Farmacotecnica Modulo 2

Curso de
Farmacotcnica em
Manipulao

MDULO II

Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para
este Programa de Educao Continuada, proibida qualquer forma de comercializao do
mesmo. Os crditos do contedo aqui contido so dados aos seus respectivos autores
descritos na Bibliografia Consultada.

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Este material deve ser utilizado apenas como parmetro de estudo deste Programa. Os crditos deste contedo so dados a seus respectivos autores
MDULO II

1.5 MATERIAS PARA EMBALAGEM E ACONDICIONAMENTO
Como qualquer produto de consumo, as formas farmacuticas devem
obrigatoriamente ser acondicionadas e embaladas de forma adequada antes de expostas
nas prateleiras.
O material utilizado para acondicionamento (container) tem como funo garantir a
qualidade, a segurana e a estabilidade de seu contedo. J a embalagem, alm de ser
uma proteo secundria, apresenta tambm uma funo mercadolgica na
apresentao do produto.
A combinao entre materiais de acondicionamento e embalagem deve apresentar
os seguintes requisitos:
1. Proteger o medicamento de danos fsicos e qumicos: vibrao (ex.: no
transporte), compresso (ex.: presso aplicada durante estocagem), choque (ex.:
impactos durante desacelerao brusca num transporte), abraso.
2. Ser inerte: no pode interagir com o produto, seja por migrao, adsoro,
absoro, extrao ou qualquer reao qumica (ex.: perda de conservantes por
absoro em tampas de borracha, amolecimento de containers de plstico por
steres ou cido saliclico).
3. Suportar extremos de temperatura e umidade caractersticos das diferentes
estaes do ano.
4. Ser impermevel a gases da atmosfera, tais como O
2
e CO
2
, evitando assim
processos de oxidao e/ou o crescimento de microorganismos comumente
favorecidos pela presena de O
2
, bem como mudanas de pH pela presena de
CO
2
.
5. Evitar a perda de gases volteis (ex.: perda de frmacos volteis como
salicilato de metila, ou de lcool ou ter, aumentando a concentrao de frmaco
no-volteis).
6. Proteger da ao da luz, especialmente para frmacos fotossensveis.

27
7. Serem suficientemente transparentes para permitir a inspeo do contedo.
8. Proteger o medicamento de partculas contaminantes do ar, tais como
microorganismos e poeira.
9. Proteger de animais (ex.: insetos e roedores).
10. Ser incuo: no liberar partculas para o contedo (ex: fiapos de vidro ou
metal), no liberar substncias txicas ou que comprometam a estabilidade do
contedo (ex: unidades polimricas de materiais plsticos ou lcalis de vidro).
11. Ser fcil de identificar e rotular.
12. Apresentar elegncia.
13. Ser de fcil uso e conveniente.
14. Ser barata e econmica.

Algumas diferenas entre acondicionamento e embalagem podem ser
exemplificadas no Quadro abaixo:

Acondicionamento Embalagem
a) Contato direto, devendo ser inerte, incuo e
estvel.
b) Funo tcnica (proteo e envase).
c) Proteo primria contra luz, umidade, CO
2
,
O
2
, microorganismos, poeira, insetos.
d) Materiais usuais: vidro, plstico e metal, bem
como de uso exclusivo para tampas a borracha.
a) Contato indireto (envolve o material j
embalado).
b) Funo comercial (apresentao).
c) Proteo secundria contra luz, poeira, insetos
e choque mecnico (protege o medicamento por
proteger acondicionamento).
d) Materiais usuais: papel ou cartolina

1.5.1 Tipos de materiais de acondicionamento
Os acondicionamentos utilizados para medicamentos podem ser de material
plstico, metlico ou vidro. As caractersticas de cada tipo de material variam, assim como
suas aplicaes.

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1.5.1.1. Vidros
So compostos constitudos de uma mistura de xidos metlicos nos quais
predomina o dixido de silcio (SiO
2
). Embora fisicamente tenham aspecto de slido,
trata-se de um lquido de elevada viscosidade.
A adio de xido de clcio e magnsio aumenta a resistncia hidroltica de vidros
alcalinos, sendo que o xido de magnsio reduz a tendncia de desvitricao.
J a adio de xido de brio pode levar reduo do ponto de fuso de vidros de
slica ou boro-silcico, aumentando sua fusibilidade.
O xido de alumnio, por sua vez, empregado na confeco de vidros refratrios.
xidos de ferro, como Fe
2
O
3,
conferem ao vidro cor ligeiramente amarelo-
esverdeada, enquanto o FeO gera uma colororao azul-esverdeada. A cor mbar
formada pela combinao de xidos de ons Fe
3+
(Fe
2
O
3
) e enxofre (S=), junto com os
ons Na
+
. xido crmico (Cr
2
O
3
) o agente corante primrio para todos os vidros verdes.
A principal desvantagem dos vidros, em geral, est na baixa resistncia a choques
mecnicos.
Como vantagens, estes materiais:
Podem ser moldados em uma grande variedade de formas e tamanhos
(fusibilidade).
Podem ser transparentes ou mbar.
Podem ser selados hermeticamente com ou sem o uso tampas.
So impermeveis umidade e gases atmosfricos.
So baratos e de fcil rotulagem.

Tipos de vidros

a) Slica (quartzo): SiO
2

Apresentam boa transparncia, maior ponto de fuso, maior custo, maior
resistncia hidroltica (menor nmero de grupos silanis livres OH
-
), menor resistncia
mecnica.

29
Uso: cubetas de quartzo so teis como recipiente para anlises
espectrofotomtricas na regio do UV, por no absorverem radiao nesta faixa de
freqncia.

b) Sdico-clcico : (SiO
2,
NaO
2
, CaO) Tipo III
Apresentam menor ponto de fuso, so mais baratos, tm menor resistncia
hidroltica (transfere basicidade).
2 Na
2
SiO
3
+H
2
O Na
2
Si
2
O
5
+NaOH
Uso: xaropes, soluo oral e ps, desde que no sejam muito incomptiveis a
lcalis como Na
+
e K
+
.

c) Sdico clcico tratad : Tipo II e IV
Boa fusibilidade, boa resistncia hidroltica, menor custo que a slica (quartzo) e
tipo I.
Tipo II at 100 mL, Tipo IV para volumes maiores que 100 ml.
So obtidos com tratamento do Tipo I com vapor de gua e SO
2
.

Si-O-Na +H
2
O Si-OH +NaOH
2 NaOH +SO
2
+ O
2
Na
2
SO
4
+H
2
O
Si-O-H +H-O-Si T
o
C Si-O-Si +H
2
O
Uso: liofilizados, extratos hepticos, solues de antibiticos, solues injetveis
de grande volume (tipo IV).

d) Boro-silcico: (SiO
2
, B
2
O
3
) Tipo I
Possuem maior resistncia trmica (Pyrex) e coeficiente de dilatao, boa
resistncia hidroltica (exceto para polilcoois), menor ponto de fuso.
Uso: ps (suspenses) injetveis, solues aquosas com catalisadores ou
solues alcalinas.
No devem ser usados com poliis como glicerina, propilenoglicol etc.

30
1.5.1.2 Plsticos
Grupo de resinas sintticas (polmeros) de altos pesos moleculares, obtidos pela
condensao ou adio de unidades denominadas monmeros, podendo, durante o
processo de fabrico, ser moldados em diversas formas.
No processo de polimerizao, seja por adio (ex: PVC e polietileno) ou por
condensao (ex: poliamida ou nylon), podem ser adicionadas substncias com diversas
funes, tais como: plastificantes, estabilizantes, fungicidas, antiestticos, retardadores de
combusto e antioxidantes e corantes.
Como vantagens estes materiais, dependendo do polmero, podem:
Apresentar boa inocuidade e estabilidade.
Ser transparentes, impermeveis e inertes.
Apresentar boa estabilidade trmica.

Tipos de plsticos
Os plsticos podem, dependendo da composio, apresentar caractersticas
diversas no que diz respeito permeabilidade, estabilidade trmica, flexibilidade,
transparncia (Quadro 1).
Os polmeros de cloreto de polivinila, polietileno, poliestireno, poliamidas,
poliuretanos, policarbonatos, celofane, poliacrlicos e polipropileno, por exemplo, integram
o grupo dos chamados termoplsticos. J a baquelite, o cascolac e a frmica so
exemplos de materiais plsticos bastante rgidos (duroplsticos).

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QUADRO 1 TIPOS DE PLSTICOS, CARACTERSTICAS E APLICAES
Tipo de plstico Permeabilida
de a gases e
vapores
Transpar
ncia
Termo-
resistnci
a
Auto-
clava
o
Outros Aplicaes
Celulsicos
(metil, etil,
hidroxi, etil,
carboximetil
celulose)
Impermevel Boa Decomp
e em gua
quente
No
suporta
Folhas
plastificantes
Comprimid
os, ps e
cpsulas
Polivinlicos
(acetato de
polivinila e PVC)
Pouco
permevel
Boa Alta Sim Frascos e
cintas
Comprimid
os, ps e
cpsulas e
lquidos
Poliestireno Pouco
permevel
Boa At 90
o
C No nas
condie
s
normais
Acondiciona
mento de
slidos em
geral
Frascos
Polipropileno Permevel Opaco Boa Sim Lquidos e
slidos
(revestiment
os)
Frascos
Teflon
(politetrafluoroetil
eno)
- Opaco At 200
o
C
- Pouca
adesividade
Revestimen
to de
superfcies
Poliacrilatos
(polimetacrilato
de metila)
- Boa Baixa No - Frascos
Poliamidas
(nylon)
Impermevel Boa Boa Sim - Filmes
Policarbonatos
(steres do cido
carbnico)
Impermevel
a vapor e
pouco
permevel a
gases
- Boa No Leve e
resistente ao
choque
mecnico
Frascos
Polietileno
(baixa presso)
Pouco
permevel
Opaco Boa Sim - Frascos p/
injetveis
Polietileno
(alta presso)
Permevel Opaco Baixa No - Frascos

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Usos: formas lquidas, semi-slidas e slidas.
Os plsticos celulsicos so usados para embalar comprimidos, cpsulas e ps.
Plsticos polivinlicos so usados para acondicionamento de comprimidos,
cpsulas, ps e formas lquidas, bem como no revestimento de metais e papis.
O poliestireno mais empregado no acondicionamento de formas slidas.
Plsticos termo-resistentes rgidos ou flexveis de PVC, polietileno polipropileno e
poliestireno de alta densidade podem ser utilizados no acondicionamento de injetveis,
desde que no haja cedncia de plastificante.

1.5.1.3 Metais
So muito teis na dispensao de formas semi-slidas (ex: pomadas, cremes).
Entre os mais utilizados temos os tubos de estanho e alumnio. Ambos so leves e
maleveis, impermeveis, apresentam boa plasticidade, boa proteo contra luz e boa
resistncia trmica, so inodoros, no so txicos e podem ser moldados facilmente.
Como principal desvantagem dos acondicionamentos metlicos est a possibilidade de
ocorrer catlise oxidativa.
O estanho Sn, embora mais caro, mais quimicamente inerte que o alumnio, que
em alguns casos exige revestimento interno com vernizes.
Usos: formas semi-slidas, como pomadas e cremes.

1.5.1.4 Borrachas
So hidrocarbonetos polimerizados de origem natural (ex: polmeros do isopreno)
ou sinttica (ex: polmeros do butadieno, siloxano ou cloropreno). So empregados na
vedao dos frascos (obs: borracha natural s aplicvel a solues aquosas).
De acordo com o tratamento dado, as borrachas podem apresentar como
caractersticas: elasticidade, resistncia trmica e mecnica etc.
Como tratamentos temos a vulcanizao, que inclui a adio de dixido de enxofre
(SO
2
), zinco (Zn), entre outros compostos com funo de ativadores, aceleradores,
cargas, amolecedores ou antioxidantes.
A composio complexa das borrachas acarreta possibilidades diversas de
interao com o contedo. O SO
2
e o Zn atacam o anel -lactmico das penicilinas.

33
Outrossim, as borrachas podem absorver conservante ou antioxidantes, viabilizando
indiretamente a proliferao de microorganismos e oxidao.
Usos: so utilizadas em tampas de acondicionamento de produtos injetveis de
doses mltiplas. Estes recipientes fechados com tampas de borracha permitem a retirada
com agulhas de sucessivas pores do medicamento destinado administrao
parenteral sem alterar concentrao, qualidade ou pureza das pores restantes.

2 ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS

Todo medicamento em condies adequadas de acondicionamento e
armazenamento deve apresentar, dentro dos limites oficialmente estabelecidos e do seu
prazo de validade, atributos de eficcia e segurana referentes manuteno das suas
caractersticas fsicas, qumicas, microbiolgicas, teraputicas e toxicolgicas.
O tempo de manuteno destas caractersticas se relaciona e depende da maior
ou menor estabilidade do medicamento. Por sua vez, este tempo (prazo de validade)
determinado por estudos de estabilidade.
Portanto, prazo de validade o intervalo de tempo que decorre entre a fabricao e
o acondicionamento do medicamento at o momento em que a atividade qumica (ou
potncia) do(s) frmaco(s) no seja menor que o limite estabelecido pelas especificaes
(em geral de 95 a 105%, ou de 90 a 110%), ou suas caractersticas fsicas, qumicas e
microbiolgicas no mudem apreciavelmente (dentro das especificaes), e desde que os
produtos resultantes sejam conhecidos, estudados e que no aumentem ou alterem a
toxicidade da preparao.
Todo medicamento deve apresentar no rtulo e/ou embalagem o ms e ano de
vencimento da validade.
De modo geral o prazo de validade para produtos extemporneos aps violao de
acondicionamento, segundo USP/NF, segue o Quadro 2.

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Quadro 2 Prazo de validade para produtos e matrias-primas violadas
Matrias-primas Formulaes aquosas Formulaes no-
aquosas
Mximo 6 meses Em geral 14 dias* 25% do prazo original e no
mximo 6 meses
*Pode ser estendido caso haja informaes justificveis sobre a estabilidade.

2.1 EVIDNCIAS DE DETERIORAO
As evidncias de decomposio decorrentes da instabilidade de um produto podem
se manifestar por alteraes fsicas ou qumicas. Enquanto as alteraes fsicas so
facilmente detectveis*, as alteraes qumicas**, em geral, requerem mtodos analticos
sensveis.
*Alteraes fsicas: alteraes de cor, odor, aspecto (todas as formas
farmacuticas), diminuio ou ganho de volume, turvao e presena de gs (todas as
formas lquidas); separao de fases (emulses), sedimentao (suspenses),
fragmentao e caking (formas slidas).
**Alteraes qumicas: so evidenciadas pela formao de produtos de
decomposio, os quais podem ser responsveis diretos por diversas alteraes fsicas,
tais como: mudana de cor ou odor, aparecimento de bolhas de gs ou mesmo turvao.
Por sua vez, tanto as alteraes fsicas quanto qumicas podem decorrer de alteraes
microbiolgicas.

2.2 FATORES DE INSTABILIDADE
Os fatores relacionados estabilidade de medicamentos e frmacos podem ser
intrnsecos ou extrnsecos. Os fatores intrnsecos dizem respeito reatividade qumica
e/ou propriedades fsico-qumicas de cada componente da formulao, bem como, sob a
tica do medicamento, a incompatibilidades e ao tipo de acondicionamento.
Existem trs reaes mais comuns envolvidas na decomposio de medicamentos:
a oxidao, a hidrlise e a fotlise.
Oxidao: processo em que tomo ou molcula perde um ou mais eltrons para
um agente oxidante, sendo que no caso de tomos h aumento do n
o
ox. No caso de

35
medicamentos, o principal agente oxidante o oxignio. Assim, neste tipo de
decomposio h ganho de O e/ou perda de H. Os grupos susceptveis oxidao
incluem: aldedos, lcoois, tiolcoois, fenis, amina, imina e grupos insaturados.
Hidrlise: processo solvoltico no qual, a partir de reao com solvente, ocorre
quebra de ligao (ciso) da molcula. Em se tratando de medicamentos, a gua o
solvente mais utilizado, assim como o mais solvoltico. Exemplos de grupos susceptveis
incluem anidridos, steres, carbamatos, uredas, amidas e imidas.
Fotlise: a luz pode desencadear vrias reaes, incluindo oxidao,
polimerizao, rearranjos etc. Os grupos mais vulnerveis so cromforos com o mximo
de 400 a 800 nm e molculas com S, N e/ou O.
J os fatores extrnsecos so aqueles que podem agravar os fatores intrnsecos,
tais como temperatura, luz, oxignio, umidade, gs carbono e tempo. As correlaes entre
fatores intrnsecos e extrnsecos, bem como exemplos de alteraes ou fenmenos
envolvidos, so mostradas no Quadro 3.

Quadro 3 Correlao entre fatores intrnsecos e extrnsecos com deteriorao
Fator
extrnseco
Fator intrnseco agravado Exemplos de frmacos
susceptveis
Evidncias associadas
Luz Fotodecomposio, oxidao,
rearranjos de ligao qumica
etc.
Clorpromazina, iodetos, fenis,
alona, omeprazol, vit. B12,
sulfadiazina etc.
Escurecimento, perda de
teor, formao de
produtos txicos etc.
Temperatura Oxidao, evaporao, hidrlise
etc.
Lovastatina, lactobacilus,
haloperidol, imipramina,
vitaminas, estrgenos etc.
Mudana de cor, perda de
volume, perda de teor etc.
Umidade Hidrlise, proliferao
microbiana, higroscopicidade etc.
AAS, lactato de amnia,
barbitricos, cido flico,
anestsicos, efedrina etc.
Alterao de pH, perda de
teor, ganho de volume
etc.
CO
2
Reaes cido-base, hidrlise,
solubilidade em pH cido.
Gluconato de clcio, hidrxido
de magnsio etc.
Precipitao, perda de
teor, alterao de pH. etc.
Oxignio Oxidao Vitamina B6, C, D2 e E,
hidroquinona, ergotamina,
tetraciclinas, adrenalina etc.
Mudana de cor, perda de
teor, formao de
produtos txicos etc.
Tempo Todos Todos Todas

36
Enquanto os fatores intrnsecos so inerentes ao produto, os fatores extrnsecos
podem e devem ser controlados, seja no desenvolvimento da formulao, na escolha do
acondicionamento ou na determinao das condies de armazenamento.

3. FORMAS FARMACUTICAS
Forma farmacutica a forma pela qual o frmaco administrado ao paciente, ou
seja, a forma de apresentao do medicamento (ex: comprimido, xarope, colrio,
supositrio, injetvel, creme).
definida pela via de administrao, necessidades do paciente, frmula e
equipamentos disponveis. Com base na relao paciente-doena define-se a melhor via
de administrao. A partir desta definio e das caractersticas fsico-qumicas do
frmaco, determina-se a melhor forma farmacutica.
Por sua vez a forma farmacutica define a frmula farmacutica, que se refere
composio da forma farmacutica, componentes e quantidades, bem como o tipo de
acondicionamento ideal e equipamentos de produo a serem utilizados.
Todas as formas farmacuticas devem atender aos seguintes atributos:
Conter a quantidade adequada de frmaco.
Ser livre de materiais estranhos (matrias-primas aprovadas de acordo com
especificaes oficiais).
Liberar o frmaco na quantidade e com a velocidade adequada.
Ser formulada de acordo com a via de administrao a que se destina.
Ser bem aceita pelo paciente (ausncia de efeitos indesejveis, sabor
agradvel, esttica).
Ser adequada estabilidade do frmaco.
Fornecer ao farmacolgica tima.
As formas farmacuticas podem se apresentar nas seguintes formas fsicas: slida,
semi-slida, lquida ou gasosa.

3.1 FORMAS LQUIDAS
As preparaes lquidas podem conter uma ou mais substncias qumicas
dissolvidas num solvente adequado ou em uma mistura de solventes mutuamente

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miscveis ou dispersveis.
No que diz respeito preparao de formas lquidas deve-se considerar a
solubilidade dos solutos, o solvente empregado, a estabilidade e as compatibilidades.
J o nmero de operaes unitrias e componentes necessrios depende da
escala de produo, prazo de validade pretendido e via de administrao desejada.
De modo geral, as formas lquidas podem ser divididas, quanto complexidade
tecnolgica, em dois grupos: estreis e no-estreis, os quais por sua vez podem ser
subdivididos quanto complexidade tcnica em: solues, suspenses e emulses.

3.1.1 SOLUES
As solues so disperses moleculares cujas partculas apresentam dimenses
menores que 0,01 m. Interaes intermoleculares com tal grau de disperso requerem
alta afinidade entre soluto e solvente. Assim, no desenvolvimento de uma soluo
medicamentosa, deve-se conhecer previamente a constante de solubilidade (Ks) de cada
componente no veculo proposto.
No que diz respeito ao veculo (solvente) a gua, seguida pelo etanol, glicerina e
leos vegetais, o mais utilizado. Dependendo do veculo utilizado as solues podem
ser classificadas em: hidrleos (gua), alcoleos (lcool), glicerina (glicerleos), ter
(eterleos), cetleos (acetona) e enleos (vinho). Um tipo especial de soluo so os
xaropes (sacarleos), os quais contm elevado teor de acar (sacarose), valor este que
ultrapassa 80%. Tais solues so excelentes para via oral, uma vez que alm do valor
energtico do acar, viabilizam o mascaramento de sabor desagradvel.
Comparativamente, os elixires apresentam menor viscosidade e sabor menos adocicado
do que os xaropes. Mas por se tratarem de solues hidroalcolicas, quando o valor de
lcool ultrapassa 10% estes so autoconservantes. Outrossim, os elixires apresentam
possibilidade de dissoluo de solutos solveis em gua ou lcool.
Com relao ao valor da constante de solubilidade (Ks), quando este alto a
dissoluo obtida facilmente. Assim sendo, do ponto de vista farmacotcnico, estas
preparaes so as mais simples. Entretanto, para situaes em que o frmaco apresenta
baixa solubilidade, o conhecimento das tcnicas de dissoluo fundamental.

38
3.1.1.1 Tcnicas de dissoluo
As principais tcnicas de dissoluo so:
Agitao mecnica: a conveco a tcnica de disperso mais empregada.
Embora seja a mais segura do ponto de vista da estabilidade, pode causar aerao e
viabilizar a oxidao.
Aquecimento: a disperso das molculas e, conseqentemente, a constante de
solubilidade (Ks), em geral aumenta significantemente com a temperatura. Porm, a
dissoluo com aquecimento contra-indicada para frmacos termoinstveis ou volteis.
Ajuste da constante dieltrica: a afinidade soluto-solvente fundamental para
que se logre alto grau de disperso. Nos casos em que um determinado frmaco no
apresenta boa hidrossolubilidade, pode-se reduzir a constante dieltrica da gua com a
adio de um solvente orgnico miscvel. O veculo hidroalcolico apresentar constante
dieltrica mais apropriada ao grau de polaridade do frmaco.
Uso de co-solvente: quando se utiliza pequena quantidade de um solvente incuo
e miscvel com o veculo de escolha para dissoluo prvia do soluto, d-se a este
solvente o nome de co-solvente. A diferena entre esta tcnica e a anterior est no fato de
que a quantidade de solvente empregada no altera significantemente a constante
dieltrica. Outrossim, o soluto dever apresentar alguma afinidade com o sistema
solvente e no precipitar aps a incorporao da soluo previamente obtida no veculo.
Ajuste de pH: no caso de frmacos cidos ou bsicos, o ajuste de pH pode
determinar ionizao e, conseqentemente, a hidrossolubilidade. As implicaes da
alterao de pH devem considerar ainda estabilidade tima, biocompatibilidade e
biodisponibilidade.
Uso de agentes solubilizantes: outra alternativa empregada o uso de agentes
solubilizantes. Estes incluem formao de complexos e sistemas miscelares. Como
exemplo destaca-se o uso de iodeto na solubilizao do iodo em gua, o princpio da
adio (formao de sais entre frmacos bsicos e cidos) e o uso de tensoativos.

3.1.1.2 Vantagens e desvantagens das solues
Entre vantagens e desvantagens das solues podemos destacar:

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Vantagens
Alta estabilidade fsica - partculas em disperses moleculares no sofrem
ao da gravidade;
Alta biodisponibilidade partculas pequenas so mais facilmente
absorvidas;
Alta uniformidade disperses moleculares so sistemas uniformes e
homogneos.
Desvantagens
Baixa estabilidade qumica reaes qumicas dependem da coliso
intermolecular, favorecida em disperses moleculares;
Alta biodisponibilidade nem sempre se deseja absoro imediata.

3.1.1.3 Isotonia e pH em solues
A regularizao dos lquidos do organismo compreende a manuteno de
concentraes adequadas de gua e eletrlitos e a preservao da concentrao de ons
hidrognio dentro de uma faixa estreita e adequada ao melhor funcionamento celular. O
equilbrio entre o gradiente de concentrao interno e externo produto da soma das
concentraes parciais de todos os constituintes fisiolgicos. Definir a quantidade ideal
destes constituintes no meio intra ou extracelular bastante complexo, j que pode variar
de rgo para rgo e/ou organismo para organismo. Entretanto, a tonicidade (presso
osmtica) intra e extracelular, fruto da concentrao global de todos solutos, deve ser
equivalente, no sentido de se evitar leses celulares por osmose. Num meio hipertnico, a
clula tende a perder solvente (gua). O processo de desidratao poder comprometer a
biossntese celular, e se for muito intenso levar a clula morte. Em um meio hipotnico a
clula tender a absorver gua para equilibrar a presso osmtica interna com a externa,
podendo, em casos extremos de diferena de gradiente de concentrao, resultar no
rompimento da membrana com extravasamento do citoplasma, seguida de morte celular.
No caso dos ons de hidrognio, a manuteno da quantidade ideal destes ons
nos meios intra e extracelulares depende de um delicado equilbrio qumico entre os
cidos e bases existentes no organismo, denominado equilbrio cido-base. Alteraes
bruscas de concentrao de hidrognio podem mudar a permeabilidade das membranas

40
e as funes enzimticas celulares (biossnteses) comprometendo tambm as funes de
diversos rgos e sistemas. A unidade de medida da concentrao de hidrognio em
solues denominada pH. A reduo do pH (aumento da concentrao de ons de
hidrognio) denominada acidose, enquanto o seu aumento denominado alcalose.
Os ons de hidrognio so extremamente mveis. Alteraes de sua concentrao
poderiam afetar por efeito de migrao a concentrao de outros ons, como sdio,
potssio e cloretos, podendo, desse modo, afetar tambm a isotonia do sistema.
Entretanto, o organismo dispe de eficientes mecanismos de regularizao do pH,
integrados pelos sistemas renal, circulatrio (tampo) e respiratrio.
O pH normal da gua (solvente universal) 7,0, ou seja, para cada 10.000.000
(10
7
) molculas de gua apenas 1 se dissocia:
[H
+
] / [H
2
O] =1 x 10
-7
pH =log [H
+
] log 10
-7
=7.
Assim sendo, o pH 7,0 considerado neutro.
Os fluidos biolgicos so solues aquosas contendo uma grande variedade de
solutos, os quais apresentam diversas caractersticas qumicas e inicas. Os valores
normais de pH, por sua vez, dependem das concentraes destas diferentes substncias
(Quadro 4).

Quadro 4 - Valores normais de pH em sistemas fisiolgicos
Fluido pH Relevncia
Sangue 7,4 injetveis
Lgrima 7,2 a 7,4 colrios
Muco nasal 5,5 a 6,5 errinos
Citoplasma 6,8 distribuio
Vacolos cidos 5,0 distribuio

A soluo orgnica padro para avaliao do pH o sangue. O pH normal do
sangue varia dentro de uma estreita faixa de concentrao, de 7,35 a 7,45. Portanto, em
comparao com a gua, o sangue ligeiramente alcalino. Essa alcalinidade representa a
atividade inica de numerosas substncias, incluindo os sistemas tampo do sangue
(bicarbonato/cido carbnico 64%, hemoglobina/oxihemoglobina 28%, protenas

41
cidas/protenas bsicas 7%, fosfato monocido/fosfato dicido 1%). A relao do
principal sistema tampo de 20 partes de NaHCO
3
para 1 de H
2
CO
3
. O equilbrio destes
sistemas tampo so, por sua vez, controlados pela respirao (ex.: eliminao de CO
2
) e
filtrao renal (ex. Bomba H
+
/Na
+
).

I) Importncia do ajuste de pH de medicamentos
Na elaborao de uma formulao medicamentosa o ajuste de pH pode ser
importante sob vrios aspectos, dentre os quais:
Dissoluo dos componentes da frmula (especialmente dos frmacos);
Manuteno da estabilidade qumica e farmacodinmica;
Obteno do efeito teraputico;
Preveno de fenmenos irritativos (isoidria).
Ressalta-se que, muitas vezes, o pH de maior estabilidade do frmaco no o que
melhor se ajusta a sua solubilidade, ao uso teraputico e/ou a sua compatibilidade com o
meio fisiolgico. Assim, adota-se como critrio bsico a escolha do pH para estabilidade
razovel e compatvel com o uso clnico.
a) Ajuste de pH em solues:
O ajuste se d pela adio de acidulantes (acidificantes) ou alcalinizantes
(bases).
b) Uso de tampes para manuteno do pH:
O uso de sistemas tampes segue a equao de Henderson-Hasselbalch
pH =pKa log [HA]/[A
-
]
e baseia-se no princpio de que cidos ou bases fracas se dissociam muito pouco, de
forma a manter o pH numa faixa estreita de equilbrio.
Assim, os tampes so sistemas que podem ser compostos por:
cido fraco e seu sal (ex: cido actico/acetato de sdio, cido brico/borato
de sdio);
Base fraca e seu sal (ex: amnia/cloreto de amnio);
Dois sais (ex: fosfato monopotssico/fosfato bipotssico).
Alguns sistemas tampes que se tornaram clssicos so os tampes de Gifford,
base de cido brico e carbonato de sdio (pH 5,0 a 8,6); de Sorensen, base de

42
fosfatos mono e di-sdico (pH 5,91 a 8,04), e de Palitzsh, base de cido brico e borato
de sdio (pH 6,7 a 8,7) - todos utilizados em colrios.
Para formulaes via oral os tampes mais utilizados so tampes de cido ctrico
e fosfato dissdico (pH 2,8 a 8,0), sendo que tampes contendo borato so proibidos
devido toxicidade (hemoltico via oral).

II) IMPORTNCIA DO AJUSTE DA PRESSO OSMTICA (ISOTONIZAO)
A isotonia uma propriedade que ocorre quando a presso osmtica de duas
solues distintas idntica (solues isotnicas). No caso dos medicamentos esta
identidade comparada com a tonicidade dos fluidos biolgicos. Lgrima, sangue, muco
nasal e fluidos teciduais possuem mesma presso osmtica, que corresponde a uma
soluo aquosa de NaCl 0,9 %.
Quando um medicamento apresenta tonicidade (presso osmtica) maior que a
dos fluidos biolgicos classificado como hipertnico, e como hipotnico, se a tonicidade
for menor.
H tecidos particularmente mais sensveis s variaes de presso osmtica, entre
eles: mucosas oftlmica e nasal, tecido muscular e subcutneo. No caso do sangue a
sensibilidade tecidual compensada pelo fluxo e volume relativamente grandes. J a pele
e mucosas do trato gastrintestinal so praticamente insensveis a estas variaes.
De um modo geral os medicamentos devem ser preferencialmente isotnicos,
havendo, em alguns casos, a necessidade teraputica de se administrar solues
hipertnicas (ex.: quimioterpicos, reposio eletroltica, reduo da presso
intracraniana, nutrio parenteral prolongada).
No caso de solues hipotnicas administradas via parenteral e via mucosas
(colrios e errinos), a isotonizao obrigatria, a fim de se evitar dor ou irritao local e,
dependendo do caso, leses mais graves.

III) Ajuste da tonicidade (clculos de Isotnia)
O ajuste da tonicidade feito pela adio de quantidade adequada de um
isotonizante (ex.: NaCl, dextrose, sacarose). A quantidade a ser adicionada depender,
por sua vez, da tonicidade prvia da soluo, a qual pode ser determinada por clculos de

43
isotonia. O clculo geralmente feito comparando a presso osmtica com outra
propriedade coligativa, como o abaixamento do ponto de congelamento (abaixamento
crioscpico - C).
Propriedades coligativas so propriedades fsico-qumicas de solues que,
segundo a Lei de Raoult, se correlacionam de modo proporcional na concentrao.
Assim, sempre que um slido dissolvido em uma soluo, a presso osmtica e o
ponto de ebulio aumentam, enquanto o ponto de congelamento diminui.
A opo pelo ponto de congelamento em associao com a tonicidade deve-se ao
fato de que as demais constantes coligativas no so aplicveis, seja por questes de
estabilidade, seja por questes prticas.
Estas correlaes so vlidas para solues ideais (diludas), sendo que desvios
positivos para solutos de forte atrao intermolecular com solvente e negativos para
atraes fracas so potencializados em solues concentradas. Particularmente para os
eletrlitos h desvios considerveis na Lei de Raoult, mesmo em solues diludas.
Entretanto, estes desvios so corrigidos dividindo-se o valor obtido por fatores de
correo baseados na valncia dos eletrlitos envolvidos.
Na prtica, existem trs formas de se determinar a quantidade de isotonizante a
ser adicionada a uma formulao: clculo pela concentrao molal, uso de tabelas de
abaixamento crioscpico e uso de grficos.
A) CLCULO PELA CONCENTRAO MOLAL
Quando no houver dados tabelados para solues a 1% sobre EqNaCl ou ,
pode-se utilizar a Equao de Vant Hoff , onde:
=
a constante criscpica do solvente; para gua =1,86 C / moles.L
a concentrao molal de uma substncia dissolvida num determinado solvente
=n / W (n =nmero de moles do soluto e W =massa do solvente em Kg)
n = m / PM (m = massa de soluto e PM = peso molecular do soluto).
Logo, tem-se:
= . m / PM .W (para no eletrlitos).
No caso de eletrlitos, a Equao de Vant Hoff deve considerar a capacidade de
ionizao dos solutos, uma vez que estes geram, a partir desta, uma maior quantidade de

44
partculas em soluo, e a presso osmtica a propriedade que resulta do nmero total
de partculas.
Ou seja, cada partcula dissociada de NaCl gera por dissociao 2 partculas (1 de
Na
+
e outra de Cl
-
).
Assim:
= . m . i / PM .W (equao 1)
Valores de i para substncias ionizveis :
No eletrlitos ou substncias de baixa ionizao i =1,0
Substncias que se dissociam em 2 ons i =1,8
Por definio, a constante o abaixamento crioscpico que ocorre quando se
adiciona 1 equivalente-grama de uma dada substncia a 1 kg de solvente. A correlao
entre o abaixamento crioscpico () e a presso osmtica possvel, uma vez que o
dos fluidos de 0,52 C. Assim a massa a ser adicionada, de qualquer substncia, a 1L
de gua para obter solues de mesma tonicidade dos fluidos biolgicos, pode ser
calculada pela equao:
m = . PM . W / . i (equao 2)

m = 0,52 . PM / 1,86 . i (equao 2a)

m = 0,2796 . PM / i (equao 2b)

Exemplo 1: Calcule a massa de dextrose a ser adicionada a 1 L de gua para
obter soluo glicosada isotnica, dados: PM 198,2; i =1.
Para i =1 m = 0,2796 . PM
m =0,2796 . 198,2 =55,4 g/L

45
Exemplo 2: Qual a concentrao isotnica de uma soluo de cido ascrbico,
dados: PM =176,17; i
(molcula)
=1
m =0,2796 . 176,17 =49,3 g/L

Exemplo 3: Qual a massa de NaCl que deve ser adicionada a 100 ml de gua para
obter soluo isotnica, dados: PM =58,5; i
(NaCl)
=1,8
m =0,2796 . 58,5 / 1,8 =9,09 g/L =0,909 g/10 ml

Entretanto, quando se deseja isotonizar uma soluo medicamentosa, deve-se
seguir os seguintes passos:
a) Calcular o valor de abaixamento crioscpico () para cada soluto.
b) Somar os valores de ().
c) Subtrair o valor obtido na etapa (b) de 0,52
.

d) Definir o melhor isotonizante e aplicar equao 2.

Exemplo 4: Calcule a quantidade de NaCl a ser adicionada em 30 ml de uma
preparao oftlmica contendo Atropina.SO
4
1%; Bissulfito de sdio 0,05%, dados: PM
(sulfato de atropina) =694; i (sulfato de atropina) =2; PM (bissulfito de sdio) =104; i
(bissulfito de sdio) =1,5; PM (NaCl) =58,5; i
(NaCl)
=1,8 .
Aplicando-se a frmula: = . m . i / PM .W obtm-se os valores individuais de
abaixamento crioscpico, ou seja:
Sulfato de atropina = (1,86 . 10 . 2 / 694 . 1) =0, 0054 C
Bissulfito de sdio = (1,86 . 0,5 . 1,5 / 104 . 1) =0,0138 C
Total = 0,0192 C

0,52 C 0,0192 C = 0,5008 C (Dficit no ponto de congelamento)

m =0,5008 . 58,5 / 1,86 . 1,8 =8,75 g/L (massa de NaCl para suprir dficit em 1L)

0,26g (seria a massa de NaCl para isotonizar 30 mL da soluo)

46

b) Uso de tabelas (
1%
e/ou Eq.NaCl)
A partir de valores tabelados de
1%
e Eq.NaCl para vrios compostos, pode-se
estimar a concentrao global do medicamento e determinar a quantidade necessria a
se adicionar de isotonizante para tornar o medicamento isotnico com os fluidos
biolgicos. Estes clculos tratam-se, basicamente, de regras de 3 e so, portanto, bem
simples. Como parmetros de isotonicidade utiliza-se, alm do valor de 0,9% para NaCl, a
temperatura de congelamento dos fluidos fisiolgicos, que de 0,52 C.

Exemplo 1: Com base nos valores tabelados abaixo calcule o que se pede.
Composto
1%
Eq.NaCl
cido ascrbico
cido brico
Borato de sdio
Cloreto de benzalcnio
Cloreto de clcio
Cloreto de potssio
Dipirona
D-Glicose (dextrose)
0,105
0,283
0,241
0,091
0,395
0,493
0,115
0,100
0,18
0,50
0,42
0,16
0,68
0,76
0,19
0,18

1a) Quantidade de dextrose para isotonizar 2 ml de soluo injetvel de cido
ascrbico 0,5% .
(cido ascrbico 0,5%): 0,5 . 0,105 =0,525
(fluido) - (soluo): 0,52 0,525 =0,4675
Valor de dextrose para isotonizar:
1% ------0,100
C
x % ----- 0,4675
C
x =4,68 %, ou seja 4,68 g de glicose para cada 100 ml (~0,1 g para 2 ml)

1b) Quantidade de NaCl para isotonizar 30 mL de soluo de Ringer.
Soluo de Ringer (g/mL)
Cloreto de clcio............................ 0,1 g
Cloreto de potssio . 0,1 g
Cloreto de sdio ........... qsp ... isotonizar
Glicose ............... 0,5 g
gua ..................... qsp ................. 50 ml*
(%)
0,2 . 0,68 =0,136
0,2 . 0,76 =0,152
x = ?
1,0 . 0,18 =0,18
Total em Eq NaCl =0,468 %
*Obs. O valor a ser multiplicado pelo valor tabelado de Eq NaCl ou 1% sempre deve
estar em percentagem (%). Logo, a quantidade de cada soluto devem ser calculadas em
g / 100ml.
x = 0,9 0,468 = 0,432 %
Ou seja 0,1296 g de NaCl para isotonizar 30 ml.

C) MTODO DO GRFICO
Este mtodo utilizado quando a demanda de solues medicamentosas alta e
as doses variam para cada paciente, situao comum em farmcias hospitalares.
Traa-se no eixo y a concentraes de NaCl de 0 a 0,9 % (concentrao isotnica),
fazendo-se o mesmo para o frmaco que se queira isotonizar. Neste caso a concentrao
isotnica do frmaco poder ser calculada pelos mtodos anteriores.
Feito isto, traa-se uma reta ligando o ponto no eixo y relacionado concentrao
isotnica de NaCl ao ponto no eixo x correspondente concentrao isotnica do frmaco
em questo.
Nas doses personalizadas do frmaco que forem hipotnicas, a concentrao de
NaCl necessria para se isotonizar o medicamento ser o par y (do ponto x,y)
correspondente reta traada (Fig. 3).

1,8 Frmaco g
Fig. 3 Grfico para determinao de quantidade de isotonizante

------ FIM DO MDULO II ------
47

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