FARMACOTERAPIA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL

Carlos Alberto Caldern Ospina MD, MSc, PhD(c) Jefe Unidad de Farmacologa Departamento de Ciencias Bsicas Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud

Introduccin (1)
Alta prevalencia (20%) Factor de riesgo de:
Enfermedad cerebrovascular Enfermedad renal Enfermedad vascular perifrica Enfermedad coronaria Retinopata Muerte sbita

Relacin directa entre cifras PA y riesgo

U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health, National Heart, Lung , and Blood Institute, National High Blood Pressure Education Program. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 03 5233. December 2003

Introduccin (2)
Estadio HTA determina el ritmo al cual el problema debe ser evaluado y tratado Presencia de factores de riesgo

cardiovascular preexistentes y de dao de

rgano blanco

Atencin a prevenir y controlar otros

factores de riesgo

U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health, National Heart, Lung , and Blood Institute, National High Blood Pressure Education Program. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 03 5233. December 2003

Manejo no farmacolgico (1)

U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health, National Heart, Lung , and Blood Institute, National High Blood Pressure Education Program. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 03 5233. December 2003

Manejo no farmacolgico (2)

U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health, National Heart, Lung , and Blood Institute, National High Blood Pressure Education Program. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 03 5233. December 2003

Tratamiento farmacolgico
Diurticos tiazdicos

Beta bloqueadores
Inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensina ARA II
Antagonistas de canales de calcio

Determinantes fisiolgicos de la presin arterial

PA = GC X RVP GC se incrementa por aumento contractilidad miocrdica, frecuencia cardiaca o retorno venoso
Retorno venoso es funcin de la volemia y el volumen circulante efectivo

Tono arteriolar principal determinante de la RVP

Fisiopatologa: hemodinamia
Aumento en gasto cardiaco como alteracin

fisiopatolgica primaria vasoconstriccin

(autorregulacin funcional) e hipertrofia (autorregulacin estructural)

Disfuncin endotelial
Estrechamiento luminal desproporcionado ante

cualquier estmulo
Cambios estructurales pueden revertirse terapia antihipertensiva

Fisiopatologa: el rin
Eje renina angiotensina aldosterona Prostaglandinas y lpidos renomedulares Excrecin de sodio para controlar la volemia Defecto en la excrecin de sodio en respuesta a PA (Guyton)
Transplantes renales en ratas

Fisiopatologa: el sistema nervioso simptico

Barorreceptores que transmiten informacin a los centros vasomotores Fibras simpticas
FC y fuerza de contraccin
Vasoconstriccin renina adrenalina Activacin de receptores adrenrgicos

Fisiopatologa: el sistema renina angiotensina - aldosterona

Goodfriend T, Elliot M, Catt K. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med. 1996; 334: 1649 1654.

Otros factores
Serotonina, xido ntrico, endotelina, prostaglandinas, bombas inicas y canales PRGC y ON, PNA

Hiperinsulinismo y resistencia a la insulina

HTA Blancos farmacolgicos

Diurticos

Tiazidas
Curvas dosis respuesta pronunciadas con meseta a dosis bajas Efectos antihipertensivos cercanos a los

mximos a las dosis indicadas

eficacia en insuficiencia renal (creatinina

> 2,5 mg/mL) a excepcin de indapamida y

metolazona

Tiazidas Uso clnico

Monoterapia o uso en combinacin PA 20/10 mm Hg 50% de pacientes con buena respuesta Eficacia a largo plazo similar a otros frmacos Restriccin de sodio reduce posibilidad de alcalosis metablica hipokalmica efecto con AINEs

Hipokalemia por tiazidas

Hipokalemia (no < 3 mEq/L)
Actividad ectpica ventricular, glicsidos cardiacos, diurticos de asa, agonistas 2, corticoides Suplementos de potasio Diurticos ahorradores de potasio

IECA
riesgo muerte sbita con dosis > 25 mg/da (hidroclorotiazida)

Diurticos de asa
Deterioro renal o sobrecarga de volumen

significativa

Dosis divididas dos o ms veces al da

Diurticos ahorradores de potasio

Para contrarrestar kipokalemia inducida por tiazidas Pacientes con hiperaldosteronismo primario que no son candidatos a ciruga RAM: Acidosis metablica hiperkalmica Precaucin en:
Insuficiencia renal Predisposicin a hiperkalemia (suplementos de potasio, IECA, ARA II)

Tiazidas - Recomendaciones
Tiazidas han sido el eje de la terapia antihipertensiva por ms de 30 aos Efectivos, baratos, fciles de tomar Ancianos e hipertensin sistlica aislada Evitar en pacientes con alergia a las sulfas, hipovolemia, hiponatremia o gota Disminucin de la excrecin de litio Tiazidas relativamente inefectivas en insuficiencia renal

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA),

antagonistas del receptor de

angiotensina II (ARA II), e

inhibidores directos de la renina

(aliskirn)

Introduccin
Grupo de frmacos Sistema renina angiotensina aldosterona Diferencias farmacolgicas con poca

relevancia clnica

Efectos de la angiotensina II

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

Farmacodinamia

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

Bradikinina
Molcula vasodilatadora degradada por la ECA
xido ntrico sintasa endotelial ON

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)

IECA Estructuras qumicas

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

IECA - Farmacocintica
Bien absorbidos VO absorcin captopril con comidas eliminacin en falla renal avanzada. Fosinopril y espirapril con eliminacin mixta Administracin 1 2 veces/da (excepto captopril)

IECA - Farmacodinamia
Curvas dosis respuesta similares a tiazidas resistencia vascular perifrica con pocos

cambios en GC
No taquicardia refleja

resistencia vascular renal, flujo

sanguneo renal y presin glomerular

IECA Uso clnico (1)

TA 10 - 15/5 - 12 mm Hg Eficacia similar a otros antihipertensivos como monoterapia Sinergismo para combinacin IECA (ARA II) + diurtico Efectividad en 60 70% pacientes

IECA Uso clnico (2)

Preservacin funcin renal en nefropata diabtica (con o sin ARA II) Hipertensin renovascular

Hipertensin severa (en combinacin)

IECA Otras indicaciones

Falla cardiaca Infarto agudo de miocardio Enfermedad renal crnica

IECA - RAM frecuentes

Hipotensin (iniciar con precaucin a las dosis ms bajas)
Diurticos o deplecin de volumen

Hipotensin ortosttica Erupcin cutnea Alteraciones del gusto Lesiones mucosas Tos seca Contraindicados en embarazo

IECA Otras RAM

Neutropenia y proteinuria (altas dosis, falla renal, enfermedad del tejido conectivo) Edema angioneurtico (0,1 0,2%) Hiperkalemia precaucin en deterioro renal, acidosis renal tubular tipo 4 (hipoaldosteronismo hiporreninmico), diurticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio

IECA en patologa renal

Efecto nefroprotector insuficiencia renal en estenosis bilateral arteria renal y falla renal estadio IV

Antagonistas del receptor de angiotensina II ARA II

ARA II Estructuras qumicas

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

ARA II Farmacodinamia
Receptores acoplados a protena G contraccin y crecimiento msculo liso Bloqueo selectivo AT1
Goodfriend T, Elliot M, Catt K. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl J Med. 1996; 334: 1649 1654.

ARA II - Farmacocintica
Biodisponibilidad VO 50 70% Upp > 90% Eliminacin predominante/ renal: candesartn Eliminacin predominante/ heptica: losartn (Cozaar), irbesartn, telmisartn y valsartn Los dems con eliminacin mixta

ARA II Uso clnico

Eficacia similar a otros antihipertensivos

como monoterapia
Efecto antihipertensivo mximo tras 4 6

semanas
Sinergismo con tiazidas

Indicados principalmente cuando tos

inaceptable con IECA

ARA II - RAM
Similares a IECA No tos < incidencia angioedema

Aliskirn (Tekturna)
Inhibidor de la renina plasmtica PK
Biodisponibilidad VO 3%, comidas AUC Upp 50% Excrecin biliar, heces y orina como frmaco sin cambios Precaucin en falla renal

Dosis: 150 300 mg/da RAM: Diarrea, hipotensin, hiperkalemia, angioedema Contraindicado en el embarazo

Modificacin de la actividad del eje RAA por diferentes antihipertensivos

Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011.

Beta bloqueadores

Farmacodinamia
Propranolol a comienzos de los 60s Originalmente desarrollados para prevencin y tratamiento de la angina Serendipia Mecanismos inciertos inicial frecuencia cardiaca y gasto cardiaco. inicial RVP RVP (crnicamente)
Inhibicin secrecin renina Inhibicin receptores 2 presinpticos (aumentan la liberacin de noradrenalina) Mecanismo central

Cardioselectividad y actividad simpaticomimtica intrnseca

Bloqueo selectivo (metoprolol) Vs. no selectivo (propranolol)
Selectividad limitada por la dosis

Bloqueo receptores 1 (corazn, rin)

Contraindicacin en asma y EPOC? Precaucin en diabetes mellitus

Agonismo parcial (pindolol, acebutolol) sin significancia clnica clara

Antagonistas beta no selectivos (1 generacin)

Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic Agonists and Antagonists en: Brunton L, Chabner B, Knollman B (ed), Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGrawHill, 2011.

Antagonistas beta 1 selectivos (2 generacin)

Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic Agonists and Antagonists en: Brunton L, Chabner B, Knollman B (ed), Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGrawHill, 2011.

Antagonistas beta de 3 generacin

Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic Agonists and Antagonists en: Brunton L, Chabner B, Knollman B (ed), Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGrawHill, 2011.

Beta bloqueadores Farmacocintica

Frmaco Unin a protenas (%) <10 30 >98 50 12 30 40 - 60 93 <5 T (h) Eliminacin Frmaco intacto en orina (%) 100 50 1 <5 <5 75 40 <1 75 - 85 Atenolol Bisoprolol Carvedilol Labetalol Metoprolol Nadolol Pindolol Propranolol Sotalol 6-9 9 - 12 6 10 48 3-7 20 - 24 3-4 3-5 7 - 18 R H/R H H/R H R H/R H R

Beta bloqueadores Uso clnico

Eficacia similar a otras terapias eficacia en afrodescendientes, fumadores y ancianos Evitar combinacin con otros simpaticolticos Pueden combinarse con vasodilatadores

Beta bloqueadores - RAM

Fatiga (NNH 57 por ao)

Alteraciones del sueo

Disfuncin erctil (NNH 199 por ao) Broncoespasmo Empeoramiento de enfermedad vascular perifrica (fenmeno de Raynaud y claudicacin intermitente) Mayor vasoconstriccin en el tratamiento con epinefrina

RAM
Predisposicin y enmascaramiento de la hipoglicemia colesterol HDL y triglicridos (< con agonistas parciales) Hiperkalemia Bradicardia (digitlicos o antagonistas de canales de calcio no dihidropiridnicos) RAM por suspensin (angina, infarto de miocardio, paro cardiaco, hipertensin de rebote) Atenolol posiblemente asociado con aumento mortalidad en relacin a otras terapias

Beta bloqueadores: cundo usarlos?

Paciente hipertenso(a) con:
Angina Post IM Migraa Taquiarritmia Prolapso de vlvula mitral Tirotoxicosis

Diseccin artica
Temblor esencial Glaucoma Cardiomiopata hipertrfica Estados de ansiedad Embarazo

Beta bloqueadores: cundo evitarlos?

Paciente hipertenso(a) con:
Diabetes mellitus Asma/EPOC Falla cardiaca avanzada Fenmeno de Raynaud Enfermedad vascular perifrica Bradiarritmia/Bloqueo AV Depresin Disfuncin erctil

Antagonistas de canales de calcio (CCB)

CCB Farmacodinamia (1)

Canales de calcio operados por voltaje (L, T, N y P)
Bloqueo de canales de tipo L

entrada de calcio a clulas de msculo

liso vascular, miocitos cardiacos y clulas

de la conduccin

CCB Farmacodinamia (2)

activacin mediada por Ca++- CaM de kinasa cadena ligera miosina, interaccin actina miosina y contractilidad msculo liso > efecto en msculo liso arterial

RVP, PA, estrs de pared sistlica

ventricular y VO2 miocrdico

CCB Farmacodinamia (3)

Vasodilatacin coronaria contractilidad miocrdica, frecuencia marcapasos nodo SA y velocidad de

conduccin nodo AV
Msculo esqueltico con poca afectacin

Diferente selectividad tisular por diferentes

conformaciones del canal

CCB Efectos dihidropiridinas Vs. No dihidropiridnicos

Vasodilatacin Efecto inotrpico (-) automaticidad conduccin nodo SA nodo AV

Nifedipina (Adalat) ( y otras dihidropiridinas) Diltiazem (Cardizem) Verapamilo (Calan, Isoptin)

5 3 4

1 2 4

1 5 5

0 4 5

CCB Efectos renales

Dilatacin arterias renales, flujo

sanguneo renal y TFG, efecto diurtico y

natriurtico leve

CCB - Farmacocintica
Biodisponibilidad variable VO (amlodipina 65%) Nifedipina con Tmx y T muy cortos (4 h) Vs. amlodipina (40 h) Alta unin a protenas plasmticas Eliminacin fundamentalmente heptica biodisponibilidad por jugo de toronja (felodipino)

CCB - RAM
Hipotensin sintomtica y/u ortosttica Taquicardia refleja (dihidropiridinas) Bradiarritmias y alteraciones de la conduccin cardiaca (no dihidropiridnicos)
Evitar combinacin con bloqueadores, quinidina o digitlicos

Reflujo gastroesofgico Retencin urinaria Constipacin (verapamilo) Edema maleolar (nifedipina) riesgo IM (nifedipina)

CCB Uso clnico

Terapia de primera lnea especialmente cuando diurticos y beta bloqueadores estn contraindicados Pacientes hipertensos con:
Angina de pecho Taquiarritmias auriculares Cardiomiopata hipertrfica Fenmeno de Raynaud Migraa

Antihipertensivos de accin central (agonistas alfa 2 adrenrgicos)

Agonistas 2 adrenrgicos Farmacodinamia

Alfa metildopa (Aldomet), clonidina (Catapres), guanabenz, guanfacina Inhibicin flujo simptico activando receptores 2 en centro vasomotor actividad simptica (y del eje RAA) y tono vagal RVP, FC y gasto cardiaco

Alfa metildopa - Farmacocintica

Profrmaco
Biodisponibilidad VO 65%. Tmx 2 3 h.

T 2 horas (se duplica en falla renal). Efecto

por 24 horas Eliminacin mixta (25% intacto en orina)

Clonidina - Farmacocintica
Biodisponibilidad 100%

Tmx (y efecto mximo) 1 3 horas

T 6 - 24 horas

Eliminacin mixta
Parche transdrmico

Agonistas 2 adrenrgicos Cundo usarlos?

Tono simptico aumentado por diurticos

o vasodilatadores
Oleadas de calor en pacientes

menopusicas
Suspensin de alcohol, opiceos o

nicotina

Agonistas 2 adrenrgicos - RAM

Sedacin Depresin Sequedad de boca Dermatitis de contacto (parche de clonidina) Bradicardia Hipotensin ortosttica Disfuncin erctil Sndrome de abstinencia (hipertensin de rebote, taquicardia, ansiedad, diaforesis) RAM autoinmunes (alfametildopa): prueba de Coombs positiva, ANAs, LES, disfuncin hepatocelular

Antagonistas alfa adrenrgicos

Antagonistas alfa 1 adrenrgicos Acciones farmacolgicas

Prazosn y frmacos relacionados Doxazosn y terazosn con mayor duracin de accin Tamsulosina con mayores efectos en prstata Bloqueo receptores 1 vasodilatacin arteriolar con RVP Venodilatacin y disminucin retorno venoso (se pierde rpidamente) Hipotensin ortosttica (primeras dosis)

Antagonistas alfa 1 adrenrgicos Uso clnico y RAM

PA 10/10 mm Hg colesterol LDL y HDL Relajacin msculo liso bronquial retencin urinaria en hiperplasia prosttica

RAM
Hipotensin ortosttica (10 50% a dosis 2 mg)
Ayuno, deplecin de volumen, restriccin de sal, ancianos

Fatiga
Vrtigo Cefalea

Antagonistas alfa 1 adrenrgicos: cundo usarlos?

Prostatismo o vasoespasmo (fenmeno de
Raynaud)

Insuficiencia artica o mitral

Asma o dislipidemia asociada

Fenoxibenzamina y fentolamina
(feocromocitoma)

Vasodilatadores de accin directa: hidralazina y minoxidil

Vasodilatadores de accin directa Farmacodinamia (1)

Mecanismo de accin incierto (hidralazina) Minoxidil sulfato abre canales de potasio modulados por ATP Altamente selectivos por msculo liso arterial

Vasodilatadores de accin directa Farmacodinamia (2)

Respuestas compensatorias:
Activacin simptica refleja venoconstriccin gasto cardiaco Aumento contractilidad y frecuencia cardiaca Retencin renal de sodio y agua Activacin sistema RAA

Combinacin con un diurtico y un beta bloqueador

Vasodilatadores de accin directa - Farmacocintica

Hidralazina
IV Excretada como metabolitos

Efecto antihipertensivo por 6 12 horas

Minoxidil
VO
10% excretado sin cambios en la orina

Vasodilatadores de accin directa Uso clnico

Terapias de tercera a cuarta lnea

Hidralazina con eficacia similar a antagonistas alfa, sin producir regresin hipertrofia ventricular izquierda
Minoxidil es muy eficaz en hipertensin refractaria (70% de eficacia)
Insuficiencia renal
Combinacin con beta bloqueadores + diurticos + IECA

Vasodilatadores de accin directa RAM

Hipotensin ortosttica Retencin de sal y agua (edema perifrico, ascitis)
Combinacin con diurticos de asa

Enrojecimiento facial, palpitaciones, temblor, ansiedad, cefalea masa ventricular izquierda (en ausencia de un simpaticoltico) Contraindicados en diseccin artica ANAs (+), LES (hidralazina) Derrame pericrdico (minoxidil) Hirsutismo (minoxidil)

http://simpsons.wikia.com/wiki/Simpson_and_Delilah

http://es.simpsons.wikia.com/wiki/Dimoxinil

Grupo de frmacos Diurticos IECA ARA II

Volumen plasmtico

Gasto cardaco

Frecuencia cardiaca

Resistencia perifrica

Actividad de renina plasmtica

Actividad nerviosa simptica

- bloqueadores Simpaticolticos de accin central Simpaticolticos de accin perifrica Antagonistas de canales de calcio

Vasodilatadores de accin directa

Seleccin del tratamiento antihipertensivo

Algoritmo para el tratamiento de la hipertensin arterial JNC VIII (1)

James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, Lefevre ML, Mackenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2013 Dec 18. doi: 10.1001/jama.2013.284427

Algoritmo para el tratamiento de la hipertensin arterial JNC VIII (2)

James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, Lefevre ML, Mackenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2013 Dec 18. doi: 10.1001/jama.2013.284427

Condiciones asociadas (1)

Osteoporosis Taquiarritmias/fibrilacn auricular Migraa Tirotoxicosis Temblor esencial Hipertensin perioperatoria Fenmeno de Raynaud Prostatismo

Condiciones asociadas (2)

Gota Hiponatremia Asma / EPOC Bloqueo AV de 2 o 3er grado Embarazo Historia de angioedema Hiperkalemia

Dosis de algunos antihipertensivos de uso habitual

James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, Lefevre ML, Mackenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2013 Dec 18. doi: 10.1001/jama.2013.284427

Referencias
1.
2.

3.

4.

5.

6.

Golan D, Tashjian A, Armstrong E, Armstrong A. Principles of Pharmacology. Lippincot Williams & Wilkins 1st ed. Philadelphia, 2008 Hilal-Dandan R. Renin and Angiotensin en Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: Mc Graw Hill, 2011 Hoffman B, Carruthers G. Hypertension. En: Carruthers G, Hoffman B, Melmon K, Nieremberg, D. Melmon and Morrellis Clinical Pharmacology. New York: McGraw Hill, 2011 James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler J, Lackland DT, Lefevre ML, Mackenzie TD, Ogedegbe O, Smith SC Jr, Svetkey LP, Taler SJ, Townsend RR, Wright JT Jr, Narva AS, Ortiz E. 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2013 Dec 18. doi: 10.1001/jama.2013.284427 U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health, National Heart, Lung , and Blood Institute, National High Blood Pressure Education Program. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 03 5233. December 2003 Westfall TC, Westfall DP. Adrenergic Agonists and Antagonists en: Brunton L, Chabner B, Knollman B (ed), Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill, 2011.