47 LATENCIAO COMO TCNICA DE DIRECIONAMENTO DE FRMACOS Jaqueline Patricia de Lima Juliana Mesquita Freire Kamilla Kassen Zebian Pablo

Henrique Delmondes RESUMO Latenciao um mtodo de desenvolvimento molecular por meio de pr-frmacos, com propsito de direcionar e liberar a poro ativa da molcula no local de ao, desviando-o frmaco de barreiras que possa alterar seu efeito e diminuindo seus eventos adversos. Este artigo de reviso bibliogrfica teve o objetivo de abordar os principais tipos de pr-frmacos dirigidos, mostrando suas caractersticas, mecanismos e locais pra qual so destinados. Apesar de recente, a utilizao de transportes especficos em forma de pr-frmacos pode gerar grande revoluo no mbito farmacutico e medicinal por aumentar a especificidade dos frmacos, diminuindo seu efeito txico. Palavras-chave: Latenciao, Pr-frmacos dirigidos, Transporte de frmacos. ABSTRACT Latentiation is a molecular development method through prodrugs, with purpose to target and release the active portion of the molecule at the site of action, bypassing the drug barriers that can change effect and reducing its adverse events. This literature review aims to address the main types of targeted prodrugs, showing their characteristics, mechanisms and sites for which they are intended. Despite recent, the utilization of specific transport shaped prodrugs can generate large revolution in the pharmaceutical and medicinal for increasing the specificity of drugs by reducing their toxic effect. Key-words: Latentiation, Prodrugs directed, Transport of drugs.

Acadmicos do quarto ano de Farmcia, das Faculdades Unidas do Vale do Araguaia, de Barra do Garas-MT. Contato: pablohdelmondes@hotmail.com. Professora das Faculdades Unidas do Vale do Araguaia

1. INTRODUO O termo latenciao de frmacos para o processo de obteno de pr-frmacos foi proposto por Haper em 1959. Latenciao a transformao do frmaco em forma de transporte inativo que, in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no local de ao ou prximo dele. Uma das formas latentes obtidas mediante este processo denomina-se pr-frmaco. (CHUNG e FERREIRA, 1997). O planejamento de pr-frmacos de grande importncia para a superao de problemas de ordens farmacutica e farmacocintica relacionados ao frmaco que, de outra forma, poderiam limitar sua utilidade clnica. Os principais objetivos do planejamento de pr-frmacos so: melhorar a formulao (p. ex., aumentar a hidrossolubilidade); melhorar a estabilidade qumica; melhorar a aceitao e adeso do paciente; melhorar a biodisponibilidade; prolongar a durao de ao; melhorar a seletividade e, reduzir os efeitos colaterais (PEREIRA, 2007). A vantagem do desenvolvimento de prfrmacos a facilidade de obteno de novos compostos, no considerados me to e, portanto, passvel de patentes (SILVA, 2008). A liberao seletiva de frmacos no local de ao via pr-frmacos tem gerado interesse considervel para aumentar a
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potncia e diminuir os efeitos adversos dos prottipos dos quais derivam (CASTRO et al., 2004). Recentemente, com o avano das tcnicas de clonagem e de expresso controlada de genes em clulas de mamferos, verificou-se a elucidao da natureza molecular de enzimas e transportadores de membrana, tornando possvel um planejamento racional de pr-frmacos dirigidos, que consiste de frmacos latentes acoplados a um transportador especfico para dados receptores ou enzimas existentes no stio de ao especfico do frmaco, reduzindo sua ao inespecfica sobre outros rgos e/ou tecidos. (SILVA apud HAN & AMIDON, 2000). Dentro desta perspectiva, o objetivo deste trabalho fazer um estudo bibliogrfico relatando os principais tipos de pr-frmacos dirigidos, no intuito de ressaltar suas vantagens e mecanismos. 2. MATERIAL E MTODO Trata-se de um estudo de reviso bibliogrfica, baseado em artigos publicados nas principais revistas eletrnicas de fcil acesso. Foram pesquisados 25 artigos e utilizados 15 no contedo do artigo. Foram utilizadas as seguintes palavras chaves nas buscas pelos artigos pesquisados: latenciao, prfrmacos dirigidos; ODDS; GDEPT; ADEPT; CSDDS; Bisfosfonato; colites e tratamento do cncer.
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48 3. PRINCIPAIS TCNICAS FRMACOS DIRIGIDOS DE PR-

A liberao de frmacos stios especfica via pr-frmacos, tem gerado interesse considervel para aumentar a potncia e diminuir os efeitos colaterais de um frmaco (SILVA, 2008, apud, HAN e AMIDON, 2000; HIRABAYASHI, 2001). 3.1 ADEPT Terapia dirigida por anticorpoenzima-pr-frmaco O cncer uma doena relativamente comum no mundo. Nos pases desenvolvidos, atualmente e em mdia, cerca de uma pessoa em cinco morre de cncer. Esta proporo nos pases em desenvolvimento de uma morte para cada 15 indivduos, porm deve-se considerar a estrutura etria mais jovem das populaes destes pases (FILHO e MONCAU, 2002). Vrias so as modalidades de tratamento e, dentre elas, a quimioterapia a mais frequente (COSTA e LIMA, 2002). Quimioterapia definida como o emprego de substncias qumicas, isoladas ou combinadas, com o objetivo de tratar as neoplasias malignas, as quais atuam em nvel celular, interferindo no seu processo de crescimento e diviso e, por no possurem especificidade, destrem indistintamente clulas neoplsicas e normais (LEMOS et al. 2204). O uso de pr-farmacos na quimioterapia do cncer como meio de direcionar frmacos relativamente txicos para reas especficas do organismo tem sido extremamente estudados. Uma das tecnologias bastante estudadas consiste basicamente na administrao intravenosa de um anticorpo-enzima conjugados localizado no tecido tumoral e subseqentemente ativar um pr-frmaco administrado predominantemente dentro do tumor (FORMARIZ; et. al. apud BAGSHAWE ET AL., 1991). O sistema ADEPT utiliza enzima no existente no organismo, acoplada a um anticorpo monoclonal, aumentando, significativamente, a seletividade dos agentes anticancergenos (SILVA, 2008, apud, Ettmayer et al., 2004). Administra-se o conjugado anticorpo monoclonal + enzima, em seguida o anticorpo reconhece a superfcie de um determinado agente patognico, administra-se ento o pr-frmaco, que quando se aproxima do complexo monoclonal + enzima + agente patognico, clivado liberando o frmaco ativo, o qual promover ao contra o agente patognico (CHUNG et al. 2005), como mostra a Figura 1.

Figura 1. Ilustrao do mecanismo ADEPT. 3.2 GDEPT/VDEPT Terapia gene/vrus-enzima-pr-frmaco dirigida por

Este processo utiliza genes que codificam enzimas ativadoras de pr-frmacos, os quais podem ser transportados por lipossomas, lipdios catinicos ou vrus (retrovrus ou adenovrus), atingindo clulas neoplsicas e normais. A expresso de tais genes pode ser feita ligando-se os mesmos nas unidades de transcrio especficas do tumor. Esta abordagem tem mostrado resultados promissores in vitro e tambm em pacientes (CHUNG; et. al., 2005, apud, Grove et al., 1999; Han, Amidon, 2000; Hull, Chester, 2002; Palmer et al., 2004). GPAT uma variao do GDEPT, que utiliza diferenas conhecidas entre clulas normais e tumorais para aumentar a seletividade. Esta tcnica envolve a criao de um gene artificial composto de uma sequencia regulatria transcricional tecido-especfica (TRS), anexada a uma sequencia do gene da enzima que promove a ativao do pr-frmaco. O TRS consiste em um simples promotor, o qual pode ser ativado em tecidos especficos e, ainda, pode aumentar a taxa de expresso do gene desta enzima (BLAU et al. 2006). 3.3 ODDS Sistema de liberao osteotrpica de frmacos Um novo e promissor sistema de liberao de frmacos para atingir o tecido sseo via pr-frmacos foi proposto, o qual utiliza os bifosfonatos como transportadores (CHUNG; et. al., 2005, apud, Fujisaki et al., 1995; Hirabayashi et al., 2001; Castro et al., 2004). Bifosfonatos so anlogos sintticos de pirofosfato caracterizados por ligaes de P-C-P e so mais resistentes hidrlise qumica e enzimtica. Esses compostos exercem efeitos de inibio da reabsoro osteoclstica e inibio da mineralizao ssea (PENNA e NICOLI; 2001, apud, Fleich et al., 1970; Meyer, Nancollas, 1973). Uma classe teraputica j testada por esse sistema foi a dos antiinflamatrios no-esterides (AINEs) contra artrite induzida em ratos. Constatou-se
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49 a alta potncia, baixa toxicidade e necessidade de um menor nmero de administrao do pr-frmaco em relao ao frmaco matriz (diclofenaco), concluindo-se que o sistema ODDS do diclofenaco promissor (CHUNG; et. al., 2005, apud, Hirabayashi et al., 2001). caractersticas, no necessariamente associados a alteraes macroscpicas (DIAZ et al., 2002). A olsalazina, por liberar duas pores ativas no local de ao, tambm classificada como prfrmaco recproco. Segundo Chung, 2005, os prfrmacos recprocos caracterizam-se por seu transportador, diferentemente dos pr-frmacos clssicos, tambm possuir atividade teraputica, obtendo assim um pr-frmaco com ao sinrgica.

Figura 2. Ilustrao do diclofenaco conjugado ao bifosfonato, formando o pr-frmaco (CASTRO et al. 2004). A artrite reumatide uma doena auto-imune de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite perifrica, simtrica, que leva deformidade e destruio das articulaes por eroso do osso e cartilagem. Em geral acomete grandes e pequenas articulaes em associao com manifestaes sistmicas (LAURINDO et al., 2004). Devido a circulao ssea e das cartilagens serem pouco eficientes, os anti-inflamatrios no conseguem chegar no local de ao de forma integral, o que exige doses maiores e vrias vezes ao dia. um fator que aumenta o interesse pela latenciao do diclofenaco, unindo-o ao bifosfonato. 3.4 CSDDS Sistema de transporte de drogas especficas para o clon A microbiota normal associada ao trato digestivo humano constituda por um nmero considervel de microorganismos pertencentes a aproximadamente 300 a 400 espcies microbianas diferentes que desenvolvem funes importantes no local que colonizam (Penna e Nicoli, 2001). Uma das principais enzimas codificadas por essa microbiota intestinal a azo-redutase. Segundo SILVA, 2008, desde que se conheceu a microbiota normal do trato gastrointestinal, e a existncia das azo-redutases, o uso pr-frmacos com ligaes azo tornou-se uma forma de direcionamento intestinal atrativa. Um bom exemplo o da olsalazina, a qual consiste em duas molculas de 5-ASA (cido 5aminosaliclico). O ASA (cido 5-aminosalicilico) direcionado ao clon com propsito de tratamento da colite. Colite termo utilizado para designar processos inflamatrios, de diferentes etiologias, que envolvem o intestino grosso, na presena de leses microscpicas Figura 3. Ilustrao da reao enzimtica de azo reduo sofrida pela olsalazina (inativa), liberando duas molculas ativas de 5-ASA. 4. CONSIDERAES FINAIS Apesar de recente, a utilizao de transportes especficos em forma de pr-frmacos pode gerar grande revoluo no mbito farmacutico e medicinal por aumentar a especificidade dos frmacos, diminuindo sua toxicidade e contribuindo para que o frmaco chegue ntegro ao seu local de ao. No tratamento do cncer, por exemplo, possvel que o frmaco seja liberado diretamente na clula cancergena, poupando clulas sadias dos efeitos qumicos do tratamento. Outra importncia o transporte dos frmacos at locais de difcil acesso, como articulaes e ossos, melhorando a eficcia nos tratamentos de artrite reumatoide, osteoporose e outros. 5. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS BLAU, Lorena; MENEGON, Renato Farina; CHUNG, Man Chin. Pr-frmaco ativado por enzima, uma estratgia promissora na quimioterapia. Qumica Nova, So Paulo, v. 29, n. 6, Dez. 2006. CASTRO, Lcia Fioravanti; SILVA, Antnio Tvora de Albuquerque; CHUNG, Man Chin; FERREIRA, Antonio Gilberto; FERREIRA, Elizabeth igne. Bifosfonatos (BFs) como transportadores osteotrpicos no planejamento de frmacos dirigidos. Qumica Nova, So Paulo, v. 27, n. 3, Jun. 2004. CHUNG, Man Chin and FERREIRA, Elizabeth Igne. O processo de latenciao no planejamento de frmacos. Qumica Nova. 1999, vol.22, n.1 [cited 2011-09-02], pp. 75-84.

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