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CANCERS DE L'SOPHAGE
Rdaction : L. Bedenne, J.-P. Triboulet, T. Ponchon Relecture : A. Adenis , O. Bouch, T Conroy , J.-L. Legoux, C. Mariette, JL Raoul

I. BILAN PRETHERAPEUTIQUE 1. Bilan d'extension Endoscopie oeso-gastrique avec biopsies, ( rpter si ngatives initialement) et mesure des distances par rapport aux arcades dentaires. En cas de carcinome pidermode, une coloration vitale au lugol est recommande pour mieux apprcier les limites tumorales ou pour rechercher une deuxime localisation oesophagienne. En cas dadnocarcinome sur endobrachy-oesophage, la muqueuse de Barrett doit aussi faire lobjet de biopsies. Echographie abdominale T.O.G.D. : il localise la tumeur, permet la mesure prcise de sa longueur , note une dsaxation ventuelle (de pronostic dfavorable), confirme une fistule oesotrachale, apprcie les dimensions de lestomac. Radiographie thoracique Fibroscopie tracho-bronchique : pour liminer une extension muqueuse tracho-bronchique ou une deuxime localisation ; non indispensable si adnocarcinome du 1/3 infrieur chez un non-fumeur. Examen ORL la recherche d'une lsion ORL synchrone et pour confirmer une paralysie rcurrentielle contre-indiquant la chirurgie.

Si absence de mtastases sur les examens prcdents : Scanner thoraco-abdominal pour apprcier le volume tumoral et lexistence de mtastases ganglionnaires supra-centimtriques. Si absence de mtastases sur le scanner : Echoendoscopie sauf si stnose empchant le passage de lendoscope ou envahissement trachal ou mtastase. Lchoendoscopie est complte par une ponction si lon veut prciser la nature de petites images ganglionnaires ou de ganglions coeliaques (1). L'choendoscopie par mini-sonde permet seule de poser le diagnostic de cancer superficiel (minisondes de haute frquence, 20 - 30 MHZ). Elle permet de distinguer 9 couches dans la paroi oesophagienne. La plus importante est la 4me couche hypo-chogne qui correspond la musculaire muqueuse, et dont le franchissement traduit l'infiltration de la sous-muqueuse par la tumeur. Echographie sus-claviculaire, si la chirurgie est envisage : permet de dpister des adnopathies infra-cliniques. Une cytoponction choguide est ncessaire devant toute image suspecte. Pan-endoscopie ORL sous anesthsie gnrale.

Scintigraphie osseuse ou scanner crbral seulement en cas de signe dappel.

La TEP : son intrt reste prciser . Daprs une rcente mta-analyse, lintrt du PET-scan rsiderait dans la mise en vidence de mtastases distance, avec une sensibilit de 67% et une spcificit de 97% (2). La TEP a une plus grande prcision diagnostique que lassociation scannerchoendoscopie dans la dtection des mtastases. En cas de discordance, la TEP lemporte 9 fois sur 10. Les rares faux-positifs concernent les nodules et adnopathies inflammatoires. La TEP a thoriquement sa place lorsque scanner et choendoscopie concluent une tumeur non mtastatique et quune rsection est envisage. Il faut essayer de confirmer la nature mtastatique des anomalies repres seulement par la TEP (3) La TEP pourrait aussi valuer prcocement (ds J14) la rponse la chimiothrapie ou la radio-chimiothrapie, avec un seuil fix -30 ou -35% de captation du 18FDG-glucose par rapport la valeur initiale (4). Ceci est potentiellement intressant mais il ne sagit que dune petite srie ; rsultats valider. 2. Cancers pidmiologiquement associs Cancer ORL : examen ORL Cancer pulmonaire : Fibroscopie tracho-bronchique

La recherche dun cancer ORL ou tracho-bronchique, indispensable en cas de carcinome pidermode, est conseille chez les patients fumeurs prsentant un adnocarcinome de loesophage. 3. Bilan d'oprabilit Bilan pr-anesthsique (classification ASA) incluant systmatiquement : - Etat nutritionnel (% d'amaigrissement, protidmie, albuminmie) - Examen respiratoire (EFR, gazomtrie) - Examen cardio-vasculaire (palpation des pouls et recherche de souffles, ECG, chocardiographie) - Bilan biologique hpatique - Classification OMS de ltat gnral. - Consultation daide au sevrage tabagique et alcoolique en propratoire. 4. Bilan complmentaire selon la chimiothrapie envisage - ECG et consultation de cardiologie ventuelle pour 5FU et hyperhydratation du cisplatine - Examen neurologique (neuropathie priphrique ?), cratininmie et calcul de la clairance avant lutilisation du cisplatine

5. Classification CLASSIFICATION TNM (UICC 2002)

T - Tumeur primitive T0 Pas de signe de tumeur primitive Tis Carcinome in situ T1 Tumeur envahissant la lamina propria ou la sous-muqueuse T2 Tumeur envahissant la musculeuse propre T3 Tumeur envahissant l'adventice T4 Tumeur envahissant les structures adjacentes N - Adnopathies rgionales Nx Ganglions non valus N0 Pas de signe d'atteinte des ganglions lymphatiques rgionaux N1 Mtastases ganglionnaires lymphatiques rgionales Oesophage cervical : ganglions cervicaux, jugulaires internes, prioesophagiens et sus-claviculaires sophage thoracique (haut, moyen et bas) : ganglions prioesophagiens au-dessus ou au-dessous de la veine azygos, subcarinaires, mdiastinaux et prigastriques (except les ganglions coeliaques). Ganglions coeliaques : toujours cots M - M1a pour les cancers thoraciques infrieurs - M1b pour les autres Ganglions cervicaux : N pour les cancers de lsophage cervical, M1a pour les cancers de la partie haute de lsophage thoracique (de lentre dans le thorax jusqu la bifurcation trachale, vers 24 cm des arcades dentaires) M1 b pour les localisations sous-jacentes

M - Mtastases distance M0 Pas de mtastase distance M1 Prsence de mtastase(s) distance Pour les tumeurs de la partie infrieure de l'sophage thoracique M1a Mtastases dans les ganglions lymphatiques coeliaques M1b Autres mtastases Pour les tumeurs de la partie suprieure de l'sophage thoracique M1a Mtastases dans les ganglions lymphatiques cervicaux M1b Autres mtastases Pour les tumeurs de la partie moyenne de l'sophage thoracique M1a Non applicable M1b Mtastases dans les ganglions lymphatiques non rgionaux ou autres mtastases distance

Lexamen dau moins 6 ganglions mdiastinaux est ncessaire lvaluation correcte du statut ganglionnaire. Si les ganglions examins sont ngatifs mais que le nombre habituellement examin nest pas atteint, le classement sera pN0. Stade 0 Stade I Stade II A Stade II B Stade III Stade IV Stade IV A Stade IV B pTis N0 M0 pT1 N0 M0 pT2-T3 N0 M0 pT1-T2 N1 M0 pT3N1 ou pT4 tous N M0 tous T tous N M1 tous T tous N M1a tous T tous N M1 b

Cancers superficiels (in situ et T1) : La classification japonaise distingue dans les cancers superficiels : a) les cancers T1 muqueux (m1 = in situ ou dysplasie svre en Europe ; m2 = microinvasif cest--dire avec envahissement de la lamina propria ; m3 = les cancers envahissant la muscularis mucosae) b) les cancers T1 sous-muqueux (sm1 : partie surperficielle de la sousmuqueuse, sm2 : partie moyenne, sm3 : partie profonde) On peut aussi diffrencier : a) T1a sans franchissement de la muscularis mucosae : moins de 4% de ganglions mconnus et possibilit dun traitement endoscopique, b) T1b avec franchissement de la muscularis mucosae : ganglions envahis dans 30 60 % des cas. II. SURVEILLANCE 1. Aprs traitement curatif Examen clinique tous les 3 6 mois pendant 3 ans Les examens paracliniques seront demands en fonction des symptmes (transit oesophagien, fibroscopie digestive haute, clich du thorax, chographie et/ou scanner) ou selon le protocole dans les essais thrapeutiques. La surveillance par fibroscopie oesophagienne tous les 1 2 ans est justifie en cas dendobrachyoesophage persistant ou de traitement conservateur la recherche de foyers de cancer in situ. Une aide au sevrage dalcool et de tabac doit tre poursuivie.

2. Aprs traitement palliatif Examen clinique et examens complmentaires orients par les symptmes

3. Dpistage d'autres cancers Examen ORL annuel la recherche dun cancer mtachrone (5) Radio thoracique annuelle Fibroscopie bronchique : non systmatique ; en cas de signe dappel, danomalie sur la radio de poumons ou de bilan dun cancer mtachrone.

III. TRAITEMENT

Les indications thrapeutiques sont proches pour les cancers pidermodes et glandulaires malgr leurs diffrences anatomopathologiques et physiopathologiques. En cas dintervention pour un cancer sur endobrachy-sophage, toute la muqueuse de Barrett doit tre rsque. Les cancers intra-thoraciques et cervicaux peuvent tre traits selon les mmes stratgies mme si les essais excluent gnralement les cancers cervicaux. Cependant, les cancers cervicaux haut situs ncessitent une pharyngo-laryngectomie associe loesophagectomie totale. Cette intervention mutilante est abandonne presque partout au profit dune radiochimiothrapie concomitante. Hors essai, les petits cancers (usT1-T2) oprables peuvent tre oprs sans autre traitement. Pour les cancers in situ et muqueux il existe des traitements physiques locaux (photothrapie, curiethrapie, exrse endoscopique). Pour les tumeurs T3 (localement volues), l'option non chirurgicale (radiochimiothrapie) est discuter. Lessai FFCD 9102 comparant la chirurgie prcde de radio-chimiothrapie et la radio-chimiothrapie exclusive na pas montr de diffrence de survie globale entre ces deux approches pour les tumeurs T3, chez les malades rpondeurs la radio-chimiothrapie (7). Les malades oprs avaient une mortalit prcoce plus importante, une dure d'hospitalisation plus longue mais moins de rcidives locorgionales. Lessai de Stahl et al. a confirm lquivalence des stratgies avec ou sans chirurgie, chez les rpondeurs seulement (8) La technique chirurgicale standard est l'sophagectomie transthoracique subtotale avec curage ganglionnaire (mdiastinal et coronaire stomachique), et plastie gastrique. Lors de la Confrence de Consensus de Munich (1994), la prsence d'au moins 15 ganglions dans le curage tait souhaite (9). L'examen d'au moins 6 ganglions mdiastinaux est ncessaire l'valuation correcte du statut ganglionnaire (recommandations de l'UICC). L'utilit du curage cervical n'est pas dmontre. L'association de radiothrapie tale et de chimiothrapie est suprieure la radiothrapie seule (6). Sauf contre-indication, les cancers non oprables doivent recevoir une association de radio-chimiothrapie concomitante, si possible dans le

cadre d'essais. La radiothrapie tale, plus efficace, doit tre prfre la radiothrapie en split course (essai FNCLCC-FFCD 9305) (10). En cas de radiochimiothrapie concomitante, la dose de radiothrapie doit tre limite 50 Gy. Une dose plus leve, en association avec la chimiothrapie, ne parait pas suprieure tant en terme de contrle local que de survie (11). La radiothrapie doit tre dlivre avec un acclrateur linaire, avec une technique conformationnelle sur tude scanographique dosimtrique, chaque champ tant trait chaque jour. L'utilit des radio-chimiothrapies no-adjuvantes n'est pas bien tablie (essais positifs critiquables, mta-analyses contradictoires) (12-15) et la participation aux essais est recommande. La chimiothrapie no-adjuvante : l'tude OE 02 du MRC a montr chez 802 patients randomiss un bnfice de survie significatif (+3,5 mois de survie mdiane et +9% de survie 2 ans) dans le bras o la chirurgie a t prcde de 2 cures de 5 FU continu et cisplatine (16). Ce traitement, qui na pas augment la mortalit postopratoire, est une option hors essai pour les adnocarcinomes et les cancers pidermodes de lsophage. La chimiothrapie post-opratoire a t tudie dans lessai dAndo et al (17) : elle pourrait amliorer la survie sans rcidive chez les patients ayant une atteinte ganglionnaire. Il sagissait cependant dune analyse de sous-groupe dun essai globalement ngatif, ce qui nest pas statistiquement correct. Cette pratique ne peut donc tre une recommandation formelle, mais pourrait tre discute aprs chirurgie seule si lon dcouvre des adnopathies inattendues sur la pice opratoire.

1. Cancers superficiels (T1N0) : Chez les patients oprables, les dysplasies svres (m1) et les cancers superficiels (m2) peuvent tre traits par voie endoscopique seule car le risque denvahissement ganglionnaire est trs faible. Le traitement nest donc ralis quaprs classification macroscopique des lsions selon la classification japonaise et aprs choendoscopie avec minisonde 20 ou 30 MHz : le caractre dprim ou ulcr de la lsion et lenvahissement en choendoscopie de la musculaire muqueuse sont des contre-indications au traitement endoscopique chez les patients oprables. Eventuellement, la rsection muqueuse peut tre employe titre diagnostique dans les cas douteux pour confirmer le stade. Une coloration par le lugol est indispensable avant ce type de traitement. Les cancers m3 et sm1, sm2, sm3 doivent tre rsqus chirurgicalement. Chez les patients non oprables, les cancers m3, sm1, sm2, sm3 peuvent tre traits par mthode endoscopique associe une radiothrapie externe ou une radio-chimiothrapie. En ce qui concerne lendobrachy-oesophage, le traitement endoscopique ne doit pas tre pratiqu en labsence de dysplasie de haut grade. Pour la dysplasie de haut grade ou ladnocarcinome, les indications sont les mmes que pour le cancer pidermode. La muqueuse environnante en mtaplasie intestinale ne doit tre dtruite par thrapie photodynamique ou coagulation par plasma argon que dans le cadre dtudes contrles (18). Recommandations : elles sappliquent seulement aprs examen avec une minisonde de 20-30 MHz

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- Cancer superficiel m1 ou m2 (T1a) : *traitement endoscopique seul (grade C). La rsection muqueuse (19) est le traitement endoscopique recommand si le diamtre du cancer est infrieur 2 cm, voire pour certains centres quel que soit le diamtre de la lsion (avis dexpert). Elle est prfre la destruction tissulaire par thrapie photodynamique ou coagulation au plasma argon car elle permet lexamen histologique de la pice de rsection. *en cas dimpossibilit du traitement endoscopique, curiethrapie haut dbit de dose exclusive (grade C). Six applications dlivrent 5 Gy prescrits 5 mm de l'interface muqueuseapplicateur, raison d'une application par semaine, sur un volume repr par coloration vitale (lugol) avec une marge de scurit de 2 cm de part et d'autre de la lsion. La surveillance doit tre faite tous les 3 mois la premire anne, puis tous les 6 mois pendant 2 ans puis une fois par an, pour dpister une rcidive locale ou une seconde localisation, pouvant relever d'une chirurgie ou d'une reprise de traitement par radiothrapie voire radio-chimiothrapie (20). - Cancer superficiel m3 et sm1, 2, 3 (T1b) : * Rsection chirurgicale * Patient non oprable : rsection endoscopique associe une radiothrapie ou une radio-chimiothrapie (accord dexperts).

2. Cancers oprables (pidermodes ou adnocarcinomes) ;

Essai T1-T2 N0-N1 ou T3 N0 FFCD 9901 : chirurgie seule versus radio-chimiothrapie puis chirurgie. Groupes associs : GERCOR, GEMO. Recommandations hors essai : plusieurs possibilits en fonction du stade et de la localisation a) Stade I : cf. paragraphe 1. Chirurgie en labsence dvaluation par minisonde dEES pour les patients oprables. b) Stade IIa (T2-T3 N0) : 2 options Chirurgie seule Chirurgie prcde d'une chimiothrapie noadjuvante par 2 cures de 5 FU continu et cisplatine, (grade C). c) Stade IIb (T1-T2 N1) : 2 options Chirurgie prcde d'une chimiothrapie noadjuvante par 2 cures de 5 FU continu et cisplatine (grade C) Chirurgie prcde d'une radio-chimiothrapie noadjuvante (grade C)

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d) Stade III (T3-N1 ou T4 N0-1) : 3 options 1. Chirurgie prcde d'une chimiothrapie noadjuvante par 2 cures de 5 FU continu et cisplatine (grade C) 2. Chirurgie (grade C) prcde d'une radio-chimiothrapie noadjuvante

3. Radio-chimiothrapie seule (grade B) drive de lessai FFCD 9102 et tenant compte de linutilit dune forte dose de radiothrapie : radiothrapie tale (50 Gy) associe deux cycles de l'association 5FU-cisplatine puis valuation, classiquement par TOGD, TDM et endoscopie (TEP J14 non encore valide). - Si la rponse est affirme : 2 cycles supplmentaires de 5FU-CDDP (grade B) ou 4 cycles de LV5FU2-CDDP (avis dexperts) sont administrs. - En labsence de rponse : rsection chirurgicale si une rsection R0 est a priori possible (accord dexperts). Cas particulier de loesophage cervical : quel que soit le stade et malgr labsence dessai randomis, une radio-chimiothrapie concomitante doit tre propose en premire intention. Rsection en labsence de rponse si une rsection R0 est a priori possible (accord dexperts) . 3. Cancers inoprables non mtastatiques a) En l'absence d'envahissement tracho-bronchique Essai Sanofi L-9326 ( participation FNCLCC et FFCD ): FOLFOX 4- radiothrapie contre schma de radio-chimiothrapie Herskovic. Essai de phase II-III. Responsable : Mme A. Harreguy ; Sanofi-Aventis Tl : 01 57 63 36 65 Recommandations hors essai - Radio-chimiothrapie type RTOG 85-01 (grade B) : Schma du RTOG, dit HERSKOVIC RT 50 Gy en 5 semaines (2 Gy/fr., 25 fr.). 5FU 1000 mg/m2/j en perfusion continue de J1 J4 et CDDP 75 mg/m2 J1 ou J2. 4 cures (semaines 1, 5, 8, 11). Cooper et al. [6].

- Si contre-indication la chimiothrapie : radiothrapie seule b) Avec envahissement tracho-bronchique, sans fistule Proposition, non value dans des essais publis (accord dexperts): Chimiothrapie premire ou radiothrapie tale faible dose premire (1,5 Gy/fr. 15 fractions), valuation puis radio-chimiothrapie discuter en cas de disparition de l'envahissement tracho-bronchique (21).

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c) En cas de fistule Recommandations hors essai Prothse sophagienne couverte plus ou moins prothse tracho-bronchique (classique ou expansive couverte) 5. Cancers mtastatiques Recommandations hors essai (accord dexperts) a) Dysphagie importante : radio-chimiothrapie puis poursuite de la chimiothrapie si elle est efficace, ou prothse mtallique expansive ou curiethrapie haut dbit de dose, qui semble aussi efficace et mieux tolre que la prothse (grade C pour curiethrapie vs prothse) (22). b) Dysphagie absente ou peu importante : traitement symptomatique ou chimiothrapie, associe de la radiothrapie si la dysphagie s'aggrave. Les chimiothrapies utilises couramment sont le 5FU-cisplatine ou le LV5FU2-cisplatine. En cas dchec de ce traitement (progression ou toxicit) aucun autre schma nest reconnu. Ont fait lobjet dessais de phase II en premire ligne : FOLFOX 4, FUFol-Gemcitabine, Mitomycine C-CPT11, vinorelbine, vinorelbine-cisplatine, carboplatine-paclitaxel, et en deuxime ligne : LV5FU2-CPT11.

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