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Humanmedizin

Themenblock Nervensystem

Pharmakotherapie der Epilepsien

14. November 2012


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Prof. Jean-Marc Fritschy

Lernziele

Nach dieser Vorlesung sollten Sie folgende Fragen beantworten knnen: Welche sind die molekularen Wirkungsmechanismen der Antiepileptika? Wie werden Antiepileptika eingeteilt und welche sind ihre Indikationen und Eigenschaften? Welche Ziele werden bei der Pharmakotherapie der Epilepsie angestrebt? Wie wird ein Status epilepticus behandelt?

Grundlagen

Epilepsien sind chronische Hirnerkrankungen; sie sind durch wiederholte und meist spontan auftretende epileptische Anflle gekennzeichnet. Die Anflle entstehen aufgrund paroxysmaler kortikaler neuronaler Entladungen sowie pathologischer Synchronisation von neuronalen Netzwerken.

Ursachen
meist unbekannt (idiopathische Epilepsie) genetische Prdispositionen (z.B. Mutationen an Ionenkanlen oder Rezeptoren) Hirnmissbildungen Hirnlsionen (Tumorwachstum, vaskulre Missbildung, Infektion, Trauma) Metabolische Strung Epilepsien sind Strungen der neuronalen Funktion, aber vermutlich sind alle Zelltypen im Gehirn (u.a. Endothelzellen der Blutgefsse, Astrozyten, Microglia) an der Pathogenese beteiligt!
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Wirkungsmechanismen der Antiepileptika

bersicht der Wirkungsmechanismen


Carbamazepin Oxcarbazepin Phenytoin Valproinsure Hemmung spannungsabhngiger Natriumkanle Hemmung spannungsabhngiger Natriumkanle; Hemmung von K+- und Ca++-Kanlen und NMDA-Rezeptoren Hemmung spannungsabhngiger Natriumkanle Unklar; Hemmung spannungsabhngiger Natriumkanle und T-Typ Calciumkanlen; Hemmung von GABA-abbauenden Enzymen; Steigerung der GABA-Synthese? Hemmung von T-Typ Calciumkanlen Positive allosterische Modulation von GABAA-Rezeptoren Hemmung spannungsabhngiger Natriumkanle; mgliche Hemmung der Freisetzung von Glutamat Hemmung der GABA-Transaminase (GABA-Abbau) Hemmung der Wiederaufnahme von GABA Unklar (GABA-Analoga, wirken aber nicht als Agonisten)
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Ethosuximid Benzodiazepine Phenobarbital Lamotrigin Vigabatrin Tiagabin Gabapentin Pregabalin

Das Aktionspotential

Spannungsabhngige Na+-Kanle

Wirkung von Na+-Kanal-Blockern

Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin, Valproinsure: Bevorzugte Bindung an und Stabilisierung von inaktivierten Kanlen (use-dependent Effekt) Hemmung von rasch wiederholten Entladungen
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Bedeutung des T-Typ Ca++-Kanals


T-Typ Ca++ Kanle kommen selektiv in thalamokortikalen Neuronen vor Sie sind spannungsabhngige Kanle, die sich bei Hyperpolarisation ffnen. Sie erlauben rhythmische Entladungen mit tiefen Frequenzen im Thalamokortikalenssystem Die selektive Hemmung dieser Kanlen (Ethosuximid) ist gegen Absenzen wirksam
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Beeinflussung der GABAergen-bertragung


Mglich Angriffspunkte: GABA-Synthese/Abbau Hemmung der Wiederaufnahme Postsynaptische Wirkung (GABAA Rezeptoren)
Akut wirken Benzodiazepine und Barbiturate stark antiepileptisch. Entwicklung von Toleranz/Abhngikeit und ausgeprgte Sedierung sind deutliche Einschrnkungen fr den Einsatz dieser allosterischen Modulatoren

Indikationen von Benzodiazepinen: Absenzen (Clonazepam), Status epilepticus

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Pharmakotherapie (1)
Antiepileptika der 1. Wahl:
Carbamazepin: Grand Mal und fokale Anflle
Gut resorbiert, wird in der Leber inaktiviert (Enzyminduktor); NW: ZNS-Strungen (Ataxie, Schwindel), Magen-Darm-Beschwerden, Leberschdigung, Knochenmarkdepression. Aktives Metabolit, induziert sein eigenes Metabolismus

Oxcarbazepin (10-keto-Derivat von Carbamazepin):


nhliches Wirkungsprofil aber weniger NW (wird anders metabolisiert) (ZNS-Strungen, belkeit, Hyponatrimie)

Valproinsure (Grand Mal, myoklonische Anflle, Absenzen)


gut resorbiert, hohe Plasmaproteinbindung; NW: Gewichtzunahme, belkeit, Leberschdigung, Haarverlust, Tremor, teratogen. Breitspektrum Antiepileptikum aber durch NW eingeschrnkt
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Carbamazepin
Indikationen als Antiepileptikum Komplexe oder einfache partielle Anflle; generalisierte tonisch-klonische Anflle (keine Wirkung bei Absenzen sowie myoklonischen Anfllen) Weitere Indikationen Akute Manie und Dauertherapie affektiver Strungen Alkohol-Entzugssyndrom Trigeminusneuralgie (idiopathische oder auf Grund multipler Sklerose)
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Pharmakotherapie (2)
Ethosuximid (Absenzen)
Spezielle Indikation fr Absenzen im Kinderalter; NW: Sedation, Ataxie, Magen-Darm-Beschwerden

Clonazepam (Absenzen und myoklonische Anflle im Kinderalter; Lennox-Gastaut; Status epilepticus)


Benzodiazepin-Derivat (NW wie klassische Benzodiazepine)

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Pharmakotherapie (3)
Reservemittel Phenytoin (fokale und generalisierte Anflle, aber nicht Absenzen)
weniger sedierend als Barbiturate; komplexe Pharmakokinetik (Sttigung der P450 Enzyme); starke Enzyminduktion; zahlreiche NW (psychische Beeintrchtigung, gastrointestinale Strungen, endokrine Strungen)

Phenobarbital (fokale und generalisiert Anflle; Anflle im Kindersalter, Lennox-Gastaut, Status epilepticus)
Effektiv und billig, aber zahlreiche NW (Sedation, Axaxie, Hyperkinese, Toleranz und Abhngigkeit); starke Enzyminduktion
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Pharmakotherapie (4)
Neue Antiepileptika GABApentin, Pregabalin, Tiagabin
GABA-Derivate mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen

Indikationen:
Zusatz-Therapie von Epilepsien fokalen Ursprungs Neuropathischer Schmerz Generalisierte Angststrung

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GABApentin und Pregabalin hemmen die Bildung von glutamatergen Synapsen durch Bindung an -1, einem Rezeptor fr Thrombospondin (wird von Astrozyten freigesetzt)

Pharmakotherapie (5)
Neue Antiepileptika (2) Lamotrigin, Felbamat, Topiramat, Levetiracetam
Alternativen zu den klassischen Antiepileptika bei Unvertrglichkeit (fokale und sekundr-generalisierte Anflle) Zusatzmittel bei Therapieresistenten-Epilepsien (z.B. Lennox-Gastaut) Weitere Indikationen (Migrne-Prophylaxe, Affektive Strungen, Neuropathien) Wirkungsmechanismen: Hemmung der Transmitterfreisetzung (Lamotrigin, Levetiracetam), Hemmung von Glutamatrezeptoren (Felbamat, Topiramat)

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Arzneimittelinteraktionen
Enzyminduktion: CYP3A4: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital CYP2C9, CYP2C19: Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital Interaktion mit Induktoren: Glucocorticoide, Rifampicin Interaktion mit Enzymhemmern: Cyclosporin A, Cimetidin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil
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Grundlagen der Therapie


Ziele:
Anfallskontrolle, Verbesserung der Lebensqualitt, Prvention der Epileptogenese Vorbeugung der Mortalitt: SUDEP, Status epilepticus, Unflle, Suizid Kosten-Risiko Abschtzung: Nebenwirkungen (inkl. Hypersensitivittsreaktionen, Teratogenitt) Langzeitprognose: Antiepileptika-Therapie schtzt nicht gegen die Entwicklung einer Epilepsie bei Risiko-Patienten

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Status epilepticus

Lebensbedrohende Kondition (Anfallsgeschehen ohne Unterbruch whrend > 30 Min.; Azidose, Atemstillstand) Ursachen: Drogenentzug (Alkohol), Infektionen des ZNS, metabolische Strung, Hirntumore

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Therapie des Status epilepticus

Diazepam oder Clonazepam i.v., gefolgt von Phenytoin oder Phenobarbital Bekmpfung der Begleitsymptome (Hypoxie, Azidose, Hypoglykmie, Hyperpyrexie) Behandlung der Ursache, wenn sie erkannt wird

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Epilepsie und Entzndung

Inhibition of leukocyte-vascular interactions with blocking antibodies markedly reduced seizures. Treatment with blocking antibodies after acute seizures prevented the development of epilepsy. Neutrophil depletion also inhibited acute seizure induction and chronic spontaneous recurrent seizures. Blood-brain barrier leakage was induced by acute seizure activity but was prevented by blockade of leukocyte-vascular adhesion, a pathogenetic link between leukocyte vascular interactions, BBB damage and seizure generation. Our results suggest leukocyte-endothelial interaction as a potential target for the prevention and treatment of epilepsy.