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Hypnotika und Stimulanzien

Hans-Peter Landolt Institut fr Pharmakologie und Toxikologie landolt@pharma.uzh.ch

TB Psyche und Verhalten


Herbstsemester 2012

Programm/Lernziele
Ungengender Schlaf und Konsequenzen (Patienten mit Schlaf-Wachstrungen und gesunde Menschen) Pharmakologie des Schlafs und des Wachzustands

Wirkung und Pharmakogenetik gebruchlicher Stimulanzien (Koffein, Modafinil)

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Das aufsteigende Wecksystem

Hypocretin (LHA/PH)

Noradrenalin (LC)
Histamin (TMN) Serotonin (Raph)

Dopamin (VTA)
Acetylcholin (PPT/LDT)

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-Aminobuttersure (GABA)
= wichtigster hemmender Neurotransmitter

Schlaf-aktive, GABA-erge Neuronen im ventrolateralen, pr-optischen Hypothalamus

Insomnie-Symptome sind sehr hufig

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Hausmittel

Schlafmittel
Frher:

Heute:
Baldrian (Valeriana officinalis) Barbiturate v.a. Benzodiazepine und Analoga

Therapeut. Stufenschema bei Insomnie


Pharmakologische Therapiestrategien
a) Pflanzliche Sedativa (z.B. Baldrian, Hopfen, Johanniskraut, Melisse)

b)
c)

Antihistaminika (z.B. Diphenhydramin)


Positive GABAA-Rezeptor Modulatoren (Benzodiazepine & Z-Hypnotika)

d)
e)
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Sedierende Antidepressiva (z.B. Mirtazapin, Trazodon, Mianserin)


Niedrigpotente Neuroleptika
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Unbehaun et al., Nat Sci Sleep (2010)

Hypersomnie (erhhte Tagesschlfrigkeit)


tritt bei der erwachsener Bevlkerung mit einer Hufigkeit von ungefhr 5 % auf

Typisch sind:
- Schlfrigkeit und Energielosigkeit - erhhte Einschlafneigung am Tag (evtl. Schlafattacken)

Mgliche Ursachen:
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Schlafapnoe-Syndrom Periodische Beinbewegungen im Schlaf Narkolepsie idiopathische Hypersomnie chronisches Schlafmanko Medikamente,
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Wie wird Tageschlfrigkeit gemessen ?


Epworth Schlfrigkeitsskala

Johns, Sleep (1991)


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Epworth sleepiness scale (ESS) provides valid measure of daytime sleepiness


25

n = 180
Mean ESS score

20 15 10 5 0
tro l rin g m en ne a le p co at hi c hy pe
Johns, Sleep (1991)

Sn o

on

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op

ar

rs

om

ni a

sy

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Schlfrigkeit bei Schlafentzug

max

min

max

min

72 Stunden wach

homostatische und circadiane Einflsse


bestimmen Schlaf und Wachzustand
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2-Prozess Modell der Schlafregulation


Schlafschuld

wach

Schlfrigkeit

Schlaf
innere Uhr
Tag Nacht Borbly, Hum Neurobiol (1982)

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Warum sollen wir wach bleiben ?


Wir leben in einer globalen "24/7" Gesellschaft! Chronisches Schlafmanko Zeitzonen-Reisen Schichtarbeit
70 % leiden an Tagesschlfrigkeit

Exxon Valdez
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Chernobyl
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Challenger

Wie kann Gehirn wach gehalten werden?


Indidvidueller Schlafbedarf und innere Uhr Stimulanzien und Wachmacher
Koffein Nikotin Amphetamine Kokain Modafinil
Stimulierende Antidepressiva Methylphenidat (Ritalin) Mazindol H3 Rezeptor Antagonisten Ampakine ...

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Verbreiteter Gebrauch von Stimulanzien

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Verbreiteter Gebrauch von Stimulanzien


Modafinil (plus Methylphenidat & -Blocker)
n = 1427

Maher, Nature (2008)


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Wirksamkeit von Koffein und Modafinil


"Small doses of caffeine alkaloid [...] a few individuals show complete resistance to its effects."
Hollingworth, Am J Psychol (1912)

Effects of modafinil on fatigue in patients with Multiple Sclerosis


Brioschi et al., Eur Neurol (2009)

58 %

42 %

Responder Non-Responder

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Wie koffeinsensibel sind sie?


2000
38.6%

n = 4331

Anzahl Antworten

1500
25.7% 27.4%

1000 500
4.3% 4.0%

ttl ich

ib e

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ns

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Seite 19

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du

se

hr

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un

se

ns

ib e

Doppelblinde Koffeineinnahme
Koffeinwirkung (Skala)

20 15 10 5 0

**

p = 0.001

sensibel
12 sensible Probanden 10 unsensible Probanden

unsensibel Koffein Placebo


Rtey et al., Clin Pharmacol Ther (2007)

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Der Psychomotorische Vigilanztest (PVT)


Einfacher Reaktionstest

Aufgabe
Reaktion auf visuelle Stimuli

Messungen
- Reaktionszeit (RZ) - Lapses (RZ > 500 ms)

Anforderung
anhaltende Aufmerksamkeit
Dinges & Powell (1985)

Gold-Standard Messung

Koffein wirkt nur bei sensiblen Probanden


Sensible Probanden
(n=12)

Unsensible Probanden
(n=10)

8
Geschwindigkeit (s )

14

20

14

20

14

20

14

20 Uhr

6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 0 6


Koffein Placebo Koffein Placebo

-1

schneller

*** *

schneller

langsamer

12

18

24

30

36

12

18

24

30

langsamer

36

Wachzeit (Stunden)
Rtey et al., J Neurosci (2006)
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Caffeine in commonly consumed doses blocks adenosine A1 and A2A receptors


Cup of coffee Toxic doses 100

80
Effect (%)

A2A receptors A1 receptors Ca2+-release

60

40

Blockade of GABAA receptors Inhibition of phosphodiesterase

20

0 0.001 0.01 0.1 1 10


Fredholm (1995)

Caffeine concentration (mM)

ADORA2A Genstruktur und Haplotyp-Verteilung

Haplotyp
HT1 HT2 HT3 HT4 HT5 ... G A A G G C T C C C C T T C T

Allele
T C C T C T C C C C T C C T C C T T C T C G G C G

Hufigkeit
28.4 % 21.0 % 19.1 % 17.3 % 11.1 %

n = 81

HT8

0.6 %

Koffein verbessert anhaltende Aufmerksamkeit nur bei Probanden mit nicht-HT4 Haplotyp
Haplotype HT4
8 1.8 14 20 2 8 14 20 h 8

Haplotype non-HT4
14 20 2 8 14 20 h

Speed (z-scores)

1.2 0.6 0.0 -0.6 -1.2 n=6 0 6 12 18 24

* ***
n = 17

30

36

12

18

24

30

36

Hours of wakefulness

* p < 0.05
Bodenmann et al., Br J Pharmacol (2012)

faster

Placebo Caffeine

Placebo Caffeine

Modafinil wirkt unabhngig von ADORA2A


Haplotyp HT4
8
Geschwindigkeit (z-scores)

Haplotyp non-HT4
14 20 h 8 14 20 2 8 14 20 h
schneller

14

20

1.2 0.9 0.6 0.3 0.0 -0.3 -0.6 -0.9 n=8 0 6 12 18 24 30 36 n = 14 0 6 12 18 24

* **

Placebo Modafinil

***

30

36

Wachzeit (Stunden)

Bodenmann et al., Br J Pharmacol (2011)


Seite 26 09.11.2012 Institut fr Pharmakologie & Toxikologie Medizinische Fakultt

Wirkungsmechanismus von Modafinil


Dopamintransporter Dopamin D2/D3 Rezeptor

Volkow et al., JAMA (2009)


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Modafinil und COMT modulieren dopaminerge Neurotransmission


Verstrkte dopaminerge Neurotransmission trgt zur stimulierenden Wirkung von Modafinil bei Catechol-O-methyltransferase (COMT) katalysiert Abbau von Dopamin im cerebralen Cortex Funktioneller COMT Val158Met Polymorphismus
Val/Val Genotyp tiefer dopaminerger Tonus Met/Met Genotyp hoher dopaminerger Tonus moduliert Schlfrigkeit und Wirkung von Modafinil bei Narkolepsie

Modafinil verbessert anhaltende Aufmerksamkeit nur bei Probanden mit Val/Val Genotyp der COMT
Val/Val (n = 10)
8
PVT speed (s )

Met/Met (n = 12)
14 20 8 14 20 2 8 14 20 h

14

20

4.2 3.8 3.4 3.0 0 6


Modafinil Placebo

-1

* * * * * * *

faster

Modafinil Placebo

slower
18 24 30 36

12

18

24

30

36

12

Hours of wakefulness

* p < 0.05
Bodenmann et al., Clin Pharmacol Ther (2009)

Courbet, 1841