Multiple Sclerosis - Therapy

Roland Martin

Department of Neuroimmunology and MS Research, Neurology Clinic, University Hospital Zrich, University of Zrich

! Inflammatory, demyelinating disease of the CNS ! Affects young adults (20-40 years) ! Socioeconomically very important ! Autoimmune inflammation ! Demyelination, axonal damage, glial proliferation ! Considered a CD4+ T cellmediated autoimmune disease

Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 2005

Pathology of MS

Inflammation

Katz et al. Ann. Neurol. 34: 661 (1993)

Trapp et al. NEJM 338: 278 (1998)

Demyelination Axonal/neuronal damage

Therapieziele
! Frhzeitiges Verhindern weiterer Schbe und Behinderung ! Unterbrechung der autoimmunen Entzndung oder gar Wiederherstellung von Immuntoleranz ! Schutz des ZNS Gewebes vor Entzndungsschaden, Glutamat-vermittelter Exzitotoxizitt, metabolischer Erschpfung u.a.m. ! Bei bereits bestehendem Schaden Neuroregeneration

Frhtherapie der MSAktuelle Daten

Natural course

EDSS

Deferred treatment

Early treatment

RRMS CIS (RRMS nach McDonald 2010)

time

Nach: Trapp BD, et al. Curr Opin Neurol. 1999;12:295; Trapp BD, et al. Neuroscientist. 1999;5:48; Trapp BD, et al. N Engl J Med. 998;338:278; Jeffery D. J Neurol Sci. 2002;197:1-8; Cohen JA, et al. J Neuroimmunol. 1999;98:29-36.

EDSS/ Behinderung 7 4 4 = mig 7 = Rollstuhl 7 4 7 4 Zeit EDSS 7 Disability EDSS 4

Zeit

Zugelassene MS Therapien: Wo setzen sie an?

Gegenwrtige MS Therapien -! anti-entzndlich -! immunmodulatorisch -! immunsuppressiv -! Hemmung von Zell Wanderung

IFN-!, Glatiramerazetat, Fingolimod, Teriflunomid Mitoxantron Natalizumab, Fingolimod

Alle bisherigen Behandlungen zielen auf die frhe, entzndliche Phase der Erkrankung.
Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 2005

Neue McDonald-Diagnosekriterien: Medikamente zur Behandlung der MS in der Schweiz

Handelsname (alphabetisch) AVONEX BETAFERON COPAXONE GILENYA NOVANTRON Mitox. Ebewe REBIF (22/44mcg) TYSABRI Wirkstoff Interferon-beta 1a Interferon-beta 1b Glatirameracetat Fingolimod Mitoxantron Interferon-beta 1a Natalizumab Applikationsart und Frequenz i.m., 1x / Woche s.c., alle 2 Tage s.c., tglich p.o., tglich i.v., alle 3 Monate s.c., 3x / Woche i.v., alle 4 Wochen Indikation CIS, RRMS CIS, RRMS, SPMS CIS, RRMS RRMS RRMS, SPMS * RRMS, SPMS ** RRMS ***

*Bei Versagen einer Vortherapie mit Immunmodulatoren, kontinuierliche Zunahme neurologischer Defizite (SPMS) oder unvollstndig zurckbildende Schbe (RRMS) **SPMS: Nur mit vorhandener Schubaktivitt ***hochaktive RRMS ( = 1. Patienten, die nicht auf einen vollstndigen Zyklus einer Interferon-beta Therapie angesprochen haben. Dies ist definiert durch mindestens einen Schub whrend der Therapie im vorangegangenen Jahr, und sie sollten mindestens 9 T2-hyperintense Lsionen in der kranialen MRT oder mindestens 1 Gadolinium anreichernde Lsion aufweisen. 2. Patienten mit rasch fortschreitender schubfrmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose, definiert durch 2 oder mehr Schbe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit 1 oder mehr Gadolinium anreichernden Lsionen in der MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhhung der T2-Lsionen im Vergleich zu einer frheren MRT.)

Kallweit & Linnebank, 2011

Stufenschema der MS Therapie*

Stammzelltransplantation

SRMS

Plasmapherese

* Nach MS-Therapie Konsensus Gruppe

Interferon - beta (IFN-!, Avonex, Betaferon, Rebif, Extavia))

! IFN-!: Typ I IFN, das in der antiviralen Immunantwort eine zentrale

Rolle spielt. ! Ursprngliche Hypothese: anti-viraler Effekt msse die MS verbessern ! 3 IFN-! Prparationen (2 IFN-!1a, IFN-!1b) und ein Generikum (IFN!1b) zugelassen ! Abgesehen von lokalen Nebenwirkungen und transienten Leberwerterhhungen gut vertragen ! ca. 30% Reduktion von Schben in den ersten Jahren der Erkrankung, kein sicherer Einflu auf langfristige Behinderungsentwicklung ! Eine nicht unerhebliche Gruppe von MS Patienten spricht nicht auf IFN! an oder bildet neutralisierende Antikrper.

IFN-! Avonex, Rebif, Betaferon, Extavia

! Hemmung der Antigen Prsentation ! Hemmung der T Zell Proliferation ! Hemmung der IFN-# Produktion ? (in vivo) ! Induktion immunoregulatorischer T Zellen

Peripheres Immunsystem
CD4+ T Zelle
LFA-1 VLA-4

APC

1.

2.

MMP-2/9 block

VCAM ICAM

Th1 3. Th1

TNF-" IFN-# IL-2 5. LT-", !$ RANTES MIP-1-",!

Th1

7.

6. Th2 Microglia 9. Oligodendro cyte 8. IL-4 ThR IL-10 TGF-!

4.

! Stabilisierung der Blut-HirnSchranke; verhindern des bertritts von Zellen ins ZNS ! Anti-viraler Effekt?

Plasma cell Ab production

Apoptosis of activated cells Zentralnervensystem

Interferon !-1b (Betaferon)

CIS Studien 2-year probability of developing CDMS

Study Therapy CDMS (2y)- CDMS (2y)- Risk Active Placebo reduction drug (2y) 20% 34% 28% 25% 21% 38% 45% 45% 43% 38% 51% (AHR) 35% (AHR) 50% (HR) 45% (HR) 52% (HR) P- value

CHAMPS ETOMS BENEFIT PRECISE REFLEX

Avonex Rebif 22 Betaferon Copaxone Rebif 44

<0.001 0.047 <0.001 <0.001 0.0004

AHR = Adjusted Hazard Ratio; HR = Hazard Ratio

Glatiramerazetat (GA; Copaxone) ! GA ist ein zuflliges Peptidgemisch (Lnge der Peptide ca.
40-80 AS), das nur 4 Aminosuren ethlt (Ala, Lys, Tyr, Glu, molare Verhltnisse: 6:4.7:1.9:1) ! Vor 30 Jahren hergestellt, um im Tiermodell eine MS-hnliche Erkrankung auszulsen (hnlichkeit mit MBP) ! Wirkte im Tiermodell therapeutisch ! Ca. 30% Reduktion der Schubrate, langsameres Einsetzen der Wirkung als beim IFN-! ! Tgliche s.c. Injektion, 20 mg, wird insgesamt sehr gut vertragen; Probleme an der Einstichstelle (Lipoatrophie), selten Palpitationen, Engegefhl

Glatiramerazetat Copaxone
! Hemmung der Antigen Prsentation ! Hemmung und Beseitigung autoreaktiver T Zellen

APC

LFA-1 VLA-4

1.

2.

VCAM ICAM

Th1 3. Th1

TNF-" IFN-# IL-2 5. LT-", !$ RANTES MIP-1-",!

Th1

7.

6.

4. ! Induktion GAT cell -B cell spezifischer, interaction regulatorischer Zellen Sekretion modulierender Zytokine und Wachstumsfaktoren

ThR ThR Th2 8. Microglia IL-4 Th2 IL-10 TGF-!$ BDNF Apoptosis of activated cells

9. Oligodendro cyte Plasma cell Ab production

Glatiramer-Acetate (Copaxone)

Natalizumab (Tysabri)
! ! ! ! ! ! ! ! Humanisierter monoklonaler Antikrper (IgG4%) gegen die Alpha-Kette des "4!1 Integrins auf Lymphozyten CD4, -8 und B-Zellen im Liquor reduziert (Stuve et al, Ann. Neurol. 2006) Gabe (300 mg) als Infusion alle 4 Wochen AFFIRM-Studie und SENTINEL Zulassungsstudien > 70% Reduktion der Schbe und Gd-aufnehmenden Lsionen Nach Auftreten von 2 PML Fllen in der Sentinel Studie Suspension der Zulassung Wiederzulassung 2006 in den USA > 100,000 Patienten unter Behandlung

Microglia/nDCs Astrocyte CD4 Th1 MCP-1 MIP-1" IP-10 RANTES Adapted from

VLA-4 Blockade durch Natalizumab

IFN-# TNF-"

CD4 Th1

IL-16 XCL1
IL-1 TNF-"

Mast cell

VCAM-1 ICAM-1 CD4 Th1

Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 2005 Adapted from Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 2005 Adapted from Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 2005

CD4 Th1 MMP-2 MMP-9 VLA-4

n tivatio

Histamine Tryptase 5-HT

ZNS
VCAM-1 ICAM-1
CD4

LFA-1 CD4 Th1

Adapted from Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 2005

BBB Peripherie

B CD8

IFN# TNF"

Ac

#& T

Granulocyte Mast cell Complement

Monocyte

Natalizumab - Sicherheitsaspekte ! Angstgefhle, Pharyngitis, deme, Hypersensitivittsreaktion (bevorzugt bei der 2. und 3. Gabe) ! > 280 Flle von PML, Mechanismus: Aktivierung von KM-B-Zell Vorlufern und Replikation von JCV (Ransohoff 2005) oder verminderte Immunberwachung des ZNS ! Langzeiteffekte der Integrinblockade?? ! Im Liquor CD4+/CD8+ Ratio wie bei AIDS ! Keine klare Hufung von Infekten

Introduction JC Virus
! Prevalence 65% and increasing with age, wide-spread; closely related to BKV ! Polyomavirus: icosahedral capsid ! Genome: dsDNA, 5100 bp ! Viral Proteins: Agnoprotein, Large T, Small t, VP1, VP2, VP3 ! Causes PML; opportunistic infection

JC Virus and Disease

! Immunocompromise (HIV infection/AIDS, immunosuppressive therapies, cancer); latent/persistent JCV infection may lead to progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), demyelination by destruction of oligodendrocytes, no (!) inflammation, usually fatal Pathology

MRI

Courtesy: Carlos Pardo, JHU

Polyoma virus JC and MS

! PML emerged as a major problem during monoclonal antibody treatment of MS (natalizumab; now > 280 cases), psoriasis (efalizumab; antiLFA-1), and rheumatoid arthritis/SLE (rituximab; antiCD20). ! This complication may lead to market withdrawal of the above monoclonal antibodies (efalizumab already withdrawn).

Bone Marrow

Secondary lymphoid tissues

CD34+ CD34+ CD34+ CD34+ CD34+ CD34+ Pre-B Pre-B

Pre-B Pre-B Pre-B

Monocyte ICAM-1 VLA-4 LFA-1

CD4

CD8

Other cells ?

VCAM-1

CD8
CD4

CD8

CD8

Neuron

CNS
Oligo

Oligo Neuron

Mitoxantron (Novantron)
! Anthracyclin Derivat: zugelassen fr onkologische Indikationen und MS ! RRMS ' 2 Schbe/Jahr, deutliche Progredienz (EDSS ! 3) fehlendes Ansprechen auf Basistherapie ! SPMS: rasche Behinderungsprogredienz (' 1 EDSS Punkt/Jahr) mit/ohne hohe Schubfrequenz (' 2 Schbe/Jahr) ! Dosislimitierende Kardiotoxizitt, sek. Leukmien
Schubfrmige MS Sekundr chronisch-progrediente MS

Mitoxantron Natalizumab

Mitoxantron Novantron
APC

Nave T cell

Effector T cell
LFA-1 VLA-4

Memory T cell

1.

2.

VCAM ICAM

! Topoisomerase-II Hemmer: Zytotoxischer Effekt mit begrenzter Spezifitt innerhalb des Zell Zyklus (Apoptose Induktion in proliferierenden und nicht proliferierenden Zellen)
3. Th1

Th1

TNF-" IFN-# IL-2 5. LT-", !$ RANTES MIP-1-",!

Th1

7.

6. Th2 ? Microglia 8.

4.

T cell -B cell interaction

9. Oligodendrocy te & OG precursor Plasma cell Ab production

IL-4 Th2 IL-10 TGF-!

Apoptosis of activated cells

Mitoxantron (Novantron)
! Anthracyclin Derivat: zugelassen fr onkologische Indikationen und MS ! RRMS ' 2 Schbe/Jahr, deutliche Progredienz (EDSS ! 3) fehlendes Ansprechen auf Basistherapie ! SPMS: rasche Behinderungsprogredienz (' 1 EDSS Punkt/Jahr) mit/ohne hohe Schubfrequenz (' 2 Schbe/Jahr) ! Dosislimitierende Kardiotoxizitt, sek. Leukmien
Schubfrmige MS Sekundr chronisch-progrediente MS

Mitoxantron Natalizumab

Fingolimod (Gilenya)
! Derivat von Myriocin aus Isaria sinclairii ! Strukturanologon des Sphingosins ! Wird nach Aufnahme in die Zelle phosphoryliert ! Agonist des Sphingosin1-Phosphat Rezeptors (S1-P1,3,4,5) ! Indikation: Erst-Therapie (USA, Schweiz), Zweittherapie (EU)

Transforms: Fingolimod vs. Avonex

Primary endpoint 0.4 0.33
-52% vs IFN beta-1a p < 0.001 -38% vs IFN beta-1a p < 0.001

Annualised relapse rate*

0.3

0.2 0.16 0.1

0.20

0.0

IFN beta-1a IM (n = 431)

Fingolimod 0.5 mg (n = 429)

Fingolimod 1.25 mg (n = 420)

IFN beta-1a IM, interferon beta-1a intramuscularly; Intent-to-treat population; *Adjusted for treatment group, country, baseline number of relapses in previous 2 years and baseline Expanded Disability Status Scale; confirmed relapses; p = 0.159 for fingolimod 0.5 vs 1.25 m 1. Cohen J. Oral presentation at AAN 2009

Freedoms: reduction of disability progression

Key secondary endpoint
30
Patients with 3-month confirmed EDSS progression (%) Fingolimod 1.25 mg vs placebo, HR = 0.68 p = 0.012 Fingolimod 0.5 mg vs placebo, HR = 0.70 p = 0.026 Placebo Fingolimod 0.5 mg Fingolimod 1.25 mg

25 20 15 10 5 0 0

90

180

270

360
Days on study

450

540

630

720

HR, hazard ratio

Fingolimod phosphate acts on four of five sphingosine1-phosphate receptors1-4

S1P1 S1P3 S1P4 S1P5

Lymphocytes, neural cells, EC, atrial myocytes, SMC1-4

Neural cells, EC, atrial myocytes, SMC1-4

Lymphocytes (low expression)1-4

CNS, oligodendrocytes, natural killer cells1-4

Effects

Lymphocyte egress from lymph nodes5-7

Endothelial cell function, heart rate and vasomotor tone8-10

CNS cell function and migration9,11,12

EC, endothelial cells; SMC, smooth muscle cells; CNS, central nervous system 1. Chun J, Hartung HP. Clin Neuropharmacol 2010; 2. Brinkmann V et al. Nat Rev 2010; 3. Aktas O et al. Nat Rev 2010; 4. Koyrakh L et al. Am J Transplant 2005; 5. Mandala S et al. Science 2002; 6. Baumruker T et al. Expert Opin Investig Drugs 2007; 7. Matloubian M et al. Nature 2004; 8. Brinkmann V. Pharmacol Ther 2007; 9. Mizugishi K et al. Mol Cell Biol 2005; 10. Massberg S, von Andrian UH. N Engl J Med 2006; 11. Kimura A et al. Stem Cells 2007; 12. Jaillard C et al. J Neurosci 2005

Fingolimod prevents lymphocyte egress from lymph nodes

Lymph node
Activation Proliferation

Afferent lymph
[S1P] low

Fingolimod S1P1 receptor Lymphocyte

X
Blood vessel Efferent lymph
[S1P] high

Fingolimod causes: ! Internalisation of the S1P1 receptor ! Inhibition of lymphocyte egress along the S1P gradient

Reversible retention of lymphocytes, reducing their recirculation to the CNS

Model based on Brinkmann V et al. J Biol Chem 2002; Matloubian M et al. Nature 2004; Brinkmann V. Br J Pharmacol 2009

T cell circulation through lymph nodes: CCR7-mediated retention vs S1P1-mediated egress

CCR7 Mediates retention in the lymph node

Blood (10 x 109) <2% of total lymphocytes

S1P Favours egress and overrides CCR7

Tissue
(290 x 109)

Lymph node (190 x 109) T naive T activated CCR7+

Loss of CCR7

TCM

TEM
CCR7-

! !

S1P / S1P1 signalling promotes lymphocyte egress by overriding CCR7 mediated retention TEM are not retained in the lymphoid tissue like nave and TCM cells
! they lack the CCR7 receptor ! they do not regularly recirculate between blood and lymphoid tissues

TEM play a key role in immunosurveillance

T naive, naive T cells; TCM, central memory T cell; TEM, effector memory T cell; CCR7, C-C chemokine receptor type 7 Sallusto F et al. Nature 1999; Mackay CR. Nature 1999; Sallusto F et al. Annu Rev Immunol 2004; Lanzavecchia A, Sallusto F. Science 2000; Appay V et al. Cytometry A 2008; Westermann J, Pabst R. Clin Investig 1992; Pham TH et al. Immunity 2008; Brinkmann V et al. Nat Rev Drug Discov 2010

80 70 60

p<0.001

Untreated MS (n = 5) Fingolimod-treated MS (1.25 mg;* n = 10)

p<0.001

p<0.001

CD4+ cells (%)

50 40 30 20 10 0

Selective retention Immunological effector functions preserved

Nave

TCM
Central memory

TEM
Effector memory

CCR7 and CD45RA expression on blood CD4+ T cells of patients with MS (flow cytometry); *Gilenya 0.5 mg / day is the only dose approved for the treatment of MS; CCR, chemokine receptor Adapted from Mehling M et al. Neurology 2008

Fingolimod treatment reduced astrogliosis, demyelination and axonal loss in EAE

Nave-WT EAE-WT (Neural cells)
S1P1 present

Immunolabelling
Anti-GFAP Astrogliosis

EAE-WT + Fingolimod
S1P1 present

EAE-S1P1- / S1P1 absent on neural cells

S1P1 present

+ FluoroMyelin Myelination

Anti-neurofilament Axonal staining

In these animals, the disease severity was reduced

WT, wild-type; EAE, experimental autoimmune encephalomyelitis; GFAP, Glial fibrillary acidic protein Choi JW et al. PNAS 2011

Freedoms: adverse events

Placebo Safety population, n All serious adverse events, patients (%) Infections and infestations Cardiac disorders Bradycardia AV block first degree AV block second degree Eye disorders Macular oedema Neoplasms, benign or malignant Basal cell carcinoma Breast cancer Malignant melanoma Other malignant Death
AV, atrioventricular

Oral fingolimod 0.5 mg 1.25 mg 429 11.9 2.6 1.6 0.7 0.2 0.2 1.4 0.7 1.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 425 10.1 1.6 1.6 0.9 0.0 0.0 0.2 0.0 1.2 0.9 0.0 0.0 0.0 0.0

418 13.4 1.9 1.0 0.2 0.0 0.2 0.2 0.0 2.6 0.5 0.7 0.2 0.7 0.5

Transforms - Nebenwirkungen

Therapiestrategien bei MS in Prfung und Entwicklung:!

!!

!!

!!

!!

!!

Antigen-spezifische Verfahren; Vakzinierung mit Peptiden, T Zellen, HLA-Peptid Komplexen, Antigen-gepulsten Antigenprsentierenden Zellen IL-10, anti-IL-12p40, anti-TNF, s-TNFR, TGF-!, IL-1ra, IL-4RAgonist, IL-4 Interferenz mit Kostimulation, z.B. CTLA4-Ig; oder Prsentation; oder mit T Zell Aktivierung, z.B. anti-CD25; Statine Gen Therapie, z.B: Zellen, die mit Zytokingenen transfiziert sind, nackte DNA, antisense DANN Zelltherapien: hmatopoietische Stammzellen, mesenchymale Stammzellen

!!

!!

!!

!!

!!

!!

!!

Konventionelle Immunsuppression/ Chemotherapie (CTX, MTX, Cladribine, Mycophenolat) Immunmodulierende Substanzen, z.B. Fingolimod, Teriflunomid, Laquinimod, Fumarat, Cyclosporin A, Rapamycin, FK-506) Interferenz mit Zytokin Signaltransduktion, -Gen Transkription, z.B. Statine Interferenz mit Zell Adhsion; z.B. sm anti-VLA-4; oder mit Chemokinen und deren Rezeptoren Depletierende Antikrper gegen bestimmte Zellpopulationen: z.B. antiCD20, -CD52 Hormone und Vitamine und Derivate (striol, Vit-D) Wachstumsfaktoren, Erythropoietin, CNTF, BDNF

BG-12 (Biogen)
! ! ! ! ! Per os Dimethylfumarat Fumaderm: already on the market for psoriasis Phase III program concluded Preliminary data: high efficacy and relatively benign safety profile ! Approval: 2012?

Dimethylfumarate clinical data

Kappos et al., Lancet 372: 1463 (2008)

Dimethylfumarate clinical data

Adverse Events ! Abdominal pain, flushing, hot flushes ! Dose-related AEs: headache, fatigue and feeling hot
Kappos et al., Lancet 372: 1463 (2008)

Dimethylfumarate - mechanisms
! Neuroprotective/cytoprotective effects via Nrf2 (Linker et al. Brain, 2011) ! Inhibition of microglia and astrocytic inflammation by suppressing NO, TNF-a, IL-1 and IL-6 (Wilms et al., J. Neuroinfl. 2010) ! Positive effect on demyelination in the cuprizone model, most likely via indirect effects on immune cells (Moharregh-Khiabani, et al., PLoS One, 2010) ! Depletion of glutathione and upregulation of heme oxygenase 1 (Thiessen et al., Neuroscience Letters 2010) ! Reduction of Th1 cytokines and TNF-a and IL-1, upregulation or shift to Th2 cytokine phenotype (De Jong et al., Eur. J. Immunol. 1996)

Dimethylfumarate - mechanisms
Linker et al., Brain 134: 678 (2011)

DMF has cytoprotective effects via induction of Nrf2 (nuclear factor related factor 2; involved in stress pathways)

Teriflunomide (Sanofi Aventis)

! Per os ! Active metabolite of leflunomide (Arava; used in RA and against parasites) ! Inhibites dihydroorotat-dehydrogenase (mitochondrial enzyme involved in pyrimidine biosynthesis) ! Inhibits proliferation of activated lymphocytes (B>T) ! Immunomodulator, little immunosuppression ! Studies have pursued monotherapy and against verum (IFN, GA), phase III concluded ! Approval 2013?

Teriflunomide clinical data

Teriflunomide clinical data

OConnor et al., 66: 894 (2006)

Teriflunomide clinical data

Recent phase III data: ! TEMSO trial (1088 patients, placebo; teriflunomide 7mg/d or 14 mg/d) ! Primary end point: annualized relapse rate, 2 years ! ARR placebo: 0.539, 7mg: 0.370, 14 mg: 0.369

Teriflunomide - mechanisms
! Strong effect on B cell proliferation and LPS-stimulated IgM production ! Also strong reduction of T cell proliferation ! Decreases CD43 and LFA-1 expression ! Reduces Ca flux in T cells ! Reduction of outgrowth of IFN-g-producing cells, but leaves IL-4and IL-10-producing cells relatively unaffected ! Biases macrophages/microglia to the M2 phenotype

Laquinimod (Teva)
! Per os ! Immunomodulator ! Reduces T cell proliferation, cytokine shift, MHC-class II downregulation, reduction of CNS migration, CNS effects ! Phase III concluded, moderately effective ! Benign safety profile ! Approval 2013?

Laquinimod clinical data

Comi et al., Lancet 371: 2085 (2008)

Laquinimod mechanisms of action

Fampridine (Fampyra, Biogen)

! ! ! !

Per os 4-Aminopyridine retard Potassium channel blocker Improves ability to walk/ambulation in a fraction of patients (RRMS, SPMS; PPMS) ! Approved in the US and EU, in Switzerland so far rejected

Wirkmechanismus von Fampridin

mod. from Nashmi & Fehlings, Brain Research Reviews, 2001, and Korenke, Annals of Pharmacotherapy, 2008

Fampridin-PR in MS: Gehen

Primrer Endpunkt: Timed walk responder Patient mit einer hheren Gehgeschwindigkeit in der doppelblinden 50 Behandlungsperiode ( ) bei 40 mindestens 3 von 4 Testungen als 30 die maximal gemessene Gehgeschwindigkeit in 5 20 Testungen auerhalb der doppelblinden 10 Behandlungsperiode ( ). 0 PlaceboFampridin-PR MS-F204(n = 118) (n = 119) Responders (%)
S 0 1 2 3 4 Placebo 2x/d
9 bzw. 14 Wo doppelblinde Behandlungsperiode

Off-drug Untersuchungen On-drug Untersuchungen

Fampridine -PR 10 mg 2x/d 5 6 7 8

2 Wo einfachblind Placebo Run-in

2 Wo Follow-up

Mean Change in Walking Speed (%)

20 15 10 5 0

Placebo FampridinMS-F203 & MS-F204 PR

mod. from Goodman et al. Lancet 2009; Goodman et al. Ann. of Neurology 2010; Husseini & Hartung Nervenarzt 2010

Fampridin-PR in MS: Stand 06/11

! Fampridin-PR in mehreren klinischen Studien wirksam
! drei Phase-2-Studien (MS-F201, MS-F202 und eine Crossover-Studie mit 10-Patienten) ! zwei Phase-3-Studien (MS-F203 und MS-F204)

! Extensionsstudien besttigen Sicherheit und Wirksamkeit ber eine Zeitperiode von > 4 Jahren ! Datenbank zum Sicherheitsprofil mit 1.814 Menschen (866 MS-Patienten) ! Zulassung in USA, Australien und EU; bisher nicht in der Schweiz ! Effekt von Fampridin auf Gehgeschwindigkeit gut untersucht ! Effekt von Fampridin auf andere wichtige Aspekte des Gehens, wie Balance, Stabilitt, Koordination oder Ausdauer, bisher nicht untersucht

Zusammenfassung orale Substanzen:

Wirksamkeit
hoch Fingolimod/Fumarat Teriflunomide Laquinimode Fingolimod Fumarat Teriflunomide Laquinimode

Nebenwirkungsprofil

niedrig Dies ist eine vorlufige Schtzung aufgrund der vorliegenden Daten.

Monoklonale Antikrper in Entwicklung

Natalizumab: zugelassen Alemtuzumab: Phase III Ocrelizumab: Phase III Daclizumab: Phase III Ustekinumab: Phase II gestoppt

Aus Lutterotti & Martin, Lancet Neurol. 2008

Effekt von Alemtuzumab

ZNS

Peripheres Immunsystem

Aus Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 2005

Rolle der humoralen Immunantwort in der MS

! Quantitativ Liquor IgG: bei 73% der MS Patienten erhht ! Qualitativ Liquor IgG: >95% der MS Patienten haben oligoklonale

Banden
! B Zellen/Plasmazellen im Liquor ! B Zellen im Gehirn klonal expandiert ! Antikrper binden an das intakte Myelin ! Complement co-lokalisiert mit den Antikrpern ! Myelin-spezifische Antikrper finden sich assoziiert mit Myelin
CSF serum

Debris
! Manche Patienten sprechen rasch auf die Plasmapherese an.

Antikrper sind bei 60% der MS Patienten in die Pathogenese involviert. Klinische Bedeutung reicht von gering bis sehr hoch: Devic Syndrom

Zielstrukturen fr Autoantikrper bei MS

Basisches Myelinprotein (MBP) Proteolipid Protein (PLP) Myelin-assoziiertes Glycoprotein (MAG) Myelin Oligodendrozyten Glycoprotein (MOG) Transaldolase Oligodendrozyten Oberflchen Protein (OSP) NOGO NG2 Glycolipide Neuronal/axonal Antigene .......

Baumann and Pham-Dinh Physiolog Rev 2001

! !

! !

Alemtuzumab Rituximab: Chimrer Maus-human IgG1% Antikrper gegen CD20 (exprimiert auf nahezu allen B Zell Stadien, aber nicht Plasmazellen). Depletiert lange anhaltend nahezu alle B Zellen (Blut und Liquor). Zugelassen fr RA und Hodgkin s Lymphom. Ca. 50% Reduktion der Schubrate versus Plazebo nach 2 Gaben (Tag 1 und 15) von 1000mg i.v.. (Hauser et al. NEJM 2008). NW Profil bei MS noch unklar. Daclizumab Ustekinumab

Stamm- Pro/Pre zelle B Zelle

Unreife `Intermediate` Reife B Zelle B Zelle B Zelle CD 20

Plasmazelle Ak-Produktion

B-Zellfraktion vor Therapie

Rituximab Kasuistik
Therapieverlauf und B-Zellen im Blut/Liquor

6 Monate nach Therapie

Blut

Liquor

! !

Alemtuzumab Rituximab

Daclizumab*: Humanisierter IgG1 Antikrper gegen IL-2 Rezeptor alpha Kette, CD25), depletiert nicht. Zugelassen zur Behandlung von Transplantatabstoung, adulter T Zell Leukmie. 6 Phase II Studien (monatlich 1mg/m2 KOF): Reduktion der Kontrastmittel-aufnehmenden Lsionen um >75%. NW: Ausschlge, transiente Leberwerterhhungen, Lymphknotenschwellung; insgesam sehr gut vertragen. Indirekter Wirkmechanismus ber die Expansion immunregulierender NK Zellen.
Ustekinumab

* Conflict of interest: R. Martin Patent-Halter (NIH)

Elemente der MS Lsion

Rationale fr die Behandlung mit anti-CD25 bei MS:

Blockade der Expansion autoreaktiver CD4+ und CD8+ T Zellen

IL-2 IL-2R/ CD25

Daclizumab reduziert die Zahl der Entzndungslsionen (MRT) um > 75%

IFN-beta

15
# of Gd-contr. MRI lesions

Anti-CD25

12 9 6 3 0

MS-Z1-1 MS-Z1-2 MS-Z1-3 MS-Z1-4 MS-Z1-5 MS-Z1-6 MS-Z1-7 MS-Z2-1 MS-Z2-2 MS-Z2-3 Average

-3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 Bielekova, 8 9 B., 10 et al., Proc. Natl. Acad Sci USA;

Behandlungsmonate
101: 8705-8708 (2004)

Expansion immunregulatorischer NK Zellen whrend der anti-CD25 Therapie

Combination % therapy change (medians) (medians) NK cell subpopulations (% of CD3- lymphocytes)
Immature NK cells (CD161+/CD56-) Mature NK cells (CD161+/CD56+) Highly differentiated NK cells (CD161/CD56+) Cytotoxic NK cells (CD56dim) - % Immunoregulatory NK cells (CD56 #1 CD3+ T lymphocytes expressing NK markers and !/""/lymphocytes (%trial of CD3+ Change in the %-tage of CD8 ! lymphocytes (NK cells and # T cells) during
dim

Daclizumab trial Baseline

P-value

0.79 30.05 5.45 25.73

0.72 27.95 14.90 22.38 7.78 0.063

-8.86 -6.99 +173.4 -13.02 +231.06 +215.00

ns ns <0.001 ns 0.002 <0.001

bright

)-%

2.35 0.020

Immunoregulatory NK cells (CD56bright) Abs

lymphocytes) -7.14 -10.70 ns ns

35 30

Baseline IFN-$ only

CD56+ T lymphocytes - %Monotherapy Combination Th !/" T lymphocytes - %

IFN-$ + Daclizumab

2.52 1.03

Daclizumab only

25 20 15

Ratio of lymphocyte subpopulations to CD56 CD4+ / CD56bright NK cells CD8+ / CD56

bright

28.48 13.05 7.53 9.73

8 10 12

NK cells

10 5 0 -4

CD19+ / CD56bright NK cells CD56dim / CD56bright NK cells

-2 0 2 4 6

MS-Z1-1 MS-Z1-2 MS-Z1-3 MS-Z1-4 MS-Z1-5 bright MS-Z1-6 MS-Z1-7 MS-Z1-8* MS-Z2-1 MS-Z2-2 MS-Z2-3 MS-Z2-4 MS-Z2-5 MS-Z2-6 MS-Z2-7 MS-Z2-8 MS-Z2-9 MS-Z2-10 MS-Z2-11 MS-Z2-12 Average +/-SD

2.34 0.92

"/# T cells)
dim !cells and (NK % of CD8

NK cells 12.20 4.64 1.70 5.43 -57.16 -64.44 -77.42 -44.19 0.004 0.004 0.002 0.002

Bielekova, B., et al., Proc. Natl. Acad Sci USA; 103: 5941-5946 (2006)

Months on trial

Zusammenfassung monoklonale Antikrper

Wirksamkeit
Alemtuzumab Natalizumab/ Daclizumab/ Rituximab Rituximab Natalizumab Interferon-! Glatiramer-Azetat niedrig Dies ist eine vorlufige Schtzung aufgrund der vorliegenden Daten. Daclizumab

Nebenwirkungsprofil
hoch Alemtuzumab

Autologous hmatopoietische Stammzelltransplantation

Aus Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 2005

Methode - aHSCT
AUTOLOGOUS HSCT
Mobilisierung: G-CSF or G-CSF + Cy Sammeln von CD34 HSC: Peripheres Blut (Leukapherese) Dose >2x106 CD34 / kg KG

Mit dem BEAM-ATG Protokoll existiert die meiste Erfahrung.

Blanco et al. Lancet Neurology 2005 Mancardi, Saccardi. Lancet Neurology 2008

OUTCOME

Mancardi Lancet Neurology 2008

HSCT stoppt die Entzndungsakivitt im ZNS

(Gd-contr. MRI lesions)

Patient 2 M/30 years. RR-MS

Baseline (1.5 months before HSCT) 17 Gd-contr. CNS lesions EDSS 3.5

Post-HSCT (6, 12, 24 and 36 months follow-up) 0 Gd-contr. lesions EDSS 1.0

Muraro, PA, et al., J. Exp. Med. 201: 805

Vor aHSCT
TCR Repertoire Blut
TCR

Nach aHSCT
TCR Repertoire Blut
TCR

CD4+ and CD8+ T cells

Muraro, PA, et al., J. Exp. Med. 201: 805

Place of cell therapies in MS

Antigen-specific tolerization: very early, tailored for the patient; few side effects; phase I/II ongoing

Autologous hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT): highly efficacious, early mortality of about 1.2%; phase III in planning

Mesenchymal stem cell (MSC) transplantation: well tolerated, immunomodulatory, fosters tissue regeneration (?), phase II starting

Sospedra & Martin, Annu. Rev. Immunol. 2005

Most important unmet medical needs in MS

! Oral therapies ! Highly effective immunomodulatory therapies with few side effects ! Neuro- and myelin-protective therapies ! Reparative approaches ! Treatments addressing the main symptoms ! Antigen-specific tolerizing treatments, immune resetting towards a cure of MS

Zuknftige Behandlung der MS!

1995 2007
IFN-! Cop-1 Mitoxantrone Anti-VLA-4

2011
Orale Immunmodulatoren

2012

2015.

IFN-! Cop-1

Kombinations- neuraleBehandlungen gliale Reparatur Neuroprotektion individualisierte Behandlungen Zell Therapien Antigen-spezifische Tolerisierung