PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo diagnstico de un paciente con anticuerpos antinucleares positivos

S. Gmez Castro, M.D. Snchez Gonzlez, C.A. Montilla Morales, C. Hidalgo Calleja, T.E. Carranco Medina, I. Calero Paniagua y J. del Pino Montes
Seccin de Enfermedades Sistmicas Autoinmunes y Reumatologa. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Espaa.

Palabras Clave:
- Anticuerpos antinucleares - Enfermedades sistmicas autoinmunes - Lupus eritematoso sistmico - Sndrome de Sjgren - Esclerodermia - Polimiositis - Artritis reumatoide

Resumen
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son un grupo variado de autoanticuerpos que se unen a componentes macromoleculares de los ncleos celulares. La presencia de ANA en el suero indica la existencia de una respuesta inmunolgica, pero no necesariamente de una enfermedad. El hallazgo de ANA positivo es comn en muchas enfermedades autoinmunes, pero tambin pueden aparecer en individuos sanos, en enfermedades de otro origen, con el uso de algunos frmacos, en tumores o en infecciones. La solicitud de los ANA estar indicada en toda aquella situacin clnica en la que se sospecha la existencia de enfermedad autoinmune subyacente. En el caso de que los ANA sean positivos, se solicitarn ms anticuerpos segn la sospecha clnica. Por ltimo, es importante recordar que hay enfermedades sistmicas autoinmunes que cursan con anticuerpos negativos, por eso los sntomas y la exclusin de otros fenmenos son clave para el diagnstico.

Keywords:
- Antinuclear antibodies - Autoimmune systemic diseases - Systemic lupus erythematosus - Sjgren syndrome - Scleroderma - Polymyositis - Rheumatoid arthritis

Abstract
Diagnostic protocol of a patient with positive antinuclear antibodies
Antinuclear antibodies (ANA) are a diverse group of autoantibodies that bind macromolecular components of the cell nucleus. The presence of ANA in serum indicates the existence of an immunological response but not necessarily a disease. The discovery of positive ANA is common in many autoimmune diseases but also can occurs in healthy individuals (frequency increases with age), in diseases with other origin, with the use of some drugs, in tumours or in some infections. The medical request of ANA will be indicated in conditions where an autoimmune systemic disease is suspected. If we find ANA positive, more antibodies will be ordered according to the medical suspicion. Finally, it is important to remember that some autoimmune systemic diseases course with negative autoantibodies, so, the symptoms and the exclusion of other phenomenon are a key component for the diagnosis.

Introduccin
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son autoanticuerpos que se unen a componentes macromoleculares de los ncleos celulares. Pueden clasificarse de acuerdo con la estructura que reconocen en: 1. Anticuerpos dirigidos contra nucleosomas (anticuerpos anti-ADN, antihistonas, anti-DNP).
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2. Anticuerpos dirigidos contra protenas no histonas asociadas al ADN (anticuerpos anticentrmero, anti-Scl 70, anti-Ku). 3. Anticuerpos dirigidos contra protenas no histonas asociadas al ARN (anticuerpos anti-Sm, anti-RNP, anti Ro/SSA, anti-La/SSB, anti Jo1). 4. Anticuerpos dirigidos contra nucleolos (antinucleolares).

PROTOCOLO DIAGNSTICO DE UN PACIENTE CON ANTICUERPOS ANTINUCLEARES POSITIVOS

Los ANA son poco tiles en ausencia de signos o sntomas de conectivopata (tabla 1), ya que indican la existencia de una respuesta inmunolgica, pero no necesariamente de una enfermedad1. Adems son poco especficos, ya que pueden asociarse al uso de algunos frmacos o enfermedades de otro origen como tumores o infecciones2. Los ANA se deTABLA 1

ben solicitar en situaciones en las que el resultado proporcione la informacin necesaria para la toma de decisiones clnicas3. Slo son clnicamente relevantes algunos de los muchos ANA identificados, entre ellos los anticuerpos anti-ADN nativo y anti-Sm en el lupus eritematoso sistmico (LES), los anti Scl-70 en la esclerosis sistmica (ES) cutnea difusa y los anticuerpos anti-Jo1 en la polimiositis.

Causas de anticuerpos antinucleares positivos

Enfermedades sistmicas autoinmunes Lupus eritematoso sistmico Lupus neonatal Lupus inducido por frmacos Enfermedad mixta del tejido conectivo Esclerodermia Sndrome de CREST Sndrome de Sjgren Dermatomiositis-polimiositis Artritis reumatoide Artritis idioptica juvenil Vasculitis Enfermedades con autoinmunidad tisular especfica Tiroiditis autoinmune Anemia perniciosa Enfermedad de Addison Vitligo Anemia hemoltica Hepatitis crnica autoinmune Neumonitis intersticial idioptica Cirrosis biliar primaria Diabetes insulinodependiente Prpura trombocitopnica autoinmune Infecciones Vricas (VIH, VHC, VEB) Bacterianas (tuberculosis, lepra, Salmonella, Klebsiella Parasitosis Neoplasias Procesos linfoproliferativos Melanoma Mama Pulmn Rin Ovario Frmacos Procainamida Quinidina Propafenona Hidralazina Metildopa Sulfasalacina Clonidina Atenolol Fenitona Isoniazida Nitrofurantona D-penicilamina Hidroclorotiazida
VEB: virus de Epstein-Barr; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

Correlacin clnica de los anticuerpos antinucleares

La frecuencia y el significado clnico de los ANA dependen de la poblacin estudiada, de los criterios diagnsticos, de la evolucin clnica y, sobre todo, de la tcnica utilizada en su deteccin. Los ANA son tiles cuando las manifestaciones clnicas son sugerentes de enfermedad autoinmune (tabla 2). Su presencia no se relaciona con un espectro clnico determinado, salvo en la artritis idioptica juvenil, en la que se asocian a un alto riesgo de uvetis. Tampoco tienen un significado especfico, si bien ttulos elevados hacen ms probable la enfermedad autoinmune, en especial el LES4. Adems, los ttulos de ANA no estn directamente relacionados con la actividad de la enfermedad, solo los niveles de anti-ADN son indicadores de la actividad del LES.

Anticuerpos antinucleares por inmunofluorescenciencia indirecta

La frecuencia de ANA en la poblacin general vara en funcin de la edad y del sustrato antignico utilizado, ya que el nmero de resultados positivos aumenta con la edad y es mayor en la inmunofluorescenciencia indirecta (IFI) sobre clulas de HEP-2. La frecuencia de positividad en las diferentes colagenosis se resume en la tabla 33. El patrn observado es poco til para el diagnstico, excepto en el caso del patrn moteado o granular grueso en cielo estrellado que indica la presencia de anticuerpos anticentrmero y se asocia con la ES limitada. El patrn nucleolar es frecuente en los pacientes con ES, pero puede verse en el LES y en el sndrome de Sjgren. Los ttulos elevados de ANA con patrn homogneo o anular sugieren el diagnstico de LES1,5.

Anticuerpos anti-ADN
Se han descrito tres tipos que exponemos a continuacin. Anticuerpos anti-ADN monocatenario sin reaccin cruzada con el ADN bicatenario Son inespecficos y carecen de utilidad diagnstica. Anticuerpos anti-ADN de doble cadena o bicatenario sin reaccin cruzada con el ADN monocatenario Pueden aparecer en pacientes con LES, pero son raros.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

TABLA 2

Situaciones en las que estara indicada la determinacin de anticuerpos antinucleares (ANA)

Manifestaciones mucocutneas Aftas orales y/o genitales Esclerodactilia lceras digitales Fotosensibilidad Eritema malar Eritema en heliotropo Paniculitis Prpura palpable Xerostoma Manifestaciones oculares Queratoconjuntivitis seca Uvetis Manifestaciones pulmonares Disnea por neumonitis intersticial Hipertensin pulmonar idioptica Manifestaciones digestivas Disfagia Dolor abdominal recidivante Manifestaciones articulares Artralgias/artritis Manifestaciones hematolgicas Neutropenia Linfopenia Anemia hemoltica Trombopenia Trombosis sin factor de riesgo Manifestaciones neurolgicas Polineuropata Mononeuritis mltiple Meningitis recurrentes no infecciosas Cuadros vasculares no relacionados con arterioesclerosis Cuadros inflamatorios de etiologa indeterminada Convulsiones Psicosis orgnica Demencia precoz Manifestaciones renales Proteinuria Microhematuria y/o leucocituria Alteraciones de la funcin renal Otros Serositis Fiebre de origen desconocido Abortos de repeticin Vasculitis Miopata no filiada Hepatopata no filiada

TABLA 3

Condiciones asociadas a anticuerpos antinucleares (ANA) positivos por inmunofluorescencia indirecta (IFI)
Enfermedad Lupus eritematoso sistmico Esclerosis sistmica Sndrome de Sjgren Artritis reumatoide Dermatomiosiositis o polimiositis Artritis crnica juvenil (forma oligoarticular con uvetis) Fenmeno de Raynaud Lupus discoide Lupus inducido por frmacos Enfermedad mixta del tejido conectivo Hepatopata autoinmune Personas sanas 1:40 1:80 1:160 1:320 20-30% 10-12% 5% 3% Frecuencia de ANA por IFI (%) 95-100% 60-80% 40-70% 30-50% 30-80% 20-50% 20-60% 5-25% Aproximadamente 100% Aproximadamente 100% Aproximadamente 100%

enfermedad6. Se han relacionado con la nefropata y con las manifestaciones del sistema nervioso central.

Anticuerpos antihistonas
Son caractersticos del lupus inducido por frmacos como procainamida, hidralacina e isoniacida. Se detectan tambin en ms de la mitad de los pacientes con LES espontneo. Tambin pueden aparecer en artritis reumatoide, artritis crnica juvenil, individuos sanos y en otras entidades autoinmunes como la tirotoxicosis asociada a enfermedad de Graves1,7.

Anticuerpos anti-SCL 70 y anticentrmero

Los anticuerpos anti-Scl70 son especficos de la ES. Se detectan hasta en el 70% de los pacientes con forma cutnea difusa y en el 10-15% de las formas cutneas limitadas. Se asocian con un mayor riesgo de enfermedad pulmonar intersticial8. Los anticuerpos anticentrmero se detectan en la ES cutnea limitada (70-85%), en la ES cutnea difusa (10-30%) y en un pequeo nmero de pacientes con otras conectivopatas. Se asocian a una mayor frecuencia de calcinosis, fenmeno de Raynaud, hipomotilidad esofgica y esclerodactilia1.

Anticuerpos anti-Sm y anti-RNP

Anticuerpos anti-ADN bicatenario con reaccin cruzada con el ADN monocatenario o anticuerpos anti-ADN nativo Se detectan en el 60-70% de los pacientes con LES y el porcentaje aumenta entre los casos con enfermedad activa1. Su presencia y concentracin aumentan con la actividad de la
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Los anticuerpos anti-Sm son especficos del LES y, junto a los anti-ADN, constituyen uno de los criterios de clasificacin de esta enfermedad. Aparecen en el 30-40% de los casos. Son menos frecuentes en los pacientes caucsicos que en asiticos o afroamericanos. Se han asociado a una mayor prevalencia de erupcin malar o discoide, pericarditis y leucopenia9.

PROTOCOLO DIAGNSTICO DE UN PACIENTE CON ANTICUERPOS ANTINUCLEARES POSITIVOS

ANA +

Sospecha de enfermedad sistmica sutoinmune?

No

Seguimiento clnico

Solicitar ms anticuerpos segn sospecha clnica

Sospecha de LES pero necesita confirmacin

Sospecha de Sndrome de Sjgren

Sospecha de polimiositis o dermatomiositis

Sospecha de esclerodermia

Sospecha de EMTC

Solicitar anti ds-ADN y anti SM

Solicitar anti-Ro/SSA y anti-La/SSB

Solicitar anti-Jol

Solicitar anti-Scl 70

Solicitar anti-RNP

PROTOCOLOS DEPRCTICAASISTENCIAL

Protocolo de evaluacin de anticuerpos antinucleares (ANA) positivos. EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; LES: lupus eritematoso sistmico.
Fig. 1.

Los anticuerpos anti-RNP son caractersticos de la enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), pero no son especficos. Se detectan en el LES (30-50%), en algunos pacientes con esclerodermia, polimiositis u otras enfermedades inflamatorias del tejido conectivo. No obstante, las concentraciones elevadas de anticuerpos anti-RNP, en ausencia de otros autoanticuerpos, sugieren el diagnstico de EMTC. Estos anticuerpos se han asociado con una mayor incidencia de fenmeno de Raynaud y fotosensibilidad en el LES9.

otras conectivopatas. Suelen aparecer junto a anticuerpos anti-Ro y se asocian con una baja frecuencia de nefropata lpica1.

Anticuerpos anti-Jo1
Son especficos de polimiositis y se detectan en el 20-30% de los pacientes. Se asocian con enfermedad pulmonar intersticial, artritis y fenmeno de Raynaud.

Anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-la/SSB

Los anticuerpos anti-Ro se observan en el sndrome de Sjgren primario (60-70%), en el LES (30-40%) y en otras enfermedades autoinmunes sistmicas. Se asocian al lupus eritematoso cutneo subagudo, LES negativo para anticuerpos antinucleares (ANA) y LES asociado a dficit congnito del complemento1. Estn implicados en el desarrollo del lupus neonatal. En el sndrome de Sjgren primario se relacionan con manifestaciones extraglandulares, citopenias, crioglobulinemia y fenmeno de Raynaud10. Los anticuerpos anti-La se detectan en el sndrome de Sjgren primario (50-60%), en el LES (10-15%) y en

Anticuerpos antinucleolares
Entre los anticuerpos antinucleolares destacan los dirigidos contra el antgeno PM-Scl y la protena P ribosomal. Los anticuerpos anti-PM-Scl se detectan en pacientes con sndromes de solapamiento polimiositis-esclerodermia (50%) y en un pequeo nmero de pacientes con polimiositis o esclerodermia. Los anticuerpos anti-P ribosomal se detectan en el 10-20% de los pacientes con LES y se ha sugerido su asociacin con manifestaciones neuropsiquitricas y con la presencia de anticuerpos anti-Sm1.
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)

Otros anticuerpos dirigidos contra protenas no histonas asociadas al ADN

Los anticuerpos anti-ku (anti-Ki o anti-SL) se detectan en el 10-20% de los pacientes con LES, esclerodermia o polimiositis1,8. Los anticuerpos antilminas se detectan en un nmero reducido de pacientes con hepatopatas autoinmunes, LES, esclerodermia lineal o vasculitis. Los anticuerpos anti-HMG se han identificado en sueros de pacientes con LES (30%), sndrome de Sjgren, artritis reumatoide o artritis crnica juvenil1.

Bibliografa
Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa
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Conclusin
En un paciente con ANA positivos y la sospecha de una enfermedad sistmica autoinmune, se solicitarn ms anticuerpos segn los datos clnicos (fig. 1). En ausencia de sospecha clnica o de otros autoanticuerpos negativos, se realizar un seguimiento clnico y se repetirn si aparece un nuevo dato clnico. Para el diagnstico de una conectivopata deben correlacionarse las manifestaciones clnicas con la positividad de los anticuerpos. Por ltimo, no hay que olvidar que hay enfermedades sistmicas autoinmunes que cursan con anticuerpos negativos, por eso la clnica y la exclusin de otros fenmenos (autoinmunes o no) son muy importantes para el diagnstico.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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