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ECONOMA Y SALUD

Encefalopata espongiforme bovina

Epizootia del siglo XXI

I FERNANDO PAREDES y M. TERESA FERNNDEZ DEL BARRIO Farmacuticos. RAQUEL SAN MARTN Licenciada en Ciencias Qumicas.

Este artculo constituye una breve revisin histrica, etiolgica y clnica de la encefalopata espongiforme bovina y de su transmisin al hombre como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Su objetivo es reforzar los conocimientos del farmacutico acerca de esta patologa, tristemente de actualidad por la magnitud de sus consecuencias sanitarias y socioeconmicas.

o es raro or expresiones como: hay una epidemia de atracos grandsima! o ltimamente hay una epidemia de despidos laborales considerable! Evidentemente, el trmino epidemia se aplica a muchas cosas o situaciones, y no slo a enfermedades. Suele utilizarse en el lenguaje coloquial para referirse a algo que ocurre con frecuencia o a la vez en muchos sitios. El trmino epizootia, en animales, tiene el mismo sentido que el de epidemia, de ah que nos hayamos atrevido a llamar a la encefalopata espongiforme bovina (EEB) epizootia del siglo XXI. La encefalopata espongiforme bovina es el nombre cientfico de una enfermedad que en la actualidad se conoce vulgarmente como mal de las vacas locas. Afecta al sistema nervioso central (SNC) de los bovinos, es incurable y se transmite al hombre provocando su muerte bajo la denominacin de enfermedad de CreutzfeldtJakob (ECJ).
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TIPOS DE ECJ En lneas generales, se pueden distinguir tres sndromes de CreutzfeldtJakob distintos: la enfermedad de corte clsico, la forma iatrgena y la hereditaria. A ellas cabra aadir la nueva variante que afecta a personas jvenes. Forma clsica La forma clsica se caracteriza por una demencia rpidamente progresiva, que se da en personas con edades comprendidas entre 45 y 75 aos y que lleva a un desenlace fatal antes del ao desde la aparicin de los primeros sntomas. Se asocian a ella trastornos como la astenia, la ansiedad, la ataxia cerebelosa, el deterioro visual, el mutismo aquintico, las mioclonas, y los signos piramidales o extrapiramidales. La muerte sobreviene como consecuencia de complicaciones respiratorias o cerebrales. La causa de las formas espordicas no est aclarada del todo, aunque se ha planteado como hiptesis la aparicin de una mutacin somtica. El diagnstico se realiza por biopsia celular por la determinacin de la protena 14-3-3 en el lquido cefalorraqudeo (LCR), que es un marcador de dao neuronal, siendo menor su concentracin en tejido cerebral1. Forma iatrgena La forma iatrgena se traduce en una sintomatologa cerebelosa predominante y trastornos visuales-oculomotores. Los casos descritos, se deben principalmente al tratamiento con hormona del crecimiento y gonadotrofina derivada de glndula pituitaria procedente de cadveres humanos, as como al implante de duramadre biolgica. Tambin se han referido episodios atribuidos al uso de instrumentos de neurociruga contaminados, a la colocacin de microelectrodos en caso de epilepsias severas y a transplantes de crnea contaminada. Forma hereditaria La forma hereditaria se debe a una mutacin en el gen que codifica la protena prinica. Es mucho menos frecuente que la forma espordica (aproximadamente de un 10% a un 15% de los casos de ECJ son formas familiares). Presenta un patrn de herencia autosmica dominante y se debe a la transmisin de mutaciones germinales en distintos codones de protenas prinicas normales PrPc que se convierten en protenas anmalas PrPSc 2,3. Nueva variante Finalmente, la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob afecta a personas ms jvenes, de 20 a 55
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aos. Es fundamentalmente una enfermedad que cursa con trastornos neuropsiquitricos seguidos de deterioro neurolgico de ms de 6 meses de evolucin, apareciendo dolores intensos, parestesia, coreas, distonas, etc., que la diferencian claramente de las formas de ECJ descritas. Se detecta de manera eficaz al tiempo que con cierto grado de seguridad mediante electroencefalografa, observndose la ausencia de complejos peridicos de onda aguda. La sensibilidad de la prueba de la protena 14-3-3 en LCR es baja, a diferencia de lo que sucede con la forma anterior. Tambin se pone de manifiesto mediante biopsia de amgdalas. Los agentes causantes de esta encefalopata espongiforme bovina se denominan priones, que a diferencia de virus y viroides son partculas constituidas por glucoprotenas y que no contienen cido nucleico.

liar caracterizado por signos y sntomas cerebelosos, acompaados de otras alteraciones neurolgicas. Sin duda, la ms llamativa era la acumulacin de placas de material amiloide en cerebro y cerebelo, acompaada de estado esponjoso de intensidad variable6, observndose ms tarde la similitud de esta enfermedad con la descrita por Creutzfeldt y Jakob. Enfermedad de kuru En 1957, Gadjusek y Zigas describieron un trastorno neurolgico peculiar en la tribu Fore de Nueva Guinea al que denominaron kuru, que en el lenguaje original de la tribu significa temblor o estremecimiento. Clnicamente esta enfermedad se caracterizaba por ataxia cerebelosa y temblor, y su evolucin progresiva llevaba a la muerte del paciente en un perodo inferior a 1 ao a partir de su inicio7. En el estudio neuropatolgico de los pacientes con kuru se observaba alteracin espongiforme y prdida neuronal de forma difusa en el sistema nervioso central (SNC). Aproximadamente el 70% de los casos mostraba adems placas de material amiloide, especialmente en el cerebelo8. En esta tribu se practicaba el canibalismo. Cuando se daba muerte al enemigo, sus partes nobles, en las que resida la fuerza y la voluntad, eran ingeridas principalmente por mujeres y nios, que eran los que tenan derecho a ese manjar. A los hombres se les reservaba la caza, razn por la cual la enfermedad estaba centrada en ese sector ms dbil de la sociedad, lo que vena a confirmar el hecho de que se transmita a travs de la ingestin de sesos y mdula espinal de seres humanos. En 1959, Klatzo et al observaron que exista gran similitud entre las alteraciones neuropatolgicas encontradas en los enfermos de kuru y en los de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob9, y ese mismo ao Hadlow estableca la similitud entre el kuru y el scrapie10. Scrapie El scrapie es una enfermedad que afecta a cabras y ovejas y que se vena describiendo desde haca 250 aos en Inglaterra y Europa. Actualmente, aparece en Europa, Asia, frica y en Amrica del Sur y del Norte. De forma natural, ha sido erradicada de Australia, Nueva Zelanda y Sudfrica. En 1951 sucedi en Australia el nico brote, que fue eliminado mediante el sacrificio de los ovinos importados, de su progenie y de todos los contactos asociados con el mismo. La causa del scrapie es un virus atpico con propiedades poco comunes. Su diseminacin por contacto entre ovinos y caprinos est bien documentada, pero no existen evidencias de la inefectiviMAYO 2001

La encefalopata espongiforme bovina se origin por la transmisin del agente infeccioso de ovejas que padecan scrapie a vacas
ANTECEDENTES HISTRICOS La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob pertenece a un grupo de enfermedades neurodegenerativas denominadas encefalopatas espongiformes transmisibles (EET). La historia de estas EET que afectan al hombre se inicia en el perodo 1920-1925 cuando Creutzfeldt y Jakob, de forma independiente, describen varios casos de demencia progresiva y mortal, asociada a mltiples alteraciones neurolgicas4. Originalmente se publicaron algunos casos de ECJ que presentaban los hallazgos neuropatolgicos espongiformes caractersticos de este proceso y que dieron lugar ms tarde a la adopcin del trmino encefalopatas espongiformes para la ECJ y para las enfermedades relacionadas con la misma5. En 1936, Gerstmann, Strussler y Scheinker describen un trastorno fami-

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dad de la saliva, la leche, la orina o las heces. Slo est comprobado que los tejidos placentarios de las ovejas infectadas contienen el virus patgeno. El perodo de incubacin natural en ovejas es de 1 a 5 aos. Las muertes debidas a este virus suceden entre los 2 y 5 aos de edad, con su mxima incidencia a los 3 aos y medio. Una vez que el scrapie se ha introducido en un rebao, se produce la transmisin placentaria del virus. Antes de que mueran las hembras infectadas, logran una o ms gestaciones y sus corderos son susceptibles de ser infectados por transmisin materna. sta es una enfermedad crnica de ovinos maduros, caracterizada por ataxia e intenso prurito que provoca que la lana se desprenda y aparezcan zonas de carne al descubierto cuando el animal se frota contra postes o rboles como respuesta a ese picor intenso que le domina, al tiempo que mordisquea sus extremidades. Otros signos clnicos que afectan al SNC son la excitabilidad con temblores de cabeza y cuello (cordero tembln), expresin de aturdimiento, caminar con pasos altos, incoordinacin, postracin y convulsiones epileptiformes, signos que pueden durar de 1 a 6 meses, siendo la tasa de mortalidad muy elevada. En pueblos de Castilla antiguamente se sola decir que al cordero le haba entrado la modorra. Se sacrificaba y posteriormente eran ingeridos tanto la carne como los embutidos que de l se hacan. La razn por la cual se hace hincapi en esta enfermedad que afecta a ovinos y caprinos se podr entender fcilmente a travs de las siguientes lneas. TRANSMISIN OVEJA-VACA El gaditano Lucio Julio Columela, nacido en el siglo I, y autor de la obra De Re Rustica (De los trabajos del campo), en uno de los captulos de la misma referente a los cuidados y la alimentacin de los bueyes, afirmaba que el forraje verde, si la fertilidad del pas lo produca, era preferible a todo los dems. Tambin hace alusin a que los animales deben ser alimentados con algarrobas y heno de los prados, preferibles a lapaja. Alguien desconfa hoy de la exactitud de sus afirmaciones? La encefalopata espongiforme bovina se origin por la transmisin del agente infeccioso de ovejas que padecan scrapie a vacas, dada la similitud de las protenas de estas especies que slo se diferencian en 7 aminocidos. Esta transmisin se produjo a travs de piensos fabricados a partir de harina de carne y huesos procedentes de ovejas infectadas. A raz de la crisis del petrleo de 1980, el proceso de
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fabricacin de estas harinas en las que se encontraba el agente transmisor sufri un cambio que consisti en la reduccin de la utilizacin de disolventes hidrocarbonados que se empleaban para eliminar la grasa, acompaados de una modificacin en la temperatura de coccin que se aplicaba posteriormente, pero sin un tratamiento suficiente para destruir el agente transmisor o prion. A esto se sum la alta prevalencia de scrapie en la cabaa ovina de Reino Unido en aquellos aos. Si hubiramos tenido en cuenta lo que escribi y recomend Columela en el siglo I, probablemente no existira la encefalopata espongiforme bovina. Econmicamente, seguro que es ms rentable alimentar a las vacas con esos piensos porque probablemente engordarn mucho ms rpidamente, pero se puede sin ms convertir a animales herbvoros en carnvoros, y hacer que se coman los unos a los otros slo porque es econmicamente ms interesante? Hemos ido en contra de la naturaleza? Las consecuencias estn a la vista.

Al factor del riesgo de los materiales especificados cabe sumarle el factor de la edad, pues a partir de determinadas edades del animal los materiales especificados de riesgo son ms infecciosos. Se suele asegurar, incluso, que a edades inferiores a las que se citan como lmite el riesgo es nulo, afirmacin an por demostrar. Los animales de corta edad son infectados porque la transmisin del prion puede producirse tanto horizontal como verticalmente, es decir, vacavaca o vaca-ternero. La enfermedad afecta al sistema nervioso central y se transmite por consumo de materiales con l relacionados. Cabe preguntarse por qu los intestinos son materiales de riesgo, o las ubres, y la razn estriba en que a todas estas partes llegan ganglios, por lo que se hallan relacionadas de este modo con el sistema nervioso central. Priones Antes se ha mencionado que los priones son los agentes causantes de la encefalopata espongiforme bovina, y se definen como partculas constituidas por glucoprotenas exentas de cidos nucleicos. El prion tiene como componente mayoritario una protena: la PrPSc, o protena del prion de scrapie, y no tiene cido nucleico especfico, como se ha dicho. Con todo esto Prusiner acua el trmino prion (partcula infecciosa de naturaleza proteica) para diferenciarlo de virus y viroides. Una definicin ms precisa y generalizable (Wicker y Masison, 1996; Lindquist, 1997; Prusiner, 1997) describe el prion como forma alterada de una protena celular funcional (PrP en mamferos) que ha podido perder su funcin normal, pero que ha adquirido la capacidad de transformar la forma normal en patolgica. Estas protenas mutadas se transmiten al sistema nervioso a travs de las vellosidades intestinales y las placas de Peyer del intestino, por va linftica, de ah su presencia en las amgdalas. En las patologas de priones, la protena PrPCse transforma en una isomorfa generalmente denominada PrPSc (Prusiner 1991, 1997). Esta conversin se caracteriza por un cambio drstico en las propiedades fsicas y qumicas de las molculas. Respecto a las distintas estructuras que presentan las formas diferentes de la protena prinica cabe sealar que la protena PrPC tiene una estructura clsica en hlice , mientras que la forma patgena PrPSc tiene una estructura secundaria que presenta como elemento mayoritario la cadena estabilizada en lminas. Esta dualidad conformacional hlice -lmina parece localizarse principalmente en la regin 106-126, que en forma de pptido sinttico es un neurotxico potente.
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La nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob afecta a personas de 20 a 55 aos

TRANSMISIN VACA-HUMANO La va de transmisin de esta enfermedad al humano conocida hasta la fecha es la ingestin de productos contaminados por el prion. Estos productos son denominados por la Administracin General del Estado materiales especificados de riesgo (MER) y son: Amgdalas. Ubres. Mdula espinal. Huesos de caa, rabo, espinazo y chuletn. Vsceras: intestinos, bazo, timo y en general todas las vsceras. Ojos. Crneo, incluido el encfalo (cerebro, cerebelo, pednculos, protuberancia y bulbo).

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ENCEFALOPATA ESPONGIFORME BOVINA

Se han elaborado dos modelos que podran explicar la inefectividad en trminos de un proceso de autopropagacin de la conformacin de la protena patgena PrPSc: a) El modelo de desnaturalizacinrenaturalizacin catalizada (Prusiner et al, 1996). Asume que el cambio conformacional es la etapa limitante del proceso ya que supone una desnaturalizacin y renaturalizacin de la cadena polipeptdica y lo asemeja a una reaccin catalizada enzimticamente con las siguientes propiedades: PrPC es el sustrato y PrPSc el producto. La velocidad de la reaccin depende de la concentracin de sustrato. PrPSc es un efector alostrico que regula la conversin de PrPC en PrPSc. Un anlogo de sustrato, como una molcula de PrPC de distinta especie, puede retrasar la conversin actuando como inhibidor competitivo. b) El modelo de polimerizacin nucleada por condensacin no covalente (Kocisko et al, 1995). Supone que el cambio conformacional est ligado a un equilibrio de asociacin, de manera que ambas conformaciones existen en equilibrio pero la estabilizacin de la isomorfa patolgica PrPSc ocurre a travs de la formacin de un ncleo que constituye la etapa lenta del proceso y, una vez formado, crece por adiciones sucesivas y rpidas de nuevas molculas disparndose la cintica productiva. Las patologas infecciosas seran el resultado de la presencia exgena de PrPSc. Las hereditarias ocurriran por una desestabilizacin de la estructura de PrPC o una estabilizacin de la estructura de PrPSc favoreciendo la poblacin del estado patolgico. Por ltimo, las enfermedades espordicas podran surgir por alteraciones metablicas o bien mutaciones espontneas que conlleven la formacin de PrPSc. Los dos modelos justifican las tres variantes patolgicas. Los lisosomas son compartimentos citoplasmticos que contienen ms de 40 enzimas diferentes, todas hidrolasas cidas. Una de las funciones que realizan y que en esta ocasin nos interesa es la defensa contra agresiones patgenas. Las bacterias y los virus son englobados y destruidos por enzimas lisosomales de los leucocitos. Tambin estn relacionados con la destruccin de glucoprotenas envejecidas en los hepatocitos y con las lesiones en la clula causadas por agentes txicos. Destruyen por tanto las protenas en hlice , pero no las
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protenas mutadas, por lo que los lisosomas van aumentando su tamao y llega un momento en que revientan. DIAGNSTICO Los mtodos de diagnstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob que se conocen actualmente son: Anticuerpos monoclonales frente a la protena 14-3-3. Polimorfismo de la metionina en la posicin 129, cuestin no definitoria. La existencia de la metionina en la posicin 129 no es patgena, pero indica una predisposicin a sufrir la enfermedad. Estudio de complejos peridicos de ondas agudas en el electroencefalograma (EEG). El Consejo Superior de Investigaciones Cientficas de la Estacin Experimental del Zaidn en Granada ha patentado un test que detecta en vacas vivas si han sido alimentadas con piensos animales, que como se ha mencionado en prrafos anteriores, son la causa de la aparicin de la enfermedad en las vacas. La prueba se realiza mediante la aplicacin de istopos estables en pelos, carne o cuernos de los animales, y permite determinar de manera fiable el tipo de alimentacin del ganado bovino, pero no detecta el prion que desarrolla la EEB. ERRADICACIN DE LA EEB Para una posible erradicacin de la EEB, lo primero que debe hacerse es evitar la entrada del agente infeccioso o prion en la cadena de alimentacin del animal, por lo que debe prohibirse la utilizacin de harinas animales elaboradas hasta hace poco para la alimentacin de los rumiantes. Pero, qu hacer con los animales que ya estn contaminados? Hay que detectar y eliminar todos los animales afectados o sospechosos de estarlo, pero no basta con sacrificarlos y enterrarlos, sino que es preciso incinerarlos, porque es la nica manera de destruir el prion, considerando el gasto econmico que esto comporta. CONSIDERACIONES FINALES La pretensin del presente artculo es que el lector conozca algo ms de la encefalopata espongiforme bovina, una patologa que afecta tanto a la salud de las personas como a la economa y, en definitiva, a la vida de todos, y hace pensar en la conveniencia o inconveniencia del actual sistema de

alimentacin de los animales y los seres humanos. Debera fomentarse la investigacin biomdica para evitar que en un futuro las consecuencias de la EEB sean devastadoras, pues no hay que olvidar que las personas que han sido afectadas en la actualidad por el consumo de alimentos contaminados, con el paso del tiempo irn desarrollando la enfermedad y clnicamente tendrn manifestaciones neurolgicas dentro de varios aos. Ser entonces cuando nos demos cuenta de lo que ha sido, es y ser la encefalopata espongiforme bovina, epizootia del siglo XXI. I
BIBLIOGRAFA GENERAL 1. Prusiner SB. Genetic and infectious prion diseases. Arch Neurol 1993; 50: 1129-1153. 2. Goldfarb L, Korczyn A, Brown P, Chapman J, Gajdusek DC. Mutation in codon 200 of scrapie amyloid precursor gene linked to Creutzfeldt-Jakob disease in Sephardic Jews of Libyan and non-Libyan origin. Lancet 1990; 336: 637-638. 3. Goldfarb L, Brown P, McCombie WR et al. Transmissible familial CreutzfeldtJakob disease associated with five, seven, and eight extra octapeptide coding repeats in the PRNP gene. Proc Natl Acad Sci (EEUU) 1991; 88: 10926-10930. 4. Prusiner SB. Prions and neurodegenerative diseases. N Engl J Med 1987; 317: 1571-1581. 5. Lantos PL. From slow virus to prion: a review of transmissible spongiform encephalopathies. Histopatology 1992; 20: 1-11. 6. Hsiao K, Prusiner SB. Inherited human prion diseases. Neurology 1990; 40: 1820-1827. 7. Gajdusek DC, Zigas V. Degenerative disease of the central nervous system in New Guinea. The endemic occurrence of kuru in the native population. N Engl J Med 1957; 257: 974-978. 8. Tomlinson BE. Creutzfeldt-Jakob disease. En: Adams JH, Duchen LW (eds). Greenfields Neuropathology. 5. ed. Londres: Edward Arnold, 1992: 13661375. 9. Klatzo Y, Gajdusek DC, Zigas V. Pathology of kuru. Lab Invest 1959; 8: 799847. 10. Hadlow WJ. Scrapie and kuru. Lancet 1959; 2: 289-290.

FE DE ERRORES En una cita bibliogrfica del artculo de Lina Mateos (Los precios de referencia en otros pases. FARMACIA PROFESIONAL; 15[3]: 11-20) se indic errneamente el autor. El artculo Precios de referencia. Puesta en escena corresponde a Granda E. y no a Jurez C.

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