2013

M U T P C A O F C R T I R

FIBROSIS QUISTICA ARACELLI CAMUS MAS

BIOQUIMICA SEMINARIO | 2012137465

La fibrosis quistica es causada por una mutacin en un gen llamado regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR, por sus siglas en ingls). Este gen interviene en la produccin de sudor, jugos gstricos, y moco.

FISIOPATOLOGIA DE LA FQ

1.

A qu se deben las infecciones respiratorias repetidas ?.

El sistema ms afectado es el respiratorio. Ello se debe a la obstruccin de los bronquiolos por un moco espeso que favorece el crecimiento de microorganismos. Este hecho explica las infecciones respiratorias

repetidas por grmenes oportunistas.

Desde el punto de vista respiratorio predomina el sndrome bronco-obstructivo como resultado de la presencia de secreciones viscosas. Sin embargo, hasta un 50% de pacientes tienen hiperreactividad bronquial asociada la cual se demuestra con pruebas de estimulacin con metacolina. El curso se caracteriza por periodos de estabilidad con brocoespamo ocasional y eliminacin de secreciones claras alternado con periodos de descomposicin o exacerbaciones. Durante estos ltimos hay aumento en el volumen de las secreciones con cambio de coloracin, mayor dificultad respiratoria, perdida de peso y, generalmente, fiebre. El acumulo de secreciones crea un medio adecuado para la colonizacin bacteriana, inicialmente por Estafilococo aureus y/o Hemofilus influenzae y posteriormente por Pseudomonas aeruginosa (variedad mucoide y/o no mucoide). La presencia de bacterias, principalmente de pseudomonas, estimula la infiltracin de clulas inflamatorias a nivel bronquial y con liberacin de mediadores inflamatorios. Como consecuencia hay un aumento de la hiperrectividad bronquial y destruccin de tejido con formacin de bronquiectasias, las cuales favorecen la retencin de secreciones y la colonizacin bacteriana crendose un circulo vicioso. El resultado final es un sndrome bronquico crnico con atrapamiento de aire eventualmente lleva a destruccin parenquimal, formacin de quistes, fibrosis y,finalmente insuficiencia respiratoria crnica y muerte.

FIBROSIS QUISTICA PULMONAR

AFECCION LAS GLANDULAS SUDORIPARAS EN.LA FQ 2. A qu DE se debe la elevacin del Cloro en el sudor
Un defecto de la CFTR la obsorcion de CI a nivel de las clulas del conducto excretor de 3. la glndula, lo que promueve en menor medida la salida de sodio y agua hacia el lumen

del conducto, generando asi un sudor con altas concentraciones de NaClFQ >60mEq/L de CI

VR (sudor normal) < 30 mEq/L de CI

La alteracin en las glndulas sudorparas conduce a la presencia de un exceso de cloruro de sodio en el sudor, sta prdida de sales es responsable de una deshidratacin aguda en caso de exposicin al calor. La protena sintetizada a partir del gen CFTR se une a la membrana externa de las clulas en las glndulas sudorparas, Pulmn, Pncreas, y otros rganos afectados. La protena atraviesa esta membrana y acta como un canal inico conectando la parte interna de la clula (citoplasma) con el fluido extracelular. Este canal es mayormente responsable de controlar el paso de cloruro hacia (y desde) el medio interno. Cuando la protena CFTR no funciona correctamente, este movimiento se ve restringido, retenindose cloruro en el espacio extracelular. Debido a que el cloruro tiene carga elctrica negativa, los iones con carga positiva tampoco podrn cruzar la membrana citoplasmtica, a causa de la atraccin elctrosttica ejercida por los iones cloruro. El sodio es el ms comn entre los iones presentes fuera de la clula, y la combinacin de sodio y cloruro da lugar al cloruro de sodio, el cual se pierde en grandes cantidades en el sudor de los individuos con FQ. Esta prdida de sal constituye el argumento bsico para explicar la utilidad diagnstica del test del sudor.8

El mecanismo por el cual esta disfuncin celular produce las manifestaciones clnicas antes descritas no se conoce con exactitud. Una de las teoras que intenta explicarlo, sugiere que la falla de la protena CFTR para transportar el cloruro, determina la acumulacin de abundante moco en los pulmones, creando un medio propicio (rico en nutrientes) para las bacterias, que logran as eludir al sistema inmunitario. Tambin se postula que esta anomala en la protena CFTR induce un aumento paradjico en la captura de sodio y cloruro, lo que estimula la reabsorcin de agua, y resulta en la formacin de la mucosidad deshidratada y espesa.

3. A qu se debe las heces voluminosas y ftidas del paciente ?.

La afectacin digestiva es prcticamente total y se alteran las tres funciones principales: digestin, absorcin y motilidad, siendo la malabsorcin del sntoma ms importante. Entre las manifestaciones digestivas ms frecuentes se encuentran el leo meconial que aparesion intestinal, la tos y la hiperinsuflacin pulmonar facilitan el prolapso, y el tratamiento correcto con enzimas suele prevenirlo. La insuficiencia pancretica (IP) aparece en el 85-90% de los pacientes se desarrolla desde el nacimiento o el primer ao de vida, condicionando una malabsorcin de grasas con estereatorrea y deficiente absorcin de vitaminas liposolubles y oligoelementos, siendo la

manifestacin clnica fundamental la inadecuada ganancia ponderal junto a la existencia de distencin abdominal y deposiciones abundantes, plidas, ftidas y acetoisas. Habitualmente para el estudio de la funcin pncreatica se utilizan mtodos indirectos como la determinacin en las heces de elastasa y grasa. Unas formas de presentacin clnica relativamente frecuentes, son la prdida severa de iones por el sudor en pocas estivales, con alteraciones de equilibrio acido base de instauracin aguda (deshidratacinca hiponatrmica, alcalosis metablica, hipokalemia e hipocloremia) o crnica (alcalosis hipoclormica con cuadro de postracin, anaroexia y desmedro) y el sndrome de anemia, hipoproteinemia y edemas que aparece sobre todo en el reaccin nacida.

FIBROSIS QUISTICA PANCREATICA

FIBROSIS QUISTICA INTESTINAL

4. En qu consiste la tcnica del PLFR (polimorfismo longitudinal de fragmentos restrictivos)?.

La utilidad de la ingeniera gentica es la identificacin inequvoca de un individuo a partir de su patrn gentico. Cuando se toma el ADN de una clula y se somete a la accin de enzimas de restriccin, se obtiene una coleccin de fragmentos de todos los tamaos posibles. Una sonda (una secuencia de ADN marcada radiactivamente) especfica se unir a determinados fragmentos en determinadas posiciones. Si el procedimiento se lleva a cabo en zonas del ADN que sean polimrficas, esto constituye una especie de huella identificativa, que es distinta de la de otro individuo, pues otro ADN, sometido a la accin del mismo conjunto de enzimas de restriccin, rendir una serie de fragmentos diferente de la anterior, unindose la sonda entonces a otros, en otras posiciones. Esta huella gentica es de amplio uso en criminologa, pruebas de paternidad, etc., y su fiabilidad es altsima; se denomina anlisis del polimorfismo de los fragmentos de restriccin, o PLFR.

Pero al PLFR tiene tambin aplicacin mdica, ya que determinadas huellas genticas est asociadas a probabilidad de contraer enfermedades como diabetes, alzheimer, cncer, etc. De ah su utilidad para el diagnstico gentico. Actualmente hay una verdadera carrera entre laboratorios para elaborar sondas con valor clnico. Y, finalmente, la PLFR puede contribuir a elaborar el mapa gentico de una especie dada. De hecho, es la tcnica que ms est haciendo avanzar al Proyecto Genoma Humano. Otra tcnica, muy prometedora, es la YAC (de yeast artificial chromosome, o cromosoma artificial de levaduras). Consiste en que, gracias al descubrimiento de las protenas que estabilizan e identifican este tipo de corpsculos en esta clase de organismos, es posible fabricar cromosomas artificiales con el ADN deseado e introducirlos en las levaduras. Su comportamiento se similar al de los otros cromosomas y tienen la ventaja de admitir grandes cantidades de ADN. En unos pocos miles de YAC's ser posible incluir todo el ADN de la especie humana. Luego slo habr que analizar sus productos, clasificarlos, identificar similitudes y diferencias en las protenas que se elaboren a partir de ellos, y superponer los resultados.

5.

Cules son las caractersticas de la protena CFTR?.

El CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) o regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica es una molcula cuya principal funcin est relacionada con el transporte de iones de cloro. El CFTR es una protena transmembrana multipaso que pertenece a la familia de los ABC (ATP Binding Cassetes) transportadores. El gen que codifica el CFTR est mutado en la fibrosis qustica.

PM: 168kDa. (1.480 a.a.) Funcion: Proteina de la membrana apical de celulas epiteliales secretoras, que funciona como un canal ionico de CI- y regula los canales rectificadores exteriores de CI- y Na+. Posee 5 dominios: - 2 Dominios TM (canal) - 2 Dominios NBD (1 y 2) -1 Dominio Regulador. Dependiente de AMPc (Fosforilacin de la Proteinkinasa A)

MUTACIONES DE LA CFTR Clase I: Ausencia o disminicion de CFTR por defecto del ARNm. Clase II (DF508): Procesamiento defectuoso de la CFTR sin llegada a la MA Clase III: Regulacion defectuosa en la actividad del canal. Clase IV; Defecto la conductancia del CI Clase V: Sintesis reducida de CFTR.

6.

Qu papel tendra esta protena?

Funcin de esta molcula En esta animacin se muestra de forma esquemtica cmo funciona el canal de cloro cuyo funcionamiento est alterado en la fibrosis qustica en la que el gen que codifica el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica (CFTR)est alterado. El gen del CFTR codifica una protena que forma un canal de cloro dependiente de la protein-quinasa A que se expresa en tejidos con secrecin exocrina como glndulas sudorparas, pncreas, intestino y rin. Las caractersticas del moco secretado en distintos tejidos se altera. Los principales problemas que sufren los pacientes con fibrosis qustica son las infecciones respiratorias y los problemas de absorcin intestinal debidos a la alteracin de la funcin del pncreas exocrino provocada por la obstruccin que causa el moco alterado

Patologas relacionadas con esta molcula Este gen est mutado en la fibrosis qustica que es una enfermedad hereditaria recesiva. La fibrosis qustica es la enfermedad infantil mortal ms comn en la poblacin caucasoide. La fibrosis qustica se caracteriza por una funcin exocrina alterada en el pulmn, en el pncreas, en las glndulas sudorparas y en el intestino. Como resultado del fallo en el transporte del cloro y secundariamente de sodio se produce un incremento del cloruro sdico en las secreciones corporales.