Ministerul Sntii al Republicii Moldova Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Facultatea Farmacie Catedra Chimie farmaceutica

si toxicologica

REFERAT
Tema:Anticoagulantele orale
A pregtit: Paduraru Rodica Rezident, anul II, grupa 204 A verificat: Dr. habilitat, confereniar universitar.

Chiinu 2014
1

CUPRINS
INTRODUCERE... ............................................................3 Mecanismul de actiune a cumarinelor...3 Acenocumarolul.10 Warfarina19 Neodicumarina25 Interactiuni cu medicamente35 Interactiuni cu alimente ..45 Relatii structura activitate49 Bibliografie..56

INTRODUCERE
Anticoagulantele sunt medicamente care diminua sau impiedica procesul coagularii sangelui, actionand la nivelul sistemului plasmatic responsabil de gelificarea sangelui. Coagularea reprezinta transformarea fibrinogenului solubil in fibrina insolubila. Anticoagulantele sunt folosite pentru prevenirea formarii trombusului si a extinderii unui trombus deja existent. Ele sunt utile indeosebi in tromboza venoasa, unde fenomenul principal este formarea trombusului de fibrinacheag rosu, determinata de staza sangelui. Sunt indicate atat pentru profilaxia primara, oprind generarea trombozei, cat si pentru profilaxia secundara, oprind extinderea cheagului si evitand accidentele embolice. Tratamentul cu anticoagulante trebuie facut sub control clinic si de laborator - teste de coagulare, atat in scopul realizarii beneficiului terapeutic cat si pentru a evita accidentele hemoragice prin supradozare. Complicatia majora la administrarea anticoagulantelor este reprezentata de hemoragii care survin cand se administreaza doze prea mari de anticoagulante sau pentru doze obisnuite la bolnavi cu insuficienta hepatica sau renala. De asemenea varsta inaintata, preexistenta unor leziuni care sangereaza cum sunt (ulcer gastroduodenal, accidente cerebrovasculare), interventiile chirurgicale, traumatismele sunt alti factori care contraindica medicatia anticoagulanta sau impun prudenta dupa caz. Medicamentele utilizate ca anticoagulante sunt : II.1. Grupul heparinei, II.2. Anticoagulante orale sau cumarinice.

Mecanismul de actiune Anticoagulantele cumarinice impiedica sinteza hepatica ai factorilor coagularii dependenti de vitamina K, producandu-se, in timp, o scadere progresiva a concentratiei de protrombina, factor VII, IX si X. Pentru aceasta este nevoie de 5-7 zile, iar durata efectului anticoagulant este 2-10 zile dupa intreruperea tratamentului, timp necesar refacerii fiziologice de factori ai coagularii. Remanenta efectului este deosebit de importanta deoarece, in cazul anticoagulantelor
3

cumarjnice, se contraindica sau se interzice asocierea cu multe alte medicamente (vezi Interactiuni medicamentoasE). Datorita maniabilitatii dificile ele sunt actualmente recomandate limitat, nu pot fi folosite ca medicatie de urgenta, cand se apeleaza la heparina. Dozarea trebuie controlata riguros prin probe de laborator. Pentru aprecierea eficientei terapeutice se efectueaza, ca si in cazul heparinei, teste care masoara coagulabilitatea globala. In general se urmareste timpul Quick, caz in care activitatea protrombinica nu trebuie sa scada sub 25%, valori mai mici semnaland un risc mare de hemoragie si impun micsorarea dozei sau chiar intreruperea tratamentului. in cursul tratamentului de atac si al stabilirii dozei de intretinere, controlul de laborator trebuie facut la 2-3 zile, pentru tratamentul ambulator de durata, timpul Quick se masoara ia intervale 2-3 saptamani. Anticoagulantele cumarinice se absorb bine din intestin, se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 90-99%; sunt, in majoritate, metabolizate in ficat, cu variatii individuale mari; trec prin bariera placentara si in laptele matern. Indicatii terapeutice. Sunt indicate in tratamentul trombozelor extensive ale venelor profunde de Ia nivelul membrelor inferioare si pentru profilaxia accidentelor embolice dupa interventii chirurgicale, in conditii de risc crescut. De asemenea, pot fi utile la bolnavii cu valvule cardiace protetice si cu grefe vasculare. in asociere cu antiagregante plachetare, se pot folosi si in unele cazuri de infarct miocardic acut. Se observa ca indicatiile terapeutice sunt aproximativ identice cu ale heparinei (motiv pentru care nu au fost subliniatE), ele utilizandu-se, totusi, destul de frecvent datorita comoditatii administrarii. Accidentele hemoragice sunt frecvente si pot fi foarte grave considerand durata lunga a tratamentului si a efectului anticoagulant dupa oprirea administrarii. Tratamentul acestor accidente se face cu fitomenadiona si transfuzie de sange, daca este cazul. Daca in timpul folosirii anticoagularitulul cumarinic devine necesara o interventie chirurgicala de urgenta, se administreaza fitomenadiona cu o zi inaintea operatiei, pentru antagonizarea temporara a efectului anticoagulant. Medicul stomatolog va interoga pacientul cu privire Ia folosirea acestor medicamente, inaintea inceperii unor proceduri care implica sangerare; in caz afirmativ, va proceda ca mai sus. Unele stari patologice pot modifica efectul cumarinicelor astfel: deficitul de vitamina K, bolile hepatice, insuficienta cardiaca etc. cresc efectul anticoagulant in timp ce hiperlipidemia, diabetul, hipotirioidismul etc. il scad. Ca reactii adverse amintim pe langa hemoragii, greturi, voma, urticarie, dermatile, tulburari gastrointestinale, ulceratii. Contraindicatii sunt: sarcina, alaptare, diateze hemoragice, HTA maligna, iminenta de avort,ulcere gastroduodenale active, insuficienta hepatica si / sau renala grava. Interactiuni medicamentoase (consideram necesara introducerea acestui subcapitol, datorita
4

faptului ca aceste medicamente pot fi influentate, in mod special, intr-un fel sau altul de diverse asocier). Efectul anticoagulant poate fi potentat prin diverse mecanisme, de urmatoarele medicamente: allopurinol, steroizi anabolizanti, antiaritmice (amiodarona, chinidinA), antibiotice (eritromicina, tetraciclina, cloramfenicoluL), disulfiram, acid etacrinic, antagonisti H2 metronidazol, sulfamide (cotrimoxazoL), antidiabetice orale, toate AINS (creste proportional riscul aparitiei hemoragiilor digestivE). De mentionat ca asocierea cumarinicelor cu aceste medicamente nu constituie o containdicatie absoluta ci, doar o atentionare serioasa legata de cunoasterea acestora, ajustarea dozelor, repetarea mai frecventa a testelor de coagulare, modificand dozele in functie de activitatea protrombinica. Inhibarea efectului anticoagulant se produce la administrarea concomitenta de fenobarbital

,rifampicina, carbamazepina, griseofulvina, contraceptive orale, colestiramina. O parte din aceste medicamente (barbiturice, rifampicina, carbamazepinA) produc inductie enzimatica, deci, grabesc metabolizarea anticoagulantului, altele (colestiraminA) inhiba absorbtia intestinala. In terapeutica, la ora actuala, se folosesc cateva preparate cumarinice si indandioice care difera prin dozele active, timpul si durata de instalare a efectului. Antiagreganteleplachetare sunt substanele care inhib procesele trombocita-JZ implicate n

formarea trombului. Ele prelungesc timpul de sngerare, scad adeziunea i agregarea plachetar. Plachetele sanguine (trombocitele) sunt elemente figurate anucleate, n numr de 150000 450000/mm3, cu o durat medie de via de circa 12 zile, implicate n hemostaza sanguin. Agregarea plachetar iniiaz procesul de formare a trombului alb plache-tar, datorit prezenei unor compui bioactivi la nivelul plachetelor:
6

- trombosteina, asemntoare actomiozinei, care particip la deformabilitatea Mchetar; stocuri granulare de Ca2+, ATP i ADP, eliberate n momentul agregrii; - acidul arahidonic, transformat n endoperoxizi ciclici care formeaz trombo-iacul TXA2, cu efect proagregant puternic, sub aciunea tromboxansintetazei; - factori plachetari (factorul plachetar 3, implicat n coagulare; factorul pla-iym-:ar 4 cu aciune antiheparinic, PAF- factorul de agregare plachetar)', - factorul XIII al coagulrii care stabilizeaz cheagul de fibrin prin formarea ic kgturi ntre monomerii de fibrin i de stabilizare a reelei prin legturi covalen-x transversale. Agregarea plachetar se desfoar n mai multe etape: legarea ADP de receptorii membranari specifici; inhibarea adenilatciclazei;

modificarea conformaiei spaiale a receptorilor pentru glicoproteine GP Ilb/IIIa care devin capabili de a lega specific fibrinogenul;

Din anticoagulantele cu aciune direct face parte h e p a r i n a - substan anti-coagulant nativ, ce se formeaz n mastocite. Cantiti deosebit de mari de heparin se conin n ficat i plmni1. Chimic prezint o mucopolizaharid cu masa molecular de 15000-20000. Molecula conine reziduuri de acid sulfuric, din care cauz posed proprieti acide pronunate. In soluie poart sarcin negativ puternic care contribuie la interaciunea heparinei cu proteinele, participante la coagularea sngelui. Heparina este apreciat ca un cofactor al antitrombinei III. n plasma sanguin ea activeaz ultima (i, posibil antitrombina II), sporind aciunea ei anticoagulant. Totodat se neutralizeaz un ir de factori, ce activeaz coagularea sngelui (Xlla, calicreina, Xla , Xa, XHIa). Se deregleaz trecerea protrombinei n trombin. n afar de aceasta, inhib trombina (Ha). Deoarece este un anticoagulant cu aciune direct, heparina e activ nu numai n condiiile organismului integru, dar i in vitro. n doze mari inhib agregarea plachetelor. Heparina e eficient numai la administrare parenteral. Cel mai frecvent se folosete intravenos. Efectul se instaleaz rapid (la introducerea intravenoas imediat dup injecie) i n funcie de doz dureaz de la 2 pn la 6 ore. Este inactivat n ficat de enzima heparinaza. Heparina poate fi utilizat i extern n caz de flebite, tromboflebite, hematoame subcutanate, ulceraii varicoase ale extremitilor. Unul din aceste preparate este numit 1 i o t o n 1000 (heparina sodic sub form de gel). n afar de aciunea principal anticoagulant, heparina mai are proprietatea de a reduce coninutul de lipide din snge. Se consider c aceasta are loc datorit eliberrii Derivaii 4-oxicumarinei i indandionei convenional sunt considerai antagoniti ai vitaminei K r Mecanismul de aciune const n aceea c inhib epoxid-reductaza vitaminei K i mpiedic restabilirea K} - epoxidului n forma activ a vitaminei K, blocnd sinteza factorilor II, VII, IX, X (fig.19.3.). Astfel, ele inhib sinteza protrombinei n ficat, dependent de vitamina K, precum i a proconvertinei i a altor factori (coninutul acestor fac tori n snge scade). Spre deosebire de heparin, anticoagulantele cu aciune indirect sunt eficiente numai n condiiile organismului integru; n vitro sunt inactive. Un avantaj mare al acestei grupe de anticoagulante este activitatea lor la administrarea enteral (tab. 19.1). Toate preparatele se caracterizeaz printr-o perioad de laten considerabil i intensificarea treptat a efectului. Astfel, diminuarea maxim a coagulabilitii sngelui se dezvolt peste 1-2 zile, durata aciunii fiind de pn la 2-4 zile. Toate aceste substane cumuleaz.

Caracteristici

Inhibitorii indireci ai trombinei Inhibitor i ai formrii ei Heparinele ul Antagonist direct al trombineimelaga-

Heparina Heparinel ul e cu vitaminei mas K

molecular warfarina tranul mic Activarea factorilor sanguini + care inhib trombina -

(antitrombinele) Inhibarea factorilor sanguini + care stimuleaz sinteza (activatorii + -

trombinei protrombinei)

Inhibarea n ficat a biosintezei protrombinei i altor factori necesari trombinei Inhibarea direct a trombinei Interaciunea cu legat cu fibrina Interaciunea cu alte substane . + medicamentoase Interaciunea cu componentele hranei Legarea plasmatice Necesitatea coaglulabilitii sanguine/timpului protrombin Spectrul aciunii terapeutice de cu _* pentru formarea

+ +

trombina -

Accentuat +/1

Accentuat _2

poteinele Accentuat +/ monitorizrii + +

~ 99 %

+/-

Nensemn Nensemna Nensemnat nsemnat at t

9

Antigoagulante cumarinice 1.Acenocumarol

Indicatii Tratamentul si profilaxia bolii tromboembolice. Contraindicatii Alergie cunoscuta la acenocumarol sau alti derivati cumarinici inruditi, sarcina, lipsa de cooperare a pacinetului (pacienti senili, nesupravegheati, alcoolici, cu tulburari psihice). De asemenea, se contraindica in toate starile patologice in care riscul hemoragic este mai mare decat beneficiul probabil (diateze hemoragice, discrazii sanguine, imediat inaintea sau ulterior interventiilor chirurgicale la nivelul SNC, oculare sau traumatizante). Ulcere peptice sau hemoragii ale tractului gastrointestinal, urogenital, aparatului respirator, precum si hemoragii cerebrale, pericardite uscate si lichidiene, endocardite bacteriene subacute. Hipertensiune severa, leziuni parenchimatoase severe hepatice si renale. Activitate fibrinolitica crescuta (de ex. dupa interventii chirurgicale la nivel pulmonar, uterin, prostatic). Precautii in starile sau bolile in care Sintrom-ul se leaga in proportie redusa de proteinele plasmatice, deci are o activitate mai mare: tireotoxicoza, tumori, boli renale, infectii, inflamatii. La pacientii cu disfunctii hepatice se impune o atentie deosebita, intrucat sinteza factorilor de coagulare poate fi alterata. Bolile ce afecteaza absorbtia gastrointestinala pot modifica efectul anticoagulant al Sintrom-ului. In cazul insuficientei cardiace severe, este necesara formularea unei scheme, deoarece activarea sau gama-carboxilarea factorilor de coagulare poate fi redusa in prezenta congestiei hepatice. Dupa compensarea disfunctiei, doza poate fi crescuta. La varstnici, medicatia anticoagulanta trebuie administrata cu atentie. Intrucat metabolizarea

acenocumarolului se face predominant la nivel hepatic, alterarea functiei renale poate sa nu influenteze eliminarea acestuia. Se impun, totusi, precautii din cauza posibilitatii unei disfunctii plachetare asociate. In timpul tratamentului anticoagulant, injectiile intramusculare pot determina hematoame, motiv pentru care se contraindica. Acest risc se reduce mult in cazul injectiilor i.v. sau s.c. Scurtarea timpului de protrombina impusa de interventii diagnostice sau
10

terapeutice (angiografie, punctie lombara, interventii chirurgicale minore, extractii dentare) trebuie realizata cu mare atentie. A nu se lasa la indemana copiilor! Sarcina si alaptare Deoarece utilizarea Sintrom-ului ca si a altor derivati cumarinici se poate asocia cu malformatii congenitale ale embrionului, medicamentul nu trebuie administrat in sarcina. La femeile in perioada de fertilitate, se impun masuri contraceptive in perioada tratamentului. La mamele sub tratament cu Sintrom, substanta activa se elimina prin lapte, dar in cantitati mici, fara efecte adverse asupra sugarului. Preventiv, se recomanda insa administrarea profilactica la sugar a unui miligram de vitamina K1 pe saptamana. Efecte asupra abilitatii de a conduce autovehicule sau de a supraveghea masini Sintrom-ul nu are influente asupra capacitatii de a conduce autovehicule. Pacientii nespitalizati trebuie, totusi, sfatuiti sa poarte asupra lor o adeverinta care certifica tratamentul cu anticoagulante, in eventualitatea unui accident. Reactii adverse Hemoragii: in functie de intensitatea terapiei, de varsta pacientului, de natura bolii de baza - dar nu si de durata tratamentului - complicatiile cel mai frecvent intilnite in terapia anticoagulanta sunt hemoragiile cu diverse localizari. Daca hemoragia apare la un pacient cu un timp de tromboplastina in limite terapeutice, cazul trebuie diagnosticat cu atentie (de ex., posibilitatea unei ulceratii, tumori, tulburari congenitale de coagulare). Locurile predilecte pentru aparitia hemoragiei includ tractul gastrointestinal (melena), creierul, tractul urogenital (hematurie macrosi microscopica), uterul (metroragii si menoragii), ficatul, vezicula biliara (hemobilie), ochiul. Foarte rar tulburari gastrointestinale: pierderea apetitului, greata, varsaturi, reactii alergice urticarie, dermatita, febra, alopecie reversibila. Cazuri izolate: necroza hemoragica cutanata, asociata de obicei unui deficit congenital de proteina C sau leziunilor hepatice. Interactiuni Dintre numeroasele interactiuni ale cumarinicelor, doar cele cu relevanta clinica vor fi mentionate aici. Mecanismele implicate in aceste interactiuni sunt: tulburarile de absorbtie, inhibitia sau activarea sistemului enzimatic de metabolizare si scaderea cantitatii de vitamina K necesara gama-carboxilarii factorilor de coagulare. Desi numai un numar limitat de interactiuni are semnificatie, orice tratament poate avea riscul unei interactiuni. De aceea este necesara supravegherea atenta, regulata (de 2 ori pe saptamana) a testelor de coagulare in cazul prescrierii oricarui tratament in combinatie cu Sintrom-ul sau la intreruperea unui medicament administrat concomitent. Efectul anticoagulant poate fi potentat de tratamentul concomitent cu: allopurinol, steroizi anabolizanti, androgeni, antiaritmice (amiodarona, chinidina), antibiotice (eritromicina, tetraciclina, neomicina, cloramfenicol), acid clofibric si derivatii sai, disulfiram, acid etacrinic,
11

glucagon, antagonisti ai receptorilor H2, derivati imidazolici (metronidazol si chiar miconazol administrat local), sulfamide cu durata lunga de actiune (inclusiv cotrimoxazol), antidiabetice orale, hormoni tiroidieni (inclusiv dextrotiroxina), sulfinpirazona. In timpul tratamentului cu medicamente ce afecteaza hemostaza, efectul anticoagulant poate fi potentat, crescandu-se astfel riscul aparitiei hemoragiei gastrointestinale: heparina, inhibitorii agregarii plachetare (acid salicilic si derivati - acid acetilsalicilic, acid paraaminosalicilic, diflunisal), fenilbutazona sau alti derivati pirazolonici (sulfinpirazona). Nu se recomanda utilizarea Sintrom-ului in asociatie cu aceste substante. Utilizarea Sintrom-ului cu alte antiinflamatoare nesteroidiene impune repetarea mai frecventa a testelor de coagulare. Efectul anticoagulant poate fi diminuat prin administrarea concomitenta a barbituricelor, aminoglutetimidului, carbamazepinei, colestiraminei,

griseofulvinei, contraceptivelor orale, rifampicinei, diureticelor tiazidice. In timpul tratamentului concomitent cu derivatii de hidantoina, concentratia serica a acesteia creste. Colestiramina scade absorbtia intestinala, mai ales prin intreruperea circuitului entero-hepatic, de aceea, poate fi recomandata ca tratamentul supradozarii cu un derivat cumarinic. In timpul tratamentului concomitent cu derivati de sulfoniluree, se poate potenta efectul hipoglicemiant al acestora. Deoarece nici severitatea, nici semnele precoce de interactiune nu pot fi prevazute, pacientii tratati cu Sintrom, in special cei cu disfunctii hepatice, nu trebuie sa consume alcool. Dozare Sensibilitatea la anticoagulante variaza de la un pacient la altul si poate varia in cursul tratamentului. De aceea este necesara efectuarea regulata a testelor de coagulare si adaptarea dozelor in functie de rezultate. In lipsa acestei posibilitati, se evita utilizarea Sintrom-ului. Doza zilnica trebuie prescrisa ca doza unica si administrata la aceeasi ora a zilei. Sintrom-ul este sub forma de tablete de 4 mg (marcate). Doza initiala: Daca timpul de tromboplastina inaintea tratmentului este in limite normale, doza recomandata este in prima zi 8-12 mg; in a doua zi 4-8 mg. Daca timpul de tromboplastina este initial anormal, tratamentul trebuie inceput cu precautie. Supradozare Chiar daca doza administrata, care poate fi mare, nu este, de obicei, periculoasa, utilizarea indelungata zilnica a unor doze mai mari decat cele terapeutice duce la aparitia manifestarilor clinice de supradozare. Semnele si simptomele depind de sensibilitatea individuala la anticoagulantele orale si severitatea supradozarii (depinzand de marimea dozei si de durata administrarii). Frecvent hemoragii cu variate localizari, care se instaleaza la 1-5 zile de la administrare. Hemoragiile pot aparea sub forma de: epistaxis, hematemeza, hemoptizie, hemoragii gastrointestinale, vaginale, hematurie (cu colica renala), hemoragii cutanate, articulare, menoragii. Hipotensiunea, tahicardia, afectiunile circulatorii periferice prin pierdere sanguina, precum si greata, varsaturile, diareea, durerile colicative abdominale reprezinta semne
12

de intoxicatie. Testele de laborator releva valori foarte scazute ale timpului Quick (sau valori crecute ale INR), prelungirea marcata a timpului de recalcifiere sau a timpului de tromboplastina si perturbarea gama-carboxilarii factorilor II, VII, IX, X. Antidotul: fitomenadiona (vitamina K1) contracareaza in aproximativ 3-5 ore efectul inhibitor al Sintrom-ului asupra gama-carboxilarii hepatice a factorilor de coagulare vitamin-K-dependenti. Tratamentul: daca in momentul administrarii unei supradoze timpul de tromboplastina este normal, medicamentul poate fi eliminat partial prin provocarea varsaturilor, lavaj gastric sau administrarea de carbune activ sau a unui laxativ cu actiune rapida. Colestiramina poate accentua eliminarea Sintrom-ului. In cazul hemoragiilor nesemnificative clinic (de ex., epistaxis scurt, mic, hematoame izolate, mici), reducerea temporara a dozei de Sintrom este de obicei suficienta. In hemoragiile moderate, se poate administra vitamina K1 oral, 2-5 mg, iar in cazul celor severe, intravenos, foarte lent, 1-10 mg (cu o rata de maximum 1 mg/min). Dozele suplimentare (pana la doza maxima de 40 mg/zi) se administreaza la interval de 4 ore. Vitamina K1 nu se administreaza intramuscular. Dozele mai mari de 5 mg pot da rezistenta la anticoagulantele orale, cu durata de cateva zile. Daca anticoagulantul este necesar, se poate utiliza temporar heparina. Concomitent, se reintroduce anticoagulantul oral, iar doza de heparina se reduce progresiv dupa atingerea valorilor terapeutice. In hemoragiile fulgurante, efectul supradozarii cu Sintrom poate fi abolit prin transfuzii cu concentrat de plasma completata sau sange proaspat integral, in scopul inlocuirii factorilor lipsa II, VII, IX, X. Farmacodinamica Derivatele cumarinice sunt antagonisti ai Vitaminei K, ei inhiba gama-carboxilarea unor molecule de acid glutamic situate spre partea terminala a factorilor de coagulare II, VII, IX, X si proteinei C. gama-carboxilarea are o influenta semnificativa asupra interactiunii factorilor de coagulare cu ionii de calciu, stand la baza procesului de coagulare sanguina. Nu se cunoaste precis mecanismul prin care derivatii cumarinici impiedica actiunea vitaminei K in gamacarboxilarea moleculelor de acid glutamic din componenta acestor factori de coagulare. In functie de marimea dozei initiale, acenocumarolul determina alungirea timpului de tromboplastina cu aproximativ 36-72 ore. La intreruperea medicatiei, timpul de tromboplastina revine, de obicei, la normal in cateva zile. Farmacocinetica Acenocumarolul se absoarbe rapid dupa administrarea pe cale orala, cel putin 60% din doza devenind biodisponibila sistemic. Concentratia plasmatica maxima, de 0,3 0,05 mcg/ml, este atinsa in 1-3 ore dupa administrarea unei doze unice de 10 mg. Concentratia plasmatica maxima si curba concentratiei sunt proportionale cu marimea unei doze de peste 8-16 mg. Intrucat
13

concentratia plasmatica variaza individual foarte mult, nu se poate stabili o corelatie intre concentratia plasmatica a acenocumarolului si nivelul aparent al protrombinei. La aceeasi doza zilnica, la pacientii de peste 70 de ani, concentratia plasmatica este superioara celei inregistrate la persoane tinere. Cantitatea de acenocumarol administrata se regaseste in plasma in proportie de 98,7% legata de proteine (in special, albumina). Volumul aparent de distributie este de 0,160,18 l/kg corp pentru enantiomerul R(+) si de 0,22-0,34 l/kg corp pentru enantiomerul S(-). Acenocumarolul se elimina prin laptele matern in cantitati foarte mici, practic nedetectabile prin metode analitice curente. De asemenea, el traverseaza bariera placentara. Acenocumarolul se metabolizeaza in cea mai mare parte prin oxidare, cu producerea a 2 metaboliti hidroxilati si cel putin a unui metabolit neidentificat, puternic polarizat. Reducerea gruparii keto duce la formarea a doi metaboliti alcoolici. Prin reducerea gruparii nitro ia nastere un metabolit amino. Toti acesti produsi de metabolizare a acenocumarolului par a fi inactivi la om. Timpul de injumatatire a acenocumarolului este de 8-11 ore. Numai 0,12-0,18% din doza este excretata nemodificata prin urina. Excretia cumulativa de metaboliti si substanta activa nemodificata in decursul unei saptamani este echivalenta unei proportii de 60% din doza eliminata urinar si de 29% din doza eliminata prin fecale. ACENOCUMAROL: Acenocumarol (comprimate de 2 mg); Sintrom (comprimate de 4 mg); Trombostop (comprimate de 2 mg). Indicatii: Prevenirea formarii trombusului postoperator, infarct miocardic, fibrilatie atriala, embolie pulmonara,

tromboflebita, tromboze si accidente ischemice cerebrale, proteze valvulare. Doze si mod de administrare: Oral, initial 10-20 mg/zi, timp de 2 zile. Intretinere: 2-6 mg/zi, intr-o singura priza. Doza se adapteaza in functie de INR. Contraindicatii: Sarcina. In primul trimestru pot avea efecte teratogene. La sfarsitul sarcinii prezinta risc de hemoragii la nou-nascuti. Diateze hemoragice, endocardita lenta, hipertensiune arteriala maligna, ulcer gastroduodenal evolutiv. Atentionari:
14

Acenocumarolul se administreaza cu prudenta in: boli renale, infectii, inflamatii, disfunctii hepatice sau renale, la varstnici. - Efectul poate fi potentat de tratamentul concomitent cu: steroizi, anabolizanti, antiaritmice (amiodarona, chinidina), antibiotice (eritromicina, tetraciclina, neomicina, cloramfenicol), antidiabetice orale, hormoni tiroidieni. - Efectul poate fi potentat de: heparina, inhibitorii agregarii plachetare, fenilbutazona sau alti derivati pirazolonici. Utilizarea impreuna cu alte antiinflamatoare nesteroidiene impune repetarea mai frecventa a testelor de coagulare. - Efectul anticoagulant poate fi diminuat prin administrarea concomitenta a barbituricelor, carbamazepinei, contraceptivelor orale, rifampicinei, diureticelor tiazidice. Reactii adverse: Hemoragii, tulburari gastrointestinale (greturi, vome, diaree, ulceratii bucale), reactii alergice. Hemoragiile impun reducerea dozei, oprirea tratamentului, administrare de vitamina k oral

2.Warfarina Actiune terapeutica: Anticoagulant. Determina scaderea factorilor II, VII si X prin interferenta la acest nivel cu sinteza acestora dependenta de vit K. Nu are efect pe tromboza stabila desi terapia poate prevenii viitoarele extensii de clot format ca si problemele tromboembolice secundare. Bine absorbit in tractul gastrointestinal desi mancarea afecteaza rata absorbitei. De preferat administrarea parenterala. Nivel maxim: 5-3 zile. Durata: 2-5 zile. t1/2: 1-2. 5 zile. Metabolizat in ficat si metabolitii inactivi sunt excretati pri fecale si urina.

Indicatii Profilaxia si tratamentul trombozei venoase si extensia ei. Profilaxia si tratamentul fibrilatiei atriale cu embolism. Profilaxia si tratamentul embolismului pulmonar. Profilaxia si tratamentul ale complicatilor tromboembolice asociate cu fibrilatie atriala.

Doze si mod de administrare

15

Tablete, IV: Inducere. Adulti initial: 5-10 mg/zi pentru 2-4 zile; apoi se regleaza doza pe baza protrombinei si determinarilor INR. O doza mai mica ar trebui data la pacientii geriatrici sau cei debilitati sau la cei cu sensibilitate crescuta. Dozajul nu a fost stabilit la copii. Intretinere. Adulti: 2-10 mg/zi bazate pe protrombina sau INR.

Contraindicatii Lactatie, utilizare IM. utilizati la o doza larga (30 mg) nu este recomandat datorita riscului crescut de hemragie si lipsa de protectie rapida.

Masuri de precautie Pacientii geriatrici pot fi sensibili. anticoagulantul folosit la pacientii urmatori duce la un crescut risc: trauma, infectii, insuficienta renalam deficienta de vit K, hipertensiune severa si moderata, policitemie vera, vasculite, diabet sever, disfunctii anafilactice. Utilizati cu precautie in disfunctiile renale si hepatice. Siguranta si eficacitatea nu au fost determinate la copii mai mici de 18 ani. Monitorizati cu grija si dozajul regulat fiind necesare in timpul chirurgiei siinterventiilor stomatologice. Monitorizati pentru PT/INR in prima saptamana de terapie sau in timpul perioadei de reglare a dozei si lunar dupa aceea. Nu se schimba medicamentele; pot exista diferente in biodisponibilitate. Pentru transferarea de la terapia cu heparina, se administreaza heparina si warfarin impreuna din prima zi. Alternativ, warfarin poate fi inceputa din a 5 sau a 6a zi din terapia cu heparina Nivelele de anticoagulatie sunt recomandate pentru indicatii specifice de catre colegiul american de medici. Se ferestre de lumina; pastrati la o temperatura constanta a camerei. Se administreaza IV incet peste 1-2 min intr-o vena periferica. Reconstituirea pentru IV necesita adaugarea a 2, 7 ml apa distilate pentru injectie. Investigati pentru particulele mate si decolorate. Dupe reconstituire injectia este stabila pentru 4 h la temperatura camerei. Nu se folosesc filele de mai multe ori. Se arunca solutia nefolosita. Observatii pentru pacient Ffamilie: administrati warfarinul normal asa cum a fost prescris si la aceeasi ora in fiecare zi; trebuie sa fie in concordanta cu terapia; nu se schimba marca medicamentului; poate altera raspunsul. Acest medicament nu dizolva cheagurile dar scade abilitatea sangelui si ajuta sa previna formarea cheagurilor sangvine in vasele de sange si valvele inimii. Se evita activitatile si sporturile pentru a evita efectele adverse. Anuntati imediat orice sangerare neobisnuita, secretii sangerande, accidente sau traume, ameteli, dureri abdomianle, dureri de piept, dureri de cap severe si dureri articulare.
16

Nu se administreaza vit K pentru urgenta. Se evita mancarea bogata in vit K: asparagus, brocoli, spanac, lapte si branza, sau consumarea lor in limite cantitative pentru ca altereaza INR. Menstruatia poate fii prelungita. Se opreste daca este excesiva si neobisnuita. Se pot dezvolta eruptii ale pielii- reactie alergica; anuntati. Se evita medicamentele FR. Se identifica toti agentii folosti in terapia anticoagulanta. Se evita fumatul pentru ca necesita o doza crescuta de warfarina. Identificati situati sociala/economica, care se poate complica dupa aceea; identificati sursele de incredere. Anuntati regulat pentru a se vedea eficacitatea terapiei si nevoia schimbarii dozei. Obisnuite sunt caderile de par si scarpinat la varstnicii; sfatuiti sa se raporteze daca apar complicatii ale pielii . Varstnicii sunt mult mai expusi sa aiba sangerari. Multi batrani pot avea complicatii farmaceutice si stresul pe care il stiu si pe care il pot avea dau complicatii cu toate medicamentele prescrise Evaluarea si controlul terapiei: se noteaza indicatiile pentru terapie. Se listeaza medicamentele prescrise curent pentru asigurarea ca nu exista interactiuni nefavorabile prin cresterea sau scadera PT ca un rezultat al competitiei pentru legarea proteinei la locurile receptorilor. Se noteaza orice tendinta de sangerare; se revede PMH pentru conditii care ar putea precede terapia: PUD, ulceratii ale tractului gastrointestinal cronice, alcoolice, disfunctii hepatice severe si infectii endoacrdiale. Se determina o posibila sarcina. Poate provoca malformatii fetale si hemoragii neonatale. Se montorizeaza ECG, HLG, PT/PTT, INR, testele functionale hepatice si renal. Se regleaza anticoagulantele orale saptamanal in special daca este primeste unul din cale multele medicamente cunoscute cu care poate reactiona Sunt necesare vit K, FFP sau factorul IX concentrate pentru supradoza cu warfarin Inhibarile produse de medicament la nivelul factorilor II, VII, IX si X; debutul in raspuns este intarziat din provoca degradarii factorilor care au fost deja sintatizati. Intrebarile despre sangerari( urina, voma, si mancarimi). Daca urina este decolorata se determina provoca, din cauz terapiei medicamentooasa sau hematuria. Anticoagulatii de tipul indanedion rastoarna alcalinitatea urinei la o culoare rosie orange. Acidifierea urinei sau testul pentru cultura sangelui. Durerea lombara poate indica o hemoragie retroperitoneala. Disfunctia gastrointestinala poate indica o hemoragie intestinala. Se testeaza urina si fecalele spre a descoperii eventualele hemoragii; se verfica H&H pentru evaluare sangerarilor anormale
17

Supradozarea Simptome: simptomele prezente sunt malena, petesii, hematurie microscopica, ( taieturi e la ras, mancrimi excesive, sangerari ale gingiilor dupa periaj), sangerari excesive menstruale. Tratament: adiministrati peranteral fitonazol (5-25 mg parenteral). In situatii de urgenta, 200-250 mL plasma proaspata inghetata sau factor IX complex. Inlocuirea sangelui poate fi necesara la paceintii care nu raspund la fitonadion.

Interactiuni medicamentoase Warfarin este responsabil pentru majoritatea efectelor negative de interactie decat orice alt medicament. Pacientii cu terapie cu anticoagulat trebuie monitorizati indeaproape de fiecare data cand medicamentul este administrat. Montorizarea uzuala include PT sau INR. In general, PT sau INR prelungit determina potentialul anticoagulant. Potentarea poate determina hemoragie, PT sau INR prelungite si necesita reducerea dozajului de anticoagulant. In orice caz, doza de anticoagulant trebuie crescuta cand medicamentul secundar este intrerupt. PT sau INR scurtat determina inhibarea anticoagulantului si poate cere o doza crescuta. Acetaminofen. Creste efectul anticoagulant Alcool etilic. Uzul cronic scade efectul warfarinului Aminoglutetimid. Scade efectul warfarinului interfera cu vitamina K Aminodaron. Creste efectul datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat Androgeni. Creste efectul warfarinei Acid ascorbic. Scade efectul warfarinei prin mecanism necunoscut Barbiturice. Scade efectul warfarinei datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat ficatului Blocanti beta adrenergici. Creste efectul warfarinei Carbamazepin. Scade efectul warfarinei datorita crescand distrugerea ficatului Colecoxib. Creste PT si INR Cefalosporine. Creste efectul warfarinei datorita efecte la functia plachetara Cloramfenicol. Creste efectul warfarinei datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat Colestiramina. Scade efectul anticoagulant datorita legat si scaderea absorbtiei din tractul GI Cimetidina. Creste efectul anticoagulantelor datorita cresterii metabolizarii warfarinei in ficat Claritromicin. Creste efectul warfarinei, scazand metabolizarea in ficat Clofibrat. Creste efectul anticoagulantelor Contraceptive orale. Scade efectul anticoagulantelor, crescand activitatea factorilor (VII si X); rar, efectul opus de crestere a riscului de tromboembolism Corticosteroizi. Creste efectul warfarinei, creste riscul sangerarilor gastrointestinale datorita steroizi cu efect ulcerogenic
18

Cicloposfamide. Creste efectul anticoagulantelor Dicloxacin. Scade efectul warfarinei Diflunisal. Creste efectul anticoagulantelor si riscul de sangerare datorita efectului pe functia plachetara si iritatia gastrointestinala Eritromicina. Cresterea efectului warfarinei, scazand metabolizarea in ficat Estrogeni. Scade efectul anticoagulantelor si raspunsului prin cresterea factorilor; rar, efectul opus de crestere a riscului de tromboembolismului Fluconazol. Cresterea efectului warfarinei Usturoi. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare Gatifloxacin. Creste valorile INR Gemifibrozil. Cersterea efectului warfarinei Ghimbir. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare Ginseng, panax. Potential pentru scaderea agresiunii plachetare Glucagon. Crestera efectului warfarinei Glutetimid. Scaderea efectului warfarinei datorita, cerscand distrugerea in ficat. Griseofluin. Scaderea efectului warfarinei. Hidantoine. Crestera efectului warfarinei; de asemenea creste nivelele sale in plasma Hipoglicemice orale. Crestera efectului warfarinei Ifosfamid. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat si eliberarea de la nivelul proteinelor Indometacin. Crestera efectului warfarinei datorita efectului pe functia plachetara; de asemenea indometacinul este ulcerogenic, provocand hemoragie gastrointestinala. Isoniazd. Crestera efectului warfarinei Itraconazol. Efectul anticoagulant este crescut Ketoconazol. Crestera efectului warfarinei Diuretice de ansa. Creste efectul warfarinei, prin eliberarea din site-ul proteinelor Lovastatin. Crestera efectului warfarinul, scazand distrugerea in ficat. Metronidazol. Crestera efectului warfarinului, scazand distrugerea in ficat. Nafcilin. Scaderea efectului warfarinei. Acid nalidixic. Crestera efectului warfarinei datorita eliberari de pe proteine Nevirapin. Efect anticoagulant posibil scazut AINS. Creste efectul warfarinei; creste riscul de sangerare, actiune pe functia tromocitara si iritatie gastrointestinala. Omeprazol. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat. Peniciline. Crestera efectului warfarinului, crescand riscul sangerarii datorita efectelor pe functia
19

plachetara. Propafenona. Creste efectul warfarinei, scazand distrugerea in ficat. Propoxifen. Crestera efectului warfarinei Quinidina. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat. Quinolona. Ccrestera efectului warfarinei. Rifampin. Scaderea efectului anticoagulant, crescand distrugera in ficat. Ritonavir. Scade efectul anticagulant (posibil) Refecoxib. Cesterea seminficativa INR Spironolactona. Scaderea efectului warfarinului datorita hemoconcentratii de factori indusa de diuretice. Streptokinaze. Creste efectul warfarinei Sucralfat. Scaderea efectului warfarinei Sulfametoxazol si trimetoprim. Crestera efectului warfarinului, scazand distrugerea in ficat. Sulfinopirazol. Cresterea efectului anticoagulant, scazand efectul distrugerii in ficat si inhibarea distrugerii plachetare Sulfonamide. Creste efectele sulfonamidelor Sulindac. Crestera efectului warfarinei Tamoxifen. Crestera efectului warfarinei Tetracicine. Crestera efectului warfarinei, scazand distrugerea in ficat. Diuretice thiazide. Scade efectul warfarinului datorita hemoconcentratii de factori indus de diuretice. Tioamine. Crestera efectului warfarinei Tiopurine. Scaderea efectului datorita al warfarinei, cresterea sintezei sau activarii protrombinei Hormoni tiroidieni. Cresterea efectului anticoagulant cu cresterea riscului sangerarilor Trazodona. Scaderea efectului warfarinei Transtuzumab. Creste riscul de sangerari Troglitazona. Cresterea efectului datorita warfarinei Urochinaza. Creste efectul warfarinei Vitamina A. Posibilitate acresterii efectului anticoagulant daca sunt utiliazate doze mari de vit A Vit C. PT prelungit Vit E. Creste efectului warfarinei datorita interferentei cu vit K Vit K. Scaderea efectului warfarinei

Reactii adverse Cardiovasculare: hemoragia este principalul efect secundar si poate apare la orice organ.
20

Simptomele de hemoragie includ durerea de cap si paralizia; durera articulatiilor, abdomenului sau pieptului; dificultatea respiratiei si inghititului; dificultate respiratorie. Gastrointestinale: greata, voma, diaree, gura uscata, ulceratii bucale, anorexie, crampe abdominale, , ileus paralitic, obstructie intestinala (din cauza hemoragiei submurale sau sub mucoase). Hepatic: hepatotoxicitate. Dermatologic: dermatite, dermatite exfoliate, urticarie, alopecie, necroza, sau gangrena de piele, si alte tesuturi, (datorita deficituui de vitamina C. Diverse: pirexie, urina rosie, leucopenie, microembolism colesterolic sistemic (sindromul picioarelor roz), reactii hipersenzitive, neuropatie compresiva secundara hemoragiei adiacente uni nerv (rar). 3.Neodicumarina Aciuni farmacologice : Neodikumarin se refer la anticoagulant ( de droguri inhiba coagularea sangelui ) ac iuni indirecte , care sunt eficiente doar atunci cnd este injectat n corp i nu afecteaz coagularea cnd este amestecat cu sangele afara corpului . Conform conceptelor moderne , ei sunt antagoniti (substane cuefect opus ) , vitamina K , necesare pentru formarea protrombinei n ficat . Aciunea de anticoagulante din cauza unei nclcri a biosintezei de protrombin , proconvertin ( factor VII ) , precum i ali factori de coagulare ( IX , X ) . Spre deosebire deaciunea direct a anticoagulante au un efect imediat , ci ncet i continuu , au proprieti cumulative (abilitatea de a acumula n organism ) . Neodikumarina relativ rapid absorbita , atunci cnd e administrata pe cale oral . Efectul terapeutic ncepe s ias dup 2-3 ore , atingnd un maxim dup 12-30 ore n neodikumarin ser se leag de proteine ( n principal de albumin ) . Prevzut n principal n urin . Timpul de protrombin ( o msur aintensitiiprocesului de coagulare a sngelui ) , dup ce a primit neodikumarina revenit la valorile iniiale dup o medie de 48 de ore dup ntreruperea . Neodikumarina influenat de-a lungul cu o scdere de protrombin , o scdere a prokonvertina coninut , unele ncetinire n recalcificare plasma ( scdea intensitatea de coagulare a sngelui ) i toleran mai mic ( de stabilitate ) la heparin . Neodikumarina determin , de asemenea, reducerea de lipide ( grsimi) n snge , crete permeabilitatea vascular . Indicaii : Neodikumarin utilizate pentru a reduce coagularea sngelui pentru o lung perioad de timp nprevenirea i tratamentul trombozelor ( formarea de cheaguri de snge n vasul ) ,
21

tromboflebita ( inflamatia peretilor vena cu ocluzie acestora ) ; complicaii tromboembolice ( blocaj vascular de un cheag de snge ) n infarctul miocardic , accident vascular cerebral embolice (tulburri acute circulaiei cerebrale ca urmare a blocrii a creierului ) , dar nu AVC hemoragic ( accident vascular cerebral acut din cauza vaselor de sange rupte din creier ) ; leziuni embolice ( ocluzie vascular de un cheag de snge sau alt agent strin ) ale diferitelor organe . In practica chirurgical utilizat pentruprevenirea trombilor ( cheag de snge ) nperioada postoperatorie . Neodikumarin asemenea, utilizat n plus fa de tratamentul cu heparin . Metoda de administrare : Administreaz pe cale oral . Tratamentul trebuie s fie sub supraveghere medical i cu monitorizare obligatorii de nivelurile sanguine de protrombin i a altor factori de coagulare . Produc sistematic urianalysis pentru depistarea precoce a hematurie ( snge n urin ) . Indice de protrombin este meninut la nivelul de 50-40 % . n1-a zi detratament este de obicei administrat la 0,3 g produs de 2 ori sau de 3 ori cu 0,2 g ( 0,6 g ) pe zi, n Ziua 2 0,15 g de 3 ori , apoi 0 2-0,1 g pe zi, n funcie de coninutul de protrombin n snge . Doze mai mari pentru aduli n interiorul : singur - 0,3 g pe zi - 0,9 g Dup scznd la 50-40 % protrombin continua tratamentul cu doze mici , sprijinindindicele atta timp ct exist riscul de trombus ( formare de cheaguri de snge ) . Neodikumarinom tratament de oprire i a altor medicamente similare ar fi reducerea treptat a dozei i creterea intervalului dintre doze ( de pn la 1 ori pe zi sau la dou zile ) , ndeprtarea brusc a acestei i alte anticoagulante poate provoca creterea compensatorie rapid a concentraiei de protrombin cu risc de tromboz . Efecte adverse : Cnd se trateaz neodikumarinom i alte medicamente de acest grup ar trebui s monitorizeze cu atenie starea de sntate general a pacientului i schimbrile n sistemul de coagulare a sngelui . Cel puin o dat la 2-3 zile ar trebui s determine indicele de protrombin i examina urina ( hematurie avnd n vedere posibilitatea de care este un semn precoce de supradozaj ) . Imposibilitatea de a face acest lucru poate provoca sangerari severe . Neodikumarina i alte anticoagulante indirecte ar trebui s fie utilizat cu precauie . n caz de supradozaj i utilizarea prelungit poate provoca complicatii grave ( hemoragie ) , nu numai n legtur cu schimbarea in coagularea sangelui , dar, de asemenea,

22

cu permeabilitate crescut a capilarelor ( vaselor de sange mici ) . Poate fi observat hematurie micro- i brut ( invizibil i o descrcare vizibil de snge n urin ) , sngerare din gur i gt , stomac i hemoragia intestinal , sngerare la nivelul muchilor , etc Fii contieni de faptul c definiia indicelui de protrombin (metoda - un singur pas pentru SWIR ) nu este ntotdeauna suficient pentru a identifica schimbrile care au avut loc n sistemul de coagulare a sngelui . Hemoragie ( sngerare) poate produce n figuri normale de protrombin , astfel nct s control mai bun trebuie efectuate i alte cercetri . Se recomand s investigheze toleranta ( rezistenta ) pentru a fibrinogenului plasmatic heparina , timp recalcificare i indicele distruge de gunoi sau ( dac este posibil ) coninutul de protrombin (definiia produce o metod n dou etape ) . Contraindicaii : Neodikumarin contraindicat la coninutul iniial de protrombin sub 70 % , diateza hemoragica ( tulburri de sngerare ) i a altor boli care implic coagularea sngelui redus , iar permeabilitatea vascular crescut , graviditate , tulburri ale funciei hepatice i renale , boli maligne , boli ulcerative ale tractului gastrointestinal , pericardit ( inflamaie a pericardului ) . Nu ar trebui s atribuie neodikumarin n timpul menstruaiei ( medicamentul a fost oprit 2 zile nainte de debutul menstruatiei ) i n primele zile dup natere . n unele cazuri, exist dureri de cap , diaree , reacii alergice cutanate . Dac sngerarea trebuie s opreasc medicamentul trece imediat la introducerea de vitamina K , desemneaz medicamente de vitamina P , acid ascorbic , clorur de calciu , dozele hemostatice transfuzie ( 75-80 ml ) de unicast snge proaspt . Fii contieni de faptul c utilizarea de barbiturice n legtur cu " inducie " ( activare ) de enzime hepatice , reduce efectul neodikumarina . Pacientii tratati neodikumarin hosting simultan barbiturice , anula ultimul n timp ce continu lund neodikumarina n doze care provoac necesar anterior scderea indicelui de protrombin , poate duce la sangerare periculoase . n acelai timp neodikumarinom ( ca i cu alte anticoagulante ), nu ar trebui s se acorde salicilai , deoarece acestea conduc la disociere ( separarea ) neodikumarina complex de proteinele plasmatice i de a crete concentraia de anticoagulant liber n snge . Anticoagulante de aciune indirect pot crete efectele butamida , difenina glucocorticoizi . Form : Tabletele de 0,05 i 0,1 g Condiiile de depozitare : Lista A. ntr -un recipient nchis bine , protejat de lumin i umiditate .

23

Boiechivalenta warfarinei:

24

Bioechivalenta acenocumarolului

25

AUC0-t ng/ml *h-1 Mean (SD) % CV AUC0- ng/ml *h-1 Mean (SD) % CV Cmax ng/ml Mean (SD) % CV Tmax, h Mean (SD) % CV t1/2, h Mean (SD) % CV 1364.38 (499.26) 36.59 1786.00 (732.85) 41.03 180.69 (35.11) 19.43 1.83 (0.95) 51.60 11.84(4.54) 38.34 1328.39 (429.20) 32.31 1706.71 (599.66) 35.14 186.97 (38.21) 20.43 2.19 (0.83) 38.08 11.08 (3.28) 29.57

Ce este tratamentul anticoagulant oral Sngele circul prin vasele de snge (artere i vene), fiind n mod normal lichid. Dac ne rnim, sngele va curge n afara vaselor, i/sau a corpului, fenomen numit sngerare (sau hemoragie).Din fericire, la omul sntos, sngerarea nceteaz destul de repede, deoarece sngele se ncheag, adic formeaz un coagul. Altfel spus, sngele normal are proprietatea de a se coagula cnd nu mai se mai afl n interiorul unor vase de snge normale.La omul sntos sngele nu se coaguleaz niciodat n interiorul arterelor sau venelor, dar n unele boli apare acest risc. Coagularea sngelui n vas poate avea consecine serioase, uneori fatale.Medicamentele anticoagulante schimba compoziia chimic a sngelui astfel nct acesta s se coaguleze mai greu (mai ncet).Unele se administreaz oral, altele injectabil. Acestea din urm i ncep aciunea imediat i au i alte avantaje, dar nu se pot administra dect pentru perioade scurte de timp. Cnd se prescrie tratamentul anticoagulant n bolile n care riscul de coagulare spontan a sngelui n interiorul vaselor este mare, ansele de supravieuire i de evitare a unor infirmiti sau a unor suferine importante sunt crescute foarte mult dac se reduce capacitatea sngelui de a se coagula. n aceste situaii, medicul va prescrie un tratament anticoagulant. Dac trebuie administrat pe o durat mai ndelungat (de cteva zile), pentru tratament se vor folosi anticoagulante orale. Ct de mult trebuie redus capacitatea sngelui de a se coagula Capacitatea sngelui de a se coagula se msoar prin viteza de coagulare i se exprima prin analiza numit INR (de la `International Normalised Ratio').La omul sntos, INR este 1.Sub tratament anticoagulant corect condus, INR poate fi de exemplu de 2.5. Aceasta nseamn c, n condiii standardizate, sngelui acelei persoane i va trebuie de 2.5 ori mai mult timp s se coaguleze (de exemplu, i va lua 30 de secunde n loc de 12).n funcie de boal, tratamentul anticoagulant oral poate fi administrat pentru atingerea unui INR de 2-3, sau de 3-4, sau de 3.54.5.

26

Exist riscuri legate de acest tratament? Da. Dac sngele se ncheaz mai greu, atunci orice rnire va fi urmat de o sngerare mai important. De asemenea, orice hemoragie intern, cauzat de vreo alt boal (cum ar fi ulcer gastroduodenal) va fi mai sever la pacientul anticoagulat. Datorit acestor riscuri, tratamentul se indic de ctre medic doar atunci cnd riscul lsrii sngelui n starea de coagulabilitate normal este mult mai mare. Riscul de sngerare abundent este proporional cu valoarea INR, adic proporional cu scderea capacitii sngelui de a se coagula. n acelai timp, trebuie evitat riscul de coagulare intravascular sau intracardiac, asociat bolii pentru care a fost administrat tratamentul. Din aceast cauz pentru fiecare caz (pacient) n parte, medicul identific un interval optim n care trebuie meninut INR. Ce putei face pentru a reduce aceste riscuri? Majoritatea pacienilor care primesc tratament anticoagulant reuesc s duc o viaa normal, mult mai ndelungat i mai bun dect dac nu ar lua acest tratament. Acest obiectiv, n general accesibil, necesit ns anumite msuri pentru controlarea tratamentului, msuri care nu pot fi luate fr participarea activ a pacientului. Aceste msuri sunt relativ numeroase, dar simple:
o

respectai cu strictee schema de tratament prescris: medicamentul anticoagulant trebuie luat exact n doza i la momentul indicat, n general pe stomacul gol, separat de alte medicamente (la cel puin o or inainte sau dup administrarea altor medicamente); dac ai uitat o doz este mai bine s o luai mai tarziu dect s n-o luai deloc, chiar n condiii suboptime (pe stomacul plin, odat cu alte medicamente, etc). ntruct reactivitatea organismului dumneavoastr la tratament poate s se schimbe n timp, cel puin o dat pe lun trebuie s controlai valoarea INR;dac aceasta nu este optim medicul va reajusta regimul de administrare; Ideal, medicul la care v prezentai trebuie s fie familiar cu cazul dumneavoastr i cu istoricul tratamentului anticoagulant pe care l urmai.

Evitai traumatismele sau alte cauze de sngerare; suntei mai susceptibil la hemoragii dect erai pe vremea cnd nu luai tratament anticoagulant! Informai orice cadru medical la care v prezentai pentru orice motiv c suntei sub tratament anticoagulant; Urmrii-v starea de sntate i in special ncercai s identificai imediat orice hemoragie; acestea se pot manifesta i prin:
27

echimoze (vnti) ntinse sau hematoame (proeminene nou aprute, eventual de culoare vineie); schimbarea culorii urinii n rou sau cafeniu; snge rou n scaun sau scaun de consisten moale negru lucios, ca pcura (melen, adic scaun care conine snge digerat); vrsturi cu snge sau cu aspect de za de cafea; o paloare neobinuit, cel puin a feei i a palmelor, tensiune neobinuit de sczut, puls crescut; n astfel de cazuri este important s v prezentai de urgen la spital. n general se pot lua msuri pentru limitarea hemoragiei sau a consecinelor acesteia. TRATAMENTUL ANTICOAGULANT CUMARINIC Medicatia cumarinica cuprinde antagonisti ai vitaminei K (inhib sinteza hepatic a factorilor de coagulare dependenti de vitamina K- fact. II, VII, IX,X)

o o

o o

Preparate: Warfarina tb 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 4 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg Acenocumarol: (Trombostop tb 2 mg), (Sintrom tb a 1 i 4 mg) Contraindicatii: 1. Diateze hemoragice 2. Hipertensiunea arteriala (HTA)

Indicaii: 1. Profilaxia si tratamentul bolilor tromboembolice 2. Valve artificiale(mecanice,tisulare) maligna 3. Shunt sistemico-pulmonar 4. Tromboza venoasa profunda (TVP) 5. Infarct miocardic acut sau recurent 6. Fibrilatie atriala (FiA)( cardioversia se face dupa 3 saptamani de tratament anticoagulant) 7. Cardiomioptatia dilatativ cu tromb epidural intracavitar decelabil ecocardiografic Efecte secundare: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Hemoragii Necroza cutanata Febra Anorexie, greata, varsaturi Diaree Hemoptizie Calcificri ale traheei Alopecie

3. Accident vascular cerebral (AVC) 4. Boli hepatice severe 5. Boli renale severe 6. Ulcer gastroduodenal 7. Interventii neurochirurgicale 8. Anestezie regional (spinal,

etc.) Precautii la pacienii cu: 1. TBC 2. Diabet 3. Gangrene 4. Necroze cutanate

28

Interactiuni medicamentoase: Potenteaza anticoagulant: Antibiotice Cimetidin Steroizi anabolizani D-thyroxin Clofibrat Chinidin Alcool Diuretice Amiodarona Metildopa Interactiuni alimentare: doz mare Mod de administrare: Adulti: aciunea Scad actiunea actiunea Potenteaza hemoragic fr efectul s

anticoagulanta : Vit. K Antacide Rifampicin Griseofulvina Gluthetimid Colestiramina Sedative Alcool Antihistaminice

influenteze efectul Aspirina anticoagulant AINS Penicilina doze mari

-se evit: varz, spanac, broccoli, salat, ceai verde, ceap (fiart sau prjit), vit. A, E, C n

doza de atac 10-15 mg/zi doza de ntretinere 5-7,5 mg/zi

-doza de atac 4mg/zi -doza de intretinere 2mg/zi -doza de atac 0,1mg/kg/zi -doza de intretinere 0,05mg/kg/zi - efectul apare in 24-36 ore - este maxim la 48-72 ore -timp de injumatatire= 8,5-24 ore

Copii: doza de atac 0,1 - 0,2 mg/kg/zi (maxim 10 mg/zi) doza de ntretinere 0,05 mg/kg/zi (0,05-0,34 mg/kg/zi) efectul apare n 37-60 ore este maxim la 5-7 zile, timp de njumttire= 42 ore

Monitorizarea tratamentului: INR , TP, Htc, Hb, hemoragii conjunctivale, petesii, hematurie) -

hemoragii (gingivoragii, epistaxis spontan,

INR: international normalized ratio = (TPpacient/TPmartor)ISI TP =timpul de protrombina determinat al pacientului TP martor = timp de protrombina al plasmei normale ISI = index de sensibilitate international INR se controleaz zilnic n primele 5 zile, apoi de 3 ori pe sptmn 4 sptmni. Control periodic: dup stabilirea dozei optime si obtinerea unei anticoagulri eficiente INR se va

controla lunar.
29

Regula

fundamental:

situatiile

ce

necesita

anticoagulare

indelungata,

tratamentul

anticoagulant oral cu antagonisti ai vit.K se instituie sub heparinoterapie: -tratament concomitent, cel putin 72 de ore (pt.Acenocumarol) (dac este posibil 4-5 zile)(pt.Warfarina) -obiectivul acestui tratament este un INR intre 2-3 si un timp de protrombina 1,5 2 x martor Initierea tratamentului: Prima zi : doza initial de atac (vezi dozele mentionate anterior) Zilele 2-4 : doza de atac modificata n functie de INR Doz Se repet doza de atac 50% din doza de atac 50% din doza de atac 25% din doza de atac Se opreste trat. pn cnd INR < 3,5, se rencepe cu 50% din ultima doz Din ziua 5 (tratament de ntretinere): se continu cu doz de ntretinere ajustat n functie de INR: Doz Se creste doza cu 20% Se creste doza cu 10% Nu se schimb doza Se scade doza cu 10% Se opreste trat. pn cnd INR < 3,5, se rencepe cu 20% din ultima doz

INR 1,1-1,3 1,4-1,9 2-3 3,1-3,5 >3,5

INR 1,1-1,4 1,5-1,9 2-3 3,1-3,5 >3,5 Valorile optime al INR n functie de afectiuni:

INR 2-3 Profilaxia si tratamentul TVP Infarct miocardic Valve tisulare Fibrilatie atrial

INR 2,5-3,5 Valve mecanice

INR 3-4,5 Post IM pentru a preveni recurenta

n cazul n care nu se poate determina INR, se va determina timpul de protrombin (TP) a crui valoare sub tratament anticoagulant se va menine la 1,5-2 x valoarea martor.

Tratament anticoagulant n proteze valvulare:

30

toti pacientii ncep tratamentul anticoagulant cu heparin la 6 ore dup interventia chirurgical n doze mici pn la scoaterea tuburilor de dren, apoi doz terapeutic 15-25 U/kg/h pn se vor trece pe tratament cu cumarinice Tipul de valv Situaia Rutin Efecte secundare ale Mecanic Hemoragii antiagregant)

Tratament Warfarin+Dipiridamol 3-7 mg/kg/zi Warfarin+Sulfinpyrazon Warfarin (Reevaluarea dozei cu mentinerea INR=2 pn la elucidarea etiologiei) + Reinterventie si nlocuire dipiridamol IV Heparina 7-10 zile apoi Aspirina 5-10 mg/kg/zi sau

Dipiridamolului (vezi trat. 5-10 mg/kg/zi

Embolie recurent Aortic INR 2.0-3.0) Valv tisular (bioprotetic) Mitral (INR AS> 55 mm sau FA 0-3.0) (INR 2,5-3,5) Observatii: 1. valve mecanice- INR: 2,5-3,5 -durata tratamentului: toat viata

Dipiridamol+Warfarina 3 luni IV Heparin, Warfarin pt. 3 luni apoi Aspirin Warfari n pe termen lung 5-10 mg/kg/zi sau Dipiridamol

-utilizarea concomitent a Aspirinei se asociaz cu cresterea riscului de sngerare, dar poate reduce complicatiile -pacientii cu episod embolic in antecedente necesita pe lng antigoagulare oral adecvat, asocierea Aspirinei sau Dipiridamolului. -INR pentru valve cu 2 hemidiscuri(St.Jude) si valve moderne cu 1 hemidisc(Medronic- Hall)=2,5-3. -INR pentru valve mecanice in pozitie mitrala=3.

31

-INR pentru pacienti cu valve mecanica si FiA=3-3,5. -INR pentru valve mecanice cu bila si valve cu disc modele mai vechi=33,5. Pentru valvele a caror textura este trombogena si alte valve cunoscute a avea risc trombogenic crescut-INR=4-4,5. 2.valve bioprotetice: - utilizarea anticoagulrii in valvele bioprotetice aortice la bolnavii in ritm sinusal este optional -toti pacientii in FiA vor primii tratament anticoagulant (INR 2.0 -3.0) -bolnavii la care intraoperator s-a depistat tromb in AS vor primi tratament anticoagulant de lung durat (INR 2.0-3.0). -la bolnavii in ritm sinusal se va administra Aspirin pe o perioad nedefinit.

Conduita n interventii chirurgicale la bolnavii aflati sub tratament anticoagulant: - in interventii chirurgicale programate se ntrerupe administrarea de cumarinice cu 2 zile nainte de interventia chirurgical si se trece pe heparin -n interventii chirurgicale de urgent se administreaz: 1. plasm proaspt congelat 10 ml/kg pre-si postoperator 2. Vit K 1-2 mg pt. copii si 5-10 mg pt. adulti pacientii, care au n tratament si Aspirin vor ntrerupe administrarea acesteia cu 7-10 zile naintea interventiei alte antiagregante se ntrerup cu 1-2 zile nainte de interventie

Durata tratamentului: valv mecanic: toat viaa valv tisular: 12-24saptamani tromboza venoasa 3-6-(12luni) embolie pulmonara 6-12-(24 luni) FiA cu embolie arteriala-toata viata deficit ereditar de antitrombina III- toata viata anevrisme ventriculare-toate viata- toata viata arteriopatie obliteranta- toata viata bypass aortocoronarian- toata viata

Oprirea tratamentului( unde este cazul) se va face progresiv, reducand doza pe parcursul a 3-4saptamani
32

Supradozare de cumarinice: -se va administra vit. K n hemoragii majore: transfuzie de snge, plasm congelat, si/sau concentrat de factor II, VII, IX, X

Interactiunea antigoagulantelur cu medicamentele Aspirinacreteefectulanticoagulantelor Printre tratamentele care necesit o atenie sporit se numr anticoagulantele orale (prescrise pentru prevenirea formrii cheagurilor de snge). De obicei, administrarea acestora se face pe perioade lungi, existnd o probabilitate mai mare ca ele s interacioneze cu alte medicamente. De aceea, dac iei anticoagulante, menioneaz acest lucru farmacistului n caz c ai nevoie s iei alte medicamente. De pild, administrarea n acelai timp a anticoagulantelor cu aspirin sau cu ibuprofen crete riscul de hemoragie intern. La rndul lor, antiacidele (indicate n ulcer sau arsuri gastrice) pot s scad absorbia anticoagulantelor. Aspirina trebuie evitat i de persoanele care urmeaz tratament cu astm bronic, pentru c poate favoriza producerea unei crize. n afar de interaciuni metabolice , medicamente care se leag de proteine poate deplasa warfarina ser albumin i provoca o cretere a INR ( raport internaional normalizat ) . Acest lucru face dificil de a gsi doza potrivit , i subliniaz necesitatea de supraveghere . Atunci cnd un medicament este pornit cu o substanta care interactioneaza cu warfarina ( de exemplu, simvastatin ) , INR controalele sunt majorate sau doza este ajustat pn la o nou doz ideal. Prin urmare, este foarte important s se consulte medicul dumneavoastr pentru a controla warfarina nainte de a lua orice medicamente . Multe antibiotice utilizate n mod obinuit , cum ar fi metronidazol sau macrolide , crete foarte multefectul warfarinei prin reducerea metabolismului lor n organism . Alte antibiotice cu spectru larg pot reduce cantitatea normal a florei bacteriene dinintestin , care produce cantiti mari de vitamina K , sporind astfelefectul warfarinei . Activitatea tiroidian apare , de asemenea, s influeneze cerine de dozare ale warfarinei . Hipotiroidism ( funcia tiroidian sczut ) face pe oameni mai puin sensibile la tratament cu warfarin , n timp ce hipertiroidie ( tiroida hiperactiva ) crete efectul anticoagulant . Au fost propuse mai multe mecanisme pentru a explica acest efect , cum ar fi modificri ale ratei de degradare a factorilor de coagulare i modificri n metabolismul warfarinei .

33

Medicamente ce interactioneaza cu acenocumarol:

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34.

5-fluorouracil 6-mercaptopurine allopurinol aminoglutethimide amiodarone amoxicillin aspirin atorvastatin azathioprine carbamazepine celecoxib chloramphenicol chlorpropamide cimetidine ciprofloxacin clarithromycin clofibric acid and derivatives clopidogrel co-amoxiclav colestyramine co-trimoxazole dextrothyroxine diflunisal dipyridamole disulfiram econazole erythromycin etacrynic acid fenofibrate fluconazole fluoxetine fluvastatin gemfibrozil glibenclamide
34

35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65.

glimepiride glucagon griseofulvin heparin indinavir ketoconazole methylprednisolone metronidazole miconazole nelfinavir neomycin norfloxacin ofloxacin para-aminosalicylic acid paracetamol paroxetine phenobarbital phenylbutazone phenytoin prednisone quinidine rifampicin ritonavir salicylic acid and derivatives saquinavir simvastatin sulfinpyrazone tamoxifen tetracycline tolbutamide tramadol

Acarboza :Este "a fost publicat doar un singur caz de interaciune ( mecanismul i a incidenei care nu sunt cunoscute ) . INR trebuie monitorizat cu atenie n timpul primei luni de tratament .
35

Acetaminofen :poate provoca o cretere a INR ntr -un mod dependent de doz . Au fost raportate cazuri de sngerare . Doze unice sau ( de exemplu, n unele zile ) terapie scurt scurs cu acetaminofen sunt , probabil, n condiii de siguran pentru majoritatea pacienilor care utilizeaz warfarin . Medicii trebuie s fie contieni de o cretere a INR dac acetaminofen este luat n doze mari ( > 1,3 g / zi ) i pentru o perioad mai mare de 10-14 de zile . Ac.Ascorbic( viatamina C ) Este "a fost raportat ca dozele mari (de exemplu , 5-10 g / zi) de vitamina pot scdea efectele anticoagulante ale warfarinei . Nici o intervenie clinic pare a fi necesar . Ac . etacrinic Dei exist date limitate , sa raportat o cretere n hipoprotrombinemie cnd medicamentul a fost administrat concomitent cu warfarin . Alte diuretice au fost folosite n condiii de siguran , astfel nct ar trebui s utilizai aceste alii . Ac.neladixic Deplasa warfarina de la site-uri de legare de proteine prin creterea efectului anticoagulant . i " este necesar pentru a reducedoza de warfarin . Acid nicotinic ( niacina ) Este , de obicei, asociat cu o cretere mic i semnificativ statistic ( n medie 4 % ) a timpului de protrombin . Dei rar , existposibilitatea ca o interaciune farmacodinamic poate ntmpla la unii pacieni deja stabilizai sub tratament cu warfarina . i " prudent pentru a monitoriza periodic valorile INR n cazul n care acesta va fi pornit sau oprit tratamentul cu niacina . Utilizarea de medicamente OTC ac.nicotinico bazate pe ar trebui s fie evitat la pacienii tratai cu warfarin . Ac . valproic Deplaseaz warfarina din site-urile sale de legare a provoca o cretere a efectelor anticoagulante Usturoi Aceasta crete activitatea warfarinei Alopurinol Unele date sugereaza o interferen cu metabolismul warfarinei . INR trebuie monitorizat cu atenie la pacienii care iau anticoagulante orale concomitent cu alopurinol . Reduce efectele anticoagulante . E nevoie " de a monitoriza parametrii de coagulare i revizui doze de warfarin

36

Aminoglutemide Este o interaciune dependent de doz . Clearance-ul de warfarin poate crete de 3-5 ori n termen de 2 sptmni de la nceperea tratamentului cu creterea sau aminoglutemide . Interaciunea se prin efect inductor enzimatic n ficat . Clearance-ul de warfarina s-ar reveni la normal n termen de 2-3 sptmni dup ntreruperea tratamentului cu aminoglutemide . Amiodarona Amiodarona i metaboliii si inhib metabolismul warfarinei " R " i " S " (majoritatea de" S " ) . O dublare a INR a fost observat la pacienii tratai cu aceast combinaie . Creterea INR poate s apar de 4-6 zile de la nceperea de admisie a celor doua medicamente , dar n unele cazuri poate aprea dup sptmni . Interaciunea poate persista timp de saptamani sau chiar luni de zile dup ntreruperea administrrii amiodaronei , din cauza sale de lung de njumtire . Se recomand ca o reducere cu 50% a dozei de warfarin n cazul de nceperea terapiei cu amiodaron . Observaiile clinice trebuie efectuate determinri intensive i frecvente ale valorilor INR pentru a ajusta modificrile ulterioare n terapie Amitriptyline Acesta "a fost raportat c medicamentul crete valorile INR la pacienii stabilizai cu warfarina . n mod similar , a fost observat atunci cnd a fost adugat la amitriptilin o cretere a concentraiei plasmatice de dicumarol . Mecanismul nu este bine cunoscut , dar ar putea fi cauza motilitate gastro-intestinal ( de aciune anticolinergic a amitriptilina ) , ceea ce conduce la o cretere abiodisponibilitiiorale anticoagulant . Amprenavir Pentru inhibarea CPY3A4 , amprenavir poate crete efectele anticoagulante ale warfarinei . Coninutul ridicat de vitamina E n formulrile dell'amprenavir poate exacerba efectele warfarinei . Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene ( AINS ) Mai multe AINS au indicat interaciuni farmacocinetice sau farmacodinamice cu warfarina . AINS administrate la pacienii tratai cu warfarina , poate crea probleme att pentru efectul lor asupra agregrii plachetare dect pentru potenialul capacitatea lor de a dezvolta gastrita . n plus , AINS pot avea un efect asupra proteinei de legare a warfarinei , cu implicatii clinice pentru pacienii tratai cu doze mari de AINS . Raportat dup punerea pe pia a episoadelor hemoragice ( mai ales persoanele n vrst ) i o cretere a valorilor INR la pacienii tratai cu celecoxib i warfarin . Este bine cunoscut faptul c chiar i fenilbutazon inhib metabolismul warfarinei . Prin urmare , toate AINS trebuie folosite cu precauie la pacienii tratai cu warfarin Carbamazepina
37

Induce metabolismul warfarinei solicit o cretere a dozei . Dac carbamazepina este suspendat , este necesar reducerea dozei de warfarin . Pacienii trebuie monitorizai cu atenie Capacitabina Efectul asupra sintezei de proteine , precum i la proteine de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR pacient . INR poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie conducnd la valori este mai mic dect cea mai mare. Ciclosporina Acesta " a fost un caz raportat de interaciune severe ntre ciclosporina i warfarin . n acest raportare nivelurile de ciclosporina au sczut dramatic ca urmare a iniierii terapiei cu warfarina si INR crescut dup creterea dozei de ciclosporin . Atta timp ct nu sunt disponibile informaii suplimentare , pacienii trebuie s fie monitorizai cu atenie n ceea ce privete toxicitatea (creterea INR ) i / sau pierderea eficacitii clinice ( respingerea transplantului sau gradul de boala ) . Cimetidina Asociat cu warfarin determin valori crescute INR i sngerare ( moderate pn la severe ), la unii pacienti . Este recomandat s se evite aceast combinaie , dac este posibil s se utilizeze medicamente alternativi.La ranitidina pare a avea un efect minor asupra metabolismului hepatic al warfarinei , dar a fost asociat cu nici o cretere sau o scdere arspunsului la warfarin . Ciprofloxacin Aceasta creteactivitatea warfarinei Claritromicin Prin inhibareaizoenzimei CYP3A4 hepatic poate reducemetabolizarea warfarinei , genernd o cretere a efectelor anticoagulante . Cloramfenicol Este " a fost raportat la unii pacieni o cretere a INR . Crescut Efectul anticoagulant al warfarinei este determinat dedistrugere forjat dall'antibiotico , flora intestinal care sintetizeaz vitamina K. Interaciunea cu antibioticul poate complica cu febra concomitent ( care poate crete efectul warfarinei ) . Clorpropramide Creteactivitatea warfarinei . Interaciunea se datoreaz probabildeplasarea warfarinei din situsurile de legare de proteine . Mai mult dect att , warfarin poate interfera cu metabolismul este c, odat cu excreia de clorpropamida , genernd o acumulare de sulfoniluree Colestiramin Poate reduce absorbia de warfarin . i " recomandabil s scad n doze timp de colestiramin i warfarin , dar acest lucru nu este complet exclude o interaciune ntre medicamente . E "a fost
38

de asemenea demonstrat c colestiramin crete clearance-ul warfarinei IV . Deci, teoretic este posibil ca colestiramina poate interfera cu aciunea warfarinei dup ce a fost absorbit . In plus , colestiramina poate s scad absorbia intestinal a vitaminei K. Complexe de factor IX Conine niveluri terapeutice ale altor factori de coagulare de vitamina K , inclusiv factorii II , VII i X. Complexul de factor IX poate inversa efectul anticoagulant al warfarinei . Chiar administrarea de DIRECTIVA factor recombinant , poate inversa efectele warfarinei . n orice caz , aceti factori de coagulare au fost utilizate n terapie pentru tratamentul hemoragiilor severe cauzate de warfarin . Destrotiroxina Pot deplasa warfarina la site-uri cu caracter obligatoriu i , de asemenea, crete sensibilitatea la warfarin . Doza de warfarina ar trebui s fie redus n termen de 1 sptmn de la iniierea tratamentului cu destrotiroxina . Heparina Heparina , mai ales la concentraii mari , poate crete valorile INR . n timp ce terapia de heparin warfarin concomitent face dificil interpretarea corect a timpului de protrombin , perioade scurte de asociere sunt comune in practica clinica . Timpul de protrombin , stabilizat n timpul administrrii a ambelor medicamente , se schimb uor atunci cnd heparina este ntrerupt Eritromicin Prin inhibareaizoenzimei CYP3A4 hepatic poate reducemetabolizarea warfarinei , genernd o cretere a efectelor anticoagulante . Etanol ntr-un studiu controlat de subieci sntoi sau la pacienii tratai cu warfarin , cantitate mica sau moderata de vin ( de exemplu, 2 pahare pe zi sau mai puin ) nu a modificat valorile INR . Intoxicaie acut cu o cantitate mare de etanol , poate creteipoprotrombinemica rspuns pentru inhibareametabolismului warfarinei . Dei consumul de etanol cronic poate crete clearance de warfarin , unele studii au artat o reducere a efectului anticoagulant . Aportul cronic de alcool poate provoca , de asemenea, boli de ficat mbuntete meu ipoprotrombine - pentru scderea sintezei hepatice de factori de coagulare . Fenobarbital Deigradul de inducerea enzimelor citocromului P450 3A difer ntre diferitele barbituricele , poate fi necesar ajustarea dozei de warfarin n 2 sptmni . Efectul accesoriu poate persista pentru mai mult de o lun dup ntreruperea tratamentului cu barbiturice . n plus , warfarin
39

poate interfera cu metabolismul , care este cu excreia de fenobarbital a provoca o crestere a nivelului de ser . Fluconazol Doze mici de fluconazol reduce uor metabolismul warfarinei , dar a existat o cretere semnificativ a INR atunci cnd fluconazol a fost administrat la doze mari . Monitorizarea atent este ntotdeauna recomandat , atunci cnd pacienii sunt tratai cu antifungice azolice concomitent bazate pe . 5 - Fluorouracil Efectul asupra sintezei de proteine , precum i la proteine de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR pacient . INR poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie conducnd la valori este mai mic dect cea mai mare. Fluoxetina Poate potena efectul warfarinei . Dei ISRS nu afecteaz enzimele asociate cumetabolismul izomer S - warfarinei , acestea interfera cumetabolismul R - warfarin , care este metabolizat de CYP450 3A4 . Potenialul de toxicitate sever indus de warfarin, sugereaza clinicieni pentru a monitoriza cu precizie valorile INR este adaugata sau eliminate n cazul n care un SSRI la un pacient stabilizat . Griseofulvina Reduce ipoprotrombinemica rspuns warfarinei prin creterea metabolismului hepatic de warfarin . Interaciunea dintre warfarin i griseofulvina poate dura aproximativ 12 saptamani pentru a dezvolta pe deplin . Aceast interaciune poate fi mai semnificative cuformularea microcristalin griseofulvina . Medicii ar trebui s monitorizeze INR din nou la cteva sptmni de la iniierea sau ntreruperea de droguri pentru a griseofulvin . Isosfamide Efectul asupra sintezei de proteine , precum i la proteine de legare cauza tranzitorie schimb nell'INR pacient . INR poate crete sau descrete n timpulntregului ciclu de chimioterapie conducnd la valori este mai mic dect cea mai mare. Isoniazid Inhiba oxidarea warfarin . Att dup nceperea i dup ncheiereaizoniazida admisie poate avea modificri ale efectului warfarinei . Interaciunea poate fi dependent de doz , cu o interaciune semnificativ atunci cnd se utilizeaz doze de izoniazid de 600mg/die dar nu n mod necesar cu doze izoniazida de 300 mg / zi . itraconazol
40

O cretere a valorilor INR au fost raportate n cazul utilizrii concomitente de warfarin i itraconazol . Aproape de monitorizare este recomandat pentru pacientii care au primit antifungice azolice .

ketoconazol Putei avea un efect similar cu fluconazol i itraconazol . Ar trebui s fie utilizat cu precauie la pacienii tratai cu warfarin . Aproape de monitorizare este recomandat pentru pacientii care au primit antifungice azolice . Lipidele ( intravenos ) Medicamentele care conin emulsii ulei de soia , cum ar fi lipide sau propofol intravenos , poate scdeaactivitatea anticoagulant a warfarinei . Lipidele intravenoase pot interfera cu efectul anticoagulant al warfarinei n mai multe moduri , inclusiv creterea produciei de factori de coagulare , promovarea agregrii plachetare ,furnizarea de vitamina K i sporirea legarea warfarinei de albumin .

Metronidazol O cretere aINR a fost raportat la unii pacieni . Mai mult dect att , deoarece medicamentul distruge flora enterice care sintetizeaz vitamina K , exist o reducere a absorbiei devitamina cu prin urmare, consolidareaactivitii anticoagulante . Interaciunea se poate complica cu o febr concomitent ( care poate crete efectul warfarinei ) i modificri n absorbtia de substante nutritive . Miconazol Poate inhiba clearance-ul warfarinei S izomer . Unele rapoarte au descris o potenare a efectului anticoagulant al warfarinei cu gel oral miconazol . Aproape de monitorizare este recomandat pentru pacientii care au primit antifungice azolice . Neomicin O cretere aINR a fost raportat la unii pacieni . Mai mult dect att , deoarece medicamentul distruge flora enterice care sintetizeaz vitamina K , exist o reducere a absorbiei devitamina cu prin urmare, consolidareaactivitii anticoagulante . Interaciunea se poate complica cu o febr concomitent ( care poate crete efectul warfarinei ) i modificri n absorbtia de substante nutritive . Spironolactona Reduce efectele anticoagulante . E nevoie " de a monitoriza parametrii de coagulare i revizui doze de warfarin
41

Sulfonamide Poate potenta efectul warfarinei . Sulfonamide inhibmetabolizarea hepatic a S - warfarinei Si au , n unele cazuri , dublat ipoprotrombinemicoefectul warfarinei . De asemenea, o interactiune cu proteinele de legare poate fi posibil , deoarece sulfonamide deplasa warfarina de la site-uri de legare de proteine . Cu toate acestea , din cauza severitii potenial efect anticoagulant , aceste medicamente trebuie administrate cu precauie la pacienii deja stabilizai pe warfarina . Ar putea fi necesar s se revizuiasc dozei de warfarin n cazul tratamentului cu sulfonamide este suspendat .

Interactiunea antigoagulantelur cu alimentele Multi dintre dumneavoastra nu v-ati gandit poate ca nu aveti voie sa luati antibiotice cu lactate sau analgezice cu suc de fructe. Trebuie sa stiti ca drumul unui medicament in organismul nostru este adesea presarat cu capcane. Astfel, pot aparea situatii neprevazute, care pot diminua sau potenta actiunea pastilelor prescrise si ceea ce poate avea efecte toxice. Pentru a evita complicatiile trebuie sa respectati cateva principii de baza. In producerea interactiunilor medicamente-alimente intervin proprietatile fizico-chimice ale moleculelor de medicament, catitatea si componenta alimentatiei, ordinea in care sunt ingerate medicamentele si alimentele, precum si intervalele de timp dintre acestea. Exista medicamente a caror absorbtie este redusa in prezenta alimentelor - rifampicina, oxacilina, ampicilina, furosemidul etc. De asemenea, alimentele pot creste biodisponibilitatea altor medicamente. Astfel, comprimatele de carbamazepina sau ciclosporina se dezintegreaza rapid, iar substantele active se dizolva mai repede atunci cand sunt ingerate impreuna cu unele alimente. Apa care se bea odata cu medicamentele poate grabi si creste absorbtia intestinala a acestora. Ea ajuta la dezagregarea si dizolvarea formelor farmaceutice solidesi creste viteza de golire a stomacului. Efectul alimentelor Toate alimentele ce contin vitamina K pot inhiba procesul anticoagulant. Astfel, sunt periculoase pentru cei ce iau anticoagulante salata verde, varza de Bruxelles, spanacul, conopida, broccoli, soia, mazarea, galbenusul de ou, ficatul, ceaiul negru, cerealele. Alimentele bogate in tiramina (banane, branzeturi fermentate, bere, ciocolata, cafea, ficat de pui, iaurt, peste afumat, struguri, vin rosu), consumate pe parcursul unui tratament antidepresiv cu inhibitorii de
42

monoaminooxidaza, pot declansa sindromul cunoscut sub numele de cheese efect, manifestat printr-o criza hipertensiva cu cefalee, palpitatii, greatasi voma, chiar accidente vasculare cerebrale. Alimentele bogate in fibre vegetale intarzie absorbtia unor medicamente, cum ar fi digoxina. Alimentele cu un continut ridicat de vitamina B6 (ficat de vita, carne de porc, ton, vegetale proaspete- avocado, fasole verde), consumate in cantitati mari, pot stimula biotransformarea antiparkinsonianului levodopa, diminuandu-i eficacitatea. Cafeaua prezinta antagonism de efect", adica are efect de stimulare a secretiei gastrice, reducand eficacitatea medicamentelor antiulceroase. De asemenea, cofeina creste efectele secundare (digestive si cardiace), ale teofilinei, un bronhodilatator folosit in tratarea astmului, poate diminua actiunea unor calmante, ca benzodiazepinele, si poate creste actiunea diureticelor. Bauturile acide influenteaza absorbtia unor medicamente ca ampicilina, oxacilina, penicilina V, eritromicina. Aceste medicamente se administreaza, in general, la aproximativ 2-3 ore dupa masa, cand pH-ul gastric este mai redus. 5 alimente care interacioneaz cu medicamentele 1.Sucul de grepfrut i de rodii Grepfrutul este cunoscut pentru faptul c interacioneaz cu anumite medicamente. Dar, doar recent, un studiu a artat c este vorba de mult mai multe medicamente dect se crezuse iniial, i anume cu 85 de medicamente de pe pia, inclusiv statine populare precum Zocor, Lipitor i Mevacor i anticoagulantul Plavix. Sucul de grepfrut interfereaz i cu amintimcele pentru afeciuni cardiace (inhibitorii de calciu), terfenadina (tratament antialergic), benzodiazepinele (anxiolitice), medicamente prescrise n disfuncia erectil, refluxul gastro-esofagian, convulsii, tulburri ale somnului, SIDA. Explicaia este c n compoziia fructului exist furanocumarin, o substan care inhib activitatea unor enzime hepatice i intestinale responsabile cu asimilarea n organism a medicamentelor. Efectele sucului de grepfrut persist pentru mai mult de 24 de ore. Sucul de grepfrut nu trebuie consumat de ctre persoanele care urmeaz un tratament medicamentor pentru reglarea tensiunii arteriale, deoarece o enzim din suc poate crete tensiunea. Totodat, sucul de rodii interacioneaz cu statinele i anticoagulantele.

2. Produse lactate
43

Persoanele care urmeaz un tratament cu antibiotice bazate pe chinolone, trebuie s se fereasc de produsele bogate n calciu, care mpiedic corpul s absoarb substanele din medicamente. Antibioticele din chinolone includ medicamente populare precum Ciprofloxacin i altele folosite n tratarea infeciilor urinare, a pneumoniei i a bronitei. De asemenea, calciul din lapte i alte produse lactate poate reduce eficiena medicamentelor folosite pentru reglarea glandei tiroide. Trebuie ateptat o or dup consumarea unei buturi cu calciu nainte de a lua medicamente pentru tiroid. 3. Cafea i ceai verde Cafeina, dar i teina din ceaiul verde pot s interacioneze cu o gam vast de medicamente. Mai mult dect att, unele medicamente pot interfera cu rspunsul corpului la cafein. Antibioticele pe baz de chinolone, de exemplu, luate mpreun cu cafea, pot duce la efecte secundare extreme ale consumului de cafea, precum creterea pulsului i tremur incontrolabil. Estrogenul, medicamentele pentru tratarea astmului i medicamentele anti-anxietate pot avea aceleai efecte. De asemenea, cei care consum cafea i iau i anticoagulante pot experimenta sngerri, pentru c subiaz sngele. Cafeaua mai are un efect de stimulare a secreiei gastrice, reducnd eficacitatea medicamentelor antiulceroase, dar n schimb poate crete aciunea diureticelor. Ceaiul verde conine vitamina K i poate reduce efectul medicamentelor pentru fluidizarea sngelui, precum anticoagulantul warfarin. De asemenea, ceaiul verde poate ncetini aciunea adenozinei, un medicament folosit pentru tulburri cardiace, i efectul antipsihotic al clozapinei, dac este consumat cu jumtate de or nainte de administrarea medicamentului. Cnd este consumat alturi de efedrine, ceaiul verde poate cauza simptome de agitaie, tremurturi, insomnie i pierderi n greutate.

4. Alcoolul Orice cantitate de alcool interacioneaz cu orice tip de medicament, de aceea trebuie evitate pe toat perioada tratamentului medicamentos. Alcoolul crete toxicitatea medicamentelor cardiace, hepatice, neurologice. Inactiveaz penicilinele i este interzis asocierea cu sedativele. Vinul n combinaie cu antidepresive poate duce la hipertensiune arterial, dureri de cap, bti rapide ale inimii i, n cazuri extreme, la accidente vasculare cerebrale.
44

5. Verdeuri Sparanghelul, broccoli, varza de Bruxelles, varza, lptuci cu frunza verde, urzicile, spanacul, ptrunjelul, salata, algele i toate verdeurile cu frunze de un verde nchis sunt bogate n fibre i vitamine i nutrieni importani, prin care vitamina K, un puternic antioxidant care ajut la fortificarea oaselor i funcionarea cerebral. Cu toate astea, aceste verdeuri care conin cantiti mari de vitamina K nu pot fi consumate de cei care iau anticoagulante, deoarece rolul acestei vitamine n organism este i de a coagula sngele. Carena de vitamina K la aduli se poate manifesta prin sngerri nazale, prezena sngelui n urin, sngerri stomacale, sau sngerri la nivelul capilarelor, ceea ce va duce la apariia unor pete vineii sau negre la nivelul pielii. De asemenea trebuie inut cont de faptul c vitamina K interacioneaz cu alte medicamente precum uleiuri minerale, folosite pentru tratarea constipaiei, alturi de folosirea pe termen lung a antacizilor. Alimentele care contin cantitati mari de vitamina K : ceai verde Varza de Bruxelles nap Alimente care contin moderata pana la cantitati mari de vitamina K : sparanghel avocado broccoli varz conopid varza verde salat verde ficat soia Ulei de soia linte mutar nap turcesc ptrunjel ceapa verde
45

spanac avocado.

Relatie- structura activitate

Principalul efect studiat al acestor derivai a fost cel anticoagulant. Unii derivai din clasa indan-1,3-dionei au fost clasificai ca anticoagulante indirecte, alturi de anticoagulantele cumarinice, ns spre deosebire de acestea care, n mare parte sunt compui naturali, derivaii indandionici sunt obinui exclusiv prin sintez. Ambele clase de compui se numesc anticoagulante indirecte deoarece nu afecteaz coagularea sngelui prin contact direct, ci induc o reducere a hemocoagulrii prin inhibarea sintezei biologice la nivelul ficatului, a unor factori de coagulare a sngelui [3]. Studii ulterioare au semnalat i alte proprieti farmacologice precum efecte antimicrobiene, antiinflamatoare, antivirale, antitumorale, hipolipemiante proprieti de inhibitori enzimatici, inhibitori ai PTK (Protein Tyrosine Kinase) etc [4, 5, 6]. Datorit acestor constatri, interesul asupra sintezei i testrii activitii biologice a acestor derivai a crescut continuu n ultimii ani n scopul ob inerii de noi medicamente cu efecte terapeutice superioare i efecte adverse sczute Primul efect biologic studiat, a fost cel anticoagulant. Compuii indandionici i cumarinici acioneaz in vivo ca ageni antivitamin K, datorit similitudinii structurilor vitaminei K cu structura de baz a indan-1,3-dionei i 4-hidroxicumarinei.

a = 4-hidroxicumarina; b = vitamina K; c = 1,3-indandiona Figura 1 . Similaritatea structural a vitaminei K, 4-hidroxicumarinei i indan-1,3-dionei

Proprietile anticoagulante ale indandionelor au fost descoperite mult mai trziu dect cele ale cumarinelor, compusul de referin iniial fiind dicumarolul. Prima referire la acest efect al indandionelor aparine lui Kabbat, n 1944 [8], iar Meunier a realizat primul studiu asupra relaiei structur-proprieti anticoagulante ale cumarinelor i indandionelor i a stabilit c tautomeria cetoenolic este esenial pentru apariia activitii anticoagulante [9].

46

OH C O O

O H

OH C CO RC

O O

Figura 2 Tautomeria 4-hidroxicumarinei indan-1,3-dionei

Figura

Tautomeria

derivailor

Datorit acestei activiti biologice, derivaii cu schelet indandionic i cumarinic sunt utilizai n prezent ca ageni terapeutici comerciali n diverse afeciuni cardio-vasculare. Acetia acioneaz ca antivitamine K, printr-o reducere a activitii la nivel sanguin a factorilor de coagulare VII, IX, X i a protrombinei (calea extrinsec), prin interferena n sinteza acestor factori n ficat. Pe lng efectul anticoagulant, o serie de derivai ai indan-1,3-dionei i cumarinei, produc modificri asupra activitii enzimelor, precum colinesteraza, lactat dehidrogenaza, aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza, fosfataza alcalin, fosfataza acid [10]. Dicumarolul i etil biscumacetatul provoac o scdere a activitii enzimelor din trombocite i anume a ATP-azei, nucleotidazei, fosfatazei acide i alcaline i a leucilglicinazei. Linder [11] a observat efectul de scdere a activitii fosfatazei acide i alcaline la administrare de sincumar. Anticoagulantele indirecte, provoac scderea nivelului de ATP n diverse esuturi. Aceast scdere se produce n primul rnd n esuturile implicate n biosinteza factorilor de coagulare [12]. Datele sunt importante deoarece arat relaia strns ntre starea energetic a metabolismului i metabolismul lipidelor i aminoacizilor n esuturi i n funcia de coagulare a sngelui. Activitatea antitumoral. O proprietate mult studiat a derivailor de cumarin este aceea de inhibare a dezvoltrii celulelor tumorale. Rezultate bune s-au obtinut prin terapia prelungit cu warfarin n cancerul pulmonar. Inayama i colaboratorii [5] au raportat o serie de arilidenderivai ca inhibitori tumorali (pentru sarcom-180). Activitatea hipolipemiant. Anticoagulantele indirecte acioneaz i asupra metabolismului lipidelor. Astfel, s-a observat c anumite doze de biscumarin, 2-fenil- indan1,3-diona i 2-fenil acetil indan-1,3-diona provoac hipocolesterolemie la psrile cu o diet bogat n grsimi [13]. Ali autori [6] au artat c unii derivai ai indandionei reduc nivelul acizilor grai liberi, fosfolipidelor i colesterolului din snge. Gradul reducerii nivelului de fosfolipide corespunde
47

ntr-o oarecare msur cu efectul anticoagulant. De asemenea, o serie de derivai ai indan-1,3dionei substituii n poziia 2, au fost raportai ca ageni hipolipemiani n experimente pe cobai. S-a demonstrat c 2-(4-metoxifenil)- indan-1,3-diona are o foarte bun activitate hipolipemiant prin reducerea nivelului de colesterol seric i de trigliceride De asemenea, 2(2,4-dimetilfenil)indan-1,3-diona produce o scdere semnificativ a colesterolului seric [14]. Activitatea antimicrobian. Anticoagulantele indirecte pot inhiba creterea anumitor microorganisme. afecteaz De exemplu, bis hidroxicumarina, n

experimentele in vitro inhib creterea Microccocus pyogenes i Streptoccocus pyogene, dar nu dezvoltarea bacteriilor gram- negative. Mecanismul prin care anticoagulantele acioneaz ca antimicrobiene nu este foarte clar, dar se pare c proprietatea de antagoniti ai vitaminei K poate fi unul din mecanisme. Dicumarolul inhib sinteza citocromului a n Staphylococcus aureus. n celulele de Streptococcus faecalis tratate cu dicumarol se observ o scdere a nivelului ADN total, a fosfolipidelor i ARN-ului, fa de celulele netratate. Stafilococii conin o enzim care este capabil s coaguleze plasma animalelor infectate. Aceast enzim (coagulaza) este inactivat de dicumarol [15]. Derivai din clasa aminocumarinelor, cum ar fi novobiocina au un foarte bun efect antimicrobian asupra germenilor Gram pozitivi, fiind utilizai pe scar larg n terapie. Activitatea antiviral. Bendoya i colab. au raportat recent studii referitoare la activitatea inhibitorie a unor serii de derivai ftalidici asupra replicrii virusului HIV [16]. Compui ce conin nuclee indandionice au fost raportai recent ca inhibitori ai

papillomavirusului uman de tip 11 [17]. Utilizarea derivailor de cumarin i indan-1,3-dion ca ageni terapeutici a necesitat o serie de studii farmacocinetice. Astfel, s-a demonstrat ca acetia au o mare capacitate de a se lega de proteinele plasmatice, n special de albumin (n proporie de peste 80%) [18]. Testele in vitro pentru repartiia anticoagulantelor indirecte, dup administrare, n plasma uman s-au realizat prin tehnici electroforetice [19]. COMPUI CUMARINICI - PROPRIETI BIOLOGICE

Precizarea proprietilor fiziologice i farmacologice ale compuilor cumarinici a constituit un vast cmp de cercetare deoarece utilizarea terapeutic a unor produse vegetale, de a cror aciune farmacologic rspund i cumarinele, alturi de alte principii active, este frecvent. Astfel, se semnaleaz cercetarea proprietilor anticoagulante, enzimoinhibitoare, anticanceroase, antimicrobiene, etc. ale compuilor cumarinici.
48

PROPRIETI ANTICOAGULANTE Proprietile anticoagulante ale cumarinelor au fost puse n eviden n anul 1941 n urma lucrrilor lui Link [58]. Avnd ca scop identificarea substanelor active din "trifoiul dulce" alterat, Link i colab. au studiat peste 150 de derivai i produi de degradare ai bishidroxicumarinei, dintre care aproximativ 40 au prezentat proprieti anticoagulante. Bishidroxicumarina este una dintre cele mai active substane din aceast serie. Astfel, s-a putut stabili o corelaie ntre structura chimic i proprietile anticoagulante, constatndu-se c indispensabil activitii anticoagulante a cumarinelor este integritatea structurii de 4-

hidroxicumarin, substituit n poziia 3. De asemenea, studiind boala hemoragic produs de trifoiul dulce la cornute, Link i colab. [58] au stabilit agentul cauzant al bolii ca fiind 3,3'-metilen-bis(4-hidroxicumarina)
OH O H

(dicumarol).

Fenprocumon a

Biscumacetatul de etil este un anticoagulant utilizat singur sau ca adjuvant al heparinei pentru profilaxia i tratamentul coagulrii intravasculare. Este util n embolie pulmonar, tromboflebite postoperatorii idiopatice recurente. A fost utilizat i n gangrena iminent cauzat de degeraturi/Timpul su de laten este de 12-72 de ore, iar efectele persist nc 24-96 ore dup ntreruperea tratamentului. Se utilizeaz n terapie sub denumirea comercial Dicumarol [172]. Warfarina, cunoscut sub denumirile comerciale Coumadin, Jantoven, Marevan, Orfarin sau Waran, este un anticoagulant utilizat iniial drept pesticid mpotriva oarecilor i obolanilor. Este nc utilizat n acest scop, cu toate c s-au obinut otrvuri mult mai active. La scurt timp dup ce a fost introdus n uz, s-au pus n eviden proprietile sale benefice n prevenirea trombozei i emboliei. Utilizarea sa n medicina uman a fost aprobat la nceputul anilor '50, fiind i acum unul dintre cele mai prescrise anticoagulante din America de Nord.
49

Ca i alte anticoagulante din clasa cumarinelor, warfarina scade coagularea sngelui prin inhibarea vitamina K-epoxid reductazei, enzim care reciclizeaz vitamina K oxidat (epoxidul vitaminei K) la forma sa redus dup ce a participat la carboxilarea unor factori ai coagulr ii, n special protrombina i factorul VII. n acest mod, warfarina reduce substanial nivelul de vitamina K activ din snge. Efectul anticoagulant al warfarinei este superior dicumarolului. Poate fi administrat pe cale oral cnd efectele se instaleaz n intervalul a 36-72 de ore, ct i parenteral sub form de sare de sodiu sau potasiu. Durata efectului este de 2-5 zile dup ntreruperea administrrii. n ciuda eficienei sale ca anticoagulant, warfarina prezint multe deficiene din cauza interaciunii cu majoritatea medicamentelor i unele alimente. De aceea, activitatea sa trebuie monitorizat prin teste de snge frecvente [172, 323]. Acenocumarolul este cel mai activ i cel mai puin toxic anticoagulant din clasa derivailor cumarinici, cu aciune care apare dup 24-48 de ore i se menine 48-72 de ore. Este indicat n tratamentul trombozelor venelor profunde, profilaxia trombozelor venoase i accidentelor embolice dup intervenii chirurgicale, precum i la bolnavii cu valvule protetice i grefe vasculare.

Fenprocumon a

Aciunea anticoagulante a bishidroxicumarinei (dicumarolului) se datoreaz inhibrii sintezei protrombinei la nivelul ficatului printr-un efect competitiv cu vitamina K, asemntoare din punct de vedere structural, n condiiile unui proces enzimatic complex. Cumarina acioneaz, deci, ca antivitamin K. Din aceast serie se cunosc numeroi compui obinui prin sintez chimic, unii mai activi dect dicumarolul, cu toxicitate mai mare sau mai mic, utilizai n practic drept anticoagulante sau rodenticide
CH2COCH3

O ^O

Warfarina

Cumarina (a-benzopirona) este o substan natural folosit clinic pentru a normaliza modificrile ce apar la nivelul vaselor de snge i n tratamentul limfedemului. Limfedemul
50

sau obstrucia limfatica este o boal cronic progresiv care afecteaz peste 150 milioane de persoane n ntreaga lume. Cumarina reprezint un medicament eficient n tratamentul limfedemului, dar n multe ri utilizarea sa a fost abandonat din cauza incidenei hepatotoxicitii induse de cumarina la oareci i obolani i unor cazuri izolate de toxicitate similar la oameni. Dei exist numeroase controverse cu privire la utilizarea i beneficiile terapeutice ale cumarinei, studiile efectuate pn n prezent sugereaz faptul c cumarina are un rol semnificativ n tratamentul limfedemului, n special cnd este asociat terapiei fizice. Studii viitoare n acest domeniu sunt necesare pentru a reevalua raportul beneficiu-risc n reintroducerea cumarinei ca i medicaie n tratamentul limfedemului [69, 70, 130]. De asemenea, au fost identificate unele cumarine naturale cu aciune pe aparatul cardiovascular. Astfel, esculosida i esculetina, sub form de extract coninnd una dintre cele dou substane sau amestecul lor, n combinaie cu proantocianidine dimerice sau oligomerice se utilizeaz pentru tratamentul vasculopatiilor periferice, inclusiv complicaii de staz venoas acut sau alterri capilare ca i pentru mbuntirea proceselor de cicatrizare. Aceste cumarine, singure sau n combinaie cu proantocianidine, sunt utilizate n dermatite atopice i n tratamentul hematoamelor. Cumarina, sub form de extract de Meliloti herba, se utilizeaz cu succes n terapia insuficienei venoase cronice [33]. In extractele de Angelica pubescens biserrata au fost identificate dou noi 6alchilcumarine: angelitriolul i angelolul J care, din punct de vedere chimic, sunt: 6-[(lR,2S)l,2,3-trihidroxi-3-metilbutil]-7-metoxicumarina i 6-[(lR,2S)-l-etoxi-2,3-dihidroxi-3-metilbutil]7-metoxicumarina. Ambii produi manifest un puternic efect de inhibare a agregrii plachetelor [145].

51

Bibliografie
1.D.A.Harchevici Farmacologie.Chisinau 2009; 2.V.Gonciar,C.Scutari,I.Cekman Farmacologie Chisinau 2013; 3.Anufrik S.S,Tarkovskii V.V Chemestry 2000; 4.Hirsh.J,Fuster V Guide to anticoagulant therapy 1994; 5.Hirsh J.Oral anticoagulants: mechanism of action.1998;

52