EJERCICIOS SOBRE COMPUESTOS AROMTICOS

1 La secuencia de reacciones que sigue se emplea en la sntesis del ftalilsulfatiazol (profrmaco del sulfatiazol) que presenta en N4 un grupo polar que hace que la absorcin oral sea escasa o nula. Sin embargo, en el tramo final del intestino experimenta una activacin metablica por accin de microorganismos de la flora intestinal que hidrolizan el grupo carboxamido liberando el sulfatiazol, por lo que el ftalilsulfatiazol es utilizado en el tratamiento de las infecciones bacterianas a nivel intestinal. Propn las estructuras de los compuestos A, B, C, D, E.
H2N A
Anilina

S N D

ClCO2Et

clorosulfonacin

O O NaOH
E

HO

O N H

O H S N S O N

Ftalilsulfatiazol

SOLUCIN
NHCO2Et ClSO3H
clorosulfonacin A B

NH2 ClCO2Et

NHCO2Et

H2N N

SO2Cl
C

NHCO2Et NaOH S SO2NH

D

NH2

O O O S

SO2NH
E

HO

O N H

O H S N S N O

Ftalilsulfatiazol

2 La siguiente secuencia sinttica forma parte de un programa encaminado a la sntesis de fenoles que inhiben la accin de las hormonas que intervienen en el proceso de la coagulacin de la sangre. La primera reaccin es una alquilacin de Friedel-Crafts a partir de un alcohol. Cul es la estructura de A y C? Y la de los reactivos B y D?
Br CH3 CH3 OH CH3
+

CH3
A B

CH3 (CH2)5COOH OH

etapa 1

etapa 2

CH3

SOLUCIN
CH3 CH3 OH F
A D Br2 / AlBr3

HO

(CH2)5COOH

CH3 (CH2)5COOH

B H3O+

F
C

3 La octopamina es una ariletanolamina simpatomimtica, usada como estimulante cardaco.

HO CHCH2NH2

OH

Octopamina

A continuacin se muestra una posible va sinttica de la octopamina, partiendo de fenol e hidrocloruro de aminoacetonitrilo, mediante una reaccin de sustitucin electroflica aromtica en la primera etapa. Completa el esquema sinttico.
AlCl3 H2O

N C CH2NH2 . HCl

Octopamina

OH

SOLUCIN
O C CH2NH2
+

N C CH2NH2.HCl

AlCl3

H2O OH
A

H2
Ni-Raney B

OH

HO CHCH2NH2

OH
Octopamina

4 La dopamina es un neurotransmisor excitador a nivel de sistema nervioso central. Tiene una estructura molecular muy sencilla, se trata de una fenetilamina, y dada su similitud estructural con las ariletanolaminas se comporta tambin como agonista adrenrgico. A nivel perifrico, esta accin justifica el uso de la dopamina como cardiotnico por su capacidad de estimular los receptores 1 cardacos. Su sntesis se inicia a partir del o-dimetoxibenceno, haciendo uso de una reaccin clorometilacin de anillos bencnicos activados, con metanal y cloruro de hidrgeno. Escribe las estructuras de los compuestos intermedios hasta llegar a la dopamina.
H2 B catalizador

CH3O CH3O

+ CH2O

HCl

KCN

H2 C catalizador

HBr

HO HO

CH2CH2NH2
Dopamina

SOLUCIN
HCl KCN CH3O CH3O CH2Cl
A

CH3O CH3O

CH2O

CH3O CH3O

CH2CN
B

H2 catalizador

CH3O CH3O

CH2CH2NH2
C

HBr

HBr

HO HO

CH2CH2NH2
Dopamina

La dobutamina es un anlogo del neurotransmisor dopamina, capaz de estimular los receptores 1 cardacos, lo que justifica el uso de la dobutamina como agente cardiotnico. Completa el esquema indicado a continuacin que conduce a la obtencin de la dobutamina.

HCHO CH3O CH3O HCl

KCN

H2 Ni-Ra

HBr

D (C8H11NO2)

(C9H11ClO2)

(C10H11NO2)

(C10H15NO2)

O CH3 C CH2CH2

OCH3

H2 Pd-C

HI

Dobutamina (C18H23NO3)

(C19H25NO3)

SOLUCIN

CH3O CH3O

HCHO HCl

CH3O CH3O

CH2Cl
A

KCN

CH3O CH3O

CH2CN
B

H2 Ni-Ra

CH3O CH3O

CH2CH2NH2
C

HBr

HO HO

CH2CH2NH2
D

HO HO

CH2CH2NH2 D

CH3

O C CH2CH2

OCH3

HO HO

CH2CH2N C CH2CH2 CH3

OCH3

H2 Pd-C

HO HO

CH2CH2N CH CH2CH2 H CH3

E

OCH3

HI

HO HO

CH2CH2N CH CH2CH2 CH3 H

Dobutamina

OH

La observacin de que las sulfamidas antibacterianas producan acidosis metablica y alcalinizacin de la orina condujo a la obtencin de diversas familias de frmacos diurticos, a una de las cuales pertenece la bumetanida, utilizado en clnica como antihipertensivo y para el tratamiento del edema asociado a insuficiencia cardaca, enfermedad renal, heptica o pulmonar. Completa la siguiente secuencia sinttica que lleva a la obtencin de la bumetanida.
Cl COOH COOH
F

ClSO3H

HNO3
A B

NH3
C

H2SO4 PhONa Sn HCl

H2NO2S

N OPh H

CH3

Bumetanida

SOLUCIN
SO2Cl ClSO3H COOH
A

SO2Cl HNO3 H2SO4 Cl O2N

B

Cl

Cl COOH

COOH

SO2NH2 NH3 Cl O2N

C

SO2NH2 PhONa PhO O2N

D

Sn COOH HCl

SO2NH2 PhO H2N

E

COOH

COOH

COOH I
F

CH3 H2NO2S N OPh H CH3

Bumetanida

7 La furosemida es uno de los diurticos ms efectivos, desarrollado a partir de las sulfonamidas antibacterianas. Propn una posible va de sntesis de la furosemida a partir del cido 2,4diclorobenzoico, furfurilamina y los reactivos que consideres necesarios.
CH2 NH COOH Cl SO2NH2
Furosemida

Cl COOH

CH2NH2

Furfurilamina

cido 2,4-diclorobenzoico

Cl

SOLUCIN
Cl COOH Cl ClSO3H Cl SO2Cl Cl COOH NH3 Cl SO2NH2 Cl COOH

Cl COOH O Cl SO2NH2 CH2NH2

CH2 NH COOH

Cl SO2NH2

La tolpropamina, utilizada como antialrgico, pertene a una de las familias clsicas de antihistamnicos H1, las propilaminas. Completa su secuencia sinttica.
ClCOCH3 AlCl3 HCHO
A B

BrMg

CH3
C

H3O+
calor

H2 Pd-C

Tolpropamina

HN(CH3)2

SOLUCIN
O ClCOCH3 AlCl3
A

CH3 HCHO HN(CH3)2

O BrMg N(CH3)2 H2O

B

CH3

CH3 H3O+ N(CH3)2

calor

CH3 H2 N(CH3)2
D

CH3

HO

Pd-C

N(CH3)2

Tolpropamina

9 El cloranfenicol (cloromicetina) fue un agente antibacteriano muy usado en la dcada de los cincuenta. En la actualidad, a pesar de presentar problemas txicos (puede producir anemia aplsica por su posible interaccin con el ADN) que han restringido su uso, sigue siendo importante en el tratamiento de ciertas infecciones.
HO H OH NO2 H NHCOCl2
Cloranfenicol

Fue el primer producto farmacutico de origen natural que tena un grupo nitro y el primero que se obtuvo por sntesis qumica total, aunque tambin era viable aplicar la ruta de fermentacin. La primera ruta sinttica industrial del cloranfenicol se iniciaba con la condensacin del benzaldehdo y el -nitroetanol. Tras la separacin de los ismeros eritro y treo, se llevaba a cabo la reduccin del grupo nitro en la mezcla racmica de los ismeros treo (R,R y S,S); seguidamente se resolva la mezcla racmica con cido (+)-tartrico, aislndose el ismero (R,R), se introduca el grupo nitro en posicin aromtica y por ltimo se realizaba una dicloroacilacin del grupo amino. Escribe todas las reacciones descritas que conducen al antibacteriano cloranfenicol.

SOLUCIN
H NO2 CHO + HOCH2CH2NO2 C CH CH2OH OH
(eritro/treo 2:1)

1. Separacin 2. H2 / Pd

H NH2 C CH CH2OH OH
Mezcla racmica de los ismeros treo

1. ac. (+)-tartrico 2. Acetilacin 3. Nitracin (HNO3/H2SO4) 4. Desacetilacin O2 N

HO H OH H NH2

HO Cl2CHCOOCH3 H O2N

H OH NHCOCHCl2

10 Aplica el anlisis retrosinttico al antisptico nitrofural y sintetzalo, en una sola etapa, partiendo de los reactivos adecuados.
O2N O CH N NH C NH2 O
Nitrofural

SOLUCIN Una desconexin adecuada es la que se seala en la estructura.

O2N O CH N NH C NH2 O

Sntesis en un solo paso. Formacin de semicarbazona a partir del aldehdo correspondiente y de la semicarbazida. El mecanismo es el de adicin-eliminacin de un nuclefilo con nitrgeno sobre un grupo carbonilo.
H2O

O O2N O C H + H2N

H N

H O2N O C N NH C NH2 O
Nitrofural

C O

NH2

5-Nitrofurfural

Semicarbazida

11

La ltima etapa de una de las sntesis industriales del antiinflamatorio no esteroidal ibuprofeno, utilizado teraputicamente como antiinflamatorio vaginal, consiste en la carbonilacin del alcohol con monxido de carbono dando el cido carboxlico.
CO PdCl2 HCl PPh3 CH3COCH2CH3

CH3 CH CH2 CH3

CH CH3 OH

Ibuprofeno

Esta sntesis no es estereoespecfica y se obtiene una mezcla racmica de ambos enantimeros. Escribe la estructura de los dos enantimeros del ibuprofeno. SOLUCIN La estructura del ibuprofeno sin estereoqumica es

CH3 CH CH2 CH3

CH COOH CH3

Los dos enantimeros de este frmaco tienen las siguientes estructuras moleculares:
H CH2 CH CH3 CH3

H CH3 CH3 CH CH2 CH3 COOH

CH3 HOOC

12

La sulfanilamida fue uno de los primeros quimioterpicos que se sintetizaron. Completa el siguiente esquema de sntesis.
O CH3 N H ClSO3H NH3 NaOH

Sulfanilamida

SOLUCIN El compuesto A es el cloruro de 4-acetamidobencenosulfonilo y el compuesto B es la 4acetamidobencenosulfonamida. El esquema de sntesis completo es:
SO2Cl N H

O CH3 N H

ClSO3H CH3

NH3

O CH3 N H

SO2NH2 NaOH H2N

B

SO2NH2

Sulfanilamida

13

La obtencin del tuberculosttico PAS (cido p-aminosaliclico) es un ejemplo de ortocarboxilacin de un fenol dando el correspondiente cido orto-hidroxibencenocarboxlico (Sntesis de Kolbe-Schmitt). Escribe la reaccin para obtener PAS (cido 4-amino-2-hidroxibenzoico) a partir de maminofenol.

SOLUCIN

OH + NH2 CO2 KHCO3 5-10 at H2N

OH COOH
PAS

14 Escribe el mecanismo de la sntesis del tuberculosttico isoniazida.

N NH2 NH2 O C OCH2CH3 O C NHNH2 N

Isonicotinato de etilo

Isoniazida

SOLUCIN La formacin de isoniazida a partir de isonicotinato de etilo e hidrazina es un proceso de adicin + eliminacin similar a la formacin de amidas a partir de steres por reaccin con NH3. La hidracina ataca nucleoflicamente al carbono del carboxilo y sale eliminado el etanol.
N NH2 NH2 O C OCH2CH3 CH3CH2O C O H NNH2 H
N N + CH3CH2O C O H NHNH2 O C NHNH2 CH3CH2OH

hidrazida del cido isonicotnico

15

Dibuja las estructuras de los productos intermedios representados por letras en la secuencia de reacciones que integran la sntesis total de la mostaza nitrogenada antineoplsica clorambucilo.
(CH2)3CO2CH3 HNO3 H2SO4
A

HCl, CH3OH

H2, Pd

ClCH2CH2 2 O
D

CH2CH2Cl

POCl3

H2O

CH2CH2CH2COOH
Clorambucilo

SOLUCIN

NO2

A
B

NO2

CH2CH2CH2COOH

CH2CH2CH2COOCH3

HOCH2CH2
NH2
C

CH2CH2OH

CH2CH2CH2COOCH3

CH2CH2CH2COOCH3

ClCH2CH2

CH2CH2Cl
E

CH2CH2CH2COOCH3

16 El (S)-naproxeno es un frmaco antiinflamatorio no esteroideo perteneciente al grupo de los cidos -arilpropinicos. El proceso de sntesis desarrollado por los Laboratorios Zambon permite la obtencin del (S)-naproxeno enantiomricamente puro mediante la utilizacin de tartrato de metilo como auxiliar quiral, evitndose as la resolucin ptica.

H3C C CH3O

H COOH
(S)-Naproxeno

La estrategia sinttica, partiendo de la 1-(6-metoxi-2-naftil)-propan-1-ona, consta de cinco etapas. Escribe los reactivos necesarios para cada una de las cinco etapas:

1)

CH3OOC O O

COOCH3 O

CH3O

CH3O

2)

CH3OOC O

COOCH3 O

CH3OOC O

COOCH3 O Br

CH3O

CH3O Br

RRS >> RRR

3)

CH3OOC O

COOCH3 O Br CH3O

HOOC O

COOH O Br

CH3O Br
RRS

Br
RRS

4)

HOOC O

COOH O Br CH3 C CH3O Br H COOH

CH3O Br

5)

CH3 C

H COOH CH3O

CH3 C

H COOH

CH3O Br

(S)-Naproxeno

SOLUCIN 1. Utilizacin del auxiliar quiral (2R,3R)-tartrato de dimetilo: entra en la primera etapa y sale en la cuarta etapa.
CH3OOC O + CH3O COOCH3 H OH HO H COOCH3 CH3O O COOCH3 O

2. Reaccin de bromacin: presenta una alta diastereoselectividad (RRS >> RRR).

CH3OOC O

COOCH3 O Br2 CH3O

CH3OOC O

COOCH3 O Br

CH3O

Br

3.

Hidrlisis del dister.

CH3OOC O COOCH3 O CH3 CH3O Br H Br H3O+ CH3O Br HOOC O COOH O CH3 H Br

4. Transposicin del arilo y conversin del cetal cclico en cido carboxlico.

HOOC COOH Br H CH3 Br H
+

O O CH3O

O HO C CH3O

CH3 H

Br

CH3 CH3O

H COOH

Br

5. Reduccin del bromo en la posicin 5 del anillo aromtico.

CH3 CH3O H COOH CH3 H2 Ni (Raney) CH3O H COOH

Br

17 Los derivados de cidos arilacticos y arilpropinicos constituyen dos de las familias ms representativas de frmacos antiinflamatorios no esteroideos. Dado el enorme inters teraputico de estos frmacos, se han desarrollado numerosos mtodos sintticos para su obtencin. A continuacin se muestran dos vas alternativas para la sntesis del ibuprofeno (cido 2-arilpropinico antiinflamatorio). Propn las estructuras de los compuestos indicados con letras.

1. ClCOCH(CH3)2 AlCl3 2. Zn-Hg/HCl

ClCH2COOEt AlCl3

1. EtONa
B C

1. H3O+
E

COOH

2. ClCOOEt KCN H3O

+

2. calor HI/P
Ibuprofeno

ClCOCH3 AlCl3
F

SOLUCIN

COOEt 1. ClCOCH(CH3)2 AlCl3 2. Zn-Hg/HCl

A

ClCH2COOEt AlCl3
B

1. EtONa 2. ClCOOEt

EtOOC

COOEt HNa ICH3

D

COOH EtOOC COOEt 1. H3O+ 2. calor

Ibuprofeno

O ClCOCH3 AlCl3
A F

HO KCN H3O
+

CN HI/P

COOH

Ibuprofeno

18 Los derivados de cidos arilalcanoicos (ibuprofeno, flubiprofeno, naproxeno, indometacina, etc) constituyen el grupo ms numeroso de AINES (antiinflamatorios no esteroideos), grupo en el que se encuentran descritos hasta la fecha los antinflamatorios ms potentes. A continuacin se muestra una posible va de sntesis del antiinflamatorio flubiprofeno. a) Completa la secuencia sinttica que conduce a la obtencin del flubiprofeno. b) Sugiere un mecanismo para la conversin de A en B.
O CH2 C OEt
A

O EtO OEt
B

1. HNa
C

1. KOH 2. HCl 3. calor

Flubiprofeno

EtONa

2. CH3I

SOLUCIN a)
O EtO
A

F O

OEt

O OEt F

OEt OEt O
B

1. HNa 2. CH3I

EtONa

O F

OEt CH3 OEt O

C

CH3 1. KOH 2. HCl 3. calor

Flubiprofeno

F O

OH

b)
EtO H H F O
A

O OEt EtONa (base) F O EtO OEt

EtOH F

OEt OEt O
B

19 a) Completa la sntesis del antiinflamatorio no esteroideo pirprofeno. b) Explica qu tipo de transformacin tiene lugar en cada etapa. c) Qu finalidad tiene el anhdrido actico?
CH3 CHCOOH Cl N
Pirprofeno

CH2Br

1. Mg 2. CO2/H3O+
A

EtOH H3O+

HNO3 H2SO4

1. NaH
C D

2. CH3I Sn HCl

Pirprofeno

BrCH2CH=CHCH2Br

H3O+

Cl2 AlCl3

Ac2O

SOLUCIN a)
CH2COOH CH2COOEt CH2COOEt CH3 CHCOOEt

NO2

NO2

CH3 CHCOOEt

CH3 CHCOOEt

CH3 CHCOOEt Cl NHCOCH3

G

CH3 CHCOOH Cl NH2

H

NH2
E

NHCOCH3
F

b) Formacin del magnesiano y carboxilacin: compuesto A Esterificacin: compuesto B Nitracin: compuesto C Alquilacin en el carbono al carbonilo del grupo ster: compuesto D Reduccin del grupo nitro: compuesto E Formacin de la amida: compuesto F Cloracin: compuesto G Hidrlisis de la amida: compuesto H Formacin del pirprofeno a partir de H:
HBr

CH3 CHCOOH Cl NH2

CH3 CHCOOH Cl Br HN
HBr

CH3 CHCOOH Cl N
Pirprofeno

Br CH2CH=CHCH2Br

c) El uso del anhdrido actico tiene como objetivo convertir el grupo amino, que es un grupo fuertemente activante, en un grupo carboxamido, que es moderadamente activante; de esta forma, se puede conseguir en la cloracin que el cloro entre exclusivamente en una de las dos posiciones orto al grupo carboxamido.

20 La benzocana es un anestsico local de aplicacin exclusivamente tpica debido a su baja solubilidad en agua.
H N H COOCH2CH3
Benzocana p-aminobenzoato de etilo

a) Analiza las desconexiones sucesivas que deben aplicarse a la estructura benzocana para su obtencin.

molecular de la

b) Escribe una estrategia de sntesis de la benzocana a partir de tolueno.

SOLUCIN a) Anlisis retrosinttico

H2N COO - CH2CH3

b) Estrategia sinttica
CH3 HNO3 H2SO4 O2N CH3 KMnO4 O2N COOH

H2 Pd/C

H2N

COOH

EtOH H2SO4

H2N

COOCH2CH3
Benzocana

21

Cmo se podra preparar el analgsico derivado del cido saliclico, la etenzamida (2etoxibenzamida), a partir de la salicilamida (2-hidroxibenzamida)?
CONH2 OH CONH2 OCH2CH3

Salicilamida

Etenzamida

SOLUCIN Formacin de un etilarilter, por reaccin del fenol correspondiente con un agente alquilante, el sulfato de dietilo.

CONH2 OH +
Salicilamida

O CH3CH2 O S O CH2CH3 O
Sulfato de dietilo

NaOH

CONH2 OCH2CH3

Etenzamida

El hidrxido sdico transforma el fenol en fenxido de sodio, que es un buen nuclefilo.

CONH2 OH + NaOH CONH2 O Na + H2O

La alquilacin tiene lugar mediante un mecanismo SN2, con el sulfato de dietilo (Et2SO4) como sustrato y el anin fenxido (PhO Na+) como nuclefilo.

CONH2 O O + CH3CH2 O S O CH2CH3 O

SN2

CONH2 OCH2CH3

Etenzamida

22

La bsqueda de compuestos estructuralmente relacionados con la morfina condujo a la obtencin de la metadona, interesante por sus propiedades analgsicas, pero que conserva los efectos secundarios de la morfina, aunque con menor intensidad, por lo que se suele utilizar en el tratamiento de los sntomas del sndrome de abstinencia. A continuacin se muestra una secuencia sinttica que lleva a la obtencin de metadona racmica. a) Dibuja las estructuras de los compuestos indicados por letras. b) La metadona presenta un centro estereognico. Indica qu procedimiento permitir disponer de (R)-metadona enantiomricamente pura.

CHO

1.BrMgPh 2. H3O
+

SOCl2

KCN

1. base 2. ClCH2CH N(CH3)2

Metadona racmica

H3O+

BrMgEt
E

CH3
D

SOLUCIN a)
OH Ph CH Cl Ph CH CN Ph CH CN Ph C CH2CHN(CH3)2 CH3
D

Et C NH Ph C CH2CHN(CH3)2 CH3
E

Et C O Ph C CH2CHN(CH3)2 CH3
Metadona racmica

b) Para obtener (R)-metadona enantiomricamente pura podramos llevar a cabo una resolucin de la mezcla racmica de (R) y (S)-metadona, utilizando cido (-)-dibenzoiltartrico. La reaccin de la mezcla racmica con el cido ()-dibenzoil-tartrico dara lugar a la formacin

de las sales diastereomricas correspondientes, cuya separacin por cristalizacin y posterior hidrlisis conducira a la obtencin de la (R)-metadona enantiomricamente pura.
Et C O Ph C N CH3 CH3

H CH3

(R)-Metadona

23 El paracetamol es un analgsico antitrmico, que proviene del metabolismo tanto de la acetanilida como de la acetofenetidina, utilizados inicialmente con esta finalidad teraputica. Completa el esquema de sntesis del paracetamol, escribiendo sobre las flechas los reactivos necesarios para cada uno de los procesos qumicos implicados.
O NO2 NH2 NH C CH3

OH

OH

OH

OH
Paracetamol

SOLUCIN El procedimiento de obtencin del paracetamol tal como se muestra en el esquema consiste en tres etapas: La primera transformacin es la nitracin del fenol, segn una reaccin SEAr. En la siguiente etapa: El p-nitrofenol se reduce mediante una hidrogenacin cataltica, transformndose en 4-aminofenol
NO2 HNO3 H2
Ni-Raney

NH2

OH

OH

OH

Por ltimo, el 4-aminofenol se acetila con anhdrido actico sobre el tomo de nitrgeno del grupo amino, ms nuclefilo que el oxgeno del hidroxilo.

O NH2 CH3 OH OH
Paracetamol

O O

O CH3

NH C CH3
+ CH3COOH

24

La entacapona es un frmaco de reciente aparicin, utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson asociado con la L-Dopa. La entacapona es resultado del diseo de inhibidores selectivos de la COMT (catecol O-metiltransferasa), enzima que metaboliza las catecolaminas. Esta inhibicin enzimtica reduce el metabolismo de la dopamina en el cerebro y potencia la accin de la L-Dopa. La sntesis de la entacapona consta de las etapas siguientes:

CHO HO OCH3

HNO3 CH3COOH

NO2 HO

CHO

HBr conc

NO2 HO OH

CHO

OCH3

NO2 HO OH

CHO + NC O N

CH3 CH3

NH

O NO2 HO OH CN N CH3 CH3

Entacapona

Propn mecanismos para: a) La rotura del metilter. b) La condensacin que tiene lugar en la ltima etapa de la sntesis. SOLUCIN a) Ruptura del ter en medio cido. La protonacin del grupo metoxilo favorece el desplazamiento del fenol que es un buen grupo saliente y el ataque nucleoflico del bromuro sobre el metilo.
O2N HO CH3 O CHO H Br O2N HO CH3 O H CHO Br O2N HO H O CHO

b) Se trata de una condensacin de tipo aldlico. La piperidina es una base suficientemente fuerte para arrancar el protn del metileno activo y formar un anin nuclefilo que ataca posteriormente al carbonilo del benzaldehdo. El alcohol que se forma pierde agua transformndose en la amida ,-insaturada que es la entacapona.
CH3 NH NC O N CH3 + N H

CH3 NC O N CH3 +

O O2N HO OH C H NC O N

CH3 CH3

O O2N HO OH

O N CN CH3 CH3

OH O O2N HO OH CN N CH3 CH3

- H2O O2N HO OH

O N CN CH3 CH3

Entacapona

25 El haloperidol, cabeza de serie de los neurolpticos derivados de la butirofenona, es un antipsictico de uso muy generalizado, cuyo descubrimiento fue resultado de la manipulacin estructural de la petidina, uno de los anlogos estructurales ms antiguos de la morfina.
CH3 N CO2Et
O N CO2Et

Petidina (meperidina) (analgsico)

Anlogo butirofennico de la Petidina (analgsico y neurolptico)

OH O N F Cl
Haloperidol (neurolptico)

El haloperidol, como es una molcula relativamente compleja, se obtiene por la reaccin de dos sintones, que a su vez se preparan por separado, a partir de compuestos ms simples. a) Aplica el anlisis retrosinttico a la molcula de haloperidol y propn la desconexin ms adecuada. b) Escribe una posible va de sntesis de ambos sintones.

SOLUCIN a) La desconexin est sealada sobre la estructura:

OH O N F Cl

Los dos sintones que deben reaccionar para dar el haloperidol son:

NH

OH

+
Cl

C CH2CH2CH2Cl O
-cloro-p-fluoro-butirofenona

Haloperidol

4-(4-clorofenil)-piperidin-4-ol

b) El agente alquilante, la -cloro-p-fluorobutirofenona, se prepara por una acilacin de Friedel-Crafts sobre el anillo de fluorobenceno.

ClCOCH2CH2CH2Cl

AlCl3

C CH2CH2CH2Cl O

La piperidina disustituida en la posicin 4 se obtiene mediante la siguiente secuencia de reacciones qumicas:

H H NH3 CH3 Cl C CH2CH2 NH HO CH2

Cl

C CH3 CH2

+ 2 O C

CH3 Cl O NH

H3O+

Cl

CH3 C CH2 CH2 N CH2 H OH

H2O

CH2 Cl

CH2

C CH2 CH2 N H

HO Cl NH HBr H2O Cl NH

26 El antidepresivo melitraceno se prepara a partir de la 10H-antracen-9-ona. En la primera etapa de la secuencia sinttica hay una doble alquilacin en medio bsico sobre el metileno activo de la posicin 10 del antraceno. Como agente alquilante empleamos yoduro de metilo. El compuesto resultante de la alquilacin anterior se trata con el magnesiano adecuado. Por ltimo, la eliminacin de agua en medio cido conduce al frmaco.
O + I CH3 NaOH O

CH3 CH3

CH3 CH3 N CH3 HO N CH3 CH3 HCl N CH3

ClMg

CH3 CH3

CH3 CH3
Melitraceno

Escribe el mecanismo detallado de la primera reaccin de la sntesis. A qu tipo de reaccin pertenece?

SOLUCIN

En medio bsico se forma un anin, al perderse un hidrgeno cido en el metileno del antraceno. El anin resultante ataca nucleoflicamente al ioduro de metilo.
O OH H H H O O

SN2
I CH3 H CH3

La segunda alquilacin (metilacin) se produce siguiendo un mecanismo idntico, con el otro hidrgeno cido que queda sobre el carbono 10 del antraceno.
O OH H CH3

O I CH3 CH3

CH3

27 La maprotilina es un prototipo de los antidepresivos tetracclicos. En su sntesis se aprovecha la reactividad del sistema dinico del antraceno frente a dienfilos en reacciones de DielsAlder. Identifica los reactivos que corresponden a cada una de las etapas.
CH2CH2CN
a b

NaOCH3 O

H2O

CH2CH2COOH
c

CH2CH2COOH

CH2CH2COOH CH2 CH2

d

CH2CH2COCl

CH2CH2CONHCH3
e f

CH2CH2CH2NHCH3

Maprotilina

SOLUCIN Reaccin de adicin de Michael e hidrlisis cida del grupo nitrilo.

CH2 CH CN
a

CH2CH2CN

H2SO4 H2O O

NaCH3O O

Reduccin del grupo carbonilo y deshidratacin del alcohol correspondiente.

CH2CH2COOH c Zn/NH3 CH2CH2COOH

Reaccin de Diels-Alder entre el sistema dinico del antraceno y el eteno como dienfilo, creando un nuevo puente en la molcula. Conversin del cido carboxlico en cloruro de cido.
CH2CH2COOH CH2 CH2
d

SOCl2

CH2CH2COCl

El cloruro de acilo formado se transforma en la amida N-metilsustituida, que se reduce, por ltimo, hasta la amina correspondiente.

CH3NH2

CH2CH2CONHCH3

LiAlH4

CH2CH2CH2NHCH3

Maprotilina

28 Completa el esquema de sntesis del cido acetrizoico, medio de contraste para rayos X, escribiendo los reactivos que faltan.

COOH

COOH O2N

COOH NH2

I I NH2 I COOH
d

I I CH3 C NH O I COOH
cido Acetrizoico

Explica la causa de que se produzca directamente la trihalogenacin del anillo aromtico.

SOLUCIN a) Partimos del cido benzoico, que se nitra con cido ntrico y cido sulfrico. El grupo nitro se reduce a amina con hierro en medio cido. Posteriormente, se introducen tres tomos de yodo en las posiciones 2, 4 y 6, mediante el cloruro de yodo como electrfilo. La ltima etapa de la sntesis consiste en la acetilacin del grupo amina, empleando anhdrido actico.

COOH

HNO3 (conc) H2SO4 (conc)

a

COOH O2N

I Fe / HCl reduccin
b

COOH NH2

ICl
halogenacin c

I NH2 I

COOH

I I NH2 I COOH Ac2O

d

I I CH3 C NH O I COOH
cido Acetrizoico

b) El grupo amino es fuertemente activante, por lo que la sustitucin electroflica est favorecida. La entrada del primer tomo de yodo en el anillo aromtico aumenta la reactividad y las sucesivas sustituciones electroflicas aromaticas de los tomos de yodo estn cinticamente favorecidas.

29 La adipiodona se emplea como medio de contraste radiolgico. Propn una sntesis para la adipiodona, partiendo del cido 3-amino-2,4,6-triiodobenzoico.

COOH I NH I

Adipiodona

I O HN O

COOH I

SOLUCIN Dos molculas del cido 3-amino-2,4,6-triodobenzoico reaccionan con el dicloruro de hexanodioilo obtenindose la adipiodona.
I O I NH2 I COOH + Cl O Cl formacin de la amida

COOH I NH I

Adipiodona

I HN

COOH I I

O O