Farmacologia do Crtex Supra-Renal

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Ehrin J. Armstrong e Robert G. Dluhy
Introduo
Caso
Consideraes Gerais: Crtex Supra-Renal
Glicocorticides
Fisiologia
Sntese
Metabolismo
Aes Fisiolgicas
Regulao
Fisiopatologia
Insuficincia Supra-Renal
Excesso de Glicocorticides
Classes e Agentes Farmacolgicos
Cortisol e Anlogos de Glicocorticides
Inibidores da Sntese de Hormnios Adrenocorticais
Antagonistas dos Receptores de Glicocorticides
Mineralocorticides
Fisiologia
Sntese
Metabolismo
Aes Fisiolgicas
Regulao
Fisiopatologia
Hipofuno da Aldosterona
Hiperfuno da Aldosterona
Classes e Agentes Farmacolgicos
Agonistas dos Receptores de Mineralocorticides
Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticides
Andrgenos Supra-Renais
Fisiologia
Fisiopatologia
Classes e Agentes Farmacolgicos
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
INTRODUO
semelhana da hipfise, a glndula supra-renal consiste em
dois rgos que sofreram fuso durante o desenvolvi mento
embrionrio. O crtex supra-renal externo origina-se do meso-
derma, enquanto a medula supra-renal interna deriva de clu-
las da crista neural. O crtex supra-renal sintetiza e secreta
hormnios esterides, que so essenciais para o equilbrio do
sal, o metabolismo intermedirio e aes andrognicas nas
mulheres. A medula supra-renal importante, apesar de no
ser essencial, para a manuteno do tnus simptico atravs
da secreo da catecolamina epinefrina. Este captulo trata do
crtex supra-renal; devido sua importncia em neurofarma-
cologia, a medula supra-renal discutida no Cap. 9.
A utilidade farmacolgica dos hormnios adrenocorticais
estende-se por quase todas as reas da medicina. Isso se deve,
em grande parte, utilidade dos anlogos dos glicocorticides
como agentes antiinflamatrios potentes e eficazes. Infeliz-
mente, a terapia sistmica a longo prazo com glicocorticides
tambm provoca diversos efeitos adversos previsveis, porm
indesejveis. Os inibidores das enzimas envolvidas na biossn-
tese no crtex supra-renal podem ser utilizados no tratamen-
to do excesso de hormnios adrenocorticais. A fisiologia dos
mineralocorticides foi estudada na etiologia da hipertenso
essencial, e existe um interesse atual pelo uso de antagonistas
dos receptores de mineralocorticides como forma de terapia
para a hipertenso e as doenas cardiovasculares. Os androg-
nios supra-renais, apesar de no terem uma indicao terapu-
tica definitiva, so freqentemente utilizados de modo abusivo
em altas doses pelos seus efeitos anablicos.
n Caso
Aos 8 anos de idade, Johnny comea a perceber que, algumas
vezes, mal consegue manter a respirao, especialmente quan-
do faz exerccios. Apresenta sucessivas crises de asma, e nenhum
tratamento parece surtir efeito. Embora a mdica esteja preocu-
pada com uma possvel parada de crescimento de Johnny, aca-
ba prescrevendo prednisona oral (um anlogo glicocorticide) e
pede aos pais do menino que verifiquem se ele est tomando a
medicao diariamente. Depois de algumas semanas, as crises de
Johnny comeam a ceder, e o menino consegue ter uma infncia
normal. Durante esse perodo, a mdica acompanha atentamente
o crescimento linear de Johnny. Dois anos mais tarde, ela chega
concluso de que um novo glicocorticide inalado pode ser uma
medicao mais segura. Johnny muda ento para o glicocorticide
inalado e suspende a prednisona oral. Depois de trs dias, Johnny
contrai uma infeco respiratria e levado ao departamento de
emergncia com presso arterial baixa e temperatura de 39,4C.
Com base no seu histrico de uso de prednisona, Johnny recebe
imediatamente hidrocortisona (cortisol) por via intravenosa, bem
como uma infuso de soluo salina. Johnny recupera-se, e, nos
Farmacologia do Crtex Supra-Renal 459
prximos 6 meses, a dose de prednisona oral reduzida lenta e
gradativamente, com uso contnuo do glicocorticide inalado. Por
fim, Johnny pode tomar apenas o glicocorticide inalado como
tratamento efetivo para a sua asma.
QUESTES
n 1. Por que os anlogos do cortisol, como a prednisona, so
utilizados no tratamento da asma?
n 2. Por que a mdica monitorou o crescimento linear de
Johnny?
n 3. Por que a interrupo abrupta da prednisona oral levou ao
quadro clnico apresentado por Johnny no departamento de
emergncia?
n 4. Por que os glicocorticides inalados so mais seguros do
que os glicocorticides por via oral no tratamento a longo
prazo da asma?
CONSIDERAES GERAIS: CRTEX SUPRA-RENAL
O crtex supra-renal sintetiza trs classes de hormnios: mine-
ralocorticides, glicocorticides e andrgenos. Em nvel
histolgico, o crtex supra-renal dividido em trs zonas. Da
cpsula em direo medula, essas regies so a zona glo-
merulosa, a zona fasciculada e a zona reticular (Fig. 27.1). A
zona glomerulosa responsvel pela produo de mineralo-
corticides e est sob o controle da angiotensina II e da con-
centrao plasmtica de potssio. A zona fasciculada e a zona
reticular sintetizam glicocorticides e andrgenos, respectiva-
mente. Tanto a zona fasciculada quanto a zona reticular esto
sob o controle do hormnio adrenocorticotrpico (ACTH)
que, por sua vez, regulado pelo hormnio de liberao da
corticotropina (CRH) e pelo cortisol (ver Cap. 25).
Atravs de seus produtos mineralocorticides, glicocortici-
des e andrgenos supra-renais, o crtex supra-renal desempe-
nha um papel em diversos aspectos da homeostasia. A discusso
que se segue considera a fisiologia, a fisiopatologia e a farma-
cologia de cada classe de hormnios da supra-renal. Em virtu-
de de sua importncia farmacolgica, os glicocorticides so
discutidos em primeiro lugar, seguidos dos mineralocorticides
e dos andrgenos supra-renais.
GLICOCORTICIDES
FISIOLOGIA
Sntese
O cortisol, o glicocorticide endgeno, sintetizado a partir do
colesterol. Sua sntese comea com a converso do colesterol
em pregnenolona, uma reao catalisada pela enzima de cliva-
gem da cadeia lateral, que limita a velocidade do processo (Fig.
27.2). Essa primeira etapa converte o colesterol de 27 carbonos
em um precursor de 21 carbonos comum a todos os hormnios
adrenocorticais. A partir desse precursor, o metabolismo dos
esterides pode prosseguir ao longo de trs vias distintas para
produzir mineralocorticides, glicocorticides ou andrgenos
supra-renais.
Uma enzima oxidase catalisa cada etapa na via de snte-
se dos hormnios adrenocorticais. As enzimas oxidases so
citocromos mitocondriais, semelhante ao sistema de oxidase
do citocromo P450 do fgado. A expresso tecidual especfi-
ca de determinadas enzimas oxidases em cada uma das zonas
do crtex supra-renal proporciona a base bioqumica para as
diferenas observadas entre os produtos finais hormonais das
diferentes zonas do crtex. Assim, por exemplo, a zona fasci-
culada sintetiza cortisol, mas no a aldosterona ou andrgenos
(Fig. 27.1). Isso se deve ao fato de que as enzimas necessrias
unicamente para sntese de cortisol como a esteride 11-
hidroxilase esto expressas na zona fasciculada, enquanto as
enzimas necessrias para a sntese de aldosterona e de andr-
genos no esto expressas.
Metabolismo
Cerca de 90% do cortisol circulante esto ligados a protenas
plasmticas, entre as quais as mais importantes so a globulina
de ligao dos corticosterides (CBG, tambm denominada
transcortina) e a albumina. A CBG possui alta afinidade pelo
cortisol, porm baixa capacidade global, enquanto a albumina
exibe baixa afinidade pelo cortisol, porm alta capacidade glo-
bal. Apenas as molculas de cortisol que no esto ligadas s
protenas (a denominada frao livre) so biodisponveis, isto
, esto disponveis para sofrer difuso atravs das membranas
plasmticas para o interior das clulas. Por conseguinte, a afini-
dade e a capacidade das protenas de ligao plasmticas regu-
lam a disponibilidade de hormnio ativo e, por conseguinte, a
atividade hormonal.
O fgado e os rins constituem os principais locais de meta-
bolismo perifrico do cortisol. Atravs de reduo e conjuga-
o subseqente com cido glicurnico, o fgado responsvel
pela inativao do cortisol no plasma. A reao de conjugao
torna o cortisol mais hidrossolvel, permitindo a sua excreo
renal. importante assinalar que o fgado e os rins expressam
Zona
glomerulosa
Angiotensina II
K
+
ACTH
Aldosterona
Cortisol,
andrgenos
11-hidroxilase
17-hidroxilase
Aldosterona
sintase
Zona
fasciculada/
reticular
Fig. 27.1 Regies do crtex supra-renal. O crtex supra-renal dividido em
trs regies. A regio mais externa, a zona glomerulosa, sintetiza aldosterona
e regulada pelos nveis circulantes de angiotensina II e de potssio. A
zona fasciculada e a zona reticular sintetizam cortisol e andrgenos supra-
renais. O ACTH liberado pela adeno-hipfise estimula produo de cortisol e
de andrgenos supra-renais. A expresso tecidual especfica de enzimas em
cada uma das zonas do crtex supra-renal aldosterona sintase na zona
glomerulosa, esteride 11-hidroxilase e esteride 17-hidroxilase nas zonas
fasciculada/reticular determina a especificidade da produo hormonal
nessas zonas.
460 Captulo Vinte e Sete
receptor citoslico. Existem dois tipos de receptores de glico-
corticides: os receptores de glicocorticides Tipo I (minera-
locorticides) e de Tipo II. O receptor de Tipo I expresso nos
rgos de excreo (rins, clon, glndulas salivares, glndulas
sudorparas) e no hipocampo, enquanto o receptor de Tipo II
possui uma distribuio tecidual mais ampla. O receptor de
glicocorticide Tipo I sinnimo de receptor de mineralocor-
ticides. A nomenclatura no apropriada, e daqui por diante
este captulo refere-se ao receptor de Tipo I como receptor de
mineralocorticides.
Aps ligao do cortisol a seu receptor citoslico e formao
de um complexo hormnioreceptor, o complexo sofre dimeri-
zao com outro complexo hormnioreceptor e transportado
para o ncleo. No caso do cortisol, o complexo hormnio
receptor dimerizado liga-se a elementos promotores de genes,
designados como elementos de resposta aos glicocorticides
(GRE), que podem intensificar ou inibir a expresso de genes
especficos. O cortisol possui efeitos profundos sobre a expres-
so do mRNA; estima-se que cerca de 10% de todos os genes
humanos contenham GRE. Devido ao grande nmero de genes
diferentes isoformas da enzima 11-hidroxiesteride desi-
drogenase, um regulador da atividade do cortisol. As duas
isoformas catalisam reaes opostas. Nas clulas dos ductos
coletores distais do rim, a 11-hidroxiesteride desidrogena-
se tipo II (11-HSDII) converte o cortisol em cortisona, o
composto biologicamente inativo que (ao contrrio do cortisol)
no se liga ao receptor de mineralocorticides (ver adiante,
Fig. 27.3B). Em contrapartida, a cortisona pode ser novamente
convertida em cortisol (tambm denominado hidrocortisona)
no fgado pela 11-hidroxiesteride desidrogenase tipo I (11-
HSDI, Fig. 27.3A). A inter-relao entre essas reaes opostas
que determina a atividade glicocorticide global. Alm dis-
so, conforme discutido adiante, a atividade dessas enzimas
importante na farmacologia dos glicocorticides.
Aes Fisiolgicas
A exemplo de outros hormnios esterides, o cortisol em sua
forma no ligada difunde-se atravs da membrana plasmtica
para o citosol das clulas-alvo, onde o hormnio liga-se a um
ACTH
Colesterol
Aminoglutetimida
Cetoconazol
(em nveis elevados)
Inibio por retroalimentao
Trilostano
Metirapona
Cetoconazol
Trilostano
Metirapona
Pregnenolona
17-hidroxipregnenolona
17-hidroxiprogesterona
11-desoxicortisol
Cortisol
Glicocorticides Mineralocorticides Esterides sexuais
Progesterona
11-desoxicorticosterona
Corticosterona
Aldosterona
Desidroepiandrosterona
Androstenediona
Testosterona
Adeno-hipfise
Glndula supra-renal
Trilostano
17
21
11
17
21
11
Fig. 27.2 Sntese de hormnios no crtex supra-renal. Os hormnios do crtex supra-renal so esterides derivados do colesterol. A etapa que limita a
velocidade no processo de biossntese dos hormnios supra-renais a modificao do colesterol em pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral.
A partir dessa etapa, o metabolismo da pregnenolona pode ser direcionado para a sntese de aldosterona, de cortisol ou de androstenediona. O fluxo de
metablitos atravs de cada uma dessas vias depende da expresso tecidual especfica de enzimas nos diferentes tipos de clulas do crtex, bem como da
atividade relativa das diferentes enzimas de sntese. Observe que vrias enzimas esto envolvidas em mais de uma via, e que a ocorrncia de defeitos nessas
enzimas pode afetar a sntese de mais de um hormnio. Assim, por exemplo, um defeito na esteride 21-hidroxilase impede a sntese tanto da aldosterona
quanto do cortisol. Essa superposio de atividade de sntese tambm contribui para a ao no-seletiva dos inibidores da sntese de glicocorticides, como o
trilostano. As enzimas esto indicadas por nmeros: 17, esteride 17-hidroxilase; 21, esteride 21-hidroxilase; 11, esteride 11-hidroxilase. A aminoglutetimida e
o cetoconazol em altos nveis inibem a enzima de clivagem da cadeia lateral. O cetoconazol tambm inibe a 17, 20-liase. O trilostano inibe a 3-hidroxiesteride
desidrogenase. A metirapona inibe a esteride 11-hidroxilase.
Farmacologia do Crtex Supra-Renal 461
cuja expresso afetada pela ativao de GRE, o cortisol exerce
aes fisiolgicas na maioria dos tecidos. De modo geral, essas
aes podem ser divididas em efeitos metablicos e efeitos
antiinflamatrios.
Os efeitos metablicos do cortisol aumentam a disponibi-
lidade de nutrientes, devido elevao dos nveis sangneos
de glicose, aminocidos e triglicerdios. O cortisol aumenta o
nvel de glicemia ao antagonizar a ao da insulina e ao pro-
mover a gliconeognese em jejum. O cortisol tambm aumenta
o catabolismo das protenas musculares, resultando em nveis
aumentados de aminocidos, que podem ser utilizados pelo
fgado para a gliconeognese. Ao potencializar a ao do hor-
mnio do crescimento sobre os adipcitos, o cortisol aumenta
a atividade da lipase sensvel a hormnio e a liberao subse-
qente de cidos graxos livres (liplise). Os nveis de cortisol
aumentam como componente da resposta ao estresse induzida
por determinados eventos, como traumatismo agudo, cirurgia,
medo, infeco grave e dor. Atravs do aumento da glicemia, os
efeitos fisiolgicos dos glicocorticides mantm a homeostasia
energtica durante a resposta ao estresse, assegurando, assim,
um suprimento contnuo de nutrientes a rgos crticos, como
o crebro.
O cortisol tambm possui mltiplas aes antiinflamat-
rias. O cortisol regula negativamente a liberao de citocinas
nas clulas do sistema imune. Essa ao pode representar um
importante mecanismo para limitar a extenso das respostas
imunes e regular a resposta inflamatria. Por sua vez, deter-
minadas citocinas, incluindo IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-, podem
estimular a liberao hipotalmica de CRH, que estimula a
liberao de ACTH e de cortisol. Essa srie de efeitos estimu-
ladores e inibitrios cria uma ala de retroalimentao em que
as citocinas inflamatrias e o cortisol so regulados de modo
coordenado para controlar as respostas imunes e inflamatrias
(Fig. 27.4). A supresso da resposta inflamatria mediada pelos
glicocorticides tambm possui importantes implicaes far-
macolgicas para diversas condies clnicas, como transplante
de rgo, atrite reumatide e asma. Com efeito, o caso descrito
na introduo demonstra que os glicocorticides constituem
uma terapia efetiva para a asma. Os mecanismos exatos pelos
quais os glicocorticides atuam no sentido de melhorar os sin-
tomas da asma ainda no so conhecidos, porm acredita-se que
estejam relacionados com a capacidade dos glicocorticides de
reduzir a inflamao nas vias areas (ver adiante, bem como
no Cap. 46).
Regulao
A unidade hipotlamohipfise coordena a produo de cortisol
(consultar o Cap. 25 para consideraes gerais). Em resposta a
ritmos circadianos centrais e ao estresse, os neurnios do ncleo
paraventricular do hipotlamo sintetizam e secretam o hor-
mnio de liberao da corticotropina (CRH), um hormnio
peptdico que transportado pelo sistema porta hipotalmico-
hipofisrio. A seguir, o CRH liga-se a receptores acoplados
protena G sobre a superfcie das clulas corticotrpicas na
adeno-hipfise. A ligao do CRH estimula os cortictrofos
a sintetizar a proopiomelanocortina (POMC), um precursor
polipeptdico que clivado em mltiplos hormnios peptdicos,
O
O
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
H
H
H
O
OH
OH
O
O
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
H
H
H
O
OH
OH
Cortisona Cortisol
(agonista no receptor de
mineralocorticides)
(inativa no receptor de
mineralocorticides)
Cortisol Cortisona
11-HSDI
A
B
(fgado)
11-HSDII
(rim)
Fig. 27.3 11-Hidroxiesteride desidrogenase. A enzima 11-hidroxiesteride desidrogenase (11-HSD) existe em duas isoformas, que catalisam
reaes opostas. A. No fgado, a 11-hidroxiesteride desidrogenase do tipo I (11-HSDI) converte os 11-cetoglicocorticides, como a cortisona, em 11-
hidroxiglicocorticides, como o cortisol. B. In vitro, o cortisol um potente agonista no receptor de mineralocorticides (MR). Todavia, no rim, os MR so
protegidos do cortisol pela ao da enzima 11-hidroxiesteride desidrogenase tipo II (11-HSD II), que converte o cortisol em cortisona inativa. Esse
mecanismo assegura que, em nveis fisiolgicos, o cortisol no exera efeitos mineralocorticides. Entretanto, em altas concentraes, o cortisol pode superar
a atividade da 11-HSD II, resultando em estimulao dos MR renais.
462 Captulo Vinte e Sete
incluindo o ACTH. O hormnio antidiurtico, que secreta-
do pela neuro-hipfise, atua de modo sinrgico com o CRH,
aumentando a liberao de ACTH pela adeno-hipfise.
A clivagem proteoltica da POMC produz no apenas
ACTH, como tambm hormnio -melancito-estimulante
(MSH), lipotropina e -endorfina. O MSH liga-se a recepto-
res presentes nos melancitos da pele, promovendo a melano-
gnese e aumentando, assim, a pigmentao cutnea. Devido
s semelhanas entre as seqncias peptdicas do ACTH e do
MSH, o ACTH em altas concentraes tambm pode ligar-se
aos receptores de MSH e ativ-los. Essa ao torna-se aparente
no hipoadrenalismo primrio (ver adiante), em que os nveis
elevados de ACTH resultam em aumento da pigmentao da
pele. O papel da lipotropina na fisiologia humana permanece
incerto; todavia, acredita-se que envolva o controle da liplise.
A -endorfina um opiide endgeno que importante na
modulao da dor e na regulao da fisiologia reprodutiva.
Como os hormnios esterides so capazes de sofrer livre
difuso atravs das membranas celulares, e a glndula supra-
renal s armazena uma pequena quantidade de cortisol, o
ACTH regula a produo de cortisol ao promover a sntese do
hormnio. O ACTH tambm possui um efeito trfico sobre a
zona fasciculada e a zona reticular do crtex da supra-renal, e
pode ocorrer hipertrofia do crtex em resposta a nveis croni-
camente elevados de ACTH.
A exemplo de outros eixos endcrinos, o cortisol exerce
uma regulao por retroalimentao negativa em nvel do hipo-
tlamo e da adeno-hipfise. A presena de nveis elevados de
cortisol diminui tanto a sntese quanto a liberao de CRH e
de ACTH. Como o ACTH possui efeitos trficos importantes
sobre o crtex da supra-renal, a sua ausncia leva atrofia da
zona fasciculada produtora de cortisol e da zona reticular envol-
vida na sntese de andrognios. Entretanto, as clulas da zona
glomerulosa que produzem aldosterona continuam a funcionar
na ausncia de ACTH, visto que a angiotensina II e o potssio
mantm a produo de aldosterona.
FISIOPATOLOGIA
As doenas que afetam a fisiologia dos glicocorticides podem
ser classificadas em distrbios de deficincia hormonal e distr-
bios de excesso hormonal. A doena de Addison o exemplo
clssico de insuficincia adrenocortical, enquanto a sndrome
de Cushing exemplifica uma situao de excesso de cortisol.
Insuficincia Supra-Renal
A doena de Addison fornece um exemplo de insuficincia
supra-renal primria em que ocorre destruio seletiva do
crtex da supra-renal, mais comumente por uma reao auto-
imune mediada pelas clulas T. A destruio do crtex resulta
em diminuio da sntese de todas as classes de hormnios
adrenocorticais. Em comparao, a insuficincia supra-renal
secundria causada por distrbios hipotalmicos ou hipo-
fisrios ou pela administrao prolongada de glicocorticides
exgenos. Na insuficincia supra-renal secundria, a diminui-
o dos nveis de ACTH provoca reduo da sntese de hor-
mnios sexuais e cortisol, porm no altera os nveis de sntese
de aldosterona (ver anteriormente).
Independentemente da causa subjacente, a insuficincia
supra-renal tem graves conseqncias e pode ser potencialmen-
te fatal se no for tratada em situaes de estresse. Quando
a insuficincia supra-renal resulta de terapia prolongada com
altas doses de glicocorticides exgenos, deve-se reduzir a dose
de glicocorticide de modo gradativo e lento para permitir que
o eixo hipotalmico-hipofisriosupra-renal (HHSR) recu-
pere a sua atividade total. importante saber que o eixo HHSR
pode levar at 1 ano para recuperar a sua funo aps a inter-
rupo do tratamento com glicocorticides exgenos.
No caso apresentado no incio deste captulo, o glicocorti-
cide oral administrado a Johnny foi substitudo por um gli-
cocorticide inalado, que fornece uma concentrao sistmica
muito mais baixa de glicocorticide. O crtex supra-renal do
paciente estava atrofiado, devido administrao crnica de
Hipfise
Glndula
supra-renal
Hipotlamo
CRH
ACTH
Cortisol
Mediadores da inflamao
(eicosanides, serotonina,
PAF, bradicinina)
Centros
termorreguladores
Febre
Estmulo
imune
Macrfagos
Citocinas
inflamatrias
(IL-1, IL-1, IL-6, TNF-)
Fig. 27.4 Eixo imune-supra-renal. O cortisol possui efeitos imunossupressores profundos. O cortisol inibe a ao de vrios mediadores da inflamao
(eicosanides, serotonina, fator de ativao das plaquetas (PAF), bradicinina). O cortisol tambm inibe a liberao de vrias citocinas dos macrfagos, incluindo
IL-1, IL-1, IL-6 e TNF-. Por sua vez, como essas citocinas promovem a liberao hipotalmica de CRH e, conseqentemente, aumentam os nveis sricos de
cortisol, foi aventada a hiptese de que o aumento do cortisol induzido pelo estresse limita a extenso da resposta inflamatria.
Farmacologia do Crtex Supra-Renal 463
altas doses de prednisona durante 2 anos; por conseguinte, foi
incapaz de produzir uma quantidade suficiente de cortisol em
resposta ao estresse de uma infeco respiratria. Em conse-
qncia, chegou sala de emergncia com insuficincia supra-
renal aguda, exigindo terapia intravenosa com soluo salina
e hidrocortisona.
Excesso de Glicocorticides
A sndrome de Cushing refere-se a vrias fisiopatologias subja-
centes que aumentam, todas elas, a sntese de cortisol. O termo
doena de Cushing reservado para adenomas hipofisrios
secretores de ACTH que resultam em aumento da produo de
cortisol (Fig. 25.4C). Outras causas de sndrome de Cushing
incluem a secreo ectpica de ACTH, mais comumente por
carcinomas de clulas pequenas do pulmo (Fig. 25.4D) e (rara-
mente) produo ectpica de CRH. A sndrome de Cushing tam-
bm pode resultar de tumores secretores de cortisol (adenomas
ou carcinomas) do crtex supra-renal (Fig. 25.4B). Todavia, a
sndrome de Cushing iatrognica, que secundria ao tratamento
farmacolgico com glicocorticides exgenos, constitui, sem
dvida alguma, a causa mais comum de sndrome de Cushing.
As manifestaes clnicas da sndrome de Cushing resul-
tam da estimulao crnica excessiva dos rgos-alvo por
glicocorticides endgenos ou exgenos. Essas manifestaes
que podem incluir redistribuio centrpeta do tecido adipo-
so, hipertenso, miopatia proximal dos membros, osteoporose,
imunossupresso e diabetes melito refletem uma amplifica-
o das aes fisiolgicas normais dos glicocorticides numa
variedade de tecidos-alvo. Essas caractersticas so discutidas
adiante, de modo mais pormenorizado.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
Cortisol e Anlogos de Glicocorticides
A terapia farmacolgica com glicocorticides est indicada com
duas finalidades principais. Em primeiro lugar, os glicocortici-
des exgenos podem ser utilizados como terapia de reposio nos
casos de insuficincia supra-renal. Essa terapia tem por objetivo
administrar doses fisiolgicas de glicocorticides para melhorar
os efeitos da insuficincia supra-renal. Em segundo lugar, e com
mais freqncia, os glicocorticides so administrados em doses
farmacolgicas para suprimir a inflamao e as respostas imunes
associadas a certos distrbios, como asma, atrite reumatide e
rejeio de rgos aps transplante.
Como os nveis farmacolgicos de glicocorticides sist-
micos resultam invariavelmente em efeitos adversos graves,
foram desenvolvidas estratgias para minimizar essas respostas
adversas aos glicocorticides, enfocando o fornecimento local
de glicocorticides nas reas que necessitam de tratamento. Ao
limitar a exposio sistmica ao frmaco, possvel minimizar
ou at mesmo evitar a supresso do eixo HHSR, bem como
outras manifestaes da sndrome de Cushing iatrognica.
Entre os exemplos de fornecimento local de glicocorticides,
destacam-se os glicocorticides inalados para a asma, os gli-
cocorticides tpicos para distrbios inflamatrios da pele e
glicocorticides intra-articulares para a artrite.
Foram sintetizados numerosos anlogos de glicocorticides.
A discusso que se segue ressalta as diferenas entre alguns
anlogos do cortisol de uso comumincluindo a prednisona,
a prednisolona, a fludrocortisona e a dexametasona, com-
parando as estruturas, as potncias e a durao de ao desses
compostos com as do cortisol.
Estrutura e Potncia
Os glicocorticides podem ser divididos em duas classes, com
base no componente estrutural presente na posio do carbono
11. Os compostos com grupo hidroxila (OH) na posio 11,
como o cortisol, possuem atividade glicocorticide intrnse-
ca. Em contrapartida, os compostos com um grupo carbonila
(O) no carbono 11, como a cortisona, so inativos at que a
enzima heptica, a 11-hidroxiesteride desidrogenase tipo I
(11-HSDI), reduza o composto a seu congnere 11-hidroxila
(Fig. 27.3). Assim, a cortisona um pr-frmaco inativo at
ser convertido no frmaco ativo, cortisol, pelo fgado. A ativi-
dade nativa de um glicocorticide particularmente impor-
tante para frmacos de administrao tpica, visto que a pele
no possui quantidades apreciveis de 11-HSDI. Alm disso,
sempre que possvel, a forma ativa do frmaco preferida
forma de pr-frmaco inativo para pacientes com disfuno
heptica, visto que esses indivduos podem no ser capazes de
converter o pr-frmaco em sua forma ativa.
O arcabouo bsico do cortisol essencial para a ativi-
dade glicocorticide, e todos os glicocorticides sintticos so
anlogos do glicocorticide endgeno, cortisol (Fig. 27.5). Por
exemplo, a adio de uma ligao dupla entre os carbonos 1 e
2 do cortisol produz a prednisolona (Fig. 27.6), cuja potncia
antiinflamatria 4 5 vezes a do cortisol. A adio de um grupo
-metil (onde definida como a orientao do grupo lateral
axial ao composto, enquanto a orientao equatorial) ao
carbono 6 da prednisolona produz a metilprednisolona, cuja
potncia antiinflamatria 5 6 vezes a do cortisol.
Embora a prednisolona e a metilprednisolona tenham uma
potncia glicocorticide significativamente maior que a do
cortisol, a adio de um -flor (F) ao carbono 9 do cortisol
aumenta a potncia tanto glicocorticide quanto mineralocorti-
cide do composto resultante, conhecido como fludrocortiso-
na. Em virtude de sua atividade mineralocorticide aumentada,
a fludrocortisona til no tratamento de afeces caracterizadas
por deficincia mineralocorticide (ver adiante).
A dexametasona incorpora duas das alteraes anterior-
mente citadas no arcabouo do cortisol (dupla ligao 1,2, flor
9), bem como a adio de um grupo -metil na posio do
carbono 16. Esse composto possui uma potncia glicocorticide
O
HO
F
H
H
O
OH
OH
16
6
Fig. 27.5 Modificaes sintticas no arcabouo do cortisol. Quatro
modificaes no arcabouo do cortisol so comuns nos glicocorticides
sintticos. A adio de uma ligao dupla 12 (boxe mais esquerda), de
um grupo metil no carbono 6 ou de um grupo metil no carbono 16 aumenta
a atividade glicocorticide do composto em relao do cortisol. A adio
de um flor ao carbono 9 aumenta a atividade glicocorticide e intensifica
acentuadamente a atividade mineralocorticide; o efeito mineralocorticide
atenuado se a 9-fluorao for combinada com a 16-metilao. A adio
simultnea da ligao dupla 12, de metil no carbono 16 e de flor no carbono
9 produz a dexametasona, que possui atividade glicocorticide muito potente,
mas que essencialmente desprovida de atividade mineralocorticide.
464 Captulo Vinte e Sete
de mais de 18 vezes a do cortisol, porm praticamente nenhuma
atividade mineralocorticide.
Foram feitas vrias outras permutaes no arcabouo do cor-
tisol em outros glicocorticides sintticos, porm a discusso
anterior ressalta as diferenas estruturais pertinentes entre os
glicocorticides sintticos mais comuns. Clinicamente, mais
importante conhecer a potncia de cada agente em relao ao
cortisol, particularmente quando se considera uma possvel
substituio de um anlogo por outro que apresenta diferentes
atividades glicocorticides e mineralocorticides relativas. O
Quadro 27.1 fornece um resumo das potncias glicocorticides
e atividades mineralocorticides relativas de vrios anlogos de
glicocorticides comuns.
Durao de Ao
A durao de ao dos glicocorticides constitui uma varivel
farmacocintica complexa, que depende dos seguintes fatores:
1. Frao do frmaco ligado s protenas plasmticas. Mais
de 90% do cortisol circulante esto ligados s protenas,
primariamente CBG e, em menor grau, albumina. Em
contrapartida, os anlogos de glicocorticides ligam-se
geralmente CBG com afinidade relativamente baixa. Em
conseqncia, cerca de 2/3 de um anlogo de glicocorticide
tpico circula no plasma em sua forma ligada albumina,
enquanto o restante encontra-se na forma de esteride livre.
Como apenas o esteride livre metabolizado, o grau de
ligao s protenas plasmticas constitui um determinante
da durao de ao do frmaco.
2. Afinidade do frmaco pela 11-HSD II. Os glicocortici-
des que apresentam afinidade mais baixa pela 11-HSD II
possuem meia-vida plasmtica mais longa, visto que esses
frmacos no so to rapidamente transformados em meta-
blitos inativos.
3. Lipofilicidade do frmaco. O aumento da lipofilicidade pro-
move a distribuio do frmaco nas reservas do tecido adi-
poso; a conseqente reduo no metabolismo e na excreo
do frmaco prolonga a sua meia-vida plasmtica.
4. Afinidade do frmaco pelo receptor de glicocorticides. O
aumento da afinidade de um anlogo de glicocorticide pelo
receptor de glicocorticides aumenta a durao de ao des-
O
HO
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
F
H
H
O
OH
OH
O
HO
F
H
H
O
OH
OH
O
O
H
H
H
O
OH
OH
O
O
H
H
H
O
OH
OH
O
HO
H
H
11
11 11
11
11
11 11
H
O
OH
OH
A
B
Cortisol Prednisolona Metilprednisolona
Dexametasona
Fludrocortisona
Prednisona Cortisona
Fig. 27.6 Anlogos de glicocorticides. O painel A mostra vrios 11-hidroxiglicocorticides, enquanto o painel B mostra dois congneres 11-ceto. Observe que
os frmacos em A so fisiologicamente ativos, enquanto os frmacos em B so pr-frmacos que precisam ser ativados pela 11-HSDI para se tornarem ativos.
A classe estrutural qual pertence um anlogo de glicocorticide pode ser importante na tomada de deciso teraputica. Por exemplo, como a pele carece
de atividade significativa de 11-HSDI, apenas os 11-hidroxiglicocorticides podem ser utilizados em cremes de glicocorticides tpicos. HSD, hidroxiesteride
desidrogenase.
Farmacologia do Crtex Supra-Renal 465
se frmaco, visto que a frao do frmaco ligado ao recep-
tor continua exercendo seu efeito at haver dissociao do
complexo frmacoreceptor.
Em seu conjunto, essas quatro variveis resultam em um
perfil de durao de ao caracterstico de cada anlogo de
glicocorticide. O Quadro 27.1 fornece a durao de ao de
anlogos representativos, dentro das categorias de curta ou
longa. Em geral, os agentes glicocorticides com maior
potncia antiinflamatria (glicocorticide) apresentam maior
durao de ao.
Terapia de Reposio
O tratamento da insuficincia supra-renal primria tem por obje-
tivo a reposio fisiolgica dos glicocorticides e mineralocor-
ticides. A hidrocortisona oral constitui o glicocorticide de
escolha. Como a terapia de reposio com glicocorticides deve
estender-se por toda a vida do indivduo, o objetivo teraputico
administrar a menor dose efetiva possvel de glicocorticide
para minimizar os efeitos adversos do excesso crnico desses
frmacos. Os pacientes com insuficincia supra-renal primria
tambm necessitam de reposio mineralocorticide, conforme
descrito adiante. Os pacientes com insuficincia supra-renal
secundria necessitam apenas de reposio glicocorticide,
visto que a produo de mineralocorticides preservada pelo
sistema de renina-angiotensina (ver Cap. 20).
Doses Farmacolgicas
Efeitos em Nveis Farmacolgicos. Os glicocorticides so impor-
tantes mediadores da resposta ao estresse, regulando tanto a
homeos tasia da glicose quanto o sistema imune. Os glicocorticides
possuem ampla aplicao clnica como agentes antiinflamatrios,
em virtude de seus efeitos profundos sobre os processos imunes
e inflamatrios. Os glicocorticides em nveis farmacolgicos ini-
bem a liberao de citocinas e, portanto, diminuem a ao da
IL-1, da IL-2, da IL-6 e do TNF-. A regulao local da libera-
o de citocinas de suma importncia para o recrutamento e a
ativao dos leuccitos, e a ruptura desse processo de sinalizao
inibe acentuadamente a funo imune. Os glicocorticides tam-
bm bloqueiam a sntese de metablitos do cido araquidnico ao
inibir a ao da fosfolipase A
2
. Conforme discutido no Cap. 41,
os metablitos do cido araquidnico, como tromboxanos, pros-
taglandinas e leucotrienos, medeiam muitas das etapas iniciais da
inflamao, incluindo permeabilidade vascular, agregao plaque-
tria e vasoconstrio. Atravs de bloqueio da produo desses
metablitos, os glicocorticides exercem uma infra-regulao sig-
nificativa da resposta inflamatria.
Em virtude dos mltiplos efeitos anteriormente descritos,
os glicocorticides constituem frmacos teis no tratamento de
numerosas doenas inflamatrias e auto-imunes, como asma,
artrite reumatide, doena de Crohn, poliarterite nodosa, arteri-
te temporal e rejeio imune aps transplante de rgos. Entre-
tanto, importante assinalar que a terapia farmacolgica com
glicocorticides no corrige a etiologia da doena subjacente,
porm limita os efeitos da inflamao. Por esse motivo, a inter-
rupo da terapia crnica com glicocorticides freqentemente
resulta no reaparecimento dos sintomas inflamatrios, a no ser
que a doena tenha sofrido remisso espontnea ou tenha sido
tratada por outros meios.
Os glicocorticides endgenos afetam muitos processos
metablicos, e o uso de doses farmacolgicas de glicocorti-
cides exgenos amplifica essas aes. Em conseqncia, a sua
administrao farmacolgica prolongada tipicamente acom-
panhada de efeitos adversos. O aumento da suscetibilidade
infeco constitui um efeito adverso potencial da supresso
a longo prazo do processo inflamatrio por glicocorticides
exgenos. Os glicocorticides elevam os nveis plasmticos de
glicose, visto que antagonizam a ao da insulina e promovem
a gliconeognese; as doses farmacolgicas de glicocorticides
amplificam esses efeitos. A resistncia insulina e o aumento
das concentraes plasmticas de glicose exigem um aumento
da produo de insulina pelas clulas do pncreas para nor-
malizar os nveis de glicemia. Em conseqncia, o diabetes
melito constitui uma complicao comum da administrao
prolongada de glicocorticides, sobretudo em pacientes com
reserva diminuda de clulas do pncreas.
Os glicocorticides em doses farmacolgicas inibem a
absoro de clcio mediada pela vitamina D. Isso resulta em
hiperparatireoidismo secundrio e, portanto, em aumento da
reabsoro ssea. Os glicocorticides tambm suprimem dire-
tamente a funo dos osteoblastos. Esses dois mecanismos
contribuem para a perda ssea, e, com freqncia, a terapia
prolongada com glicocorticides resulta em osteoporose. A
reabsoro ssea induzida por esterides pode ser evitada com
o uso de bifosfonatos, que inibem a funo dos osteoclastos e
que, portanto, retardam a progresso da perda ssea (ver Cap.
30). A administrao crnica de glicocorticides tambm dimi-
nui a velocidade de crescimento sseo linear em crianas, e a
administrao de glicocorticides pode causar retardo do cres-
cimento. Pode ocorrer baixa estatura em crianas que fazem uso
de glicocorticides durante a adolescncia. Por esse motivo, a
mdica de Johnny acompanhou atentamente o seu crescimento
enquanto estava tomando prednisona oral.
Os glicocorticides em doses farmacolgicas podem cau-
sar atrofia seletiva das fibras musculares de contrao rpida,
resultando em catabolismo e fraqueza dos msculos proximais
(primariamente). Os glicocorticides tambm determinam uma
redistribuio caracterstica da gordura, com perda perifrica
das reservas de gordura e obesidade central. Ocorre deposio
QUADRO 27.1 Potncias Relativas e Durao de Ao de Anlogos de Glicocorticides Representativos
AGENTE FARMACOLGICO
POTNCIA DE
GLICOCORTICIDE RELATIVA
ATIVIDADE
MINERALOCORTICIDE RELATIVA DURAO DE AO
Hidrocortisona 1 1 Curta
Prednisolona 4-5 0,25 Curta
Metilprednisolona 5-6 0,25 Curta
Dexametasona 18 <0,01 Longa
Os agentes de ao curta apresentam meia-vida tecidual de menos de 12 horas, enquanto os agentes de ao longa tm uma meia-vida de mais de 48 horas.
466 Captulo Vinte e Sete
a concentrao plasmtica normal, enquanto se minimizam os
efeitos adversos sistmicos. Alguns exemplos desses mtodos
incluem preparaes inaladas, cutneas e de depsito de gli-
cocorticides. A administrao de glicocorticides durante a
gravidez fornece um exemplo de aporte seletivo, visto que a
placenta pode distribuir metabolicamente os glicocorticides
entre a me e o feto (ver adiante).
Glicocorticides Inalados. Os glicocorticides inalados cons-
tituem a formulao de escolha no tratamento crnico da asma.
Os glicocorticides reduzem os sintomas da asma ao inibir as
respostas inflamatrias das vias areas, sobretudo a inflama-
o mediada pelos eosinfilos. O mecanismo ou mecanismos
exatos no so conhecidos, porm acredita-se que o processo
envolva a inibio da liberao de citocinas e inibio subse-
qente da cascata inflamatria (ver Cap. 46). Como a terapia
sistmica com glicocorticides pode produzir numerosos efei-
tos adversos graves, foram envidados esforos para desenvolver
glicocorticides inalados com baixa biodisponibilidade oral,
permitindo, assim, a administrao de altas doses diretamente
na mucosa das vias areas e, ao mesmo tempo, minimizando a
dose sistmica. A terapia com glicocorticides inalados tm por
objetivo maximizar a relao entre concentrao tpica e con-
centrao sistmica de glicocorticides. Essa via de administra-
o torna os glicocorticides mais seguros para uso prolongado,
particularmente quando administrados a crianas.
Na atualidade, dispe-se de ps microcristalinos e de ina-
ladores dosimetrados de glicocorticides, como fluticasona,
beclometasona, flunisolida e triancinolona (Fig. 27.7), como
formulaes inaladas, permitindo o aporte de altas concentra-
es desses potentes glicocorticides diretamente no epitlio
pulmonar. A poro deglutida absorvida na circulao porta e,
dependendo do composto, hidroxilada pelo fgado a metabli-
tos inativos. Por exemplo, o metabolismo de primeira passagem
significativo da fluticasona assegura uma biodisponibilidade
sistmica de menos de 1% do glicocorticide deglutido. Por
conseguinte, os efeitos sistmicos podem ser reduzidos pelo
extenso metabolismo heptico de primeira passagem de certos
agentes. Embora a poro de glicocorticide que chega aos
pulmes seja finalmente absorvida na circulao sistmica,
a quantidade liberada na circulao sistmica menor que a
de um glicocorticide oral, como a prednisona. Como o gli-
cocorticide inalado alcana diretamente o rgo inflamado,
em lugar de seguir pela circulao sistmica, necessria uma
menor quantidade de glicocorticide inalado para o controle
da inflamao das vias areas, em comparao com os glico-
corticides orais.
Se um paciente tratado cronicamente com glicocorticides
sistmicos tiver a sua medicao substituda por glicocorti-
cides inalados, preciso ter cuidado para no interromper
abruptamente as doses sistmicas. Conforme j assinalado,
possvel precipitar uma insuficincia supra-renal aguda atravs
de uma sbita mudana de um tratamento sistmico para um
tratamento por via inalatria, que fornece uma dose sistmica
muito mais baixa de glicocorticide. A insuficincia supra-renal
aguda pode ameaar a vida do paciente e deve ser tratada ime-
diatamente com grandes doses de glicocorticides intraveno-
sos; por esse motivo, Johnny recebeu uma infuso intravenosa
de hidroxicortisona no caso descrito no incio do captulo.
A candidase orofarngea outra complicao potencial da
terapia com glicocorticides inalados, visto que alguma quan-
tidade de glicocorticide alcana diretamente a mucosa oral
e farngea. Isso resulta em imunossupresso local e permite
a infeco por microrganismos oportunistas. Pode-se evitar a
excessiva de gordura na nuca (giba de bfalo) e na face (face
de lua cheia).
Ao considerar o potencial de efeitos adversos dos glicocor-
ticides, importante compreender o conceito de populao
de alto risco. Nem todos os indivduos tratados com glicocor-
ticides desenvolvem os mesmos efeitos adversos, visto que a
gentica e a variabilidade ambiental fazem com que diferentes
indivduos corram risco de apresentar seqelas diferentes do
tratamento. Assim, por exemplo, um paciente com diabetes
limtrofe submetido a tratamento com glicocorticides tende
a desenvolver diabetes franco, ao passo que um paciente com
reserva pancretica suficiente de clulas pode no exibir esse
efeito adverso. Ao definir cuidadosamente os fatores de risco de
um paciente, freqentemente possvel prever a predisposio
desse paciente aos efeitos adversos dos glicocorticides.
Suspenso do Tratamento com Glicocorticides. Diversos pro-
blemas podem estar associados interrupo da terapia crnica
com glicocorticides. Durante a terapia prolongada com nveis
farmacolgicos de glicocorticides, os nveis plasmticos eleva-
dos de glicocorticides suprimem a liberao de ACTH pela
adeno-hipfise e a do CRH pelo hipotlamo. Como o ACTH
possui efeitos trficos sobre o crtex supra-renal, a supresso da
liberao do hormnio durante a terapia com glicocorticides
resulta em atrofia do crtex supra-renal. A interrupo abrupta
da terapia com glicocorticides pode precipitar insuficincia
supra-renal aguda, visto que so necessrios vrios meses
para a reativao do eixo hipotalmico-hipofisriosupra-renal.
Mesmo aps restaurao da secreo de ACTH, podem ser
necessrios vrios outros meses para que o crtex supra-renal
comece a secretar o cortisol em nveis fisiolgicos. Alm disso,
a doena inflamatria subjacente para a qual foi instituda a
terapia pode sofrer agravamento durante esse perodo, devido
desinibio do sistema imune. Por conseguinte, inquestion-
vel o fato de que o tratamento crnico com glicocorticides
deve ser, sempre que possvel, reduzido lentamente, com doses
gradualmente decrescentes. Essa reduo lenta e gradual per-
mite ao hipotlamo, adeno-hipfise e ao crtex supra-renal
reassumir gradualmente suas funes normais, evitando, assim,
o desenvolvimento de insuficincia supra-renal e espera-se
evitando tambm a exacerbao do distrbio inflamatrio
subjacente.
No caso descrito na introduo deste captulo, Johnny apre-
sentou insuficincia supra-renal aguda em conseqncia da
mudana abrupta da prednisona oral por um glicocorticide
inalado. De modo geral, as preparaes inaladas fornecem cer-
ca de 20% da dose aos pulmes, enquanto os outros 80% so
deglutidos. Todavia, os glicocorticides disponveis em formu-
laes inaladas (ver adiante) apresentam um metabolismo hep-
tico de primeira passagem significativo, de modo que a poro
deglutida convertida em metablitos inativos pelo fgado. Por
conseguinte, a mudana abrupta de um glicocorticide oral por
uma formulao inalada causou insuficincia supra-renal aguda
em Johnny. Quando foi novamente administrada a prednisona
oral, foi possvel reduzir a dose de modo lento e gradual e,
aps reativao do eixo hipotalmico-hipofisrio supra-renal,
utilizar apenas o glicocorticide inalado.
Vias de Administrao
Os diferentes mtodos de fornecimento de frmacos permitem
o aporte seletivo de glicocorticides a um determinado tecido.
O conceito importante de que possvel administrar glico-
corticides localmente em doses muitas vezes mais altas do que
Farmacologia do Crtex Supra-Renal 467
da da resposta eosinoflica, sendo freqentemente superior aos
anti-histamnicos no tratamento da rinite alrgica.
Glicocorticides Cutneos. Dispe-se de preparaes de glico-
corticides tpicos para vrios distrbios dermatolgicos, inclu-
indo psorase, lquen plano e dermatite atpica. A administrao
cutnea resulta em uma percentagem sistmica extremamente
baixa do glicocorticide, permitindo obter concentraes locais
muitas vezes maiores do que aquelas obtidas de modo seguro
com administrao sistmica. O glicocorticide administrado
deve ser biologicamente ativo, visto que a pele tem pouca ou
nenhuma enzima 11-HSDI necessria para converter os pr-
frmacos em compostos ativos. A hidrocortisona, a metilpred-
nisolona e a dexametasona so esterides efetivos para uso
cutneo.
Glicocorticides de Depsito. As preparaes intramusculares
de depsito de anlogos de glicocorticides tm durao de
ao de vrios dias a semanas e podem constituir uma alterna-
tiva para os glicocorticides orais administrados diariamente
ou em dias alternados no tratamento das doenas inflamatrias.
Embora as formulaes de depsito possam reduzir a necessi-
dade de administrao oral diria, essas preparaes raramente
so utilizadas, visto que a dose no pode ser titulada com
freqncia. Entretanto, so utilizadas preparaes de depsito
de metilprednisolona em suspenso em polietileno glicol para
administrao intra-articular. Essa abordagem pode estar
indicada para processos inflamatrios restritos a articulaes,
como artrite reumatide ou gota. A injeo intra-articular de
glicocorticides mostra-se til nos episdios agudos de gota
que no respondem colchicina ou indometacina. A injeo
intra-articular e a injeo na bolsa exigem o uso de glicocor-
ticide ativo, visto que o tecido articular carece da enzima 11-
HSDI necessria para hidroxilar os 11-ceto glicocorticides e,
portanto, ativ-los.
Gravidez. A barreira placentria-materna fornece outro exemplo
de alvo seletivo dos glicocorticides. Durante a gravidez, a pla-
centa separa metabolicamente o feto da me. Em conseqncia,
a prednisona pode ser administrada me durante a gravidez
sem efeitos colaterais para o feto. O fgado materno ativa a
prednisona a prednisolona, porm a 11-HSD II placentria
fetal capaz de converter novamente a prednisolona em predni-
sona inativa. Como o fgado no funciona durante a vida fetal, o
feto no capaz de ativar a prednisona. Por conseguinte, o uso
do pr-frmaco prednisona durante a gravidez no resulta
em fornecimento do glicocorticide ativo ao feto.
Os glicocorticides tambm promovem o desenvolvimen-
to pulmonar no feto. Quando a terapia com glicocorticides
est indicada para promover a maturao dos pulmes no feto,
administra-se comumente dexametasona me. A dexametaso-
O
HO
F
H
H
F
O
O
S
O
F
O
HO
Cl
H
H
O
O
O
O
O
O
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H
H
F
O
O
O
OH
O
HO
H
H
H
O
O
O
OH
O
HO
F
H
H
OH
O
OH
OH
Propionato de fluticasona
Dipropionato de beclometasona
Triancinolona
Flunisolida
Budesonida
Fig. 27.7 Estruturas dos glicocorticides inalados comuns. Os glicocorticides
inalados so, em sua maioria, anlogos halogenados do cortisol, que so agonistas
glicocorticides altamente potentes, com pouca atividade mineralocorticide
(os tomos de halognio esto indicados em azul). Em virtude de sua alta
potncia, os glicocorticides inalados, em baixas doses, inibem a resposta
inflamatria local, que constitui um componente crtico da fisiopatologia da
asma. Alm disso, como vrios desses compostos sofrem metabolismo de
primeira passagem quase completo no fgado, a frao de glicocorticide inalado
que inadvertidamente deglutida (80% da dose inalada) torna-se inativada,
impedindo a sua biodisponibilidade sistmica. A frao de glicocorticide inalada
que chega aos pulmes finalmente absorvida na circulao sistmica.
candidase orofarngea atravs de colutrio com antifngico
aps cada administrao de glicocorticide aerossolizado.
Muitos pacientes com asma tambm apresentam sintomas
de rinite alrgica. A administrao intranasal de um anlogo
de glicocorticide proporciona uma terapia efetiva para esses
sintomas. O efeito obtido consiste em supresso local e profun-
468 Captulo Vinte e Sete
o cetoconazol em altas doses exerce efeitos amplamente inibi-
trios sobre a sntese de hormnios adrenocorticais.
A metirapona e o trilostano exercem efeitos mais especficos
sobre a sntese dos hormnios supra-renais. A metirapona inibe
a 11-hidroxilao, resultando em comprometimento da sntese
de cortisol (Fig. 27.2). Como o cortisol o esteride supra-renal
responsvel pela inibio da liberao de ACTH por retroalimen-
tao, o tratamento com metirapona tambm resulta em desinibi-
o da secreo de ACTH. Por conseguinte, a metirapona pode
ser utilizada como teste de reserva do ACTH.
O trilostano um inibidor reversvel da 3-hidroxiesteri-
de desidrogenase. A administrao desse frmaco resulta em
diminuio da sntese de aldosterona e de cortisol pelo crtex
supra-renal.
Antagonistas dos Receptores de Glicocorticides
A mifepristona (RU-486) um antagonista dos receptores de
progesterona, utilizado para induzir aborto precoce durante a
gravidez (ver Cap. 28). Em concentraes mais altas, a mife-
pristona tambm bloqueia o receptor de glicocorticides. Essa
ao torna a mifepristona potencialmente til para o tratamento
dos nveis elevados de glicocorticides potencialmente fatais,
como os que ocorrem na sndrome de ACTH ectpico, embora
a sua utilidade clnica para esse propsito ainda no tenha sido
avaliada por completo.
MINERALOCORTICIDES
FISIOLOGIA
Sntese
A exemplo do cortisol, a aldosterona um hormnio esteride
de 21 carbonos derivado do colesterol. As enzimas especficas
para a sntese de aldosterona so expressas apenas na zona
glomerulosa e reguladas pelo sistema de renina-angiotensina
e pelo potssio.
Metabolismo
A aldosterona circulante liga-se com baixa afinidade transcor-
tina, albumina e a uma protena especfica de ligao de mine-
ralocorticides. Cerca de 50 a 60% da aldosterona circulante
esto ligados a protenas de transporte, resultando em meia-vida
de eliminao curta (20 minutos). A aldosterona administrada
por via oral tambm possui um elevado metabolismo heptico
na um substrato fraco da 11-HSD II placentria e, por con-
seguinte, encontra-se presente em sua forma ativa na circulao
fetal, onde estimula a maturao dos pulmes. A dose deve ser
cuidadosamente titulada, visto que uma exposio excessiva
ao glicocorticide pode ter vrios efeitos deletrios sobre o
desenvolvimento fetal.
Inibidores da Sntese de Hormnios Adrenocorticais
Dispe-se de diversos compostos para inibir a biossntese de hor-
mnios pelo crtex supra-renal. Embora esses frmacos exibam
uma certa especificidade pelas enzimas supra-renais (Quadro
27.2), no geralmente possvel alterar a produo de um hor-
mnio supra-renal isolado, independentemente dos outros. Como
as enzimas necessrias para a sntese dos hormnios supra-renais
so enzimas P450, o uso desses inibidores tambm est associado
a uma toxicidade potencial das enzimas hepticas P450. Em geral
esses agentes podem ser divididos em frmacos que afetam as
etapas iniciais e naqueles que afetam etapas mais avanadas da
sntese de hormnios supra-renais. Os agentes que inibem as
etapas iniciais possuem efeitos amplos, enquanto aqueles que
afetam etapas posteriores exibem aes mais seletivas.
O mitotano, a aminoglutetimida e o cetoconazol inibem as
etapas iniciais na sntese dos hormnios supra-renais. O mito-
tano um anlogo estrutural do DDT (um potente inseticida),
que txico para as mitocndrias adrenocorticais. Apesar de ser
utilizado com pouca freqncia, o mitotano pode estar indicado
para supra-renalectomia clnica nos casos de doena de Cushing
grave ou carcinoma adrenocortical. Os pacientes em uso de
mitotano costumam desenvolver hipercolesterolemia, devido
inibio concomitante da colesterol oxidase pelo frmaco.
A aminoglutetimida inibe a enzima de clivagem da cadeia
lateral. A aminoglutetimida tambm inibe a enzima aromatase,
que importante na converso dos andrgenos em estrgenos.
Em virtude de sua capacidade de inibir a aromatase, a amino-
glutetimida est sendo investigada como terapia potencial para
o cncer de mama (ver Cap. 28).
O cetoconazol um agente antifngico que atua atravs da
inibio das enzimas P450 fngicas (ver Cap. 36). Como as
enzimas que medeiam a sntese de hormnios supra-renais e
gondicos tambm so membros da famlia de enzimas P450,
o cetoconazol em altas doses tambm suprime a sntese de
esterides nesses rgos. Esse frmaco inibe primariamente a
17,20-liase (que importante na sntese de andrgenos supra-
renais). O cetoconazol em altas doses tambm inibe a enzima
de clivagem da cadeia lateral, a enzima que converte o coles-
terol em pregnenolona. Como a gerao de pregnenolona
necessria para a sntese de todos os hormnios supra-renais,
QUADRO 27.2 Locais de Ao e Vias Afetadas por Inibidores da Sntese dos Hormnios Supra-Renais
INIBIDOR LOCAL DE AO VIAS DE ESTEROIDOGNESE SUPRA-RENAL AFETADAS
Mitotano Mitocndria Todas
Aminoglutetimida Enzima de clivagem da cadeia lateral Todas (a aromatase tambm inibida no ovrio)
Cetoconazol Primariamente 17, 20-liase Baixas concentraes: Sntese de andrgenos
Altas concentraes: Sntese de todos os
hormnios esterides supra-renais e gonadais
Metirapona 11-hidroxilase Sntese de cortisol
Trilostano 3-hidroxiesteride desidrogenase Sntese de cortisol e de aldosterona
Farmacologia do Crtex Supra-Renal 469
de primeira passagem, e cerca de 75% do hormnio so metabo-
lizados a uma forma inativa durante cada passagem pelo fgado.
Por conseguinte, a aldosterona administrada por via oral no
constitui uma terapia de reposio efetiva nos estados de insu-
ficincia supra-renal.
Aes Fisiolgicas
Os mineralocorticides desempenham um importante papel na
regulao da reabsoro de sdio nas glndulas sudorparas e
salivares, no clon e no rim. Em cada um desses rgos, a aldos-
terona circulante difunde-se atravs da membrana plasmtica
e liga-se a um receptor de mineralocorticides citoslico
(sinnimo de receptor de glicocorticides Tipo I). A seguir, o
complexo aldosterona:receptor de mineralocorticides trans-
portado at o ncleo, onde se liga a elementos de resposta aos
mineralocorticides presentes em promotores gnicos especfi-
cos, exercendo, assim, uma supra-regulao ou infra-regulao
da expresso gnica. Os estudos realizados tambm demonstra-
ram aes no-genmicas rpidas da aldosterona, que podem
ser mediadas pela ligao do hormnio a um receptor de aldos-
terona de superfcie celular. O papel fisiolgico desse segundo
mecanismo de sinalizao atualmente desconhecido.
Uma importante funo da aldosterona consiste em aumen-
tar a expresso da Na
+
/K
+
-ATPase na membrana basolateral
das clulas do nfron distal. O aumento da atividade da Na
+
/
K
+
-ATPase aumenta secundariamente a reabsoro de sdio e
a secreo de potssio atravs do epitlio luminal do nfron
(ver Cap. 20). Em conseqncia, a aldosterona aumenta a reten-
o de sdio, a excreo de potssio e a excreo de H
+
. A
aldosterona, quando presente em quantidades excessivas, pode
causar alcalose hipocalmica, enquanto o hipoaldosteronismo
pode provocar acidose hipercalmica.
Embora a aldosterona tenha sido classicamente conside-
rada um hormnio importante na homeostasia do sdio e na
regulao do potssio, dados recentes tambm demonstraram
que a aldosterona possui aes extra-renais nos tecidos car-
diovasculares. Estudos realizados em animais demonstraram
a ocorrncia de fibrose cardaca mediada por aldosterona,
porm apenas no contexto de uma sobrecarga de sal. A fibrose
parece constituir um processo reparador secundrio necro-
se inflamatria. importante ressaltar que os antagonistas da
ao da aldosterona no receptor de mineralocorticides, como
a espironolactona e a eplerenona, podem constituir agentes far-
macolgicos teis na preveno dessas aes cardacas.
Regulao
A sntese de aldosterona regulada por trs sistemas: o sistema
de renina-angiotensinaaldosterona, os nveis plasmticos de
potssio e o ACTH.
O sistema de renina-angiotensinaaldosterona um regu-
lador central do volume de lquido extracelular. A ocorrncia
de uma diminuio do volume de lquido extracelular reduz a
presso de perfuso na arterola aferente do glomrulo renal, que
atua como barorreceptor. Isso estimula as clulas justaglomeru-
lares a secretar renina, uma protease que cliva o pr-hormnio
angiotensinognio em angiotensina I. A seguir, a angiotensina
I convertida em angiotensina II pela enzima conversora de
angiotensina, que expressa em altas concentraes no endotlio
capilar dos pulmes. A angiotensina II exerce efeitos pressores
arteriolares diretos e estimula a sntese de aldosterona atravs de
sua ligao a um receptor acoplado protena G nas clulas da
zona glomerulosa do crtex supra-renal, ativando-o.
A sobrecarga de potssio aumenta a sntese de aldosterona,
independentemente da atividade da renina. Como a atividade
da aldosterona no nfron distal aumenta a excreo de potssio,
esse mecanismo de controle desempenha um papel homeost-
tico na regulao do equilbrio do potssio.
Por fim, o ACTH estimula agudamente a sntese de aldoste-
rona na zona glomerulosa. Entretanto, acredita-se que o ACTH
s desempenhe um papel fisiolgico mnimo na sntese de
aldosterona. Ao contrrio do cortisol, a aldosterona no regula
negativamente a secreo de ACTH.
FISIOPATOLOGIA
Hipofuno da Aldosterona
A hipofuno da aldosterona (hipoaldosteronismo) pode resul-
tar de uma diminuio primria na sntese ou na ao da aldos -
terona, ou de uma reduo secundria nos reguladores da
aldosterona, como a renina. Os casos de hipoaldosteronismo
resultam, em sua maioria, de uma diminuio da sntese de
aldosterona. A ocorrncia de defeitos no gene que codifica a
esteride 21-hidroxilase, uma enzima necessria para a sn-
tese tanto da aldosterona quanto dos glicocorticides, provoca
hiperplasia supra-renal congnita (discutida na seo sobre
fisiopatologia dos andrgenos supra-renais) e causa perda de
sal em conseqncia da deficincia de aldosterona. A doena
de Addison ou insuficincia supra-renal primria resulta em
hipoaldosteronismo em conseqncia da destruio da zona
glomerulosa. Os casos de doena de Addison so, em sua maio-
ria, causados por adrenalite auto-imune; outras causas incluem
tuberculose e cncer metasttico. Em cada um desses casos, a
hipofuno da aldosterona pode resultar em perda de sal, hiper-
calemia e acidose. O hipoaldosteronismo tambm pode ocorrer
em conseqncia de estados de produo diminuda de renina
(o denominado hipoaldosteronismo hiporreninmico, que
comum na insuficincia renal diabtica), da resistncia ao
da aldosterona em nvel do receptor de mineralocorticides ou
de mutaes inativadoras do canal de sdio epitelial (ENaC)
regulado pela aldosterona no ducto coletor cortical do nfron.
Hiperfuno da Aldosterona
O hiperaldosteronismo primrio resulta da produo exces-
siva de aldosterona pelo crtex supra-renal. As duas causas
mais comuns consistem em hiperplasia supra-renal bilateral
da zona glomerulosa e adenoma produtor de aldosterona. O
aumento na sntese de aldosterona leva a um equilbrio positivo
do sdio, com conseqente expanso do volume extracelular,
supresso da atividade da renina plasmtica, perda de potssio
e hipocalemia e hipertenso.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
Agonistas dos Receptores de Mineralocorticides
As condies fisiopatolgicas que levam ao desenvolvimento
de hipoaldosteronismo necessitam de reposio com doses fisio-
lgicas de um mineralocorticide. No possvel administrar a
aldosterona como agente teraputico, visto que o fgado converte
mais de 75% da aldosterona oral em metablito inativo durante
o metabolismo de primeira passagem. Em seu lugar, utiliza-se o
anlogo do cortisol, a fludrocortisona, que sofre metabolismo hep-
tico de primeira passagem mnimo e que apresenta uma alta rela-
o entre potncia mineralocorticide e glicocorticide. Todos os
470 Captulo Vinte e Sete
efeitos adversos da terapia com fludrocortisona esto relacionados
com a capacidade desse frmaco de simular um estado de excesso
de mineralocorticides, incluindo hipertenso, hipocalemia e at
mesmo insuficincia cardaca. Para assegurar a adminis trao de
uma dose apropriada de fludrocortisona, de suma importncia
monitorar rigorosamente os nveis sricos de potssio e a presso
arterial em todos os pacientes em uso desse frmaco.
Antagonistas dos Receptores de Mineralocorticides
A espironolactona (tambm discutida nos Caps. 20 e 28) um
antagonista competitivo nos receptores de mineralocorticides;
todavia, o frmaco liga-se tambm aos receptores de andrgeno
e de progesterona, inibindo-os. Estas ltimas aes, que resultam
em efeitos adversos, como ginecomastia nos homens, limitam a
utilidade da espironolactona em alguns subgrupos de pacientes. A
eplerenona um antagonista do receptor de mineralocorticides
que se liga seletivamente ao receptor de mineralocorticides;
devido a essa seletividade, a eplerenona pode no apresentar
os efeitos adversos indesejveis da espironolactona. Tanto a
espironolactona quanto a eplerenona podem ser utilizadas como
agentes anti-hipertensivos, e ambas foram aprovadas para uso
em pacientes com insuficincia cardaca.
O antagonismo do receptor de mineralocorticides pode
resultar em hipercalemia significativa. Como tanto a espirono-
lactona ou a eplerenona quanto um inibidor da enzima conver-
sora de angiotensina (que tambm eleva os nveis plasmticos
de potssio) so prescritos a muitos pacientes com insuficincia
cardaca, importante monitorar rigorosamente os nveis de
potssio nesses pacientes.
ANDRGENOS SUPRA-RENAIS
FISIOLOGIA
Os esterides sexuais produzidos pelo crtex supra-renal, pri-
mariamente a desidroepiandrosterona (DHEA), desem penham
um papel incerto na fisiologia humana. A DHEA parece ser um
pr-hormnio que convertido em andrgenos mais potentes na
periferia, primariamente testosterona. Os andrgenos adreno-
corticais constituem uma importante fonte de testosterona nos
indivduos do sexo feminino; esses hormnios so necessrios
para o desenvolvimento dos plos axilares e pbicos por oca-
sio da puberdade na mulher, quando a secreo de andrgenos
supra-renais ativada (adrenarca).
FISIOPATOLOGIA
A hiperplasia supra-renal congnita (HSRC) e a sndrome
do ovrio policstico so duas doenas importantes relacio-
nadas com a produo adrenocortical de andrgenos. A hiper-
plasia supra-renal congnita um termo clnico que se refere
a vrias deficincias enzimticas hereditrias no crtex supra-
renal. Essas anormalidades provocam hirsutismo e virilizao
no sexo feminino em conseqncia da produo adrenocortical
aumentada de andrgenos. A sndrome do ovrio policstico,
que discutida no Cap. 28, pode ser causada por hiperplasia
supra-renal congnita em um subgrupo de pacientes.
A forma mais comum de hiperplasia supra-renal congnita
resulta de uma deficincia de esteride 21-hidroxilase. A defi-
cincia de 21-hidroxilase resulta na incapacidade das clulas
adrenocorticais de sintetizar tanto a aldosterona quanto o cortisol
(Fig. 27.8). Como o cortisol o principal regulador por retroali-
mentao negativa da liberao de ACTH pela hipfise, a sntese
diminuda de cortisol em decorrncia da deficincia de 21-hidro-
xilase desinibe a liberao de ACTH. O aumento do ACTH
restaura os nveis de cortisol, porm ocorre tambm desvio de
compostos precursores para a via andrognica no-bloqueada,
resultando em maior produo de DHEA e de androstenediona.
Subseqentemente, o fgado converte esses compostos em testos-
terona. Na deficincia grave de 21-hidroxilase, pode-se observar
um efeito virilizante sobre o feto feminino em desenvolvimento.
Em conseqncia, os recm-nascidos do sexo feminino com defi-
cincia de 21-hidroxilase apresentam tipicamente uma genitlia
externa masculinizada ou ambgua. Entretanto, no indivduo do
sexo masculino, o aumento dos andrgenos supra-renais pode ter
pouco ou nenhum efeito fenotpico perceptvel. Com efeito, os
indivduos do sexo masculino com deficincia de 21-hidroxila-
se costumam ser diagnosticados na lactncia, durante uma crise
aguda de perda de sal, que resulta da incapacidade de sintetizar
a aldosterona. A deficincia leve de 21-hidroxilase pode mani-
festar-se posteriormente durante a vida na forma de hirsutismo,
acne e oligomenorria em mulheres jovens aps a menarca.
O tratamento da hiperplasia supra-renal congnita visa
reposio de glicocorticides para suprimir a liberao hipo-
talmica e hipofisria excessiva de CRH e de ACTH, resultando
em sntese diminuda de andrgenos supra-renais.
CLASSES E AGENTES FARMACOLGICOS
Os andrgenos sintetizados pela glndula supra-renal podem
ser considerados como pr-hormnios. Como ainda no foi
descrito nenhum receptor especfico para a DHEA ou a andros-
tenediona, a atividade desses hormnios depende da con-
verso dos hormnios em testosterona e, subseqentemente,
em diidrotestosterona nos tecidos-alvo perifricos. Conforme
discutido anteriormente, o excesso de andrgenos supra-renais
pode produzir uma variedade de sndromes nas mulheres; a
interrupo farmacolgica da atividade andrognica excessiva
discutida no Cap. 28.
A DHEA ainda no foi aprovada pela FDA e costuma ser
adquirida como frmaco de venda livre. Estudos transversais
de populaes demonstraram uma relao recproca entre um
declnio dos nveis de DHEA relacionado com a idade e o risco
de doena cardiovascular e cncer. A terapia de reposio com
DHEA pode estar indicada para casos de doena de Addison
em que existe uma verdadeira deficincia de DHEA. Alguns
estudos relataram uma diminuio dos nveis de DHEA na sn-
drome de fadiga crnica; entretanto, um estudo clnico recente
de grande porte no demonstrou nenhum benefcio da DHEA
em homens e mulheres idosos com baixos nveis circulantes
de DHEA.
A DHEA exgena pode ser convertida em testosterona pelo
fgado. Em conseqncia, a DHEA comumente utilizada de
modo abusivo pelos efeitos anablicos.
n Concluso e Perspectivas Futuras
A aldosterona, o cortisol e os andrgenos supra-renais regulam
muitos aspectos da homeostasia bsica. A aldosterona regula
o volume de lquido extracelular ao promover a reabsoro
de sdio e a reteno de lquido. O cortisol regula diversos
processos fisiolgicos, incluindo a homeostasia da energia e
as respostas inflamatrias. O papel fisiolgico dos andrge-
nos supra-renais no conhecido, porm os estados fisiopa-
tolgicos que provocam aumento na sntese de andrgenos
Farmacologia do Crtex Supra-Renal 471
supra-renais possuem efeitos masculinizantes significativos
nas mulheres. Hoje em dia, os antagonistas da aldosterona so
utilizados como diurticos, e evidncias recentes em modelos
animais sustentam que esses agentes desempenham um papel
adicional na preveno da fibrose cardaca. Para esse propsito,
antagonistas especficos do receptor de aldosterona podem pas-
sar a constituir uma terapia importante para doenas cardio-
vasculares. A farmacologia dos glicocorticides um campo
imenso, principalmente pelo fato de os glicocorticides serem
utilizados para suprimir a inflamao em inmeros estados
mrbidos. O uso crnico de glicocorticides est associado a
numerosos efeitos adversos previsveis, e a pesquisa futura nes-
sa rea dever procurar minimizar os efeitos adversos da terapia
com glicocorticides, mantendo suas aes antiinflamatrias.
Esses esforos devem incluir o desenvolvimento de agonis-
tas e antagonistas dos glicocorticides seletivos (anlogos aos
moduladores seletivos dos receptores de estrgeno), bem como
maior aprimoramento dos mtodos de liberao de frmacos.
necessrio estudar mais extensamente a farmacologia dos
andrgenos supra-renais para determinar as indicaes se
houver alguma da terapia com DHEA.
n Leituras Sugeridas
Barnes PJ. Corticosteroids: the drugs to beat. Eur J Pharmacol
2006;533:214. (Reviso da farmacologia dos glicocorticides,
com nfase especial nos esterides inalados.)
Fuller PJ, Young MJ. Mechanisms of mineralocorticoid action. Hyper-
tension 2005;46:12271235. (Mecanismos moleculares da ao
dos mineralocorticides, inclusive efeitos cardiovasculares.)
Nair KS, Rizza RA, OBrien P, et al. DHEA in elderly women and
DHEA or testosterone in elderly men. N Engl J Med 2006;355:1647
1659. (Ensaio clnico amplo, recente sobre DHEA.)
Salvatori R. Adrenal insufficiency. JAMA 2005;294:24812488.
(Fisiopatologia e tratamento da insuficincia supra-renal.)
Sapolsky R. How do glucocorticoids influence stress responses?
Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative
actions. Endocrine Rev 2000;21:5589. (Discusso detalhada das
inmeras funes dos glicocorticides nas respostas ao estresse.)
Stellato C. Post-transcriptional and nongenomic effects of glucocorti-
coids. Proc Am Thorac Soc 2004;1:255263. (Detalhes de avanos
recentes na sinalizao dos glicocorticides.)
Williams JS, Williams GH. 50th anniversary of aldosterone. J Clin
Endocrinol Metab 2003;88:23642372. (Reviso do histrico dos
mineralocorticides.)
Colesterol
Inibio por retroalimentao
Pregnenolona
17-hidroxipregnenolona
17-hidroxiprogesterona
11-desoxicortisol
Cortisol
Glicocorticides Mineralocorticides Esterides sexuais
Progesterona
11-desoxicorticosterona
Corticosterona
Aldosterona
Desidroepiandrosterona
Androstenediona
Testosterona
ACTH
Adeno-hipfise
Crtex da supra-renal hiperplsico
21
21
Fig. 27.8 Hiperplasia supra-renal congnita. A deficincia da esteride 21-hidroxilase, que constitui a causa mais comum de hiperplasia supra-renal congnita,
resulta em comprometimento da biossntese de aldosterona e cortisol (linhas tracejadas). Por conseguinte, a sntese de hormnios esterides no crtex supra-
renal desviada para a produo aumentada de esterides sexuais (linhas espessas). A ausncia de produo de cortisol diminui a retroalimentao negativa
sobre as clulas corticotrpicas da adeno-hipfise (linha tracejada), causando aumento da liberao de ACTH (seta espessa em azul). Os nveis elevados de
ACTH induzem hiperplasia supra-renal e estimulam ainda mais a sntese de esterides sexuais. Essa via pode ser interrompida pela administrao de cortisol
exgeno. A enzima deficiente aparece como nmero: 21, esteride 21-hidroxilase.
472 Captulo Vinte e Sete
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