Displasia broncopulmonar

D i s p l a s i a b r o n c o p u l m o n a r

Ranniery Acua Cordero, MD

Pediatra. Especialista en Neumologa Peditrica Especialista en Epidemiologa Clnica Jefe seccin Neumologa Peditrica Hospital Militar Central Docente Universidad Militar, El Bosque y San Martn, Bogot (Colombia) Correo electrnico: ranyacuna@hotmail.com

scar Barn Puentes, MD

Neumlogo pediatra Neumlogo pediatra Fundacin Neumolgica Colombiana Docente Universidad del Rosario, Bogot (Colombia) Correo electrnico: obaron@neumologica.org

Mauricio Len Salazar Crosthwaite, MD

Neumlogo pediatra Neumlogo pediatra Grupo Saludcoop, Bogot (Colombia) Correo electrnico: leocrost@gmail.com

Denicin
Las primeras descripciones de enfermedades respiratorias crnicas en el neonato las realizaron Wilson y Mikity en 19601 con el reporte de una serie de pacientes prematuros inicialmente sin dicultad respiratoria, que posteriormente presentan insuciencia respiratoria progresiva y alteraciones radiolgicas conrmadas por opacidades pulmonares difusas y presencia de lesiones qusticas pulmonares. Luego, Norhtway2, en 1967, describe una serie de prematuros con enfermedad de membrana hialina y ventilacin mecnica, fracciones inspiradas altas de oxgeno asociadas a dao pulmonar caracterizado por bronquiolitis necrotizante, hipertensin pulmonar, inltracin celular con zonas de brosis pulmonar, atelectasias y sobredistensin pulmonar, denominndolo para ese entonces displasia broncopulmonar (DBP). Los cambios en la terapia de soporte con mtodos ventilatorios ms seguros y eficientes, el uso de esteroides prenatales, la utilizacin

de surfactante pulmonar sinttico, el manejo cuidadoso de aporte hdrico especialmente durante la primera semana de vida y el control sobre patologas asociadas, han dado paso a la aparicin de una forma diferente de displasia denominada nueva DBP, la cual, en trminos histopatolgicos, corresponde a la lesin caracterizada por un importante arresto acinar y un pulmn inmaduro en crecimiento. La definicin de DBP debe usarse para aquellos nios pretrmino con cuadro de dificultad respiratoria que generalmente requirieron de soporte ventilatorio y que presentan posteriormente una enfermedad pulmonar crnica caracterizada por sntomas respiratorios, requerimientos suplementarios de oxgeno y anormalidades en la radiografa de trax. Es necesario anotar que la enfermedad puede hacer su aparicin aun si el neonato no tiene antecedente de soporte ventilatorio, como lo describieron muy recientemente Bose y colaboradores, quienes encontraron que hasta un 17% de los no ventilados haban desarrollado
CCAP Volumen 10 Nmero 2

Displasia broncopulmonar

DBP. Estudios observacionales han identificado una menor edad gestacional y la necesidad de soporte ventilatorio a los siete das de vida como factores de riesgo para desarrollar DBP. Finalmente, vale la pena resaltar que la definicin de DBP est incluida en un grupo de entidades heterogneas denominado enfermedad pulmonar crnica de la infancia, dentro de las cuales se incluyen adems otra serie de afecciones secundarias a diversas patologas: secuelas infecciosas, broncoaspiracin, hipertensin pulmonar, las que pueden evolucionar a enfermedades crnicas en nios mayores (figura 1).

de soporte neonatal permiten dar viabilidad y supervivencia a un mayor nmero de prematuros extremos. Adicionalmente, parecera observarse una leve reduccin en el uso rutinario de surfactante pulmonar contrarrestado al mismo tiempo por un mayor empleo de estrategias ventilatorias no invasivas.

Fisiopatologa
La DBP es causada por una respuesta aberrante de los pulmones dismaduros, y no solamente de los inmaduros, teniendo en cuenta que la enfermedad ocurre tanto en nios con prematurez extrema donde el pulmn se encuentra an en fases embrionarias del desarrollo, principalmente en fases canaliculares, como en pulmones de nios a trmino que muestran todava respuesta inadecuada a las noxas perinatales que sufren. Es universalmente aceptado que es una afeccin de origen multifactorial, pero la mayora de los casos siguen sucediendo por lesin pulmonar debida a barotrauma e hiperoxia, junto con inhibicin en el crecimiento alveolar y vascular durante el desarrollo del pulmn, lo que lleva a

Epidemiologa
La incidencia de la DBP se encuentra relacionada con la edad gestacional, el peso del nio al nacer, el tipo de denicin a la que se avoque y el tiempo del diagnstico. A pesar de los esfuerzos teraputicos encaminados a un mejor abordaje de la enfermedad, la incidencia general de la displasia no muestra tendencia a descender principalmente porque las tecnologas avanzadas

Figura 1. Diagnstico diferencial de enfermedad pulmonar crnica de la infancia

Broncoaspiracin

Displasia broncopulmonar

Secuelas infecciosas

Hipertensin pulmonar

Enfermedad pulmonar crnica de la infancia

Sndrome de dificultad respiratoria

Tiempo Enfermedad pulmonar crnica neonatal

Prematurez

Fuente: modicado de Allen J, Zwerdling R, Ehrenkranz R, Gaultier C, Geggel R; American Thoracic Society. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(3):356-96.

6 Precop SCP

Ranniery Acua Cordero - scar Barn Puentes - Mauricio Len Salazar Crosthwaite

disminucin de los alvolos y organizacin vascular anormal (gura 2). Otros factores contemplados son los de origen gentico, la inamacin, las infecciones perinatales y los desrdenes vasculares propios de la prematurez. La toxicidad por oxigeno ha sido claramente demostrada tanto en experimentos animales como por los hallazgos histopatolgicos en bebs agredidos por hiperoxia. Es importante anotar que la hiperoxia es ms daina que la hiperventilacin; sin embargo, la sumatoria de las dos es ms nociva que cada una por separado, produciendo inflamacin con incremento de polimorfonucleares, macrfagos y linfocitos, necrosis de los neumocitos tipo I e hiperplasia de los neumocitos tipo II, y aumento de fibroblastos en intersticio. Todo favorecido por los bajos niveles de antioxidantes

en los pulmones inmaduros, como catalasa, peroxidasa y superxido dismutasa. Actualmente, el volutrauma es la mayor causa del incremento de caos de nueva displasia, derivada de la sobredistensin de va area y del parnquima pulmonar, facilitada por el disbalance existente en el prematuro en la distensibilidad de estas dos estructuras, favoreciendo la isquemia de las vas areas y necrosis seguida por enfisema pulmonar intersticial y fugas de aire que agravan la hipoxia e isquemia. Hay reas pulmonares sobredistendidas y otras pobremente ventiladas, lo que produce hiperinflacin alternada con reas atelectsicas. La respuesta inflamatoria alterada del prematuro favorece el desarrollo de la DBP; se han demostrado respuestas anormales a nivel

Tabla 1. Epidemiologa de la DBP Peso (gramos) < 750 750-999 1.000-1.249 1.250-1.499 Dependencia de oxgeno a los 28 das posnatales 90-100% 50-70% 30-60% 6-40% Dependencia de oxgeno a las 36 sem. posnatales para neonatos < 32 sem. 54% 33% 20% 10%

Fuente: modicado de Allen J, Zwerdling R, Ehrenkranz R, Gaultier C, Geggel R; American Thoracic Society. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(3):356-96.

Figura 2. Fisiopatologa de la DBP

Citoquinas

Stress

Glucorticoides Inicio de la ventilacin

Nutricin

DESARROLLO PULMONAR INTRAUTERINO

DESARROLLO PULMONAR POSTNATAL

INHIBICIN DEL CRECIMIENTO ALVEOLAR Y VASCULAR

Exposicin Corticoides Prenatales

Citoquinas

Infeccin

Oxgeno

Fuente: modicado de Allen J, Zwerdling R, Ehrenkranz R, Gaultier C, Geggel R; American Thoracic Society. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(3):356-96.

CCAP Volumen 10 Nmero 2

Displasia broncopulmonar

de interleuquinas (IL-6, IL-1B, IL-8, IL-11), factor de necrosis tumoral alfa y beta, y factor transformante de crecimiento alfa, que daan la septacin alveolar y la remodelacin. Se han encontrado implicadas muchas bacterias con agentes infectantes o colonizantes, mencionndose el Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, Mycoplasma hominis, Escherichia coli, entre otras. Teniendo todas como comn denominador el desarrollo de corioamnionitis, que es hallada hasta en el 87% de lactantes prematuros menores de 27 semanas de EG, aunque curiosamente estos bebs tienen menor incidencia de SDR, pero desarrollan ms frecuentemente DBP, pues ellas favorecen mayor dao pulmonar asociado a ventilacin mecnica, hiperoxia, aspiracin y otras infecciones posnatales. Tambin hay reportes de la mayor frecuencia de DAP y PCA en recin nacidos que reciben tempranamente exceso de lquidos que condicionan edema pulmonar con consecuente aumento de los requerimientos de oxgeno y medidas ventilatorias. Finalmente, la hiptesis vascular explica muchos casos, pues los pacientes con DBP muestran mayor cantidad de alvolos, capilares pulmonares distorsionados, menor factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por su sigla en ingls) como sus receptores (VEGFR, por su sigla en ingls), expresndose como mayor separacin entre capilares y alvolos con alteracin de la remodelacin, afectando los factores de crecimiento y alterando el desarrollo pulmonar.

Manifestaciones clnicas
Al examen fsico se pueden encontrar alteraciones de la va area superior, estridor (pacientes con lesiones de la va area superior), estenosis, granulomas de cuerdas vocales, malasias de va area, sibilancias, crepitancias, taquipnea, presencia de tirajes subcostales, deformidades de la caja torcica, signos clnicos de hipertensin pulmonar, falla cardaca, alteraciones neurolgicas, trastorno de la deglucin, neumopatas aspirativas. En caso de cursar con hipertensin pulmonar, ganancia pobre de talla y peso (tabla 2).

Muy importante:
Los cuadros sibilantes recurrentes asociados a tos crnica en nios con DBP presentan alteraciones clnicas y funcionales con cuadros similares al asma, pero no iguales, en edades preescolares, escolares y adolescentes.

Diagnstico imagenolgico
La radiografa de trax ha jugado desde siempre un papel relevante en el diagnstico de DBP, de hecho la descripcin y estaticacin de Northway se bas en patrones radiogrcos2. Sin embargo, la descripcin original de hiperinsuacin y presencia de quistes es cada vez menos frecuente debido a las formas evolutivas de la actual DBP. En la nueva displasia, la correlacin entre el tipo de imgenes y pronstico no tiene buena concordancia. Pero ello no signica que la radiografa de trax no sea til. En las condiciones actuales, la importancia de la misma radica en la identificacin de diagnsticos diferenciales o en la determinacin de la extensin y tipo de dao relacionados con la ventilacin mecnica. Lastimosamente, seguimos observando la presencia de enfisema intersticial difuso o localizado como consecuencia de una

Para recordar
Como el crecimiento de las pequeas arterias est estrechamente unido al crecimiento alveolar y a la circulacin del pulmn, el nio prematuro es susceptible a la injuria; por lo tanto, se ha especulado que la inhibicin del crecimiento vascular puede estar lesionando la alveolizacin.

8 Precop SCP

Ranniery Acua Cordero - scar Barn Puentes - Mauricio Len Salazar Crosthwaite

Tabla 2. Clasificacin de la DBP segn severidad del cuadro clnico Edad gestacional Edad al diagnstico < 32 semanas 36 semanas edad corregida o al alta domiciliaria, lo que se cumpla primero. Respirando aire ambiental a las 36 semanas de edad, corregida o al alta, lo que se cumpla primero. Necesidad de oxgeno < 30% a las 36 semanas de edad, corregida o al alta, lo que se cumpla primero. Necesidad de oxgeno 30% y/o presin positiva (ventilacin mecnica) a las 36 semanas de edad, corregida o al alta, lo que se cumpla primero. 32 semanas > 28 das, pero < 56 das de vida o al alta domiciliaria, lo que se cumpla primero. Respirando aire ambiental a los 56 das de vida o al alta, lo que se cumpla primero. Necesidad de oxgeno < 30% a los 56 das de vida o al alta, lo que se cumpla primero. Necesidad de oxgeno 30% y/o presin positiva (ventilacin mecnica) a los 56 das de vida o al alta, lo que se cumpla primero.

Tratamiento con oxgeno > 21% por ms de 28 das DBP leve

DBP moderada

DBP severa

Fuente: modicado de Bancalari A. Actualizacin en presentacin y patognesis de la displasia broncopulmonar. Rev Chil Pediatr 2009;80(3):213-24.

psima tcnica ventilatoria. La radiografa de trax tambin resulta extremadamente til para inferir enfermedades intersticiales propias de los neonatos como los dficits congnitos de protenas de surfactante B, C y ABCA3, condiciones clnicas que en su sintomatologa pueden simular DBP. Los hallazgos caractersticos, mas no patognomnicos, involucran en las placas torcicas simples incrementos o prdidas en el volumen pulmonar, opacidades retculo-lineales de localizacin axial, atelectasias subpleurales triangulares o en forma de tienda de campaa y, si en su evolucin la enfermedad escala en severidad, podrn observarse bandas parenquimatosas y presencia de quistes. La escanografa de trax as mismo ha mostrado cambios con respecto a su descripcin inicial. En la era presurfactante, resultaban comunes hallazgos como areas de baja atenuacin, densidades lineares bien delimitadas y opacidades subpleurales triangulares en los casos de displasia leve y moderada. En el caso de las formas ms severas, podan descubrirse patrones en mosaico de perfusin, enfisema intersticial, quistes y pavimento loco. Todos estos hallazgos representaban principalmente un compromiso

fibrtico y de prdida estructural, especialmente a nivel de la pequea va area. En la era possurfactante y de la nueva displasia, algunos hallazgos se mantienen, pero los sugestivos de enfermedad bronquial empiezan a desaparecer. Tres son los patrones mayormente identificados: hiperexpansin (aumento del volumen intrapulmonar), enfisema (representados por lesiones tipo bulas o blebs) y cambios intersticiales fibrticos (densidades subpleurales triangulares). La presencia de estos tres marcadores radiolgicos est aceptablemente relacionada con la severidad clnica, tiempo de oxgeno-dependencia y das de ventilacin mecnica. Desafortunadamente, la puntuacin construida a partir de los tres patrones no tiene una buena concordancia con la perdida de funcin pulmonar. Podemos entonces concluir, en relacin con las imgenes radiolgicas, que la escanografa torcica ha permitido aclarar algunos aspectos relacionados con la naturaleza de la displasia, caracterizar el grado de destruccin estructural y, adems, cuantificar la extensin del dao. En general, los hallazgos iniciales tienden a resolver casi completamente para la edad adulta de la mano con una estabilizacin de la funcin pulmonar. A pesar de las bondades
CCAP Volumen 10 Nmero 2

Displasia broncopulmonar

anteriormente mencionadas de la escanografa, esta no se constituye en una necesidad del seguimiento convencional del paciente y an no es del todo claro a quines y en qu momentos debera solicitarse.

Orientacin farmacolgica
1. Oxgeno
La suplementacin con oxgeno est encaminada fundamentalmente a disminuir el riesgo de apnea, a asegurar un desarrollo ponderal similar al que debera suceder si el prematuro an continuara in tero y a impedir la aparicin de hipertensin pulmonar y corpulmonar. Estudios recientes observacionales prospectivos se han diseado con la meta de encontrar el valor promedio de saturacin de oxgeno durante los primeros minutos de vida del neonato, a n de establecer la saturacin ideal para el grupo de bebs displsicos. mar y colaboradores observaron en un grupo de 175 recin nacidos con edades gestacionales iguales o superiores a 31 semanas y quienes no requirieron oxgeno suplementario una saturacin mediana al minuto de vida del 63% (RIC: 53-68) y a los cinco minutos, una mediana del 90% (RIC 79-91%). De igual manera, los autores encontraron que la forma de extraccin del producto influy en valores de medias sensiblemente inferiores para los neonatos obtenidos por cesrea electiva frente a los que tuvieron parto vaginal (P = 0,013). El anlisis de Saugstad y colaboradores arroj resultados similares a los anteriormente descritos, argumentando muy slidamente que resulta inapropiado definir lmites ptimos de saturacin similares a recin nacidos sanos o prematuros sin complicaciones respiratorias, aun, a pesar de que ni siquiera estos durante sus primeras horas y das de vida, alcanzan saturaciones superiores al 95%. Con el propsito de establecer si ms altas saturaciones de oxgeno garantizaban un mejor rendimiento ponderal, menores

complicaciones y desarrollo neurolgico de prematuros, se realiz en Australia el estudio BOOST en 358 bebs menores de 30 semanas de gestacin y quienes an continuaban requiriendo oxgeno a las 32 semanas de edad posconcepcional. Los grupos de intervencin fueron establecidos de acuerdo con los rangos de saturacin. El primer grupo tena sus oxmetros programados a saturaciones entre el 91-94%; el segundo, entre el 95 y 98%: el estudio concluy al final del perodo de observacin que las saturaciones en rango ms alto no fueron garanta para alcanzar una mejor velocidad de crecimiento ni desarrollo; por el contrario, los prematuros del segundo grupo demandaron un mayor nmero de esteroides posnatales (58 vs. 50%), mayor necesidad de diurticos (52 vs. 44%), mayor probabilidad de ser rehospitalizados (54 vs. 48%) y un nmero ms elevado de muertes asociadas a causa respiratoria (6 vs. 1%). Recientemente, Deulofeut y colaboradores demostraron en un grupo de prematuros menores a 1.250 g con diagnstico de DBP cmo la estrategia de fijar saturaciones entre el 89-93% logr reducir, por cada 100 pacientes tratados, 6 nuevos casos de DBP, 12 casos de retinopatas de grados II a IV, y mejorar ostensiblemente los ndices de desarrollo mental. Adems, el estudio concluy que no existe mayor riesgo de hospitalizacin, compromiso mental ni tampoco dilatacin en la adquisicin de habilidades psicomotoras a pesar de perseguir niveles de saturacin menores. En el 2011, nuevamente Saugstad y Aune pretendieron calcular el efecto de reduccin de complicaciones relacionadas con el uso restrictivo de oxgeno asociado con retinopata y DBP. Su metaanlisis incluy 10 estudios en los que los diagramas de bosque resumieron que, si se perseguan saturaciones bajas, se reduca de manera significativa hasta en un 50% la aparicin de retinopata severa y en un 25% la presencia de DBP o complicaciones respiratorias relacionadas con esta.

10 Precop SCP

Ranniery Acua Cordero - scar Barn Puentes - Mauricio Len Salazar Crosthwaite

Pero, entonces, cul es la saturacin ideal? Con base en los estudios anteriormente sealados, niveles de saturacin entre el 92 y 93% podran considerarse apropiados, teniendo en cuenta que los oxmetros normalmente utilizados en nuestras instituciones tienen una pobre sensibilidad para detectar hipoxemia por debajo del 80%. Los valores enunciados garantizaran un apropiado incremento ponderal sin poner en riesgo el normal desarrollo neurolgico y maduracin de la retina. Quizs una de las excepciones para este rango de saturacin sera la presencia ya establecida de hipertensin pulmonar, ante la que se demandara una saturacin cercana al 95%, ojal concomitantemente con un buen examen oftalmolgico que nos haya indicado el grado de madurez de la retina. Para el destete de oxgeno, una vez la condicin clnica est superada, tampoco existen estudios que soporten una estrategia universalmente aceptada, pero en lo que s existe consenso es que cualquier cambio en las conductas de oxigenoterapia debe estar justificado por oximetras no menores a 40 minutos, preferiblemente una hora, evaluando cuidadosamente las variaciones durante el alertamiento, succin y sueo, previa calibracin del equipo. Se recomienda destetar cuando un prematuro sea capaz de mantener saturaciones iguales o superiores al 92% durante el sueo. La suspensin del oxgeno deber efectuarse de manera gradual, iniciando durante el alertamiento y la succin. Si los valores de oxigenacin continan siendo normales, se proceder a reducir el oxgeno durante el sueo restando a cada da una hora de suplementacin hasta suspender definitivamente. La tasa sugerida de descenso se calcula en 0,1 lpm en caso de que el flujo suministrado est por debajo de 0,5 litros/minuto. En caso contrario, si el aporte de flujo es mayor a 1 lpm la reduccin se har de 0,25 lpm en cada sesin de oximetra. A la mitad del descenso, al finalizarlo y a la semana de haberse logrado

el destete, se debern practicar pulsooximetras que confirmen saturaciones durante el sueo superiores al 90% durante un tiempo no menor a una hora. Se debe estar atento a la aparicin de signos y sntomas que, sin importar el valor de la saturacin, confirman una suspensin fallida. La taquicardia persistente, aparicin de dificultad para la succin, presencia de diaforesis o cianosis, o una ganancia de peso menor a 10 g por da, indicarn al clnico que el destete no es posible y que se deber posponer. Con respecto al tiempo promedio durante el cual el prematuro mantendr ambulatoriamente sus requerimientos de oxgeno suplementario, Acua y colaboradores completaron recientemente una observacin longitudinal durante dos aos en 116 prematuros en dos centros de la ciudad de Bogot, con peso promedio de 1.390 g (RIC 1.092-1.700), concluyendo que, por lo menos para esta cohorte, la mediana del tiempo de oxgeno fue de 90 das (RIC 60-190). En conclusin, resulta claro que, en trminos de oxigenoterapia, no necesariamente ms es mejor y que pretender saturaciones por encima del 93% parece ser ms deletreo que benfico. Tampoco existen estudios concluyentes que confirmen un nico valor ideal de saturacin que respalde condiciones fisiolgicas ptimas en el paciente con DBP. Dentro de los aspectos que deben tenerse en cuenta para definir una saturacin objetivo, estaran la edad cronolgica, la presin baromtrica del lugar de domicilio, el grado de madurez de la retina, la asociacin con comorbilidades y la presencia o no de hipertensin pulmonar. La situacin parece entonces ser igual de lesiva en las dos caras de la moneda; una concentracin excesivamente alta de oxgeno favorecer la produccin de radicales libres, los que a su vez sern responsables, por lo menos parcialmente, de la activacin de mecanismos proinflamatorios y de arresto acinar. Del otro lado, una concentracin excesivamente baja comprometer la
CCAP Volumen 10 Nmero 2

11

Displasia broncopulmonar

ganancia ponderal e incrementarla posibilidad de aparicin de hipertensin pulmonar, pero tambin generar una excesiva cantidad de radicales libres a partir de la acidosis tisular originada en la hipoxia.

uso del CPAP. Estos mismos resultados fueron confirmados por el estudio Vermond-Oxford en el cual se compararon tres estrategias, con el fin de reducir la aparicin de DBP y secuelas respiratorias26. Dos de las estrategias incluyeron como mtodo de ventilacin al CPAP (intubacin, surfactante, extubacin hacia CPAP versus CPAP con administracin selectiva de surfactante) y en las dos se obtuvieron mejores resultados. Sorpresivamente, al estratificar por las diferentes estrategias, la reduccin fue an ms significativa, favoreciendo al ltimo grupo, ya que solo el 46% de los colocados en CPAP necesitaron de ms de siete das de ventilacin frente al 99% de prematuros de la estrategia que no contempl el uso de CPAP (intubacin, surfactante y ventilacin mecnica). Un tercer experimento escandinavo denominado Insure, por su sigla en ingls (intubacin, surfactante, extubacin), demostr menor incidencia de ventilacin mecnica, barotrauma y DBP. La debilidad que se le ha reconocido radica en sus criterios de inclusin completamente restrictivos a menores de 28 semanas. Los tres estudios anteriores demostraron que, en trminos de reduccin de complicaciones, nmero de das de soporte ventilatorio y necesidades de oxgeno, el uso de CPAP en combinacin con surfactante temprano o profilctico se comporta de manera notablemente eficiente. Pero qu sucede con la incidencia de DBP? Solo uno de los trabajos en los que se involucr CPAP pudo mostrar una reduccin en la aparicin de la enfermedad. En otras palabras, conocemos, a partir de la informacin obtenida de estos y otros experimentos, que la ventilacin con CPAP combinada con surfactante es superior y ms segura con respecto a la ventilacin convencional, pero no necesariamente modifica la aparicin de la DBP. Una estrategia reciente que persigue similares propsitos es la ventilacin no invasiva nasal a

2. Ventilacin mecnica
Desde la era possurfactante, se han comparado estrategias ventilatorias encaminadas a minimizar el dao sobre el pulmn inmaduro. Cada vez menos se registran complicaciones relacionados con volu y barotrauma, y seguramente pulmones brosados representados en su contraparte radiolgica como qusticos o afectados por ensema instersticial difuso hacen parte de la historia, al menos en pases desarrollados. Las estrategias de ventilacin mecnica han evolucionado tanto y de formas tan efectivas que la literatura todava no es capaz de argumentar slidamente, dentro de todas las actualmente existentes, cul es la mejor para ventilar a un paciente prematuro con probabilidad de desarrollar DBP. No obstante, algunos aspectos s son suficientemente claros. Cuando se compara la eficacia para reducir la aparicin de DBP entre una estrategia de ventilacin de alta frecuencia versus una estrategia de ventilacin convencional permisiva, los desenlaces son, en esencia, similares. Mucho se discuti inicialmente de la obtencin de desenlaces sensiblemente mejores, incluso en trminos de complicaciones respiratorias a favor de la ventilacin de alta frecuencia. Bastaron un par de metaanlisis para objetar esa presuncin. Sin embargo, la mejor estrategia para prevenir la aparicin de displasia sera precisamente prevenir la ventilacin mecnica. El uso del CPAP ha sido propuesto dentro de estas estrategias. Recientemente, el estudio COIN compar a prematuros que ameritaban algn tipo de asistencia ventilatoria, descartando a bebs deprimidos o normales. Al concluir su anlisis, los autores encontraron que todos los desenlaces relacionados con morbilidad respiratoria favorecieron el

12 Precop SCP

Ranniery Acua Cordero - scar Barn Puentes - Mauricio Len Salazar Crosthwaite

presin positiva intermitente. En teora, permitira una rpida extubacin endotraqueal con el propsito de minimizar lesiones sobre el tejido pulmonar. Su eficacia ya ha sido comparada frente a CPAP y sus desenlaces han permitido suponer una reduccin no despreciable de la incidencia de DBP. No obstante, este tipo de ventilacin an no ha sido probada en productos menores a 1.000 g. En sntesis, los estudios disponibles permiten asumir que la estrategia de colocacin en CPAP, concomitante con el uso de surfactante, parecera resultar en una conducta apropiada para minimizar complicaciones respiratorias, reducir costos y probablemente para modular la incidencia de la enfermedad; sin embargo, se precisan ms estudios multicntricos que soporten ms slidamente esta ltima afirmacin.

(P = 0,042), se egresaron ms tempranamente (P = 0,04) y el tiempo de necesidad de oxgeno fue menor (P = 0,006). La discrepancia de los resultados entre estos dos estudios probablemente se deba a una falta de estratificacin en el segundo, as como a tcnicas y momentos de administracin diferentes del xido ntrico. Finalmente, el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos consensu, en octubre del 2010, que, en razn a los resultados contradictorios con respecto al xido ntrico, no debe recomendarse su uso de forma rutinaria.

4. Cafena
La cafena es quiz la ms reciente de las estrategias que se ha demostrado como protectora para la aparicin de DBP. Su ecacia obedece no propiamente a sus conrmadas propiedades antiinamatorias ni a la reduccin en la incidencia de apneas, sino a la notable capacidad que tiene de reducir el tiempo de soporte ventilatorio (en promedio casi una semana). Cuando se expuso a prematuros menores de 1.500 g a cafena, se alcanz una reduccin del 37% en la aparicin de la enfermedad (OR 0,63 IC 95% 0,52-0,76) y se redujo en un 23% la posibilidad de sobrevivir con compromiso neurolgico (OR 0,77 IC 95% 0,64-0,93). Tomados en conjunto estos resultados resultan tentadores para generalizar el uso de cafena, sin embargo, no se conoce el comportamiento de los desenlaces en mayores de 1.500 g.

3. xido ntrico inhalado

El uso de xido ntrico para el manejo de DBP ha resultado controversial. En el 2006, Kinsella y colaboradores expusieron a 793 prematuros con edad gestacional menor a 34 semanas a recibir o no 5 ppm de xido ntrico durante 21 das o hasta el da de su extubacin. El desenlace fuerte seleccionado para su estudio fue un ndice compuesto de muerte y DBP. Al concluir, no encontraron ninguna diferencia signicativa en los expuestos a xido ntrico con respecto a la incidencia de la enfermedad. No obstante, cuando hicieron un anlisis estraticado, los prematuros con pesos entre 1.000 y 1.250 g redujeron a la mitad la carga de la enfermedad (29,8 vs. 59,6%). De manera contraria, Ballard y colaboradores hallaron en un estudio multicntrico que incluy a 21 pases y a 582 pacientes en prematuros con pesos menores a 1.250 g expuestos a xido ntrico en concentraciones decrecientes a partir de 20 ppb, durante al menos 21 das, que el desenlace de supervivencia sin DBP en el brazo activo fue significativo por cuanto se logr una reduccin del 7% con respecto al placebo

5. Vitamina A
La estrategia de administrar vitamina A en prematuros con el propsito de prevenir la aparicin de DBP tambin resulta controversial, no porque no sea ecaz, sino por cuanto de manera similar a como sucede con la exposicin a cafena el efecto farmacolgico benco no es universal para todos los pesos, observando
CCAP Volumen 10 Nmero 2

13

Displasia broncopulmonar

mejores resultados en los prematuros menores a 1.000 g. La colaboracin Cochrane actualiz en el 2007 su metaanlisis a partir de ocho estudios en los que concluy una modesta reduccin del 7% (RR tpico 0,93 IC 95% 0,880,99) en el desenlace de muerte y necesidad de oxgeno al mes de vida. Se necesitara tratar a 20 prematuros para obtener este benecio. De otro lado, tambin se conrm una reduccin en las necesidades de oxgeno a las 36 semanas de edad posconcepcional del 13% (RR tpico 0,87 IC 95% 0,77-0,98) con un NNT de 13. Uno de los inconvenientes que se tiene con la vitamina A es precisamente la forma de administracin, pues los efectos resultan favorables solo por va intramuscular y no se ha podido encontrar una dosis equivalente e igualmente efectiva ni administrando por va endovenosa u oral.

realizados dentro de las unidades de cuidado intensivo: efectos discretamente favorables pero transitorios sobre la distensibilidad pulmonar y carencia de ventajas significativas al finalizar el perodo de seguimiento, incluso con peor nivel de funcin pulmonar en los prematuros displsicos que haban sido expuestos a los diurticos. Es relevante anotar que las dosis utilizadas en los experimentos en los cuales se confirm un efecto farmacolgico positivo no son tan bajas como las cotidianamente usadas en nuestras instituciones. En el mbito ambulatorio, las recomendaciones para administrar diurticos consistiran en pacientes con hipertensin pulmonar severa o cardiopatas, necesidad de aportes hdricos elevados, reaparicin de signos de hipervolemia al suspender los diurticos iniciados durante la estancia en cuidados intensivos.
Dosicaciones recomendadas:
Hidroclorotiazida: 2-4 mg/kg cada 12 a 24 horas Espironolactona: 1-3 mg/kg cada 12 a 24 horas

6. Diurticos
No existe, denitivamente, ninguna intervencin farmacolgica en DBP ms controversial que esta. Por un lado, el tratamiento con diurticos tiazdicos ha demostrado, en experimentos conducidos dentro las unidades de cuidado intensivo neonatal, desenlaces muy favorables en relacin con mejora en la distensin y reduccin de la resistencia pulmonar. Adicionalmente, los diurticos tiene la propiedad de facilitar la extubacin en pacientes con sobrecarga hdrica. No obstante, este efecto manifiesta un comportamiento transitorio y desaparece extraordinariamente rpido una vez se suspende la administracin del medicamento. En el extremo contrario, se halla cimentado un nico estudio que evalu desenlaces de distensibilidad, resistencia y funcin pulmonar con diurticos administrados durante tres meses en un escenario estrictamente ambulatorio y con seguimiento a un ao. Infortunadamente, los resultados fueron desalentadores y confirmaron los hallazgos observados en los experimentos

Las dosis anteriores no se recomiendan en esquemas de das alternos a pesar de haber un par de experimentos que lo proponen con el fin de minimizar la aparicin de efectos secundarios. La frecuencia diaria resulta ms eficaz, pero debe ser monitorizada con niveles sricos de electrolitos y gases arteriales, al menos una vez por semana durante el tiempo que sean administrados.

7. Broncodilatadores
Dentro de la siopatologa de la DBP, se contemplan alteraciones siolgicas que incluyen inamacin, broncoconstriccin e hiperreactividad de la va area, estas dos ltimas condiciones explicadas en parte por la hipertroa del msculo liso bronquial y bronquiolar. Adicionalmente, se ha conrmado, mediante el uso de tcnicas de pletismogafa neonatal, la presencia de un incremento universal y sostenido en su resistencia con el consecuente

14 Precop SCP

Ranniery Acua Cordero - scar Barn Puentes - Mauricio Len Salazar Crosthwaite

descenso de su conductancia (SGaw). Estas presunciones han hecho desde tiempo atrs tentador el uso rutinario de broncodilatadores para el manejo de la obstruccin bronquial en la DBP. Sin embargo, los mismos estudios han encontrado que hasta 1/ 3 de los pacientes se comportan como no respondedores e incluso el 15% pueden manifestar efectos paradjicos con la administracin de salbutamol. Para complicar an ms el papel de los broncodilatadores en el manejo de prematuros displsicos, algunos experimentos han confirmado que la exposicin al broncodilatador mejora los desenlaces intermedios en laboratorio con el consecuente descenso de la resistencia e incremento de la conductancia y el mejoramiento de la capacidad residual funcional, pero sin modificar la presencia de sntomas como sibilancias. Cul es la razn por la que estos resultados son tan confusos? Indudablemente que el tipo de tcnica que se utilice para medir la funcin pulmonar resulta relevante, as como la aptitud para realizar la prueba, el momento en el que se practica y el tipo de displasia a la cual se le cuantifiquen los parmetros fisiolgicos. Varios de los anlisis que avalaban enceguecidamente el uso de broncodilatadores se hicieron antes de la era del surfactante y de la aparicin de tcnicas de ventilacin menos invasivas, por lo que muy seguramente evaluaron respuestas en condiciones de antigua displasia. Por las razones expuestas, son necesarios nuevos experimentos que incluyan la exposicin de broncodilatadores a la nueva displasia, en donde el problema no se concentra principalmente en la va area, sino en el arresto acinar. Adems, es preciso reconocer que, para algunos ensayos clnicos, la administracin por va inhalada de broncodilatadores demostr mejora en la distensibilidad pulmonar y en la disminucin de la resistencia, pero, de igual manera a como sucede con la administracin de diurticos, el efecto tiene un comportamiento

estrictamente transitorio y no es universal para todos los pacientes afectados. La ltima actualizacin de la colaboracin Cochrane no encontr significancias estadsticas satisfactorias para recomendar el uso rutinario de broncodilatadores ni como preventivo ni como modificador de la severidad de la enfermedad. El metaanlisis result insuficiente para demostrar disminucin en el tiempo de ventilacin mecnica y en los requerimientos de oxgeno. Basados en los argumentos fisiolgicos y estadsticos mencionados, la recomendacin en el uso de broncodilatadores, en el contexto del manejo ambulatorio para DBP, aplicara tan solo para aquel subgrupo de pacientes con sndrome broncoobstructivo concurrente en quienes, despus de una juiciosa prueba teraputica, se confirme una respuesta clnica satisfactoria. En caso de ser fallida esta primera prueba, no hay razn para seguir insistiendo con su uso y se recomendara, entonces, aunque a la luz de una evidencia an ms dbil, el empleo de bromuro de ipratropio.
Dosicaciones recomendadas:
Salbutamol inhalador dosis medida con inhalocmara: 2-4 puff cada 4 a 6 horas Bromuro de ipratropio inhalador dosis medida con inhalocmara: 2 puff cada 4 a 6 horas

Si se confirma que no existe respuesta clnica favorable con ninguno de los dos broncodilatadores, no hay razn alguna para seguir insistiendo en su uso.

8. Esteroides
Los esteroides administrados de forma temprana y moderadamente temprana han demostrado reduccin en los das de ventilacin y necesidad de oxgeno suplementario a los 28 das de edad posconcepcional, pero no en la mortalidad, y, de manera paradjica, son responsables de mayor riesgo de parlisis cerebral, compromiso neurolgico en reas cognitivas y motoras en
CCAP Volumen 10 Nmero 2

15

Displasia broncopulmonar

la edad escolar. Los mecanismos que pueden afectar al sistema nervioso central se explican no solo por la presencia de sultos, sino adems por un compromiso directo sobre el crecimiento de las sustancias gris y blanca, y ganglios basales, posiblemente explicados por alteraciones que aceleran la apoptosis e inhiben factores de crecimiento. Con respecto al uso de esteroides en cuidado intensivo, una buena opcin para tratar la DBP consistira en estimar el riesgo de esta. Si este es considerable y la condicin clnica muy severa, se podra considerar la opcin de administrar esteroide endovenoso a dosis bajas y en ciclos cortos. Una dosificacin de 0,15 mg/kg/da por tres das con descenso rpido durante los siguientes siete das permitira, en ese grado de severidad, obtener desenlaces favorables sin comprometer la funcin neurolgica. Esta conducta est justificada en el metaanlisis de Doyle y colaboradores, quienes en un experimento controlado sobre impacto neurolgico demostraron cmo el compromiso neurocognitivo y riesgo de parlisis cerebral se incrementaba en aquellos prematuros a quienes se les administraron esteroides endovenosos con un menor riesgo de hacer displasia. En otras palabras, el impacto nefasto sobre los desenlaces neurolgicos es mucho ms evidente en los prematuros displsicos que no tiene indicacin de administracin de esteroides por su nivel leve de severidad. Precisamente, esta tendencia a utilizar cada vez menos esteroides es otra de las razones por las cuales en los ltimos aos no se ha podido reducir la incidencia de la DBP. Desde el momento en el que se conocieron los efectos adversos neurolgicos, la reduccin en la administracin ha sido tan sostenida que, entre 1997 y 2003, se increment 1,4 veces la probabilidad de manifestar desenlaces desfavorables construidos como necesidad de oxgeno a los 28 das y a las 36 semanas de edad posconcepcional. Halliday y colaboradores metaanalizaron hasta el momento el mayor nmero de estudios

en los que se ha involucrado la conducta de administrar esteroide endovenoso posnatal. Se revisaron 47 estudios, enrolando un nmero cercano a los 5.000 prematuros. Los desenlaces se discriminaron de acuerdo con si el esteroide haba sido administrado en forma temprana (menos de siete das de vida) o en forma tarda (ms de siete das de vida). Ambas estrategias lograron reducir significativamente el riesgo de presentar muerte o DBP tanto a los 28 das de vida como a la semana 36 de edad posconcepcional. La gran diferencia entre las dos estrategias radic en que para la primera se confirmaron mayor presencia de efectos adversos, como hiperglicemia, hipertensin, retardo en el crecimiento, cardiomiopata hipertrfica y mayor riesgo significativo de facilitar secuelas neurolgicas. En la segunda, solo se present hiperglicemia e hipertensin. Alternativamente, con el propsito de minimizar la aparicin de efectos neurolgicos, Watterberg y colaboradores condujeron un experimento multicntrico con prematuros entre 500 y 900 g, exponindolos o no a hidrocortisona entre las primeras 12 y 24 horas de iniciarse la ventilacin mecnica. Lastimosamente, los anlisis no pudieron demostrar ninguna diferencia significativa en la presencia de DBP. Sin embargo, al realizar un anlisis post hoc de subgrupos, la hidrocortisona result eficaz en la reduccin de la incidencia de DBP y en la mortalidad en el subgrupo de neonatos hijos de madre con diagnstico de corioamnionitis. As mismo, se present como complicacin una mayor frecuencia de perforacin intestinal, aunque fue un evento que no se pudo controlar con respecto a la administracin de indometacina. Conociendo acerca de los efectos neurolgicos con el uso de esteroides por va endovenosa, especialmente si son administrados temprana (antes de los cuatro das) o moderadamente temprana (entre los 7 y 14 das de vida), se ha pretendido encontrar en los esteroides inhalados

16 Precop SCP

Ranniery Acua Cordero - scar Barn Puentes - Mauricio Len Salazar Crosthwaite

la solucin para prevenir la aparicin de la displasia o atenuar su severidad. En teora, existen razones suficientes que fundamentan el uso de esteroides en DBP. En primer lugar, todos los prematuros son hipocortisolmicos y tendran una respuesta errtica al estrs y los fenmenos de oxidacin. Segundo, los esteroides estn implcitos en la sntesis del surfactante, estabilizacin del lecho vascular, regulacin de la respuesta facilitadora de fibrosis, y, tercero, estn implicados en la activacin y sntesis de receptores betaadrenrgicos. Desafortunadamente, en el caso de los esteroides inhalados no se han podido demostrar los mismos efectos benficos observados cuando son administrados en forma endovenosa. Dos metaanlisis con diferentes dosificaciones, tipo de esteroides, formas de administracin y momento del inicio de la intervencin, arrojaron resultados contradictorios. El primero de ellos incluy cinco estudios con intervencin temprana antes de las dos semanas de edad y en prematuros no ventilados no concluy ninguna diferencia relevante en relacin con la reduccin de la mortalidad ni el riesgo para la aparicin de DBP. El segundo tambin evalu cinco experimentos aleatorizados y placebo controlados, en neonatos ventilados expuestos a beclometasona, flunisolide, dexametasona y budesonide. Si bien los resultados arrojaron un significativo nmero menor de extubaciones fallidas RR 0,35 (IC 95% 0,20-0,72) y un descenso en el requerimiento de esteroides sistmicos, las observaciones resultaron insuficientes para demostrar reduccin en los desenlaces de mortalidad o DBP. Con la evidencia actualmente disponible, resulta imposible formular una recomendacin contundente tanto para el escenario de salas de cuidado intensivo neonatal como para el uso prolongado de esteroides inhalados en el mbito ambulatorio. Los datos incipientes podran sugerir considerarles en formas severas de DBP (altos requerimientos de oxgeno) o en prematuros hijos de padres atpicos con diagnstico de

asma y en quienes se evidencian tempranamente sntomas y signos clnicos de alergia. Finalmente, no existe informacin que confirme o desvirte la presencia de efectos secundarios similares a los reportados con la administracin endovenosa. Por los aspectos mencionados, los esteroides inhalados no hacen parte del manejo rutinario del prematuro con diagnstico de DBP.
Dosicacin recomendada:
Beclometasona inhalador dosis medida con uso de inhalocmara: 1.000 mcg/da, posiblemente durante tres meses Budesonide inhalador dosis medida con uso de inhalocmara: 800 mcg/da posiblemente durante tres meses

Pronstico
Los prematuros con DBP presentan una alta morbilidad en el primer ao de vida con una elevada incidencia de reingresos hospitalarios durante los primeros 12 meses, causadas por infecciones del tracto respiratorio y cuadros sibilantes asociados a tos crnica que duran muchos aos. En el 2010, Acua y colaboradores siguieron en una cohorte prospectiva multicntrica a 116 prematuros en la ciudad de Bogot con diagnstico de DBP, concluyendo que la incidencia de hospitalizacin por causa respiratoria fue del 56% durante el primer ao de vida y del 23% para el segundo. Dentro de los factores de riesgo que facilitaron estas hospitalizaciones el estudio, se encontr que el gnero (sexo masculino), das de oxgenodependencia (mayor a 120 das), no exposicin a leche materna, necesidad de uso continuo de beta 2-agonista y la no administracin de palivizumab, estuvieron asociados a un mayor nmero de ingresos hospitalarios. Al ajustar y controlar mediante regresin logstica mltiple y uso de variables dummy, permaneci como factor de riesgo, con asociacin
CCAP Volumen 10 Nmero 2

17

Displasia broncopulmonar

independiente, nmero de das con oxgeno suplementario OR 3,52 (95% IC 1,38,) y como factores protectores: sexo femenino OR 0,42 (IC 95% 0,18-0,97 y la administracin de palivizumab, como mnimo tres dosis, OR 0.18 (IC 95% 0,3-0,94). El estudio contina y pretende dentro de sus objetivos principales establecer para esta cohorte cul ser la asociacin de asma y DBP a los cinco aos de vida. Los hallazgos mencionados han sido confirmados por otras cohortes internacionales en las que tambin se ha demostrado una asociacin entre prematurez, DBP y sntomas similares a asma. Si bien las observaciones no afirman necesariamente que todo prematuro displsico va a ser asmtico, s existe una mayor frecuencia de sntomas respiratorios, como tos crnica y sibilancias, que pueden llegar a demandar el uso de una importante cantidad de medicamentos normalmente utilizados para el control del asma. Los estudios observacionales prospectivos han confirmado tambin que los sntomas respiratorios tienden a mejorar ostensiblemente con el paso de los aos, aunque en trminos de funcin pulmonar la literatura concluye que la evolucin no resulta tan benvola, permaneciendo obstruccin en los flujos pulmonares especialmente en el VEF1 y los mesoflujos, aunque con una recuperacin notoria y con valores muy cercanos a lo normal para los tres aos de vida. Con referencia a este mismo aspecto, se ha encontrado que existe un grado no despreciable de hiperinsuflacion area, una alteracin importante en los procesos de transferencia de gases y una limitada tolerancia al ejercicio, los cuales hacen parte de las secuelas que acompaan a la enfermedad. Para finalizar, Narang y colaboradores confirmaron la presencia de hiperreactividad bronquial hasta en un 50 al 60% de adolescentes, quienes tuvieron en su infancia el antecedente

de DBP. Es preciso recalcar en este punto, una vez ms, que no todos los prematuros displsicos necesariamente tendrn una afectacin de su funcin pulmonar; la limitacin depender de qu tan severa se manifieste la condicin, qu estrategia ventilatoria fue utilizada y por cunto tiempo, y cmo fue su morbilidad respiratoria una vez fue egresado de la unidad de recin nacidos.

Recomendaciones en la prevencin de la DBP

Se deben realizar todas aquellas medidas que puedan evitar partos prematuros (control prenatal adecuado, etc.). Uso de esteroides antenatales como la betametasona, ante la inminencia de partos prematuros. Uso precoz del surfactante pulmonar, cierre precoz del ductus arterioso, restriccin de lquidos y control de las infecciones neonatales. Ventilacin mecnica menos agresiva, evitando presiones altas en la va area, volmenes altos y fracciones inspiradas elevadas de oxgeno. Prevencin de infecciones por virus sincitial respiratorio (VSR): la Academia Americana de Pediatra y la Sociedad Colombiana de Pediatra recomiendan el uso del anticuerpo monoclonal especco contra VSR (palivizumab) a dosis de 15 mg/kg/dosis, por 3 a 5 ocasiones; este reduce la incidencia de hospitalizaciones en un 55% y de estancias hospitalarias por bronquiolitis en un 42% de pacientes con DBP.

Apoyo virtual

E-medicine. Instant access to the minds of medicine: <http://www.emedicine.com/ped/index. shtml>. Handbook Royal Womens Hospital Australia: <http://www.rch.org.au/nets/handbook/index. cfm?doc_id=447>. Asociacin Colombiana de Neumologa Peditrica: <http://www.neumopediatriacolombia.com>.

18 Precop SCP

Ranniery Acua Cordero - scar Barn Puentes - Mauricio Len Salazar Crosthwaite

Lecturas recomendadas
1. Allen J, Zwerdling R, Ehrenkranz R, Gaultier C, Geggel R; American Thoracic Society. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(3):356-96. 2. Baraldi E, Filippone M. Chronic lung disease after premature birth. N Engl J Med 2007;357(19):1946-55. 3. Merrit TA, Deming DD, Boynton BR. The new bronchopulmonary dysplasia: challenges and commentary. Semin Fetal Neonatal Med 2009:14(6):345-57. 4. Wilson AC. What does imaging the chest tell us about bronchopulmonary dysplasia? Paediatr Respir Rev 2010;11(3):158-61. 5. Askie LM, Henderson-Smart DJ, Irwig L, Simpson JM. Oxygensaturation targets and outcomes in extremely preterm infants. N Eng J Med 2003;349(10):953-67. 6. Saugstad OD, Aune D. In Search of the Optimal Oxygen Saturation for Extremely Low Birth Weight Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. Neonatology 2010;100(1):1-8. 7. Primhak R. Oxygen tritation strategies in chronic neonatal lung disease. Paediatr Respir Rev 2010;11(3):154-7. 8. Acua R, Pedraza AM, Corts M. Identificacin factores de riesgo para hospitalizacin por causa respiratoria en una cohorte de nios con displasia broncopulmonar. Revista Neumologa Peditrica 2010;5:20-1. 9. Cools F, Askie LM, Offringa M, Asselin JM, Calvert SA, Courtney SE, et al. Elective high-frecuency oscillatory versus conventional ventilation in preterm infants: a systematic review and meta-analysis of individual patients data. Lancet 2010;375(9731):2082-91. 10. Jobe AH. The new bronchopulmonary dysplasia. Curr Opin Pediatr 2011;23(2):167-72. 11. Schulzke SM, Pillow JJ. The management of evolving bronchopulmonary dysplasia. Paediatr Respir Rev 2010;11(3):143-8. 12. Darlow BA, Graham PJ. Vitamin A supplementation to prevent mortality and short and long-term morbidity in very low birthweight infants. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD000501. 13. Brion LP , Primhak RA, Ambrosio-Perez I. Diuretics acting on the distal renal tubule for preterm infants with (or developing) chronic lung disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;(1):CD001817. 14. Ng GY, da S, Ohlsson A. Bronchodilatadors for the prevention and treatment of chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2011;(3):CD003214. 15. Eichenwald EC, Stark AR. Are postnatal steroids justified to treat severe bronchopulmonary dysplasia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92(5):F334-7. 16. Shinwell ES, Lerner-Geva L, Lusky A, Reichman B. Less postnatal steroids, more bronchopulmonary dysplasia: a population-based study in very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92(1):F30-3. 17. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Early (< 8 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD001146. 18. Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Late (> 7 days) postnatal corticosteroids for chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD001145. 19. Lister P , Illes R, Shaw B, Ducharme F. Inhaled steroids for neonatal chronic lung disease. Cochrane Database Syst Rev 2003;(3):CD002311. 20. Narang I, Baraldi E, Silverman M, Bush A. Airway function measurements and the long-term follow-up of survivors of preterm birth with and without chronic lung disease. Pediatr Pulmonol 2006;41(6):497-508.

CCAP Volumen 10 Nmero 2

19