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Neurociruga 2008; 19: 416-426

Estimulacin elctrica vagal en el tratamiento de la epilepsia rebelde. Situacin actual

G. Garca-March; M.J. Snchez-Ledesma* y J. Broseta *
Servicio de Neurociruga, Hospital Clnico Universitario, Valencia. *Ctedra de Neurociruga, Departamento de Ciruga, Universidad de Salamanca. Salamanca.

Resumen La estimulacin intermitente vagal es una tcnica de neuroestimulacin de reciente incorporacin en el tratamiento de pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento farmacolgico convencional. Hasta el momento presente y, a pesar de algunos resultados dispares, se ha mostrado como una alternativa eficaz y segura en el tratamiento de estos pacientes. El presente trabajo de revisin pretende acercar la tcnica quirrgica de implantacin, comentar las indicaciones y resultados obtenidos hasta la actualidad, y profundizar en los posibles mecanismos de accin de este tipo de estimulacin, para finalmente realizar una aproximacin crtica a la misma, intentando puntualizar cales han sido los problemas e inconvenientes que han impedido la utilizacin generalizada de esta alternativa quirrgica antiepilptica. PALABRAS CLAVE: Epilepsia. Estimulacin elctrica vagal. Seguridad y eficacia. Mecanismos de accin. Vagus nerve stimulation for the treatment of refractory epilepsy. State of the art Summary The vagus nerve stimulation (VNS) therapy is a new neurostimulation technique used for treating pharmacoresistant epilepsy. It can be considered an effective and safe alternative for the treatment of refractory epilepsy patients. In the present review, we describe the surgical implantation technique, its indications and results achieved until now. We will also summarize the possible mechanisms of action of VNS therapy. Finally, we will comment on the difficulties and inconvenients that did not allow this antiepileptic surgical technique to become more widely used.
Recibido: 1-06-07. Aceptado: 1-05-08

KEY WORDS: Epilepsy. Vagus nerve stimulation. Save and efficacy. Action mechanisms. Introduccin La epilepsia es una patologa que afecta al 1% de la poblacin general y que podra ser considerada en trminos globales como el segundo trastorno neurolgico en cuanto a incidencia y prevalencia60. Esta enfermedad tiene importantes repercusiones psicolgicas y econmicas tanto en el paciente que la sufre como en la sociedad que tiene que sufragar los gastos que la misma supone. Adems, estos factores se ven aumentados por los efectos secundarios en la esfera cognitiva, caracterolgica y emocional, que con frecuencia complican los tratamientos con frmacos antiepilpticos a largo plazo. Es por ello que se hace imperiosa la necesidad de buscar e investigar nuevas modalidades de tratamiento efectivo no farmacolgico. El final del siglo XX ha supuesto un avance importante en el tratamiento de las epilepsias. Sin embargo, a pesar de la proliferacin actual de estudios que han aumentado el conocimiento sobre las causas de la epilepsia y que han posibilitado la introduccin de nuevos frmacos antiepilpticos, se puede afirmar que todava un 30-40% de los pacientes no tienen un control satisfactorio de sus crisis11.13.71. En funcin de ello se calcula que en Estados Unidos, los pacientes tratados correctamente sin un control adecuado de las crisis podran estar entre 150.000 y 300.000. Extrapolando estos datos, en Espaa seran unos 20.000-40.000 pacientes. Alrededor de un 20-40% de estos enfermos pueden ser susceptibles de tratamiento quirrgico convencional, as, solo entre 8.000 y 16.000 pacientes podran considerarse candidatos apropiados para la realizacin de lobectomas temporales, resecciones corticales focales, callosotomas, hemisferectomas, resecciones subpiales y otros procedimientos ablativos menos frecuentes. Quedan por lo tanto un grupo de pacientes con epilepsia parcial o generalizada, refractaria al tratamiento farmacolgico, en los que la ciruga convencional no ofrece garantas suficientes de eficacia y seguridad, pudiendo producir graves secuelas y efectos secundarios. Es precisamente en estos grupos

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Figura 2. Detalle del terminal helicoidal del electrodo. zados han confirmado los esperanzadores resultados iniciales6,76. Hasta la fecha, y una vez aprobada su utilizacin como tratamiento alternativo y paliativo por la Food and Drug Administration estadounidense, son ya un nmero considerable de pacientes a los que se les ha implantado el estimulador vagal. Sin embargo, a pesar de los buenos resultados recogidos en general con la VNS, existen puntos no evaluados por los diferentes grupos y estudios, uno de ellos es la repercusin en cada uno de los tipos de crisis y sndromes epilpticos. Determinar los factores pronsticos para la respuesta de cada uno de estos tipos es importante porque muchos pacientes epilpticos estn limitados en su vida cotidiana por la presencia de un tipo concreto de crisis ms que por el nmero global de las mismas, por su horario, duracin, a la asociacin de cadas, a que ocurran durante la vigilia o el sueo. Muchas veces el control de esas crisis puede resultar ms relevante que la disminucin total en el nmero de episodios crticos. Adems, se debe seguir investigando en su mecanismo de accin, por el momento sometido a muchas hiptesis y controversias pero an desconocido. Igualmente, en el futuro, ser necesario perfeccionar los aspectos tcnicos del marcapasos, determinar los parmetros ptimos de estimulacin, disminuir los efectos secundarios y encontrar nuevas indicaciones. Slo con la profundizacin y el estudio de todos estos factores, se podrn determinar los candidatos idneos para esta moderna tcnica. Descripcin del equipo de estimulacin. Tcnica quirrgica de implantacin El sistema de estimulacin del nervio vago, consta de un generador de impulsos elctricos de unos 55 mm de dimetro y 7 mm de espesor, que se implanta en un bolsillo subcutneo a nivel infraclavicular, y un electrodo helicoidal bipolar que se dispone alrededor del tramo cervical del nervio vago izquierdo, y que est unido por un cable de conexin con el generador. El procedimiento quirrgico requiere la realizacin de dos incisiones diferentes, una a nivel cervical para la implantacin del electrodo de estimulacin; y, otra a nivel infraclavicular para el alojamiento del generador. 417

Figura 1. Equipo de estimulacin vagal. donde se estn buscando nuevas alternativas teraputicas y entre ellas, la estimulacin elctrica, de forma crnica, de diferentes estructuras nerviosas ha resultado ser de las ms novedosas, seguras y eficaces. Durante las ltimas dcadas, gracias al progreso tecnolgico y a los avances fisiopatolgicos, han adquirido gran auge las tcnicas de potenciacin de los mecanismos fisiolgicos de facilitacin o inhibicin del sistema nervioso en diferentes campos neuroquirrgicos. As, diversas tcnicas de neuroestimulacin, con resultado dispar, se han venido utilizando en el tratamiento de la epilepsia refractaria al tratamiento farmacolgico convencional. La estimulacin cerebelosa fue propuesta inicialmente como mtodo de reduccin de las crisis epilpticas, fundamentada en la potenciacin de las vas inhibitorias de proyeccin de la corteza cerebelosa. Sin embargo, y despus de una serie amplia de ensayos clnicos fue abandonada por ineficaz82. La estimulacin talmica a nivel del ncleo centromediano ha mostrado hasta el momento resultados dispares en el control de las crisis epilpticas21,77. La estimulacin crnica del ncleo anterior del tlamo, el locus coeruleus y otras estructuras cerebrales se han propuesto como alternativas en el tratamiento de la epilepsia refractaria con resultados poco concluyentes y repetibles, y aunque para algunos estos estudios preliminares son positivos, se deben considerar con precaucin. Una de las tcnicas de neuroestimulacin de ms reciente incorporacin es la estimulacin intermitente del nervio vago (VNS). La utilizacin racional de esta tcnica est basada en una serie de hechos experimentales en los que se demuestra la inhibicin y bloqueo de las crisis epilpticas focales o generalizadas en diferentes animales de experimentacin22,44,59.67.83.86. A partir de estos estudios, y a finales de los ochenta, diversos autores comienzan a utilizar este tipo de estimulacin en epilepsias rebeldes refractarias al tratamiento farmacolgico, demostrndose en sus resultados preliminares la efectividad de la misma58,63,74 Con posterioridad diferentes estudios multicntricos randomi-

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El generador de impulsos elctricos es una batera simple de litio encastada en un mdulo de titanio, similar al de los marcapasos cardacos, que en su parte superior tiene una cabeza de resina con un receptculo para adaptar el cable de conexin que prolonga el electrodo de estimulacin (Figura 1). El electrodo de estimulacin est compuesto por dos terminales de platino incrustados en una estructura helicoidal de silicona de tres vueltas, y de otra estructura tambin helicoidal que ayudar a la fijacin y anclaje del electrodo al nervio. Estas estructuras tienen adems unos hilos finos que se extienden por el helicoide sobresaliendo por sus extremos, y que permiten la manipulacin de los terminales sin daar los contactos de platino (Figura 2). El generador se activa e interroga de forma no invasiva a travs de un campo magntico inducido telemtricamente por una cabeza programadora que se conecta a un ordenador que integra un software de NCP. El generador produce una corriente alterna de ondas cuadradas que pueden ser programadas de acuerdo a los siguientes parmetros: intensidad, frecuencia, anchura de pulso y tiempos de activacin y desactivacin de la corriente. La programacin de estos parmetros vara segn la experiencia de los diferentes centros y en todos los casos deben adecuarse a la tolerancia y efectos de cada paciente. Adems de est activacin automtica programada, el equipo puede activarse pasando un pequeo imn sobre el bolsillo infraclavicular donde se aloja el generador. De esta forma el propio paciente o alguien de su entorno pueden frenar o abortar una crisis que cree inminente por la existencia de algn tipo de aura. El generador tiene una duracin limitada. Utilizando los parmetros de estimulacin habituales la vida media de la batera suele ser de unos 5 aos, tras los que puede ser reemplazada con anestesia local, de forma ambulatoria y en una intervencin que suele durar menos de una hora. La tcnica e instrumental quirrgico requeridos para la implantacin del sistema de estimulacin no son extraordinarios, y aunque la intervencin puede realizarla cualquier cirujano con experiencia en la exposicin del paquete vasculonervioso carotdeo, se recomienda que la realice un neurocirujano, puesto que suelen estar familiarizados en programas y protocolos de epilepsia. La ciruga suele durar alrededor de dos horas y generalmente se realiza bajo anestesia general. Aunque puede practicarse de forma ambulatoria, es deseable que el paciente tras la intervencin, permanezca ingresado para un mejor control de la disfuncin de las cuerdas vocales, disfagia, alteraciones respiratorias o crisis epilpticas inducidas por la anestesia. La administracin profilctica de antibiticos es conveniente como paso previo a la intervencin, y deben mantenerse unos das despus de la misma. Con el paciente en decbito supino y el cuello en ligera 418

Figura 3. Instantnea quirrgica del emplazamiento del electrodo alrededor del nervio vago. extensin, se realiza una primera incisin transversa de unos 7 cm en el rea infraclavicular izquierda a travs de la que se diseca un bolsillo subcutneo sobre la fascia del msculo pectoral, que servir de alojamiento del generador. En un segundo tiempo, se realiza una nueva incisin transversa de unos 5-6 cm a nivel cervical medio izquierdo, en la que tras dividir el platisma y abrir a lo largo del borde anterior del msculo esternocleidomastoideo la fascia profunda cervical, se identificar el espacio carotdeo cervical. El nervio vago suele encontrarse a nivel del cartlago tiroides, en profundidad y en el lado medial de la vena yugular interna y envuelto en el tejido lateral de la arteria cartida comn. Generalmente suele bastar con la diseccin de unos 3 cm de longitud del nervio para la colocacin correcta del electrodo helicoidal de estimulacin. La figura 3 muestra en una instantnea quirrgica el electrodo emplazado alrededor del nervio vago. Para el paso de la conexin del electrodo entre las dos heridas, se dispone de un tunelizador especial que realiza un trayecto subcutneo, minimizando las lesiones en las estructuras vasculares cervicales. En el mismo quirfano y antes de cerrar las heridas quirrgicas se realizan los primeros test electrodiagnsticos del generador y del electrodo para comprobar el buen funcionamiento y conexin entre los mismos y el propio nervio vago. Las figuras 4 y 5 esquematizan la disposicin del electrodo y el generador en el paciente. La estimulacin intermitente vagal suele comenzar una semana despus de la ciruga, inicindose con unos parmetros elctricos, que se programan transcutaneamente con el cabezal telemtrico comentado, de 0.5 mA de intensidad, 30 Hz de frecuencia, 500 mseg de amplitud de onda de pulso y manteniendo una intermitencia de 30 seg de estimulacin cada 10 minutos durante las 24 horas del da. Con posterioridad, de forma ambulatoria, cada dos semanas y durante los tres primeros meses, se puede modificar el programa de estimulacin, atendiendo a la eficacia y tolerancia en cada uno de los pacientes. Una vez determi-

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Figura 5. Instantnea quirrgica del electrodo tunelizado y conectado al generador de impulsos elctricos, una vez realizada la bolsa subcutnea que lo alojar definitivamente. indicacin debe meditarse bien por los riesgos que puede conllevar la ciruga de colocacin o la propia estimulacin. Recientemente, los diseadores han notificado la contraindicacin de tratamientos con onda corta y ultrasonidos, sin incluir las exploraciones de ecografa. El motivo es la produccin de calor local en el rea del generador y del electrodo, que podra producir lesiones importantes en tejidos blandos, nervios y, lo que podra ser ms grave, vasos sanguneos. La realizacin de resonancias magnticas en pacientes portadores de equipos de estimulacin vagal es posible, ya que si bien inicialmente se tena cierta cautela ante esta prueba por la posibilidad de mover el electrodo o el generador, o por la produccin de calor local, con posterioridad se ha comprobado que el nico problema puede ser la desactivacin del generador durante la aplicacin del campo magntico, lo que resulta posible evitar mediante la colocacin del generador en sentido paralelo al eje del cuerpo49. Mecanismo de accin Aunque la forma de actuacin de la estimulacin intermitente vagal se desconoce, se piensa que podra inhibir la sincronizacin de los distintos ncleos que se deben descargar al unsono para que la actividad elctrica cerebral normal se convierta en una actividad epileptgena. La estimulacin cerebral retrgrada a travs del nervio vago se plante inicialmente como posibilidad por la amplia difusin de sus conexiones, por ser tcnicamente asequible y por no llevar en su tronco fibras que producen dolor. El principal lugar donde el nervio proyecta sus aferencias es en el ncleo del tracto solitario. Otras fibras se proyectan 419

Figura 4. Esquema de la disposicin del electrodo y generador en el paciente. nada la efectividad del sistema se suelen realizar controles peridicos trimestrales. Los pacientes suelen disponer de un pequeo imn con el que, en caso de necesidad, pueden activar el generador aplicndolo sobre el mismo durante 1 a 3 seg. Si se mantiene apoyado sobre el generador durante ms tiempo se produce un bloqueo de la estimulacin. Del primer modo el paciente puede frenar o abortar una crisis. Del segundo, se detiene el funcionamiento del estimulador en el momento en que se producen molestias importantes al paciente. Se hace por ello preciso que el paciente, la familia y el cuidador entiendan bien el sistema y las seales de alarma, y as puedan actuar oportunamente en caso de crisis o de efectos secundarios. Como se ha comentado, el generador tiene una duracin limitada. Dependiendo del nivel de la estimulacin y de la resistencia del electrodo, puede oscilar entre cuatro y doce aos en funcin del modelo de generador empleado. Pasado este tiempo es necesario proceder al recambio del generador mediante una nueva ciruga, esta vez sin modificar el electrodo. Este ltimo, una vez fijado en la ciruga inicial, queda adherido al nervio vago por una rica fibrosis local. Puede extraerse sin problemas, pero la prctica habitual es mantenerlo en su lugar aunque deje de utilizarse14. Al no interferir con otros tratamientos, la colocacin del estimulador vagal prcticamente no tiene contraindicaciones absolutas. En pacientes con arritmias cardacas, alteraciones autnomas o trastornos de la coagulacin, su

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a la formacin reticular pontina, ncleo ambiguo, ncleo espinal del trigmino, rea postrema, ncleo dorsal del vago y ncleo cunneatus. Desde estos ncleos intermedios, las aferencias continan hacia el sistema Imbico, hipotlamo, tlamo y corteza insular. El ncleo del tracto solitario adems establece conexiones con otros ncleos del tronco de encfalo, el locus coeruleus, los ncleos del rafe y la formacin reticular. Estos ncleos, a su vez, pueden hacer variar directa o indirectamente la excitabilidad cortical y la actividad del sistema lmbico. La estimulacin puede alterar los circuitos en diferentes niveles, pero no se ha probado cul de ellos justifica una accin antiepilptica. Sin embargo, an est por dilucidarse cmo la accin de estos circuitos influye sobre el control de las crisis epilpticas. El punto final parece ser un aumento de la hiperpolarizacin lenta en las neuronas corticales85. Un dato interesante es el aumento de la expresin del FOS, protena nuclear indicativa de incremento de actividad neuronal, recogido por Naritoku et al54 en la amgdala posterior, el cngulo, la corteza retroesplenial, los ncleos talmicos arcuato y ventromedial, los ncleos del vago, el locus coeruleus y los ncleos cocleares. En algunos ensayos en experimentacin animal se ha demostrado adems, que lesiones del locus coeruleus, tanto agudas como crnicas, disminuyen la eficacia de la estimulacin vagal en el control de las crisis35. Existen mltiples estudios que apoyan la eficacia de la estimulacin elctrica vagal en la epilepsia rebelde. Al aplicarla en diferentes animales de experimentacin se ha observado su utilidad en varios de los tests habituales empleados para determinar el poder antiepilptico y anticonvulsivante. Los trabajos clsicos de Bailey y Bremen5 y de Zanchetti et al86 demostraron cambios en el electroencefalograma (EEG), con aumento de ondas de frecuencias altas, aumento del umbral en el modelo de estricnina tpica y disminucin de puntas intercrticas; sin embargo, estos datos no se aplicaron hasta que fueron confirmados ms recientemente por otros investigadores, tambin con modelos de estricnina y pentiletilentrazol en perros y ratas y umbral de electroshock en ratones15,36.50,81,84. Rutecki65 en el modelo epilptico de estricnina tpica en ratas, describe tanto sincronizacin como desincronizacin en distintas frecuencias en el EEG, y la disminucin de puntas intercrticas. En gatos a los cuales se ha producido kindling elctrico en la amgdala, la estimulacin vagal retrasa o evita la produccin de crisis espontneas18. Produce, adems, cambios en la actividad elctrica normal, aumentando el sueo REM y la densidad de ondas PGO. Tambin altera el comportamiento, produciendo aumento del apetito, bostezos y otras alteraciones como miosis, parpadeo, salivacin, contracciones abdominales, desviacin de la mirada hacia arriba y movimientos bruscos de la cabeza18. Algunos estudios refieren cambios en la frecuencia de base en el EEG, dependiendo de la intensidad de la estimulacin. Utili420

zando electrodos intracraneales se han encontrado cambios en la frecuencia de las descargas epileptiformes55. Otros estudios, sin embargo, no han confirmado cambios en el EEG, ni a simple vista ni en el anlisis de frecuencias23,45,66. Incluso, para algunos autores, no evita la produccin de nuevas crisis10. Otra forma de estudiar los efectos de la estimulacin vagal consiste en detectar los posibles cambios inducidos en el sistema nervioso central. Se han descrito la existencia de respuestas evocadas en la corteza cerebral, hipocampo, tlamo y cerebelo45. En los potenciales evocados se han observado resultados dispares en funcin de autores. As, Naritoku et al53 han observado en tres pacientes, un aumento de latencia de la conduccin perifrica y central de los potenciales evocados somatosensoriales (PESS), sin cambios en los potenciales evocados visuales (PEV) o auditivos troncoenceflicos (PEA). Por el contrario, Hammond et al24 en un nmero mayor de pacientes y utilizando tcnicas de estimulacin y registro similares, no han encontrado cambios sobre los PESS, PEV o PEA despus de la utilizacin de la estimulacin elctrica vagal de forma aguda o crnica. Los efectos de la estimulacin intermitente vagal sobre los diferentes estudios de imagen cerebrales funcionales en el humano, ofrecen una alternativa vlida a los modelos experimentales de epilepsia para investigar sus mecanismos de accin. As, la resonancia magntica con espectroscopia (RMS), la resonancia magntica funcional (fMRI), la tomografa por emisin de positrones (PET) y la tomografa computada por emisin simple de fotones (SPECT), permiten de forma no invasiva realizar un mapeo regional cerebral de flujo sanguneo, metabolismo de glucosa, concentracin de neurotransmisores, disponibilidad de neurorreceptores y otras funciones28. Los resultados objetivados con estas tcnicas no son homogneos. Estudios mediante PET con agua indicaron un aumento en el flujo sanguneo cerebral durante las fases de estimulacin del nervio vago izquierdo, siendo especialmente significativo en el tlamo derecho, corteza temporal posterior bilateral, putamen izquierdo y zona de hemisferio cerebeloso inferior izquierdo33,38 Henry et al26 encontraron un aumento de flujo en el hipotlamo, tlamo, corteza insular, giro poscentral, rea inferior del cerebelo y cara rostral del bulbo, y una disminucin de forma bilateral en hipocampo, amgdala y rea posterior del giro singular. En un estudio posterior, estos mismos autores encontraron un aumento del flujo en ambos tlamos asociado a una reduccin significativa del nmero de crisis, lo que sugerira que el efecto antiepilptico podra relacionarse con un aumento de actividad sinptica en el tlamo27. Sin embargo, a pesar de estos hallazgos, existen estudios que recogen una disminucin de la perfusin en diferentes zonas cerebrales tras la estimulacin vagal94. De la misma forma, Vonck et al78, con estudios de SPECT con

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tecnecio-99 han destacado una hipoperfusin del tlamo homolateral, ya en las fases iniciales de la estimulacin, sin encontrar correlacin de estos hallazgos con cambios en la frecuencia de las crisis epilpticas. Presumiblemente, la fMRI podr ser, en un futuro prximo, ms utilizada para determinar cambios regionales en el flujo sanguneo cerebral durante la estimulacin vagal. Los nicos datos que se disponen en la actualidad a este respecto han sido obtenidos en pacientes con depresin sin crisis epilpticas tratados con estimulacin intermitente vagal9. La estimulacin del nervio vago izquierdo es capaz de inducir cambios en la concentracin de aminocidos y fosfolpidos en el lquido cefalorraqudeo, pudindose inferir a travs de los mismos una posible explicacin de la accin antiepilptica de la estimulacin7,24. Ambos estudios muestran resultados similares. As, los niveles de cido gamaaminobutrico, estaban aumentados tanto en los pacientes con buena respuesta al tratamiento como en aqullos que no se beneficiaron del mismo. La concentracin de aminocidos activadores glutamato y aspartato estaban descendidos en todos los grupos de pacientes, mientras que las del metabolito serotoninrgico 5-hidroxiindolactico estaban aumentados. Estos cambios no fueron estadsticamente significativos, pensando que reflejan ms la accin de la estimulacin vagal sobre la liberacin de determinados neurotransmisores que una clara accin antiepilptica. Por otro lado, el aumento de la concentracin de fosfoetanolamina, un precursor de la membrana fosfolipdica, en los pacientes con buena respuesta clnica, sugerira un incremento en el recambio de los componentes de la membrana neuronal, lo que podra indicar un efecto protector neuronal a travs de la estabilizacin de su membrana, producido por la estimulacin vagal. Los estudios en animales no han servido nicamente para investigar el mecanismo de accin y valorar la actividad antiepilptica, tambin han resultado tiles para determinar la mxima intensidad y parmetros de estimulacin sin producir dao qumico o elctrico80. Esto es importante porque los parmetros elctricos constituyen una variable fundamental relacionada con el control de las crisis y otros aspectos fisiolgicos40. Resultados en el control de las crisis Los ensayos clnicos previos a la generalizacin de la tcnica de estimulacin intermitente vagal, se centraron en la eficacia, efectos secundarios y la comparacin de resultados en funcin de la intensidad de corriente, alta o baja, del generador. As, los primeros estudios demostraron una reduccin de las crisis en la fase aguda del 28%, con un 37% de pacientes que presentaban una disminucin de las mismas superior al 50%75. Con posterioridad, otros estudios en los que se incluan pacientes con epilepsias focales

farmacorresistentes, evidenciaron a las 14 semanas de tratamiento, con estimulacin de alta intensidad (1.5 mA, 30 Hz, 30 seg cada 5 min) una reduccin de las crisis del 31%; mientras que el grupo de pacientes con un estmulo inferior (1.25 mA, 1 Hz, 30 seg cada 90 min) presentaba una disminucin del 11%. En el conjunto de pacientes incluidos en este estudio se obtuvo una reduccin del 25% en el nmero de las crisis a los tres meses, y de un 32% en el seguimiento a lo largo de un ao6. En estos casos, al dejar de funcionar el generador, la frecuencia de crisis se mantuvo estable durante las primeras semanas, volviendo despus a la frecuencia habitual. Otros estudios hacen ya referencia a pacientes diagnosticados de epilepsia parcial o generalizada y con edades comprendidas entre los 13 y 60 aos, obtenindose igualmente una reduccin de las crisis que por trmino medio fue del 46%25.39. Los pacientes incluidos en los estudios controlados comentados anteriormente se los sigui de modo abierto a lo largo de periodos ms prolongados de tiempo dando todos ellos unos valores similares de eficacia en el control de la crisis, con una reduccin de crisis media de 35% en el primer ao, 44.3% al cabo del segundo y 44.1% pasados tres aos51. En nios, la experiencia es menor pero los resultados son similares a los encontrados en los adultos16,37,79. Hornig et al29, en un estudio sobre 19 nios, obtuvieron una mejora de la frecuencia de crisis de un 50% en diez de ellos, y en seis la reduccin fue superior al 90%. Otros autores enfatizan sobre los buenos resultados en la reduccin de las crisis, que en algunos casos llegan a ms del 90% en nios con sndrome de Lennox-Gastaut30,47. Recientemente, datos de un grupo de pacientes con edades comprendidas entre los 11 meses y 16 aos indican una eficacia y seguridad similares a las de los adultos, ampliando el espectro de las crisis que mejoran a las crisis tnicas y a las ausencias57. Durante los ltimos aos se empiezan a recoger publicaciones en las que la eficacia de la estimulacin intermitente vagal no se limita exclusivamente a pacientes con epilepsia parcial sino que se han recogido resultados similares a los anteriormente expuestos en pacientes con epilepsia generalizada idioptica, sndrome de Lennox-Gastaut8, crisis parciales complejas o secundariamente generalizadas2, epilepsia bitemporal y epilepsia secundariamente generalizada o parcial52,61. En adultos de edad avanzada, los resultados tambin son prometedores69. Aunque no con tanta frecuencia, existen grupos cuya experiencia con la estimulacin vagal no es tan positiva. As, en algunas series aparecen reducciones de la frecuencia de crisis de tan slo el 17%56 e incluso un marcado empeoramiento de las crisis y aparicin de crisis de nuevos tipos34. Otras acciones de la estimulacin vagal Adems de la eficacia sobre la reduccin de las crisis se 421

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han aportado mltiples datos sobre otros indicadores clnicos. Pacientes y familiares han confirmado un beneficio en otras reas como el nivel de alerta, la memoria, el estado de nimo y la expresin verbal. La tranquilidad que confiere el hecho de poder detener la crisis es un factor muy apreciado. La reduccin de la dosis y el nmero de los frmacos antiepilpticos contribuye tambin a la mejora global, a la disminucin de los posibles efectos secundarios y a mejorar el estado de alerta73. En este sentido, en un paciente epilptico con sndrome de Unverricht-Lundborg mejor no slo el control de la crisis, sino tambin la sintomatologa cerebelosa70. Efectos secundarios y complicaciones La tcnica de estimulacin elctrica vagal puede tener complicaciones derivadas del procedimiento quirrgico o bien de la presencia de un cuerpo extrao. Otras provienen de la actividad propia del sistema, debido a la excitacin elctrica inducida en el nervio vago o en territorios vecinos. La intervencin quirrgica para la implantacin del sistema se considera como una ciruga de bajo riesgo, aunque pueden ocurrir hemorragias o infecciones, de modo poco frecuente como en otras cirugas del rea cervical. Fisher y Handforth19 recogen un caso de parlisis de la cuerda vocal izquierda que persista tras un ao de seguimiento. Los efectos secundarios ms frecuentes son ronquera, tos, dolor cervical, disfona y alteracin del tono de voz que suelen mantenerse en los periodos de estimulacin. La disfona y la sensacin anormal en la faringe son ms frecuentes y molestas si la estimulacin se lleva a cabo con parmetros de estimulacin alta. La disnea y el hipo aparecen con mucha menor frecuencia, pudiendo producir ocasionalmente tambin cefalea o nuseas. En nios con retraso psicomotor se han descrito algunos casos de dificultad para la deglucin47. Entre los nervios vecinos en los que se han recogido diferentes alteraciones estn el plexo simptico cervical32, el nervio frnico42 y el glosofarngeo12, adems de la presentacin de algn caso de tortcolis debido a la induccin de un espasmo en el msculo esternocleidomastoideo por afectacin del nervio espinal31. Una de las complicaciones ms graves es la alteracin del ritmo cardaco. La implantacin del electrodo en el nervio vago izquierdo intenta evitar estas alteraciones pero, a pesar de ello, ha habido casos de bradicardia e incluso asistolia4,41,43. Tatum et al72 refieren haber tenido cuatro casos de asistolia en el propio quirfano durante la estimulacin, por ello, recomiendan que las pruebas posteriores se realicen con control continuo electrocardiogrfico. Otros trabajos publicados inciden en la ausencia de cambios en la frecuencia cardaca con la estimulacin68. 422

Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica o con apneas del sueo deben controlarse ms detenidamente por la posibilidad de empeorar la funcin respiratoria o incrementar el ndice de apneas46,48. Tambin se ha descrito una mayor frecuencia de muerte sbita no explicada en pacientes epilpticos tratados con estimulacin vagal. La explicacin de este hecho reside probablemente en la seleccin de los pacientes, ya que se trata de pacientes epilpticos farmacorresistentes, con mayor frecuencia basal de crisis y, en consecuencia, mayor riesgo general de muerte sbita3. Los problemas tcnicos suelen ser poco frecuentes. En el caso de objetivarse un aumento de resistencia del electrodo, la consecuencia es un mayor gasto de batera. En algn caso aislado se ha presentado un cortocircuito en el sistema que produjo una estimulacin directa y problemas en la programacin del programador62. Globalmente se podra concluir que los efectos secundarios y complicaciones de la estimulacin elctrica vagal son poco frecuentes e importantes, y suelen disminuir o desaparecer al ajustar correctamente los parmetros de estimulacin. Conclusiones. Aproximacin crtica a la tcnica La estimulacin elctrica intermitente vagal es un tipo de teraputica antiepilptica relativamente nueva, que tradicionalmente ha sido utilizada en pacientes en los que han fallado los ensayos clnicos con diferentes frmacos. Los datos de los diferentes estudios clnicos indican que estos enfermos han sido tratados por trmino medio con ocho o nueve frmacos antiepilpticos diferentes, de forma aislada o combinada, antes de tratarse con neuroestimulacin. Igualmente, la historia media de epilepsia en los pacientes de todos estos estudios era de aproximadamente veinte aos. Es por ello que se hace necesaria la utilizacin de esta tcnica en epilepsias refractarias de forma ms precoz, en fases ms tempranas de diagnstico y cuando se han empleado muchas menos drogas antiepilpticas. Varios factores necesitan ser evaluados en las estrategias a largo plazo del tratamiento de los pacientes epilpticos. La reduccin en el nmero e intensidad de las crisis, la calidad de vida y los efectos secundarios y complicaciones son factores claves para analizar los resultados de los diferentes tratamientos. Muchos de los frmacos anticomiciales tienen importantes efectos secundarios sobre el sistema nervioso central como la sedacin, disminucin de la cognicin, atencin y concentracin, prdida de memoria, alteraciones en la coordinacin motora y trastornos conductuales y caracterolgicos entre otros. Adems este tipo de productos en mono o politerapia tienen una toxicidad sistmica expresada en forma de leucopenia, reduccin del fibringeno, alteraciones hepticas inespecficas, hirsutismo, ganancia

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de peso, erupciones y alergias cutneas, y gingivitis, que con frecuencia resultan en serias complicaciones generales. Por el contrario, la estimulacin del nervio vago, si bien no est exenta de efectos secundarios, suelen reducirse a ronquera, tos, dolor cervical, disfona y alteracin en el timbre de voz, considerados moderados y transitorios, al limitarse en general al periodo de estimulacin. Suelen minimizarse ajustando correctamente los parmetros de la misma. No se han recogido durante la estimulacin alteraciones en la atencin y concentracin, en la conciencia, en la visin, en la coordinacin o en el carcter. Los resultados de los ensayos clnicos y la experiencia acumulada en los ltimos aos, tal como se ha comentado en anteriores apartados, sitan a la estimulacin vagal como una posibilidad ms dentro del arsenal teraputico de la epilepsia. Aunque es un sistema econmicamente gravoso, la disminucin de las crisis y del status epilptico hace bajar significativamente los cuidados mdicos. Por eso, aunque estos pacientes deben continuar con frmacos antiepilpticos, la relacin coste/beneficio parece positiva. Sin embargo, a pesar de los buenos resultados obtenidos en general, existen grandes controversias a la hora de aplicar este tipo de tcnica, al no saber con exactitud su eficacia en cada uno de los diversos tipos de crisis y sndromes epilpticos. Se hace imprescindible conocer los factores pronsticos que posibiliten la mejor respuesta clnica en cada tipo de epilepsia, puesto que en muchos casos es ms importante el control de una crisis especfica que la reduccin en la frecuencia de la misma. En esta lnea, existen una serie de problemas prcticos que han impedido una globalizacin mayor de la estimulacin intermitente vagal. As, todava no se dispone de una respuesta fisiolgica medible que permita individualizar la estimulacin. De igual forma, no se conoce, de una manera prospectiva, qu tipo de epilepsia o paciente epilptico es un candidato ideal a ofrecer una respuesta positiva a la estimulacin. Finalmente, se puede decir, que en la actualidad parece elevado el coste inicial del equipo y aparato de estimulacin. Se hace as necesario el continuar investigando y ensayando este tipo de tcnica en grupos ms amplios de pacientes para definitivamente, conocer con exactitud su eficacia y seguridad y poder determinar quines son los candidatos epilpticos idneos para recibir este tratamiento. Por otro lado, estos nuevos estudios debern indicar los parmetros de estimulacin elctrica ms ptimos que produzcan el mximo beneficio con menos efectos secundarios. Finalmente, se precisan tambin de estudios tecnolgicos de ingeniera biomdica que permitan perfeccionar los aspectos tcnicos del equipo de estimulacin y abaraten los costes de produccin y venta del sistema, porque slo as se podr generalizar y tendrn acceso a esta moderna tcnica un mayor nmero de pacientes de todo el mundo.

El mecanismo de accin, es otro punto conflictivo dentro de la estimulacin vagal, sometido a muchas hiptesis y controversias. As, los cambios electroneurofisiolgicos recogidos tras la estimulacin, tanto en el campo clnico como experimental, no son nada concluyentes. Un grupo ms numeroso de autores recogen en los diferentes registros un aumento de ondas de alta frecuencia, una disminucin de las puntas intercrticas, una sincronizacin-desincronizacin a diferentes frecuencias en el EEG, cambios en la frecuencia base del EEG y cambios en la frecuencia de descargas epileptiformes, todo ello expresin de un claro beneficio de la estimulacin. Otros investigadores por el contrario no recogen ningn tipo de cambios en el registro del EEG ni en el anlisis de frecuencias. Igualmente, existen controversias a la hora de analizar los potenciales evocados somatosensoriales tras la estimulacin, pudiendo aumentar o disminuir en funcin de estudios. Existe por el contrario, un acuerdo general acerca de la ausencia de registros positivos en los potenciales evocados auditivos o visuales en estos enfermos. Los resultados recogidos en las diferentes tcnicas de imagen funcional (RMS, fMRI, PET, SPECT) en los pacientes tratados con estimulacin vagal son, adems de escasos poco homogneos, recogindose tanto aumentos como disminucin de la perfusin sangunea en las diferentes localizaciones cerebrales estudiadas. Con respecto a la determinacin de neurotransmisores y otros metabolitos en lquido cefalorraqudeo tambin son pocos los estudios que se han realizado, mostrando en general un incremento de moduladores inhibidores y un descenso de metabolitos activadores de la transmisin sinptica tras la estimulacin. En estos casos, adems, se ha recogido un incremento de productos metablicos de recambio de membrana neuronal que indicara una mayor regeneracin de la misma en estos pacientes. Finalmente, se echan de menos estudios experimentales, tanto en animales de experimentacin sanos como en modelos epilpticos, que incidan sobre los cambios de perfusin cerebral tras la estimulacin elctrica o la determinacin del dao qumico o elctrico, tisular local o cerebral que se podra producir tras el empleo crnico de la misma. Bibliografa
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Correspondencia postal: Guillermo Garca-March. Servicio de Neurociruga. Hospital Clnico Universitario. Avda.Vicente Blasco Ibez, 17. 46010-Valencia.

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