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MBITO FARMACUTICO

FARMACOTERAPIA

Etiopatogenia, sntomas y tratamiento de la esquizofrenia

JOS ANTONIO LOZANO
Farmacutico comunitario. Mster en Informacin y Consejo Sanitario en la Oficina de Farmacia.

Aun teniendo una base gentica, son mltiples los factores que influyen en la aparicin de la esquizofrenia, como los biolgicos y los de ndole psicosocial y ambiental. Sus sntomas van desde los trastornos del pensamiento a los de percepcin, pasando por las alteraciones emocionales, los delirios e incluso la conducta violenta. En el presente trabajo se aborda la etiopatogenia, los sntomas y el tratamiento de la esquizofrenia, una enfermedad que afecta a un 1% de la poblacin mundial.

l cerebro y la mente son tan fundamentales para la actividad del hombre que sus enfermedades han preocupado a la humanidad desde hace milenios. Aparecen ya sndromes que podemos identificar como formas de psicosis en las obras de teatro de Eurpides y en los escritos de Hipcrates. La

enfermedad a la que hoy da denominamos esquizofrenia fue descrita por primera vez de una forma ampliamente aceptada a finales del siglo XIX con la denominacin de demencia precoz en los escritos de Emil Kraepelin. Su formulacin la distingua de la enfermedad maniacodepresiva y de la

demencia del anciano, a la que ms tarde denomin enfermedad de Alzheimer despus de que la neuropatologa del trastorno fuera descrita por su ntimo amigo y colega, Alois Alzheimer. La depresin manaca podra empezar a una edad temprana pero tena un curso intermitente, mientras que la
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demencia de Alzheimer se caracterizaba tambin por un deterioro cognitivo y social crnico pero empezaba a una edad ms avanzada. A comienzos del siglo XX , Bleuler se mostr en desacuerdo con el nfasis que pona Kraepelin en la cronicidad del trastorno y le dio el nuevo nombre de esquizofrenia para poner de relieve el hecho de que en esta enfermedad se produca una grave fragmentacin del pensamiento y la personalidad (esquizo: dividido, frenia: mente). La esquizofrenia tiene una prevalencia vital de aproximadamente el 1% y se piensa que en su gnesis, partiendo de una vulnerabilidad gentica, influyen factores biolgicos y otros factores de ndole psicosocial y ambiental. Etiopatogenia No existe un factor etiolgico nico en la esquizofrenia, sino que su aparicin depende de factores que afectan el genotipo y el fenotipo. En este sentido, se admite una predisposicin gentica a la adquisicin de determinadas alteraciones de la estructura y el funcionamiento del sistema neuroendocrino que condicionan una vulnerabilidad al estrs. Se acepta tambin que el mecanismo de defensa que el nio adquiere desde su primera infancia en relacin con las personas ms significativas de su entorno le permite modular, de forma ms o menos adecuada, los estmulos exteriores. Los acontecimientos vitales estresantes se hallan contrarrestados por los mecanismos de apoyo comunitario (familia, redes sociales). Slo cuando sobrepasan a stos se hace necesaria la intervencin de los mecanismos de defensa que, si no son suficientes, obligan a entrar en accin a los sistemas biolgicos de adaptacin. Cuando una fragilidad heredada de estos sistemas biolgicos les hace incapaces de contrarrestar los estmulos estresantes se produce la esquizofrenia.

ron de los estudios de prevalencia que demostraron que, si el riesgo de padecimiento del trastorno es en la poblacin general del 0,22%, en los padres de enfermos es del 2-12%, en los hermanos (incluidos los gemelos dicigotos) del 8-18% y en los gemelos monocigotos alcanza en algunas muestras el 86%. La concordancia entre hermanos no puede explicarse slo por la influencia de una supuesta accin educativa nociva similar de los padres puesto que la concordancia en los gemelos monocigotos criados separados es muy elevada (77,6% en un estudio de Kallman). Sin embargo, el hecho de que esta concordancia sea superior en los criados conjuntamente (91,5%) subraya tambin la importancia cocausal de la interaccin con los padres.

microscpicamente se han confirmado los hallazgos de diversos dimorfismos. In vivo se ha hallado, con tomografa computarizada y resonancia magntica, dilatacin de los ventrculos laterales y del tercer ventrculo, aumento de los surcos corticales y atrofia cerebelosa que preceden a menudo a las alteraciones clnicas. Se ha descrito, con la prctica de resonancia magntica, la reduccin del tamao de los lbulos frontales y del cuerpo calloso y tambin, el aumento de Septum pellucidum, pero estos hallazgos necesitan comprobaciones posteriores. Los estudios de circulacin sangunea regional con 133Xe indican hipofuncin de los lbulos frontales en la esquizofrenia. Alteraciones bioqumicas Durante los ltimos aos se han encontrado numerosas alteraciones metablicas no siempre confirmadas. Se ha aislado una globulina alfa2 (el factor protenico plasmtico) que interfiere en la conversin de la glucosa en cido pirvico y aumenta la permeabilidad celular, condicionando una acumulacin de triptfano celular, aunque esta protena se ha encontrado tambin en personas normales. El hallazgo en cerebros de cadveres de una sustancia (taraxena) que inyectada en individuos normales produca algunos sntomas semejantes a los de la esquizofrenia no se confirm en estudios posteriores. Diversos autores han postulado la existencia de un trastorno general del metabolismo, como una deficiencia de nicotinamida-adenina-dinucletido (NAD) y una alteracin de la transmetilacin. Otros han propuesto trastornos ms delimitados en el metabolismo del triptfano y la fenilalanina. Con referencia a esta ltima, se ha indicado el papel patgeno de algunos de sus metabolitos anormales (fundamentalmente la dimetoxifenilatilamina o DMPEA) o alteraciones cuantitativas de los metabolitos normales noradrenalina y dopamina. El descubrimiento de que la administracin de levodopa y anfetaminas (que aumentan la dopamina) agrava los sntomas de la esquizofrenia y que los neurolptiOFFARM

No existe un factor etiolgico nico en la esquizofrenia, sino que su aparicin depende de factores que afectan el genotipo y el fenotipo

Las investigaciones genticas parecen confirmar que la esquizofrenia es un trastorno polignico. Estudios recientes que detectaban alteraciones en el brazo corto del cromosoma 5 (trisoma o polimorfismo) no han podido ser reproducidos. Sin embargo, es sugestivo que el gen responsable de los receptores dopaminrgicos D1 se encuentre precisamente en el cromosoma 5.

Alteraciones enceflicas Aunque algunos estudios son contradictorios, investigaciones postmortem han confirmado los hallazFactores genticos Los primeros indicios de la hereda- gos macroscpicos de una atrofia bilidad de la esquizofrenia surgie- cerebral con preferencia frontal y,
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cos, que mejoran cierto nmero de esos sntomas, antagonizan algunos de los efectos de la dopamina dio lugar a la hiptesis dopaminrgica de la esquizofrenia. Sin embargo, la ausencia de alteraciones en la concentracin de la monoaminooxidasa (MAO) y metabolitos de la dopamina como el cido homovalnico (HVA) hizo que se pensara en que la alteracin (ms que en la concentracin de la dopamina) podra residir en la hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos postsinpticos. Con todo, se observ tambin que en distintos esquizofrnicos el comportamiento del sistema dopaminrgico era diferente en situacin basal y tras la administracin de un neurolptico. En este sentido se lleg a diferenciar tres tipos de respuesta que tendran valor predictivo respecto a la evolucin espontnea del trastorno y su respuesta al tratamiento. Factores psicolgicos Diferentes estudios psicolgicos han confirmado los trabajos clsicos que postulaban la existencia de alteraciones de la atencin, la percepcin y la cognicin en los esquizofrnicos. As, se ha demostrado que presentan un mayor tiempo de reaccin y que tienden a distraerse por estmulos irrelevantes. Se ha puesto tambin de manifiesto una respuesta psicogalvnica en reposo aumentada, una respuesta excesiva al estrs, la adquisicin rpida de respuestas condicionadas y una excesiva reaccin de generalizacin de estmulos. Todo ello hizo pensar en una excesiva predisposicin al estrs de los esquizofrnicos. Se postul que cierta dificultad en el filtro de los estmulos les inclinara a controlarlos mediante el aislamiento social. Investigaciones recientes han demostrado alteraciones neuropsicolgicas en esquizofrnicos que pueden considerarse como marcadores del trastorno: disfuncin en los movimientos oculares, aparicin de potenciales cerebrales relacionados con algunos sucesos y alteraciones en pruebas de atencin e informacin. Desde el punto de vista psicoanaltico se ha sugerido que deter108 OFFARM

minados trastornos constitucionales en las funciones nerviosas superiores alteran las funciones yoicas del nio (hipersensibilidad a los aportes sensoriales, aumento de las pulsiones agresivas) que alteran la relacin temprana madre/beb. Se han descrito madres esquizofrengenas (agresivas, rechazantes, inseguras o hiperprotectoras), padres inadecuados (pasivos, amenazantes), malas relaciones en la pareja de los padres (cisma marital, divorcio emocional) o comunicacin inadecuada (doble vnculo). Sin embargo, estos datos no han podido comprobarse en diseos rigurosos, o bien, cuando se han detectado alteraciones, no han podido determinarse si eran la causa o el efecto de las alteraciones del paciente esquizofrnico.

difcil tal y como se refleja en el habla difusa o vaga y circunstancial. Se producen cambios sbitos e incomprensibles del individuo y evidentes lagunas en los razonamientos debido a la distraccin por asociaciones marginales, y a que el simbolismo privado del paciente determina su pensamiento tanto como lo hace la lgica normal. La frase siempre he credo en la bondad de la humanidad, pero s que no soy una mujer porque tengo una nuez de Adn parece sin sentido. No obstante, el paciente que dijo esta frase sufra dudas sobre su identidad sexual y crea que en su interior se estaba librando una batalla entre el bien y el mal; su identificacin implcita de mujer con mal, el cambio de humanidad a mujer (presumiblemente debido a la palabra humano = hombre), la bsqueda de seguridad escogiendo una diferencia sexual Diferentes estudios menor debido a su simbolismo y la condensacin de los temas, psicolgicos ilustran la alteracin esquizofrhan confirmado nica del pensamiento. Algunos los trabajos clsicos que esquizofrnicos refieren una del pensamiento (blopostulaban la existencia detencin queo del pensamiento) o pueden de alteraciones de afirmar que sus pensamientos se la atencin, la percepcin difunden o son compartidos con otras personas; la interpretacin y la cognicin en delirante de estas experiencias conduce a la creencia de que sus los esquizofrnicos mentes estn controladas por agentes externos. En muchos pacientes esquizofrnicos enfermos durante largo tiempo puede Factores socioculturales observarse un empobrecimiento Varias investigaciones haban sea- del pensamiento. lado factores que influan sobre la incidencia: socioeconmicos (pobre- Cambios emocionales (afectos) za, densidad de la poblacin y Los cambios emocionales ms desorganizacin social) y culturales caractersticos son el aplanamien(migracin, cambio cultural e to y la inadecuacin (incongruenindustrializacin). Sin embrago, cia) de los afectos, los cuales son estudios ms recientes no han con- evidentes y no pueden pasarse firmado que el sexo, la raza, la fcilmente por alto en los casos educacin o el lugar de residencia graves. Un aplanamiento y una desempeen un papel epidemiol- incongruencia leves pueden ser gico significativo. difciles de evaluar, dado que su valoracin es subjetiva y, en consecuencia, poco fiable. Puede proSntomas y signos ducirse cualquier alteracin del humor (depresin, excitacin, Trastorno del pensamiento ansiedad o exaltacin) y en la El pensamiento claro y dirigido a esquizofrenia aguda es frecuente objetivos se vuelve cada vez ms la perplejidad.
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Trastornos de la percepcin Las alucinaciones ms frecuentes son las auditivas, pero pueden producirse alucinaciones visuales, tctiles (incluyendo sensaciones sexuales), olfativas y gustativas. Las alucinaciones auditivas oscilan desde sonidos silbantes, silbidos o sonidos de maquinaria a un rumor de voces indirectas o a conversaciones claras complejas. Las alucinaciones auditivas se pueden producir en muchas enfermedades, pero ciertos tipos, especialmente las que consisten en comentarios sobre acciones del paciente o voces que hablan sobre l, sugieren claramente esquizofrenia. Delirios Son frecuentes los delirios de persecucin, as como los que implican ideas hipocondracas o religiosas, celos e identidad sexual (particularmente homosexualidad). Son frecuentes los delirios de grandeza, a menudo tambin presentes en otras enfermedades como la fase manaca de la psicosis maniacodepresiva. Interpretaciones delirantes de experiencias extraas, como bloqueo o emisin de pensamiento y despersonalizacin, pueden llevar al paciente a creer que se est produciendo telepata, que un tipo de dispositivo mecnico est registrando sus pensamientos o conversaciones o que est bajo control de un agente externo. El paciente puede desarrollar sbitamente un sistema delirante que explique en un estallido toda la sucesin de acontecimientos precedentes confusos que consideraba con una sospecha mal definida, perplejidad o un inexplicable sentimiento de amenaza. Este tipo de delirio, casi invariablemente diagnstico de esquizofrenia, puede convencer al paciente de su especial significado, de que es un Mesas o una vctima inocente en el centro de la conspiracin o proporcionar explicaciones slidas e inamovibles de sus experiencias previas. El sistema delirante puede parecer iluminador al paciente, pero es desconcertante e incomprensible para el resto.

Tabla 1. Efectos extrapiramidales de los antipsicticos Reacciones agudas Acatisia Reacciones distnicas agudas Parkinsonismo Reacciones extrapiramidales tardas Discinesia tarda

una excitacin notables hasta un retardo pronunciado e, incluso, estupor con mutismo. El paciente puede adoptar posiciones extraas (crucifijo o cabeza elevada a varios cm de la almohada) durante perodos prolongados. Ocasionalmente se observa un negativismo extremo u obediencia automtica. Son ms frecuentes los manierismos, como marcha a pasos cortos, muecas o enfatizacin de movimientos normales; gracias a la quimioterapia y la mejora del tratamiento individual, los sntomas catatnicos severos son cada vez ms raros. Tambin se observan signos catatnicos en pacientes con enfermedad cerebral orgnica (intoxicacin por CO, neoplasias cerebrales).

buscar la resolucin de sus dificultades en un acto de agresin (ataque fsico, asesinato, homicidio) contra alguien a quien perciben como nica fuente de su estado abyecto. Generalmente, la vctima es alguien con autoridad (padre, maestro, dolo popular o lder poltico prominente), la novia, el cnyuge o un hijo. En su pensamiento atormentado, estos pacientes parecen buscar reconocimiento, amor y honor por su acto heroico, pero al mismo tiempo parecen esperar y dar la bienvenida a la muerte como castigo y escapatoria. Sntomas inespecficos El aislamiento de la realidad externa y el fracaso para coordinar los impulsos internos son hallazgos frecuentes. Puede existir anormalidad en la actividad psicomotriz (balanceo al caminar, respuestas motoras peculiares o inmovilidad). El paciente aparece a menudo perplejo, excntricamente vestido y ataviado y desarreglado. Es comn la pobreza del habla y a menudo hay una conducta ritual asociada a un pensamiento mgico. El paciente puede estar deprimido y exhibir ansiedad, ira o una combinacin de ambas. Pueden existir ideas de referencia y preocupaciones hipocondracas. Raramente durante un perodo de excitacin puede encontrarse un paciente confuso o desorientado, pero generalmente no existe una alteracin significativa del nivel de conciencia. Tratamiento La introduccin en teraputica de la clorpromazina en 1952 inaugur una nueva era en el manejo del paciente psictico. En ese ao se demostr que un producto derivado de las fenotiazidas, la clorpromazina, exhiba una accin favorable sobre las manifestaciones alucinatorias y delirantes de la esquizofrenia, as como sobre diversos estados de agitacin, en especial la agitacin manaca. Los efectos espectaculares de este nuevo medicamento abrieron la puerta a una nueva era en la teraputica psiquitrica, que pas a denominarse psicofarmacologa. Este hecho
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Conducta violenta Aunque las amenazas de violencia e incluso las explosiones agresivas menores sean comunes en estados esquizofrnicos agudos, es infrecuente la conducta peligrosa que se produce cuando el paciente obedece rdenes o ataca a sus perseguidores. Ocasionalmente, puede producirse violencia grotesca, con automutilacin (a menudo de rganos sexuales) o ataques asesinos. El matricidio, la forma ms rara de asesinato, as como el filicidio son la mayora de las veces perpetrados por esquizofrnicos. Pacientes esquizofrnicos crnicos pueden cometer crmenes menores. El riesgo de suicidio est aumentado en todas las fases de la enfermedad esquizofrnica. Adems de la conducta violenta asociada con el estado psictico (incluso enfermedad cerebral orgnica) existen individuos con trastornos de personalidad, incluyendo Signos catatnicos el tipo esquizoide o esquizotpico, Las alteraciones del movimiento que quedan gravemente aislados, oscilan entre una hiperactividad y deprimidos y paranoides y pueden
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Tabla 2. Principales antipsicticos Medicamento Fenotiazidas Clorpromazina Flufenazina Levomepromazina Perfenazina Pipotiazina Tioproperazina Tioridazina Trifluoperazina Butirofenonas Haloperidol Tioxantenos Zuclopentixol Ortopramidas Sulpirida Tiaprida Dibenzoxazepinas Loxapina Sedacin Efectos Efectos Hipotensin extrapiramidales anticolinrgicos ortosttica

Difenilbutilpiperidinos Pimozida

Ha sido esta ltima circunstancia, concretamente la experiencia con la clozapina, la que ha llevado a considerar que la teora dopaminrgica refleja un mecanismo comn, pero no nico, de los desrdenes esquizofrnicos y que hay al menos un segundo componente sobre el que puede influirse por bloqueo de receptores de serotonina. A su vez, esto ha conducido a la clasificacin de los antipsicticos en tpicos y atpicos. La denominacin no es afortunada y a la impresin conceptual se aade adems la imprecisin de los criterios de clasificacin. En su forma ms simple, es atpico el medicamento que tiene accin antipsictica sin producir reacciones extrapiramidales. Pero aceptar esta definicin tan simple puede llevarnos a clasificar como atpicos la tioridazina, las ortopramidas o la pimozida, y lo nico que se conseguira es dividir el muy heterogneo grupo actual en dos subgrupos no menos heterogneos.

constituy una verdadera revolucin, tanto desde el punto de vista mdico como social en el manejo de la esquizofrenia, pudindose pasar de realizar un tratamiento fundamentalmente hospitalario a poder tratar a estos pacientes a nivel ambulatorio. Pese a ello, el tratamiento de la esquizofrenia conlleva enormes problemas desde el punto de vista clnico. Por un lado, a la gravedad y complejidad del trastorno psictico se le aade la necesidad de integrar y dirigir componentes biolgicos, psicosociales y ambientales, que influyen de forma importante sobre la enfermedad. A los agentes antipsicticos se les ha denominado tambin como neurolpticos o tranquilizantes mayores; esta ltima denominacin adems de inapropiada, ha sido abandonada actualmente. El trmino neurolptico fue acuado para diferenciar la clorpromazina del grupo de agentes sedantes e hipnticos como los barbitricos, tambin conocidos en la poca con el nombre de atarxicos. En la actualidad, el trmino neurolptico est siendo sustituido por la terminologa de agentes antipsicticos, reser112 OFFARM

vndose la palabra neurolptico para aquellos agentes que poseen efectos de tipo extrapiramidal. Se ha pensado durante muchos aos que el bloqueo de receptores dopaminrgicos D2 era el mecanismo comn y nico que explicaba la accin antipsictica y los efectos secundarios extrapiramidales. Los cuadros extrapiramidales se consideran consecuencia de la accin farmacolgica y, por tanto, inevitables. Sin embargo, hay una serie de hechos que no encajan en la hiptesis exclusivamente dopaminrgica de la etiologa y el tratamiento de la esquizofrenia. Los principales son los siguientes: Un porcentaje relativamente alto de los pacientes (20%) es refractario al tratamiento con bloqueantes dopaminrgicos. Los llamados sntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, desorden del pensamiento) responden al tratamiento antipsictico mucho mejor que los sntomas negativos (aislamiento social, inhibicin afectiva, descuido personal). No hay correlacin entre potencia antipsictica y capacidad de producir efectos extrapiramidales.

En su forma ms simple, es atpico el medicamento que tiene accin antipsictica sin producir reacciones extrapiramidales
Se clasifican como atpicos los antipsicticos que se caracterizan por bloquear simultneamente los receptores dopaminrgicos D2 y los receptores serotoninrgicos 5HT2 y de los que cabe esperar: Efectos extrapiramidales mnimos o nulos. Accin sobre sntomas negativos de la esquizofrenia (adems de sobre los positivos). Un grado significativo de eficacia en cuadros refractarios a los antipsicticos tpicos. Antipsicticos tpicos La eficacia teraputica de todos los antipsicticos tradicionales es casi la misma. Cada paciente responde
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mejor a unos medicamentos que a otros, pero la variabilidad individual no se traduce en diferencias en los porcentajes globales de respuesta a cada frmaco. Sin embargo, hay diferencias importantes en el perfil de reacciones adversas. Desde el punto de vista clnico, los dos efectos ms importantes son las reacciones extrapiramidales y la sedacin. Algo menos importantes son los efectos anticolinrgicos y la hipotensin ortosttica. Los efectos secundarios extrapiramidales constituyen, junto con la falta de respuesta, los principales factores limitantes de los tratamientos antipsicticos (tabla 1). Los antipsicticos con alto poder

trifluoperazina). La potencia no es significativa porque las dosis se ajustan para conseguir en cualquier caso el efecto deseado, pero la clasificacin tiene un cierto valor porque los antipsicticos de baja potencia suelen tener accin sedante elevada y bajo potencial de reacciones extrapiramidales, mientras que los de alta potencia son poco sedantes pero con alta incidencia de efectos extrapiramidales. Antipsicticos atpicos La clozapina es el medicamento que, por sus especiales caractersticas, ha dado origen al grupo: tiene una eficacia muy alta, que incluye las esquizofrenias resistentes a los antipsicticos tpicos (responden el 30-50%), y apenas producen efectos extrapiramidales. El importante inconveniente es que puede producir neutropenia o agranulocitosis. La clozapina se usa exclusivamente en casos resistentes al tratamiento convencional, o con cuadros extrapiramidales severos, que contraindican otro tratamiento. Es un medicamento de uso restringido que slo puede ser prescrito por especialistas haciendo controles hematolgicos peridicos, cuyos resultados deben researse en una cartilla especial que debe ser presentada para la dispensacin del medicamento. El descubrimiento de las propiedades atpicas de la clozapina fue casual y accidentado, pero ha servido de modelo para el desarrollo de una serie de nuevos antipsicticos. De momento hay tres disponibles: la risperidona, la olanzapina y el sertindol. Estos frmacos cumplen la definicin de antipsicticos atpicos, ya que bloquean los receptores D2 y 5-HT2, tienen eficacia en los sntomas negativos de la esquizofrenia y en cuadros resistentes al tratamiento convencional; los efectos extrapiramidales aparecen a dosis algo ms altas que las teraputicas (con ms de 6 mg/da de risperidona o ms de 10-15 mg/da de olanzepina). Pero dentro de esta semejanza bsica hay bastantes diferencias entre los miembros del grupo. Una importante es que, a diferencia de la clozapina, los nuevos antipsicticos atpicos no parecen tener efectos adversos hematolgicos.

El descubrimiento de las propiedades atpicas de la clozapina fue casual y accidentado, pero ha servido de modelo para el desarrollo de una serie de nuevos antipsicticos
sedante son tiles sobre todo en enfermos agitados o violentos, y deben ser evitados en los casos donde interese el mantenimiento de la actividad diaria normal. En cualquier caso, es la accin especficamente antipsictica y no una reaccin sedante, la que garantiza el control a largo plazo de los enfermos. Por tanto, la sedacin slo tiene un verdadero inters en la fase inicial del tratamiento de cuadros agudos (que son, por otra parte, los que responden mejor a la terapia antipsictica: los enfermos crnicos retrados son ms difciles de tratar). La tabla 2 es una lista de los principales antipsicticos tpicos, con una estimacin de la incidencia de los cuatro efectos secundarios ms importantes. Otra clasificacin utilizada a veces es la que distingue entre antipsicticos de baja potencia (dosis del orden de 50 mg: clorpromazina, tioridazina) y de alta potencia (dosis de 1-2 mg: haloperidol, flufenazina,
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