INTRODUCCIN Las arilsulfonamidas y sus derivados constituyen un amplio grupo de frmacos con diversas aplicaciones teraputicas.

Los frmacos genricamente denominados sulfanilamidas o simplemente sulfonamidas, estas se emplean por su actividad como antibacterianos, se caracterizan por la presencia de un sistema heterocclico aromtico de 5 o 6 eslabones en N1 y la ausencia de sustituyentes o la presencia de grupos fcilmente metabolizables en N4. En 1935 la hija de Gerhand Domagk, un doctor empleado por un fabricante alemn de colorantes, contrajo una infeccin estreptococcica debido a un piquete de alfiler. Cuando su hija estaba a punto de morir, Domagk decidi darle una dosis oral de un colorante llamado Prontosil, la nia se recupero en poco tiempo y dio pie que un ao ms tarde, en 1936, Ernest Fourneau, del Instituto Pasteur en Paris, demostr que el Prontosil se degrada en el cuerpo humano para producir sulfanilamida, y que esta ltima es el agente activo real contra los estreptococos. Literalmente se intentaron miles de variaciones qumicas sobre la sulfanilamida, los mejores resultados teraputicos se obtuvieron a partir de compuestos en los cuales se reemplazaba el hidrogeno del grupo-SO2NH con algn otro sustituyente, por lo general la amina heterocclica. Entre las variaciones ms prometedoras estn la sulfapiridina, sulfacetamida, sulfadiacina, sulfametoxazol y sulfatiazol. En 1938 se demostr que la sulfapiridina era efectiva contra la neumona. En 1941, se uso por primera vez con excelentes resultados la sulfacetamida, para el tratamiento de infecciones del tracto urinario, mientras que el sulfatiazol y el compuesto relacionado ftalilsulfatiazol se empleo desde 1942 como agentes qumicos teraputicos contra las infecciones del tracto gastro interino. La sulfacetamida es un derivado con un radical aliftico de carcter acido, ismera de la N4-acetilsulfanilamida. As como la introduccin del radical acetilo en 4 da un derivado inactivo, la introduccin del mismo radical en 1 origina un medicamento muy eficaz, especialmente contra el gonococo, se emplea en aplicacin local, para la prevencin y el tratamiento de las conjuntivitis gonoccicas. Propiedades farmacolgicas Es una sulfamida antisptica bacteriosttica de amplio espectro, co n estructura anloga al cido aminobenzoco (PABA). Como las dems sulfonamidas, inhibe de manera competitiva una enzima bacteriana, la dihidropteroato sintetasa, que es responsable de la incorporacin del PABA al cido dihidroflico. Bloquea la sntesis de ste y disminuye la cantidad de cido tetrahidroflico metablicamente activo, cofactor en la sntesis de purinas, timidina y DNA. Las bacterias sensibles son

aquellas que necesitan sintetizar cido flico. La accin de la sulfacetamida es antagonizada por el PABA y sus derivados (procana y tetracana) y por la presencia de pus o detritos celulares, que aportan componentes necesarios para el crecimiento bacteriano. Esta sulfa se utiliza preferentemente en forma tpica, pero puede registrarse una leve absorcin sistmica luego de su aplicacin.

Suspensin Denominacin genrica: Prednisolona. Sulfacetamida.

Forma farmacutica y formulacin: Suspensin. Cada ml contiene: acetato de prednisolona 5,0 mg. Sulfacetamida sdica 100,0 mg. Vehculo cbp 1,0 ml. Indicaciones teraputicas: En procesos inflamatorios asociados con infeccin bacteriana por microorganismos susceptibles a la sulfacetamida. La prednisolona tpica est indicada en procesos inflamatorios del segmento anterior del globo ocular y anexos como: queratitis, iritis, iridociclitis, queratouvetis, episcleritis, queratoconjuntivitis qumica y trmica, queratoconjuntivitis flictenular, escleritis, blefaroconjuntivitis seborreica, queratitis por acn roscea y disciforme.

Farmacocintica y farmacodinamia: La prednisolona es un glucocorticosteroide con potencia antiinflamatoria de 3 a 5 veces mayor que la hidrocortisona. Esta accin se ejerce directamente sobre los tejidos protegindolos de las nonas inflamatorias, evitando su reaccin las mismas, o sea, una accin supresiva; inhibe el edema, los depsitos de fibrina, la dilatacin capilar y la migracin de macrfagos al sitio de la inflamacin, as como la proliferacin capilar y de fibroblastos, los depsitos de colgena y la formacin de cicatrices asociadas con la inflamacin. La prednisolona posee tambin accin antialrgica al bloquear la accin de la histidina-descarboxilasa, disminuye la sntesis de protaglandinas y retarda la regeneracin epitelial. Los glucocorticoides se absorben por todas las vas; aplicados a la crnea, pasan el humor acuoso y estructuras adyacentes y producen aumento de la presin intraocular. Su biotransformacin ocurre principalmente por va heptica y tambin renal y tisular, en su mayor parte a metablitos inactivos. Su eliminacin se efecta principalmente por excrecin renal de los metablitos inactivos. La sulfacetamida tiene accin bacteriosttica contra bacterias gramnegativas, entre ellas: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans,Esche richia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella sp, Enterobacter sp yPseudomonas sp. Un gran porcentaje de cepas de estafilococos son resistentes

a las sulfas. Las sulfonamidas ejercen una accin competitiva con el cido paraaminobenzoico de manera que las bacterias no sintetizan el cido flico que necesitan para su crecimiento. Despus de su aplicacin tpica al ojo, la sulfacetamida puede absorberse en pequeas cantidades a la crnea; si la droga se absorbe sistemticamente, su biotransformacin ocurre a nivel heptico y su excrecin va renal por filtracin glomerular.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la frmula. Tuberculosis ocular, queratitis epitelial, afecciones micticas y virales, infecciones oculares purulentas, queratoconjuntivitis virales, erosin corneal por cuerpo extrao, quemaduras por alcalis, glaucoma de ngulo abierto, infecciones ocasionadas por microorganismos resistentes a la sulfacetamida.

Precauciones generales: Los pacientes sensibles a la furosemida, diurticos de tiazida, sulfonilureas o inhibidores de anhidrasa carbnica pueden tambin ser sensibles a las sulfonamidas.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia: Estudios en animales de laboratorio han mostrado que los corticosteroides son teratognicos. No hay estudios bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que se recomienda su uso slo si es absolutamente necesario. Los corticosteroides se excretan en la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas: La prednisolona puede ocasionar aumento de la presin intraocular con posible aparicin de glaucoma, cataratas, infecciones secundarias, retraso en la cicatrizacin de las heridas y perforacin del globo ocular si la crnea o esclertica se encuentran adelgazadas La sulfacetamida puede ocasionar irritacin transitoria, blefaroconjuntivitis alrgica, sndrome de Stevens-Johnson. El uso prolongado puede favorecer el crecimiento exagerado de microorganismos no susceptibles como los hongos.

Interacciones medicamentosas y de otro gnero: La sulfacetamida antagoniza la accin de antibiticos bactericidas gentamicina, neomicina, polimixina b, cefalosporina, amikacina, kanamicina. Los anestsicos tpicos proparacaina y tetracaina interfieren la accin de la sulfacetamida por ser derivados del cido paraaminobenzoco.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La aplicacin de antibiticos de uso oftlmico previa a la toma de frotis y cultivo puede dar resultados falsos negativos.

Precauciones en relacin con efectos de carcinognesis, mutagnesis, teratognesis y sobre la fertilidad: Estudios en animales de laboratorio han mostrado que los corticosteroides son teratognicos. No hay estudios adecuados para valorar su potencial sobre carcinogensis, mutagnesis y efectos sobre la fertilidad.

Dosis y va de administracin: Va de administracin: oftlmica. Dosis: 1 o 2 gotas de 4 a 6 veces al da o con mayor frecuencia si es necesario. Disminuir la dosis a medida que ceda la infeccin.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificacin o ingesta accidental: La sobredosificacin puede favorecer la aparicin de reacciones secundarias. Si se ingiere, adminstrese lquidos para diluirlo.

Presentacin(es): Venta al pblico: caja con frasco con 5, 10 y 15 ml. Frasco con 5, 10 y 15 ml.

Recomendaciones sobre almacenamiento: Consrvese a temperatura ambiente, a no ms de 30C y en lugar seco. Consrvese el frasco bien tapado. Protjase de la luz.

Leyendas de proteccin: Literatura exclusiva para mdicos. Agtese antes de usarse. Su venta requiere receta mdica. No se deje al alcance de los nios. El empleo prologado de corticoides en aplicacin oftlmicas es capaz de favorecer la aparicin del glaucoma.

Nombre y domicilio del laboratorio: Laboratorios Grin S.A. de CV.Rodrguez Saro No. 630, Colonia Del Valle, Mxico D.F. C. P. 03100.

Nmero de registro del medicamento: 54544 SSA IV. Clave de IPPA: DEAR-04361202634/RM2004

MTODOS DE SNTESIS

Sntesis de Sulfacetamida
Sntesis de Acetanilida Sntesis de P-Acetamidobencenosulfonilo
Sntesis de Sulfanilamida

4 5

Sntesis de N1,N4-DiAcetilSulfonilamida

Sntesis de Acetanilida
En un Matraz Erlenmeyer, Agregar 5mL de Anilina. Agregar 100mL de Agua y 5mL de HCl. Calentar y agitar la mezcla. Tratar la disolucin con Carbn Activado y filtrara en caliente sobre celite. Pesar 7.5g de Acetato de Sodio y diluir en 25mL de Agua
Agregar y Agitar vigorosamente

La disolucin debe ser transparente

No

Si
La disolucin Acida de Anilina se transfiere a otro Matraz Erlenmeyer y se agregan 6mL de Anhdrido Actico. Agitar

Enfriar la disolucin en un bao de hielo por 10 minutos *

Una vez precipitada la Acetanilida, Filtrar al vaco con ayuda de un embudo Bchner.

Lavar con Agua Fra y secar cristales

Determinar Punto de Fusin P.F=113115C y Rendimiento Experimental

Sntesis de Cloruro P-Acetamidobencenosulfonilo

En un Matraz Kitazato de 125mL colocar 3.166g de Acetanilida seca y calentar suavemente hasta fundirla.

Distribuir la Amida en las paredes del matraz hasta que solidifique. Enfriar en un bao de hielo

Adaptar una trampa para gases

En la Campana, Adicionar en una sola Operacin 9mL de Acido Clorosulfnico con Ayuda de un Embudo de Adicin.

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Conectar Trampa de Gases y sacar el Matraz del bao de hielo. Agitar para que la Acetanilida reaccione ms rpido y el desprendimiento de Cloruro de Hidrogeno sea mas rpido
Si desprendimiento de gas violento

Calentar en bao Mara de 10 a 15 minutos

Enfriar en bao de hielo

REACCION VIOLENTA: Enfriar Cuidadosamente las paredes del matraz y verter el contenido gota a gota y con agitacin sobre 50g de hielo contenidos en un vaso de precipitados.

Agitar con varilla de Vidrio hasta obtener una suspensin de un solido blanco Granular

Separar cristales por filtracin al vaco

Lavar cristales con agua fra

Disolver el solido en cloroformo a ebullicin, en la vitrina, hasta evaporar y verter mas cloroformo

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*** Verter la mezcla en un embudo de separacin, en caliente.

Separar la capa inferior del cloroformo rpidamente, pero con cuidado

Enfriar la mezcla en un bao de hielo y recoger el Cloruro de P-acetamidobencenosulfonilo por filtracin al vaco con ayuda de un embudo Bchner

Secar producto, pesarlo y calcular rendimiento

Determinar punto de fusin P.F= 149C

El producto debe utilizarse durante el mismo tiempo de prctica. Si hay que guardarlo el producto seco debe colocarse en una botella perfectamente tapada.

Construccin de Trampa para gases

Introducir un trozo de tubo de vidrio en un tapn de goma con un solo agujero

Conectar el tubo de vidrio con una manguera de goma, que se adaptara, por el otro extremo a un embudo invertido

Tapar el frasco que ya contiene la Acetanilida y el Acido Clorosulfnico con el tapn taladrado

Sumergir ligeramente el embudo en una solucin de 1g NaOH en agua

Sntesis de Sulfanilamida
Colocar 5g de cloruro de Pacetamidabencenosulfonilo en un Matraz Erlenmeyer de 125mL y aadir (en la vitrina) 15mL de Hidrxido de Amonio concentrado. Agitar la mezcla con una varilla de vidrio

Calentar la mezcla sobre un bao mara en la vitrina, durante 15 minutos, agitando con frecuencia

Retirar el Matraz y colocarlo en un bao de hielo. Cuando la mezcla este bien fra, aadir Acido Clorhdrico 6N (de 5 a 10mL) hasta que sea cida al tornasol.

Seguir Enfriando la mezcla en bao de hielo.

Filtrar al vaco con ayuda de un embudo Bchner. Lavar el producto con 50mL de agua fra.

Secar el producto o utilizar directamente

Agregar 3mL de cido clorhdrico concentrado, 6mL de agua y una piedra de Ebullicin y colocar la mezcla a reflujo hasta que el slido se haya disuelto por 20 minutos Enfriar la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla no debe solidificar, si es as hervir nuevamente

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Agregar a la solucin fra 5mL de Agua y una pequea cantidad de carbn activado. Agitar la mezcla y luego filtrar.

Aadir cuidadosamente al filtrado una solucin de 4g de Bicarbonato de sodio disueltos en una mnima cantidad de agua. Hasta que la solucin sea neutra al papel tornasol Despus de cada adicin de la solucin de Bicarbonato de Sodio, se formara una espuma a causa del desprendimiento de CO2. La Sulfanilamida precipitar durante el este proceso.

Enfriar la mezcla en un bao de hielo y filtrar al vaco el producto, con ayuda de un embudo Bchner. Secar al vaco.

Recristalizar el solido en Agua, utilizando de 10 a 12mL de Agua por gramo de sustancia. Dejar recristalizando el producto hasta el da siguiente.

Determinar punto de fusin. P.F=163-164C

Determinar Rendimiento.

Sntesis de N1,N4- Diacetilsulfanilamida

Agregar 8.6g de 4Aminobencensulfonilamida en un matraz redondo de 250mL, aadir40mL de Anhdrido Actico

Someter la mezcla a reflujo de 2 a 3 horas.

Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y posteriormente en un bao de hielo

Agregar de 30-40mL de hielo triturado.

El solido formado se filtra y se lava con agua fra (3 o 4 veces)

Determinar punto de fusin P.F=253C-254C Rendimiento

Hidrolisis de la N1,N4-Diacetilsulfonilamida

Sntesis Sulfacetamida

El producto bruto N1,N4Diacetilsulfonilamida,se agrega a un matraz redondo y se trata con una solucin de 3.59g de NaOH en 40mL de agua

Hervir la mezcla durante una hora y media sobre una placa de calentamiento

La mezcla se enfra y se neutraliza a pH 8 con HCl 4N

Enfriar en bao de hielo y filtrar al vaco con ayuda de un embudo Hirsh

El filtrado se trata adicionalmente con HCl 4N hasta pH 4

Mantener la solucin en refrigeracin por 24 horas, para que la sulfacetamida precipite como un slido blanco

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Filtrar al vaco y recristalizar en agua caliente.

Determinar rendimiento (Aproximadamente 30%) y punto de fusin del producto. PF=180C

Bibliografa o Dupont. H. Qumica Orgnica Experimental. Editorial Reverte. Barcelona ; 1985: pp. 518 -520. o Fieser. F. Experimentos Orgnicos. Editorial Reverte. Barcelona;1967: pp.184191. o Harold. H. Qumica Orgnica. Editorial Publicaciones Cultural. Mxico; 1978: pp.284-286. o Lundstrom T.S., Sobel J.D. Vancomycin, TrimethoprimSulfamethoxazole, and Rifampim. Infect Dis Clin.1995;9(3):747-764 o Pava. L. Qumica Orgnica Experimental. Editorial Universitaria de Barcelona. Barcelona: 1978; pp. 28-29,297-304. o http://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c76.htm

o http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/nspnsyna.htm o http://dta.utalca.cl/quimica/profesor/astudillo/Capitulos/capitulo26.htm o Smilack J.D. Trimethoprim-Sulfamethoxazole. Mayo Clin Proc;1999;74:730734. .