Medicina Molecular Maestra en Biologa Molecular Mdica 30 de Abril de 2011

Dra. Estrella M. Levy Centro de investigaciones Oncolgicas CIO-FUCA

Respuesta Inmune

INMUNIDAD INNATA

INMUNIDAD ADAPTATIVA

En las primeras horas de la infeccin es suficiente para eliminar los antgenos forneos

Si no funciona se prepara la respuesta adquirida!

I. INNATA vs. I. ADAPTATIVA

Especificidad del reconocimiento antignico
Reconocen un pequeo nmero de motivos conservados particulares (Pathogen-associated molecular patterns, PAMPS). Reconocen decenas o centenares de millones de motivos.

Receptores
Distribucin no clonal de los receptores pattern-recognition receptors (PRRs),

presentes en lnea germinal.

Receptores antignicos distribuidos clonalmente en linfocitos T (TCR) y B (BCR), a partir de rearreglos durante la diferenciacin..

Memoria
En principio no, NK???? Clulas especficas de memoria

Barreras primarias antimicrobianas

La piel y los epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario representan elementos propios de la inmunidad innata que impiden la penetracin de los patgenos en el organismo.

Eventos posteriores al trauma

1- Secresinde neuropptidos, por los nervios cercanos a la zona del trauma. Los NP activan procesos como el dolor y a su vez activan a los MASTOCITOS que secretan mediadores inflamatorios (histaminas, citoquinas-TNF-).

2-Sustancias producidas por el dao tisular (HSP, formil pptidos)

3-Liberacin de productos del patgeno: antgenos

1, 2 y 3 conducen a la activacin de clulas fagocticas: MACROFAGOS, APCs y NEUTROFILOS

Eliminan al patgeno por fagocitosis SI NO ES POSIBLE SE ACTIVA LA RESPUESTA I. ADAPTATIVA

Mediadores de la Inmunidad Innata

Entre los componentes celulares se destacan: neutrfilos eosinfilos macrfagos clulas NK clulas dendrticas mastocitos clulas endoteliales Como mecanismos humorales participan: el sistema del complemento las protenas de fase aguda citoquinas inflamatorias

Qu estrategias de reconocimiento utiliza le Inmunidad Innata?

receptores de reconocimiento de patrones (RRP) patrones moleculares asociados con los patgenos (PMAP)

MACROFAGOS MONOCITOS CDs NEUTROFILOS C. EPITELIALES

PATOGENOS ALTERAN PAMPs

Cmo hace el SI para distinguir entre organismos patgenos de comensales y no patgenos?

DANGER

PAMPs Azcares, flagelina, PGN, LPS

DAMPs

DNAds de mamfero cido rico

RECEPTORES

Transmembrana: reconocen pptidos formilados, sust. secretadas por mastocitos, quemoquinas, etc.

TOLL: reconocen PAMPs, confieren el reconocimiento por patrn. Fagocticos: activan fuertemente la fagocitosis luego de la opsonizacin

Receptores Toll
Se expresan en clulas mononucleares, endoteliales y epiteliales.

Una vez activados por PAMPs, se inducen diferentes seales que activan factores de transcripcin como el NFkB entre otros.

Receptores Toll

INFLAMOSOMA
Estudios en ratones inmunodeficientes para TLRs revelaron que no son los nicos responsables de la produccin de citoquinas.

Se identificaron las protenas NLR (NOD LIKE RECEPTOR)

Complejos citoplasmticos llamados INFLAMOSOMAS

INFLAMOSOMA

INFLAMOSOMA

PLoS Pathog 5(12):e1000510. doi:10.1371/journal.ppat.1000510

OTROS RECEPTORES
Receptores lectina de tipo C (RLC) Hidratos de carbono de la superficie de mo. Receptores Scavenger (SR) Lipoprotenas y ADN de mo. Presentes en los lquidos corporales y en las superficies de los epitelios pptidos formilados

RRP humorales o solubles,

Receptores (RPF)

Receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas (RFc) Receptores para componentes derivados de la activacin del sistema del complemento

Activadores e inhibitorios desencadenan fagocitosis Respuesta inflamatoria

CITOQUINAS INFLAMATORIAS

Son mediadores solubles secretadas por el SI con funciones regulatorias.

Propiedades cromosoma formas IL-1 2 a y b (ms abundante) iguales en funcin biolgica macrfagos En procesos de fase inflamatoria y aguda TNF 6 a (ms abundante) y b comparten funciones citotxicas macrfagos En procesos de fase inflamatoria y aguda

origen efectos

TNF
Participa en la eliminacin de clulas endgenas y exgenas por citotoxicidad. Induce apoptosis de las clulas blanco. Induce procesos de activacin gentica (protenas de fase aguda, IL-6)

IL-1
Induce expresin gnica pero no apoptosis. El receptor IL-1R I comparte con los receptores TOLL 4 el adaptador de la cascada de sealizacin que desencadena la va de AP-1 y NF-kB. El receptor IL-1RII funciona como antagonista, secuestrando IL-1 para que no est en exceso.

Mecanismos intrnsecos del SI

Molculas antagonistas

Mediadores de la Inmunidad Innata

Entre los componentes celulares se destacan: neutrfilos eosinfilos macrfagos clulas NK clulas dendrticas mastocitos clulas endoteliales Como mecanismos humorales participan: el sistema del complemento las protenas de fase aguda citoquinas inflamatorias

Sistema del complemento

Desempea un papel destacado en la inmunidad frente a bacterias extracelulares, sobre todo las que poseen una cpsula polisacrida que impide su reconocimiento por las clulas fagocticas. La activacin del complemento conducir al depsito de componentes activados sobre la superficie del microorganismo, lo que permite su reconocimiento por los fagocitos

Sistema del complemento

Genera una respuesta inflamatoria mediante la produccin de quimioatractantes capaces de atraer al foco infeccioso diferentes tipos celulares.
En la mayora de la infecciones ocasionadas por bacterias intracelulares o frente a las infecciones virales, el sistema del complemento desempea una funcin secundaria.

Sistema del complemento

La mayor parte de los componentes del sc se encuentran normalmente en forma inactiva. Su modo de activacin involucra un potente mecanismo de amplificacin. La activacin est bajo el control estricto de mecanismos regulatorios. Durante el proceso de activacin se forman complejos multimoleculares.

Sistema del complemento

Sistema del complemento

Mediadores de la Inmunidad Innata

Entre los componentes celulares se destacan: neutrfilos eosinfilos macrfagos clulas NK clulas dendrticas mastocitos clulas endoteliales Como mecanismos humorales participan: el sistema del complemento las protenas de fase aguda citoquinas inflamatorias

Macrfagos
1

Macrfagos

Produccin de protenas de fase aguda

CONTROL DE LA ACTIVACION DE LOS MACROFAGOS

Mediadores de la Inmunidad Innata

Entre los componentes celulares se destacan: neutrfilos eosinfilos macrfagos clulas NK clulas dendrticas mastocitos clulas endoteliales Como mecanismos humorales participan: el sistema del complemento las protenas de fase aguda citoquinas inflamatorias

CELULAS NK
Data .006

bright

CD56

dim

NK CD3-CD56+ 5-15% en sangre perifrica bright 1-2% produccin de citoquinas dim citotoxicidad (CD16 bright)
10 3 10 4

10

10

2 10 CD3 FITC

Gate: G1 To tal Event s: 40 380 Y Paramete r: CD45 PE-Cy5.5 (L og) Quad UL UR LL LR Ev ents 23 07 12 46 18 51 25 73 % Gate d 28 .92 15 .62 23 .20 32 .26

CD3
% To tal 5.7 1 3.0 9 4.5 8 6.3 7 X Mean

Gated Even ts: 7 977 X Pa ra me ter: CD3 FITC (Lo g) Quad Loca tion : 13, 15 X Geo Mea n 4.5 6 38 0.30 4.0 0 25 3.36 Y Me an 24 2.63 10 2.39 3.6 9 3.4 5 Y Ge o Mean 18 3.88 77 .99 2.9 0 2.5 8

5.0 1 43 0.10 4.6 7 28 0.41

ACTIVIDADES Citotoxicidad Produccin de Citoquinas ADCC Estimulacin de CDs

FUNCIONES BIOLOGICAS

CELULAS NK

Hiptesis de reconocimiento en los NK

Reconocimiento de lo propio (self)

Reconocimiento de la ausencia de lo propio (missing self)

Reconocimiento de lo no propio (non self)

Nature Reviews Immunology 5, 363-374 (May 2005)

Funciones efectoras de las clulas NK

Receptores de clulas NK

Regulacin de la respuesta inmune por los NK

CELULAS NK

Diferencias en la respuesta de los NK con o sin permiso para matar

Memoria en la Inmunidad Innata

Eur J Immunol. 2009 August ; 39(8): 2059. doi:10.1002/eji.200939435

The findings presented here have demonstrated a previously unknown function for NK cells: the ability to acquire selective memory of at least three chemically distinct foreign molecular entities (DNFB, OXA and picryl chloride).

NATURE IMMUNOLOGY VOLUME 7 NUMBER 5 MAY 2006

Eur J Immunol. 2009 August ; 39(8): 2059. doi:10.1002/eji.200939435

Memoria en la Inmunidad Innata

The Journal of Immunology, 2011, 186: 18911897.

Memoria en la Inmunidad Innata

The Journal of Immunology, 2011, 186: 18911897.

Estrategias para aprovechar las funciones de los NK en cncer

Estrategias para aprovechar las funciones de los NK en cncer

Mecanismos de accin de AcM antitumorales

Cancer Metastasis Rev DOI 10.1007/s10555-011-9282-3

Cintica de mecanismos de accin de AcM en terapia contra el cncer

Cancer Metastasis Rev DOI 10.1007/s10555-011-9282-3

Nuestra

experiencia