EL TRATAMIENTO HORMONAL PARA LA FERTILIDAD NO AUMENTA EL RIESGO CARDIOVASCULAR Estudio poblacional realizado en la regin canadiense de Ontario que investiga

los posibles efectos adversos de los tratamientos hormonales de fertilidad en el riesgo cardiovascular de la mujer a largo plazo. En los pases desarrollados se considera que aproximadamente el 1% de los nacimientos actuales se consiguen gracias a las terapias de fertilidad. Los efectos adversos sobre la salud cardiovascular a largo plazo de estos tratamientos hormonales se desconocen. Este estudio se llev a cabo analizando a todas aquellas mujeres que dieron a luz entre julio de 1993 y marzo de 2010, distinguindose aquellos casos en los que las mujeres recibieron algn tipo de tratamiento hormonal de fertilidad. El objetivo primario fue un objetivo compuesto de muerte, evento coronario, ictus, tromboembolismo e insuficiencia cardiaca. De 1.186.753 de mujeres que dieron a luz en ese periodo, 6.979 lo hicieron con la ayuda de las terapias de fertilidad. Despus de 9,7 aos de seguimiento se observ que las mujeres sometidas a terapia de fertilidad presentaban menos eventos cardiovasculares (103 vs. 117 eventos por 100.000 persona-ao), equivalente a una hazard ratio no ajustada del 0,96 (IC 95% 0,72 a 1,29, p 14 0,79) y hazard ratio ajustada de 0,55 (IC 95% 0,41 a 0,74, p <0,0001). Este menor riesgo se observ en los diferentes grupos de edad y tambin en los diferentes grupos socioeconmicos. Adems, estas mujeres sometidas a terapia presentaron un menor riesgo de mortalidad, de eventos tromboemblicos, depresin, alcoholismo e intento de autolisis (p <0,01). Las conclusin ms importante del estudio es demostrar que la terapia hormonal aplicada en un tratamiento de fertilidad y seguida de un embarazo exitoso, no se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular a largo plazo. Comentario La principal cuestin en este trabajo es poder demostrar el no aumento del riesgo cardiovascular en relacin con el uso de una terapia hormonal de fertilidad. El tratamiento hormonal de fertilidad con estrgenos ha demostrado en anteriores estudios, por ejemplo, aumentar el riesgo de diabetes gestacional y de hipertensin arterial y producir disfuncin endotelial. Teniendo en cuenta estos hallazgos parecera lgico pensar que estos tratamiento se podran asociar a complicaciones cardiovasculares en un seguimiento a largo plazo. El diseo de los estudios relacionados con el embarazo no es nada fcil, ya que no es posible la aleatorizacin ni tampoco la realizacin de estudios de casos-controles. Es por ello que un estudio poblacional de estas caractersticas parece a priori una opcin muy correcta, y haber conseguido evaluar a ms de un milln de mujeres gestantes es de una gran notoriedad. Ahora bien, las conclusiones que podemos sacar de todos estos resultados no dejan de ser algo confusas. Un dato importante a tener en cuenta es que el riesgo solo se evala en aquellos tratamientos que tuvieron xito en conseguir un embarazo, por lo que en este sentido tenemos una prdida de datos notable. La conclusin ms llamativa del estudio es que, aquellas mujeres que dan a luz despus de haber sido sometidas a una terapia hormonal de fertilidad van a tener aproximadamente un 50% menos de riesgo cardiovascular y riesgo de muerte en los prximos diez aos, si se compara con aquellas mujeres que no han recibido dicho tratamiento. Los mismos investigadores ofrecen varios argumentos para justificar estos

hallazgos. Uno de los argumentos sera que realmente el tratamiento hormonal de fertilidad tuviese algn tipo de efecto pleitrpico positivo cardiovascular, aunque atribuirle a esta terapia un efecto beneficioso sobre la salud cardiovascular de la mujer es algo que no parece demasiado lgico. Otro argumento es que, las mujeres que han superado con xito un embarazo tras someterse a un tratamiento de fertilidad posiblemente opten por un estilo de vida ms saludable y tengan menos factores de riesgo cardiovascular. De la misma manera tambin se puede argumentar que, las mujeres con unos hbitos de vida poco saludables optan en menor medida a un tratamiento de fertilidad. Es decir, y esta opcin parece bastante plausible, aquellas mujeres con un estilo de vida no tan sano son las que menos van a optar a este tratamiento hormonal de fertilidad y son las que mayor riesgo cardiovascular van tener a largo plazo. Cul es el mensaje que los autores nos dan finalmente? Pues un mensaje muy claro: la terapia de fertilidad llevada con xito no se asocia a un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular a lo largo de la vida. Referencia Long-Term Cardiovascular Risk in Women Prescribed Fertility Therapy
Udell JA, Lu H, Redelmeier DA. J Am Coll Cardiol 2013;62:1704-12.

EDOXABN FRENTE A WARFARINA EN PACIENTES CON FIBRILACIN AURICULAR. ESTUDIO ENGAGE AF Estudio en el que se compara la eficacia y seguridad a largo plazo de edoxabn comparado con warfarina en pacientes con fibrilacin auricular. Endoxabn es un inhibidor oral directo y reversible del factor Xa con probados efectos antitrombticos y hasta el momento su eficacia y seguridad frente a la warfarina en pacientes con fibrilacin auricular no haba sido probada. El estudio ENGAGE AF es un ensayo clnico aleatorizado, doble ciego, que compar dos regmenes diarios de edoxabn frente a warfarina en 21.105 pacientes con fibrilacin auricular de moderado a alto riesgo, con un seguimiento medio de 2,8 aos. Las dosis utilizadas de edoxaban fueron 30 o 60 mg en administracin nica diaria, ya que en estudios previos dicha dosificacin fue ms segura que dos tomas diarias. En pacientes con bajo peso, insuficiencia renal moderada o severa o con uso concomitante de inhibidores potentes de la glicoprotena P, la dosis de edoxabn se deba reducir en un 50%. Los pacientes deban tener adems de una FA documentada en los 12 meses anteriores, una puntuacin de riesgo CHADS2 igual o superior a 2. Se excluyeron pacientes con insuficiencia renal grave (FG <30 ml/min), alto riesgo de sangrado, uso de doble terapia antiagregante, estenosis mitral moderada o severa y sndrome coronario agudo, ACV o revascularizacin coronaria en los 30 das anteriores entre otros. Cada rgimen de edoxabn (30 o 60 mg) se test para no-inferioridad con warfarina durante el periodo de tratamiento (aleatorizacin 1:1:1). En cada grupo de edoxabn, la dosis poda ser reducida a la mitad durante el estudio en caso de disminucin del filtrado glomerular a 30-50 ml/min, reduccin de peso a 60 kg o menos o toma de verapamil, dronedarona o quinidina. El objetivo principal fue el ictus o embolismo sistmico. El principal criterio de seguridad fue el sangrado mayor.

La frecuencia anual del objetivo principal durante el tratamiento fue 1,50% con warfarina (mediana de tiempo en rango teraputico, 68,4%) en comparacin con 1,18% con altas dosis de edoxabn (hazard ratio frente a warfarina 0,79; IC 97,5% 0,63 a 0,99; p <0,001 para no-inferioridad y p = 0,02 para superioridad) y 1,61% con bajas dosis de edoxaban (hazard ratio, 1,07; IC 97,5% 0,87 a 1,31; p = 0,005 para no inferioridad y p = 0,44 para superioridad). En el anlisis pre-especificado de superioridad que se realiz por intencin de tratar, la tasa anualizada del objetivo final primario fue 1,80% en el grupo de warfarina, en comparacin con 1,57% en grupo de alta dosis de edoxabn (HR frente a la warfarina, 0,87, IC 97,5%, 0,73 a 1,04, p = 0,08) y de 2,04% en el grupo de dosis baja de edoxabn (HR frente a la warfarina, 1,13, IC 97,5% 0,96 a 1,34, p = 0,10). La frecuencia anual de sangrado mayor fue 3,43% con warfarina versus 2,75% con altas dosis de edoxabn (hazard ratio, 0,80; IC 95%, 0,71 a 0,91; P <0,001) y 1,61% con bajas dosis de edoxabn (hazard ratio, 0,47; IC 5%, 0,41 a 0,55; P <0,001). Las correspondientes frecuencias anuales de mortalidad por causas cardiovasculares fueron 3,17% versus 2,74% (hazard ratio, 0,86; IC 95%, 0,77 a 0,97; P = 0,01), y 2,71% (hazard ratio 0,85; IC 95%, 0,76 a 0,96; P = 0,008), y las correspondientes frecuencias del objetivo secundario (compuesto de ictus, embolia sistmica o muerte de causa cardiovascular) fueron 4,43% versus 3,85% (hazard ratio, 0,87; IC 95%, 0,78 a 0,96; P = 0,005), y 4,23% (hazard ratio, 0,95; IC 95%, 0,86 a 1,05; P = 0,32). Con estos datos los autores concluyen que los dos regmenes de una dosis diaria de edoxabn no fueron inferiores a warfarina con respecto a la prevencin de ictus o embolia sistmica, y se asociaron con menos sangrados y muerte cardiovascular. Comentario En este ensayo, ambos regmenes edoxaban no fueron inferiores a warfarina para la prevencin de ictus o embolia sistmica, la cual haba tenido un muy buen control, superior a otros estudios y registros (mediana de tiempo en el rango teraputico del 68,4% del periodo de tratamiento). El rgimen de edoxabn en dosis altas tenda a ser ms eficaz que la warfarina. La tasa de ictus isqumico fue similar con edoxabn a dosis alta y la warfarina, pero fue mayor con el rgimen edoxabn a dosis baja. La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrgico y la tasa de muerte por causas cardiovasculares fueron significativamente menores con ambos regmenes de edoxabn que con warfarina. Adems, edoxabn se asoci con tasas consistentemente ms bajas de todos los tipos de hemorragia, incluyendo hemorragia grave, hemorragia intracraneal y hemorragia potencialmente mortal. La nica excepcin fue la hemorragia digestiva, que ocurri ms frecuentemente con altas dosis de edoxabn pero con menos frecuencia con edoxabn a dosis bajas de lo que lo hizo con la warfarina. Con este estudio se incluye en la lista de los nuevos anticoagulantes al edoxabn, que al igual que los previos ha demostrado una eficacia similar a warfarina, con mayor seguridad. Los cuatro agentes son ms similares que diferentes, y todos ellos han demostrado ser mejores que la warfarina. Es imposible comparar los cuatros anticoagulantes entre s para determinar si uno es mejor, porque no existe ningn estudio que los compare, por lo que la eleccin del anticoagulante deber realizarse en funcin de otros aspectos. Referencia Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation

 Robert P. Giugliano, Christian T. Ruff, Eugene Braunwald, Sabina A. Murphy,

Stephen D. Wiviott, Jonathan L. Halperin, Albert L. Waldo, Michael D. Ezekowitz, D.Phil., Jeffrey I. Weitz, Jindich pinar, W itold Ruzyllo, Mikhail Ruda, Yukihiro Koretsune, Joshua Betcher, Minggao Shi, Laura T. Grip, Shirali P. Patel, Indravadan Patel, James J. Hanyok, Michele Mercuri, and Elliott M. Antman, for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators.
NEJM 2013 DOI: 10.1056/NEJMoa1310907.

IVABRADINA EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA CON FUNCIN CONSERVADA Ensayo clnico aleatorizado, doble ciego, que evala el tratamiento con ivabradina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin conservada, midiendo la capacidad funcional y parmetros hemodinmicos de llenado ventricular izquierdo, valorados mediante ergometra con consumo de gases y ecocardiografa en reposo y tras el ejercicio fsico. La insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin conservada cursa frecuentemente con disnea e intolerancia al ejercicio, que limitan la calidad de vida de estos pacientes. Actualmente no existe ningn tratamiento especfico para este trastorno, recomendndose un buen control de las comorbilidades, fundamentalmente hipertensin arterial, diabetes mellitus, enfermedad coronaria y obesidad. Respecto a la insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin deprimida, las ltimas guas de prctica clnica amplan las posibilidades teraputicas incorporando la ivabradina1, un inhibidor selectivo de los canales If que acta sobre el automatismo del nodo sinusal, reduciendo la frecuencia cardiaca sin efectos inotrpicos negativos, y que demostr reducir la morbimortalidad de estos pacientes en el ensayo clnico SHIFT2. Volviendo a la insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin conservada, desde el punto de vista fisiopatolgico, existe una incapacidad para una adecuada relajacin miocrdica, por lo que el incremento de la frecuencia cardiaca que se produce durante el ejercicio fsico puede ser especialmente nocivo, ya que al acortarse la duracin de la distole se incrementan las presiones de llenado ventricular izquierdo, lo que provoca la intolerancia al ejercicio. Por ello, los tratamientos que prolongan la distole pueden optimizar el flujo transmitral, reduciendo las presiones de llenado y la disnea. Resulta, pues, atractivo desde el punto de vista terico, evaluar el efecto de la ivabradina sobre estos pacientes, ya que permite controlar la frecuencia cardiaca durante el ejercicio sin el efecto inotrpico negativo de los betabloqueantes. En este contexto se disea este trabajo, que tiene como objetivos evaluar el efecto de la ivabradina sobre la capacidad de ejercicio y funcin ventricular izquierda, particularmente la respuesta al ejercicio de las presiones de llenado, en pacientes con insuficiencia cardiaca y funcin sistlica conservada. Se seleccion, en dos laboratorios de ecocardiografa (Hospital Universitario de Wroclaw, Polonia y Hospital Princess Alexandra en Brisbane, Australia), 114 pacientes con insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin conservada. Para ser incluidos en el estudio, deban presentar signos o sntomas de insuficiencia cardiaca (disnea, fatigabilidad, intolerancia al ejercicio), una fraccin de eyeccin conservada ( del 50%) y evidencia de disfuncin diastlica, presentando una capacidad funcional menor del 80% de la prevista para su edad y sexo y un ratio entre la velocidad pico del flujo diastlico

precoz y la velocidad pico del movimiento diastlico precoz del anillo mitral (e/e) mayor de 13 tras el ejercicio. Se excluy a aquellos pacientes que no presentaban ritmo sinusal estable, los diagnosticados de cardiopata isqumica, enfermedad valvular moderada o severa, frecuencia cardiaca en reposo menor de 60 latidos por minuto, sndrome del nodo sinusal enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, obesidad severa (ndice de masa corporal mayor de 36 kg/m2), enfermedad pulmonar, hemoglobina 11 g/dl o tratamiento concomitante con antagonistas del calcio no dihidropiridnicos, antiarrtmicos de clase I, inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 o frmacos que prolongadores del intervalo QT. 61 pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusin y ninguno de exclusin fueron aleatorizados a tomar ivabradina 5 mg cada 12 horas (n=30) o placebo (n=31) durante una semana, realizndose test cardiopulmonares de ejercicio y ecocardiografas en reposo y tras el ejercicio al inicio y al final del tratamiento. En el grupo de ivabradina se objetivo un incremento estadsticamente significativo, entre el inicio y el final del tratamiento, en la capacidad funcional (4,2 1,8 METs frente a 5,7 1,9 METs, p = 0,001) y el consumo pico de oxgeno (14,0 6,1 ml/min/kg frente a 17,0 3,3 ml/min/kg, p = 0,001), con una reduccin simultnea en el incremento inducido por el ejercicio de la relacin e/e (3,1 2,7 frente a 1,3 2,0, p = 0,004). La respuesta cronotrpica corregida por la carga de trabajo (diferencia en la frecuencia cardiaca con el mismo tiempo de ejercicio al inicio y final del tratamiento) mostr un incremento inducido por el ejercicio de la frecuencia cardiaca ms lento en el grupo de ivabradina que en el grupo placebo. El tratamiento con ivabradina ( = 0,34, p =0,04) y el incremento inducido por el ejercicio de la relacin e/e ( = -0,30, p =0,02) se correlacionaron de forma independiente con el incremento en la capacidad funcional, y el tratamiento con ivabradina ( = 0,32, p=0,007) se correlacion de forma independiente con el incremento en el consumo pico de oxgeno. Los autores concluyen que en pacientes con insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin conservada, el tratamiento con ivabradina durante un corto periodo de tiempo increment la capacidad funcional, mediante una mejora en las presiones de llenado ventricular izquierdo durante el ejercicio, como refleja el ratio entre la velocidad pico del flujo diastlico precoz y la velocidad pico del movimiento diastlico precoz del anillo mitral. Comentario Se trata de un ensayo clnico aleatorizado, doble ciego, que evala el efecto de la ivabradina sobre la capacidad funcional y los parmetros de llenado ventricular izquierdo en pacientes con insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin conservada. El tratamiento con ivabradina durante solo una semana mostr un incremento estadsticamente significativo en la capacidad funcional, asociado a un aumento en el consumo de oxgeno y a una mejora en los indicadores ecocardiogrficos (reduccin en el incremento inducido por el ejercicio del ratio e/e). La insuficiencia cardiaca con fraccin diastlica conservada es un trastorno con alta prevalencia, ya que se estima que afecta en torno a la mitad de los pacientes diagnosticados de insuficiencia cardiaca3 y que limita la calidad de vida de los pacientes, reduciendo su capacidad fsica. Las recomendaciones teraputicas actuales inciden en el control de las comorbilidades (hipertensin arterial, cardiopata isqumica), ya que no existe ningn tratamiento especfico para esta entidad. Por ello cobra valor este trabajo, que demuestra que el tratamiento con ivabradina puede mejorar la capacidad funcional de estos pacientes. No obstante, es importante hacer una serie de consideraciones. En primer lugar, en el trabajo no se han testado variables clnica, por lo que no se puede concluir que el incremento en la capacidad funcional observado redunde en una mejora objetiva en la calidad de vida y percepcin de enfermedad de los pacientes. Tampoco se ha testado la relacin entre el tratamiento con

ivabradina y eventos relevantes, como son los ingresos por insuficiencia cardiaca o la mortalidad. Adems, el seguimiento es de solo una semana, con lo que no podemos saber la influencia de la ivabradina en estos pacientes a ms largo plazo, ni se ha titulado la dosis de ivabradina para lograr una frecuencia cardiaca concreta. Por ltimo el reducido tamao muestral impidi probar interacciones entre los grupos de tratamiento en el modelo de regresin multivariado. Para concluir, podemos decir que el tratamiento con ivabradina en pacientes con insuficiencia cardiaca y fraccin de eyeccin conservada parece prometedor, ya que muestra un incremento en la capacidad funcional de los pacientes que se relaciona con una mejora en los parmetros ecocardiogrficos de funcin diastlica durante el ejercicio fsico. Estos datos podran ser un buen punto de partida para el diseo de ensayos clnicos ms ambiciosos desde el punto de vista clnico que evalen el efecto de este frmaco a ms largo plazo y sobre end points duros como mortalidad o ingresos por insuficiencia cardiaca. Referencia Effect of If-Channel Inhibition on Hemodynamic Status and Exercise Tolerance in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. A Randomized Trial
Wojciech Kosmala, David J. Holland, Aleksandra Rojek, Leah Wright, Monika

Przewlocka-Kosmala, Thomas H. Marwick.

J Am Coll Cardiol. 2013;62(15):1330-1338. Bibliografa:

1. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al., for the ESC Committee for Practice Guidelines. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787-847. 2. Swedberg K, Komajda M, Bhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875-85. 3. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 2006;355:251-9.