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SNDROME PARANEOPLSICO EN CNCER RENAL

Introduccin
El sndrome paraneoplsico (SPN) corresponde a un conjunto de sntomas y signos secundarios a la presencia de neoplasia pero que excluye, por definicin, cualquier secuela derivada de la expansin o metstasis tumoral. Aproximadamente el 20% de los pacientes presenta algn SPN al diagnstico, y el 10% a 40% de los pacientes con carcinoma de clulas renales desarrolla algn sndrome paraneoplsico y en algunos estudios la incidencia llega hasta un 63%(1,2) Estos sntomas y/o signos son secundarios a la presencia de malignidad y pueden corresponder a la presentacin inicial de un tumor primario o a la recurrencia del mismo. Pueden ser el resultado de uno o varios factores tales como la produccin tumoral de sustancias humorales, produccin de sustancias humorales por parte de tejido normal en respuesta al tumor maligno o corresponder a una va de modulacin por parte del sistema inmune. Histricamente este cncer ha sido calificado como una de las grandes mascaradas de la medicina debido a la gran variedad de manifestaciones clnicas y esto debido a que es capaz de afectar a casi todos los sistemas del organismo.

Desarrollo
Los SPN en carcinoma de clulas renales se pueden agrupar en los de tipo endocrino y los no endocrinos como se muestra a continuacin. SPN Endocrino Hipercalcemia Hipertensin arterial Policitemia Disfuncin heptica no metastsica Galactorrea Sndrome de Cushing Alteracin en el metabolismo de la glucosa SPN No endocrino Amiloidosis Anemia Neuromiopata Vasculopata Neuropata Coagulopata Elevacin de prostaglandinas

1-Anormalidades endocrinas
Hipercalcemia:

Es el SPN ms comn, se presenta en un 20% de los pacientes con cncer de clulas renales y de stos el 75% presenta lesiones en estado avanzado; adems, de todos los pacientes con cncer renal que presentan hipercalcemia, la mitad padece metstasis sea. El mecanismo subyacente a la hipercalcemia en presencia de metstasis sea consiste en la activacin de osteoclastos y liberacin de calcio desde los huesos hacia el torrente sanguneo, lo que generalmente se acompaa de dolor seo, sntoma ausente en la hipercalcemia no metastsica. Por otro lado, los mecanismos propuestos para explicar el aumento del calcio srico en la hipercalcemia no metastsica son la liberacin de prostaglandinas y citoquinas por las clulas tumorales, la produccin de pptido relacionado a la paratohormona o PTH-rp cuya sobreexpresin dara como resultado diversas alteraciones genticas. El PTH-rp es capaz de unirse al receptor de PTH en hueso induciendo un aumento de la resorcin sea y en rin disminuyendo el clearence renal de calcio. Para diagnosticar la hipercalcemia como SPN debe primero descartarse la metstasis sea. Clnicamente la hipercalecemia se presenta como letargia, nausea, fatiga, confusin, debilidad y constipacin. Al examen fsico se puede constatar disminucin de los reflejos osteotendneos, alteracin en el nivel de conciencia, deshidratacin debido a la poliuria por prdida en la habilidad de concentracin de la orina. Los hallazgos electrocardiogrficos incluyen alargamiento del segmento PR y QT, con eventual bradiarritmia y asistolia. Tiene buena respuesta a la terapia mdica que consiste en replecin de volumen, diurticos de asa y bifosfonatos, tiles para el tratamiento a largo plazo. Adems cuando la hipercalcemia se debe a un aumento de las prostaglandinas se ha demostrado que los AINEs son efectivos para disminuir la concentracin plasmtica de calcio. Sin duda el tratamiento definitivo para la hipercalcemia no metastsica es la nefrectoma. Hipertensin arterial: Un 40% de los pacientes con carcinoma de clulas renales presenta HTA, teniendo los casos controles una prevalencia del 20%. Generalmente se asocia a un tumor de clulas claras de bajo grado. El mecanismo propuesto para explicar este fenmeno es el aumento en la secrecin de renina; en condiciones normales es el aparato yuxtaglomerular el encargado de secretar renina, sin embargo, en contexto de carcinoma de clulas renales, las clulas neoplsicas de los tbulos renales proximales son capaces, por s solas, de secretar renina. Otro mecanismo propuesto es la compresin ureteral o del parnquima renal ya sea por la masa tumoral o por un hematoma que conducira a un estado de isquemia renal y consecuentemente a un aumento en la secrecin de renina. Por ltimo un tercer mecanismo correspondera a la presencia de una fstula arteriovenosa; entidad rara a pesar de que el 70% de los tumores renales son hipervascularizados. La HTA no es un factor pronstico pero est en estudio como marcador tumoral. El tratamiento es la nefrectoma con la cual el 85% de los sujetos sometidos a la ciruga regresa a un estado de normotensin.

Policitemia: Se presente en el 1% al 8% de los casos. Se cree que es mediado por un aumento de la EPO; glicoprotena que en condiciones normales es liberada por las clulas mesangiales del intersticio tubular en respuesta a la hipoxia. Esta glicoprotena induce la diferenciacin de unidades formadoras de colonias de eritrocitos permitiendo as su formacin. Ahora bien, cuando estamos en presencia de cncer existe produccin ectpica de EPO directamente por las clulas neoplsicas, lo cual ocurre en un 66% de los casos de carcinoma de clulas renales, sin embargo, como ya se mencion anteriormente, solo un 8% desarrolla policitemia lo que sugiere liberacin de formas inactivas de EPO. Otro posible fenmeno implicado en el aumento de la produccin normal podra ser debido a la liberacin de EPO por parte del tejido peritumoral hipxico debido a la compresin ejercida por la masa tumoral. Los niveles de EPO no son un factor pronstico. En enfermedad rgano confinada los niveles de EPO vuelven a la normalidad luego de la nefrectoma.

Disfuncin heptica no metastsica o sndrome de Stauffer: Este trastorno se caracteriza por la elevacin de las enzimas hepticas y niveles anormales de los productos de la sntesis heptica. Se encuentra presente en un 3% - 20% de los pacientes. Este sndrome es an poco comprendido, existiendo diferentes posturas y propuestas al respecto. Mientras que algunos autores proponen que el tumor secreta hepatotoxinas o enzimas lisosomales que estimulan el incremento de catepsinas y fosfatasas hepticas, otros postulan a la IL-6 como responsable de estimular la produccin heptica de protenas. La presentacin clnica de este sndrome consiste en hepatoesplenomegalia, fiebre y prdida de peso. El diagnstico se realiza con al menos 3 de las siguientes alteraciones: elevacin de ALT 50 UI/L, AST 50UI/L, FA105 UI/L, aumento del tiempo de protrombina, de las gamaglobulinas y/o de la bilirrubina. Cabe sealar que la presencia de este sndrome no permite estimar el pronstico del paciente, sin embargo la normalizacin de las enzimas hepticas post-nefrectoma si es capaz de predecir sobrevida; se ha visto en los pacientes en los que los niveles enzimticos retornan a un valor normal luego de un ao de realizada la nefrectoma la sobrevida corresponde a un 88%, versus el 26% en que las enzimas permanecieron elevadas luego del procedimiento.

2-Anormalidades no endocrinas
Anormalidad en el metabolismo de la glucosa:

Se ha encontrado insulina y glucagn en extractos de tumor que seran responsables de la hipoglicemia e hiperglicemia, respectivamente, encontradas en algunos pacientes. Fue reportado un caso en particular de un paciente que present intolerancia a la glucosa, constipacin y aumento del enteroglucagn al que se le detect efectivamente un cncer de clulas renales, cuadro que evolucion hacia la resolucin, luego de practicar la nefrectoma. Sndrome de Cushing: El carcinoma de clulas renales es responsable del 2% de los sndromes de Cushing. Este cuadro se generara debido a la conversin enzimtica de la POMC a ACTH por parte de las clulas tumorales lo que llevara adems a una hiperplasia adrenal difusa. El sndrome se resuelve con la nefrectoma en conjunto con una adrenectoma parcial. Hiperprolactinemia: Ttulos elevados en sangre pueden llevar a una galactorrea. La medicin de la prolactina en estos pacientes no es de rutina por lo que se encontrara subdiagnosticada; es por esto que no se sabe la real incidencia de este fenmeno en el contexto de un SPN en carcinoma de clulas renales. La hiperprolactinemia en el hombre o en la mujer no embarazada nos debe hacer sospechar la presencia de malignidad. Al igual que las condiciones anteriores, suele resolver con nefrectoma. Sntomas constitucionales: En un tercio de los casos el sntoma inicial corresponde a fiebre, baja de peso o fatiga. Estos sntomas son mediados por citoquinas. Es sabido que el TNF altera las funciones del adipocito y afecta el control del apetito. As como tambin la IL-6 participara en la induccin de fiebre como un potente pirgeno endgeno. Estos sntomas desaparecen con la nefrectoma.

Otros SPN no endocrinos:


Son mucho menos frecuentes que los nombrados hasta ahora. Pero la comprensin de estos fenmenos podra llevar a un mayor entendimiento del comportamiento de este cncer. Dentro de este grupo tenemos: Amiloidosis: Ocurre una produccin y depsito patolgico de protenas fibrilares. Presente en un 3% - 8% de los pacientes con cncer renal. La protena amiloidea es un reactante de fase aguda y puede producirse por la estimulacin constante del sistema inmune debido al tumor maligno y necrosis tumoral. La sintomatologa de este SPN incluye debilidad, prdida de peso y sncope.

Neuromiopatas: Van desde mialgias hasta parlisis bilateral del nervio frnico. Tambin ha sido reportado un caso de esclerosis lateral amiotrfica que se resolvi luego de la nefrectoma. La baja frecuencia con que ocurren estos fenmenos hace muy difcil realizar estudios para comprender mejor sus mecanismos. Casos raros: Tambin han sido descritas nefropatas de cadenas livianas, vasculitis, coagulopatas, presentacin de sintomatologa siquitrica.(3)

SPN en cncer renal y sus implicancias en el pronstico:


Se ha visto que la presencia de ciertos sntomas estaran relacionados con una menor sobrevida del paciente; estos son: la hipoalbuminemia (definida como albuminemia 3,6 g/d), baja de peso (definida como la prdida mayor o igual a 5 kg en 3 meses), astenia (definido como disminucin prolongada del vigor) y anorexia. Los pacientes que presentan slo uno de los sntomas nombrados tienen una mediana de sobrevida de 24 meses mientras que quienes presentan los cuatro signos asociados tienen una mediana de sobrevida de 9 meses. Por lo tanto los indicadores para predecir pronstico deberan incluir estos factores. Adems, cabe aadir, que estos sntomas y signos, como parte de un SPN, se presentan tanto en tumores confinados como metastsicos, sin distincin, hecho que refleja que estas alteraciones seran resultado de la biologa propia del tumor y no a consecuencia de su extensin. (4) Otro elemento que ha sido objeto de estudio como factor determinante en el pronstico y la sobrevida es el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF), cuya secrecin se ve aumentada cuando el carcinoma renal es del tipo de clulas claras, que adems corresponde al subtipo de carcinoma renal ms frecuente (80% - 90% de los casos). El carcinoma de clulas claras se caracteriza por presentar una mutacin o inactivacin en el gen von Hippel-Lindau, provocando una sobreexpresin del VEGF, que por su potente efecto proangiognico, induce la formacin de un lecho tumoral sumamente vascularizado. Sin embargo sus efectos parecen ir ms lejos, ya que se han correlacionado distintos SPN tales como policitemia caquexia e hipercalcemia con la expresin del VEGF; Es por esto que el tratamiento de primera lnea para la metstasis de este tipo de cncer es la terapia blanco contra el VEGF y su receptor. Por lo tanto la expresin del VEGF estara relacionada con el estadio tumoral, el grado y el pronstico. (2)

Conclusin:
El Sndrome paraneoplsico constituye una gran variedad de diversas alteraciones y manifestaciones clnicas que van desde cuadros sumamente floridos a aquellos leves y larvados. Es una entidad que afecta a un nmero significativo de pacientes, por lo que el

reconocimiento de sus sntomas y signos es crucial para un diagnstico precoz y adecuado manejo tanto de la patologa maligna subyacente como del propio SPN. Es de esperar que el estudio continuo de las causas y mecanismos de accin de estos sndromes ayuden algn da a mejorar el diagnstico, tratamiento y pronstico de este cncer. (5) Para finalizar debemos tener presente que la neoplasia de clulas renales es una de las patologas malignas con la mayor incidencia de SPN en los pacientes, por lo que debemos tener un alto grado de sospecha y realizar todo lo que est a nuestro alcance para lograr la curacin de esta patologa, teniendo siempre en cuenta la calidad de vida del paciente.

Bibliografa
(1) Palapattu G, Kristo B, Rajfer J, et al. Paraneoplastic Syndromes in Urologic Malignancy: The Many Faces of Renal Cell Carcinoma. Rev Urol. 2002;4(4):163170 (2) Ding G, Feng C, Song N, et al. Paraneoplastic symptoms: Cachexia, polycythemia, and hypercalcemia are, respectively, related to vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in renal clear cell carcinoma. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 31 (2013) 18201825 (3) Lopez Gaston Romina , Constantine Lenia Difficulties diagnosing psychiatric paraneoplastic syndromes in patients with a psychiatric history: a patient with secondary mania and renal cell carcinoma BMJ Case RepPublished online Apr 7, 2009 (4) Kim H, Belldegrun A, Freitas D, et al. Paraneoplastic Signs And Symptoms Of Renal Cell Carcinoma: Implications For Prognosis. THE JOURNAL OF UROLOGY. 2003; Vol. 170, 1742 1746. (5) Gold PJ, Fefer A, Thompson JA. Paraneoplastic manifestations of renal cell carcinoma. Semin Urol Oncol. 1996 Nov;14(4):216-22.