Ciclo vital del VIH

En general, los virus no tienen capacidad ni autonoma para replicarse por s mismos y para ello, infectan a otras clulas e introducen su informacin gentica en stas. Con ello consiguen manipular las actividades de la clula, de manera que sta sirva para crear nuevas copias virales. El VIH busca sobre todo clulas que tengan en su superficie una protena que se denominada receptor CD4, al que puede unirse para infectar dichas clulas. El objetivo principal del VIH son las clulas CD4 (un tipo de linfocito T, parte del sistema inmunitario) que tienen una gran cantidad de receptores CD4 en su superficie, aunque tambin pueden infectar otras clulas inmunitarias que tienen dichos receptores, como los macrfagos o las clulas dendrticas. Estas otras lneas celulares no se ven tan afectadas por el virus, pero son importantes para la persistencia de la infeccin, ya que se cree que los

antirretrovirales no actan de forma tan eficaz en ellas. Fases del ciclo vital del VIH: 1. ACOPLAMIENTO, UNIN AL CORRECEPTOR Y FUSIN: En su cubierta, el VIH tiene protenas que son atradas con fuerza haca el receptor CD4 que se encuentra en la superficie de un linfocito-T CD4 (o cooperante) o de las otras clulas inmunitarias enumeradas anteriormente. El VIH se une al receptor CD4 y activa otras protenas presentes en la membrana de la clula (denominadas correceptores, como el CCR5 o el CXCR4) que permiten que ambas superficies se fusionen. Despus de la fusin, el VIH libera su material gentico (ARN) dentro de la clula diana.

Los frmacos antirretrovirales llamados inhibidores del correceptor CCR5 (maraviroc [Celsentri] es el nico comercializado)y los inhibidores de la fusin (efuvirtida [Fuzeon] es el nico frmaco en el mercado de esta familia) actan durante esta primera fase del ciclo vital. 2. TRANSCRIPCIN INVERSA: El material gentico del VIH es ARN, pero para poder actuar sobre la clula, tiene que convertirlo primero en ADN. La protena viral denominada transcriptasa inversa se encarga de convertir la cadena simple de ARN vrico en una cadena doble de ADN; este nuevo ADN se llamar ADN proviral o provirus. Los frmacos antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa estn diseados para bloquear el proceso de transcripcin inversa. Existen dos tipos: los anlogos de nuclesido (con su subtipo anlogo de nucletido) y los no anlogos de nuclesido. 3. INTEGRACIN: El ADN del VIH (proviral) es conducido al ncleo de la clula ocupada, donde una enzima viral (llamada integrasa) se encarga de incorporar el ADN vrico dentro del propio ADN de la clula. A partir de ahora, cuando la clula produce nuevas protenas, tambin produce nuevas copias del VIH. El provirus (se denomina as al ADN viral incorporado en el material gentico celular) puede permanecer inactivo durante varios aos sin producir nuevas copias del VIH, o produciendo muy pocas. As, se trata de clulas infectadas con virus latente. Los frmacos antirretrovirales inhibidores de la integrasa, de los cuales raltegravir (Isentress) es el nico frmaco comercializado, estn diseados para bloquear la integracin. 4. TRANSCRIPCIN: Cuando la clula diana recibe una seal para volverse activa, el provirus utiliza una protena celular llamada polimerasa para crear copias del material gentico del VIH. Como el ADN no puede abandonar el ncleo de la clula, el material gentico se transcribe a ARN (lo que se conoce como ARN mensajero [ARNm]), que s pueden atravesar las paredes del ncleo celular. El ARNm sirve como patrn para la formacin de cadenas largas de protenas del VIH. Los frmacos antirretrovirales antisentido o inhibidores de la transcripcin (IT), una clase de frmacos que se encuentra en fases iniciales de la investigacin, podran bloquear la transcripcin. 5. ENSAMBLAJE: Una vez generadas las cadenas de protenas virales, otra enzima del VIH (llamada proteasa) acta como una tijera dividiendo dichas cadenas en pequeas protenas individuales, que pueden cumplir varias funciones; algunas se transforman en enzimas del VIH tales como la transcriptasa inversa,

mientras que otras se unen a las copias del material gentico del virus, ensamblndose as nuevas partculas del VIH. Los frmacos antirretrovirales inhibidores de la proteasa (IP) estn diseados para bloquear la divisin de protenas virales e impedir as el ensamblaje de la nueva copia de VIH. 6. GEMACIN: El nuevo virus ensamblado brota de la clula y, al desprenderse, se lleva consigo parte de la envoltura exterior de sta (la membrana celular). Esta envoltura, que acta como recubrimiento, es atravesada por combinaciones de protenas y azcares, conocidas como glucoprotenas del VIH. Estas glucoprotenas son necesarias para que el VIH se pueda acoplar al CD4 y a los correceptores. Las nuevas copias del VIH ya estn listas para infectar a otras clulas. Existen compuestos en experimentacin denominados inhibidores de la maduracin que actuaran para impedir el ensamblaje y gemacin finales del VIH.

Ciclo vital del TBC

La tuberculosis constituye un paradigma de la interaccin de un agente exgeno y la respuesta inmunitaria del husped. La Organizacin Mundial de la Salud estima 2.000 millones de infectados por el M. tuberculosis y 8 millones de nuevos infectados cada ao, venciendo la batalla en la mayora de las ocasiones. Sin embargo, mueren casi 2 millones de personas al ao por causa de esta enfermedad. Infeccin tuberculosa latente: La infeccin por M. tuberculosis suele realizarse por va area. De esta manera, el bacilo es fagocitado por losmacrfagos alveolares. En un 30% de los casos, estos macrfagos son incapaces de destruirlo. Entonces se genera la infeccin, que se caracteriza por el crecimiento en el interior del fagosoma de los macrfagos infectados. Ello es debido a que el bacilo es capaz de frenar la unin fago-lisosoma. Histopatolgicamente, en el foco de infeccin se genera un granuloma, que se caracteriza por la presencia de tejido necrtico intragranulomatoso y que se estructura finalmente con la adquisicin de la inmunidad. Con la inmunidad, los macrfagos infectados pueden activarse y destruir el bacilo, de manera que se controla la concentracin de este. Entonces empieza la infeccin latente, caracterizada por la presencia de respuesta inmune especfica, control de la concentracin bacilar, pero con la presencia de bacilos latentes (en estado estacionario) en el tejido necrtico. A medida que los macrfagos van drenando este tejido, los bacilos latentes se confunden con esta necrosis y son drenados hacia el espacio alveolar, dnde pueden reactivar su crecimiento de nuevo. De esta manera se mantiene la infeccin durante aos. Clnicamente, la infeccin tuberculosa latente no genera sntomas. Su diagnstico se basa actualmente en el test cutneo de Mantoux. Los individuos con esta infeccin no pueden infectar a nadie. Sin embargo, en un 10% de los casos, el control de la concentracin bacilar se pierde, se reanuda el crecimiento y se puede generar una tuberculosis activa, o enfermedad tuberculosa propiamente. Es por ello que debe tratarse, sobre todo aquellos pacientes recientemente infectados. Lamentablemente, el tratamiento representa la administracin de isoniazida durante 9 meses, hecho que dificulta su seguimiento. Progresin: Progresar de infeccin tuberculosa a enfermedad tuberculosa. Puede ocurrir de forma temprana (Tuberculosis primaria, alrededor del 1-5%) o varios aos despus de la infeccin (Tuberculosis postprimaria, secundaria, reactivacin tuberculosa en alrededor del 5 al 9%). El riesgo de reactivacin se ve incrementado con alteraciones en el sistema inmunitario, tales como las causadas por el VIH. En paciente coinfectados de VIH y TBC, el riesgo de

reactivacin se incrementa un 10% por ao, mientras que en una persona inmunocompetente el riesgo es del 5 al 10% durante toda la vida. Algunos frmacos, incluyendo tratamientos usados actualmente en la artritis reumatoide que actan bloqueando el factor de necrosis tumoral, aumentan el riesgo de activacin de una TBC latente debido a la importante accin de esta citoquina en la respuesta inmune contra la TBC.

Ciclo vital del Hepatitis B

La hepatitis B es causada por un virus de ADN que logra replicarse gracias a su ADN polimerasa con actividad adicional como transcriptasa inversa, y se transmite por va parenteral. Se multiplica en el hgado pero puede estar presente fuera de l. Sus partculas vricas son:

HBsAg o Antgeno de Superficie del HBV, que es una protena de envoltura que se expresa en la superficie del virin. Es producto del gen S, que puede tener varios genotipos. HBcAg o Antgeno Central (CORE) del HBV. Se expresa en la superficie de la nucleocpside y es codificado por el gen C en su regin central. No lo encontramos en suero porque carece de pptido sealizador para hacerse soluble. HBeAg o Antgeno E del HBV, que es una protena soluble de la nucleocpside. Es tambin producto del gen C, pero esta vez es codificado desde su regin precentral. El gen es el mismo que en el HBcAg pero la regin en la que se inicia la transcripcin es distinta, ya que el gen posee dos codones de iniciacin. Dependiendo de por cual se empiece se producir una u otra protena. El HBeAg puede encontrarse en suero porque tras su sntesis se asocia a un pptido sealizador que lo fija al retculo endoplsmico liso.

Tras la infeccin por el HBV el primer marcador que se encuentra en suero es el HBsAg, que se eleva antes de que la infeccin tenga expresin clnica (ictericia y otros sntomas) y disminuye y desaparece al cabo de 1 o 2 meses de la aparicin de la ictericia, al tiempo que aumenta el anticuerpo contra el antgeno S (anti-HBs), que persiste indefinidamente y protege frente a la reinfeccin por el HBV. Durante el intervalo en el que HBsAg est disminuyendo y el anti-HBs est aumentando, puede que las serologas den negativas por no alcanzar los umbrales necesarios para la deteccin. Este perodo se denomina ventana ciega y para no incurrir en un falso negativo podemos ayudarnos con la deteccin en suero del anticuerpo contra el HBcAg (anti-HBc), que se eleva tras 1 o 2 semanas desde la aparicin de HBsAg. Hay que tener en cuenta que no podemos encontrar en suero el propio antgeno HBcAg por carecer de pptido de sealizacin para hacerse soluble y estar por tanto integrado en la nucleocpside viral. Hay que resear que gracias a la sensibilidad de las nuevas tcnicas la ventana ciega se ha disminuido considerablemente. El anti-HBc puede persistir en sangre ms que el anti-HBs, una deteccin que slo muestra el anti-HBc como positivo no implica una replicacin activa del virus, siendo lo ms frecuente que sea un signo de una infeccin antigua por el HBV;

Para determinar si la infeccin es aguda o crnica se debe determinar el tipo de Ig del anticuerpo:

Aguda: la que los presenta de tipo IgM (IgM anti-HBc). Crnica: la que los presenta de tipo IgG (IgG anti-HBs)

En cuanto al tercer marcador serolgico, el HBeAg, aparece al mismo tiempo o poco despus del HBsAg y cuando la actividad replicativa del virus es mxima. Disminuye poco despus del aumento de actividad de las aminotransferasas y antes de que desaparezca HBsAg. Tras su desaparicin comienzan a detectarse los anticuerpos anti HBeAg (anti-HBe). La capacidad del paciente de dar una respuesta a la infeccin es la que produce el dao sobre el hgado. Hay personas que no se defienden bien del virus, no producen niveles efectivos de anticuerpos y mantienen los antgenos S como positivos durante mucho tiempo con transaminasas normales y casi sin sintomatologa. Si albergan virus completos y no slo HBsAg, estos individuos son portadores asintomticos capaces de contagiar la infeccin a otra persona. Menos de un 5% de las Hepatitis Agudas por virus B llegan a cronificar. La persona infectada con VHB puede sentirse como si tuviera gripe o no tener ningn sntoma. Con un anlisis de sangre se puede saber si una persona tiene el virus. La VHB suele mejorar espontneamente al cabo de algunos meses. Si no mejora, se denomina hepatitis B crnica, y dura toda la vida. La VHB crnica conduce a la cicatrizacin del hgado, insuficiencia heptica o cncer de hgado.