TOXICOLOGIA

A Toxicologia a cincia que tem como objeto de estudo o efeito nocivo

decorrente da interao entre um agente txico e um sistema biolgico,
com a finalidade principal de prevenir o aparecimento desse efeito, ou seja,
estabelecer condies seguras de exposio a essas substncias e assim,
permitir que o homem se beneficie das conquistas tecnolgicas da era
atual.
A toxicologia apia-se, ento, em trs elementos bsicos:
1. a existncia de uma substncia (agente txico) capaz de interagir
com um sistema biolgico e produzir uma resposta;
2. o sistema biolgico com o qual o agente txico interage para
produzir o efeito;
3. a resposta (efeito) que dever ser considerada nociva ao sistema
biolgico com o qual interage.
reas da Toxicologia
A toxicologia uma cincia multidisciplinar que compreende um vasto
campo de conhecimentos bsicos e aplicados, relacionando-se estritamente
com diversas outras cincias. desenvolvida por especialistas com
diferentes formaes profissionais que oferecem contribuies especficas
em uma ou mais reas de atividade permitindo assim, o aperfeioamento
dos conhecimentos e o desenvolvimento de cinco reas de atuao, de
acordo com a natureza do agente txico ou a maneira pela qual este
alcana o sistema biolgico.
Toxicologia de Alimentos: rea relacionada ao estudo da toxicidade das
substncias veiculadas pelos alimentos, ou seja, a rea da toxicologia que
estabelece ndices de segurana para que os alimentos, de origem natural
ou industrial, possam ser ingeridos sem causar danos sade, tanto no que
se refere sua obteno quanto ao seu armazenamento.
Toxicologia Ambiental e Ecotoxicologia: essa rea do conhecimento
toxicolgico preocupa-se com o estudo das aes e dos efeitos nocivos de
substncias qumicas, quase sempre de origem antropognica, sobre os
organismos vivos. Em geral, empregam-se os termos Toxicologia Ambiental
para os estudos dos efeitos diretos causados pela interao desses agentes
contaminantes do ambiente (ar, gua, solo) com o organismo humano e,
Ecotoxicologia, para os estudos dos efeitos txicos desses compostos sobre
os ecossistemas e seus componentes no humanos. Como o homem se
encontra no topo de muitas cadeias alimentares e existem poucos
ecossistemas nos quais os seres humanos no participam, essa distino ,
portanto, bastante frgil.
Toxicologia de Medicamentos e Cosmticos: nessa rea estudam-se os
efeitos nocivos produzidos pela interao dos medicamentos e cosmticos
com o organismo, decorrentes do uso inadequado ou da suscetibilidade
individual.
Toxicologia Ocupacional: a rea que se ocupa do estudo das aes e
efeitos nocivos de substncias usadas no ambiente de trabalho sobre o
organismo do indivduo exposto. Nessa rea, busca-se, principalmente, a
obteno de conhecimentos que permitam estabelecer critrios seguros de
exposio ocupacional.
Toxicologia Social: embora no mundo contemporneo a Toxicologia seja
uma cincia de carter social em sua natureza, o termo Toxicologia Social
designado para a rea que estuda os efeitos nocivos decorrentes do uso
no mdico de drogas ou frmacos, com prejuzos ao prprio usurio e
sociedade. Trata do estudo das chamadas "drogas de abuso, lcitas ou no,
cujo uso, sempre voluntrio, visa modificar o estado de conscincia ou
evitar o desconforto ocasionado pela interrupo do uso da substncia,
mesmo que por um curto perodo de tempo.
No mbito de cada uma dessas reas, podem ser abordadas questes
relacionadas a aspectos analticos, clnicos, mdico-legais, regulatrios,
entre outros. Como conseqncia da ampliao das reas de aplicao da
Toxicologia, imposta pela sua abrangncia multidisciplinar e
multiprofissional, essa cincia pode ser dividida, de acordo com os
diferentes campos de trabalho, em trs reas ou ramos fundamentais.
A Toxicologia Clnica ou Mdica trata do atendimento do paciente
exposto ao agente txico ou intoxicado, com a finalidade de prevenir,
diagnosticar a intoxicao ou aplicar, se necessrio, uma medida
teraputica especfica.
A Toxicologia Analtica ocupa-se da deteco do agente txico ou de
algum parmetro bioqumico relacionado com a exposio a ele em fluidos
biolgicos, alimentos, ar, gua e solo, com o propsito de diagnosticar ou
prevenir as intoxicaes. No exerccio dessa modalidade, de fundamental
importncia o domnio de qumica analtica e de instrumentao, pois ela
busca mtodos com preciso, exatido e sensibilidade adequadas para a
identificao e/ou quantificao inequvocas do toxicante ou para a
avaliao de alteraes bioqumicas funcionais do organismo. As anlises
toxicolgicas so empregadas com as mais variadas finalidades: no aspecto
forense ou mdico-legal, na monitorizao teraputica ou acompanhamento
do paciente submetido a tratamento prolongado com medicamentos, na
monitorizao biolgica da exposio ocupacional s substncias qumicas,
no controle antidopagem em competies esportivas, no diagnstico da
intoxicao aguda ou crnica em emergncias mdicas, entre outras.
E, por fim, a Toxicologia Experimental, que desenvolve estudos para
elucidar os mecanismos de ao dos toxicantes sobre os sistemas biolgicos
e avaliar os efeitos decorrentes dessa ao. A avaliao de toxicidade das
substncias feita atravs de estudos conduzidos em diferentes espcies
animais, seguindo rigorosas normas preconizadas pelos rgos reguladores
nacionais e internacionais.
Conceitos Bsicos
Considerando-se o carter multidisciplinar e o fato de que muitas pessoas
com diferentes formaes acadmicas se interessam em estudar e
trabalhar com Toxicologia, torna-se necessria a observao do uso
apropriado de termos empregados em toxicologia e apresentados a seguir.
Agente txico! toxicante ou xenobitico
uma substncia qumica ou agente fsico capaz de causar dano a um
sistema biolgico, alterando seriamente uma funo ou levando-o morte,
sob certas condies de exposio. A maioria das substncias consideradas
como agente txico so exgenas, sem papel fisiolgico conhecido e
denominadas xenobiticos. Outros termos que merecem ser mencionados
so apresentados abaixo.
Toxina: refere-se substncia txica produzida por um organismo vivo
(microrganismo, animal ou planta). Existe um campo de estudo especfico,
denominado Toxinologia, que estuda os efeitos nocivos dessas substncias.
"eneno: termo de uso popular que, embora em princpio, possa ser
utilizado como sinnimo de agente txico, reservado especificamente
para designar substncias de origem animal ou vegetal, utilizadas para
autodefesa ou predao, como o caso dos venenos ofdicos, de abelhas,
entre outros.
#rmaco: toda substncia de estrutura qumica definida, capaz de
modificar ou explorar o sistema fisiolgico ou estado patolgico, em
benefcio do organismo receptor.
$roga: toda substncia capaz de modificar ou explorar o sistema fisiolgico
ou estado patolgico, utilizada com ou sem inteno de benefcio do
organismo receptor. A palavra droga, tem aceitao popular para designar
frmacos, medicamentos, matria prima de medicamentos, alucingenos e
agentes txicos.
Qualquer substncia pode atuar como toxicante. Tanto os produtos
exgenos como os prprios constituintes do organismo, quando se
encontram em propores excessivas, podem produzir efeitos nocivos. Os
agentes txicos apresentam estruturas qumicas variadas e podem ser
classificados utilizando-se diferentes critrios, conforme a finalidade de seu
estudo. Assim, o toxicante pode ser classificado segudo:
1. estruturas qumicas gerais: aminas aromticas, hidrocarbonetos
alifticos, hidrocarbonetos aromticos, metais, etc.
2. estado fsico:
o slidos ou lquidos;
o gases: so fludos sem forma que permanecem no estado
gasoso em condies normais de presso e temperatura. Ex.:
CO, NO e NO2, O3, etc.
o vapores: so as formas gasosas de substncias normalmente
slidas ou lquidas nas condies ambientais. Ex: vapores
resultantes da volatilizao de solventes orgnicos como
benzeno, tolueno, xileno, entre outros;
o partculas ou aerodispersides: partculas de tamanho
microscpico, em estado slido ou lquido. Ex: poeiras e
fumos; neblinas e nvoas.
3. estabilidade ou reatividade qumica: explosivo, inflamvel, oxidante,
radioativo.
4. rgos-alvo: rim, fgado, sistema nervoso central, sistema
hematopoitico, outros.
5. ao txica: local ou sistmica.
6. efeitos txicos: carcinognicos, mutagnicos, neurotxicos,
nefrotxicos, hepatotxicos, .
7. usos: agrotxicos, solventes, aditivos alimentares.
8. mecanismo de toxicidade: anticolinestersico, metemoglobinizante,
entre outros.
9. potencial de toxicidade: extremamente txicos, moderadamente
txicos, levemente txicos, pouco txicos.
Toxicidade
a capacidade inerente a uma substncia de produzir danos aos
organismos vivos, ou seja, a medida relativa do potencial txico da
substncia sob certas condies controladas de exposio. Uma substncia
muito txica causar dano a um organismo se for administrada em
quantidades muito pequenas, enquanto uma substncia de baixa toxicidade
somente produzir efeito quando a quantidade administrada for muito
grande. O conhecimento da toxicidade das substncias qumicas se obtm
atravs de experimentos em laboratrio utilizando animais. Os mtodos so
empregados com todo rigor cientfico com a finalidade de fornecer
informaes relativas aos efeitos txicos e, principalmente, para avaliar
riscos que possam ser extrapolados para o homem.
%isco e seguran&a
O termo risco traduz a probabilidade estatstica de que se produzam efeitos
adversos ou danos por exposio a um agente txico, em virtude das
propriedades inerentes ao mesmo, bem como das condies de exposio.
Nem sempre a substncia de maior toxicidade a que oferece maior risco
para o homem. Dependendo das condies de uso ou exposio, uma
substncia classificada como muito txica (elevada toxicidade intrnseca)
pode ser menos apresentar menor risco do que uma pouco txica. Por
exemplo, embora o tolueno seja um solvente carcinognico, no oferece
risco se estiver adequadamente armazenado.
A existncia de risco associado ao uso de uma substncia qumica, torna
necessrio o estabelecimento de condies de segurana. Portanto, define-
se como segurana, a certeza de que no haver efeitos adversos para um
indivduo exposto a uma determinada substncia, em quantidade e forma
recomendada de uso. Ou seja, quando se fala em risco e segurana,
significa a possibilidade ou no da ocorrncia de uma situao adversa.
No entanto, no fcil estabelecer o que um risco aceitvel no uso de
substncia qumica. Esta deciso bastante complexa e envolve o binmio
risco-benefcio. Na utilizao das substncias qumicas para diversos fins,
alguns fatores devem ser considerados na determinao de um risco
aceitvel: a necessidade do uso da substncia; a disponibilidade e a
adequao de outras substncias alternativas para o uso correspondente;
os efeitos sobre a qualidade do ambiente e conservao dos recursos
naturais; as consideraes sobre o trabalho (no caso de ser usada em
ambiente de trabalho); a avaliao antecipada de seu uso pblico (ou seja,
o que ela poder causar sobre a populao em geral) e consideraes
econmicas.
E'eito txico! ad(erso ou deletrio
uma alterao anormal, indesejvel ou nociva decorrente da exposio a
substncias potencialmente txicas. Todo efeito txico indesejvel e
nocivo, mas, nem todos os efeitos indesejveis so txicos. A morte o
efeito adverso mais drstico que pode ocorrer. No caso de medicamentos,
em particular, devem-se distinguir os efeitos colaterais e a toxicidade
propriamente dita. Portanto, os efeitos colaterais de agentes teraputicos
so aqueles indesejveis, mas, muitas vezes tolerveis, que aparecem
durante a farmacoterapia, enquanto a toxicidade representa a manifestao
de efeitos lesivos de maior gravidade, podendo levar at morte.
Al(o
o termo usado com freqncia para designar o stio ou local do organismo
que interage com o agente txico e apresenta a resposta biolgica
correspondente. Pode ser referido como uma molcula (DNA, protena,
etc.), um receptor ou um rgo (fgado, rim, crebro, etc.).
$estoxi'ica&)o
o processo de transformao qumica que converte uma substncia em
formas mais facilmente excretveis (menos txica), geralmente atravs de
reaes de biotransformao.
Antdoto e antagonista
So substncias capazes de neutralizar ou reduzir os efeitos de uma
substncia potencialmente txica. O antdoto a substncia que se ope ao
efeito txico atuando sobre o toxicante, enquanto o antagonista impede o
toxicante de se ligar a seu alvo ou exerce ao oposta do agente txico
(agonista).
*ntoxica&)o
o conjunto de efeitos nocivos representados por manifestaes clnicas
(sinais e sintomas) ou laboratoriais que revelam o desequilbrio orgnico
produzido pela interao entre o agente txico com o sistema biolgico. Por
envenenamento, entende-se o transtorno produzido por toxinas.



Exposio
Esta fase representada pelo perodo em que o ser humano fica exposto
substncia txica. o contato do toxicante com as superfcies externas ou
internas do organismo. Nessa etapa, de suma importncia a
disponibilidade qumica do agente txico, ou seja, a concentrao da
substncia em condies de ser introduzida no organismo. Alm da
magnitude, deve-se considerar tambm, a durao e a freqncia da
exposio, as vias de introduo e a suscetibilidade individual.
$ose ou concentra&)o
A dose ou concentrao determina o tipo e a magnitude da resposta
biolgica. Por definio, dose a quantidade de um agente administrado
para um indivduo e, geralmente, expressa usando-se unidades de massa
por massa (ex, mg de agente txico / kg de peso corpreo).
O termo concentrao aplica-se exposio do indivduo a uma
determinada concentrao de um agente presente em um compartimento
(ex, solo, gua, ar). Neste caso, no se sabe exatamente quanto do agente
efetivamente penetrou no organismo. A concentrao expressa em
unidades de massa por volume do meio (ex, mg de agente txico / m3 de
ar; mg de agente txico / litro de gua, mg de agente txico / m3 de solo),
mas, tambm pode ser por massa do meio (ex, mg de agente txico / g de
solo). A concentrao tambm comumente expressa atravs das unidades
ppm (partes por milho) ou ppb (partes por bilho).
Para facilitar, ser usado somente o termo dose no resto desse mdulo,
mas, no se esqueam de que, se a exposio for ambiental, o termo
correto concentrao. Com relao dose deve-se distinguir:
$ose e'eti(a +, -$E+,.
Trata-se da quantidade de substncia (em mg, g ou mL por Kg de peso
corporal) que, em condies bem determinadas, produz um determinado
efeito na metade de um grupo de animais de certa espcie.
$ose letal mdia -$/+,.
a dose calculada estatisticamente, em mg/Kg, de um determinado agente
qumico ou fsico, necessria para matar 50% dos organismos vivos de uma
populao de animais, sob um conjunto de condies definidas. Os agentes
qumicos podem ser classificados, segundo cinco classes de toxicidade, de
acordo com os valores de DL50.
Tabela 0 1 Classi'ica&)o 2uanto ao grau de toxicidade
Categoria de toxidade aguda $/+, oral para ratos
Extremamente txica
Altamente txica
Moderadamente txica
Levemente txica
Praticamente no txica
< ou = 1mg/kg
> 1 a 50 mg/kg
> 50 a 500 mg/kg
> 0,5 a 5 g/kg
> 5 g/kg
Esta classificao utilizada para consultas rpidas, qualitativas, com
finalidade de obter informaes relativas toxicidade intrnseca das
substncias. A falha desta classificao est no fato dela se basear apenas
na toxicidade intrnseca da substncia que um parmetro extremamente
varivel, sendo influenciado por uma srie de fatores, relacionados
principalmente ao agente qumico, ao organismo e exposio. Em
situaes prticas no se deve conhecer somente a toxicidade das
substncias, representadas geralmente pela DL50, pois to importante
como conhecer a toxicidade dos agentes qumicos, conhecer e saber
avaliar o risco txico de uma substncia qumica.
Concentra&)o e'eti(a +, -CE+,. e concentra&)o letal +, -C/+,.
Quando se estuda a toxicidade de uma substncia introduzida no organismo
por inalao, considera-se sua concentrao no ar e, portanto, fala-se em
CE50 e CL50, devendo ser mencionada a durao da exposio do animal ao
agente txico.
"ias ou locais de exposi&)o
As principais vias de introduo dos toxicantes no organismo humano
compreendem o trato gastrintestinal (ingesto), os pulmes (inalao) e a
pele (cutnea). As vias parenterais (intramuscular e intravenosa)
constituem meios normais de introduo de medicamentos que,
dependendo da dose e das condies fisiolgicas ou patolgicas do
indivduo, podem produzir efeitos adversos acentuados, com leses graves
em diversos rgos.
A via de introduo pode influenciar na toxicidade da substncia qumica.
Por exemplo, espera-se que um agente que destoxificado pelo fgado seja
menos txico quando introduzido no organismo por via oral (passagem pela
circulao porta) do que por inalao (circulao sistmica). A comparao
da dose letal de um toxicante por diferentes vias de exposio tambm
fornece informaes teis relacionadas sua absoro. Nos casos em que
as doses letais por via oral e drmica so similares quela administrada por
via intravenosa, pressupe-se que o agente pronta e rapidamente
absorvido por essas vias. Por outro lado, quando a dose letal drmica
muito maior que a dose letal oral, significa que a pele constitui uma
barreira efetiva absoro do agente txico.
As substncias qumicas penetram no organismo humano, a partir das vias
de exposio, em velocidades diferentes dependendo de suas propriedades
fsico-qumicas e das condies existentes na superfcie de contato como,
por exemplo, a rea e permeabilidade da membrana e o fluxo sangneo no
local de contato. Assim, a intensidade do efeito txico e a rapidez da
resposta em funo da via de exposio apresentam-se na seguinte ordem
decrescente de eficincia: endovenosa, respiratria, intraperitoneal,
subcutnea, intramuscular, intradrmica, oral e cutnea.
Essas vias possuem maior ou menor destaque, de acordo com a rea da
Toxicologia em estudo.
Assim, as vias pulmonar e cutnea so as mais importantes na Toxicologia
Ocupacional e Ambiental e a via gastrintestinal em Toxicologia de Alimentos
e de Medicamentos e, tambm, nas intoxicaes intencionais (suicdios e
homicdios). As vias parenterais tm importncia na Toxicologia Social e de
Medicamentos.
$ura&)o e 're234ncia da exposi&)o
O tempo e a freqncia com que o organismo permanece em contato com o
toxicante so importantes na determinao e intensidade do efeito txico.
Entretanto, em seres humanos, essas condies de exposio no so
claramente definidas como nos estudos conduzidos em animais. Porm, os
mesmos termos so usados para descrev-las:
exposio a curto prazo (aguda) - quando o contato de curta
durao e a absoro do toxicante rpida. A dose administrada
pode ser nica ou mltipla num perodo de tempo no superior a 24
horas;
exposio a mdio prazo - quando as exposies so freqentes ou
repetidas num perodo de um ms ou menos (sobreaguda) ou no
perodo de um a trs meses (subcrnica);
exposio a longo prazo (crnica) - quando as exposies se
repetem durante um longo perodo de tempo (meses, anos ou toda a
vida).
Com relao freqncia, observa-se que, uma simples exposio a um
agente txico que produz um efeito drstico, pode determinar
manifestaes de menor intensidade ou no produzir efeitos se a mesma
dose ou concentrao total for fracionada e o tempo de exposio no for
aumentado. importante ressaltar que a reduo do efeito provocado pelo
aumento da freqncia (fracionamento da dose) somente acontecer se:
a velocidade de eliminao for maior do que a de absoro, de forma
que os processos de biotransformao e/ou eliminao ocorram no
intervalo entre duas exposies;
o efeito txico causado pela substncia for parcial ou totalmente
revertido antes da exposio seguinte.
Se no houver nenhumas dessas situaes, o aumento da freqncia
poder resultar em efeitos crnicos.
Para inmeras substncias, os efeitos txicos observados nas exposies
agudas so diferentes daqueles produzidos por exposies repetidas. Por
exemplo, a principal manifestao txica aguda do benzeno a depresso
do sistema nervoso central, enquanto exposies repetidas, podem resultar
em toxicidade para a medula ssea com aumento do risco para o
desenvolvimento de leucemia. Nas exposies agudas, as substncias
qumicas so rapidamente absorvidas e os efeitos produzidos geralmente
so imediatos. Entretanto, algumas vezes, nota-se a ocorrncia de efeitos
retardados, similares ou no aos efeitos produzidos nas exposies a longo
prazo. Por outro lado, as exposies crnicas a um agente txico podem
produzir efeitos imediatos (agudos) aps cada administrao, alm dos
efeitos produzidos a longo prazo (crnicos) em baixas concentraes do
agente.
Suscetibilidade indi(idual
A variabilidade da resposta biolgica em funo da suscetibilidade de cada
indivduo um outro fator importante em Toxicologia. Existem situaes
em que exposies iguais determinam respostas iguais e outras, nas quais
se observam respostas diferentes. Por exemplo, para dois trabalhadores
que desempenham funes iguais durante 30 anos e, portanto, expostos no
mesmo ambiente e nas mesmas condies, possvel que apenas um deles
desenvolva uma enfermidade determinada pela exposio aos toxicantes
presentes no ambiente de trabalho. Nenhuma pessoa igual outra e,
portanto, as respostas txicas podem variar de um indivduo para outro.
Como so observadas respostas diferentes entre indivduos de uma mesma
espcie, espera-se que ocorram diferenas importantes nas respostas entre
indivduos de espcies diferentes. Essas diferenas interindividuais e
intraespecficas devem-se a diferenas metablicas que podem ser
determinadas pelo estado fisiolgico ou pela estrutura gentica do
organismo. Portanto, a suscetibilidade do organismo est mais diretamente
interligada s fases II e III da intoxicao, ou seja, aos processos
toxicocinticos e toxicodinmicos.





Nessa fase tem-se a ao do organismo sobre o agente txico, procurando
diminuir ou impedir a ao nociva da substncia sobre ele. de grande
importncia, porque dela resulta a quantidade de toxicante disponvel para
interagir com o stio alvo e, consequentemente, exercer a ao txica.
A toxicocintica constituda pelos seguintes passos:
Absor&)o
$istribui&)o
Biotrans'orma&)o
Excre&)o
A movimentao do agente txico no organismo, desde a sua entrada at a
sua eliminao, envolve a transposio de membranas celulares. Assim, de
suma importncia o conhecimento dos fatores que influenciam no transporte
das substncias qumicas pelas membranas, os quais podem ser agrupados
em duas classes distintas.
#atores relacionados com a membrana
As membranas celulares tm espessura de 7 a 9 nm, em mdia e so
constitudas por uma camada lipdica bimolecular, contendo em ambos os
lados, molculas de protenas que penetram e s vezes transpem esta
camada. Os cidos graxos presentes na camada lipdica no possuem uma
estrutura cristalina rgida, ao contrrio, em temperatura fisiolgica eles tm
caractersticas quase fluidas. Assim, o carter fluido das membranas e,
portanto, sua permeabilidade, determinado, principalmente, pela estrutura
e proporo relativa de cidos graxos insaturados presentes na regio. Este
modelo denominado de "mosaico fluido, foi proposto por Singer e Nicolson,
em 1972, e continua sendo o mais aceito at hoje.
Considerando-se as caractersticas das membranas celulares, as substncias
podem atravess-las por diferentes mecanismos, apresentados a seguir.
Transporte passi(o
Esse mecanismo dividido em dois subtipos:
1 $i'us)o simples - a maioria dos agentes txicos atravessa as membranas
do organismo por difuso simples e o grau de penetrao determinado pelo
coeficiente de partio lipdio/gua, pelo gradiente de concentrao na
membrana e pelo pKa. A proporo de um composto atravessar a membrana
por difuso simples pode ser determinada pela lei de Fick, expressa pela
seguinte equao:
p = proporo do composto capaz de atravessar a membrana
k = constante de difuso
A = rea disponvel para a difuso
d = espessura da membrana
C1 = concentrao do composto no compartimento extracelular do sistema
C2 = concentrao do composto no compartimento intracelular do sistema
Desse modo, se os valores de A e d forem constantes, a capacidade de
difuso da substncia pode ser determinada pela expresso k (C1 - C2). No
incio, o processo de difuso bastante rpido porque a diferena entre C1-
C2 significativamente alta. Entretanto, com a efetivao do processo, h
uma diminuio dos valores de C1 e aumento conseqente de C2, com uma
tendncia de equilbrio das concentraes nos dois compartimentos do
sistema. O movimento unidirecional do composto atravs da membrana
ocorre porque o valor de C2 tende sempre a diminuir em funo da sua
distribuio, biotansformao e excreo, de tal forma que C1 ser sempre
maior que C2, at que o processo de difuso se complete.
1 #iltra&)o - considerando-se o fluxo de gua atravs dos poros da
membrana, as substncias polares de baixo peso molecular (at 600 daltons)
passaro atravs dos poros aquosos. O processo de filtrao dependente,
portanto, alm da hidrossolubilidade da substncia, do tamanho dos poros da
membrana que so relativamente grandes nos glomrulos renais (cerca de
40 ) e pequenos na maioria das clulas (8 ).
Transportes especiali5ados
Existem inmeros compostos, cujo movimento atravs das membranas, no
pode ser explicado por difuso simples nem por filtrao. Alguns so muito
grandes para passar atravs dos poros ou muito insolveis em lipdios para
se difundirem na membrana lipdica. Entretanto, essas substncias so
rapidamente transportadas atravs das membranas, mesmo contra
gradientes de concentrao. Para explicar esse fenmeno, foram propostos
mecanismos de transportes especializados. Esses sistemas so responsveis
pelo transporte de muitos nutrientes como acares, aminocidos e cidos
nuclicos e tambm de xenobiticos.
So eles:
transporte ati(o - esse processo caracteriza-se pelo consumo de
energia, movimento da substncia contra gradiente de concentrao e
a existncia de protenas carregadoras de molculas, as quais
apresentam seletividade pelas substncias e se saturam em altas
concentraes.
di'us)o 'acilitada - nesse processo, a substncia tambm
transportada por um carregador, sem contudo, haver consumo de
energia. Outra diferena com o processo de transporte ativo que na
difuso facilitada a passagem acontece a favor de um gradiente de
concentrao.
endocitose - um mecanismo especial no qual a membrana celular,
sofre um processo de invaginao, devido a variaes na tenso
superficial pela presena de macromolculas no fluido extracelular, e
engloba partculas lquidas (pinocitose) ou slidas (fagocitose). Esse
tipo de transferncia tem se mostrado til na remoo de material
particulado dos alvolos pelos fagcitos e do sangue pelo reticulo
endoplasmtico do fgado e rim.
#atores relacionados com a subst6ncia 2umica
A passagem dos toxicantes atravs das membranas celulares, de natureza
lipoprotica, ser grandemente determinada por suas propriedades fsico-
qumicas. Entre elas destacam-se:
Solubilidade
Devido constituio lipoprotica das membranas biolgicas, as substncias
qumicas lipossolveis, ou seja, apolares, tero capacidade de transp-las
facilmente, pelo processo de difuso passiva. J as substncias
hidrossolveis no atravessam essas membranas, a no ser que tenham
pequeno tamanho molecular e possam ser filtradas, atravs dos poros
aquosos. A hidrossolubilidade conferida molcula por grupamentos que
permitem a formao de pontes de hidrognio com as molculas de gua em
soluo como, por exemplo, os grupos hidroxila (-OH), carboxila (-COOH),
amino (-NH2); sulfidrila (-SH) e carbonila (-C=O). A lipossolubilidade dada
molcula pela presena de grupos alqulicos, fenlicos, naftlicos, etc.
Coe'iciente de parti&)o leo7gua
o parmetro que permite avaliar o grau de lipossolubilidade das
substncias qumicas, ou seja, dado pela relao
lipossolubilidade/hidrossolubilidade. Este coeficiente obtido ao se agitar um
agente qumico em uma mistura de solvente orgnico e gua (em condies
de pH e temperatura controladas). As substncias polares, hidrossolveis,
concentram-se na fase aquosa e as apolares, lipossolveis, na fase orgnica.
Quanto maior for a concentrao da substncia na fase orgnica, maior ser
a sua lipossolubilidade. Ex.: coeficiente de partio n-octanol/gua a 37o C e
pH 7,4 de algumas substncias:
clorpromazina = 79,7
cido acetil saliclico = 11,7
paracetamol = 1,79
8rau de ioni5a&)o ou de dissocia&)o
A maioria dos agentes txicos comportam-se como cidos ou bases fracas
que possuem um ou mais grupos funcionais capazes de se ionizarem. A
extenso desta ionizao depender do pH do meio no qual a substncia se
encontra e do seu prprio pKa (logaritimo negativo da constante de
dissociao da substncia). importante relembrar que a forma ionizada
polar, hidrossolvel e com pouca ou nenhuma capacidade de transpor
membranas por difuso passiva pela fase lipdica. O grau de ionizao das
substncias, em diferentes pH, poder ser obtido atravs da aplicao da
equao de Henderson-Hasselbach, para cidos fracos e bases fracas.
Para cidos fracos:
[NI] = forma no ionizada
[I] = forma ionizada
Para bases fracas:
Tomando-se como exemplo o cido acetilsaliclico (um cido fraco com
pKa=3,4), qual ser o seu comportamento no estmago e no plasma? No
suco gstrico, com um valor de pH=1,4 tem-se:
3,4 - 1,4 = log NI/I
2 = log NI/I
NI/I = 10
2
, ou seja, uma relao de 100 molculas no ionizadas para cada
uma que se dissocia.
Portanto prevalece a forma molecular, lipossolvel e capaz de vencer a
membrana celular.
No plasma, onde o valor pH de 7,4 tem-se:
3,4 - 7,4 = log NI/I
-4 = log NI/I
NI/I = 10
-4
nesse caso, a relao de uma molcula no ionizada para cada
10 mil que se dissocia.
Portanto, prevalece a forma no ionizada, no lipossolvel e incapaz de
transpor a fase lipdica da membrana.
Esses dados permitem evidenciar que a difuso no sentido sangue ?
estmago praticamente no ocorre, o que resulta na absoro do cido
acetilsaliclico no estmago e conseqente distribuio. O contrrio
acontecer com uma base fraca. Portanto, as substncias cidas passam as
membranas muito mais facilmente em pH cido, enquanto as de natureza
alcalina encontro melhores chances em pH alcalino.
Quando o pH do meio igual ao pKa de um composto, a metade deste estar
na forma ionizada e a outra metade na forma no-ionizada. Importante
ressaltar que o pKa sozinho no indica se um composto tem carter cido ou
bsico, j que os cidos fracos possuem pKa elevado, mas as bases fortes
tambm. Da mesma maneira, os cidos fortes apresentam pKa baixo assim
como as bases fracas.
Taman9o e carga da partcula -molcula ou on.
A existncia de poros na membrana celular permitem a passagem de
partculas hidrossolveis menores que 8 . Aquelas com tamanho superior
no sofrem esse processo de filtrao. Alguns ctions tambm tm sua
passagem dificultada, uma vez que os poros apresentam cargas positivas em
razo da presena das protenas e clcio. Os nions passaam com maior
facilidade.





A absoro pode ser definida como o processo por meio do qual o agente txico
atravessa as membranas celulares para alcanar a circulao sangnea.
"ias de absor&)o
Distinguem-se como principais vias de introduo dos agentes txicos no
organismo:
"ia oral! digesti(a ou trato gastrintestinal -T8*.
Uma vez no TGI, um agente txico poder sofrer absoro desde a boca at o
reto, geralmente pelo processo de difuso passiva. Poucas substncias sofrem a
absoro na mucosa oral, porque o tempo de contato pequeno nesse local.
Estudos feitos experimentalmente, no entanto, mo stram que a cocana, a
estricnina, a atropina e vrios opiides podem sofrer absoro na mucosa
bucal. Esta absoro dependente, principalmente, do coeficiente de partio
leo/gua (quanto maior este coeficiente mais fcil a absoro) e resulta em
nveis sangneos elevados, j que as substncias no sofrero a ao dos
sucos gastrintestinais.
No sendo absorvido na mucosa oral, o toxicante poder sofrer absoro na
poro do TGI onde existir a maior quantidade de sua forma no-ionizada
(lipossolvel). Para se conhecer a frao da substncia no ionizada, ou aquela
apta a sofrer absoro por difuso passiva, importante a utilizao da frmula
de Handerson-Hasselbach. Um dos fatores que favorecem a absoro intestinal
de nutrientes e xenobiticos a presena de microvilosidades, que
proporcionam grande rea de superfcie.
Embora a grande maioria dos agentes txicos sofram absoro no TGI por
difuso passiva, muitas substncias sero absorvidas por processos especiais,
mais precisamente por transporte ativo. Exemplo: o chumbo absorvido por
transporte ativo e utiliza o sistema que transporta o clcio; o tlio
transportado pelo sistema carregador responsvel pela absoro de ferro, etc.
#atores 2ue inter'erem na absor&)o pelo T8*
Alm das propriedades fsico-qumicas dos toxicantes, j discutidas, outros
fatores podero interferir na absoro:
estado de plenitude ou vacuidade gastrintestinal: a absoro ser
favorecida se o estmago estiver vazio, devido ao maior contato do
toxicante com a mucosa. importante considerar a apresentao do
produto (slida ou lquida). Alimentos com elevado teor gorduroso como
o leite e o tipo de veculo utilizado na formulao podem facilitar a
absoro de substncias lipossolveis;
concentrao enzimtica e acidez: estes sucos digestivos, seja por sua
acidez inica, seja por ao enzimtica, podem provocar mudanas na
atividade ou na estrutura qumica do agente, alterando assim a
velocidade de absoro. Ex.: o pH estomacal das crianas possui menor
acidez que o dos adultos. Isto implica em um desenvolvimento maior de
microrganismos, principalmente a Escherichia coli, bactria que reduz,
no estmago, o nitrato a nitrito. Como as crianas possuem dietas ricas
em nitratos, estes sero reduzidos a nitritos, que so rapidamente
absorvidos pela mucosa estomacal, o que pode ocasionar
metemoglobinemia;
motilidade intestinal: a alterao do tempo de esvaziamento gstrico e
da motilidade intestinal (pelo toxicante ou alimentos) poder aumentar
ou diminuir o tempo de contato do agente txico com a mucosa e,
consequentemente, a absoro nesse local. Deve-se considerar ainda, a
capacidade da substncia de provocar irritao e vmito;
efeito de primeira passagem pelo fgado: as substncias absorvidas no
estmago e duodeno entram na circulao porta e passam pelo fgado,
podendo ser biotransformadas de maneira mais ou menos intensa. Este
efeito pode ser responsvel pela menor biodisponibilidade de algumas
substncias, quando estas so administradas por via oral.
Alguns fatores que interferem na absoro pelo TGI podem variar de acordo
com o sexo e, no feminino, entre as gestantes e no gestantes. Este fato
importante na avaliao da intensidade de absoro de xenobiticos por essa
via.
"ia cut6nea
A pele um rgo formado por mltiplas camadas de tecidos e contribui com
cerca de 10% de peso corpreo. No estado ntegro, a pele constitui uma
barreira efetiva contra a penetrao de substncias qumicas exgenas. No
entanto, alguns xenobiticos podem sofrer absoro cutnea, dependendo de
fatores tais como a anatomia e as propriedades fisiolgicas da pele e das
propriedades fsico-qumicas dos agentes.
A pele formada por duas camadas, a epiderme que a camada mais externa
da pele a derme, que formada por tecido conjuntivo e onde se encontram
vasos sangneos, nervos, folculos pilosos, glndulas sebceas e sudorparas.
Estes trs ltimos elementos da derme permitem o contato direto com o meio
externo.
As substncias qumicas podem ser absorvidas, principalmente, atravs das
clulas epidrmicas ou folculos pilosos.
Absor&)o transepidrmica
A absoro dos agentes qumicos pela pele tem sua velocidade limitada pela
regio crnea da epiderme, mais precisamente pelo extrato crneo contnuo. As
substncias lipossolveis penetram por difuso passiva atravs dos lipdios
existentes entre os filamentos de queratina, sendo a velocidade desta absoro
indiretamente proporcional viscosidade e volatilidade do agente. J as
substncias polares, de baixo peso molecular, penetram atravs da superfcie
externa do filamento de queratina, no extrato hidratado. A absoro
transepidrmica o tipo de absoro cutnea mais freqente, devido ao
elevado nmero de clulas epidrmicas existente, embora no seja uma
penetrao muito fcil para os toxicantes.
Absor&)o trans'olicular
A absoro nessa regio menos significativa do que a transepidrmica.
Algumas substncias qumicas podem penetrar pelos folculos pilosos,
alcanando rapidamente a derme. uma penetrao fcil para os agentes
qumicos, uma vez que eles no necessitam cruzar a regio crnea. Qualquer
tipo de substncia qumica, seja ela lipo ou hidrossolvel, ionizada ou no, gs
ou vapor, cida ou bsica, pode penetrar pelos folculos. uma absoro
tambm importante para alguns metais.
#atores 2ue inter'erem na absor&)o cut6nea
Existem vrios fatores que podem interferir na absoro atravs da pele.
Geralmente eles so agrupados em quatro classes diferentes.
0: #atores relacionados ao organismo
superfcie corprea: a superfcie corprea total no homem maior
do que na mulher (mdia de 1,70 a 1,77 m2 no homem e de 1,64
a 1,73 m2 na mulher). Este fato pode aumentar a absoro
transepidrmica no homem (maior superfcie de contato com o
xenobitico);
volume total de gua corprea: quanto maior o volume aquoso
corpreo, maior a hidratao da pele e consequentemente, a
absoro cutnea. Quando comparado mulher, o homem possui
maior volume aquoso total, extra e intracelular, o que favorece a
absoro cutnea. Este fato deve ser considerado, tambm,
quando se compara mulheres grvidas e no grvidas. As
gestantes apresentam maior volume aquoso corpreo e, em
conseqncia, maior hidratao do extrato crneo. Isto possibilita
maior absoro cutnea de xenobiticos;
abraso da pele: com a descontinuidade da pele, a penetrao
torna-se fcil;
fluxo sangneo atravs da pele: deve-se considerar a
vascularizao das reas expostas, uma vez que, quanto mais
vascularizada a regio, maior o fluxo sangneo no local. Estudos
demonstram que, em mdia, 5% do sangue bombeado pelo
corao passa pela pele, com fluxo em torno de 120 mL/kg/min.
Inflamao ou fatores que levam hiperemia aumentaro a
absoro cutnea. Durante a gestao tambm ocorrem
aumentos significativos no fluxo sangneo das mos (em at 6
vezes) e ps (at 2 vezes), o que poder influenciar a absoro
cutnea de xenobiticos nas gestantes expostas;
queimaduras qumicas e/ou trmicas: apenas as leves ou
moderadas, j que as severas destroem totalmente o tecido,
formando uma crosta de difcil penetrao;
pilosidade: nas reas em que existem plos, a absoro cutnea
pode ser 3,5 a 13 vezes maior do que nas regies glabras.
;: #atores relacionados ao agente 2umico (j discutidos anteriormente)
volatilidade e viscosidade;
grau de ionizao;
tamanho molecular.
<: #atores ligados = presen&a de outras subst6ncias na pele
vasoconstritores: estes vo reduzir a absoro cutnea, devido
diminuio da circulao sangnea;
veculos: podem auxiliar na absoro, mas no promovem a
penetrao de substncias que, normalmente, no seriam
absorvidas pela pele ntegra;
gua: a pele tem normalmente 90 g de gua por grama de tecido
seco. Isto faz com que a sua permeabilidade seja 10 vezes maior
do que aquela do extrato totalmente seco. O contato prolongado
com gua pode aumentar a hidratao da pele em 3 a 5 vezes, o
que resultar em um aumento na permeabilidade cutnea em at
3 vezes;
agentes tensoativos: os sabes e detergentes so substncias
bastante nocivas para a pele. Eles provocam alterao na
permeabilidade cutnea, mesmo quando presentes em pequenas
concentraes. Alteram, principalmente, a absoro de
substncias hidrossolveis, devido s modificaes que provocam
na estrutura do filamento de queratina;
solventes orgnicos: estes aumentam a absoro cutnea para
qualquer tipo de agente qumico, pois removem lipdios e
lipoprotenas presentes no extrato crneo, tornando-o poroso e
menos seletivo.
>: #atores ligados =s condi&?es de trabal9o (exposio ocupacional)
tempo de exposio;
temperatura do local de trabalho: pode haver um aumento de 1,4
a 3 vezes na velocidade de penetrao cutnea de agentes
qumicos, para cada 10oC de aumento na temperatura.
Como j mencionado, o sexo e o estado gestacional podem alterar parmetros
fisiolgicos importantes e, consequentemente, a intensidade da absoro
cutnea
O contato dos agentes qumicos na pele podem determinar:
efeito nocivo local sem ocorrer absoro cutnea. Ex.: cidos e bases
fortes.
efeito nocivo local e sistmico. Ex.: o arsnio, benzeno, etc.
efeito nocivo sistmico, sem causar danos no local de absoro: por
exemplo, inseticidas carbamatos (exceo feita ao aldicarbque um
carbamato com potente ao local).
"ia respiratria! pulmonar ou inalatria
A via respiratria de suma importncia para a Toxicologia Ocupacional. Muitas
intoxicaes ocupacionais so decorrentes da aspirao de substncias contidas
no ar. A superfcie pulmonar total de aproximadamente 90 m
2
, a superfcie
alveolar de 50 a 100 m
2
e o total de rea capilar cerca de 140 m
2
. O fluxo
sangneo contnuo exerce uma ao de dissoluo muito boa e muitos agentes
qumicos podem ser absorvidos rapidamente a partir dos pulmes. Os agentes
passveis de sofrerem absoro pulmonar so os gases e vapores e os
aerodispersides. Estas substncias podero ser absorvidas, tanto nas vias
areas superiores, quanto nos alvolos.
Absor&)o de gases e (apores
Pelas vias areas superiores (VAS)
Em geral, no se d muita ateno para a absoro desses compostos nas vias
areas superiores. No entanto, muitas vezes, a substncia pode ser absorvida
na mucosa nasal, evitando sua penetrao at os alvolos. A reteno parcial
ou total dos agentes no trato respiratrio superior, est ligada
hidrossolubilidade da substncia. Quanto maior a sua solubilidade em gua,
maior ser a tendncia de ser retido no local. Visto sob este ngulo, a umidade
constante das mucosas que revestem estas vias, constitui um fator favorvel.
H, no entanto, a possibilidade da ocorrncia de hidrlise qumica, originando
compostos nocivos, tanto para as vias areas superiores quanto para os
alvolos.
Ex.: tricloreto de fsforo + H2O HCl + CO2;
dixido de enxofre (SO2) + H2O cido sulfrico.
Os produtos formados, alm dos efeitos irritantes, favorecem tambm a
absoro deles ou de outros agentes pela mucosa j lesada. Assim, nem
sempre, a reteno de gases e vapores nas vias areas superiores sinnimo
de proteo contra eventuais efeitos txicos.
Pelos alvolos
Nos alvolos pulmonares duas fases esto em contato, uma gasosa formada
pelo ar alveolar e outra lquida representada pelo sangue. Essas duas fases so
separadas por uma barreira dupla: o epitlio alveolar e o endotlio capilar.
Diante de um gs ou de um vapor, o sangue pode se comportar de duas
maneiras diferentes: como um veculo inerte, ou como meio reativo. Em outras
palavras, o agente txico pode dissolver-se simplesmente por um processo
fsico ou, ao contrrio, combinar-se quimicamente com elementos do sangue.
No primeiro caso tem-se a dissoluo do toxicante no sangue e no segundo
caso, a reao qumica.
$issolu&)o do toxicante no sangue - neste caso, deve-se considerar
o agente qumico como o soluto e o sangue como solvente. Em relao
ao soluto, o fator que interfere na absoro pulmonar a sua
concentrao no ar alveolar (presso parcial). Na verdade, se estabelece
uma troca de molculas entre o ar alveolar e o sangue, no sentido do
local onde a presso parcial menor. Assim, se a presso parcial no ar
alveolar for maior que no sangue, ocorrer absoro e se for maior no
sangue do que no ar alveolar, haver excreo. evidente, portanto, a
importncia de fatores ambientais, tais como temperatura e presso, j
que estes fatores alteram a presso parcial de gases e vapores.
Em relao ao solvente, deve-se considerar a constituio do sangue.
Este tecido orgnico apresenta tanto uma caracterstica aquosa (3/4 do
sangue gua) quanto orgnica (protenas, lipdios, e outros
componentes). Sendo assim, mais do que a lipo ou hidrossolubilidade de
um agente txico, deve-se aqui, considerar a sua solubilidade no
sangue. A importncia deste fator surge de maneira mais evidente,
quando se recorda que a durao do contato entre o ar alveolar e o
sangue de uma frao de segundo apenas. Ento, para os gases e
vapores que no estabelecem combinaes qumicas, apenas suas
solubilidades no sangue asseguraro uma boa absoro pulmonar. Uma
maneira prtica de se observar a solubilidade de uma substncia no
sangue determinar o chamado coeficiente de distribuio (K). Esse
coeficiente expresso pela relao entre a concentrao do agente
txico no ar alveolar pela concentrao do agente txico no sangue, no
momento em que se instala o equilbrio. Alguns autores utilizam a
correlao: concentrao do toxicante no sangue por concentrao do
toxicante no ar alveolar, para avaliar a solubilidade da substncia.
Ento um coeficiente baixo implica em uma boa solubilidade no sangue e
isto conduz a uma concentrao elevada do agente neste meio. No
entanto, justamente devido a esta alta solubilidade, a saturao
sangnea ser lenta, a reteno do agente neste local ser mais longa e
a transferncia aos tecidos tardia. Quando o coeficiente de distribuio
alto, os fenmenos inversos acontecem. Assim, o K permite avaliar a
concentrao do agente no sangue conhecendo-se sua concentrao no
ar alveolar.
Pode-se observar que dois fatores foram destacados at aqui: a presso
parcial do gs ou vapor e sua solubilidade no sangue. No foi
considerada a presena das membranas alveolares e capilares
interpostas entre o ar e o sangue. Isto porque estas membranas
possuem espessura muito pequena (cerca de 1?m) e superfcie muito
grande, no representando um obstculo absoro das substncias
qumicas. Se o agente txico tem pequeno tamanho molecular e boa
solubilidade no sangue, poder ser absorvido pelos pulmes.
importante considerar tambm fatores fisiolgicos, tais como a
freqncia cardaca e respiratria, que podem aumentar ou diminuir a
saturao sangnea e, consequentemente, a absoro. A influncia
desses fatores difere de acordo com o tipo de substncia analisada.
Assim, para substncias com valores de K baixo, ou seja, muito solveis
em gua, o aumento da freqncia respiratria favorecer a absoro. J
para as substncias de K elevado (pouco solvel no sangue), a absoro
ser favorecida pelo aumento na freqncia cardaca. Deve-se ressaltar
que, no caso do sexo feminino, o estado gestacional pode alterar esses
parmetros fisiolgicos e, em conseqncia, a intensidade da absoro
pulmonar.
Combina&)o 2umica do agente 2umico com o sangue - ao
contrrio da dissoluo, que puramente fsica, ocorre aqui uma fixao
entre o agente txico e o sangue que depender da afinidade qumica
entre estes dois elementos. No caso da combinao qumica, no
ocorrer um equilbrio entre agente qumico presente no ar alveolar e no
sangue. So vrias as substncias que se ligam quimicamente no sangue
como, por exemplo, o monxido de carbono (CO), o chumbo e o
mercrio.
Absor&)o de material particulado ou aerodispersides
Aerodispersides so partculas slidas ou lquidas de pequeno tamanho
molecular, que ficam em suspenso no ar, por um perodo longo de tempo.
Geralmente, somente as partculas com dimetro menor ou igual a 1?m
atingiro os alvolos e podero sofrer absoro. As partculas que possuem
dimetro maior, ficaro retidas nas regies menos profundas do trato
respiratrio.
A penetrao e reteno dos aerodispersides no trato pulmonar depende de
fatores como:
dimetro da partcula: este nem sempre indica o seu comportamento no
aparelho respiratrio. importante considerar o dimetro aerodinmico
que funo do tamanho (dimetro fsico) e da densidade da partcula.
Quanto maior o dimetro aerodinmico, menor a penetrao ao longo
das vias areas superiores. Assim, se existem duas partculas com o
mesmo dimetro fsico, a de maior densidade ter o maior dimetro
aerodinmico e penetrar menos ao longo das vias areas superiores
(VAS).
hidrossolubilidade: devido umidade existente nas VAS, as partculas
hidrossolveis tendero a ficar retidas na parte superior do trato
pulmonar, sem alcanar os alvolos.
condensao: o tamanho das partculas no aparelho respiratrio pode
ser alterado pela aglomerao ou por adsorso de gua, originando
partculas maiores. Influenciam a condensao, a carga da partcula, as
propriedades fsico-qumicas da substncia, o tempo de reteno no
trato respiratrio, etc.
temperatura: ela pode aumentar o movimento browniano (movimento
natural e ao acaso de partculas coloidais pequenas), o que provocar
maior coliso das partculas e, consequentemente, sua maior
condensao e maior reteno.
Mecanismos de reten&)o dos aerodispersides
As partculas que medem mais de 30?m no conseguem penetrar no trato
pulmonar, uma vez que, devido fora da gravidade, elas se sedimentaro
rapidamente no ambiente. Entretanto, quando a "fora de inspirao
aumentada (por exemplo em trabalhos pesados), pode ocorrer a penetrao
dessas partculas. Aquelas com dimetro menor que 30?m, entretanto, so
capazes de penetrar no trato pulmonar, sendo que o mecanismo de reteno e
remoo das mesmas varia de acordo com a regio do trato pulmonar.
%egi)o naso'arngea: nessa regio, as partculas com dimetro
aerodinmico entre 30 e 5?m depositam-se pelo processo de
impactao. Como o dimetro da partcula e a velocidade do ar inspirado
so elevados e as vias dessa regio tm uma mudana brusca de
direo, as partculas se chocam com as paredes e ficam retidas.
%egi)o tra2ueobron2uial: partculas com dimetro aerodinmico entre
5 e 1?m se depositam nessa regio, por sedimentao. Como o ar no
tem muita velocidade e nem h mudanas bruscas de direo nesta
regio, as partculas ficam mais tempo no local e se sedimentam devido
fora de gravidade.
%egi)o al(eolar: apenas partculas com dimetro menor de 1?m
conseguem atingir esta regio, onde se depositam por um processo de
difuso. Como a velocidade do ar praticamente nula, e a fora da
gravidade pouco influi (as partculas so muito pequenas), os
aerodispersides, devido ao movimento browniano, vo se chocando
com as partculas dos gases presentes nos alvolos (O2 e CO2) e assim
difundem-se at s paredes, onde se depositam.
Mecanismos de remo&)o dos aerodispersides do trato pulmonar
Nem todas partculas que se depositam no aparelho pulmonar sero retidas
nele. Os mecanismos de remoo dependem do local de deposio.
%egi)o naso'arngea: as partculas so removidas pelo muco,
associado ao movimento dos clios, que vibram em direo faringe. o
chamado movimento mucociliar.
%egi)o tra2ueobron2uial: o processo de remoo o mesmo anterior
(movimento mucociliar), sendo que a tosse, ocasionada pela presena de
corpo estranho na regio, pode auxiliar nesta remoo. Algumas
substncias tais como o SO2, amnia e tambm a fumaa de cigarro
diminuem a velocidade de remoo neste local.
%egi)o al(eolar: os epitlios dos bronquolos e dos alvolos so
desprovidos de clios. O muco est presente devido secreo das
clulas epiteliais. Esse muco se move em direo ao epitlio ciliado,
atravs de um processo de migrao, ainda bastante discutido. Sabe-se
que este mecanismo capaz de remover as partculas em direo s
vias areas superiores e que ele estimulado pela presena das prprias
partculas nos alvolos. Outro mecanismo de remoo a fagocitose,
realizada pelos macrfagos presentes em grande nmero na regio.
Os fagcitos contendo as partculas podem migrar em duas direes: - at aos
brnquios onde so eliminados pelo movimento mucociliar (que o mais
comum); - at ao sistema linftico, atravs da penetrao pelas paredes dos
alvolos. A fagocitose pode remover at 80% das partculas presentes nos
alvolos. A velocidade do clearence no trato pulmonar pode variar tambm de
acordo com a regio. Na regio nasofarngea a velocidade muito rpida. A
remoo ocorre em minutos. Na regio traquebronquial a velocidade rpida e
a remoo ocorre em minutos ou horas. Em regies mais profundas dos
brnquios esta velocidade de remoo moderada (cerca de horas). E na
regio alveolar a velocidade de clearence lenta, podendo levar de dias at
anos para ocorrer. Ela vai depender do tipo de partcula e do mecanismo de
remoo. As partculas presentes nos alvolos, que no foram removidas ou
absorvidas, podem ficar retidas na regio, causando as chamadas
pneumoconioses.



Entende-se por distribuio de um agente txico, sua localizao e
concentrao em diferentes tecidos do organismo. Portanto, a distribuio
no a ao de transportar o toxicante. Por exemplo, quando se diz que
uma substncia se distribui nos rgos A, B e C, no se quer dizer como ela
se deslocou da superfcie de contato at esses rgos, mas sim que essa
substncia aparece nesses rgos com uma concentrao a, b e c,
respectivamente.
Aps a entrada do agente txico na corrente sangnea, atravs da
absoro ou por administrao direta, ele estar disponvel para ser
transportado pelo organismo com diferentes destinos:
stio de ao
um ou vrios stios de armazenamento - locais onde o composto
pode ser armazenado e que, para a maioria dos agentes txicos, no
corresponde ao seu stio de ao
diversos rgos para sua biotransformao
#atores 2ue a'etam a distribui&)o
Normalmente a distribuio ocorre rapidamente e a velocidade e extenso
desta, depender do fluxo sangneo, da velocidade de difuso nas
interfaces sangue-tecido a qual dependente do coeficiente de partio e
do grau de ionizao, da permeabilidade da membrana e da afinidade do
tecido pelo composto. Esses fatores so agrupados em duas categorias.
#atores ligados = subst6ncia
lipossolubilidade e grau de ionizao (j discutidos)
afinidade qumica do agente - durante a distribuio, o agente
alcanar o seu stio alvo, que o rgo ou tecido onde exercer sua
ao txica, mas, poder, tambm, se ligar a outros constituintes do
organismo, concentrando-se em algumas partes do corpo. Em alguns
casos, estes locais de maior concentrao so tambm os stios de
ao e disto resulta efeitos altamente prejudiciais. o caso do
monxido de carbono para o qual o sangue representa, tanto o local
de concentrao quanto o de ao txica. Felizmente para o homem,
a maioria dos toxicantes atingem seus maiores nveis em locais
diferentes do stio alvo (exemplo: Pb armazenado nos ossos e atua
nos tecidos moles). Este acmulo do agente txico em outros locais
que no o de ao, funciona como uma proteo ao organismo, uma
vez que previne uma elevada concentrao no stio alvo. Os agentes
txicos nos locais de concentrao esto em equilbrio com sua
forma livre no sangue e, quando a concentrao sangnea diminui,
o agente que est concentrado em outro tecido liberado para a
circulao e da pode atingir o stio de ao.
#atores ligados ao organismo
'luxo sang3neo - quanto maior a irrigao de um rgo, maior
ser o contato do toxicante com o mesmo. Dessa forma, rgos
como o fgado, os rins e bao, que recebem cerca de do fluxo
sangneo do organismo, tendem a acumular os agentes txicos.
Nesse aspect, os rins merecem destaque porque, embora
representem menos de 1% do peso corporal, recebem de 20 a 25%
do dbito cardaco.
conte@do de gua ou lipdio de rg)os e tecidos - os agentes
txicos se fixaro em rgos ou tecidos de acordo com sua afinidade
por esses contedos. Por exemplo, substncias lipossolveis como
solventes orgnicos e compostos organomercuriais, tero preferncia
por tecidos ricos em gordura como o SNC e, nesse caso, os efeitos
de suas aes txicas sero decorrentes dessa localizao. Por outro
lado, compostos inorgnicos ionizveis e solveis em gua fixam-se,
preferencialmente, nos rins como, por exemplo, o mercrio
inorgnico, que lesa o parnquima desse rgo.
biotrans'orma&)o do agente txico - o organismo tem
capacidade de biotransformar a molcula de alguns agentes txicos
transformando-as em derivados de maior lipossolubilidade, o que
dificulta sua eliminao renal e facilita sua acumulao. Como
exemplo, tem-se o caso do DDE (diclorodifenileteno), produto de
biotransformao do DDT (diclorodifeniletano), um inseticida
organoclorado.
integridade do rg)o - a leso de um rgo pode determinar a
acumulao do toxicante. O mercrio inorgnico, por exemplo, tem
afinidade pelo tecido renal, porm, danifica o nfron, o que pode
causar oligria ou anria, o que dificulta sua eliminao e aumenta
ainda mais sua deposio renal.
O sangue tem grande importncia no estudo da distribuio, no s porque
o principal fluido de distribuio dos agentes txicos, mas, tambm por
ser o nico tecido que pode ser colhido repetidamente sem distrbios
fisiolgicos ou traumas orgnicos. Alm disto, como o sangue circula por
todos os tecidos, algum equilbrio pode ser esperado entre a concentrao
do agente no sangue (dose interna) e nos tecidos, inclusive no stio de ao
(dose efetiva). Assim, a concentrao plasmtica fornece melhor avaliao
da ao txica do que a dose (a no ser quando a concentrao plasmtica
muito baixa em relao concentrao nos tecidos).
Stios de arma5enamento no organismo
A distribuio do toxicante, atravs do organismo ocorre de maneira no
uniforme, devido a uma srie de fatores que podem ser reunidos em dois
grupos: afinidade por diferentes tecidos e presena de membranas. O papel
da ligao s protenas plasmticas na distribuio desigual dos
xenobiticos o fator mais estudado. Os principais locais de depsito so
discutidos a seguir.
A'inidade por di'erentes tecidos
/iga&)o =s protenas plasmticas
Vrias protenas do plasma podem se ligar a constituintes endgenos (ex.:
cidos graxos, triptofano, hormnios, bilirrubinas, etc.) e tambm aos
xenobiticos. A principal protena, sob o ponto de vista da ligao a
xenobiticos, a albumina. Algumas globulinas tambm apresentam papel
relevante na ligao aos agentes exgenos, especialmente queles de
carter bsico. Destaca-se aqui a 1-glicoprotena cida.
Com exceo das substncias lipossolveis de carter neutro que,
geralmente, se solubilizam na poro lipdica das lipoprotenas, a ligao de
frmacos s protenas plasmticas feita, usualmente, pela interao de
grupos polares ou no polares dos toxicantes com o(s) grupamento(s)
protico(s).
Ex.: os frmacos de carter cido, ligam-se em um nico stio de albumina,
possivelmente, ao nitrognio do aminocido terminal, que , no homem, o
cido asprtico.
O elevado peso molecular das protenas plasmticas impede que o
complexo toxicante - protena plasmtica atravesse as membranas dos
capilares restringindo-o ao espao intravascular. Assim, enquanto ligado s
protenas plasmticas, o agente txico no estar disponvel para a
distribuio no espao extravascular. Deve-se observar, no entanto, que
esta ligao reversvel (geralmente feita por pontes de hidrognio, foras
de van der Waals, ligao inica) e, medida que o agente livre se difunde
atravs da membrana capilar, a frao ligada se dissocia das protenas
tornando-se apta para ser distribuda. Esta ligao atua, portanto,
graduando a distribuio dos xenobiticos e, consequentemente, a chegada
ao stio de ao.
Efeitos txicos severos podem aparecer quando h um deslocamento
anormal dos xenobiticos de seus stios de ligao protica. Entre os
fatores que afetam esta ligao destacam-se:
competi&)o entre toxicantes - as protenas plasmticas no
possuem stios especficos de ligao e duas ou mais substncias que
se ligam ao mesmo stio protico, iro competir entre si por esta
ligao. Esta competio pode ocorrer entre dois ou mais
xenobiticos ou entre xenobiticos e substratos endgenos. Como
conseqncia ocorrer um aumento na concentrao livre de uma
das substncias e, portanto, o risco de intoxicao. Ex.:
sulfonamidas e bilirrubina competem pelo mesmo stio da albumina;
a varfarina (anticoagulante) geralmente deslocado pelo cido
acetil-saliclico.
condi&?es patolgicas - algumas doenas alteram a conformao
do stio de ligao na protena, outras alteram o pH do plasma e
podem provocar a ionizao do complexo agente-protena e outras,
ainda, modificam a quantidade de protenas plasmticas. Ex.: a
sndrome nefrtica, que permite a eliminao da albumina atravs
da urina, causando hipoalbuminemia.
concentra&)o do agente - quanto maior a concentrao do
frmaco no plasma, maior a ligao protica. Ex.: fenitona. Se a
concentrao deste anticonvulsivante for muito elevada no plasma a
ligao protica aumenta mais do que o esperado e a frao livre
disponvel para a distribuio e ao pequena. Neste caso o efeito
teraputico pode no ser alcanado.
concentra&)o protica - o aumento das protenas plasmticas
resulta em maior ligao dos xenobiticos. Ex.: aumento de
lipoprotena implica em maior ligao da imipramina.
pA - para alguns toxicantes o pH do plasma altera a ligao s
protenas. Ex.: a teofilina ter uma maior ligao s protenas
plasmticas quando o pH do sangue est aumentado.
idade - a concentrao de algumas protenas plasmticas alterada
com a idade. Ex.: as crianas possuem quantidade de albumina
menor do que o adulto. Conseqentemente, os toxicantes que se
ligam essencialmente albumina estaro mais livres e sero mais
rapidamente distribudos, causando efeitos txicos mais severos,
mesmo com doses no muito grandes.
/iga&?es celulares
Embora menos estudado que a ligao s protenas plasmticas, a ligao a
outros tecidos exerce um papel muito importante na distribuio desigual
dos agentes pelo organismo. A ligao de toxicantes a componentes
teciduais poder alterar significativamente a distribuio dos xenobiticos,
j que a frao destes ligada aos tecidos ser inclusive maior do que a
ligada s protenas plasmticas. Sob o aspecto de ligao a xenobiticos, o
tecido heptico e o renal tm um papel especial. Esses rgos possuem
elevada capacidade de se ligarem aos agentes qumicos e apresentam as
maiores concentraes destes (e tambm de substncias endgenas),
quando comparados com outros rgos.
Os mecanismos atravs dos quais estes rgos removem os agentes do
sangue no esto bem estabelecidos, no entanto, sabe-se que as protenas
intracelulares so componentes fundamentais na ligao dos agentes
txicos ao tecido heptico e renal. Por exemplo, a protena Y ou "ligandina,
presente no citoplasma das clulas hepticas, tem alta afinidade pela
maioria dos cidos orgnicos e parece ter importante papel na transferncia
de nions orgnicos do plasma para o fgado.
A metalotinena, outra protena tecidual, tem sido encontrada no fgado e
rins ligada ao cdmio, cobre e zinco. A rapidez com que o fgado se liga a
xenobiticos pode ser exemplificada pelo chumbo que, 30 minutos aps a
administrao, tem sua concentrao heptica 50 vezes maior do que a
plasmtica.
Tecido adiposo
Como a lipossolubilidade uma caracterstica fundamental para o
transporte por membranas, lgico imaginar que os agentes txicos
lipossolveis, de uma maneira geral, podero se concentrar no tecido
adiposo. Os xenobiticos armazenam-se nesse local atravs da simples
dissoluo fsica nas gorduras neutras do tecido.
Assim, um agente txico, com elevado coeficiente de partio leo/gua,
pode ser armazenado no tecido adiposo em grande extenso e isto
diminuir a sua biodisponibilidade (concentrao disponvel para atingir o
stio alvo). O tecido adiposo constitui 50% do peso de um indivduo obeso e
20% de um magro. Sendo o armazenamento um mecanismo de defesa,
pode-se pensar que a toxicidade de uma agente qumico ser menor para a
pessoa obesa como para uma pessoa magra. Mais real, no entanto,
pensar na possibilidade de um aumento sbito da concentrao do agente
txico no sangue e no stio de ao, devido a uma rpida mobilizao das
gorduras.
Tecido sseo
Um tecido relativamente inerte como o sseo pode tambm servir como
local de armazenamento de agentes qumicos inorgnicos, tais como flor,
chumbo e estrncio. O fenmeno de captura dos xenobiticos pelos ossos
pode ser considerado essencialmente um fenmeno qumico, no qual as
mudanas ocorrem entre a superfcie ssea e o lquido que est em contato
com ela. O lquido o fluido extracelular e a superfcie envolvida a matriz
inorgnica do osso. Recordando: a superfcie ssea possui uma matriz
orgnica e outra inorgnica, esta sendo formada pelos cristais de
hidroxiapatita [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]. Aps ser trazido at o cristal sseo
atravs do fluido extracelular, o toxicante poder penetrar na superfcie do
cristal, de acordo com o seu tamanho e sua carga molecular. Assim, por
exemplo, o fluoreto (F
-
) pode ser facilmente colocado no lugar da hidroxila
(OH
-
) e o chumbo e estrncio no lugar do clcio.
O armazenamento de xenobiticos no tecido sseo poder, ou no,
provocar efeitos txicos no local. O chumbo no nocivo para os ossos,
mas o flor pode provocar fluorose ssea e o estrncio radioativo,
osteossarcoma e outras neoplasias.
Esse armazenamento no irreversvel. O agente txico pode ser liberado
dos ossos por dissoluo da hidroxiapatita pela atividade osteoclstica
(destruio do tecido sseo provocado pela ao dos osteoclastos, clulas
do prprio tecido sseo que tm tal funo); aumento da atividade
osteoltica (destruio do tecido sseo provocada por substncias qumicas,
enzimas, etc) pela ao do paratormnio, hormnio da paratireide, que
tem ao descalcificante ssea pois, se no lugar do clcio o osso contiver
um toxicante, este ser deslocado para a corrente sangnea, aumentando
a sua concentrao plasmtica e por troca inica.
/eite materno
A mulher que amamenta e se expe a agentes txicos poder pass-los
para o leite com conseqentes prejuzos para o lactente. Por ser mais cido
que o plasma, os compostos bsicos podem se concentrar no leite. Ao
contrrio, a concentrao de substncias cidas no leite menor que a do
plasma. No eletrlitos como etanol, por exemplo, distribuem-se
prontamente no leite e atingem concentraes similares do plasma,
independente do pH deste lquido.
Bresen&a de membranas ou barreiras de exclus)o
As substncias qumicas, como foi visto, podem se acumular em
determinados stios, mas, podem tambm ser excludas de outros.
Barreira Aematoence'lica
A chamada barreira hematoenceflica, que protege o crebro da entrada de
substncias qumicas, um local menos permevel do que a maioria de
outras reas do corpo. A barreira do sistema nervoso central (SNC) possui
trs mecanismos de excluso:
as clulas endoteliais dos capilares do SNC so muito finas e
encontram-se intimamente unidas e no deixam poros aquosos entre
elas. Isto impede a difuso de substncias polares de baixo peso
molecular;
os capilares do SNC so circundados pelos astrcitos (tecido
conectivo glial), o que impe uma pelcula a mais a ser transposta;
a concentrao protica no fluido intersticial do SNC a mais baixa
de todo o organismo.
Assim, em contraste com outros tecidos, o toxicante tem dificuldade em se
mover entre os capilares, tendo que atravessar no somente o endotlio
capilar, mas tambm a membrana das clulas gliais, para alcanar o fluido
intersticial. Como este fluido pobre em protenas, o agente txico no
pode usar a ligao protica para aumentar a distribuio dentro do SNC.
Estes fatos juntos atuam como um mecanismo de proteo, que diminui a
distribuio e ao dos toxicantes no SNC, j que eles no entram no
crebro em quantidades significativas. A eficincia da barreira
hematoenceflica varia de uma rea do crebro para outra. Ex.: o crtex, o
nucleopineal e o lbulo posterior da hipfise so mais permeveis do que
outras reas cerebrais. No est claro se a maior permeabilidade destas
reas decorre de um suprimento maior sangneo ou de uma
permeabilidade mais adequada da barreira ou dos dois fatores juntos.
Os princpios que regem o transporte das substncias atravs de
membranas so tambm os que comandam a entrada de xenobiticos no
crebro. Assim, somente a forma livre estar apta para entrar no crebro,
desde que seja lipossolvel. A lipossolubilidade um fator preponderante
na velocidade e quantidade de toxicante que entra no SNC, ou seja, a
velocidade de entrada no SNC proporcional ao coeficiente de partio
leo/gua da substncia.
A barreira hematoenceflica no est totalmente desenvolvida por ocasio
do nascimento e esta seria uma das razes para a maior toxicidade de
substncias qumicas em recm-nascidos.
CBarreiraD Blacentria
Durante anos, o termo "barreira placentria demonstrou o conceito que a
principal funo da placenta era proteger o feto contra a passagem de
substncias nocivas provenientes do organismo materno. Sabe-se hoje, que
ela possui funes mais importantes, tais como a troca de nutrientes (O2,
CO2, etc.). Esse material vital, necessrio para o desenvolvimento do feto,
transportado por processo ativo, com gasto de energia. J a maioria dos
xenobiticos que se difundem atravs da placenta o fazem por difuso
passiva. Na verdade, a placenta no representa uma barreira protetora
efetiva contra a entrada de substncias estranhas na circulao fetal.
Anatomicamente a placenta o resultado de vrias camadas celulares
interpostas entre a circulao fetal e materna. O nmero de camadas varia
com a espcie e com o perodo de gestao e isto, provavelmente, afeta a
sua permeabilidade. Na espcie humana ela possui ao todo seis camadas,
trs de origem materna e trs de origem fetal.
Poderia se pensar que as espcies que apresentam placenta com maior
nmero de camadas so mais protegidas contra agentes txicos durante a
gestao. Entretanto, a relao entre o nmero de camadas e a
permeabilidade placentria no est suficientemente estudada. Embora no
totalmente efetiva na proteo do feto contra a entrada de xenobiticos,
existem alguns mecanismos de biotransformao, que podem prevenir a
passagem placentria dessas substncias.
"olume aparente de distribui&)o -"$.
O volume aparente de distribuio (VD) uma forma de relacionar a
quantidade de agente txico presente no organismo com a sua
concentrao plasmtica, ou seja, um parmetro toxicocintico que indica
a extenso de sua distribuio. calculado, dividindo-se a dose
administrada pela concentrao plasmtica e expresso em litros.
VD = dose (mg) / concentrao plasmtica (mg/L)
Os compostos que se ligam fortemente com as protenas ou que so muito
lipoflicos, apresentam-se em concentraes muito baixas no plasma,
fazendo com que sejam estimados volumes aparentes de distribuio muito
grandes, 100 litros ou mais, o que indica que o xenobitico distribui-se a
vrios compartimentos do organismo e encontra-se em baixa concentrao
no plasma. Ao contrrio, para uma substncia com VD relativamente
pequeno, a maior frao permanece no plasma, provavelmente, como
resultado da fixao protica.
Assim, a toxicidade do xenobitico depende de seu VD, mas, nem sempre o
local que contm a maior frao do toxicante o mais lesado. Muitas vezes,
esse stio funciona como um simples depsito. Entretanto, a reduo do VD
pode determinar um aumento nas concentraes plasmticas com risco de
ocasionar intoxicao.
%edistribui&)o
O trmino do efeito txico de uma substncia costuma ocorrer por
biotransformao ou excreo, mas, tambm pode resultar da
redistribuio da substncia do seu stio de ao para outros tecidos.
Entretanto, ela ainda estar armazenada nestes locais na forma ativa e sua
sada definitiva depender de biotransformao e excreo. Se houver
saturao do local de armazenamento com a dose inicial, uma dose
subseqente pode produzir efeito prolongado.
Um exemplo clssico o uso endovenoso do anestsico tiopental, um
frmaco altamente lipossolvel. Como o fluxo sangneo cerebral muito
alto, o frmaco alcana sua concetrao mxima no crebro, cerca de um
minuto aps sua administrao. Aps o trmino da injeo, a concentrao
plasmtica do tiopental cai, medida que ele se difunde para outros tecidos
como os msculos. A concentrao do frmaco no crebro segue a do
plasma, porque h pouca ligao com componentes cerebrais. Desse modo,
o incio da anestesia rpido e o trmino tambm, pois ambos esto
diretamente relacionados com a concentrao da substncia no crebro.





Para reduzir a possibilidade de uma substncia desencadear uma resposta
txica, o organismo apresenta mecanismos de defesa que buscam diminuir
a quantidade da mesma, que chega de forma ativa ao tecido alvo assim
como, diminuir o tempo de permanncia desta em seu stio de ao. Para
isso, necessrio diminuir a difusibilidade do toxicante e aumentar a
velocidade de sua excreo.
A propriedade fsica que facilita a absoro de muitos xenobiticos atravs
da pele, pulmes e trato gastrintestinal - denominada lipofilicidade -
constitui um obstculo sua eliminao, porque as substncias lipoflicas
podem ser reabsorvidas e tendem a se acumular no organismo. Os
compostos hidroflicos, por sua vez, apresentam absoro mais precria,
porm, so facilmente excretados pelos rins. Conseqentemente, a
eliminao de um xenobitico, freqentemente, depende de sua converso
para compostos hidrossolveis atravs de um processo conhecido como
biotransformao, o qual catalisado por enzimas presentes no fgado e
em outros tecidos.
Assim, se uma substncia lipoflica, que se difunde rapidamente, for
transformada em um composto mais polar, tem-se uma reduo na
velocidade de difuso e um aumento da solubilidade em gua, o que facilita
sua excreo urinria. Por exemplo, a destoxificao do benzeno, que
apresenta uma solubilidade de 1g em 1.500 mL de gua, consiste em sua
oxidao a fenol, que 100 vezes mais hidrossolvel. A posterior
sulfatao do fenol produz um composto que possui uma solubilidade em
gua de 1g em 3 mL. Como resultado dessas duas reaes, obtm-se uma
substncia que 500 vezes mais hidrossolvel do que o xenobitico original
(benzeno) e que, portanto, ser muito mais facilmente excretada pela
urina.
A biotransformao pode ser, ento, compreendida como um conjunto de
alteraes qumicas (ou estruturais) que as substncias sofrem no
organismo, geralmente, ocasionadas por processos enzimticos, com o
objetivo de formar derivados mais polares e mais hidrossolveis.
Embora existam autores que consideram a biotransformao como um dos
processos de eliminao, esse passo da toxicocintica ser abordado, aqui,
separadamente.
Mecanismos de biotrans'orma&)o
A biotransformao pode ocorrer atravs de dois mecanismos:
mecanismo de ati(a&)o ou bioati(a&)o - que produz metablitos
com atividade igual ou maior do que o precursor. Ex.: a piridina
biotransformada no on N-metil piridnico que tem toxicidade cinco
vezes maior que o precursor. O mesmo ocorre com o inseticida
paration que biotransformado em paraoxon, composto responsvel
pela ao txica do praguicida;
mecanismo de desati(a&)o - quando o produto resultante
menos txico que o precursor.
comum encontrar-se na literatura cientfica, os termos metabolizao e
destoxificao como sinnimos de biotransformao. Hoje, no entanto,
utiliza-se o termo metabolismo para descrever o comportamento geral das
substncias (endgenas e exgenas) no organismo, o que inclui absoro,
distribuio, biotransformao e eliminao. Esse termo comumente
usado para se referir biotransformao o que compreensvel, visto que
os produtos da biotransformao de xenobiticos so conhecidos
metablitos.
Entretanto, a destoxificao no sinnimo de biotransformao. Isto
porque, destoxificao significa diminuio de toxicidade e nem todas as
reaes de biotransformao, como citado acima, produziro metablitos
menos txicos ou ativos que o seu precursor.
Stios de biotrans'orma&)o
A biotransformao pode ocorrer em qualquer rgo ou tecido orgnico
como, por exemplo, no intestino, rins, pulmes, pele, testculos, placenta,
etc. No entanto, a grande maioria das substncias, sejam elas endgenas
ou exgenas so biotransformadas no fgado.
O fgado o maior rgo do corpo humano com diversas e vitais funes,
destacando-se entre elas, as transformaes de xenobiticos e nutrientes.
Por ser o stio primrio para a biotransformao, o fgado potencialmente
vulnervel ao txica de um xenobitico que sofre bioativao. A
biotransformao efetuada, geralmente por enzimas, principalmente,
aquelas existentes nos chamados microssomas hepticos (pequenas
vesculas presentes no retculo endoplasmtico) e na frao solvel do
citoplasma (citosol). As mitocndrias, ncleos e lisossomas possuem menor
capacidade de biotransformao. Assim, as reaes de biotransformao
so referidas, freqentemente, como microssmicas ou citoslicas, de
acordo com as localizaes subcelulares das enzimas envolvidas.
#ases da biotrans'orma&)o
As reaes de biotransformao so categorizadas, no somente pela
natureza da reao envolvida (oxidao, reduo, etc.), mas, tambm pela
seqncia normal com que elas ocorrem. Essas reaes catalizadas pelas
enzimas biotransformadoras de xenobiticos so classificadas em reaes
de fase I (ou pr-sintticas) e reaes de fase II (sintticas ou de
conjugao).
A fase I compreende um conjunto de reaes de oxidao, reduo e
hidrlise que preparam os toxicantes para as reaes da fase II. Essas
reaes, geralmente, modificam a estrutura qumica da substncia
mediante adio de um grupo funcional (-OH, -NH2, -SH, ou -COOH), o que
resulta em um pequeno aumento de hidrofilicidade. As reaes de
biotransformao de fase II, tambm chamadas de reaes de conjugao,
incluem glicuronidao, sulfonao (mais conhecida como sulfatao),
acetilao, metilao, conjugao com glutationa e conjugao com
aminocidos. Os substratos endgenos dessas reaes interagem com
grupos funcionais presentes na molcula do xenobitico ou que foram
introduzidos ou expostos durante a fase I. Na maioria das reaes de
conjugao formam-se compostos altamente polarizados e hidrossolveis
que so prontamente excretados pelos rins.
As substncias que possuem grupos funcionais hidroflicos sofrem
conjugao direta, com formao de produtos facilmente excretveis.
Entretanto, para os compostos lipossolveis, pouco polares, tem-se sempre
as reaes pr-sintticas como condio para posterior conjugao.
Portanto, a velocidade de excreo do agente txico est relacionada com
sua estrutura qumica.
Um bom exemplo o fenol que excretado aps conjugao direta,
enquanto a biotransformao do benzeno requer ambas as reaes, ou
seja, ele inicialmente biotransformado em fenol pela introduo de um
grupo hidroxila (-OH) durante a fase I (oxidao) e, o fenol formado,
ento conjugado por uma reao de fase II (sulfatao) em fenil sulfato.
%ea&?es de 'ase *
0: Oxida&)o
A oxidao uma reao qumica na qual o substrato perde eltrons. A
reao por adio de oxignio foi a primeira a ser descoberta e, por essa
razo, recebeu essa denominao. Como exemplo de reaes por adio de
oxignio destacam-se a hidroxilao, epoxidao e sulfoxidao.
Entretanto, muitas reaes de oxidao no envolvem oxignio. A mais
simples delas a desidrogenao que consiste na remoo de hidrognio
da molcula. A maioria dessas reaes so evidenciadas pelo nome da
reao ou enzima envolvida. Por exemplo: desidrogenao alcolica,
hidroxilao aromtica, desaminao, desalquilao, dessulfurao, entre
outras.
O principal sistema enzimtico responsvel pela oxidao de xenobiticos
o Citocromo B>+,. Esta enzima uma hemoprotena, com o tomo de ferro
em seu ncleo, chamado de P450 porque, em sua forma reduzida est ligado
ao monxido de carbono, e tem um pico de absorbncia no comprimento de
onda de 450nm. O Cit P450 parece estar localizado nas camadas profundas
na membrana do retculo endotelial liso, mais especificamente, nos
microssomos hepticos. Esta enzima a oxidase terminal do sistema de
oxidases mistas que recebe os eltrons provenientes de outras fases da
reao, se reduz e se liga ao oxignio e ao toxicante, promovendo de fato a
oxidao do composto. Outras enzimas esto presentes nos microssomos
hepticos e, embora menos conhecidas e importantes que o Cit P450 podem
tambm biotransformar xenobiticos. o caso, por exemplo, do citocromo
b5, que est localizado fora das membranas do retculo endoplasmtico.
;: %edu&)o
Essa uma reao qumica atravs da qual o substrato ganha eltrons. So
catalisadas por redutases microssmicas e citoslicas e pelas bactrias
intestinais. As reaes de reduo podem ocorrer atravs da formao de
duplas ligaes nitrognio-nitrognio (azo-reduo) em grupos nitro (NO2).
Nesses casos, os compostos amino formados so oxidados e formam
metablitos txicos. Assim, as reaes de reduo, freqentemente
resultam na ativao do xenobitico em vez de destoxificao. A natureza
dessas reaes tambm evidenciada pela sua denominao, como por
exemplo, azo-reduo, desalogenao redutora, reduo de carbonila entre
outras.
A reduo pode ser efetuada enzimaticamente, envolvendo enzimas
microssmicas ou no. A enzima Cit P450 redutase, EA$BA dependente,
localizada fora da membrana do REL, responsvel pela reduo de uma
srie de produtos.
<: Aidrlise
uma reao na qual a adio de uma molcula de gua separa o toxicante
em dois fragmentos ou molculas menores. O grupo hidroxila (-OH)
incorporado em um fragmento e o hidrognio no outro.
Certos xenobiticos so lisados antes de sofrerem outras reaes de
biotransformao. A mais comum destas reaes a hidrlise de steres,
embora amidas, nitrilas e hidrazidas, tambm possam ser hidrolizadas. A
hidrlise de steres (R-COOR) feita pelas enzimas denominadas
esterases, que podem ser de origem microssmica ou no. Geralmente
essas esterases no possuem uma boa especificidade, ou seja, uma
esterase pode, alm de hidrolisar steres, provocar a quebra de
acetanilidas, amidas e outros derivados da anilina.

%ea&?es de 'ase **
Um fator importante na toxicidade de um xenobitico a sua capacidade de
ser excretado, e parece que os rins dos vertebrados constitudo de
maneira e excretar eletrlitos mais facilmente que no eletrlitos. Assim,
quanto mais ionizado estiver um cido orgnico no pH do meio, mais
rapidamente ele ser excretado pelos rins. A ionizao, por sua vez,
depende do chamado momento dipolo (ou grau de polaridade), ou seja, da
distncia entre o centro geomtrico de todas as cargas positivas e de todas
as cargas negativas. claro que molculas com momento dipolo baixo
(carga positiva perto da carga negativa) tero uma simetria maior e,
portanto, uma ionizao mais difcil. J molculas com grandes dipolos (ou
seja, molculas onde as cargas positivas e negativas esto distantes) tero
uma menor simetria e, conseqentemente, maior ionizao.
Nas reaes de conjugao, os xenobiticos, provenientes ou no da fase
pr-sinttica, ligam-se a substratos endgenos do organismo formando
metablitos com tamanho molecular elevado e, conseqentemente, mais
excretveis e menos txicos. Ou seja, na conjugao observa-se: aumento
do tamanho maior polaridade maior ionizao maior excreo menor
toxicidade.
Os principais compostos endgenos envolvidos nas reaes de conjugao
so:
Aminocidos e seus derivados, tais como a glicina e cistena
Carboidratos e seus derivados, especialmente o cido glicurnico
Conjugao com compostos simples como, por exemplo, sulfato e
acetato
O composto endgeno envolvido na conjugao est, geralmente, na sua
forma "ativa, ou seja, ligado a uma coenzima da qual transferido para o
xenobitico. As enzimas envolvidas incluem a coenzima A, onde est ligado
o acetato ou outros cidos graxos de cadeia curta, a adenosina ou
fosfoadenosina fosfato (PAP) onde est ligado o sulfato, metionina e
etionina e a uridina difosfato (UDP) onde se liga o cido glicurnico e a
glicose. As conjugaes mais freqentes so aquelas feitas com cido
glicurnico e com o sulfato.
0: ConFuga&)o com cido glicurGnico
O cido glicurnico um derivado 6-carboxil da glicose, formado durante o
metabolismo desse acar. Sua forma forma ativa, o cido uridino difosfato
glicurnico (UDPGA) formado enzimaticamente na frao solvel do
fgado. Esta forma ativa doa o cido glicurnico para se conjugar com o
xenobitico e esta reao catalisada pela transglicuronilase ou
glicuroniltransferase, presente na frao microssmica heptica. Os
conjugados glicurnicos ou glicurondios so muito polares e, portanto,
facilmente excretados do organismo. Em relao s substncias endgenas,
so poucas aquelas capazes de sofrerem conjugao glicurnica. Exemplo:
tiroxina e bilirrubina. como se o organismo tivesse "guardado este tipo
de conjugao para a biotransformao de xenobiticos.
;: ConFuga&)o com sul'ato
Este tipo de conjugao quase to comum quanto a anterior. Os produtos
da conjugao com sulfatos so sais de sulfatos cidos (SO3) ou de
sulfamatos (NHSO3), que, em pH fisiolgico so totalmente ionizados e
rapidamente excretados pelos rins. Os ons sulfatos presentes no organismo
tambm tero que ser ativados para se conjugarem com os xenobiticos.
Esta ativao envolve o uso de ATB e feita pelas enzimas ATP-sulfato-
adenil-transferase e ATP-adenil-sulfato-3-fosfotransferase. Forma-se,
ento, o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfossulfato), que a forma ativa do
sulfato, presente na frao microssmica heptica e que sob ao da
sulfoquinase cede o sulfato ao xenobitico, formando o conjugado.
<: ConFuga&)o com aminocidos
A reao consiste na formao de uma ligao peptdica entre o grupo
amino de um aminocido, geralmente, a glicina, e o grupo carbonila do
xenobitico. Para que essa reao ocorra, indispensvel que o toxicante
possua um grupo carboxila. Os compostos formados so excretado na urina
porque o sistema de transporte do rim reconhece o aminocido.
>: ConFuga&)o com glutationa
Nessa reao, a glutationa (GSH), atravs de seu grupo sulfidrila
(nucleoflico), une-se a um carbono eletroflico do toxicante. A reao
catalisada pela enzima glutationa-S-transferase que tem como cofator o
prpio glutation. A glutationa um tripeptdio (cido glutmico-glicina-
cistena). O conjugado formado se rompe nos rins produzindo o Cis-
derivado, que se acetila para produzir um conjugado do cido mercaptrico
que excretado pela urina. Essa reao importante na destoxificao de
epxidos e perxidos. A glutationa-S-transferase encontra-se em clulas de
muitos tecidos do organismo. Se essa reao diminui significativamente os
nveis celulares de glutationa, o organismo pode sofrer danos considerveis
devido peroxidao lipdica ou por outros tipos de agresso qumica.
+: Metila&)o
Tem papel de menor importncia na biotransformao de xenobiticos,
exceto na destoxificao do arsnico. Os compostos inorgnicos do arsnico
transformam-se em metablitos mono e dimetilados, que so menos
txicos. A reao consiste na transferncia de um grupo metila (-CH3) a um
grupo funcional hidroxila, amina ou sulfidrila, catalisada pelas
metiltransferases e o composto doador de grupos metila a SAM (S-
adenosil-metionina). A metilao uma reao importante na
transformao de compostos endgenos e participa da biossntese de vrios
aminocidos e esterides, assim com na metilao do DNA. Enquanto as
reaes de fase I ativam grupos funcionais, a metilao os mascara,
impedindo que participem das reaes de fase II e, portanto, se o
xenobitico metilado, sua taxa de eliminao diminui.

#atores 2ue modi'icam a biotrans'orma&)o
A eficincia dos processos de biotransformao depende de vrios fatores
que incluem dose e freqncia de exposio, espcie, idade, gnero,
variabilidade gentica, estado nutricional, estado patolgico e a exposio a
outros agentes que podem inibir ou induzir as enzimas biotransformadoras
de xenobiticos.
$ose e 're234ncia da exposi&)o - a dose geralmente altera a via de
biotransformao. Certas enzimas possuem elevada afinidade, mas baixa
capacidade para biotransformar substncias exgenas. Por isso, sero
rapidamente saturadas quando doses elevadas do agente txico so
administradas e outras vias secundrias passam a ter um papel mais
importante. Exemplo: cerca de 90% do acetaminofeno (paracetamol), em
doses baixas (15 mg/Kg), biotransformado atravs da conjugao com
sulfato. Em doses elevadas (300 mg/kg), apenas 43% ser excretado como
tal, passando a serem significativas as excrees como glicurondio e cido
mercaptrico (conjugao com glutationa). Em relao freqncia, esta
pode levar a uma sensibilizao ou induo de receptores enzimticos,
aumentando a biotransformao.
Espcie - as diferenas interespecficas na capacidade de biotransformao
de substncias qumicas so bem conhecidas e constituem, normalmente, a
base da toxicidade seletiva, utilizada para o desenvolvimento dos testes de
segurana de medicamentos realizados em animais.
Variabilidade gentica - a capacidade biotransformadora varia amplamente
de um indivduo para outro em funo de diferenas genticas. Por
exemplo, a reao de acetilao da isoniazida em humanos
particularmente influenciada por fatores genticos. Algumas pessoas
conseguem acetilar essa substncia rapidamente, enquanto outras, o fazem
lentamente.
84nero - para algumas substncias, existem diferenas entre as respostas
txicas em animais machos e fmeas. Estudos realizados em ratos
demonstraram que as fmeas so mais suscetveis a uma dose de
hexobarbital do que os machos (elas dormem por um tempo maior). Esse
fato explicado pela menor capacidade do fgado das fmeas de
biotransformar xenobiticos, tornando-as mais suscetveis ao da
maioria dos agentes txicos. A menor atividade heptica em fmeas, no
entanto, diminuir a ao de substncias que so biotransformadas pelo
mecanismo de bioativao (ex.: o tetracloreto de carbono e halotano).
Acredita-se que as diferenas entre os gneros sejam causadas pelos
hormnios sexuais, tendo em vista que, ao se administrar testosterona s
fmeas, ocorre aumento na capacidade de biotransformao e com a
castrao de machos h uma diminuio dessa capacidade. A influncia do
sexo sobre a biotransformao tambm pode ser observada em processos
que ocorrem em outros rgos como, por exemplo, nos rins. Ex.: animais
machos so mais suscetveis ao txica do clorofrmio, provavelmente,
por biotransformar mais rapidamente este solvente, originando o fosgnio,
metablito intermedirio ativo. Embora essas diferenas sejam mais
pronunciadas em ratos, outras espcies, entre elas o homem, tambm
apresentam estas modificaes (ex.: nicotina, cido acetilsaliclico,
heparina, etc.).
*dade - com relao idade, tanto os animais jovens, quanto os velhos,
apresentam menor capacidade de biotransformar xenobiticos e,
conseqentemente, so mais suscetveis aos seus efeitos txicos.
Geralmente, o Cit P450 dos recm-nascidos tem apenas 20% a 50% da
atividade observada em adultos. Em relao aos idosos, no s a atividade
diminuda do Cit P450, mas tambm outros fatores, tais como menor fluxo
sangneo e menor eficincia no sistema da excreo renal e biliar,
contribuem para a menor biotransformao dos xenobiticos.
$ieta e estado nutricional - o estado nutricional bastante importante
para a biotransformao pois pode alterar a atividade do Cit P450 (oxidase
ou redutase). As deficincias em vitaminas, especialmente, a C, E e do
complexo B, reduzem a velocidade de biotransformao. Elas esto direta
ou indiretamente envolvidas na regulao do Cit P450. Alm disso, suas
deficincias podem alterar a energia e o estado redox das clulas,
diminuindo a produo de cofatores necessrios para a fase de conjugao.
Dietas pobres em protenas diminuem a sntese enzimtica e,
conseqentemente, a biotransformao e, dessa forma, podem aumentar a
toxicidade de substncias ativas, mas, podem tambm reduzir o potencial
txico daqueles agentes que necessitam de biotransformao prvia para
se tornarem ativos.
Estado patolgico - muitas patologias podem alterar a capacidade
individual de biotransformao de xenobiticos, em particular, as doenas
hepticas como cirrose, ictercia obstrutiva, carcinomas e hepatite, devido a
uma reduo drstica das atividades enzimticas do fgado. Distrbios
cardiovasculares, que acarretam diminuio do fluxo sangneo, modificam
igualmente a biotransformao e a depurao dos agentes txicos.
*nibi&)o e indu&)o en5imtica - o sistema enzimtico Cit P450
influenciado por uma srie de substncias, que podem induzir ou inibir a
sua atividade, alterando a biotransformao de determinados compostos.
Por exemplo, a fenilbutazona (antiinflamatrio e antireumtico) e o
cloranfenicol podem inibir a biotransformao enzimtica da tolbutamida,
medicamento hipoglicemiante. Com isto, uma dose teraputica desse
medicamento poder causar graves crises de hipoglicemia, devido
diminuio excessiva de glicose no sangue. A inibio enzimtica envolve
mecanismos diversos, desde a inibio da sntese protica at a competio
entre os substratos pelos centros ativos comuns das enzimas. Ao contrrio,
o fenobarbital e o lcool so exemplos de indutores enzimticos, que
aumentam a concentrao do Cit P450 e, conseqentemente, a
biotransformao de vrias substncias e a sua prpria, o que pode resultar
em tolerncia farmacocintica.





Os xenobiticos que penetram no organismo so, posteriormente,
excretados atravs da urina, bile, fezes, ar expirado, leite, suor e outras
secrees, sob forma inalterada ou modificada quimicamente. Este
processo , muitas vezes, denominado "Eliminao", embora pelo conceito
atual a eliminao envolve o processo de biotransformao. A excreo
pode ser vista como um processo inverso ao da absoro, uma vez que os
fatores que interferem na entrada do xenobitico no organismo, podem
dificultar a sua sada. Basicamente existem trs classes de excreo:
eliminao atravs das secrees, tais como a biliar, sudorpara,
lacrimal, gstrica, salivar, lctea;
eliminao atravs das excrees, tais como urina, fezes e catarro;
eliminao pelo ar expirado.
O processo mais importante para a Toxicologia a excreo urinria.
Excre&)o urinria
A capacidade de um rgo realizar uma determinada funo est
intimamente relacionada com a sua anatomia, e os rins possuem um
elevado desenvolvimento anatmico, voltado para a excreo de
substncias qumicas.
Os glomrulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardaco (os rins
recebem 25% deste fluxo) e apresentam poros bastantes largos (cerca de
40 enquanto o de outros tecidos medem cerca de 4 ). Assim, os
glomrulos filtram substncias lipossolveis ou hidrossolveis, cidas ou
bsicas, desde que tenham peso molecular menor do que 60.000 daltons.
A filtrao glomerular um dos principais processos de eliminao renal e
est intimamente ligado a um outro processo que a reabsoro tubular.
As substncias, aps serem filtradas pelos glomrulos, podem permanecer
no lmem do tbulo e serem eliminadas, ou ento, podem sofrer
reabsoro passiva atravs da membrana tubular. Isto depender de
alguns fatores, tais como o coeficiente de partio leo/gua; o pHa da
substncia e o pH do meio. De modo geral, as substncias de carter
alcalino so eliminadas na urina cida e as substncias cidas na urina
alcalina. Isto porque nestas condies, as substncias se ionizaro,
tornando-se hidrossolveis e a urina , em sua maior parte, formada de
gua.
Outro processo de excreo renal a difuso tubular passiva. Substncias
lipossolveis, cidas ou bsicas, que estejam presentes nos capilares que
circundam os tbulos renais, podem atravessar a membrana por difuso
passiva e carem no lmem tubular. Dependendo do seu pKa e do pH do
meio, elas podem, ou no, se ionizarem e, conseqentemente, serem
excretadas ou reabsorvidas.
O terceiro processo de excreo renal a secreo tubular ativa. Existem
dois processos de secreo tubular renal, um para substncias cidas e
outro para as bsicas. Estes sistemas esto localizados, provavelmente, no
tbulo proximal. A secreo tubular tem as caractersticas do transporte
ativo, ou seja, exige um carregador qumico, gasta energia, um
mecanismo competitivo e pode ocorrer contra um gradiente de
concentrao. Algumas substncias endgenas, tais como o cido rico, so
excretadas por este mecanismo e a presena de xenobiticos excretados
ativamente, pode interferir com a eliminao de substratos endgenos. A
Penicilina um exemplo de xenobitico secretado ativamente pelos tbulos.
O uso de Probenecid (frmaco excretado pelo mesmo sistema) evita que
este antibitico seja secretado muito rapidamente do organismo.
Geralmente, o que ocorre no organismo uma combinao dos trs
processos de excreo renal, para permitir uma maior eficcia na
eliminao dos xenobiticos.
Excre&)o pelas 'e5es e catarro
No so processos muito importantes para a Toxicologia. Os toxicantes
encontrados nas fezes correspondem frao ingerida e no absorvida ou
ento ao agente txico que sofreu secreo salivar, biliar ou gstrica. As
partculas que penetram pelo trato pulmonar podem ser eliminadas pela
expectorao no trato gastrintestinal e, se no forem reabsorvidas, sero,
tambm, excretadas pelas fezes.
Excre&)o pela bile
Dentre as secrees orgnicas, a mais significativa para a excreo de
xenobiticos a biliar. O fgado tem uma posio vantajosa na remoo de
substncias exgenas do sangue, principalmente, daquelas absorvidas pelo
trato gastrintestinal. Isto porque, o sangue proveniente do trato
gastrintestinal, atravs da circulao porta, passa inicialmente pelo fgado,
e somente depois entra na circulao sistmica. No fgado parte do
xenobitico pode ser biotransformado e os metablitos ou mesmo o
produto inalterado podem ser secretados pela bile no intestino.
Existem trs sistemas de transporte ativo para a secreo de substncias
orgnicas na bile: para substncias cidas, bsicas e neutras. quase certa
a existncia de um outro sistema para os metais. Uma vez secretado no
intestino, os xenobiticos podem sofrer reabsoro ou excreo pelas fezes.
No se conhece o mecanismo que determina se a excreo ser urinria ou
biliar.
Esquematicamente tem-se:
o chamado ciclo entero-
heptico, e a morfina um
exemplo tpico de xenobitico
que apresenta esse ciclo. Ela
conjugada com cido glicurnico
no fgado e o glicurondio de
morfina secretado pela bile no
intestino. Neste local, pela ao
da enzima -glicuronidase, a
morfina liberada e reabsorvida.
O glicorondio que no for lisado
ser excretado pelas fezes.
importante observa que os
agentes txicos que apresentam
recirculao entero-heptica,
podem ter sua ao prolongada.
Excre&)o pelo ar expirado
Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo so parcialmente
eliminados pelo ar expirado. O processo envolvido a difuso pelas
membranas que, para substncias que no se ligam quimicamente ao
sangue, depender da solubilidade no sangue e da presso de vapor. Estes
xenobiticos so eliminados em velocidade inversamente proporcional
reteno no sangue, assim, gases e vapores com coe'iciente de distribui&)o
H elevado (pouco solveis no sangue) so rapidamente eliminados,
enquanto os de K baixo (muito solvel no sangue) so lentamente
excretados pelo ar expirado. A freqncia cardaca e respiratria afetam a
excreo destes agentes: a primeira nos de K alto e a segunda nos de K
baixo. Em relao presso de vapor, os lquidos mais volteis sero,
quase exclusivamente, excretados pelo ar expirado.
Excre&)o por outras (ias
A eliminao atravs da secreo sudorpara j conhecida h alguns anos.
Desde 1911 sabe-se que substncias tais como iodo, bromo, cido
benzico, cido saliclico, chumbo, arsnio, lcool, etc., so excretadas pelo
suor. O processo parece ser o de difuso passiva e pode ocorrer dermatites
em indivduos suscetveis, especialmente quando se promove a sudorese
para aumentar a excreo pela pele.
A secreo salivar significativa para alguns xenobiticos. Os lipossolveis
podem atingir a saliva por difuso passiva e os no lipossolveis podem ser
eliminados na saliva, em velocidade proporcional ao seu peso molecular,
atravs de filtrao. Geralmente as substncias secretadas com a saliva
sofrem reabsoro no trato gastrintestinal.
Existe interesse em relao secreo de xenobiticos no leite, pois este
acaba sendo ingerido por recm-nascidos. Geralmente as substncias
apolares sofrem difuso passiva do sangue para o leite e como esta
secreo mais cida (pH = 6,5) do que o sangue, os compostos bsicos
tendem a se concentrarem nesse lquido. J os compostos cidos
apresentam concentrao lctea menor que a sangnea. Vrias
substncias so, sabidamente, eliminadas pelo leite: $$T, BCB (bifenil
policlorados), chumbo, mercrio, arsnio, morfina, lcool, entre outros.
#atores 2ue inter'erem na (elocidade e (ia de
excre&)o

Via de introduo: a via de introduo interfere na velocidade de
absoro, de biotransformao e, tambm, na excreo;
Afinidade por elementos do sangue e outros tecidos: geralmente o
agente txico na sua forma livre est disponvel eliminao;
Facilidade de ser biotransformada: com o aumento da polaridade a
secreo urinria est facilitada;
Freqncia respiratria: em se tratando de excreo pulmonar, uma
vez que, aumentando-se a freqncia respiratria, as trocas gasosas
ocorrero mais rapidamente.
Funo renal: sendo a via renal a principal via de excreo dos
xenobiticos, qualquer disfuno destes rgos interferir na
velocidade e proporo de excreo.


Essa fase caracterizada pela exteriorizao dos efeitos do agente txico,
ou seja, o aparecimento de sinais e sintomas da intoxicao ou alteraes
laboratoriais causadas pela substncia qumica. No diagnstico das
intoxicaes, deve-se lembrar que um mesmo rgo pode ser afetado por
uma grande variedade de toxicantes e que uma nica substncia qumica
pode atingir vrios rgos ou produzir diferentes efeitos relacionados a um
mesmo rgo. Nesse amplo espectro de efeitos txicos, distinguem-se:
E'eito imediato! crGnico e retardado
e'eitos imediatos ou agudos - so aqueles que aparecem
imediatamente aps uma exposio aguda, ou seja, exposio nica
ou que ocorre, no mximo, em 24 horas. Em geral so efeitos
intensamente graves e a evoluo pode levar o paciente morte, ou
a uma recuperao total ou parcial com seqelas ou leses
persistentes.
e'eitos cre'eitos crGnicos - so aqueles resultantes de uma
exposio crnica, ou seja, exposio a pequenas doses, durante
vrios meses ou anos. Nas intoxicaes crnicas, os sinais clnicos
podem advir de dois mecanismos:
o somatria ou ac@mulo do agente txico no organismo: a
velocidade de eliminao menor que a de absoro, assim,
ao longo da exposio o toxicante vai sendo somado no
organismo, at alcanar um nvel txico. Como exemplo,
destaca-se o saturnismo (intoxicao crnica pelo chumbo);
o somatria de e'eitos: ocorre quando o dano causado
irreversvel e, portanto, vai sendo aumentado a cada
exposio, at atingir um nvel detectvel ou, ento, quando o
dano reversvel, mas o tempo entre cada exposio
insuficiente para que o organismo se recupere totalmente.
esse tipo de efeito exemplificado pela exposio crnica ao
dissulfeto de carbono (CS2). As alteraes bioqumicas ou
fisiolgicas se acentuam aps cada exposio ao agente at o
surgimento dos sintomas clnicos.
Quando o efeito apresenta um quadro intermedirio classificado
como sobreagudo. As intoxicaes por exposies repetidas podem
conduzir o indivduo a estados progressivos de deficincia biolgica
que impedem a sua recuperao e tornam sua reabilitao
deficiente.
e'eitos retardados - so aqueles que s ocorrem aps um perodo
de latncia, mesmo quando j no mais existe a exposio.
Exemplo: efeitos carcinognicos que tm uma latncia de 20-30
anos.
Deve-se, no entanto, fazer distino entre exposio a curto prazo (aguda)
ou a longo prazo (crnica) e os efeitos agudos e crnicos. Por exemplo,
uma exposio a curto prazo (aguda) pode determinar um efeito crnico,
ou seja, a exposio a uma nica dose de triortocresilfosfato (TOCP) pode
produzir, no homem, leso persistente no SNC. Em certos casos, como nas
exposies agudas ao tlio, paraquate e derivados cumarnicos, a
intoxicao se manifesta no decorrer de alguns dias (efeito sobreagudo).
E'eito local ou sist4mico
O efeito local refere-se quele que ocorre onde acontece o primeiro contato
entre o agente txico e o organismo. Os xenobiticos que possuem ao
irritante direta sobre os tecidos, reagem quimicamente, no local de contato,
com componentes destes tecidos. Dependendo da intensidade da ao pode
ocorrer irritao, efeitos custicos ou necrosantes. Os sistemas mais
afetados so pele e mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato
pulmonar. Destacam-se nesse grupo, a ao dos gases irritantes (fosgnio,
gs mostarda, NO2, cloro) e lacrimognicos (acrolena, bromo, cloro). Outra
ao irritante de tecidos a dermatite qumica. Os xenobiticos que
apresentam esta ao txica (substncias vesicantes como as mostardas
nitrogenadas ou agentes queratolticos como o fenol), lesam a pele e
facilitam a penetrao subseqente de outras substncias qumicas.
O efeito sistmico, de ocorrncia mais comum, produzido em local
distante do stio de penetrao do toxicante, portanto, exige uma absoro
e distribuio da substncia, de modo a atingir o stio de ao, onde se
encontra o receptor biolgico. Existem substncias que apresentam os dois
tipos de efeitos. (ex.: benzeno, chumbo tetraetila, etc.).
E'eito re(ers(el ou irre(ers(el
O efeito reversvel desaparece quando cessa a exposio, enquanto o
irreversvel persiste mesmo aps o trmino da exposio. So exemplos de
efeitos irreversveis os carcinomas, as mutaes e cirrose heptica. A
manifestao de um ou outro efeito depende, principalmente, da
capacidade do tecido lesado em se recuperar. Assim, leses hepticas so
geralmente reversveis, j que este tecido tem grande capacidade de
Metablito do agente txico: ex. fluorocitrato (metablito do
fluoroacetato), cido oxlico (metablito do etilenoglicol);
Espcies reativas de oxignio ou de nitrognio: formao do radical
hidroxila desencadeada pelo herbicida paraquate;
Compostos endgenos: ex. bilirrubina deslocada da albumina pela
sulfonamida.
Quanto ao modo de ao, os agentes txicos podem ser:
Inespecficos: ex. cidos ou bases que atuam indistintamente sobre
qualquer tecido, causando irritao e corroso nos tecidos de contato;
Especficos: so mais seletivos e causam injrias em determinado(s)
tecido(s), sem lesar outros. A suscetibilidade de determinado(s)
tecido(s) deve-se presena de molculas nas quais o agente txico se
liga. Essas molculas-alvo exercem importantes funes no organismo e
podem ser enzimas, molculas transportadoras, canais inicos, protenas
reguladoras, cidos nuclicos, etc.
Logicamente, quanto menor for a distribuio da molcula-alvo pelo organismo,
mais seletiva ser a ao do agente txico.
Entretanto, no s a presena da molcula-alvo entre os diferentes tecidos
que confere seletividade de ao aos agentes txicos. s vezes, um agente
pode ser potencialmente txico para vrios tecidos, mas como ele se distribui
em maior concentrao para determinados tecidos, esses se tornam os alvos.
Essa distribuio seletiva pode ser devido a:
porosidade do endotlio capilar: clulas endoteliais dos sinusides
hepticos e capilares peritubulares renais tm fenestras maiores que as
de outras clulas. Isto favorece acmulo de agentes txicos nos rins e
fgado, fazendo destes rgos alvos freqentes;
transporte de membrana especializado: por exemplo, no pneumcito
existe um carreador de membrana que captura o herbicida paraquate e,
assim, a concentrao deste herbicida no pneumcito pode ser at 50
vezes maior do que nas outras clulas. Isto faz do pneumcito o
principal alvo da intoxicao com paraquate;
ligao a compostos intracelulares: como exemplo, podemos citar a
ligao da neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina)
ao pigmento melanina presente em grande quantidade na substncia
negra enceflica. Devido essa afinidade, a MPTP acumula-se nesta
estrutura e, quando metabolizada pela enzima monoaminooxidase-B,
presente nos astrcitos, gera o metablito MPP+ (1-metil-4-fenilpiridina)
que lesar seletivamente os neurnios dopaminrgicos da substncia
negra.
%ela&)o dose1resposta ou concentra&)o1resposta
Um conceito fundamental na Toxicologia o da relao dose-resposta proposta
por Paracelsus: "Somente a dose correta diferencia o veneno do remdio." Ela
correlaciona a exposio e a intensidade dos efeitos txicos produzidos. As
curvas dose-resposta so construdas a partir de observaes feitas em estudos
experimentais com animais ou clulas isoladas, bem como observao clnica
ou epidemiolgica de humanos.
Acredita-se que, quanto maior a dose, maior e mais intensos (quanti e/ou
qualitativamente) sero os efeitos e que deve existir uma condio de
exposio que seja segura para a sade humana, com exceo das substncias
mutagnicas.
Dependendo da varivel que estiver sendo avaliada, existem dois tipos de
relaes possveis:
Quantitativa: para variveis que podem ser mensuradas em intensidade.
Neste caso, quanto maior a dose do agente, mais intenso o efeito.
Alguns toxicologistas chamam a relao quantitativa de relao dose-
efeito. Ex: hipertrofia heptica;
Quantal: para variveis do tipo tudo ou nada, como por exemplo, morte,
convulso. Nesse caso, quanto maior a dose, maior o nmero de
indivduos que apresentam tal efeito. Sempre ser expressa em
porcentagem de indivduos que respondem a determinado efeito e s
pode ser avaliada quando uma populao de indivduos estudada, ao
contrrio da quantitativa, que pode ser avaliada em um indivduo.
Existem dois tipos de curvas dose-resposta:
1. Para efeitos que apresentam limiar de segurana ("threshold): a curva
geralmente tem a forma de uma curva sigmide e baixas doses no so
txicas, j que o organismo tem capacidade para biotransformar o agente
txico, bem como reparar eventuais injrias que tenham sido causadas. O
ponto no qual a toxicidade comea a se manifestar conhecido como limite de
segurana ("threshold).
2. Para efeitos que no apresentam limiar de segurana ("threshold): a curva
linear, pois se assume que qualquer dose produzir um efeito deletrio. Esse
tipo de curva usada para agentes mutagnicos.
Mecanismos de toxicidade
Os mecanismos pelos quais os diferentes agentes txicos especficos produzem
seus efeitos deletrios podem ser agrupados em:
1. Alterao da expresso gnica;
2. Alterao qumica de protenas especficas;
3. Alterao do funcionamento de clulas excitveis;
4. Prejuzo da sntese de ATP;
5. Aumento de clcio intracelular;
6. Induo de estresse oxidativo.
Altera&)o da express)o g4nica
O $EA composto por genes que codificam a sntese de protenas estruturais e
regulatrias. No processo de transcrio, uma das fitas do DNA lida, gerando
o %EA mensageiro. Uma vez formado, o RNA mensageiro levar sntese de
protenas, processo chamado de transduo.
Muitos so os mecanismos pelos quais um agente txico pode influenciar a
expresso gnica. Lembrem-se de que expresso gnica inadequada pode levar
a alterao do nmero ou da estrutura da protena que est sendo sintetizada.
Alterao na expresso gnica pode levar a efeitos txicos como carcinognese,
teratognese, etc.
Abaixo esto dois exemplos de agentes txicos que desencadeiam seus efeitos
por alterar a expresso gnica:
Herbicida amitrole: hormnios da hipfise anterior exercem efeitos
mitognicos sobre glndulas perifricas agindo em receptores na
membrana plasmtica. A produo dos hormnios pela hipfise
controlada por retroalimentao negativa dos hormnios produzidos
pelas glndulas perifricas. O herbicida amitrole, ao inibir a produo de
hormnios tireoideanos estimula a secreo do hormnio tireo-
estimulante (TSH) pela hipfise. Isso estimular a diviso celular na
tireide levando neoplasia tireoideana.
Arsenito: este composto promove uma ativao sustentada do fator de
crescimento epidrmico, aumentando a transcrio do DNA e,
conseqentemente, promovendo mitose. Sugere-se que esse seja o
mecanismo envolvido na formao de neoplasias de pele pelo arsenito.
Altera&)o 2umica de protenas espec'icas
Alguns agentes txicos so capazes de se complexar com protenas especficas,
ativando ou inibindo-as. Metais, complexam-se com o grupamento sulfidrila de
protenas e inibem a funo das mesmas. Os praguicidas organofosforados
inibem a funo da enzima acetilcolinesterase, responsvel pela degradao do
neurotransmissor acetilcolina, porque se ligam e fosforilam tal enzima.
Altera&)o do 'uncionamento de clulas excit(eis
O funcionamento das clulas excitveis (neurnios, msculo cardaco, msculo
liso e msculo esqueltico) regulado por molculas sinalizadoras
(neurotransmissores) que agem em receptores de membrana. A ligao dos
neurotransmissores aos receptores levar manifestao do efeito biolgico
por aumento dos nveis de clcio intracelular, fosforilao protica ou alteraes
do potencial de membrana (potencial de repouso).
Os agentes txicos podem alterar o funcionamento de clulas excitveis agindo
em diferentes estgios da neurotransmisso. A seguir esto relacionados os
principais estgios que podem ser alterados e exemplos de agentes txicos que
atuam nos mesmos.
Altera&)o da disponibilidade do neurotransmissor
Para alterar a disponibilidade do neurotransmissor, um agente txico pode
alterar a sntese, a liberao, a recaptura ou a metabolizao do mesmo. So
exemplos:
a toxina botulnica, que promove paralisia flcida por clivar os
microfilamentos que ancoram as vesculas de armazenamento da
acetilcolina, impedindo a exocitose do neurotransmissor decorrente do
desencadeamento de um potencial de ao;
a cocana, que bloqueia a bomba de recaptura de noradrenalina,
dopamina e serotonina aumentando a concentrao dessas monoaminas
na fenda sinptica e, conseqentemente, os efeitos mediados pelas
mesmas.
*ntera&)o com o receptor
Os agentes txicos podem se ligar a receptores e ativ-los ou no. Se o agente
ativar o receptor, ele ser chamado de agonista e, se no ativ-lo, de
antagonista. O efeito do antagonista decorrer da preveno da ligao do
neurotransmissor ao seu receptor. Como exemplos, pode-se citar:
o alucingeno cido lisrgico (LSD) agonista do receptor 5-HT2A da
serotonina, envolvido no controle da percepo e humor;
o relaxante muscular curare antagonista do receptor nicotnico da
acetilcolina, presente nas fibras musculares esquelticas e responsvel
pela contrao muscular.
*ntera&)o com canais iGnicos
A ao em canais inicos influenciar diretamente o potencial de membrana e,
conseqentemente, a probabilidade de um potencial de ao ser deflagrado e
estimular a clula. Os agentes txicos podem tanto bloquear quanto abrir
canais inicos. Alguns exemplos:
a tetrodotoxina, uma toxina presente em algumas espcies de peixe
comuns no Japo (no Brasil, encontrada no baiacu), bloqueia canais de
sdio do msculo esqueltico induzindo paralisia flcida;
os antidepressivos tricclicos bloqueiam canais de sdio na musculatura
cardaca promovendo arritmias;
os praguicidas piretrides bloqueiam canais de cloro no sistema nervoso
central levando hiperexcitabilidade neuronal;
a batracotoxina, uma toxina encontrada na pele de algumas espcies
sul-americanas de sapo, e os praguicidas organoclorados prolongam o
tempo de abertura do canal de sdio promovendo hiperexcitabilidade
celular.
Altera&)o da 'luide5 das membranas
Acredita-se que compostos muito lipoflicos, como os solventes orgnicos,
possam se intercalar na fase lipdica da membrana plasmtica desestruturando-
a e prejudicando seu funcionamento.
BreFu5o da sntese de ATB
Em condies aerbias,
a sntese de ATB ocorre
em trs estgios:
produo de
acetil-coenzima
A (acetil CoA) a
partir de
aminocidos,
cidos graxos ou
piruvato
(produzido na
gliclise);
ciclo do cido
ctrico (Krebs ):
acetil CoA
oxidada
enzimaticamente na matriz mitocondrial at CO2 e a energia liberada
conservada nos transportadores de eltrons reduzidos;
fosforilao oxidativa: nas cristas mitocondriais, os transportadores so
oxidados, desfazendo-se de prtons (H
+
) e eltrons. Os eltrons so
conduzidos ao longo da cadeia respiratria (protenas integrais da
membrana capazes de aceitar ou doar eltrons) at uma molcula de
oxignio (O2), o qual eles reduzem para formar gua. A transferncia de
eltrons acompanhada pelo bombeamento de prtons para fora da
membrana mitocondrial interna, o que leva a uma diferena
transmembrana na concentrao de prtons, j que a membrana interna
impermevel aos mesmos. Essa diferena de concentrao de prtons
gera energia eletroqumica, chamada de fora prton-motora.
Entretanto, na membrana, existem transportadores para os prtons
representados pela enzima ATP-sintase. medida que os prtons fluem
passivamente de volta para a matriz atravs dos poros formados por
esta enzima, a energia eletroqumica impulsiona a ATP-sintase a
catalisar a incorporao de um fosfato ao A$B formando um ATP. Esse
processo chamado de fosforilao oxidativa e notem que a fosforilao
do ADP acoplada transferncia de eltrons e uma etapa no ocorre
sem a outra.
Os agentes txicos podem interferir com a formao de ATP:
inibindo a formao de acetil-CoA: como exemplo, temos o etanol que
reduz a formao de coenzima A; o arsenito que inibe a piruvato
desidrogenase;
inibindo o ciclo do cido ctrico: como exemplo, o fluoracetato que inibe
a aconitase; o etanol que inibe a d-cetoglutarato; a diclorovinilcistena
que inibe a succinato desidrogenase;
inibindo o transporte de eltrons: pode-se ter tanto compostos que
funcionam como aceptores de eltrons (tetracloreto de carbono,
doxorrubicina) quanto compostos que inibam as protenas da cadeia
respiratria (rotenona, cianeto, CO);
inibindo a chegada de oxignio cadeia transportadora: agentes que
causam paralisia respiratria (depressores do sistema nervoso central,
agentes convulsivantes); agentes que causam isquemia (alcalides do
ergot, cocana); agentes que inibem o transporte de oxignio pela
hemoglobina (monxido de carbono, agentes metahemoglobinizantes);
inibindo a fosforilao do ADP tem-se dois grupos: os inibidores da ATP-
sintase, representados pela oligomicina, DDT, clordecona e os agentes
chamados desacopladores da fosforilao oxidativa. Estes agentes
prejudicam a formao da fora prton-motora por serem ionforos, ou
seja, formam poros na membrana levando dissipao do gradiente
eletroqumico. Como exemplos, destaca-se o fungicida pentaclorofenol,
vrios herbicidas e a amiodarona.
Logicamente, a depleo de ATP, por qualquer um dos mecanismos citados
acima, ter conseqncias importantes na clula, pois interferir com a
integridade da membrana, funcionamento de bombas inicas, sntese protica,
enfim, todos os processos ATP-dependentes. Se for intensa, levar perda das
funes celulares e morte celular.
Aumento de clcio intracelular
O clcio essencial para vrias funes celulares, como exocitose, contrao
muscular, ativao de algumas enzimas, etc. Entretanto, em excesso, ele
citotxico. Assim, a clula dispe de vrios mecanismos para manter os nveis
intracelulares de clcio dentro de uma faixa adequada de concentrao, como
por exemplo, as bombas de clcio e de clcio-sdio (responsveis pela extruso
de clcio da clula); seqestro de clcio no retculo endoplasmtico e na
mitocndria. interessante notar que, como o transportador presente na
mitocndria tem menor afinidade para o clcio do que o transportador presente
no retculo endoplasmtico, o seqestro pela mitocndria importante em
elevadas concentraes citoplasmticas de clcio.
Os agentes txicos podem aumentar o clcio intracelular atravs dos seguintes
mecanismos:
Aumento do influxo (entrada) de clcio: pode ocorrer por abertura de
canais inicos de clcio operados por ligante (ex, glutamato) ou dano
membrana plasmtica. Os agentes que danificam podem ser ionforos
(clordecona, metilmercrio), enzimas hidrolticas (fosfolipases ofdicas),
indutores de peroxidao lipdica (tetracloreto de carbono).
Diminuio do efluxo (sada): ocorre quando o funcionamento dos
transportadores responsveis pela sada do clcio da clula ou pela
captura do mesmo pelo retculo endoplasmtico ou mitocndria
prejudicado. Isso pode ocorrer quando os agentes se ligam ao carreador
prejudicando sua funo (ex, paracetamol, clorofrmio, tetracloreto de
carbono, DDT) ou por diminuio dos nveis de ATP, j que tais
transportadores so ATP-dependentes.
Mobilizao de reservatrios intracelulares: pode ocorrer com agentes
que lesem a membrana mitocondrial ou do retculo endoplasmtico ou
que sejam agonistas do receptor para inositol trifosfato (IP3), o qual est
acoplado a canais de clcio na membrana do retculo endoplasmtico e
cujo estmulo promove abertura desses canais com conseqente sada
do clcio. O praguicida lindano possui tal atividade.
O aumento de clcio intracelular pode trazer, como conseqncias:
Depleo das reservas de ATP: com a elevao dos nveis
citoplasmticos de clcio, ocorre uma diminuio da sntese do ATP, bem
como aumento do seu consumo. A diminuio da sntese ocorre tanto
porque a captura do clcio pela mitocndria dissipa a fora prton-
motora da membrana quanto porque o clcio ativa enzimas oxidativas
que produzem espcies reativas lesivas membrana. J o aumento do
consumo provocado pelo aumento do trabalho dos transportadores de
clcio na tentativa de reduzir seus nveis citoslicos.
Dissociao dos microfilamentos: filamentos de actina mantm a
morfologia celular por ancoramento a protenas presentes na membrana
plasmtica. O aumento do clcio citoplasmtico dissocia a actina dessas
protenas levando formao de bolhas na membrana ("blebbing) e
predispondo-a a rupturas.
Ativao de enzimas hidrolticas: existem proteases, fosfolipases,
DNAses e RNAses clcio-dependentes. A ativao sustentada dessas
enzimas levar citotoxicidade.
Gerao de espcies reativas de oxignio e nitrognio: o clcio ativa
enzimas envolvidas na gerao de espcies reativas, como
desidrogenases, xantina oxidase, etc.
*ndu&)o de estresse oxidati(o
Radicais livres so tomos, ons ou molculas que tm um eltron no pareado
no orbital externo. Caracterizam-se por uma grande instabilidade e,
conseqentemente, elevada reatividade por tenderem a acoplar o eltron no
pareado a um outro presente em estruturas prximas sua formao (pois tm
meia-vida curta), como protenas, lipdios, carboidratos. Eles tambm iniciam
reaes autocatalticas, ou seja, as molculas com as quais eles reagem so
convertidas em radicais livres, ocorrendo leso em cadeia.
Vrias reaes do metabolismo celular levam formao de radicais livres e,
portanto, nosso organismo possui um sistema de defesa antioxidante para
remover radicais livres conforme eles vo sendo formados. Esse sistema
composto por enzimas (superxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase)
e pequenas molculas sem atividade enzimtica (cido ascrbico, tocoferol,
glutationa).
Em condies normais, existe um equilbrio entre a formao e a remoo de
radicais livres no organismo e agentes txicos podem desequilibrar esse
sistema aumentando a formao de radicais livres (ex, tetracloreto de carbono,
paraquate, paracetamol, cromo) e/ou diminuindo a funo do sistema de
defesa antioxidante (chumbo, mercrio). Nesta situao de desequilbrio, temos
o chamado estresse oxidativo, que pode levar a injria celular. Trs reaes
so importantes para a injria celular decorrente de estresse oxidativo:
Peroxidao lipdica das membranas: o dano oxidativo comea quando a
ligao dupla de cidos graxos insaturados atacada por radicais livres,
especialmente radical hidroxila. Isso leva formao de perxidos que
tambm so instveis e reativos e uma reao autocataltica em cadeia
iniciada (propagao), que pode resultar em dano extenso membrana
plasmtica;
Peroxidao protica: radicais livres oxidam resduos de aminocidos de
cadeias laterais, formam ligao cruzada entre protenas e alteram a
estrutura protica. Com isso, podem levar fragmentao da protena
e/ou perda de funo;
Leses ao DNA: radicais livres podem interagir com o DNA, modificando
bases e produzindo mutaes.
Considera&?es 'inais
Como pde-se observar, muitos so os mecanismos de toxicidade. O objetivo
desta seo foi familiarizar os leitores com os principais mecanismos existentes.
importante reconhecer:
Mais de um mecanismo pode ser responsvel pela toxicidade de um
agente e eles podem ocorrer concomitantemente ou seqencialmente. O
chumbo altera protenas especficas, mobiliza clcio e gera estresse
oxidativo ao mesmo tempo. J a toxicidade do herbicida paraquate
inicia-se com a gerao de radical livre no pneumcito o que lesa a
membrana e leva, secundariamente, ao aumento de clcio intracelular.
Alguns agentes txicos tm mecanismos mais seletivos enquanto outros
tm mltiplos mecanismos e induzem mltiplos efeitos. Como exemplo
de agente mais seletivo temos o curare que um antagonista do
receptor nicotnico da acetilcolina e produz, na sua intoxicao, paralisia
flcida. J o chumbo leva a: efeitos hematolgicos por inibir enzimas
com grupamento sulfidrila; efeitos neurotxicos por alterar a
neurotransmisso; hipertenso por induzir estresse oxidativo e alterar os
nveis de clcio.
Alguns efeitos txicos resultam de mltiplos mecanismos. Assim, a
hipertenso induzida pelo chumbo origina-se da gerao de espcies
reativas de oxignio que so vasoconstrictoras; da inibio da enzima
oxido ntrico-sintase que produz o xido ntrico, importante vasodilatador
endgeno; do aumento de tnus vascular promovido pelo aumento de
clcio na musculatura lisa; da liberao de renina provocada pelo
aumento de clcio nas clulas justaglomerulares.

*ntera&?es
Geralmente, estamos expostos a uma mistura de substncias qumicas e no a
uma substncia qumica isolada. Por exemplo, na gua de beber podemos
encontrar pequenas quantidades de praguicidas, metais, solventes, produtos
formados durante a clorao, etc. Logicamente, essas diferentes substncias
qumicas podem interferir nos efeitos umas das outras, tanto os aumentando
quanto os diminuindo. Esta interferncia chamada de interao. Apesar da
comunidade cientfica reconhecer a existncia e a importncia deste fenmeno,
a compreenso da toxicologia de misturas ainda est longe de ser atingida
devido dificuldade de se prever quali e quantitativamente as combinaes
possveis. Existem trs mecanismos de interaes:
Toxicocintica
Ocorre quando um agente txico modifica a toxicocintica (absoro,
distribuio, biotransformao ou a excreo) do outro.
Como exemplo de uma interao toxicocintica que resulta em aumento de
efeito, podemos citar a interao entre o anticoagulante varfarina e o
antiinflamatrio fenilbutazona. A taxa de ligao da varfarina albumina de,
aproximadamente, 98%, o que significa que somente 2% fica na forma livre
(farmacologicamente ativa). Como a fenilbutazona tambm se liga albumina,
na presena dela h um aumento da frao livre da varfarina, o que pode
causar hemorragia fatal.
Como exemplo de uma interao toxicocintica que resulta em diminuio de
efeito, podemos citar a alcalinizao da urina com bicarbonato feita em
pacientes intoxicados agudamente com barbituratos. Como o barbiturato um
cido fraco, a elevao do pH urinrio pelo bicarbonato aumenta a frao do
barbiturato na forma inica (polar) e, portanto, aumenta a taxa de eliminao
do mesmo.
Toxicodin6mica
Ocorre quando um agente modifica o efeito do outro por ligao aos seus
receptores ou estruturas-alvo.
O lcool produz depresso do sistema nervoso central por aumentar a ligao
do neurotransmissor inibitrio acido gama-aminobutrico (8ABA) no receptor
GABAA e por diminuir a ligao do neurotransmissor excitatrio glutamato no
receptor NMDA. Os benzodiazepnicos tambm so drogas depressoras do
sistema nervoso central que atuam aumentando a ligao do GABA no receptor
GABAA. Assim, dizemos que a interao entre lcool e benzodiazepnicos
toxicodinmica e resulta em um aumento do efeito dos dois compostos.
Um outro exemplo de interao toxicodinmica a que ocorre entre opiides
(morfina, herona) e a naloxona (Narcan

). Os opiides produzem seus efeitos

ligando-se a receptores opioidrgicos presentes no organismo. A naloxona um
antagonista destes receptores, ou seja, liga-se a eles, no os estimula, mas
impede os agonistas (morfina, herona) de se ligarem. Neste exemplo temos
uma interao toxicodinmica que resulta em diminuio do efeito do agente
txico.
Iumico
Envolve uma interao qumica direta entre os dois agentes txicos. O exemplo
clssico deste tipo de interao a que ocorre entre metais e agentes
quelantes (dimercaprol, E$TA, etc). Devido grande afinidade que os metais
tm por alguns grupos funcionais dos quelantes, quando uma pessoa intoxicada
com metais tratada com um quelante, o metal liga-se ao agente quelante e
deixa de produzir seus efeitos txicos, pois o complexo metal-quelante
desprovido de atividade txica.
Como visto, uma vez que uma interao tenha ocorrido, o efeito resultante
poder ser maior ou menor. As interaes do tipo adio, sinergismo e
potenciao resultam em aumento de efeito, enquanto o antagnismo resulta
em diminuio de efeito. Esses tipos de interao so discutidos a seguir.
Adi&)o - um tipo bastante comum de interao caracterizada quando
o efeito induzido por dois ou mais compostos juntos, igual soma dos
efeitos de cada agente em separado. Assim, quando dois praguicidas
organofosforados esto presentes, observa-se um prejuzo da conduo
nervosa igual ao que se observaria se fossem somados o efeito de cada
um deles separadamente.
Sinergismo - o tipo de interao na qual o efeito induzido por dois ou
mais compostos juntos maior do que a soma dos efeitos de cada
agente em separado. Quando os agentes so sinrgicos, a toxicidade dos
mesmos deve ser reavaliada considerando suas propriedades
sinergsticas, pois o sinergismo pode ter srios efeitos sobre a sade.
Como exemplo, podemos citar a interao entre cigarro e exposio a
asbesto. Sabe-se que a exposio a esses dois compostos produz um
risco de desenvolvimento de cncer de pulmo muito maior do que a
soma dos riscos de cada composto em separado.
Botencia&)o - este tipo de interao ocorre quando um agente
desprovido de atividade txica aumenta a toxicidade de um agente
txico. Um exemplo a interao entre o tetracloreto de carbono e
isopropanol. Embora o isopropanol no seja hepatotxico, ele aumenta a
hepatotoxicidade desencadeada pelo tetracloreto de carbono. Um outro
exemplo o que ocorre entre os componentes do ch de Santo Daime,
usado em seitas religiosas. Este ch feito com um cip (Banisteriopsis
caapi - "mariri) e folhas de (Psychotria Viridis - "chacrona). Quando
administradas individualmente, nenhuma das duas plantas produz
alucinao. Entretanto, quando administradas em conjunto, observa-se
alucinao e isso ocorre porque o mariri impede o metabolismo de
primeira passagem do princpio ativo alucingeno dimetiltriptamina,
encontrado na chacrona.
Antagonismo - no antagonismo, um agente leva diminuio do efeito
de um outro agente. Na Toxicologia, este efeito sempre desejado, j
que resulta em uma diminuio da toxicidade e o modo de ao de
muitos antdotos usados no tratamento de diferentes intoxicaes.
Os diferentes livros de Farmacologia apresentam diferentes classificaes dos
tipos de antagonismo. Nesta seo, optou-se pela mais simplificada para
facilitar a compreenso.
Assim sendo, de uma maneira geral, existem trs tipos principais de
antagonismo:
Antagonismo 'armacolgico: aquele no qual um agente diminui a ao do
outro evitando sua ligao no receptor. Existem dois tipos de antagonismo
farmacolgico:
Competitivo: o antagonista combina-se com o mesmo stio do receptor
que o agonista mas no induz nenhuma resposta. O antagonista
compete com o agonista pelo stio de ligao do receptor. Liga-se ao
receptor aquele composto que estiver em maior concentrao na biofase
e, portanto, o antagonismo reversvel. Como exemplos, cita-se o
antagonismo entre naloxona e opiides; atropina e acetilcolina; curare e
acetilcolina, etc.
No competitivo: o antagonista liga-se no receptor ou em um stio fora
do receptor do agonista alterando estruturalmente o receptor. Assim, o
antagonismo irreversvel pois no adianta aumentar a quantidade de
agonista na biofase, uma vez que no haver receptor para ele se ligar.
Como exemplo, pode-se citar a fenoxibenzamina que forma ligaes
covalentes com adrenoceptores.
Antagonismo 'uncional: aquele no qual dois agentes txicos atuam em
receptores diferentes produzindo efeitos opostos. Assim, indiretamente, cada
um deles ir anular ou reduzir o efeito do outro. Como exemplo, podemos citar
a interao entre DDT e benzodiazepnicos. O DDT promove hiperexcitabilidade
neuronal por lentificar o fechamento dos canais de sdio, deixando a membrana
parcialmente despolarizada. Os benzodiazepnicos promovem hiperpolarizao
da membrana por aumentarem a ao do neurotransmissor inibitrio GABA,
que abre canais de cloreto. Por isso, uma pessoa intoxicada com DDT que
apresenta convulso tratada com benzodiazepnico.
Antagonismo 2umico: j descrito acima na interao medicamentosa do tipo
qumica.
O quadro abaixo, retirado do site do NIH (National Institutes of ealth), ilustra
qualitativamente a porcentagem da populao afetada pela exposio aos
agentes A e B em separado, bem como a uma combinao dos dois, simulando
os diferentes tipos de exposio.
Tipo de
intera&)o
E'eito txico do
agente A
E'eito txico do
agente B
E'eito combinado de A J
B
Adio 20% 30% 50%
Sinergismo 5% 10% 100%
Potenciao 0% 20% 50%
Antagonismo 20% 30% 5%
interessante notar que diferentes tipos de interaes podem ocorrer em
diferentes sistemas com a mesma combinao de agentes. Por exemplo,
inseticidas clorados e solventes halogenados (presentes nas formulaes),
podem produzir uma interao do tipo adio quanto hepatotoxicidade e uma
interao do tipo antagonismo funcional no sistema nervoso central, j que os
inseticidas so estimulantes e os solventes, depressores do sistema nervoso
central.
Os inseticidas pertencem a quatro grupos qumicos principais:
- Inibidores da acetilcolinesterase: Organofosforados e Carbamatos
- Organoclorados: So derivados do clorobenzeno, do ciclo-hexano ou do
ciclodieno. Foram muito utilizados na agricultura, como inseticidas, porm, seu
emprego tem sido progressivamente restringido ou mesmo proibido. Ex:
Aldrin

, Endrin

, BHC

, DDT

, Endossulfan

, Heptacloro

, Lindane

, Mirex

;
- Piretrides: so compostos sintticos que apresentam estruturas qumicas
semelhantes piretrina, substncia existente nas flores do crisntemo
(Pyrethrum). Alguns desses compostos so: aletrina, resmetrina, deltametrina,
cipermetrina e fenpropanato. Ex: Decis

, Protector

, K-Othrine

, SBP

.
Inseticidas inibidores da colinesterase: Organofosforados (OF) e Carbamatos
(CARB)
A crescente preocupao sobre a poluio ambiental por inseticidas clorados
no degradveis no ambiente, tem levado ao uso dos organofosforados e
carbamatos para vrias finalidades: agricultura, pecuria, ambiente domstico
e em sade pblica.
Este aumento deve-se sua eficcia como inseticidas, assim como ao fato de
que estes compostos no se acumulam na natureza e so de decomposio
relativamente rpida aps a aplicao. Embora ofeream menor risco para o
meio ambiente, os inseticidas organofosforados (OF) e carbamatos (CARB) so
altamente txicos para animais e humanos e as intoxicaes provocadas por
esses compostos tm aumentado, particularmente, nos pases em
desenvolvimento.
Apresenta&)o: Estes agrotxicos encontram-se sob a forma de p, grnulos,
lquidos ou aerossis, em diferentes concentraes de acordo com a utilizao,
se produtos para uso veterinrio, fitossanitrio, ou aplicadores profissionais
(muito concentrados) ou aerossis de uso domstico (pouco concentrados). As
preparaes lquidas em geral vm dissolvidas em hidrocarbonetos (xileno,
tolueno...).
Os inseticidas organofosforados so compostos orgnicos derivados do cido
fosfrico e seus homlogos (cido fosfrico, tiofosfrico, ditiofosfrico e
fosfnico).
Os compostos organofosforados (OF) so, possivelmente, os inseticidas mais
amplamente usados no mundo e os que mais causam intoxicaes e grande
nmero de mortes, com mais de 35.000 formulaes diferentes em uso nos
ltimos 40 anos. Mais de 50.000 compostos OF so conhecidos pelo homem,
mas, pouco mais de 40 so usados como praguicidas. O primeiro OF sintetizado
foi o tetraetilpirofosfato (TEEP) em 1854. A partir de 1932 comeou-se a
investigar esses agentes, inicialmente como praguicidas e mais tarde para uso
como agentes de guerra.
So exemplos de Organofosforados: Azinfs etlico (Gusathion A

), Clorpirifs
(Dursban

, Lorsban

), Diclorvos (DDVP

, Nuvan

, Vapona

), Dimetoato
(Dimexion

, Perfektion

), Diazinon (Basudin

, Diazitol

), Fenitrotion
(Sumigran

, Sumithion

), Fention (Baytrex

, Lebaycid

), Fosfamidon
(Dimecron

), Malation (Carbofs

, Malatol, Malaton

), Metamidofs
(Tamaron

), Monocrotofs (Azodrin

, Nuvacron

), Paration metilico (Folidol

).
Os carbamatos (CARB) fazem parte de um grande grupo de praguicidas
sintticos, derivados de steres do cido carbmico. Foram desenvolvidos e
usados em grande escala nos ltimos quarenta anos e mais de cinqenta
carbamatos so conhecidos (WHO, 1986). Apresentam alta eficincia
praguicida, principalmente, atividade inseticida, baixa ao residual e baixa
toxicidade em longo prazo, com amplo espectro de uso (MDIO e SILVA, 1995;
ROSATI e col., 1995; MORAES et al., 1996).
Atualmente, os carbamatos disponveis no mercado so: Aldicarb (Temik

),
Aminocarb (Metacil

), Carbaril (Sevin

), Carbofuran (Carboran

, Furadan

),
Landrin (Landrin

), Metacalmato (Bux

), Metiocarb (Mesurol

), Metomil
(Lannate

, Nudrin

), Mexacarbato (Zectran

), Propoxur (Baygon

, Unden

)
(CCIn, 2000).

A&)o
Os inseticidas OF e CARB exercem suas aes biolgicas principalmente por
inibio de enzimas. As esterases so o alvo. H inibio da acetilcolinesterase
(AChE), que tem a ao de degradar o neurotransmissor acetilcolina (ACh).
Com a AChE inibida, h
acmulo de ACh nos receptores
muscarnicos, nicotnicos e no
Sistema Nervoso Central.
De acordo com o tempo de
recuperao da colinesterase,
esta inibio considerada
"irreversvel", tendo em vista a
formao de um complexo mais
estvel - no caso dos OF, e
reversvel - no caso dos
carbamatos, j que o complexo
menos estvel, permitindo a
recuperao da colinesterase
mais rapidamente.
A fisiopatologia da intoxicao
por carbamatos difere dos
organofosforados em
importantes aspectos:
1. Os carbamatos inativam a
acetilcolinesterase
temporariamente. A enzima
carbamilada instvel e a regenerao da acetilcolinesterase relativamente
rpida quando comparada com a enzima fosforilada. Assim, os praguicidas
carbamatos so menos perigosos com relao exposio humana do que os
organofosforados.
2. A dose necessria para provocar a morte e a dose necessria para
determinar poucos sintomas de intoxicao substancialmente ampla para
compostos carbamatos do que com os compostos organofosforados.
3. Os carbamatos penetram pobremente o SNC
Cintica
So bem absorvidos por todas as vias (oral, drmica, respiratria, pele e
mucosas) por serem altamente lipossolveis. A presena de solvente orgnico
(hidrocarboneto), comumente adicionado s formulaes dos agrotxicos,
intensifica a absoro. A meia-vida plasmtica relativamente curta, podendo
variar de poucos minutos a horas, dependendo do composto e da quantidade
absorvida. Os inseticidas e seus produtos de biotransformao so rapidamente
distribudos por todos os tecidos atingindo concentraes maiores no fgado e
rins, mas no se acumulam por tempo prolongado. Os organofosforados,
diferentemente dos carbamatos, atravessam com facilidade a barreira
hematoenceflica, produzindo quadros neurolgicos. A eliminao urinria
para a maioria dos compostos nas primeiras 48h.

$in6mica
#armacologia da transmiss)o do impulso ner(oso
Para que haja a transmisso sinptica necessrio que a ACh seja liberada do
neurnio terminal e difundida atravs da fenda sinptica, ligando-se a um
receptor ps-sinptico, transmitindo assim o impulso nervoso para um receptor
colinrgico.
A ACh sintetizada no neurnio a partir da acetilcoenzima A e da colina e
responsvel pela neurotransmisso nas fibras pr-ganglionares simpticas e
parassimpticas, nas ps-ganglionares parassimpticas e na placa mioneural.
A acetilcolina liga-se a receptores na membrana da clula ps-sinptica,
permitindo ons fluir para dentro da clula ps-sinptica. Para cessar a
estimulao e restabelecer a sensibilidade do receptor nova transmisso
nervosa, a ACh precisa ser hidrolisada pela acetilcolinesterase continuamente.
Na superfcie da acetilcolinesterase (AChE) existe um centro ativo para
inativao (inativao por hidrlise) da ACh, com formao de colina e cido
actico. A colina reutilizada pela clula pr-sinptica para produzir nova
acetilcolina.
Como os OF e os CARB so inibidores da AChE, ocorre acmulo de ACh na
sinapse. O excesso de acetilcolina inicialmente estimula e ento,
subseqentemente, paralisa a transmisso na sinapse colinrgica. H
estimulao dos receptores muscarnicos (efetor em clulas colinrgicas), nos
receptores nicotnicos (junes neuromusculares esquelticas) e no Sistema
Nervoso Central.
Os inseticidas inibidores da colinesterase ligam-se ao centro estersico da
molcula de AChE e cada um tem uma diferente afinidade nesse stio. A inibio
ocorre porque os compostos OF fosforilam a enzima, formando um complexo
estvel e geralmente irreversvel. Os compostos CARB carbamilam a enzima e
formam complexos menos estveis, permitindo a recuperao da enzima mais
rapidamente.
A taxa de reativao da enzima carbamilada relativamente rpida quando
comparada da enzima fosforilada nos OF. Ento a inibio da AChE pelo CARB
to frgil que nenhuma reao de envelhecimento possvel, como ocorre
com a enzima fosforilada.
Toxicidade
A toxicidade dos CARB e OF so extremamente variveis (ver Quadro XX).
Vrios fatores influem na toxicidade:
Organofosforados:
- Potencial de risco de cada substncia, dose, tempo e via de exposio;
- Atravessam a barreira hematoenceflica e penetram no SNC, levando a
quadros de moderados a graves;
- Condies de sade: algumas doenas alteram nveis de AchE;
- Idade: neonatos e grvidas tm baixa atividade colinestersica;
- Alguns compostos altamente lipoflicos (fention, dissulfoton) depositam-se no
tecido adiposo atuando por mais tempo e persistindo por longos perodos nos
tecidos.
Carbamatos:
- Tm inibio colinestersica de curta durao;
- No penetram efetivamente no SNC, resultando toxicidade limitada;
- Gravidade do quadro: usualmente leve a moderada;
- O aldicarb (um carbamato) especialmente, tem alta toxicidade podendo levar
a quadros severos e podem evoluir ao bito em poucas horas.
Apresentao de alguns OF e CARB de acordo com o tipo de uso e a toxicidade
- DL50 VO (mg/kg)
Organo'os'orados $/+, mg7Hg
Azametiofs 1010
Bromofs 1600
Diazinon 300
Diclorvos (DDVP) 56
Dimetoato 150
Disulfoton 2,6
Fenitrotion 503
Fention 330
Fentoato 400
Malation 100
Metamidofs 30
Mevinfs 4
Monocrotofs (Azodrin) 14
Naled 430
Paration 13
Temefs 4202
Triclorfon (Dipterex) 560
Carbamatos $/+, mg7Hg
Aldicarb 0,93
Bendiocarb 55
Carbaril 300
Carbofuran 8
Carbosulfan 90
Dioxacarb 90
Furatiocarb 137
Isoprocarb 403
Metomil 17
Oxamil 6
Pirimicarb 147
Propoxur 95
Tiodicarb 39






Mani'esta&?es clnicas
Os sintomas apresentam-se sob vrias combinaes, tpicos daqueles por
excessiva estimulao dos diferentes receptores pela acetilcolina no sistema
nervoso central e autnomo, assim como na juno neuromuscular esqueltica.
Receptores Muscarnicos
Glndulas excrinas: sialorria, sudorese, lacrimejamento;
Olhos: miose, borramento visual, hiperemia conjuntival;
Trato gastrintestinal: nusea, vmito, diarria, tenesmo, dor abdominal,
incontinncia fecal;
Sistema respiratrio: hipersecreo brnquica, rinorria, sibilos,
broncoespasmo, dispnia, cianose;
Sistema cardiovascular: bradicardia, hipotenso, bloqueio AV;
Aparelho urinrio: aumento freqncia urinria, incontinncia urinria.
Receptores Nicotnicos
Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertenso, palidez, midrase;
Msculo esqueltico: fasciculaes musculares, fraqueza muscular, fadiga,
cibras, paralisia, tremores, arreflexia, paralisia flcida, insuficincia ou parada
respiratria por fraqueza muscular.
Receptores Sistema Nervoso Central
Sonolncia, letargia, labilidade emocional, coma, cefalia, confuso mental,
ataxia, tremores, respirao tipo Cheyne-Stokes, dispnia, fadiga, convulses,
depresso respiratria e cardiovascular.
Atentar:
- A gravidade e o tempo de incio dos sintomas dependem da composio
qumica do inseticida, do tempo e da via de exposio;
- Aps ingesto macia, os sintomas aparecem em minutos;
- Na maioria dos casos tm incio de 30 min a 12 h. Nos compostos
lipossolveis pode retardar at 24 h;
- A manifestao mais grave e usual causa de bito a falncia respiratria do
centro respiratrio, agravado por excessiva secreo traqueobrnquica e
broncoespasmo;
- Perda da conscincia e vmito predispem aspirao do contedo gstrico;
- O quadro clnico apresentado pelo paciente constitui, freqentemente, uma
emergncia mdica que requer atendimento urgente;
- Produtos com solventes base de hidrocarbonetos podem predispor a
pneumonia qumica por aspirao.
Organo'os'orados
Os sintomas em geral aparecem em 1-2h aps a exposio, podendo ser
retardados em 12-24h sendo que, inicialmente, predominam as manifestaes
muscarnicas e nicotnicas. O aparecimento de quadro nicotnico e do SNC
indicam gravidade. Alguns pacientes intoxicados com certos orfanofosforados
podem apresentar hlito de alho.
Carbamatos
Tm ao rpida e efeitos imediatos, cessando logo aps trmino da exposio.
As manifestaes so de menor gravidade (leve a moderada), com predomnio
de efeitos muscarnicos. O diagnstico clnico, com incio em 30 min e at 1-2
h aps a exposio, com cerca de 6 h de durao. Os sintomas so
autolimitados pela reverso espontnea da colinesterase. A recuperao
completa em 24 h. Os casos severos podem ser mais prolongados.
A presena de grnulos escuros de Temik (Aldicarb), vulgarmente conhecido
como "chumbinho", na lavagem gstrica, pode certificar o diagnstico.

Complica&?es
Convulses prolongadas (conseqentes hipxia, na maioria das vezes),
insuficincia renal (devido rabdomilise e fasciculaes) e pulmonares
(intubao prolongada, ventilao mecnica e pneumonia aspirativa). Outras
complicaes: hipoglicemia, hiperglicemia, hepatotoxicidade, coagulopatias,
pancreatite.
$iagnstico laboratorial
- Determinao da atividade da colinesterase
A dosagem da atividade pseudocolinesterase um exame til na intoxicao
aguda, mas, com pouco valor na intoxicao crnica.
Os testes para determinao da atividade da colinesterase no esto
disponveis na grande maioria dos servios de sade que prestam assistncia
aos pacientes agudamente intoxicados. Mesmo obtidos, a interpretao pode
ser difcil, pois os nveis podem no correlacionar com o estado clnico e, alm
disso, uma determinao da colinesterase isolada pode no confirmar, nem
excluir uma exposio, porque o nvel normal baseado na populao estimada
(valores de referncia) e existem altas variaes intra e inter-individuais nos
nveis de colinesterase eritrocitria e plasmtica.
Alguns quadros patolgicos podem levar diminuio da atividade da
colinesterase plasmtica: hepatite, cirrose, uremia, cncer, alergias, gravidez.
Por sua vez, alguns frmacos podem diminuir a atividade enzimtica: sulfatos,
fluoretos, citratos, fenotiazinas, codena e outros.
O diagnstico das intoxicaes por CARB usualmente fundamentado na
avaliao clnica, pois os nveis de colinesterase normalizam-se rapidamente.
- Creatinofosfoquinase (CPK)
- Eletromiografia (nas intoxicaes por OF com dficit neuromotor)
- Outros: hemograma, ionograma, gases arteriais, uria, creatinina, ECG, Rx de
trax
Correlao entre a gravidade, o quadro clnico e a atividade da colinesterase
plasmtica das intoxicaes por organofosforados e carbamatos.
8ra(idade Iuadro clnico
Ati(idade da
colinesterase
plasmtica
Exposio
rpida
Sem sinais ou sintomas 50-90%
Intoxicao
Leve
Nuseas, fadiga, mal-estar, miose, sialorria discreta,
deambulao normal, fraqueza muscular mnima, clicas
abdominais sem diarria.
20-50%
Intoxicao Salivao, lacrimejamento, miose, broncorria, 10-20%
Moderada
broncoespasmo; bradicardia, vmitos, sudorese, clicas
abdominais, incontinncia urinria e fecal, tremores,
fraqueza, no deambula, fasciculaes, confuso,
letargia, ansiedade.
Intoxicao
Grave
Agravamento do quadro moderado; insuficincia
respiratria, pupilas puntiformes, arritmias, paralisias,
coma, convulses.
10% ou menos
$iagnstico di'erencial
Deve ser feito com outras intoxicaes (cogumelos de ao muscarnica,
opiides, medicamentos de ao colinrgica e barbitricos), traumatismo
cranioenceflico, acidente vascular cerebral, sndrome comicial e edema agudo
de pulmo de origem cardiognica.

Tratamento
Da Crise Colinrgica Aguda:
O sucesso do tratamento depende de rpida e simultnea implementao:
- Correo dos distrbios colinrgicos com administrao de doses adequadas
de atropina;
- Manuteno das funes vitais;
- Descontaminao.
Se o paciente tiver histria de exposio, mas apresentar-se assintomtico,
deve-se mant-lo em observao por 6-8h.
1. Esvaziamento gstrico (mese ou Lavagem Gstrica) + Carvo Ativado
seguido de catrtico;
2. Na ingesto de OF e certos carbamatos, usar CA em mltiplas doses devido
ao ciclo enteroeptico;
3. Antagonista: SULFATO DE ATROPINA (Atropina

): este frmaco bloqueia os

efeitos muscarnicos decorrentes da estimulao colinrgica
- Dose: Adultos: 1-4mg/dose, EV. Crianas: 0,01-0,05mg/kg/dose, EV;
- Pode ser repetida a cada 15-30 min at que o paciente apresente sinais de
atropinizao: secura das secrees pulmonares e de mucosas e o aumento da
freqncia cardaca;
- Alcanados esses sinais de atropinizao, ajustar a dose. A retirada da
atropina deve ser gradual e restituda se surgirem manifestaes colinrgicas;
4. As intoxicaes por organofosforados normalmente necessitam de doses
mais elevadas de atropina;
5. Os carbamatos, em geral, tm recuperao em cerca de 6h. Na persistncia
do quadro, considerar possibilidade de outro diagnstico ou associao a OF;
6. Anttodo: PRALIDOXIMA (Contrathion

): Age na reativao enzimtica da

colinesterase e proteo da enzima no inibida. Tem maior eficcia quando
administrado nas primeiras 24h da exposio. Tem efeito nas manifestaes
nicotnicas (fraqueza muscular, depresso respiratria, etc.).
Lembrar que potencializa os efeitos da atropina reduzindo suas doses
teraputicas
- Doses: adultos: 1 a 2g, a cada 4-6h, EV, diluda em 150mL de soro fisiolgico,
de 30-45 minutos. No exceder 200mg/min. Crianas: 25-50mg/kg, EV, a cada
4-6h, diluda em 150mL de SF, por 30 minutos. No exceder 0,4mg/kg/min;
- No indicado na intoxicao por carbamatos. Contra-indicado nas
intoxicaes por carbaril.
- Efeitos colaterais: taquicardia, laringoespasmo, rigidez muscular e bloqueio
neuromuscular transitrio (relacionados infuso rpida), nuseas,
hiperventilao, cefalia, tontura, diplopia;
7. Medidas para aumentar a eliminao:
- Dilise e Hemoperfuso: no so indicadas pelo grande volume de distribuio
dos OF e devido curta durao do quadro nas intoxicaes por carbamatos. A
diurese forada no efetiva;
8. Medidas sintomticas e de manuteno:
- Controle hidreletroltico: somente repor as perdas (vmitos, diarria,
sudorese intensa);
- Convulses: usar benzodiazepnicos, EV (seu uso impossibilita avaliao de
outros parmetros);
- Insuficincia respiratria: cuidados com a intubao e/ou ventilao
mecnica.
Contra1indica&)o
Aminofilina, succinilcolina, morfina e fenotiazinas por aumentarem o risco de
arritmias cardacas graves.
Complica&?es neurolgicas
1. Sndrome intermediria (SI)
Esta Sndrome tem sido relatada com o uso do paration, metil-paration,
monocrotofs, metamidofs, fention e dimetoato. de aparecimento agudo,
surgindo freqentemente entre 24-96 h (1-4 dias) aps a recuperao da crise
colinrgica aguda. Afetam pacientes conscientes, sem fasciculaes ou outras
manifestaes colinrgicas.
Caracteriza-se por fraqueza muscular especialmente flexores do pescoo,
msculos respiratrios e musculatura proximal de membros superiores e
pescoo. H risco de bito pela paralisia respiratria sbita.
O diagnstico clnico. Suspeitar quando, aps recuperao da crise
colinrgica, desenvolve-se dificuldade respiratria. O pronto e efetivo controle
da insuficincia respiratria o fator preponderante para o tratamento da SI.
Todos os intoxicados com produtos possveis de causarem SI devem
permanecer no hospital por 3-5 dias aps a intoxicao e melhora da crise
colinrgica aguda
2. Polineuropatia tardia induzida por OF
Relatada com metamidofs, clorpirifs, fention, triclorfon, merfs, mipafs,
fenofosfon, malation, isofenfs, leptofs. Esse quadro desenvolve-se de 10 dias
a trs semanas (2-4 semanas) aps a exposio e aps a crise colinrgica.
Segundo alguns autores, precisa existir agresso do OF a uma esterase
identificada como "esterase neurotxica ou "neurophaty target esterase
(NTE). O mecanismo de ao txica necessita de maiores investigaes.
As manifestaes clnicas so progressivas e irreversveis: debilidade, ataxia,
fraqueza muscular e paralisia, inicialmente distal (em pernas, progredindo para
extremidades superiores), cibras dolorosas, parestesia, hiporreflexia. Aps um
perodo de vrios dias a algumas semanas o processo se completa com lenta
recuperao. Nos casos leves, os pacientes podem se recuperar aps vrios
anos, mas, nos casos mais severos ocorrem sintomas persistentes como
espasticidade resultante do dano da medula espinhal.
Nenhuma droga teraputica especfica tem provado ser til no tratamento. O
uso de atropina e pralidoxima durante a fase aguda no previne a
polineuropatia. A fraqueza muscular melhora com exerccios ou outras formas
de fisioterapia.
O piretro um inseticida natural obtido da triturao das flores de algumas
plantas pertencentes famlia !ompositae, gnero !hrysanthemum
(Pyrethrum) e espcie cinerariaefolium, um dos mais antigos inseticidas
conhecidos pelo homem. Por suas vantagens, os piretros foram sintetizados
e denominados piretrides e, o cido crisantmico foi o primeiro dos cinco
componentes do ster natural a ser sintetizado. A sntese do cido
crisantmico abriu novos caminhos para a obteno de piretrides
sintticos, sendo a aletrina o principal piretride sinttico produzido
comercialmente.
Os piretrides foram descobertos a partir de estudos que procuravam
modificar a estrutura qumica das piretrinas naturais, e, uma vez que
apresentavam maior capacidade letal para os insetos, propriedades fsicas e
qumicas muito superiores, maior estabilidade luz e calor e menor
volatilidade, despertaram o interesse dos cientistas.
Apesar de suas inmeras vantagens podem causar intoxicaes em
indivduos potencialmente expostos s suas diversas apresentaes
(espirais, sprays ou vaporizadores).
Ksos
Foram introduzidos no mercado em 1976 e, ainda que sejam mais caros
por unidade de peso em relao aos outros praguicidas, os piretrides tm
sido bastante empregados na rea da Sade e na Agricultura. Isto ocorre
devido alta eficincia, sendo necessrias menores quantidades de produto
ativo, resultando em menor contaminao nas aplicaes. Com isso, vm
ocupando rapidamente o lugar dos organofosforados. Outra vantagem
destes praguicidas que eles admitem a sinergia, ou seja, a
potencializao pela adio de um sinergista, dando lugar a um aumento da
eficcia. Utilizado na Agropecuria (controle de insetos em plantaes,
gros armazenados, silos); na Veterinria (controle de ectoparasitas,
principalmente carrapaticidas) em grandes ou pequenos animais; nas
Campanhas de Sade Pblica (combate ao vetor da dengue) e em
ambientes domsticos, na desinsetizao de residncias, sendo as
formulaes freqentemente mais elevadas. Para erradicao de vetores ou
insetos domiciliares, seu uso est restrito aos aplicadores profissionais.

Caractersticas
Biretro: Piretros so derivados naturais do cido crisantmico, extrados de
flores do crisntemo.
Butxido de Biperonila associado: inibe a enzima oxidase, potencializa a
ao inseticida, aumentando o efeito inseticida.

A&)o
No Sistema Nervoso Central e Perifrico, prolongam a abertura dos canais
de sdio da membrana celular retardando a repolarizao, o que determina
paralisia nervosa.
Cintica
Absor&)o: so bem absorvidos no trato gastrintestinal. Pela via drmica
ocorre absoro em menor grau que a via oral. A exposio por inalao
pode causar irritao de vias areas e reaes de hipersensibilidade.
A metabolizao rpida em mamferos, sem acumulao em tecidos. Seus
metablitos so inativos. A eliminao urinria.

Meio ambiente
Os piretrides so rapidamente degradados no solo e nas plantas. So
muito instveis luz, ar e condies alcalinas. No so esperados resduos
em plantas e alimentos.

Toxicologia
Os piretros e piretrinas tm elevado potencial alergnico enquanto os
piretrides (sintticos) tm reduzido potencial de hipersensibilidade.
A intoxicao aguda ou superdosagem pouco freqente, mas, pode
ocorrer devido elevada concentrao nos produtos agrcolas. A
intoxicao por ingesto rara, provavelmente, pela rpida metabolizao
heptica. A absoro intestinal pequena assim como a absoro por pele
intacta baixa. So rapidamente excretados pela urina.
Classificao, uso, toxicidade e DL50 mg/kg (ratos ou camundongos) dos
pretros e piretrides(**)
Subst6ncia Toxicidade $/+, mg7Hg
Aletrinas
Aletrina baixa-moderada 230 - 310
-aletrina Baixa *
Bioaletrina baixa-moderada 425
Esbiotrin baixa-moderada *
%esmetrinas
Resmetrina Baixa >2.500
Bio-resmetrina Baixa 675-1.244
Cipermetrina Moderada 160-300
-cipermetrina moderada-alta 80
Cialotrina Moderada 144-243
Lambda-cialotrina Alta 56-79
Fenotrina (sumitrin) Baixa >5.000
Fenvalerato baixa-moderada 52-3.200
Tetrametrina Baixa >5.000
Bifentrin Alta 54,5
Deltametrina moderada-alta 31-139
Fenproatrin Alta 18-36
**Fonte: Monografias em Toxicologia de Urgncia, v. 2
Mani'esta&?es Clnicas
*ntoxica&)o Aguda
A intoxicao aguda por superdosagem rara. As manifestaes clnicas
geralmente esto associadas com hipersensibilidade ou irritao direta.
Bele
Causa eritema, vesculas ou bolhas com prurido intenso, edema, queimao
e parestesia.
Ol9os
Podem ser irritantes locais.
*nala&)o
Irritao de vias areas, asma, reaes de hipersensibilidade. Aspirao
pulmonar leva a pneumonite. Com solvente derivado de petrleo h risco
de pneumonia qumica.
*ngest)o
Os piretrides podem determinar, alm dos distrbios alrgicos,
perturbaes neurolgicas caracterizadas por cefalia, hiperexcitabilidade,
tontura, hiperreflexia, fasciculaes musculares, incoordenao motora,
convulses, paralisias e distrbios do equilbrio.
O butxido de piperonila est associado com epigastralgia, nuseas,
vmitos, diarria, depresso leve do SNC.
Mani'esta&?es alrgicas -le(es.: espirros, secreo nasal serosa,
obstruo nasal, broncoespasmo, dermatite, cefalia, rinite, asma,
pneumonite.
%ea&)o ana'iltica gra(e -rara.: colapso vascular perifrico, dificuldade
respiratria, broncoespasmo, edema de orofaringe, hipotenso.
Contra1indica&?es L precau&?es
So contra-indicados em asmticos ou pacientes com problemas
respiratrios. Seus produtos no devem ser usados em ambientes com
pouca ventilao, principalmente, em presena de crianas.

Tratamento
Na exposio da pele, olhos ou inalao: descontaminao conforme
o caso.
Na ingesto: Ingesto de pequena quantidade: descontaminao
local com gua corrente
Ingesto de risco: carvo ativado + catrtico;
Na superdosagem, no provocar vmito. Se necessrio proceder a
lavagem gstrica (na presena de solvente);
Lavagem Gstrica + intubao prvia: se o produto contm derivado
de petrleo (devido ao risco de aspirao);
Em caso de reao anafiltica (rara): assistncia respiratria,
adrenalina, anti-histamnico, corticide e fluidos EV.
Medidas sintomticas e de manuteno;
Anti-histamnicos para os processos alrgicos;
Diazepam na hiperexcitabilidade ou convulses.
Obs: Nos pacientes com possibilidade de ingesto de risco, observar 4-6h
devido ao risco de aparecimento de sinais de depresso do SNC ou
convulses.