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III.1. GENERALIDADES Y PROCEDIMIENTOS EN CNCER HEREDITARIO

El proceso de transformacin neoplsica de un tejido se inicia con un primer
evento gentico denominado mutacin que, por producirse en una clula del
tejido en proceso de malignizacin, se denomina mutacin somtica. La
acumulacin de mutaciones somticas es responsable de la formacin y
evolucin de los tumores. En efecto, el proceso neoplsico (Figura 1) se inicia
en una clula con una primera mutacin en un gen que codifica una molcula
clave en el tejido en cuestin y progresa a carcinoma despus de varias
alteraciones genticas que se van acumulando, todas ellas somticas, o sea,
slo en las clulas del tejido en el cual se est desarrollando el proceso
neoplsico.

Figura 1: proceso neoplsico
Genes afectados en mutaciones
acumulativas en la
Tumorigenesis Colorrectal
EPITELIO
NORMAL
EPITELIO
HIPERPRO-
LIFERATIVO
ADENOMA
TEMPRANO
ADENOMA
INTERMEDIO
ADENOMA
TARDIO
CARCINOMA
METASTASIS
ALTERACION
GENETICA::
APC K-ras del 18q p53
Adaptado de: Cell 1996, 87:159-170




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Hay otro tipo de mutacin que se denomina mutacin germinal (Tabla 1), la
cual est presente en el genoma de todas las clulas, incluidas las gametas;
por ello, en la fertilizacin cuando se forma la clula cigota con una gameta
portadora de la mutacin, todas las clulas del nuevo ser tendrn esa
alteracin gentica heterocigota, o sea, en uno de los dos alelos.
Para el caso de las enfermedades que analizaremos, todas son de herencia
autosmica dominante, lo cual significa que solamente un alelo est mutado;
de este modo, la gameta portadora de la mutacin puede ser de origen
materno o paterno. Por ello, en estas enfermedades heredar un alelo mutado
tiene un riesgo en cada embarazo del 50%, lo cual significa prcticamente que
la presencia de portadores de la mutacin heterocigota puede ocurrir en
cualquier proporcin, a saber: desde ningn descendiente con la mutacin a
que todos la hereden, pues la chance del 50% es cada vez que se combinan
las gametas en un embarazo.






Tabla 1: tipos de mutaciones


rgano/s blanco
Todas las clulas
del organismo
GERMINAL
responsable de la
herencia

Tumor Tumor
SOMTICA
responsable de la
tumorignesis

SE EXPRESA EN PRESENTE EN
TIPO DE
MUTACIN




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La mutacin germinal en un gen clave en un proceso biolgico es responsable
de la transmisin de enfermedades, entre ellas el cncer. Al cncer como
resultado de una mutacin germinal, se lo denomina cncer hereditario.

De este modo, el cncer hereditario es el resultado de la herencia y la
transmisin a la descendencia de una mutacin en un gen que se manifiesta
con una alta predisposicin a un tipo de cncer y/ o a tumores asociados. El
tumor tendr altas probabilidades de iniciarse en el tejido para el cual el gen
mutado se expresa y codifica una protena clave en la funcin de dicho tejido.
Frecuentemente no es un solo tipo de tumor, sino que hay varios tipos de
tumores asociados a la mutacin en un mismo gen.
Dado que una mutacin germinal especfica transmite alta predisposicin a un
tipo de tumor (y a tumores relacionados), porque la protena que codifica el gen
es importante o crucial en un rgano y no en otro, es de gran importancia
conocer los cnceres diagnosticados en una familia, ya que esto define cul
ser el gen a analizar.
El conocimiento de la existencia de estas mutaciones responde al hecho que la
probabilidad de tener un cncer espordico en la poblacin general vara segn
el tipo de neoplasia y puede llegar al 12%, mientras que esta probabilidad
asciende al 70-100% (de acuerdo a cual sea el gen mutado) cuando el
individuo es portador de una mutacin en alguno de los genes que transmite
predisposicin a desarrollar cncer.





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La deteccin precoz es clave para la cura del cncer y por ello el diagnstico
gentico, con la deteccin de la mutacin familiar mediante el anlisis del gen
que corresponda a la historia familiar de cncer, es un estudio crucial en estas
familias afectadas por la enfermedad.

Antes del conocimiento del genoma, los estudios se realizaban con
procedimientos muy complejos que constituyen una especialidad gentica: el
linkage (ligamiento) familiar. Son estudios altamente informativos que se
aplican an sin conocer la alteracin gentica existente; en la actualidad el
linkage puede llegar a resolver casos en los que no puede detectarse la
mutacin por los mtodos de anlisis que se describen ms adelante. El
"linkage" es un ensayo de Southern con una sonda especfica del gen en
estudio en el cual por la diferencia de tamao de los productos de digestin con
enzimas de restriccin, se detectan fragmentos anmalos respecto de las
bandas denominadas germinales. Estas bandas extras son resultado de la
presencia de una mutacin o grandes deleciones o inserciones o cualquier
alteracin gentica del gen en anlisis.
Con el conocimiento de la secuencia de los genes en pocos aos el salto fue
inimaginable: de poder estudiar unos escasos genes hasta hace unos 8 aos,
en la actualidad tenemos disponible alrededor de 30 genes de aplicacin
inmediata en cncer. Actualmente se combinan una serie de metodologas con
un punto final que es la secuenciacin para identificar la alteracin especfica
en la secuencia del gen en anlisis.




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Antecedentes familiares y definicin del gen a analizar
La deteccin de una familia en que alguno de sus miembros es portador de una
mutacin deletrea que se manifiesta con una alta predisposicin a algn tipo
de cncer es importante para poder tomar las medidas preventivas y/ o de
deteccin precoz que estn disponibles, como as tambin para detectar las
personas que no son portadoras de la mutacin. Para ello es importante tener
presente ante una persona con cncer, si puede tratarse de una enfermedad
hereditaria.
Existen ciertas evidencias que nos permiten advertir la presencia de un cncer
hereditario en una determinada familia. stas son:
La existencia de dos o ms miembros diagnosticados con tumores
relacionados
La edad temprana de aparicin de la enfermedad
La presencia de tumores mltiples o bilaterales
La evidencia de transmisin mendeliana

El estudio gentico se inicia por un paciente que presenta la enfermedad y en
la anamnesis es importante indagar acerca de los antecedentes de
manifestacin de la presencia del mismo tumor o de tumores relacionados en
otros miembros de la familia, como as tambin tumores sincrnicos y/ o
metacrnicos.





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Esta primera persona que se analiza es una persona con la enfermedad; se la
denomina caso ndice (en ingls: proband). El estudio del caso ndice es el
ms complejo porque se debe estudiar todo el/los gen/es hasta encontrar la
alteracin gentica.

Una vez detectada la mutacin en el caso ndice, el estudio de los dems
miembros de esa familia es mucho ms simple porque se analiza
exclusivamente la secuencia de la zona de ADN correspondiente a la mutacin
hallada en el caso ndice. La mutacin hallada en el caso ndice tambin se la
conoce como mutacin familiar.
La utilidad de estos estudios es tal que sera muy justo decir que el diagnstico
presintomtico de pacientes con historia familiar de cncer puede considerarse
la primera aplicacin de la revolucin gentica en investigacin en cncer.
Hace ya varios aos, la Asociacin Americana de Oncologa Clnica (ASCO)
clasific de acuerdo a su utilidad a los estudios genticos para cncer
hereditario en tres grupos (Tabla 2):
a) en la primera categora estn los estudios que cambiarn la conducta
mdica y son de indicacin clnica de rutina;
b) en la segunda categora estn los estudios para sndromes hereditarios en
los cuales el beneficio mdico de identificar a los portadores de la mutacin no
est claramente establecido y debe analizarse en cada caso en particular los
posibles beneficios que podra dar el anlisis gentico y;




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c) en la tercera categora agruparon a los estudios genticos que por el
momento el significado de detectar una mutacin germinal no es claro o que la
mutacin se hall en un nmero pequeo de familias.










Tabla 2: Estudios genticos que detectan predisposicin a cncer hereditario (ASCO,
1996)

Los grandes adelantos de las ltimas dos dcada en las tcnicas moleculares
de anlisis gentico y el conocimiento en el ao 2000 de la secuencia del
genoma, han hecho posible la deteccin de mutaciones en los pacientes con
antecedentes familiares de cncer en los cuales puede indicarse el estudio
gentico del gen correspondiente a su eventual enfermedad heredo-familiar.



Grupo 1. Aplicacin de rutina, cambiar la indicacin mdica
FAP Retinoblastoma
Neoplasia Endocrina Mltiple 1 y 2 Von-Hippel-Lindau
Grupo 2. Con posibles beneficios
Cncer de mama y ovario (BRCA) Li-Fraumeni
Cncer de colon hereditario no polipsico Cowden syndrome
Grupo 3. Estudios cuyo significado es poco claro
Melanoma Carcinoma renal papilar familiar
Tumor de Wilms Peutz-Jegger




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Comenzaremos con el estudio de tres enfermedades de transmisin
autosmica dominante:
Poliposis adenomatosa familiar (FAP, por la sigla en ingls)
Carcinoma medular de tiroides familiar/ Neoplasia endcrina mltiple 2
(MEN, por la sigla en ingls)
Cncer de mama hereditario

En las dos primeras por los claros beneficios que tiene la deteccin de la
mutacin en portadores sanos y en el caso de cncer de mama por su
incidencia poblacional.

En muy pocos casos el estudio de un gen o, incluso, de varios, cubre el 100%
de la enfermedad hereditaria.

Se conocen genes que cubren una franja importante de alteraciones genticas
relacionadas a la herencia pero, sin embargo, hay familias o personas en las
cuales hay claras evidencias de la presencia de una alteracin gentica
heredable y el estudio del/ los gen/ es da secuencia normal o sea mutacin no
detectada por los mtodos utilizados.

Esto se debe a que la mutacin se encuentra probablemente en una zona del
gen o zonas reguladoras no analizadas o en otro gen.




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De acuerdo a ello, en un 85 % o ms de pacientes con signos clnicos de FAP,
se halla la mutacin en el gen APC, quedando por dilucidar si el 10-15%
restante corresponde a mutaciones presentes en zonas del gen que no ha sido
posible detectar por secuenciacin (por ejemplo grandes deleciones del gen,
como veremos ms adelante) o queda an por conocer otro gen responsable
de las FAP que presentan el gen APC normal. En la seccin correspondiente
veremos que con las ltimas metodologas el porcentaje se elev al 90%.
En cambio, el estudio del protooncogen RET puede detectar aproximadamente
el 95-98% de las mutaciones que caracterizan el carcinoma medular de tiroides
familiar/ Neoplasia endocrina mltiple tipo 2.
En lo referente a los genes BRCA1-BRCA2, que se encuentran mutados en el
cncer de mama/ovario hereditario, se piensa que el estudio disponible de
estos dos genes en la actualidad abarca un 60-70% de dicho cncer
hereditario.