Carcinomul endometrial Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire

M. M. Baekelandt1 & M. Castiglione2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1 2

Department of Gynecological Oncology, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway; Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 ViganelloLugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Octombrie 2007, ultima actualizare Octombrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii19ii20. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv29iv31, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp120

Inciden Incidena anual a carcinomului endometrial n Uniunea European este 16/100.000 femei (interval 13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrial la un moment dat n cursul vieii este 1,7-2%, iar n majoritatea rilor dezvoltate incidenele ajustate n funcie de vrst continu s creasc. Diagnostic Stabilirea diagnosticului de carcinom endometrial necesit confirmare histopatologic. Raportarea trebuie realizat n conformitate cu clasificarea patologic WHO. Aproximativ 80% din cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%), cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziionale i nedifereniat. Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al carcinomului endometrial.

Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgical. Manevrele absolut necesare pentru o stadializare corect sunt prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj n vederea evalurii citologice, explorarea atent a ntregii caviti abdominale i a limfoganglionilor pelvieni i paraaortici, precum i efectuarea histerectomiei totale cu salpingo-ooforectomie bilateral. n cazurile cu risc crescut se recomand adeseori limfadenectomie retroperitoneal i omentectomie (pentru carcinoamele seroase), cu toate c influena acestor manevre asupra supravieuirii este controversat [III, B]. Cel mai utilizat sistem de stadializare este cel adoptat de Federaia Internaional de Ginecologie i Obstetric (FIGO), prezentat n Tabelul 1. Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FIGO.
Stadiul I Ia Ib Ic Stadiul II IIa IIb Stadiul III IIIa IIIb IIIc Stadiul IV IVa IVb Tumor nu depete uterul Tumora nu depete endometrul Tumora invadeaz mai puin de jumtate din grosimea miometrului Tumora invadeaz mai mult de jumtate din grosimea miometrului Tumora invadeaz colul uterin Este invadat numai poriunea glandular a endocolului Este invadat stroma colului uterin Tumora depete uterul Tumora invadeaz seroasa i/sau anexele i/sau citologia peritoneal este pozitiv Tumora invadeaz vaginul Tumora disemineaz la nivelul limfoganglionilor pelvieni sau paraaortici Tumora invadeaz organele din vecintate sau metastazeaz Tumora invadeaz vezica urinar i/sau mucoasa intestinal Metastaze (inclusiv diseminare la nivelul limfoganglionilor intraabdominali sau inghinali)

Gradul de difereniere n caz de carcinom endometrial ar trebui precizat gradul de difereniere histologic, dup cum urmeaz: - G1, 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul - G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul

- G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul Identificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la creterea gradului cu 1 (G1G2 sau G2G3). nainte de intervenia chirurgical pacientele trebuie investigate prin examinare ginecologic (inclusiv ecografie transvaginal), hemoleucogram i teste funcionale hepatice i renale. Pentru identificarea diseminrii extrauterine se poate face TC de evaluare a abdomenului i limfoganglionilor retroperitoneali. Cea mai bun modalitate de diagnosticare a extensiei locale i locoregionale a bolii este IRM cu substan de contrast [I, A]. Nu exist ns o metod optim, preoperatorie sau intraoperatorie (seciune la ghea), de determinare a riscului individual. n pn la 25% din cazuri diagnosticul histologic stabilit preoperatoriu prin biopsie endometrial (subtipul i gradul tumorii) este diferit de diagnosticul stabilit n urma evalurii histologice finale. Factori independeni de prognostic sunt stadiul chirurgical FIGO, gradul histologic, profunzimea invaziei n miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia limfovascular, invazia stromei endocervicale i vrsta pacientei. Aproximativ 75% din paciente au boal stadiul I n momentul diagnosticului i pot fi ncadrate n trei categorii de risc (n funcie de probabilitatea de recuren i de supravieuire): o Risc sczut stadiu Ia/Ib, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid o Risc intermediar: stadiu Ic, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib, grad 3, subtip histologic endometroid o Risc crescut: stadiu Ic, grad 3, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib/Ic, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nedifereniat.

Strategie terapeutic Tipul interveniei chirurgicale i al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii i de ali factori de risc clinico-patologici. Stadiul I (i) Risc sczut: nu este necesar tratament adjuvant. (ii) Risc intermediar: radioterapia pelvian adjuvant reduce semnificativ riscul de recuren pelvian/vaginal, ns nu influeneaz supravieuirea (OS) [I, A]. La pacientele cu vrsta 60 ani, tumor G1/G2 cu invazie profund, sau tumor G3 cu invazie superficial, rata de recuren locoregional este > 15%, astfel nct se recomand efectuarea radioterapiei adjuvante [II, B]. (iii) Risc crescut: pentru un control locoregional mai bun al bolii se recomand radioterapie pelvian. Comparativ cu radioterapia adjuvant, chimioterapia adjuvant pe baz de sruri de platin crete semnificativ supravieuirea (OS) i intervalul fr progresia bolii (PFS) [I, A]. Stadiul II Stadiul IIa: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul I. Stadiul IIb: histerectomie radical extins, salpingoooforectomie bilateral i limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascial, sau la cele cu risc crescut (definit conform criteriilor prezentate la stadiul I) se recomand radioterapie pelvian adjuvant (cu sau fr radioterapie intravaginal). Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrial stadiu incipient nu crete supravieuirea, astfel nct nu este recomandat [I, A]. Stadiile III i IV La pacientele cu status de performan bun se poate face tratament chirurgical de citoreducie maximal.

 Tratamentul pacientelor cu boal stadiul III diagnosticat numai prin citologie peritoneal pozitiv este similar cu cel al pacientelor cu boal stadiul I sau II, fiind individualizat n funcie de datele clinico-patologice. Radioterapia pelvian crete controlul local al bolii. Ageni cu eficacitate dovedit n monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline i paclitaxel. Combinaia cisplatin/doxorubicin/paclitaxel (administrat cu suport hematologic) crete semnificativ PFS i OS comparativ cu asocierea cisplatin/doxorubicin, dar totodat are toxicitate mai mare, astfel nct este mai greu acceptat de paciente [I, A]. Combinaia cisplatin/doxorubicin crete semnificativ PFS i OS la pacientele cu boal rezidual stadiul III/IV comparativ cu iradierea ntregului abdomen asociat cu administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [I, A]. Cnd toxicitatea tratamentului reprezint o problem, se poate lua n considerare combinaia carboplatin/paclitaxel [III, B]. Dozele, numrul de cicluri de chimioterapie i evaluarea rspunsului sunt similare cu cele recomandate n cazul cancerului ovarian avansat. Progestativele (ex. medroxiprogesteron acetat 200 mg/zi) sunt active mpotriva tumorilor care exprim receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [III, B]. Monitorizare Majoritatea recurenelor se produc n primii 3 ani dup finalizarea tratamentului, astfel nct de obicei se recomand evaluri la intervale de 3-4 luni prin anamnez, examinare fizic i examinare ginecologic. n cursul anilor 4 i 5 se recomand monitorizare la intervale de 6 luni, iar ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influena supravieuirea. ns dat fiind faptul c un numr semnificativ de recurene sunt izolate la nivelul vaginului sau pelvisului, scopul principal al monitorizrii ar trebui s fie depistarea precoce i cnd este posibil tratamentul curativ al acestora. Nu s-a dovedit c folosirea de rutin a investigaiilor imagistice sau efectuarea periodic a frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu.

Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta-analysis. Radiology 1999; 212: 711718. 2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282288. 3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463 468. 4. Chan JK, Urban R, Cheung MK et al. Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11 433 patients. Cancer 2007; 109: 24542460. 5. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 15061519. 6. Scholten AN, van Putten WLJ, Beerman H et al. Postoperative radiotherapy for stage 1 endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834838. 7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage I endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361368.

8. Hgberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase III study on adjuvant treatment with radiation 6 chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503. 9. Martin-Hirsch PPL, Jarvis GG, Kitchener HC. Lilford. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (Issue 4); CD001040. 10. Lambrou NC, Go mez-Marn O, Mirhashemi R et al. Optimal surgical cytoreduction in patients with stage III and stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol 2004; 93: 653658. 11. Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441448. 12. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgastrim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 21592166. 13. Randall ME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase III trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 3644.