1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INVEGA 3 mg comprimidos de liberacin prolongada

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberacin prolongada contiene 3 mg de paliperidona. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 13,2 mg de lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.

3.

FORMA FARMACUTICA

Comprimidos de liberacin prolongada. Comprimidos blancos con forma de cpsula con tres capas de 11 mm de longitud y 5 mm de dimetro y con la impresin PAL 3.

4. 4.1

DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

INVEGA est indicado en el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. INVEGA est indicado en el tratamiento de sntomas psicticos o manacos del trastorno esquizoafectivo en adultos. No se ha demostrado su efecto sobre los sntomas depresivos. 4.2 Posologa y forma de administracin

Posologa Esquizofrenia La dosis recomendada de INVEGA para el tratamiento de la esquizofrenia es de 6 mg una vez al da, administrados por la maana. No es necesario un ajuste inicial de la dosis. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis inferiores o superiores dentro del intervalo recomendado de 3 mg a 12 mg una vez al da. Si procede ajustar la dosis, se har slo despus de una re-evaluacin clnica. Cuando est indicado un aumento de dosis, se recomienda incrementos de 3 mg/da y como norma general se deben realizar en intervalos de ms de 5 das. Trastorno esquizoafectivo La dosis recomendada de INVEGA para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo es de 6 mg una vez al da, administrados por la maana. No es necesario un ajuste inicial de la dosis. Algunos pacientes pueden beneficiarse de dosis superiores dentro del intervalo recomendado de 6 mg a 12 mg una vez al da. Si procede ajustar la dosis, se har slo despus de una re-evaluacin clnica. Cuando est indicado un aumento de dosis, se recomiendan incrementos de 3 mg/da y como norma general se deben realizar en intervalos de ms de 4 das. No se ha estudiado el mantenimiento del efecto.

Cambio a otros medicamentos antipsicticos No se han recopilado datos sistemticos que aborden concretamente el cambio del tratamiento con INVEGA por otros antipsicticos. Dadas las diferentes caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas entre los distintos medicamentos antipsicticos, se necesita la supervisin de un mdico cuando se considere apropiado desde el punto de vista mdico cambiar a otro antipsictico.

Pacientes de edad avanzada Las recomendaciones posolgicas para los pacientes de edad avanzada con una funcin renal normal ( 80 ml/min) son las mismas que para los adultos con una funcin renal normal. No obstante, la funcin renal puede disminuir en los pacientes de edad avanzada, por lo que ser necesario ajustar la dosis en funcin de este parmetro (ver Pacientes con Insuficiencia Renal, ms abajo). INVEGA debe utilizarse con precaucin en pacientes de edad avanzada con demencia y factores de riesgo de ictus (ver seccin 4.4). No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de INVEGA en pacientes > 65 aos con trastorno esquizoafectivo. Pacientes con insuficiencia heptica No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia heptica leve o moderada. INVEGA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia heptica grave, por lo que se recomienda precaucin si se administra a estos pacientes. Pacientes con insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50 a < 80 ml/min) la dosis inicial recomendada es de 3 mg una vez al da. La dosis podr ser aumentada a 6 mg una vez al da basndose en la respuesta clnica y la tolerabilidad. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina 10 a < 50 ml/min), la dosis inicial recomendada de INVEGA es de 1,5 mg cada da, que podra ser aumentada a 3 mg una vez al da despus de la evaluacin clnica. INVEGA no ha sido estudiado en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 10 ml/min, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes. Poblacin peditrica Esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo: No debe utilizarse INVEGA en nios menores de 12 aos. No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVEGA en nios de 12 a 17 aos. Otras poblaciones especiales No es necesario ajustar la dosis de INVEGA por motivos de sexo, raza o tabaquismo. Forma de administracin INVEGA se administra por va oral. Debe tragarse entero con algn lquido y no debe masticarse, dividirse ni aplastarse. El principio activo est contenido en una cubierta no absorbible diseada para liberar el principio activo de forma controlada. Dicho recubrimiento, junto con los componentes insolubles del ncleo del comprimido, se elimina del organismo; los pacientes no deben preocuparse si en alguna ocasin ven en las heces algo parecido a un comprimido. La administracin de INVEGA debe regularse en relacin con la ingesta (ver seccin 5.2). Se indicar a los pacientes que deben tomar INVEGA siempre en ayunas o siempre con el desayuno, pero no unas veces en ayunas y otras con alimentos.

4.3

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a risperidona o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes con trastorno esquizoafectivo que estn recibiendo tratamiento con paliperidona debern estar sometidos a estrecha vigilancia ante la posibilidad de que el paciente pase de presentar sntomas manacos a sntomas depresivos. Intervalo QT Hay que tener precaucin cuando se prescriba INVEGA a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o con antecedentes familiares de prolongacin del QT, y cuando se usa a la vez que otros medicamentos que supuestamente prolongan el intervalo QT. Sndrome neurolptico maligno Se ha notificado que con paliperidona se producen casos de Sndrome Neurolptico Maligno (SNM) que se caracteriza por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autnoma, alteracin de la consciencia y elevacin de la creatina fosfocinasa srica. Otros signos clnicos pueden ser mioglobinuria (rabdomilisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente presenta signos o sntomas indicativos de SNM, se suspendern todos los antipsicticos, incluido INVEGA. Discinesia tarda Los medicamentos antagonistas del receptor de la dopamina se han asociado a la induccin de discinesia tarda, que se caracteriza por movimientos rtmicos involuntarios, predominantemente de la lengua y/o de la cara. Si aparecen signos y sntomas de discinesia tarda, se debe considerar la posibilidad de suspender la administracin de todos los antipsicticos, incluido INVEGA. Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis Se han notificado casos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con antipsicticos, incluido INVEGA. La agranulocitosis ha sido notificada en muy raras ocasiones (<1/10.000 pacientes) durante la experiencia post-comercializacin. Pacientes con un historial de un bajo recuento de glbulos blancos clnicamente significativo (GB) o una leucopenia/neutropenia inducida por el medicamento deben ser monitorizados durante los primeros meses de tratamiento y se considerar interrumpir el tratamiento con INVEGA si aparecen los primeros signos de disminucin clnicamente significativa de GB, en ausencia de otros factores causales. Pacientes con neutropenia clnicamente significativa deben ser cuidadosamente monitorizados por la fiebre u otros sntomas o signos de infeccin y se deben tratar inmediatamente en caso de aparecer estos sntomas o signos. En pacientes con neutropenia grave (recuento total de neutrofilos <1x109/ L) se debe interrumpir el tratamiento con INVEGA y controlar los niveles de GB hasta la recuperacin. Hiperglucemia y diabetes mellitus Se ha notificado hiperglucemia, diabetes mellitus y exacerbacin de diabetes pre-existente durante el tratamiento con paliperidona. En algunos casos, se ha notificado un aumento de peso previo que puede ser un factor de predisposicin. Se ha notificado en muy raras ocasiones la asociacin con cetoacidosis y en raras ocasiones con coma diabtico. Se recomienda una monitorizacin clnica adecuada de acuerdo con las guas antispicticas utilizadas. A los pacientes tratados con antipsicticos atpicos, incluido INVEGA, se les deben monitorizar los sntomas de la hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y a los pacientes con diabetes mellitus se les debe monitorizar regularmente el empeoramiento del control de glucosa.

Aumento de peso Se ha notificado un aumento de peso significativo con el uso de INVEGA. El peso debe controlarse regularmente. Hiperprolactinemia Los estudios de cultivo de tejidos sugieren que prolactina puede estimular el crecimiento de clulas en los tumores de mama humanos. Aunque hasta ahora los estudios clnicos y epidemiolgicos no han demostrado la existencia de una asociacin clara con la administracin de antipsicticos, se recomienda precaucin en pacientes con antecedentes patolgicos de inters. Paliperidona debe utilizarse con precaucin en pacientes con posibles tumores dependientes de prolactina. Hipotensin ortosttica Paliperidona puede inducir hipotensin ortosttica en algunos pacientes, debido a su actividad alfabloqueante. Segn los datos reunidos de los tres ensayos controlados con placebo de 6 semanas de duracin realizados con dosis fijas de INVEGA (3, 6, 9 y 12 mg), se notific hipotensin ortosttica en el 2,5% de los sujetos tratados con INVEGA comparado con el 0,8% de los tratados con placebo. INVEGA debe utilizarse con precaucin en pacientes con enfermedades cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardiaca, infarto o isquemia de miocardio, anomalas de la conduccin), enfermedades cerebrovasculares o trastornos que predispongan al paciente a la hipotensin (p. ej., deshidratacin e hipovolemia). Convulsiones INVEGA debe utilizarse con precaucin en pacientes con antecedentes de convulsiones o de otros trastornos que potencialmente puedan reducir el umbral convulsivo. Posibilidad de producir obstruccin gastrointestinal Dado que el comprimido de INVEGA es indeformable y que su forma no cambia apreciablemente en el tracto gastrointestinal, INVEGA no se debe administrar en general a pacientes con estenosis gastrointestinal grave preexistente (patolgica o yatrognica) ni a pacientes con disfagia o dificultad significativa para deglutir comprimidos. Se han notificado casos raros de sntomas obstructivos en pacientes con estenosis, asociados a la ingestin de medicamentos con formulaciones indeformables de liberacin controlada. La forma farmacutica de INVEGA es de liberacin controlada, por lo que slo debe utilizarse en pacientes capaces de tragar el comprimido entero. Trastornos con reduccin del tiempo de trnsito gastrointestinal Trastornos que reducen el tiempo de trnsito gastrointestinal, p.ej., las enfermedades que se asocian a diarrea grave crnica, pueden disminuir la absorcin de paliperidona. Insuficiencia renal En los pacientes con insuficiencia renal aumentan las concentraciones plasmticas de paliperidona, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis en algunos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2). No se dispone de datos de pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Paliperidona no debe administrarse en pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min. Insuficiencia heptica No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia heptica grave (clase C de Child-Pugh). Se recomienda precaucin si se utiliza paliperidona en dichos pacientes.

Pacientes de edad avanzada con demencia INVEGA no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada con demencia. La experiencia con risperidona se considera vlida tambin para paliperidona. Mortalidad total En un metaanlisis de 17 ensayos clnicos controlados en los que participaron pacientes de edad avanzada con demencia tratados con otros antipsicticos atpicos como risperidona, aripiprazol, olanzapina y quetiapina, se observ un aumento del riesgo de mortalidad en comparacin con el placebo. En los pacientes tratados con risperidona, la mortalidad fue de un 4% en comparacin con un 3,1% en los tratados con placebo. Reacciones adversas cerebrovasculares En ensayos clnicos aleatorizados y controlados con placebo en los que pacientes con demencia recibieron tratamiento con antipsicticos atpicos incluyendo risperidona, aripiprazol y olanzapina se ha observado que el riesgo de reacciones adversas cerebrovasculares se multiplica por 3 aproximadamente. Se desconoce el mecanismo de este aumento del riesgo. INVEGA se debe utilizar con precaucin en pacientes de edad avanzada con demencia que presenten factores de riesgo de apopleja. Enfermedad de Parkinson y demencia de los cuerpos de Lewy Los mdicos deben sopesar los riesgos y los beneficios de prescribir INVEGA a pacientes con enfermedad de Parkinson o con demencia de los Cuerpos de Lewy (DCL), porque ambos grupos tienen un mayor riesgo de Sndrome Neurolptico Maligno y una mayor sensibilidad a los antipsicticos. Las manifestaciones de este aumento de la sensibilidad pueden consistir en confusin, embotamiento, inestabilidad postural con cadas frecuentes, adems de sntomas extrapiramidales. Priapismo Se ha notificado que los medicamentos antipsicticos (incluyendo risperidona) con efectos de bloqueo -adrenrgico inducen priapismo. Durante la observacin tras la comercializacin tambin se ha notificado priapismo con paliperidona, que es el metabolito activo de risperidona. Se debe informar a los pacientes que soliciten ayuda mdica urgente en caso de que el priapismo no haya desaparecido en 3-4 horas. Regulacin de la temperatura corporal Se ha atribuido a los medicamentos antipsicticos la alteracin de la capacidad del organismo de reducir la temperatura corporal central. Se aconseja tomar las medidas oportunas cuando se prescriba INVEGA a pacientes que vayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevacin de la temperatura corporal central, p. ej., ejercicio intenso, exposicin a calor extremo, tratamiento concomitante con medicamentos de actividad anticolinrgica o deshidratacin. Tromboembolismo venoso Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con el uso de medicamentos antipsicticos. Debido a que los pacientes tratados con antipsicticos a menudo presentan factores de riesgo de TEV adquiridos, todos los posibles factores de riesgo de TEV deben identificarse antes y durante el tratamiento con INVEGA y llevar a cabo medidas preventivas. Efecto antiemtico En los estudios preclnicos con paliperidona se observ que tiene un efecto antiemtico. De producirse en los seres humanos, puede enmascarar los signos y sntomas de la sobredosis de

determinados medicamentos o de trastornos como la obstruccin intestinal, el sndrome de Reye y los tumores cerebrales. Sndrome del Iris Flcido Intraoperatorio Se ha observado sndrome del iris flcido intraoperatorio (IFIS) durante la ciruga de cataratas en pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa1a-adrenrgico, como INVEGA (ver seccin 4.8). El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y despus de la intervencin. El oftalmlogo debe ser informado del uso actual o pasado de medicamentos con efecto antagonista alfa1a-adrenrgico antes de la ciruga. El beneficio potencial de la interrupcin del tratamiento con bloqueantes alfa antes de la ciruga de cataratas no ha sido establecido y debe ser sopesado frente al riesgo de interrumpir el tratamiento antipsictico. Contenido de lactosa Los pacientes con intolerancias hereditarias raras a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorcin de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Se aconseja precaucin cuando se recete INVEGA junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, p. ej., antiarrtmicos de las clases IA (p. ej., quinidina, disopiramida) y III (p. ej., amiodarona, sotalol), algunos antihistamnicos, algunos otros antipsicticos y algunos antipaldicos (p. ej., mefloquina). Posibilidad de que INVEGA afecte a otros medicamentos No se espera que paliperidona produzca interacciones farmacocinticas clnicamente importantes con medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450. Estudios in vitro indican que paliperidona no induce la actividad de CYP1A2. Los efectos principales de paliperidona se ejercen en el SNC (ver seccin 4.8), por lo que INVEGA debe utilizarse con precaucin si se combina con otros medicamentos de accin central, p.ej, ansiolticos, casi todos los antipsicticos, hipnticos, opiceos, etc. o con alcohol. Paliperidona puede antagonizar el efecto de la levodopa y de otros agonistas de la dopamina. Si se considera necesario administrar esta combinacin, sobre todo para la enfermedad de Parkinson terminal, se debe prescribir la dosis mnima eficaz de cada tratamiento. Debido a la posibilidad de que induzca hipotensin ortosttica (ver seccin 4.4), se puede observar un efecto aditivo si se administra INVEGA con otros tratamientos que tambin tengan esta posibilidad, p.ej., otros antipsicticos, tricclicos. Se recomienda precaucin cuando se coadministre paliperidona junto con otros medicamentos que disminuyan el umbral convulsivo (es decir, fenotiazinas o butirofenonas, clozapina, tricclicos o ISRS, tramadol, mefloquina, etc.). No se han realizado estudios de interacciones entre INVEGA y el litio, pero es poco probable que se produzca una interaccin farmacocintica. La administracin conjunta de INVEGA 12 mg una vez al da con comprimidos de liberacin prolongada de divalproex sdico (de 500 mg a 2000 mg una vez al da) no afect a la

farmacocintica en estado estable del valproato. La administracin conjunta de INVEGA con comprimidos de liberacin prolongada de divalproex sdico aument la exposicin a paliperidona (ver a continuacin). Posibilidad de que otros medicamentos afecten a INVEGA Los estudios in vitro indican que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden tener una intervencin mnima en el metabolismo de paliperidona, pero no hay indicios in vitro ni in vivo de que esas isoenzimas desempeen un papel significativo en el metabolismo de paliperidona. La administracin conjunta de INVEGA con paroxetina, un potente inhibidor de la CYP2D6, no tuvo un efecto clnicamente significativo sobre la farmacocintica de paliperidona. Estudios in vitro mostraron que paliperidona es un substrato de la glucoprotena P (P-gp). La administracin concomitante de INVEGA una vez al da y carbamazepina 200 mg dos veces al da origin una disminucin aproximadamente de un 37% de la media de la Cmax y AUC en el estado estacionario de paliperidona. Esta disminucin se debe en gran parte a un aumento de un 35% del aclaramiento renal de paliperidona, probablemente como resultado de la induccin de la Pgp renal por la carbamazepina. Una disminucin menor de la cantidad del principio activo sin alterar excretado en la orina sugiere que durante la administracin concomitante con carbamazepina, hubo un efecto mnimo en el metabolismo del CYP o en la biodisponibilidad de paliperidona. Con dosis ms altas de carbamazepina, podran aparecer disminuciones mayores de las concentraciones plasmticas de paliperidona. Al inicio del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y aumentar la dosis de INVEGA, si es necesario. Por el contrario, en caso de la interrupcin del tratamiento con carbamazepina, se debe reevaluar y disminuir la dosis de INVEGA, si es necesario. En 2-3 semanas se alcanza la induccin total mientras que tras la interrupcin del inductor el efecto desaparece en un perodo de tiempo similar. Otros medicamentos o medicamentos a base de plantas que son inductores, p. ej., rifampicina y hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden tener efectos similares sobre paliperidona. Medicamentos que afectan al tiempo del trnsito gastrointestinal pueden influir en la absorcin de paliperidona, p. ej., metoclopramida. La administracin conjunta de una sola dosis de INVEGA 12 mg con comprimidos de liberacin prolongada de divalproex sdico (dos comprimidos de 500 mg una vez al da) caus un aumento de aproximadamente el 50% en la Cmax y AUC de paliperidona. Se debe considerar una reduccin de la dosis de INVEGA al administrarlo conjuntamente con valproato tras la valoracin clnica. Uso concomitante de INVEGA y risperidona No se recomienda el uso de INVEGA con risperidona oral dado que paliperidona es el metabolito activo de risperidona y que la combinacin de los dos puede dar lugar a una exposicin aditiva de paliperidona. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilizacin de paliperidona en mujeres embarazadas. Paliperidona no fue teratgena en estudios en animales, pero se observaron otros tipos de toxicidad reproductiva (ver seccin 5.3). Los recin nacidos expuestos a antipsicticos (como paliperidona) durante el tercer trimestre de embarazo estn en peligro de sufrir reacciones adversas como sntomas extrapiramidales y/o de abstinencia que pueden variar en gravedad y duracin tras la exposicin. Se han notificado casos de sntomas de agitacin, hipertona, hipotona, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar

estrechamente a los recin nacidos. INVEGA no se debe utilizar durante el embarazo salvo que sea claramente necesario. Si se considera necesario suspender su administracin durante la gestacin, no debe hacerse de forma repentina. Lactancia Paliperidona se excreta por la leche materna en tal medida que es probable que se produzcan efectos en el lactante si se administra en dosis teraputicas a mujeres lactantes. INVEGA no debe utilizarse durante la lactancia. Fertilidad Los efectos observados en los estudios no clnicos no fueron relevantes. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

La influencia de paliperidona sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es pequea o moderada debido a sus posibles efectos sobre el sistema nervioso y la vista (ver seccin 4.8). Por tanto, se aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen mquinas hasta conocer su sensibilidad individual a INVEGA. 4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) notificadas con ms frecuencia en los ensayos clnicos fueron cefalea, insomnio, sedacin/somnolencia, parkinsonismo, acatisia, taquicardia, distona, temblor, infeccin del tracto respiratorio superior, ansiedad, mareos, aumento de peso, nuseas, agitacin, estreimiento, vmitos, fatiga, depresin, dispepsia, diarrea, sequedad de boca, dolor de muelas, dolor musculoesqueltico, astenia, hipertensin, dolor de espalda, prolongacin del intervalo QT en el electrocardiograma. Las RAMs que parecieron depender de la dosis fueron cefalea, sedacin/somnolencia, parkinsonismo, acatisia, taquicardia, distona, mareos, temblor, infeccin del tracto respiratorio superior, dispepsia y dolor musculoesqueltico. En los estudios del trastorno esquizoafectivo fueron ms los sujetos del grupo con una dosis total de INVEGA que estaban recibiendo un tratamiento conjunto con un antidepresivo o estabilizador del nimo los que sufrieron efectos adversos que los sujetos que solamente estaban recibiendo INVEGA. Tabla de reacciones adversas A continuacin se recogen todas las RAMs notificadas en ensayos clnicos y tras la experiencia post-comercializacin con paliperidona estimada en funcin de la frecuencia a partir de ensayos clnicos con INVEGA. Se aplican los siguientes trminos y frecuencias: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Sistema de clasificacin de rganos Infecciones e infestaciones

Reaccin adversa al medicamento Frecuencia Muy frecuentes Frecuentes bronquitis, infeccin del tracto respiratorio superior, sinusitis, infeccin del tracto urinario, gripe Poco frecuentes neumonia, infeccin del tracto respiratorio, cistitis, infeccin de odo, amigdalitis anemia, disminucin del hematocrito Raras infeccin ocular, onicomicosis, celulitis, acarodermatitis No conocidas

Trastornos de la sangre y del sistema linftico

Trastornos del sistema inmunolgico Trastornos endocrinos

Trastornos del metabolismo y de la nutricin

aumento de peso, aumento del apetito, disminucin de peso, disminucin del apetito

diabetes mellitusd, hiperglucemia, anorexia, aumento de los triglicridos en sangre

agranulocitosis , neutropenia, disminucin del recuento de glbulos blancos, trombocitopen ia, aumento del recuento de eosinfilos reaccin anafilctica, hipersensibili dad secrecin inapropiada de la hormona antidiurticac, presencia de glucosa en la orina, hiperprolacti nemiaa intoxicacin por agua, cetoacidosis diabticac, hipoglucemia, polidipsia, aumento del colesterol en sangre
c

hiperinsuline mia

Sistema de clasificacin de rganos Trastornos psiquitricos

Reaccin adversa al medicamento Frecuencia Muy frecuentes insomnioe Frecuentes mana, agitacin, depresin, ansiedad Poco frecuentes trastornos del sueo, estado de confusin, disminucin de la lbido, anorgasmia, nerviosismo, pesadillas convulsionese, sncope, hiperactividad psicomotora, mareo postural, alteracin de la atencin, disartria, disgeusia, hipoestesia, parestesia Raras embotamiento afectivoc No conocidas

Trastornos del sistema nervioso

parkinsonism ob, acatisiab, sedacin/som nolencia, cefalea

distonab, mareos, discinesiab, temblorb

Trastornos oculares

visin borrosa

conjuntivitis, sequedad de ojos

sndrome neurolptico maligno, discinesia tarda, accidente cerebrovascu larc, isquemia cerebral, sin respuesta a estmulosc, prdida de la consciencia, disminucin del nivel de conscienciac, coma diabticoc, trastorno del equilibrio, coordinacin anormal, titubeo de la cabezac glaucoma, trastorno del movimiento de los ojosc, giros de los ojosc, fotofobia, aumento del lagrimeo, hiperemia ocular

Trastornos del odo y del laberinto

vrtigo, acfenos, dolor de odos

Sistema de clasificacin de rganos Trastornos cardiacos

Reaccin adversa al medicamento Frecuencia Muy frecuentes Frecuentes trastornos en la conduccin, prolongacin del intervalo QT en el electrocardio grama, bradicardia, taquicardia hipotensin ortosttica, hipertensin Poco frecuentes bloqueo auriculoventricular,arritmia sinusal, anomalas del electrocardio grama, palpitaciones hipotensin Raras fibrilacion auricular, sndrome de taquicardia ortosttica posturalc No conocidas

Trastornos vasculares

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

dolor faringeolarin geo, tos, congestin nasal

disnea, sibilancias, epistaxis

Trastornos gastrointestinales

Trastornos hepatobiliares

dolor abdominal, malestar abdominal, vmitos, nuseas, estreimien to,diarrea, dispepsia, sequedad de boca, dolor de muelas aumento de las transaminasas

hinchazn de la lengua, gastroenteritis, disfagia, flatulencia

trombosis venosa, embolismo pulmonar, isquemia, rubor sndrome de apnea del sueo, hiperventilacin, neumona por aspiracin, congestin del tracto respiratorio, disfona pancreatitisc , obstruccin intestinal, leo, incontinencia fecal, fecaloma c , queilitis

congestin pulmonar

aumento de la gammaglutamiltransfe rasa, aumento de las enzimas hepticas

ictericia

Sistema de clasificacin de rganos Trastornos de la piel y del tejido subcutneo

Reaccin adversa al medicamento Frecuencia Muy frecuentes Frecuentes prurito, exantema Poco frecuentes urticaria, alopecia, acn Raras angioedema, erupcin debida al medicamentoc, hiperqueratosi s, eccema, sequedad de la piel, eritema, decoloracin de la piel, dermatitis seborreica, caspa rabdomilisisc, anomala posturalc No conocidas

Trastornos musculoesqueltic os y del tejido conjuntivo

dolor musculoesqueltico, dolor de espalda, artralgia

Trastornos renales y urinarios

aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre, espasmos musculares, rigidez de las articulaciones, inflamacin de las articulaciones, debilidad muscular, dolor de cuello incontinencia urinaria, polaquiuria, retencin urinaria, disuria

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

sndrome de abstinencia neonatal (ver seccin 4.6) c

Sistema de clasificacin de rganos Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Reaccin adversa al medicamento Frecuencia Muy frecuentes Frecuentes amenorrea Poco frecuentes disfuncin erctil, trastorno de la eyaculacin, trastornos menstrualese, galactorrea, disfuncin sexual, dolor de las mamas, malestar de las mamas edema facial, edemae, escalofros, aumento de la temperatura corporal, alteracin de la marcha, sed, dolor de pecho, malestar cadas Raras priapismoc, retraso en la menstruacinc, ginecomastia, congestin de las mamas, aumento de las mamasc, secrecin mamaria, secrecin vaginal hipotermiac, disminucin de la temperatura corporalc, malestar de pecho, endurecimient oc, sndrome de abstinencia a medicamentosc No conocidas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin

pirexia, astenia, cansancio

Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos teraputicos

a b

Referido a Hiperprolactinemia ms abajo. Referido aSntomas extrapiramidales ms abajo c No se observaron en estudios clnicos de INVEGA pero s en la experiencia tras la comercializacin con paliperidona d En ensayos pivotales controlados con placebo, se notific diabetes mellitus en un 0,05% de los pacientes tratados con INVEGA comparado con un 0% del grupo tratado con placebo, En general, la incidencia en todos los ensayos clnicos fue de un 0,14% en todos los pacientes tratados con INVEGA. e El Insomnio incluye: insomnio inicial, insomnio medio; La convulsin incluye: convulsin del gran mal. El edema incluye: edema generalizado, edema perifrico, edema con fvea. Los trastornos menstruales incluyen: menstruacin irregular, oligomenorrea

Reacciones adversas notificadas con las formulaciones de risperidona Paliperidona es el metabolito activo de risperidona, por lo tanto, los perfiles de las reacciones adversas de estos compuestos (incluyendo ambas formulaciones la oral y la inyectable) son relevantes entre s. Adems de las reacciones adversas anteriormente mencionadas, se han

notificado las siguientes reacciones adversas con el uso de risperidona, las cuales se espera que aparezcan con INVEGA. Trastornos del sistema nervioso: trastorno cerebrovascular Trastornos oculares: sndrome del iris flcido (intraoperatorio) Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos: estertores Descripcin de las reacciones adversas seleccionadas Sntomas extrapiramidales (SEP) En los ensayos clnicos de la esquizofrenia no se observ ninguna diferencia entre el placebo y las dosis de 3 y 6 mg de INVEGA. Con las dos dosis ms altas de INVEGA (9 y 12 mg) s se observ que los SEP eran dosis dependientes. En los estudios del trastorno esquizoafectivo se observ que la incidencia de SEP era mayor que con placebo en todos los grupos de dosis sin que se apreciara una relacin clara con la dosis. SEP incluye un anlisis agrupado de los siguientes trminos: Parkinsonismo (incluye hipersecrecin salival, rigidez musculoesqueltica, parkinsonismo, babeo, rigidez en rueda dentada, bradicinesia, hipocinesia, facies en mscara, tensin muscular, acinesia, rigidez de la nuca, rigidez muscular, modo de andar parkinsoniano y reflejo de la glabella anormal, temblor en reposo parkinsoniano), acatisia (incluye acatisia, inquietud, hipercinesia y sndrome de las piernas inquietas), discinesia (discinesia, calambres musculares, coreatetosis, atetosis y mioclona), distona (incluye distona, hipertona, tortcolis, contracciones musculares involuntarias, contracturas musculares, blefarospasmo, giro ocular, parlisis lingual, espasmo facial, laringoespasmo, miotona, opisttonos, espasmo orofarngeo, pleurottonos, espasmo lingual y trismo) y temblor. Hay que destacar que se incluye un espectro ms amplio de sntomas que no tienen forzosamente su origen en el trastorno extrapiramidal. Aumento de peso En ensayos clnicos de esquizofrenia se compararon las proporciones de sujetos que presentaron un aumento ponderal 7% del peso corporal y se observ que la incidencia del aumento de peso fue similar con INVEGA 3 y 6 mg que con placebo, y que fue ms elevada con INVEGA 9 y 12 mg comparado con placebo. En ensayos clnicos de trastorno esquizoafectivo fue mayor el porcentaje de sujetos tratados con INVEGA (5%) que sufri un aumento de peso del 7% en comparacin con los sujetos tratados con placebo (1%). En el estudio que evalu los dos grupos de dosis (ver seccin 5.1), el aumento de peso del 7% fue de un 3% en el grupo con la menor dosis (3-6 mg), de un 7% en el grupo con la mayor dosis (9-12 mg) y de un 1% en el grupo con placebo. Hiperprolactinemia En ensayos clnicos de esquizofrenia se observaron aumentos de la prolactina srica con INVEGA en el 67% de los sujetos. Las reacciones adversas que pueden sugerir un aumento de los niveles de prolactina se notificaron (p. ej., amenorrea, galactorrea, alteraciones de la menstruacin, ginecomastia) en el 2% de los sujetos. En general, los aumentos medios mximos de las concentraciones de prolactina en suero se observaron el Da 15 del tratamiento, aunque siguieron por encima de los niveles basales al final del estudio. Efectos de clase Con antipsicticos puede aparecer prolongacin del QT, arritmias ventriculares (fibrilacin ventricular, taquicardia ventricular), muerte sbita inexplicable, parada cardiaca y Torsade de

pointes. Se han notificado casos de tromboembolismo venoso, incluyendo casos de embolismo pulmonar y de trombosis venosa profunda, con el uso de antipsicticos Frecuencia no conocida. Paliperidona es el metabolito activo de risperidona. El perfil de seguridad de risperidona puede ser relevante. Pacientes de edad avanzada En un estudio realizado en pacientes de edad avanzada con esquizofrenia, el perfil de seguridad fue similar al observado en personas de otras edades. INVEGA no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada con demencia. En ensayos clnicos llevados a cabo con otros antipsicticos atpicos se comunic un aumento del riesgo de muerte y de accidentes cerebrovasculares (ver seccin 4.4). Pacientes peditricos En un estudio a corto plazo llevado a cabo con paliperidona comprimidos de liberacin prolongada en nios de entre 12-17 aos con esquizofrenia, el perfil de seguridad fue similar al observado en adultos. Notificacin de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del Sistema Espaol de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es 4.9 Sobredosis

En general, los signos y sntomas previstos son los resultantes de la exageracin de los efectos farmacolgicos conocidos de paliperidona, es decir, somnolencia y sedacin, taquicardia e hipotensin, prolongacin del intervalo QT y sntomas extrapiramidales. Se han notificado Torsade de pointes y fibrilacin ventricular en relacin con la sobredosis. En caso de sobredosis aguda se tendr en cuenta la posibilidad de que estn implicados varios medicamentos. Al evaluar el tratamiento necesario y la recuperacin hay que tener en cuenta que se trata de comprimidos de liberacin prolongada. No hay ningn antdoto especfico para paliperidona. Se utilizarn medidas de apoyo generales. Hay que obtener y mantener una va respiratoria despejada y garantizar que la oxigenacin y la ventilacin sean adecuadas. El control cardiovascular debe empezar inmediatamente e incluir un control electrocardiogrfico continuo por si aparecen arritmias. La hipotensin y el fracaso circulatorio deben recibir las medidas teraputicas adecuadas, como administracin de lquidos por va intravenosa y/o de simpaticomimticos. Se considerar la posibilidad de realizar un lavado gstrico (tras la intubacin si el paciente estuviera inconsciente) y de administrar carbn activado y un laxante. En caso de sntomas extrapiramidales intensos, se administrar medicacin anticolinrgica. Se mantendr una supervisin y un control estrictos hasta que el paciente se recupere.

5. 5.1

PROPIEDADES FARMACOLGICAS Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Psicolpticos, otros antipsicticos, cdigo ATC: N05AX13 INVEGA contiene una mezcla racmica de paliperidona (+) y (-).

Mecanismo de accin Paliperidona es un bloqueante selectivo de los efectos de las monoaminas, cuyas propiedades farmacolgicas son diferentes de las de los neurolpticos tradicionales. Paliperidona se une firmemente a los receptores serotoninrgicos 5-HT2 y dopaminrgicos D2. Paliperidona tambin bloquea los receptores adrenrgicos alfa1 y bloquea, en menor medida, los receptores histaminrgicos H1 y los adrenrgicos alfa2. La actividad farmacolgica de los enantimeros (+) y (-) de paliperidona es similar desde el punto de vista cualitativo y cuantitativo. Paliperidona no se une a los receptores colinrgicos. Aunque se trata de un antagonista D2 potente, motivo por el que se cree que alivia los sntomas positivos de la esquizofrenia, produce menos catalepsia y reduce las funciones motrices en menor medida que los neurolpticos tradicionales. La preponderancia del antagonismo central de la serotonina puede reducir la tendencia de paliperidona a producir efectos secundarios extrapiramidales. Eficacia clnica Esquizofrenia La eficacia de INVEGA en el tratamiento de la esquizofrenia fue establecida en tres ensayos multicntricos, controlados con placebo, doble ciego y de 6 semanas de duracin en sujetos que cumplan los criterios para la esquizofrenia del DSM-IV. Las dosis de INVEGA fueron diferentes en los tres estudios y variaron de 3 a 15 mg una vez al da. La variable principal de eficacia del estudio fue definida como una reduccin de las puntuaciones totales de la escala de los Sndromes Positivo y Negativo (PANSS), como se muestra en la siguiente tabla. La PANSS es un inventario de varios puntos, validado y compuesto de cinco factores por los que se evalan los sntomas positivos y negativos, el pensamiento desorganizado, la agitacin/hostilidad incontroladas y la ansiedad/ depresin. Todas las dosis evaluadas de INVEGA se diferenciaron del placebo el da 4 (p<0,05). Las variables secundarias predefinidas del estudio fueron la Escala de Rendimiento Personal y Social (PSP) y la Escala de Impresin Clnica Global intensidad (CGI-S). En los tres estudios INVEGA fue superior al placebo en la PSP y en la CGI-S. Tambin se evalu la eficacia mediante el clculo de la respuesta al tratamiento (definida como una reduccin de la puntuacin total de la PANSS 30%) como criterio de valoracin secundario.
Estudios de esquizofrenia: Puntuacin total de la Escala de los Sndromes Positivo y Negativo de la Esquizofrenia (PANSS) Variacin entre el Momento Basal y el Final del Estudio-LOCF para los estudios R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 y R076477-SCH-305: Grupo de anlisis por intencin de tratar Placebo INVEGA INVEGA INVEGA INVEGA 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg (N=126) (N=123) (N=122) (N=129) R076477-SCH-303 Media basal (DE) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98) Variacin media (DE) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12) Valor p (frente a placebo) <0,001 <0,001 <0,001 Diferencia de las medias de -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60) MC (EE) R076477-SCH-304 Media basal (DE) Variacin media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE) R076477-SCH-305 Media basal (DE) (N=105) 93,6 (11,71) -8,0 (21,48) (N=111) 92,3 (11,96) -15,7 (18,89) 0,006 -7,0 (2,36) (N=123) 91,6 (12,19) (N=123) 93,9 (13,20) (N=111) 94,1 (11,42) -17,5 (19,83) <0,001 -8,5 (2,35)

(N=120) 93,9 (12,66)

Variacin media (DE) Valor p (frente a placebo) Diferencia de las medias de MC (EE)

-2,8 (20,89)

-15,0 (19,61) <0,001 -11,6 (2,35)

-16,3 (21,81) <0,001 -12,9 (2,34)

Nota: Un cambio negativo de la puntuacin denota mejora. En los 3 estudios se incluy un control activo (olanzapina a una dosis de 10 mg). LOCF = arrastre de la ltima observacin disponible. Se utiliz la versin 1-7 del PANSS. En el estudio R076477-SCH-305 tambin se incluy una dosis de 15 mg, pero no se recogen los resultados porque es una dosis superior a la dosis mxima diaria recomendada de 12 mg. Estudios de esquizofrenia: Proporcin de sujetos que respondieron positivamente al tratamiento en el punto final de la ltima observacin disponible (LOCF) Estudios R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, y R076477-SCH-305: Conjunto de anlisis con intencin de tratar Placebo INVEGA INVEGA INVEGA INVEGA 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg R076477-SCH-303 129 122 123 126 N 79 (61,2) 62 (50,8) 69 (56,1) 38 (30,2) Respuesta positiva, n (%) 50 (38,8) 60 (49,2) 54 (43,9) 88 (69,8) Sin resp. Positiva, n (%) <0,001 0,001 <0,001 -Valor p (frente a placebo) R076477-SCH-304 111 110 105 N 57 (51,4) 55 (50,0) 36 (34,3) Respuesta positiva, n (%) 54 (48,6) 55 (50,0) 69 (65,7) Sin resp. Positiva, n (%) 0,012 0,025 -Valor p (frente a placebo) R076477-SCH-305 N 120 123 123 Respuesta positiva, n (%) 22 (18,3) 49 (39,8) 56 (45,5) Sin resp. Positiva, n (%) 98 (81,7) 74 (60,2) 67 (54,5) Valor p (frente a placebo) -0,001 <0,001

En un ensayo a largo plazo diseado para evaluar el mantenimiento del efecto, INVEGA fue significativamente ms eficaz que el placebo en el mantenimiento del control de los sntomas y en el retraso de la recidiva de la esquizofrenia. Tras recibir tratamiento para un episodio agudo durante 6 semanas y permanecer estables durante otras 8 semanas con INVEGA (dosis de 3 a 15 mg una vez al da), los pacientes fueron aleatorizados en rgimen doble ciego para seguir recibiendo INVEGA o placebo hasta que experimentaran una recada de los sntomas de esquizofrenia. El ensayo fue suspendido antes de tiempo por motivos de eficacia, al demostrarse que el tiempo hasta la recada era significativamente superior en los pacientes tratados con INVEGA que en los tratados con placebo (p=0,0053). Trastorno esquizoafectivo La eficacia de INVEGA en el tratamiento agudo de los sntomas psicticos o manacos del trastorno esquizoafectivo se ha establecido en dos ensayos controlados con placebo y de 6 semanas de duracin en adultos no ancianos. Los sujetos incluidos 1) satisfacan los criterios del DSM-IV en cuanto a trastorno esquizoafectivo, segn qued corroborado en la Entrevista Clnica Estructurada para trastornos del DSM-IV, 2) tenan una puntuacin total de la Escala de los Sndromes Positivo y Negativo de la Esquizofrenia (PANSS) de al menos 60, y 3) presentaban notables sntomas anmicos, lo que se corrobor con una puntuacin de al menos 16 en la Escala de Young para la evaluacin de la Mana (YMRS) y/o 21 en la Escala de Hamilton para la depresin (HAM-D 21). La poblacin inclua sujetos con los tipos esquizoafectivo bipolar y depresivo. En uno de estos ensayos se evalu la eficacia en 211 sujetos que recibieron dosis flexibles de INVEGA (de 3 a

12 mg una vez al da). En el otro ensayo se evalu la eficacia en 203 sujetos asignados a uno de los dos niveles de dosis de INVEGA: 6 mg con la opcin de reducir a 3 mg (n = 105) o 12 mg con la opcin de reducir a 9 mg (n = 98) una vez al da. Ambos estudios incluan sujetos que recibieron INVEGA como monoterapia o en combinacin con estabilizadores del humor y/o antidepresivos. Las dosis se administraban por la maana sin depender de las comidas. La eficacia se evalu en funcin de la PANSS. El grupo con INVEGA en el estudio de dosis flexible (al que se administraban dosis de entre 3 y 12 mg/da, dosis modal media de 8,6 mg/da) y el grupo con la mayor dosis de INVEGA en el estudio de dos niveles de dosis (12 mg/da con opcin a reducir a 9 mg/da) tenan una puntuacin de la PANSS superior a la de los grupos con placebo en las 6 semanas. En el grupo con la menor dosis en el estudio de dos niveles de dosis (6 mg/da con opcin a reducir a 3 mg/da), INVEGA no presentaba diferencias significativas con respecto al placebo en cuanto a la puntuacin de la PANSS. Solo unos pocos sujetos recibieron la dosis de 3 mg en ambos estudios, por lo que no se pudo establecer la eficacia de esta dosis. Se observaron mejoras estadsticamente superiores en los sntomas manacos con respecto a la escala YMRS (escala secundaria de eficacia) en pacientes del estudio de dosis flexible y el grupo con la mayor dosis de INVEGA en el segundo estudio. No se ha estudiado el efecto del frmaco y su mantenimiento sobre los sntomas depresivos del trastorno esquizoafectivo. Al combinar los resultados de ambos estudios (estudios de datos combinados) se encuentra que al finalizar el seguimiento INVEGA mejor los sntomas psicticos y manacos del trastorno esquizoafectivo en comparacin con placebo al administrarlo tanto como monoterapia como en combinacin con estabilizadores del humor y/o antidepresivos. No obstante, en conjunto la magnitud del efecto con respecto a la PANSS y a YMRS observado en la monoterapia fue mayor que la magnitud observada con antidepresivos concomitantes y/o estabilizadores del humor. Adems, en la poblacin mezclada, INVEGA no fue eficaz en pacientes que reciban concomitantemente estabilizadores del nimo y antidepresivos con relacin a los sntomas psicticos, pero esta poblacin fue pequea (30 respondedores en el grupo de paliperidona y 20 respondedores en el grupo placebo). Adicionalmente, en el estudio SCA-3001 en la poblacin ITT el efecto en los sntomas psicticos medidos con la PANSS fue claramente menos pronunciada y no alcanz significacin estadstica para pacientes recibiendo concomitantemente estabilizadores del nimo y/o antidepresivos. No se ha demostrado el efecto de INVEGA en los sntomas depresivos. En una valoracin de los subgrupos de poblacin no se encontraron indicios de reactividad diferencial en funcin del sexo, la edad o la regin geogrfica. No hay suficientes datos para explorar los efectos diferenciales en funcin de la raza. Tambin se evalu la eficacia por medio del clculo de la respuesta al tratamiento (definida como una disminucin de la puntuacin total de la PANSS 30% y una puntuacin de CGI-C 2) como criterio de valoracin secundario.
Estudios de trastorno esquizoafectivo: parmetro de eficacia primario, cambio en la puntuacin total de la PANSS con respecto al momento basal de los estudios R076477-SCA-3001 y R076477-SCA-3002: Anlisis Conjunto por intencin de tratar Placebo INVEGA INVEGA INVEGA Dosis menor Dosis mayor Dosis flexible (3-6 mg) (9-12 mg) (3-12 mg) (N=107) (N=105) (N=98) R076477-SCA-3001 Media basal (DE) 91,6 (12,5) 95,9 (13,0) 92,7 (12,6) Variacin media (DE) -21,7 (21,4) -27,4 (22,1) -30,6 (19,1) Valor p (frente a placebo) 0,187 0,003 Diferencia de las medias de -3,6 (2,7) -8,3 (2,8) MC (EE)

(N=93) (N=211) R076477-SCH-3002 Media basal (DE) 91.7 (12.1) 92.3 (13.5) Variacin media (DE) -10.8 (18.7) -20.0 (20.23) Valor p (frente a placebo) <0.001 Diferencia de las medias de -13.5 (2.63) MC (EE) Nota: Un cambio negativo de la puntuacin denota mejora. LOCF = ltima observacin disponible Estudios de trastorno esquizoafectivo: Parmetro de eficacia secundario, proporcin de sujetos que respondieron positivamente al tratamiento en el punto final de la ltima observacin disponible (LOCF): Estudios R076477-SCA-3001 y R076477-SCA-3002: Conjunto de anlisis con intencin de tratar Placebo INVEGA INVEGA INVEGA Dosis menor Dosis mayor Dosis flexible (3-6 mg) (9-12 mg) (3-12 mg) R076477-SCA-3001 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. Positiva, n (%) Valor p (frente a placebo) R076477-SCA-3002 N Respuesta positiva, n (%) Sin resp. Positiva, n (%) Valor p (frente a placebo) 107 43 (40,2) 64 (59,8) -93 26 (28,0) 67 (72,0) -104 59 (56,7) 45 (43,3) 0,008 98 61 (62,2) 37 (37,8) 0,001 210 85 (40,5) 125 (59,5) 0,046

Respuesta definida como reduccin con respecto a punto de referencia en la puntuacin total de PANSS 30% y una puntuacin CGI-C 2

Poblacin peditrica La Agencia Europea de Medicamentos ha suprimido la obligacin de presentar los resultados de los estudios con INVEGA en todos los subconjuntos de la poblacin peditrica en tratamiento por trastorno esquizoafectivo. Ver en 4.2 informacin acerca del uso en poblacin peditrica. 5.2 Propiedades farmacocinticas

La farmacocintica de paliperidona tras la administracin de INVEGA es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis clnicas recomendado. Absorcin Tras la administracin de una dosis nica, INVEGA muestra una tasa de liberacin ascendente gradual, que permite que la concentracin plasmtica de paliperidona aumente constantemente hasta alcanzar la concentracin plasmtica mxima (Cmax) aproximadamente 24 horas despus de la administracin. Cuando se administra INVEGA una vez al da, las concentraciones del estado estacionario se alcanzan tras 4 5 das de administracin en la mayora de los sujetos. Paliperidona es el metabolito activo de risperidona. Las caractersticas de liberacin de INVEGA ocasionan mnimas fluctuaciones entre la concentracin mxima y mnima, en comparacin con las observadas con risperidona de liberacin inmediata (ndice de fluctuacin del 38% frente al 125%). La biodisponibilidad oral absoluta de paliperidona tras la administracin de INVEGA es del 28% (IC 90% de 23%-33%).

La administracin de comprimidos de paliperidona de liberacin prolongada con una comida habitual con alto contenido en grasas y caloras aumenta la Cmax y el AUC de paliperidona hasta un 50%-60%, en comparacin con las obtenidas cuando se administran en ayunas. Distribucin Paliperidona se distribuye rpidamente. El volumen de distribucin aparente es de 487 l. Paliperidona se une a las protenas del plasma en un 74%. Se une principalmente a la glucoprotena 1 cida y a la albmina. Biotransformacin y eliminacin Una semana despus de la administracin de una sola dosis oral de 1 mg de paliperidona de liberacin inmediata marcada con C14, el 59% de la dosis fue eliminada intacta por la orina, lo que indica que no experimenta un intenso metabolismo por el hgado. Se recuper aproximadamente el 80% de la radiactividad administrada en la orina y el 11% en las heces. Se han identificado cuatro vas metablicas in vivo, ninguna de las cuales represent ms del 6,5% de la dosis: desalquilacin, hidroxilacin, deshidrogenacin y escisin de benzisoxazol. Aunque en estudios in vitro se seal que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden intervenir en el metabolismo de paliperidona, no hay datos in vivo de que estas isoenzimas desempeen un papel significativo en el metabolismo de paliperidona. En los anlisis de farmacocintica de la poblacin no se observ ninguna diferencia apreciable del aclaramiento aparente de paliperidona tras la administracin de INVEGA entre los metabolizadores rpidos y lentos de los sustratos de la CYP2D6. En estudios in vitro realizados con microsomas hepticos humanos se demostr que paliperidona no inhibe sustancialmente el metabolismo de los medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, como CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP3A5. La semivida de eliminacin terminal de paliperidona es de 23 horas aproximadamente. En estudios in vitro se ha demostrado que paliperidona es un sustrato de la P-gp y un inhibidor dbil de la P-gp a altas concentraciones. No existen datos de estudios in vivo y se desconoce la importancia clnica. Insuficiencia heptica Paliperidona no se metaboliza ampliamente en el hgado. En un estudio en el que participaron sujetos con insuficiencia heptica moderada (clase B de Child-Pugh) las concentraciones plasmticas de paliperidona libre fueron similares a las observadas en sujetos sanos. No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia heptica grave (clase C de Child-Pugh). Insuficiencia renal La eliminacin de paliperidona disminuye si lo hace la funcin renal. El aclaramiento total de paliperidona disminuy un 32% en sujetos con insuficiencia renal leve (Aclaramiento de Creatinina [CrCl] = 50 a <80 ml/min), un 64% en sujetos con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a <50 ml/min) y un 71% en sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl =<30 ml/min). La semivida de eliminacin terminal media de paliperidona fue de 24, 40 y 51 horas en los sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, y de 23 horas en los sujetos con una funcin renal normal (CrCl 80 ml/min). Pacientes de edad avanzada Los datos de un estudio farmacocintico realizado en pacientes de edad avanzada (edad 65 aos, n = 26) indicaron que el aclaramiento aparente en el estado estacionario de paliperidona tras la administracin de INVEGA fue un 20% menor que en los adultos (de 18 a 45 aos, n = 28). No

obstante, no hubo efectos apreciables de la edad en el anlisis farmacocintico poblacional realizado con sujetos con esquizofrenia tras la correccin de la reduccin del CrCl relacionada con la edad. Raza En el anlisis farmacocintico de la poblacin no se obtuvieron datos de que existan diferencias relacionadas con la raza en la farmacocintica de paliperidona tras la administracin de INVEGA. Sexo El aclaramiento aparente de paliperidona tras la administracin de INVEGA es aproximadamente un 19% menor en las mujeres que en los varones. Esta diferencia se explica en gran medida por las diferencias en la masa corporal magra y en el aclaramiento de creatinina que existen entre varones y mujeres. Tabaquismo Segn estudios in vitro realizados con enzimas hepticas humanas, paliperidona no es sustrato de la CYP1A2; por lo tanto, el consumo de tabaco no debera afectar a la farmacocintica de paliperidona. Un anlisis farmacocintico de la poblacin mostr una exposicin ligeramente ms baja a paliperidona en fumadores en comparacin con los no fumadores. Se cree que es poco probable que la diferencia tenga relevancia clnica. 5.3 Datos preclnicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas de paliperidona en ratas y perros mostraron efectos principalmente farmacolgicos, como sedacin y efectos mediados por la prolactina, en las glndulas mamarias y en los genitales. Paliperidona no fue teratgena en ratas ni en conejos. En estudios sobre la reproduccin de las ratas utilizando risperidona, que es masivamente convertida a paliperidona en ratas y en seres humanos, se observ una reduccin en el peso al nacer y en la supervivencia de las cras. Otros antagonistas de la dopamina han tenido efectos negativos en el desarrollo motor y del aprendizaje en las cras cuando se administraron a animales preados. Paliperidona no fue genotxica en una serie de pruebas. En estudios sobre el poder carcingeno de risperidona oral en ratas y ratones se observaron aumentos de los adenomas hipofisarios (ratn), de los adenomas del pncreas endocrino (rata) y los de adenomas de las glndulas mamarias (en ambas especies). Estos tumores pueden estar relacionados con el antagonismo prolongado de la dopamina D2 y con la hiperprolactinemia. Se desconoce la trascendencia de estos hallazgos tumorales en roedores para el riesgo en seres humanos.

6. 6.1

DATOS FARMACUTICOS Lista de excipientes

Ncleo xido de polietileno 200K Cloruro de sodio Povidona (K29-32) cido esterico Butil hidroxitolueno (E321) xido frrico (amarillo) (E172) xido de polietileno 7000K xido frrico (rojo) (E172) Hidroxietil celulosa

Polietilenglicol 3350 Acetato de celulosa Cubierta Hipromelosa Dixido de titanio (E171) Lactosa monohidrato Triacetina Cera de carnauba Tinta de impresin xido de hierro (negro) (E172) Propilenglicol Hipromelosa 6.2 Incompatibilidades

No procede 6.3 Perodo de validez

2 aos 6.4 Precauciones especiales de conservacin

Frascos: No conservar a temperatura superior a 30C. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad. Blsters: No conservar a temperatura superior a 30C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. 6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos: Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) blanco con sellado por induccin y cierre de polipropileno a prueba de nios. Cada frasco contiene dos bolsas con 1 g de gel de slice desecante (dixido de silicona) (la bolsa es de polietileno aprobado para uso alimentario). Los envases se presentan en tamaos de 30 y 350 comprimidos de liberacin prolongada. Blsters: Cloruro de polivinilo (PVC) laminado con una capa de empuje de policloro-trifluoroetileno (PCTFE)/aluminio. Los envases se presentan en tamaos de 14, 28, 30, 49, 56 y 98 comprimidos de liberacin prolongada. O Cloruro de polivinilo blanco (PVC) laminado con una capa de empuje de policloro-trifluoroetileno (PCTFE)/aluminio.

Los envases se presentan en tamaos de 14, 28, 30, 49, 56 y 98 comprimidos de liberacin prolongada. O Capa de empuje de poliamida orientada (OPA) -aluminio-cloruro de polivinilo (PVC)/aluminio. Los envases se presentan en tamaos de 14, 28, 49, 56 y 98 comprimidos de liberacin prolongada. Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases. Presentacin y Precios Invega 3 mg 28 comprimidos de liberacin prolongada; PVL: 88,37 ; PVP: 132,65 ; PVPIVA: 137,95 Condiciones de prescripcin y dispensacin Con receta mdica. Aportacin reducida. Con visado de inspeccin para pacientes mayores de 75 aos. 6.6 Precauciones especiales de eliminacin

Ninguna especial para su eliminacin.

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Blgica.

8.

NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/07/395/001-005 EU/1/07/395/021-025 EU/1/07/395/041-044 EU/1/07/395/057-058 EU/1/07/395/065-067

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

Fecha de la primera autorizacin: 25/06/2007 Fecha de la ltima renovacin: 25/06/2012

10.

FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

08/2013

La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu