ACTUALIZACIN

Tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes mellitus tipo 2: hacia un tratamiento individualizado

J.M. Cabezas Agrcola y F.F Casanueva
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago. Santiago de Compostela. La Corua. Espaa.

PUNTOSCLAVE Epidemiologa. La alta prevalencia de la DM2 en Espaa (12% de la poblacin entre 30 y 65 aos, y del 19% en mayores de 70 aos) es debida principalmente al aumento de la obesidad y a la mayor longevidad de la poblacin. Fisiopatologa. Los defectos fisiopatolgicos bsicos son la insulin resistencia de los tejidos perifricos y la progresiva disfuncin de la clula pancretica. Existe una variedad de frmacos orales o parenterales para su tratamiento que se dirigen a defectos fisiopatolgicos especficos cada uno con sus ventajas e inconvenientes. La DM2 es una enfermedad progresiva que hace necesaria la combinacin de frmacos con acciones sinrgicas en la prctica totalidad de los pacientes. Objetivos teraputicos. El tratamiento deber ser siempre individualizado, con objetivos glucmicos realistas y seguros adaptados a la edad del paciente, presencia de otras comorbilidades o enfermedad macrovascular establecida y aos de duracin de la diabetes. As, en pacientes menores de 70 aos con menos de 10 aos evolucin de la diabetes y ausencia de enfermedad macrovascular, el objetivo de HbA1c deber ser inferior al 7%, pero si hay enfermedad macrovascular u otras graves comorbilidades y una duracin de la DM2 superior a 12 aos el objetivo deber ser ms laxo (HbA1c entre 7-8%).

Introduccin
El rpido y exponencial crecimiento en la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que representa el 90% de todos los casos de diabetes, supone una enorme carga para la sociedad en trminos de morbi-mortalidad y de incremento del gasto sanitario. As, la prevalencia en Espaa de la DM diagnosticada es de un 12% de la poblacin entre 30 y 65 aos, y del 19% en mayores de 70 aos. Este fenmeno es similar en todo el mundo, y es debido a mltiples factores, siendo el principal el aumento de la obesidad (de ah que se haya acuado el trmino diabesidad) y la mayor longevidad de la poblacin. El tratamiento apropiado de esta enfermedad ha ido alejndose de una glucocentricidad de la que era protagonista hasta hace pocos aos, y ha evolucionado hacia una intervencin agresiva de todos los factores de riesgo cardiovascular para reducir la principal causa de fallecimiento, la enfermedad cardiovascular, fundamentalmente mediante el control de la dislipidemia y la hipertensin arterial (HTA), como demostr el estudio STENO-21 y recomienda la ADA2 (tabla 1). Los beneficios obtenidos del control lipdico y tensional se vieron de forma relativamente precoz (2-3 aos) frente a los observados con el control glucmico intensivo que precisan un mnimo de 6-8 aos. Los datos del estudio UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), publicados en 1998, con diabticos tipo 2 recin diagnosticados, demostraron que con cada disminucin de un 1% de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) se consegua reducir un 21% las muertes por diabetes, un 37% las complicaciones microvasculares, un 43% la vasculopata perifri6230 Medicine. 2011;10(92):6230-9

ca y un 14% el infarto de miocardio, establecindose as como objetivo general para adultos una HbA1c inferior al 7%. La evaluacin a largo plazo de este estudio3 (entre 17-20 aos) demostr que esta estrategia lograba disminuir el riesgo cardiovascular a largo plazo (como se demostr tambin en diabticos tipo 1), lo que apoya el concepto de memoria o legado glucmico segn el cual un tratamiento intensivo y precoz de la hiperglucemia es beneficioso para reducir la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, tras la reciente publicacin de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT4-6, con una poblacin de diabticos tipo 2 de mayor riesgo cardiovascular que los del UKPDS (ms aosos, muchos con enfermedad cardiovascular establecida y una duracin media de la diabetes de unos 10 aos) se ha puesto en evidencia la necesidad de individualizar los objetivos de control glucmico (mediante la HbA1c), ante la ausencia de mejora significativa en la prevencin de episodios cardiovasculares mayo-

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res en los pacientes con un control glucmico intensivo (incluso en el ACCORD hubo aumento de eventos coronarios) motivado en parte por el mayor nmero de hipoglucemias7. De esta forma, en aquellos diabticos tipo 2 de ms de 10-12 aos evolucin y presencia de complicaciones macrovasculares debera evitarse un control glucmico estricto, comparado con otros de menos aos evolucin y sin complicaciones en quienes este control s ha demostrado una disminucin de los eventos cardiovasculares8.

Tratamiento individualizado
Lo principal es individualizar siempre el tratamiento, eligiendo un objetivo de control glucmico segn una serie de factores como la edad y expectativa de vida, la duracin de la enfermedad, la presencia o no de complicaciones macrovasculares o microvasculares avanzadas, otras comorbilidades asociadas, riesgo de hipoglucemias y peso2,9,10.

Principios del tratamiento farmacolgico en la diabetes mellitus tipo 2

Los cambios en el estilo de vida del paciente, con un plan nutricional y de ejercicio fsico adaptado a las caractersticas de cada paciente, con la reduccin de peso que ello conlleva, contina siendo el elemento esencial del control de la DM2. Lamentablemente, en la mayora de los casos no logramos un control adecuado con estas medidas, por lo que hay que recurrir a la intervencin farmacolgica, teniendo presente una serie de premisas.

Terapia de combinacin
En segundo lugar, valorar la eficacia hipoglucemiante de cada frmaco sabiendo que: a) en promedio bajan la HbA1c entre el 1-2% en monoterapia (con la excepcin de la insulina que es el ms eficaz de los hipoglucemiantes); b) que en el uso combinado hay diferencias significativas y c) que debido a la naturaleza progresiva de la DM2 habr que recurrir a una terapia de combinacin en la prctica totalidad de los pacientes asociando frmacos que acten en diferentes vas fisiopatolgicas, con el objeto de ralentizar la progresin natural de esta enfermedad9,10.

TABLA 1

Objetivos de control de diversos parmetros en la diabetes mellitus 2

Parmetro Control glucmico HbA1c En general < 7% (ADA) Objetivos individuales*: < 70 aos, con menos de 10 aos de evolucin y sin comorbilidades ni complicaciones: < 7 % > 70 aos, con ms de 10 aos evolucin o con comorbilidades o complicaciones: 7,5-8 % Cualquier edad + complicaciones macrovasculares: 7-7,5% Anciano frgil (expectativa corta de vida o con mltiples comorbilidades): 8% o < 9% Glucemia capilar preprandial Glucemia capilar posprandial (1-2 horas despus del inicio de la comida) Presin arterial Dislipemia Colesterol LDL ApoB Colesterol no HDL Colesterol HDL Triglicridos cido acetilsaliclico en prevencin primaria (dosis entre 75-162 mg/da) < 100 mg/dl < 70 mg/dl si el riesgo es muy elevado*** < 90 mg/dl < 80 mg/dl si riesgo es muy elevado*** < 130 mg/dl < 100 mg/dl si riesgo es muy elevado*** > 40 mg/dl en varones > 50 mg/dl en mujeres < 150 mg/dl Si existe riesgo cardiovascular a 10 aos > 10%, es decir, mayora de hombres > 50 aos o mujeres > 60 aos + 1 factor de riesgo (HTA, tabaquismo, dislipidemia, albuminuria, antecedentes familiares de ECV) 90-130 mg/dl* < 180 mg/dl* < 130/80 (ADA) o 130-139/80-85 mm Hg** Objetivos

Ajustes teraputicos
En tercer lugar, evitar la inercia teraputica, esto es, el no modificar el tratamiento cuando hay un deterioro del control glucmico, porque tanto el UKPDS como el DCCT/EDIC han demostrado que un intervalo de buen control glucmico precoz en la evolucin de la diabetes tiene un efecto beneficioso sostenido para reducir el riesgo cardiovascular futuro.

Seguridad farmacolgica
Y, finalmente, pero no menos importante, valorar la seguridad de los frmacos y contraindicaciones. La seguridad de los diferentes antidiabticos (AD) (sobre todo en lo que atae a la seguridad cardiovascular) es el centro de un intenso debate, motivado por el aparente mayor riesgo de infarto de miocardio de una de las glitazonas comercializada desde 1999 (rosiglitazona)11, y que motiv su reciente retirada de Europa. De esta forma, la agencia reguladora de medicamentos americana (FDA) ha establecido, desde 2008, que previo a la autorizacin de un nuevo antidiabtico los ensayos deben demostrar la ausencia de
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ADA: American Diabetes Association; ApoB: apolipoprotena B; colesterol no HDL: colesterol total HDL; ECV: enfermedad cardiovascular; HbA1c: hemoglobina glucosilada; HTA: hipertensin arterial. *Objetivos individuales: la ADA 2011 establece que los objetivos deben ser personalizados en funcin de la edad y expectativa de vida, duracin de la diabetes, presencia de comorbilidades o enfermedad macrovascular establecida, aunque no establece cifras concretas de HbA1c para ancianos frgiles. Otras Sociedades como la American Geriatrics Society (HbA1c 8%) y el Department of Veterans Affaire (HbA1c entre 8 y 9%) s lo hacen, al igual que distintas publicaciones. Los valores de glucemia capilar pre y posprandial en dichos pacientes ms fragiles no sern tan estrictos. **En 2009 la European Society of Hypertension, ante la ausencia de evidencia de la cifra < 130/80 recomend en todos los diabticos o paciente de alto riesgo mantener cifras entre 130-139/80-85 mm Hg. ***Riesgo muy elevado: diabetes con enfermedad cardiovascular establecida o diabetes + un factor de riesgo cardiovascular mayor (tabaco, HTA, historia familiar de enfermedad cardiovascular precoz), segn Brunzell et al29.

ActualIdad clnIco-teraputIca (IV)

Fallo secrecin insulina (disfuncin clula ) Anlogos GLP-1 IDPP-4 Glitazonas Sulfonilureas, glinidas + Metformina Glitazonas Metformina Glitazonas Produccin heptica glucosa Fig. 1. Vas fisiopatolgicas donde actan los diferentes antidiabticos. GLP-1: IDPP-4: inhibidores dipeptidil-peptidasa 4.

+ Absorcin intestinal de hidratos de carbono Inhibidores -glucosidasa

Hiperglucemia

toxicidad cardiovascular, y no slo eficacia hipoglucemiante, para lo cual en los ensayos fase 2 y 3 debern, entre otras cosas, incluir a pacientes de elevado riesgo cardiovascular.

Antidiabticos orales
Los defectos fisiopatolgicos principales que caracterizan a la DM2 incluyen la resistencia perifrica a la insulina (msculo, hgado, tejido adiposo) y, sobre todo, una progresiva disfuncin de la clula pancretica que ocasiona una inadecuada secrecin de insulina. Otros defectos son una excesiva secrecin de glucagn por las clulas pancreticas, alteraciones en la va incretnica y el aumento en la reabsorcin renal de glucosa, entre otros12. Segn el mecanismo de accin principal de los AD (fig. 1) se pueden agrupar de la siguiente forma: a) los que disminuyen la resistencia a la insulina en tejidos perifricos y la produccin heptica de glucosa como la metformina (MET) y las tiazolidindionas (glitazonas); b) aquellos que estimulan la secrecin de insulina (secretagogos) como las sulfonilureas (SU) y las glinidas; c) los que retrasan la absorcin de carbohidratos (inhibidores de la alfa-glucosidasa intestinal) y d) los que actan en la va de las incretinas como los anlogos del receptor del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) e inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (IDPP-4) que tambin son secretagogos. En la tabla 2 y en el texto describimos diferentes aspectos de los distintos grupos de frmacos disponibles en Espaa9-11,13-17.

Metformina
La MET es la nica superviviente de las biguanidas desde su introduccin en Europa en 1957 (1982 en Espaa, 1995 en EE. UU.), y es el frmaco de primera eleccin en los pacientes diabticos tipo 2 con independencia del peso, en todas las guas teraputicas, no slo por su eficacia antihiperglucemiante contras6232 Medicine. 2011;10(92):6230-9

tada sin producir hipoglucemias, ausencia de aumento de peso, relativa tolerabilidad y bajo coste, sino porque es el nico antidiabtico que ha demostrado proteccin para las complicaciones macrovasculares, en concreto una disminucin significativa de los fallecimientos relacionados con la diabetes, infarResistencia a insulina (Captacin to de miocardio y mortalidad por perifrica de glucosa) cualquier causa (UKPDS). Por otra parte, varios estudios retrospectivos y preclnicos han puesto en evidencia su efecto protector contra el cncer en la DM2 (enfermedad de por s asociada a un aumento en la incidencia de ciertos cnceres, incluidos el de mama, colon, pnglucagon-like peptide 1; creas, endometrio y vejiga), habiendo una menor probabilidad de muerte por cncer en comparacin con diabticos tratados con otras combinaciones de AD que no incluan la MET. Este potencial antitumoral se est estudiando en ensayos clnicos, principalmente cncer de mama y prstata. Acta sobre todo disminuyendo la produccin heptica de glucosa y la resistencia perifrica a la insulina, lo que conlleva un aumento en la captacin y uso de glucosa en esos tejidos. Tambin eleva los niveles de la incretina GLP-1 al aumentar su produccin (en menor medida al inhibir la enzima que la degrada, la DPP-4), y acrecienta la expresin de receptores del GLP-1 a nivel de la clula pancretica. A nivel molecular, la MET activa una protena quinasa activada por adenosn monofosfato (AMPK), a travs de la quinasa heptica B1 (Liver Kinase-B1 o LKB1). El AMPK, enzima clave del metabolismo energtico celular, inhibe a la va mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), va involucrada en el crecimiento y proliferacin celular, cuya inhibicin es el principal mecanismo antitumoral (aunque no el nico). Su efecto antiatergeno se debe a que disminuye discretamente el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicridos, y aumenta levemente el colesterol HDL, disminuye levemente la presin arterial, mejora la hipercoagulabilidad (disminucin del inhibidor del activador del plasmingeno 1- PAI-1-, del factor Von Willebrand, disminucin de la agregacin plaquetaria) y la funcin endotelial. La MET no se metaboliza y no interfiere con el metabolismo de otros frmacos administrados simultneamente. La dosis mxima eficaz es 2.000-2.550 mg al da administrada en dosis divididas en las comidas (en medio o al final para minimizar los relativamente frecuentes efectos secundarios gastrointestinales consistentes en nuseas, malestar abdominal, anorexia, diarrea) pudindose combinar con todos los dems frmacos hipoglucemiantes. Existe controversia sobre la relacin entre su uso y el riesgo de acidosis lctica a la luz de diversos metaanlisis, ensayos clnicos prospectivos o estudios observacionales publicados en los ltimos aos, que sugieren una simple coincidencia y no una causalidad. Sin embargo, de momento se recomienda evitar la MET en casos

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TABLA 2

Caractersticas de los principales antidiabticos comercializados en Espaa (excluida la insulina)

Descenso promedio HbA1c* (en monoterapia) 1,5-2%

Rango de dosis Metformina (MET) 850-2.550 mg/da (repartidas al final de las comidas)

Ventajas Ausencia de hipoglucemias Sin aumento de peso Mejora el perfil lipdico y otros marcadores de riesgo cardiovascular Disminucin de la mortalidad y de las complicaciones macrovasculares en pacientes obesos (UKPDS) Posible accin antitumoral

Desventajas Efectos adversos digestivos (titular dosis) Riesgo dudoso de acidosis lctica (ver texto) Interfiere en la absorcin de vitamina B12 (consecuencia a largo plazo probablemente menor)

Contraindicaciones FG < 40 ml/minuto Insuficiencia cardiaca severa con FG < 40 ml/minuto Insuficiencia heptica grave Insuficiencia respiratoria grave Alcoholismo Empleo de contrastes yodados

Sulfonilureas** Gliclazida Glimepirida Glinidas Repaglinida Nateglinida Tiazolidindionas (glitazonas) Pioglitazona (PIO) 15-45 mg/da 0,5-4 mg/8 horas 60-120 mg/8 horas 30-120 mg/da 2-6 mg/da (ambas en dosis nica con el desayuno)

1,5-2%

Disminucin de las complicaciones microvasculares (UKPDS/ADVANCE)

Producen hipoglucemia Aumento de peso Duracin de la eficacia hipoglucemiante inferior a la de metformina y glitazonas Producen hipoglucemia Aumento de peso En Espaa, nateglinida slo combinada con MET Aumento de peso Edemas Incremento de la incidencia de insuficiencia cardiaca Aumento de fracturas de las extremidades en mujeres posmenopusicas Posible riesgo de cncer de vejiga (pioglitazona) Dudoso riesgo de edema macular Se necesitan 6-12 semanas para valorar el mximo efecto

Insuficiencia renal grave (FG < 30 ml/minuto) Insuficiencia heptica grave Alergia a sulfamidas Insuficiencia heptica grave

1%

No contraindicadas en la insuficiencia renal levemoderada Reduce la glucemia posprandial Ausencia de hipoglucemias

Insuficiencia cardiaca Insuficiencia heptica Historia de fracturas osteoporticas Cncer de vejiga Hematuria no filiada

1-1,5 %

No contraindicadas en la insuficiencia renal moderada Pioglitazona mejora el perfil lipdico y otros marcadores de riesgo cardiovascular Control glucmico ms duradero (frente a metformina o sulfonilureas)

Inhibidores de las alfaglucosidasas Acarbosa Miglitol IDPP-4 Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina 100 mg/24 horas 50 mg/12 horas 5 mg/24 horas 100-200 mg/8 horas

0,5-0,7%

Sin aumento de peso Reducen la glucemia posprandial Disminucin de la mortalidad y de las complicaciones cardiovasculares

Efectos adversos GL Baja eficacia si existe una dieta pobre en HC La hipoglucemia debe tratarse con glucosa pura Dudosos casos de pancreatitis aguda Beneficios y seguridad a largo plazo desconocidos Slo vilda y saxagliptina: no indicadas con insulina, monoterapia ni triple terapia Administracin subcutnea Efectos adversos digestivos (nuseas, vmitos, diarrea) Dudosos casos de pancreatitis aguda Beneficios y seguridad a largo plazo desconocidos Formacin de anticuerpos (exenatide 40%; liraglutide 10%) No autorizados de momento con insulina, ni en monoterapia

Miglitol (FG < 60 ml/minuto) Acarbosa (FG < 30 ml/minuto) Insuficiencia heptica grave Enfermedad intestinal crnica FG < 50 ml/minuto Insuficiencia heptica o ALT o AST > 3 x LSN (slo vildagliptina, saxagliptina)

0,5-1%

Sin aumento de peso Ausencia de hipoglucemias Reducen sobre todo la glucemia postprandial

Agonistas del GLP-1 Exenatide Liraglutide 5-10 mcg/12 horas 0,6-1,8 mg/24 horas

0,8-1,8 %

Disminucin de peso Ausencia de hipoglucemias Disminucin de la PA Mejora de los lpidos Reducen sobre todo la glucemia postprandial

FG < 30 ml/minuto Enfermedad gastrointestinal grave

FG: filtrado glomerular; GLP-1: glucagon-like peptide-1; GT: gastrointestinales; HC: hidratos de carbono; IDPP-4: inhibidores dipeptidil dipeptidasa-4; PA: presin arterial. *Estos son slo valores promedio de diferentes ensayos, y hay que tener presente que la reduccin de la HbA1c se ve afectada por la cifra de inicio: cuanto ms elevada es la HbA1c, mayor ser el efecto teraputico, y a la inversa, cuanto ms cercano a la normalidad est, menor ser el efecto. **Slo indicamos las 2 SU recomendadas, que adems son de uso en dosis nica diaria. La glibenclamida est desaconsejada por el elevado riesgo cardiovascular.

que favorezcan la hipoxia tisular como son la IRC con filtrado glomerular (FG) inferior a 40 ml/minuto, insuficiencia cardiaca (IC) congestiva grave con FG inferior a 40 ml/minuto (en la IC con FG superior a 40 ml/minuto s se puede usar), insuficiencia heptica grave e insuficiencia respiratoria grave, o previo al uso de contrastes radilogicos yodados.

Sulfonilureas
Las SU son el grupo ms antiguo de AD, siendo las empleadas en la actualidad las de segunda generacin (gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibenclamida), pero con diferencias importantes entre algunas de ellas, sobre todo en
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el plano de la seguridad, pero tambin en cuanto la farmacocintica, vida media, vas de eliminacin y especificidad por los diferentes receptores en distintos tejidos. Actan estimulando la secrecin de insulina, de manera independiente de los niveles de glucemia, al unirse a los receptores de la clula pancretica (son canales de potasio ATP-dependientes formados por 2 subunidades: el SUR-1 que es el lugar de unin de la SU, y la subunidad Kir 6.2). Al activarse este receptor se cierran los canales de potasio, despolarizando la clula y estimulando la secrecin de insulina. Isoformas de estos receptores tambin se hallan en las clulas miocrdicas (SUR-2A) y clulas musculares lisas vasculares (SUR-2B). El tratamiento combinado de SU con MET ha sido la estndar durante dcadas. Sin embargo, la seguridad cardiovascular de dicha combinacin ha sido puesta en entredicho en algunos ensayos y metaanlisis, aunque no en todos, apuntando diversos autores a que el riesgo de mortalidad cardiovascular observado en algunas publicaciones se deba al tipo de SU empleada. As, de las de segunda generacin, la glibenclamida (glyburide en la literatura inglesa), pero no la gliclazida ni la glimepirida, se ha asociado a una prolongacin del intervalo QT, factor involucrado en arritmias malignas, y tambin con la interferencia en el efecto cardioprotector del precondicionamiento isqumico (la exposicin del miocardio a breves periodos de leve isquemia precondiciona al miocardio reduciendo as el impacto de posteriores episodios de isquemia ms prolongada) debido a su unin con los receptores SUR2A del miocardio. Por este motivo se desaconseja el uso de glibenclamida. Las principales desventajas de las SU son el riesgo de hipoglucemia (especialmente preocupante en el anciano o en diabticos con comorbilidades o enfermedad macrovascular establecida), y la ganancia de peso (2-3 kg). Se han evaluado tanto en monoterapia como combinadas con MET, glitazonas, anlogos GLP-1, IDPP-4 e insulina.

la glucosa, con la consiguiente menor elevacin glucmica postprandial. Debe, pues, administrarse un poco antes de las comidas. Como monoterapia, su eficacia es muy limitada, siendo su mayor utilidad en combinacin con otros AD (excepto las glinidas al actuar tambin en la glucemia posprandial). Su uso se ve limitado por sus molestos efectos gastrointestinales (flatulencia, expulsin de gases, diarrea). Estn contraindicados en la enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis heptica, IRC, embarazo y lactancia.

Glitazonas
Rosiglitazona y pioglitazona (PIO)11, comercializadas desde 1999, son agonistas de los receptores proliferadores de peroxisomas- (PPAR-) presentes en varios tejidos, fundamentalmente el adipocito. Mejoran la sensibilidad a la insulina al aumentar la transcripcin de varios genes (transportador de la glucosa GLUT-4, lipoproteinlipasa entre otros), de ah que su efecto anti-hiperglucemiante mximo sea lento (cerca de 3 meses). Tambin disminuyen la liberacin de cidos grasos libres del tejido adiposo, disminuyendo as su llegada al hgado, reduciendo la lipotoxicidad e inflamacin heptica de la clula pancretica y endotelio vascular. Tambin atenan la expresin gentica proinflamatoria existente en la obesidad y la diabetes, disminuyendo as las concentraciones de la protena C reactiva (PCR) y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-). Tendran tambin un efecto protector sobre la clula pancretica (a diferencia de los secretagogos) al reducir la glucolipotoxicidad y la apoptosis. Sobre los lpidos ambas glitazonas suben las HDL (9-14%), pero slo la PIO baja las cifras de triglicridos (11-15%), y aunque no afecta a las concentraciones de LDL, s es capaz de aumentar el tamao de las partculas LDL hacindolas menos atergenas. Tambin la PIO ha demostrado reducir o mejorar ciertos marcadores cardiovasculares de riesgo como la reduccin de los niveles de PAI-1 y PCR y la reduccin del grosor ntima-media de la cartida (marcador de aterosclerosis coronaria) y del volumen de la placa de ateroma (comprobado mediante ecografa intravascular), lo cual no significa necesariamente un beneficio en objetivos cardiovasculares como la reduccin de infartos o de ictus isqumicos. Su eficacia en monoterapia es similar a la MET y las SU, y se puede combinar con los otros AD, aunque con precaucin con la insulina ante el mayor riesgo de retencin hdrica, y riesgo consiguiente de IC. El principal efecto adverso es el aumento de peso (4-5 kg si se combinan con SU o insulina) que es debido principalmente a la retencin hdrica (que explica tambin una pequea anemia dilucional sin consecuencias clnicas), y en menor medida al aumento del tejido adiposo subcutneo. Esta retencin hdrica puede precipitar episodios de IC, por lo que estn contraindicados en esta situacin. A diferencia de la rosiglitazona, diversos metaanlisis con la PIO han demostrado ausencia de riesgo de infarto de miocardio. Por otra parte, en 2011 se detect un ligero incremento del riesgo de cncer de vejiga asociado al uso de PIO, por lo que se desaconseja en pacientes con este tipo de cncer (activo o pasado), o con hematuria macroscpica o sin filiar. A diferencia de la trogli-

Glinidas
Las glinidas, repaglinida y nateglinida, actan estimulando la secrecin de insulina por el mismo mecanismo de accin que las SU, aunque con un comienzo de accin ms rpido (unos 30 minutos tras su ingesta previa a las comidas) y una menor duracin que stas (repaglinida: 4 horas; nateglinida: 2 horas), actuando sobre todo en la glucemia posprandial. Esta corta duracin de accin la hace especialmente atractiva frente a las SU en pacientes con riesgo de hipoglucemias, como los ancianos. La repaglinida (que es la glinida ms usada y eficaz) se metaboliza en el hgado (contraindicada pues en la insuficiencia heptica grave), excretndose el 90% por la bilis, por lo que se puede administrar en la insuficiencia renal al menos hasta un FG de 30 ml/minuto. Se han evaluado tanto en monoterapia como combinadas con MET, glitazonas e insulina.

Inhibidores de las alfa-glucosidasas

La acarbosa y el miglitol bloquean las alfa-glucosidasas de las vellosidades del intestino delgado, retrasando la absorcin de
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tazona (primera glitazona comercializada y retirada en el ao 2000 por casos de hepatotoxicidad grave), la PIO tiene un perfil de seguridad heptica comparable a otros ADO, aunque se recomienda monitorizar las pruebas de funcin heptica durante su tratamiento. Por otra parte, varios ensayos han puesto en evidencia que reducen la densidad mineral sea y, en consecuencia, aumentan el riesgo de fracturas, sobre todo a nivel del antebrazo en las mujeres posmenopusicas.

TABLA 3

Caractersticas globales de los agonistas del receptor GLP-1 y los IDPP

Caractersticas Va de administracin Duracin teraputica Secrecin insulina glucosa dependiente Secrecin de glucagn Vaciado gstrico Saciedad 1fb promedio HbA1c (en monoterapia) Reduccin de peso Clula (animales) Riesgo de hipoglucemia* Efectos secundarios muy raros o controvertidos Agonistas receptor GLP-1 Subcutnea Horas-das (los de larga duracin) 0,8-1,8% S Muy baja Dudosa pancreatitis Oral Horas No efecto No efecto 0,5-1% Neutro Cefalea Muy baja Dudosa pancreatitis hipersensibilidad IDPP-4

Terapias incretnicas
Son las de ms reciente aparicin (desde el ao 2005), e incluyen a los agonistas del receptor del pptido similar al GLP-1 y a los IDPP-414,15,17-20. Los polipptidos GLP-1 y el polipptido inhibidor gstrico (GIP) secretados por las clulas L (leon, colon) y las clulas K (duodeno, yeyuno), respectivamente, son responsables del llamado efecto incretina, consistente en la amplificacin de la secrecin de insulina observada cuando la glucosa se toma por va oral en lugar de por va intravenosa. Estas dos hormonas (vida media de apenas 1-2 minutos al inactivarse por la DPP-4-), explican ms del 90% de la actividad incretina. El GLP-1 promueve la produccin y secrecin de insulina de una manera glucosa dependiente, inhibe la secrecin de glucagn, induce saciedad, enlentece el vaciado gstrico, reduce la produccin heptica de glucosa y, al menos en roedores, aumentan la masa de las clulas pancreticas (al aumentar la proliferacin e inhibir la apoptosis). Tambin tendra efectos beneficiosos a nivel cardiovascular modulando la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocrdica. En la DM2 se ha comprobado tanto un defecto en la secrecin como, fundamentalmente, en la accin del GLP-1, lo que perpetuara la disfuncin de la clula y el posterior deterioro glucmico. Se han diseado 2 estrategias para el uso de incretinas en el tratamiento de la DM2: por un lado, agonistas del receptor del GLP-1 (incretn-mimticos), resistentes a la DPP-4, que proporcionan dosis farmacolgicas y, por otro lado, frmacos que inhiban a dicha enzima (los IDPP-4) para evitar la inactivacin del GLP-1 endgeno (en este caso los niveles de GLP-1 son muy inferiores). En la tabla 3 se exponen las caractersticas globales de estos 2 frmacos.

Efectos secundarios frecuentes Nuseas

GLP-1: glucagon-like peptide-1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IDPP-4: inhibidores dipeptidil-dipeptidasa-4 *Tanto los anlogos del GLP-1 como los IDPP-4 no producen hipoglucemia en monoterapia. Slo aumenta el riesgo de hipoglucemias si se combinan con secretagogos (sulfonilureas o meglitinidas) o con insulina, en cuyo caso se recomienda ajustar la dosis de estos ltimos (disminuirla un 50%).

nos nuseas que exenatide. La capacidad de inducir prdida de peso ser variable segn el hipoglucemiante con el que se combine (mayor con MET, menor con secretagogos). Tambin han demostrado reducir la presin arterial, mejorar el perfil lpidico, y ciertos marcadores de inflamacin. Est en fase muy avanzada el exenatide LAR (exenatide unido a microesferas de polmeros biodegradables que prolongan su vida media permitiendo as la administracin una vez por semana), formulacin que ha demostrado en ensayos frente a exenatide 2 veces al da un mayor efecto hipoglucemiante, mayor prdida de peso y menos nuseas.

Inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4

Los IDPP-4 (en Europa y EE. UU. estn comercializadas sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y en Japn alogliptina) son un grupo qumicamente diverso que difieren en potencia de inhibicin de la enzima DPP-4, duracin accin (mayor para sitagliptina y saxagliptina por lo que se dan en dosis nica diaria), metabolismo y eliminacin (por va renal). Sin embargo, no hay diferencias en su eficacia antidiabtica (monoterapia: 0,5-1%, y en combinacin con MET, SU, glitazonas: 0,8-1,1%) y seguridad (no producen hipoglucemias ni aumento de peso). Las terapias incretnicas son bien toleradas, y aunque inicialmente se sugera que podan asociarse a un aumento de ciertas infecciones (urinarias, nasofaringitis) y cefalea (los IDPP-4), estudios de seguridad ms recientes no lo han corroborado. La seguridad cardiovascular a largo plazo no se ha establecido, aunque hay en marcha varios estudios encaminados a estudiarlo. Estudios retrospectivos no han demostrado un aumento de riesgo, como tampoco se ha demostrado una supuesta mayor incidencia de episodios de pancreatitis aguda como se recoga en publicaciones que usaban bases de datos nacionales de eventos adversos, que es una forma muy
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Agonistas del GLP-1

Son de 2 tipos segn su estructura: los derivados sintticos de la exendina-4, un pptido que proviene de la glndula salivar del monstruo de Gila, como es exenatide que tiene una homologa del 53% con el GLP-1 y lixisenatide, y los otros son derivados del GLP-1 nativo como liraglutide, albiglutide. Son de administracin subcutnea, y solo estn comercializados exenatide (2 veces al da) y liraglutide (una sola vez al da). Las caractersticas ms notables de estos frmacos son la prdida ponderal, la ausencia de hipoglucemias y la capacidad, al menos en estudios en animales, de preservar la funcin de la clula pancretica. En estudios comparativos entre ambas molculas, liraglutide ha demostrado ser superior en el control glucmico, mayor prdida ponderal y me-

ActualIdad clnIco-teraputIca (IV)

imperfecta de reflejar la incidencia de un determinado efecto secundaDiagnstico de la diabetes mellitus tipo 2 rio. Datos preclnicos en roedores con riesgo de hiperplasia de clulas C tiroideas y carcinoma medular Modificaciones del estilo de vida de tiroides con el liraglutide han (terapia nutricional, ejercicio fsico) sido recientemente refutados en un anlisis de ms de 5.000 pacientes HbA1c 6,5-8,5 % HbA1c > 8,5 % tratados con este frmaco durante 2 aos (estudios LEAD), comproSi intolerancia Metformina Asintomtico Hiperglucemia bndose la ausencia de elevacin o contraindicacin valorar: sintomtica IDPP-3** del marcador tumoral, calcitonina. SU*** No se Como precaucin se evitar este Pioglitazona alcanza el Insulina + Repaglinida frmaco en pacientes con carcinoobjetivo metformina Inhibidores disacaridasas HbA1c ma medular tiroides o miembros en 3 meses con neoplasia endocrina mltiple Metformina + IDPP-4 o agonistas GJP-1 No se alcanza el 2A y 2B. SU o glinidas objetivo HbA1c Las terapias incretnicas se Pioglitazona en 3 meses Insulina basal pueden usar de forma complementaria en combinacin con otros frmacos, fundamentalmente MET, No se alcanza el objetivo HbA1c* en 3 meses Aadir insulina Triple terapia PIO o SU (obviamente no se debasal oral No se alcanza el objetivo HbA1c* en 3 meses ben usar conjuntamente IDPP-4 con anlogos del GLP-1). Son una buena eleccin teraputica en etaMetformina + insulinoterapia intensiva pas precoces de la enfermedad, dado el potencial de preservar la Fig. 2. Algoritmo modificado sobre el tratamiento farmacolgico de la diabetes tipo 2 de la Sociedad Espafuncin de la clula , ralentizando ola de Diabetes (2010). GLP-1: glucagon-like peptide 1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IDPP-4: inhibidoas la progresin de la enfermedad, res dipeptidil-dipeptidasa-4; SU: sulfonilureas. *Objetivos HbA1c: < 70 aos, con menos de 10 aos de evolucin y sin comorbilidades ni complicaciones: para pacientes en quienes la hipo< 7 %; > 70 aos, con ms de 10 aos de evolucin o con comorbilidades o complicaciones: 7-7,5%; cualquier glucemia sea un efecto adverso peedad + complicaciones macrovasculares: 7-7,5%. Anciano frgil (expectativa de vida corta o con mltiples ligroso, que no deban aumentar de comorbilidades): 8%. **Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina. peso o que sencillamente no deseen ***Slo se recomienda gliclazida o glimepirida. insulina. A la hora de escoger entre Modificada del algoritmo del ao 2010 de la Sociedad Espaola de Diabetes sobre el tratamiento farmacolun incretn-mimtico y un IDPP-4 gico de la diabetes mellitus 2. habr que valorar distintos parmetros como la edad, los aos de evolucin de la DM2, el peso, el cumplimiento y los costes. Los anlogos del GLP-1 descienfuncin de la clula y enlentecer el deterioro glucmico deden ms la HbA1c, reducen ms el peso y aparentemente bera introducirse en etapas ms precoces de la enfermedad, protegen mejor la clula . Todo ello apunta a que en paciencomo propone DeFronzo, combinando MET + PIO + antes ms jvenes y ms obesos se prefiera los incretin-mimticos, y en logo del GLP-1. La gua teraputica de la Sociedad Espaola de pacientes ms ancianos los IDPP-4. Diabetes-SED10 (fig. 2) pretende individualizar el tratamiento segn las necesidades de cada paciente, modificndolo cada tres meses si se sale de los objetivos de control glucmico. Se Tratamiento combinado e comienza habitualmente con un frmaco, en un segundo escaln se emplean 2 frmacos con mecanismos de accin diinsulinoterapia en la diabetes mellitus ferente y complementaria (existiendo mltiples posibilidades tipo 2 de combinacin, las ms frecuentes son: MET + SU o glinidas; MET + PIO; MET + IDPP-4; MET+ anlogo GLP-1; El UKPDS demostr que menos del 40% de los diabticos MET + insulina basal, MET + inhibidor glucosidasa cada tipo 2 podan ser controlados (HbA1c < 7%) con un solo una con sus ventajas y contraindicaciones) y en un tercer esfrmaco al cabo de tres aos, demostrando as que la DM2 es caln se introduce la insulina (o si no desea insulina, una una enfermedad progresiva que hace necesaria la combinatriple terapia oral21 para la cual hay menos evidencia de su cin de frmacos con acciones sinrgicas para mantener coneficacia, seguridad y coste-eficacia, pero que se usa frecuentrolada la glucemia9,10. Esto permite usar dosis menores de temente en la prctica clnica). Las indicaciones del tratamiento AD, reduciendo as la frecuencia y gravedad de los efectos con insulina en la DM2 estn reflejadas en la tabla 4. Existe adversos, con una efectividad superior. Diversos autores opicierta controversia sobre cul es el momento ms adecuado nan que el tratamiento combinado encaminado a preservar la para insulinizar, y qu rgimen es el ms apropiado, y en ello
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TABLA 4

Indicaciones de tratamiento insulnico en la diabetes mellitus 2

Hiperglucemia persistente con combinacin de AD Contraindicacin o efectos secundarios de los AD Paciente hospitalizado Presencia de clnica cardinal diabtica severa o HbA1c > 10% Insuficiencia renal o heptica avanzada En diabticos tipo LADA Mujeres gestantes o que planeen embarazo
AD: antidiabticos orales; LADA: Latent Autoinmune Diabetes of the Adult.

TABLA 5

Efecto aproximado de los distintos procedimientos de ciruga baritrica sobre diferentes parmetros diabticos
Gastroplastia ajustable Remisin de la diabetes* Remisin de la hiperlipemia Remisin de la HTA Prdida del exceso de peso Tiempo transcurrido hasta la remisin de la diabetes Sensibilidad a la insulina Secrecin de insulina 57% 59% 43% 46% Lenta Sin cambios Sin cambios Sin cambios 0,1% By-pass gstrico Derivacin bilioen Y de Roux pancretica 80% 97% 68% 59,5% Rpida Sin cambios o 0,5% 95% 99% 83% 63% Rpida 1,1%

difieren las diferentes guas teraputicas (al igual que los propios especialistas a ttulo individual), abogando algunos por la insulinizacin precoz22, mientras que otros son firmes detractores. Habitualmente se empieza aadiendo a la pauta de AD que toma el paciente una dosis de anlogo de insulina basal (glargina, detemir) o una de NPH (es ms barata, pero tiene menor duracin de accin que las anteriores y mayor riesgo de hipoglucemia) a la hora de acostarse o por la maana, enseando al paciente a ajustar la dosis. Cuando lo anterior no basta habr que aadir insulina rpida antes de las comidas para controlar la glucemia posprandial mediante una pauta que simule la secrecin fisiolgica de insulina (pauta bolo-basal) o mediante la administracin de mezclas de insulina.

Niveles GLP-1 Niveles GIP Niveles de pptido YY Mortalidad operatoria

GIP: gastric inhibitory polipeptide; GLP-1: glucagon like peptide 1; HTA: hipertensin arterial. : reducido; : aumentado. *Remisin de la diabetes definida como normoglucemia persistente sin medicacin antidiabtica.

Papel de la ciruga baritrica (ciruga metablica) en la diabetes mellitus 2

La ciruga baritrica (CB) es el tratamiento ms eficaz de la obesidad mrbida (ndice masa corporal [IMC] superior a 40 kg/m2), y est indicada tambin con IMC superior a 35 kg/ m2 asociado a comorbilidades graves (diabetes, HTA o enfermedades cardiovasculares)23. Se trata de un tratamiento coste-eficaz pero en diabticos con un IMC inferior a 35 kg/m2 (que son la mayora) es todava motivo de controversia. El trmino CB implica que el principal objetivo es la prdida de peso, mientras que la ciruga metablica se centra en la mejora de la disfuncin metablica, en concreto la diabetes. Los distintos procedimientos de CB difieren en su capacidad de perder peso y mejorar la DM 2, siendo los procedimientos restrictivos gstricos (gastroplastia vertical ajustable en anillo o bandeada, gastrectoma tubular ) menos eficaces para la remisin de la DM2 que los procedimientos de derivacin (bypass) intestinal (bypass gstrico en Y-de-Roux, derivacin biliopancretica) en el cual, al efecto de restriccin de la ingesta, se aade el componente de malabsorcin de grasa y nutrientes debido a un intestino delgado ms corto. Tambin difieren en la rapidez con la que se consigue: tras los procedimientos de derivacin intestinal la DM2 remite en slo unos das (antes de observarse prdida de peso), hecho que no ocurre con la ciruga restrictiva gstrica. Los mecanismos de remisin de la diabetes tras la CB, ms all de la prdida de peso con la consiguiente mejora de la resistencia a la insulina, tienen que ver con cambios que se producen en hormonas gastrointestinales en respuesta a la comida y que explicaran la rapidez con la que revierte la diabetes tras las

tcnicas de derivacin intestinal. Los factores predictores positivos de remisin de la DM2 tras la CB seran el empleo de tcnicas de derivacin (by-pass gstrico en Y-de Roux), la menor duracin de la diabetes (menos de 5 aos) y un buen control glucmico previo. En la tabla 5 se muestra un resumen de las mejoras de la CB en ciertos parmetros metablicos.

Eleccin de frmacos en situaciones especiales

En el paciente anciano
Aproximadamente un 40% de los diabticos tipo 2 son mayores de 65 aos. El trmino anciano engloba a un grupo heterogneo de pacientes que van desde el anciano frgil con expectativa de vida corta o mltiples comorbilidades (en el que se evitar un tratamiento agresivo de la hiperglucemia y con pautas complejas) hasta el paciente con una capacidad funcional plena y expectativa de vida relativamente larga, en el que los objetivos son idnticos al del paciente ms joven (tabla 1). El manejo puede ser complejo debido a factores que limitan la eleccin teraputica: a) la hipoglucemia es ms frecuente y ms grave, pudiendo precipitar cadas y fracturas, deterioro cognitivo y muerte, esta mayor predisposicin es debida en parte a mayores tasas de depresin, disfuncin cognitiva, comidas errticas, contrarregulacin hormonal alterada; b) alta prevalencia de comorbilidades (sobre todo enfermedades cardiovasculares) con el riesgo de interacciones farmacolgicas y c) la frecuente presencia de afectacin renal no diagnosticada. Por todo lo anterior (especialmente el riesgo de hipoglucemia), aunque se pueden usar los mismos frmacos que en pacientes ms jvenes y las mismas combinaciones (empezando con la mitad de la dosis recomendada), habr que tener especial precaucin con: a) las SU ( mucho menor riesgo con las glinidas) por el riesgo de hipoglucemia; b) MET si hay insuficiencia renal (evitarla si el FG es infeMedicine. 2011;10(92):6230-9 6237

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rior a 40 ml/minuto) y c) PIO, evitndola si existen las contraindicaciones ya mencionadas. Por ello, MET, IDPP-4, agonistas del GLP-1 y repaglinida seran los frmacos a emplear. Las indicaciones y el uso de la insulina es similar a la de pacientes ms jvenes, empezando con dosis menores y evitando pautas complejas.

tando las pautas que se basen en las sliding scales (escalas mviles) que son del todo ineficaces26.

En la gestacin
La insulina es considerada el tratamiento estndar debido a su habilidad para alcanzar objetivos glucmicos estrictos sin riesgo de atravesar la placenta, y es la que de forma ms consistente ha demostrado una reduccin de la morbilidad fetal. Hay que precisar, sin embargo, que los anlogos de insulina glargina, detemir y glulisina no estn recomendados durante la gestacin, aunque todo parece indicar la ausencia de riesgos embriotxicos o teratgenos. Las mujeres con DM2 tienen menores excursiones glucmicas que las diabticas tipo 1, de tal forma que no suelen precisar anlogos basales, slo insulina de accin rpida preprandial (insulina regular, lispro, aspart) y a veces una insulina intermedia (NPH) a la hora de acostarse, sin olvidar que durante la segunda mitad del embarazo las necesidades de insulina suelen aumentar de forma llamativa y rpida. Por otra parte, diversos metaanlisis y estudios prospectivos han demostrado la ausencia de teratogenicidad de ciertos ADO (en concreto, MET y glibenclamida) a pesar de atravesar en mayor o menor medida la placenta, y su eficacia en el control glucmico. En el caso de la MET, puede usarse con seguridad si no se desea la insulina, y tambin durante la lactancia (apenas aparece en la leche materna).

Insuficiencia renal crnica

En esta situacin hay un descenso del metabolismo renal y heptico de los diferentes AD, durando ms sus efectos metablicos, aumentando as el riesgo de hipoglucemia. Aunque la ruta de eliminacin y metabolizacin difieren en la mayor o menor eliminacin renal o heptica, existe consenso en evitar los ADO cuando la funcin renal est muy deteriorada (FG inferior a 30 ml/minuto, estadio IV) o antes (FG inferior a 40 ml/minuto) en el caso de la MET, inhibidores de la alfa-glucosidasa, IDPP-4 (aunque en EE. UU. est autorizado el uso de la sitagliptina a mitad de dosis si el FG oscila entre 30-50 ml/ minuto, pero no en Europa), agonistas GLP-1 o las SU (con las excepciones de la glipizida y gliquidona), siendo la insulina el frmaco de eleccin (recomendndose disminuir la dosis de insulina un 25% si el FG est entre 10-50 ml/minutos y de 50% si la FG es inferior a 10 ml/minuto). La repaglinida (pero no la nateglinida) y la PIO tericamente podran darse en la IRC al metabolizarse en el hgado, pero sta ltima se evitar debido al riesgo de IC y edemas24.

Insuficiencia cardiaca y cardiopata isqumica estable (sin insuficiencia cardiaca)

En estas dos situaciones el factor seguridad debe ser una prioridad. El nico antidiabtico contraindicado de forma absoluta en la IC es la PIO (en general todas las glitazonas). Hasta hace poco exista contraindicacin tambin para la MET por el riesgo, ms terico que real, de acidosis lctica por la mala perfusin tisular. Sin embargo, varios estudios observacionales retrospectivos y alguno prospectivo, y la Sociedad Europea de Cardiologa sugieren de forma clara la seguridad de su uso en esta situacin siempre y cuando el FG sea superior a 40 ml/minuto. Por ello, y an cuando en ficha tcnica todava est reflejada dicha contraindicacin, se puede usar con seguridad siempre y cuando el FG sea mayor de 40 ml/minuto. En la cardiopata isqumica estable sin IC no hay ningn frmaco contraindicado ms all de los establecidos para la IRC con un FG inferior a 40 ml/minuto o riesgo de IC25.

En el Ramadn
Durante la fiesta sagrada de los musulmanes que dura un mes, tienen que ayunar desde el amanecer hasta que se pone el sol. Aunque los diabticos estn exentos de realizarlo, muchos lo cumplen, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia, y en menor medida de hiperglucemia y cetoacidosis27. Se pueden usar todos los frmacos, pero con mucha precaucin los secretagogos (SU) por el riesgo de hipoglucemia y sustituirlos preferiblemente por otros que no la produzcan (MET, IDPP-4, glitazonas) o cuyo riesgo sea menor (repaglinida). Apenas hay experiencia con los anlogos del GLP-1 en el Ramadn, aunque por su ausencia de hipoglucemias sera una buena opcin combinada con MET. La MET sigue siendo el frmaco de eleccin, dosificando dos tercios de la dosis total diaria en la comida de la noche, y el tercio restante en la comida del alba. En combinacin se recomienda un IDPP-4 o PIO (sin necesidad de cambio de dosis). Si se usa una SU se indica gliclazida o glimepirida. La insulina en forma de mezclas o de insulina basal puede emplearse sin problema. Si usamos la insulina basal glargina o detemir se puede emplear en dosis nica a las 22 horas junto con anlogos de accin corta en las comidas o con otros ADO (MET o repaglinida). Si empleamos mezclas, la dosis habitual matutina se administrar en la comida vespertina y la mitad de la dosis que se empleara por la tarde se pasar a administrar en la comida del amanecer. En la tabla 6 se exponen futuros frmacos para la DM228.

En el ingreso hospitalario
En esta situacin la insulina es el frmaco ms efectivo y de eleccin por su flexibilidad y rapidez de accin para el manejo de la hiperglucemia, y que los ADO deben retirarse en la inmensa mayora de los pacientes. En el paciente crtico se administrar por va intravenosa, y en el no crtico la va subcutnea con pautas que simulen la secrecin fisiolgica de insulina (componente basal y prandial) son las idneas, evi6238 Medicine. 2011;10(92):6230-9

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TABLA 6

Futuros tratamientos para la diabetes mellitus 2

Frmacos Secuestradores de cidos biliares (colesevelam) Caractersticas Resina similar al colestipol y la colestiramina, asociada a MET o SU o insulina en dosis de 3,75 g/da, reduce la HbA1c un 0,5%, descenso del colesterol LDL (12-17%), sin cambios en el colesterol HDL, aumento de los triglicridos un 20% (si se asocia SU o insulina). Reduce el colesterol total/HDL y el cociente ApoB/ApoA1. No suele producir hipoglucemias y no aumenta de peso, y al actuar a nivel intestinal y no ser absorbido no est contraindicada en la insuficiencia renal, heptica ni cardiaca. EADv: gastro-intestinales (estreimiento). Ya est autorizado en EE. UU., aunque no en Europa En fase III. El SGLT-2 es responsable de la reabsorcin en el tbulo renal proximal del 90% de la glucosa filtrada. Al inhibir el SGLT-2 se favorece la glucosuria y posterior descenso de la glucemia y la prdida de peso. Reduce la HbA1c en monoterapia: 0,8%, prdida de peso (2-3 kg), ausencia de hipoglucemia en monoterapia o con MET (excepto en combinacin con secretagogos o insulina, en cuyo caso hay que reducir la dosis de estos ltimos), y reduccin de la PAS entre 4-5 mm Hg y PAD entre 2-3 mm Hg (por deplecin hdrica y de sodio que se produce en los primeros das, y por inhibicin del sistema renina-angiotensina local). EADv: infecciones del tracto urinario (3-5%), vulvovaginitis y balanitis fngicas Acta de sensor de glucosa a nivel de la clula pancretica y heptica. Su activacin a nivel heptico estimulara la captacin de glucosa y la sntesis de glucgeno, y a nivel pancretico estimulara la secrecin de insulina. Aunque desde 2003 hay ms de 100 patentes en investigacin, slo unas pocas estn en fase II Inhibidores de la diacilglicerol aciltrasferasa (inhibidores DGAT); los inhibidores de la 11-hidroxisteroide deshidrogenasa 1 (11-HSD1, enzima responsable de la transformacin de cortisona en cortisol en tejidos perifricos); salsalato, pro-frmaco de los salicilatos, acta inhibiendo al factor nuclear B, molcula clave para la produccin de TNF e IL-6, y que ha demostrado accin hipoglucemiante en diversos ensayos; antagonistas del receptor del glucagn; agonistas del receptor acoplado a la protena G (G-protein-coupled receptor [GPR] cuyo ligando natural son los cidos grasos libres); insulina degludec de accin ultralarga (se puede llegar a administrar slo 3 veces por semana) con un perfil de seguridad excelente

Inhibidores del co-transportador 2 sodio-glucosa (SGLT-2) (dapagliflozina, serglifozina)

Activadores de la glucoquinasa (K) Otros frmacos

EADv: efectos adversos; ApoB/ApoA1: cociente apolipoproteina B/apolipoprotena A1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IL-6: interleuquina 6; MET: metformina; PAD: presin arterial diastlica; PAS: presin arterial sistlica; SU: sulfonilureas; TNF: factor de necrosis tumoral.

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