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SISTEMA HIPOTALAMO-HIPOFISRIO:

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SISTEMA HIPOTALAMO-HIPOFISRIO:
Andr P. Loureno, J. Soares Fortunato A dade hipotlamo-hipfise dos componentes mais complexos do sistema endcrino; fundamental na coordenao de toda a resposta endcrina, estabelecendo relaes de controlo mtuo sobre a maioria das glndulas endcrinas, e controlando, por si s, muitos aspectos da homeostasia corporal. Podem-se identificar neste sistema: duas hormonas sintetizadas em neurnios hipotalmicos, mas veiculadas para a hipfise posterior (neuro-hipfise), onde so armazenadas e libertadas; a hormona antidiurtica (HAD), ou arginina-vasopressina (AVP), e a oxitocina. Um grupo de hormonas trficas sintetizadas, armazenadas e libertadas pela hipfise anterior (adeno-hipfise): o ACTH (hormona adrenocorticotrfica), o TSH (hormona tireoestimulante), LH (hormona luteinizante), FSH (hormona folculo-estimulante), GH (hormona de crescimento), ou somatotrofina, e a prolactina. Um conjunto de hormonas, ou factores, de inibio ou libertao das hormonas trficas da adeno-hipfise, produzidos no hipotlamo (recebem a designao factores quando conhecida uma actividade, mas no foi esclarecida a molcula e mecanismos envolvidos, e hormonas quando tambm estes so conhecidos). Aps o seu desenvolvimento a glndula hipofisria simplesmente um agregado de clulasglandulares (adeno-hipfise) e clulas neurais com funo secretora (neuro-hipfise); as primeiras derivam da bolsa de Rathke, formada por clulas ectodrmicas da poro superior da cavidade oral, as ltimas desenvolvem-se a partir da ectoderme da parte inferior do 3 ventrculo, persistindo um pedculo de conexo ao hipotlamo. A irrigao complexa; a hipfise posterior irrigada pela artria hipofisria inferior, ao passo que a poro superior, de ligao ao hipotlamo, irrigada pela hipofisria superior. A artria hipofisria superior divide-se numa rede capilar, no pedculo de ligao ao hipotlamo, que drena, pelas veias portais longas, que levam o sangue at adeno-hipfise. A adeno-hipfise recebe, tambm, sangue atravs das veias portais curtas, oriundas dos plexos capilares da artria hipofisria inferior (na neuro-hipfise). No final, o sangue drenado para o sistema venoso dural. A adeno-hipfise no recebe uma perfuso arterial directa, os seus leitos capilares so segundos leitos e, adicionalmente, encontra-se no exterior da barreira hemato-enceflica, o que a torna muito acessvel aco reguladora de uma grande diversidade de substncias. As inter-relaes que se estabelecem entre a adeno-hipfise e as glndulas endcrinas perifricas so exemplos elegantes da regulao por feedback. Na hipfise, as hormonas estimulantes hipotalmicas e as hormonas das glndulas alvo, perifricas, exercem aces antagnicas. A adeno-hipfise composta por clulas endcrinas, reguladas por estmulos com origem hipotalmica (neurcrinos), que so veiculados no sangue porta hipofisrio. Estes estmulos podem ser de libertao ou de inibio; correspondem a factores segregados junto ao hipotlamo (na eminncia mediana) pelos terminais axonais, aps estimulao neuronal. Passam ao plexo capilar da artria hipofisria superior, s veias portais longas e adeno-hipfise. As clulas glandulares adeno-hipofisrias respondem alterando a sua produo de hormonas trficas. Globalmente, h uma combinao de funes neurcrina e endcrina. O sistema circulatrio local descrito no absolutamente unidireccional; as veias portais curtas permitem reverso do fluxo sanguneo, deixando que as hormonas trficas da hipfise anterior ascendam

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at ao hipotlamo. Os tanicitos so clulas especiais, com longos prolongamentos, que permitiro, selectivamente, a transferncia de substncias reguladoras entre o lquido cefalorraquidiano e a eminncia mdia. Os seus prolongamentos interdigitam com os vasos, facilitando a travessia da barreira mdia hematoenceflica e a aco sobre a produo de hormonas produzidas a nvel da hipfise.

A.1 - FUNO HIPOTALMICA:


O hipotlamo tem um papel fulcral na regulao da funo hipofisria. Capta mltiplos sinais neurais, oriundos do tlamo, do sistema reticular de activao ascendente, do sistema lmbico ( amgdala, hipocampo, habnula, crtex olfactivo e do cngulo ), da retina, do neocrtex, etc. . Assim como controla a funo hipofisria, controla, tambm, mltiplos outros aspectos, de forma coordenada, atravs dos seus ncleos: a sede, o apetite, a regulao da temperatura, a funo do sistema nervoso autnomo, o crescimento, a reproduo etc. ... A dopamina, a acetilcolina, o GABA e a b-endorfina so mediadores envolvidos em eferncias direccionadas eminncia mediana; podero regular a libertao de factores ou hormonas ou, directamente, a funo adeno-hipofisria. O eixo hipotlamo-hipofisrio sofre, igualmente, regulao por hormonas circulantes, com origem perifrica. Deste modo, esto criadas condies para pelo menos trs nveis de feedback (normalmente negativo): feedback de ansa longa exercido no hipotlamo e hipfise anterior por hormonas de glndulas perifricas e substratos resultantes do metabolismo tecidual, cuja produo induzida pelas hormonas hipofisrias. Feedback de ansa curta exercido pelas hormonas trficas hipofisrias, e alterando a sntese ou libertao de factores estimulantes ou inibidores hipotalmicos seguindo uma via retrogada no sistema porta. Feedback de ansa ultra-curta as hormonas libertadoras hipotalmicas podem inibir a sua prpria sntese ou estimular a libertao de um factor hipotalmico inibitrio; pode ocorrer por neurotransmisso entre duas clulas hipotalmicas ou ser mediado pelo transporte da hormona libertadora, atravs dos tanicitos para o LCR e hipotlamo. O hipotlamo contm ncleos neurossecretores nas suas pores anterior e medial. Na anterior h dois ncleos com grandes neurnios (magnocelulares), os ncleos supra-ptico e para-ventricular, que sintetizam as hormonas da neurohipfise; na medial, perto do 3 ventrculo, nos ncleos arqueado, peri-ventricular e restantes, surgem pequenos neurnios (parvocelulares) que segregam as vrias hormonas estimulantes e inibitrias da libertao hipofisria. H, no entanto, clulas dispersas por mltiplas reas vizinhas, contendo peptdeos diversificados, que modulam a aco destes ncleos e da prpria hipfise. Os factores hipotalmicos, tm aces complexas, podendo modular a secreo de vrias hormonas hipofisrias; j foram descritos em vrios pontos do sistema nervoso, nos ilhus pancreticos e no tracto gastrointestinal. So, inicialmente, sintetizados como pr-pro-hormonas, apresentando secreo pulstil (provavelmente dependente de um mecanismo oscilador intrnseco das clulas) que fundamental para a manuteno de nveis adequados de secreo das hormonas adeno-hipofisrias. Nas clulas alvo, ligam-se a receptores, iniciam vias de sinalizao intracelular que envolvem o Ca2+, o AMPc e o sistema de fosfolpidos membranares, levando activao de cnases. Como resultado, h exocitose dos grnulos com hormonas, um aumento da actividade hormonal, por modificao enzimtica, aps a sntese, ou um

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aumento da expresso gentica da hormona, por aumento da transcrio do seu gene; quando a aco a nvel celular, hipertrfica ou hiperplsica. Os factores hipotalmicos conhecidos, e suas aces, podem resumir-se deste modo: Hormona
TRH GnRH GHRH CRH Somatostatina (GHIH) Dopamina (PIF-factor inibidor da prolactina) PRF (factor libertador da prolactina desconhece-se)

Aco
aumenta libertao de TSH e Prolactina aumenta libertao de LH e FSH aumenta libertao de GH (somatotrofina) aumenta libertao de ACTH, b e g-lipotrofinas e b endorfinas inibe libertao de GH, prolactina e TSH inibe a librtao da prolactina - aumenta a libertao de prolactina

O GHRH pertence famlia peptdica da glicagina e da secretina. A fixao ao receptor activa a adenil-cclase, elevando os nveis de AMPc e Ca2+ e, subsequentemente, a libertao e sntese da somatotrofina (GH hormona de crescimento). A somatostatina foi, inicialmente, descrita como um factor hipotalmico mas, presentemente, sabe-se que tambm existe no tracto gastrointestinal e no pncreas. Os seus receptores pertencem famlia dos receptores associados a protenas G e, da fixao do ligando, resulta uma inibio da cclase do adenilato e de canais de Ca2+ dependentes da voltagem, e uma activao de canais de K+; aces que resultam numa alterao do tempo e amplitude dos pulsos de libertao, mas no parecem afectar a sntese da hormona. Na exposio simultnea ao GHRH e somatostatina, prevalece a aco desta ltima, sendo inibida a libertao da hormona de crescimento. Entre os respectivos neurnios produtores h junes com grande atraso-sinptico que justifica uma relativa latncia entre o pico de GHRH e o de somatostatina que, por sua vez vai inibir o primeiro. Por outro lado, como inibe a secreo e no a produo da GH permite que o pool destas nas clulas somatropas aumente. E assim, quando a actividade dos ncleos periventriculares produtores de somatostatina se extingue por feed back negativo da somatotrofina e por falta de activao dos ncleos produtores de GHRH no arqueado, verificam-se pulsos de GH de maior amplitude na sequncia dos pulsos de GHRH(1). A grelina, produzida sobretudo no estmago (clulas oxinticas do fundo gstrico em situaes de fome, incrementa tambm a secreo de GH. Os receptores da somatostatina tm uma distribuio muito diversificada, apresentando uma grande variedade de aces biolgicas, que incluem a inibio da secreo de TSH e da prolactina pelos tirotrofos e lactotrofos, a inibio da secreo da glicagina e insulina pelo pncreas endcrino e a inibio da maioria das secrees gastrointestinais, e do crescimento de clulas tumorais imunomodulao e angiogenese(3). Sendo assim, fcil presumir as amplas potencialidades teraputicas dos analogos da somatostatina(3) As clulas glandulares adeno-hipofisrias distribuem-se de uma forma especfica, com interaces parcrinas atravs de funes tipo gap que permitem a passagem de ies e molculas de reduzida dimenso, o que permite, explicar a pulsatilidade das secrees e as inter-relaes excitatrias ou inibitrias de vrios grupos de clulas do lobo anterior da hipfse(5). Pensa-se que um produto dos gonadotrofos (produtores de LH e FSH) poder estimular os mamotrofos (produtores de prolactina). possvel que estas clulas, em situaes patolgicas, expressem receptores para factores hipotalmicos a que, normalmente, no so sensveis, como a dopamina no caso das clulas somatotropas.

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A secreo tnica basal, da adeno-hipfise praticamente nula, a secreo episdica, despertada pelos pulsos secretores de hormonas hipotalmicas; os surtos secretores duram 15 minutos, ou menos, mas os picos plasmticos duram mais, podendo prolongar-se por mais de duas horas, j que a remoo plasmtica das trofinas hipofisrias relativamente lenta Esta actividade pulstil fundamental para que os receptores respectivos estejam em funcionamento.

B - HORMONAS DA HIPFISE ANTERIOR:


A somatotrofina, ou hormona do crescimento, e a prolactina, pertencem famlia das hormonas somatotrficas. O TSH, o LH e o FSH pertencem famlia das hormonas glicoproteicas. So todas heterodimricas, com duas subunidades diferentes (a e b), em associao no covalente; esta associao necessria para uma ligao e activao ptimas do receptor; a subunidade b confere a especificidade da ligao. Ambas as cadeias so fortemente glicosiladas. Esta ligao permite o seu enrolamento e o transporte transmembranar Os cidos silicos glicosilantes prolongam a semivida da hormona na corrente sangunea, mas as hormonas no glicosiladas apresentam as mesmas capacidades de ligao e fixao aos receptores e de formao de heterodmeros. Cada uma destas hormonas segregada como uma mistura heterognea de formas glicosiladas, diferindo as isoformas na bioactividade e reactividade em imunoensaios. O ACTH, dois tipos de MSH e as lipotrofinas constituem uma famlia de hormonas derivadas da pr-opio-melanocortina; o MSH e as lipotrofinas no parecem ter qualquer relevncia biolgica no ser humano. Outras duas hormonas, de produo placentria, tambm devem ser equacionadas neste contexto, dada a afinidade com as anteriores; o lactognio placentrio pertence famlia das hormonas somatotrficas, enquanto que a -gonadotrofina corinica (CG) pertence famlia das hormonas glicoproteicas.

B.1 - Hormona Tireotrfica:


Os tirotrofos, produtores de TSH, ocupam 3 a 5% da hipfise anterior. O TSH uma glicoprotena que regula o crescimento e metabolismo da glndula tiride e a secreo das respectivas hormonas. O TRH estimula a transcrio das duas cadeias, a e b, do TSH, e as hormonas tiroideias suprimem esta transcrio; estes dois factores reguladores alteram, concomitantemente, a glicosilao do TSH aumentando e diminuindo, respectivamente, a actividade biolgica desta hormona. A aco destes dois factores mantm os nveis de TSH em valores mais ou menos constantes, o que se correlaciona com nveis mais ou menos constantes de T3 e T4 (triiodotironina e tiroxina), com oscilaes lentas, de horas ou dias. Aps infuso endovenosa de TRH os nveis de TSH sobem at 10 vezes em relao ao seu normal, voltando aos nveis basais em cerca de 60 minutos; a repetio das infuses diminui a resposta porque a glndula alvo, produz T3 e T4, que regulam a secreo de TSH por feedback negativo. Variaes de 10 a 30% nos valores das hormonas tiroideias modulam de forma significativa a secreo de TSH. A depresso da resposta ao TRH deve-se, igualmente, a uma down-regulation do seu receptor. A aco supressora do TSH exercida pelas hormonas tiroideias depende da aco da T3, e mais intensa quando esta gerada no interior da clula, a partir da T4. A aco supressora sustentada (vrios dias) mas pode evitar-se anulando a sntese proteica, o que sugere a induo da sntese de uma protena supressora da aco do TSH; contudo, para alm desta secreo, a inibio da sntese proteca tambm reduz os nveis dos receptores do TRH e TSH.
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H, pelo menos, dois contextos em que est descrita a modulao fisiolgica do TSH: no jejum e na exposio ao frio. No jejum, a resposta ao TRH e a libertao deste esto reduzidas, por isso, h uma reduo dos nveis de TSH e hormonas tiroideias, o que parece ser adaptativo. Nos animais est descrita uma maior secreo de TSH como resposta ao frio, mas nos seres humanos este achado, ocasional; esta resposta tambm adaptativa. O TSH segregado de forma mais ou menos pulstil. Sofre uma variao circadiana de secreo, com um pico nocturno. A somatostatina e a dopamina (esta agindo como neurotransmissor) exercem uma aco inibitria crnica na secreo de TSH; as hormonas tiroideias podem aumentar a produo daquelas, contribuindo, tambm deste modo, para o feedback negativo. O cortisol diminui as secrees de TRH e TSH; e a hormona de crescimento tem a mesma aco, mas apenas sobre o TSH. A depurao metablica do TSH relaciona-se inversamente com o seu grau de glicosilao. A nica aco com relevncia fisiolgica do TSH a exercida na glndula tiride, estimulando todos os aspectos da sua funo (captao de iodo, ulterior peroxidao e fixao do I tirosina, sntese e libertao hormonal). Actua por fixao num receptor e elevao do AMPc.

B.2 Hormonas Adrenocorticotrfica:


O ACTH um polipeptdeo de cadeia linear; regula o crescimento e secreo do crtex suprarenal, sendo a principal hormona perifrica regulada, o cortisol. Os corticotrofos correspondem a 20% da adenohipfise.

2.1 - Sntese do ACTH:


Um gene nico transcrito num extenso ARNm de uma protena, a pre-pro-opio melanocortina. O processamento subsequente gera o ACTH, as b e g-lipotrofinas, a b-endorfina e um peptdeo N-terminal. Alguns destes produtos tm actividade estimulante de melancitos (MSH hormona estimulante de melancitos); nalgumas espcies animais h clivagens at que se formem as MSH; no ser humano isto poder acontecer em locais de produo de ACTH extra-hipofisrios.

2.2 - Secreo do ACTH:


A regulao desta a mais complexa entre as hormonas pituitrias; a secreo de ACTH apresenta: ritmicidade circadiana surtos secretores cclicos controlo por feedback resposta a estmulos diversos.(stress emocional, metabolismo e interleucinas)

O CRH hipotalmico o mediador mais importante; estimula, atravs de uma via que envolve o AMPc como segundo mensageiro, a libertao de ACTH e seus co-produtos. A vasopressina (HAD) tambm tem actividade libertadora do ACTH, e aumenta o efeito primrio do CRH em muitas situaes fisiolgicas, como as situaes de stress; de facto, o gene do pr-pr-CRH homlogo ao do pr-pr-HAD e pr-pr-opiomelanocortina. H uma marcada variao circadiana, com um pico 2 a 4 horas antes do despertar e subsequente

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diminuio at altura de deitar ( corresponde s variaes do cortisol ), que pode ser desviada quando se alteram os ciclos de sono-despertar, ao longo de vrios dias. O padro de secreo diurna passa por pulsos de libertao de ACTH sobrepostos a uma secreo tnica quase nula. Os pulsos de secreo duram at 20 minutos e surgem com uma frequncia de at 3 por hora. Os dfices crnicos de cortisol elevam os valores de ACTH no plasma, mas os pulsos e variao circadiana mantm-se, o que sugere uma relativa independncia em relao aos mecanismos de feedback; os pulsos e circadianismo parecem ser fenmenos intrnsecos. A variao nos nveis plasmticos parece depender no duma alterao na frequncia dos ciclos, mas na intensidade destes. Os picos de cortisol ocorrem 10 minutos aps os do ACTH. Os homens tm uma maior frequncia e magnitude dos picos secretores. O cortisol suprime a secreo de ACTH a nvel da adeno-hipfise, bloqueando a aco estimulante do CRH e, inibindo a transcrio do gene da pr-pr-opiomelanocortina; e diminui a libertao de CRH no hipotlamo, quer directamente, quer indirectamente (atravs de impulsos neurais oriundos do hipocampo). Outro ponto importante que o prprio ACTH pode inibir a libertao de CRH a nvel hipotalmico e, assim, modular a sua prpria secreo (feedback curto) A secreo de ACTH alterada de forma marcada na resposta a estmulos stressores, sendo esta resposta essencial sobrevivncia. O ACTH, e o cortisol, so estimulados na hipoglicemia induzida pela insulina, nas cirurgias e situaes de patologia psiquitrica (associam-se depresso e ao stress); esta estimulao sobrepe-se ao efeito supressor exercido por doses mximas de cortisol. O stress consegue suprimir a variao circadiana do ACTH, mas no a pulsatilidade da secreo. As vias pelas quais cada estmulo stressor desencadeia uma resposta a nvel do CRH e ACTH so diferentes. A sensibilidade hipotalmica aos nveis de glicose pode ser ampliada pela noradrenalina e serotonina (oriundas de vrias aferncias). H mltiplos moduladores qumicos destas respostas , por exemplo, a acetilcolina e a GABA. Num sentido lato, stress qualquer situao que ameaa a vida, evocando uma resposta, que passa por: estimulao do CRH e ACTH. Activao do sistema nervoso simptico.

Estas respostas tm aces reforadoras mtuas. De facto, o CRH e a noradrenalina reforam a libertao sinptica uma da outra. O CRH, de forma independente do ACTH, acentua a vigilncia, a actividade motora, a sensibilidade a estmulos auditivos e reduz a secreo de hormona de crescimento, a actividade sexual e a secreo de gonadotrofinas.

2.3 - Aces do ACTH:


Estimula o crescimento das zonas de crtex supra-renal que segregam cortisol e restantes hormonas esterides. A aco hipertrfica e no hiperplsica; na ausncia de ACTH h atrofia do crtex supra-renal. O ACTH actua ligando-se a um receptor membranar e aumentando os nveis de AMPc. Estimula vrios passos na sntese dos adrenocorticides; como a sntese destes um processo rpido e contnuo, o

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ACTH provoca aumentos rpidos na produo de corticides. Poder ter outras aces a nvel organsmico, estimulando, por exemplo a liplise, o que apenas est descrito em animais. Tambm j se identificaram outras formas de expresso do gene e seu receptor, estando descritas funes parcrinas e de neuromodulao. Talvez o exemplo melhor descrito seja a expresso de receptores de ACTH e a secreo de ACTH por parte dos linfcitos, que tm, igualmente, uma aco estimulante da produo de ACTH. A hipersecreo de ACTH est associada a hiperpigmentao, o que se dever, provavelmente, actividade MSH de peptdeos derivados da pr-opiomelanocortina. O ACTH circula livre no plasma, tendo uma semivida plasmtica curta, de apenas 15 minutos.

2.4 - Secreo e aces de outros peptdeos derivados da pro-opiomelanocortina:


H vrios peptdeos segregados em paralelo com o ACTH: As lipotrofinas exercem actividade lipoltica, cuja relevncia fisiolgica ainda no est bem estabelecida. A b-endorfina inibe a secreo de ACTH e de gonadotrofinas, estimulando a secreo de prolactina, insulina e glicagina. O peptdeo N-terminal poder promover o crescimento supra-renal e conter sequncias que estimulam, especificamente, a secreo de esterides andrognicos (androgen secreting hormone).

3 - Hormonas Gonadotrficas:
As glicoprotenas LH (hormona luteotrfica) e FSH (hormona foliculotrfica) regulam o desenvolvimento, crescimento, maturao pubertria, processos reprodutivos e secreo de esterides sexuais, nas gnadas. So segregadas pelos gonadotrofos, que correspondem a 10-15% das clulas glandulares da adenohipfise. Tm estruturas semelhantes sendo as pores glicdicas das molculas protectoras contra a degradao e remoo da circulao. So bastante semelhantes ao TSH em sntese e composio. Os passos de glicosilao so sequenciais e as hormonas libertadas podem ser bastante diversificadas, em funo da variabilidade na glicosilao. Em conjunto com a gonadotrofina corinica (CG), constituem as hormonas gonadotrficas. As cadeias b do LH e da CG so praticamente idnticas, o receptor comum (receptor LH/CG) podendo reconhecer tanto a LH hipofisria como a CG. A cadeia b da gonadotrofina corinica contm um terminal carboxilo altamente glicosilado o que torna a sua semivida plasmtica superior das outras hormonas glicoproteicas. A gonadotrofina corinica produzida muito precocemente na gestao. Mesmo antes da implantao as clulas trofoblsticas do blastocisto comeam a produzi-la, surgindo no sangue e urina maternas, aos 8 a 10 dias aps a fecundao. A deteco imunolgica da cadeia b da gonadotrofina corinica (b-CG) na urina est na base dos kits comerciais de deteco da gravidez; e a deteco plasmtica confirma laboratorialmente.

3.1 - Secreo de LH e FSH:


A regulao da secreo extremamente complexa. A secreo , intrinsecamente, pulstil, peridica, cclica e varia com a fase da vida. H diferenas considerveis entre os dois sexos. No feto, a secreo de LH e FSH torna-se significativa entre o 2 e o 5 meses de gestao, mas a produo de esterides gonadais reduz a produo das gonadotrofinas levando a que, nascena, os nveis de gonadotrofinas sejam praticamente indetectveis. Aps o nascimento h reduo dos valores de esterides gonadais, pois cessa a produo placentria e, ento, voltam a elevar-se os nveis de gonadotrofinas, persistindo elevados por alguns meses, at que diminuem e se mantm em supresso at puberdade. Na puberdade inicia-se a produo de GnRH, e restabelece-se a secreo de LH e FSH.

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O factor estimulante primrio da libertao, de ambas as hormonas, o GnRH, ou LHRH, um factor hipotalmico (hormona de libertao de gonadotrofinas); um decapeptdeo, processado a partir de uma molcula muito maior, que surge, sobretudo, no ncleo arqueado e rea pr-ptica hipotalmica. Os neurnios hipotalmicos que contm GnRH sofrem regulao dopaminrgica, serotoninrgica, noradrenrgica e endorfinrgica; h uma grande proximidade de neurnios dopaminrgicos. A dopamina inibe a secreo de LH directamente e indirectamente, por inibio da libertao de GnRH. A influncia noradrengica estimulatria. As aferncias retinianas ao hipotlamo so responsveis pela influncia dos ciclos de luminosidade; nos outros animais a melatonina da glndula pineal est envolvida nesta regulao, inibindo a secreo de gonadotrofinas. No mundo animal so tambm bem conhecidos os efeitos das feromonas e das aferncias olfactivas ao hipotlamo. A secreo do GnRH controlada pelo gerador de pulsos do GnRH, ou oscilador do GnRH. A secreo do GnRH est activa no feto e na fase inicial da infncia, sendo, depois, suprimida, at puberdade. Nesta fase a sua produo aumenta significativamente, mantendo-se estvel durante a vida sexual activa, para sofrer novo aumento na pr-menopausa e menopausa (4) A funo menstrual e a espermatognese so comprometidas de forma significativa nos perodos prolongados de stress fsico ou psicolgico, provavelmente pela aco inibitria da libertao de GnRH exercida pelos nveis aumentados de CRH, por intermdio do maior tono endorfinrgico que a estes se associam. O mesmo pode acontecer nas perdas significativas e abruptas de peso corporal. Aps ligao do GnRH a um receptor na membrana do gonadotrofo, atravs de protenas G, o Ca
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e os produtos derivados do fosfatildilinositol-bifosfato membranar so os principais sistemas de

segundos mensageiros envolvidos. Na presena de Ca2+ e DAG tanto a calmodulina como a cnase C das protenas so activadas; o que estimula a sntese e processamento de LH e FSH. O GnRH estimula a exocitose de reservas de gonadotrofinas, aumenta, mais tarde, a transcrio dos genes do LH e FSH, e altera a actividade destas por modificao da composio das suas pores glicdicas. A infuso de GnRH produz uma resposta bifsica do LH, com um pico inicial aos 30 minutos e um aumento, secundrio, aos 90 minutos, perpetuado por vrias horas. No FSH a resposta apresenta um pico nico. O LH segregado em pulsos, com 15 minutos de aumento dos valores segregados e uma queda subsequente; os pulsos surgem com uma frequncia de uma a 7 horas, dependendo da fase do ciclo menstrual. Normalmente, os pulsos produzem variaes de 100% na concentrao plasmtica, mas estas podem ser muito superiores na altura da ovulao. A semivida plasmtica de cerca de uma hora. A pulsatilidade na secreo do LH depende e est relacionada com a pulsatilidade da secreo de GnRH(4); s se torna manifesta com a aproximao da puberdade. O que separa, fundamentalmente, a mulher do homem a variao cclica, lunar, mas h outros factores que a influenciam; os pulsos nos homens so mais prximos e tm um intervalo mais ou menos constante, de uma a trs horas. O FSH apresenta, tambm, secreo pulstil, sincronizada com a de LH, na fase pr-ovulatrio mas esta tem uma amplitude menor. Como a razo plasmtica FSH/LH pode variar consideravelmente, supe-se que possa haver um factor especfico de libertao de FSH, mas esta variao pode dever-se apenas frequncia e amplitude dos pulsos do GnRH (as baixas frequncias associam-se a elevaes na razo FSH/LH) ou ao feedback hormonal complexo das glndulas alvo. O uso de agonistas semelhantes ao GnRH em infuso contnua, suprime a secreo de LH e FSH por down-regulation dos receptores de GnRH a pulsatilidade do GnRH fundamental, para a secreo pulstil das grandotrofinas. Nos homens, as libertaes de LH e FSH so concordantes, sendo a magnitude dos pulsos de LH maior. Nas mulheres os nveis relativos de LH e FSH variam de acordo com a fase do ciclo menstrual, embora o LH seja segregado sempre em maior quantidade. O aspecto mais caracterstico nas mulheres o

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surto pr-ovulatrio, em que os nveis hormonais aumentam bruscamente, em um ou dois dias, atingindo um pico e, depois, diminuem rapidamente. Na mulher, aps a menopausa, como no h inibio da secreo pelos produtos dos rgos alvo, a secreo das gonadotrofinas sofre elevaes considerveis, sendo a elevao de FSH muito superior do LH.

3.2 - Feedback pelas hormonas dos rgos alvo:


Os sistemas de regulao so bastante complexos. Os gonadotrofos sintetizam e segregam tanto o LH como o FSH, mas estes processos so regulados de forma distinta para cada uma das hormonas. Os gonadotrofos sintetizam cadeias a em excesso, s quais se vo associar as b de cada uma das gonadotrofinas, ocorrendo, depois glicosilao e armazenamento. Antes de mais, est envolvido um feedback negativo clssico; a ausncia de gnadas eleva os valores de gonadotrofinas, particularmente de FSH. A testosterona, a progesterona e o estradiol inibem a libertao de LH e FSH, mas sobretudo do LH. So afectadas a amplitude e as frequncias dos pulsos. Para alm da inibio da secreo de LH e FSH, nalgumas circunstncias o estradiol tambm consegue diminuir a sua sntese, por reduo dos nveis de ARNm. Parte das aces podero depender duma reduo no nmero de receptores de GnRH e da aco hipotalmica dos esterides sexuais; quer a testosterona quer o estradiol actuam no hipotlamo, reduzindo a produo de GnRH. Contudo, h produtos adicionais, das gnadas, como a inibina, uma glicoprotena, que inibe especificamente a secreo e sntese do FSH, tendo aces reduzidas na secreo de LH. A activina, que tem semelhanas estruturais com a inibina e estimula a sntese e libertao de FSH. E a folistatina inibe a activina(4). Mais ainda, tambm h circunstncias em que se verifica um feedback positivo do estradiol. Quando o estradiol administrado nas doses certas e no perodo de tempo adequado a resposta do LH ao GnRH acentuada e, aumentada a secreo de GnRH, sendo o efeito ampliado. Isto leva a que a secreo e sensibilidade ao GnRH (provavelmente por aumento do nmero de receptores), estejam aumentadas e que aumenta o LH. Nestas condies, uma vez estabelecido este mecanismo de feedback positivo, um aumento adicional do estradiol refora a resposta. o que acontece antes do surto pr-ovulatrio de LH e FSH. Dado que os neurnios produtores de GnRH no tm receptores dos estrognios (ERa e ) h trs vias possveis que explicam essa feed-forward e o pico pr-ovulatrio de GnRHa que corresponde tambm, um pico de FSH e outro de LH cerca de seis vezes superior (4). 1 Actuao dos estrgenios em receptores membranares 2 Actuao em clulas da glia que criam micro ambientes propcios activao elctrica dos neurnios produtores de GnRH. 3 Actuao transsinaptica (4) Os neurnios intercalares sero nestas circunstncias excitatrios produtores de cido glutmico, adrenalina ou de neuropeptdeo Y porquanto quando os estrognios ou outras hormonas sexuais inibem a produo/secreo de GnRH so habitualmente GABA enrgicas ou endorfinergicos (4). O pulso de GnRH induzido pelos estrognios tm entre outras, como intermedirias neurnios produtores de neuropreptdeo Y (4). A progesterona, outro esteride ovrico, tambm modula a libertao do LH. A administrao aguda provoca um aumento dos nveis plasmticos de LH, com uma latncia de 24 a 48 horas; pode acentuar o feedback positivo da responsabilidade do estradiol mas encurta a duraco do pico da LH. Contudo, a administrao contnua, prolongada, inibe a secreo de gonadotrofinas. Nveis elevados da prolactina, produzida pelos mamotrofos da adeno-hipfise, tambm inibem a secreo de GnRH e, assim, de LH e FSH. Podendo levar amenorreia com galactorreia

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O LH, pode, numa ansa de feedback negativo curta, inibir a secreo de GnRH, aps ter passado, por fluxo retrgrado, ao longo das veias portais hipofisrias ou atravs dos tanicitos. O LH e o FSH circulam livres no plasma, sendo as suas semividas de uma a 3 horas. Em oposio ao que acontece com as demais hormonas peptdicas, 10% do LH e FSH so excretadas sem metabolizao, na urina.

3.3 - Aces das Gonadotrofinas:


As aces do LH e CG so mediadas pelo receptor LH/CG, as da FSH por receptores do FSH; so ambos receptores com sete passagens transmembranares e associao a protenas G. Aps fixao ao receptor activada a protena G estimulatria e a cclase do adenilato, elevando-se os nveis de AMPc e a actividade das cnases dependentes do AMPc. Para nveis muito superiores de activao dos receptores tambm estimulada a actividade da fosfolpase C, aumentando os nveis de Ca2+ e da actividade da cnase C das protenas, mas este processo no estar, provavelmente, activado em condies fisiolgicas. Os papeis fundamentais das gonadotrofinas so a promoo da gametognese e da sntese de esterides gonadais. Os receptores de LH/CG surgem nas clulas da teca, nas intersticiais, nas lteas e nas clulas amadurecidas da granulosa folicular. Os receptores de FSH s surgem nas clulas da granulosa, quer numa fase amadurecida quer numa fase mais precoce. Nos testculos os receptores de LH surgem apenas nas clulas de Leydig e os de FSH nas de Sertoli. Nos testculos, o LH estimula a sntese, de andrognios, sobretudo de testosterona, pelas clulas de Leydig; o FSH essencial espermatognese; as clulas de Sertoli, que estimula, envolvem o lmen dos tubos seminferos, produzindo mltiplas protenas e nutrientes necessrios espermatognese e produzindo a protena de ligao aos andrognios, quer para a circulao quer para o lmen dos tubos seminferos, gerando-se elevadas concentraes locais de andrognios. Nos ovrios as aces so mais complexas e h uma grande interdependncia entre o LH e o FSH. O efeito global do FSH estimular a sntese de estrognios e promover o crescimento dos folculos, enquanto que a do LH intervir na ovulao e estimular a sntese de progesterona. Na fase folicular, o FSH estimula a sntese de estrognios nas clulas da granulosa, por converso de andrognios sintetizados, de novo, nas clulas da teca, estimuladas pelo LH. A diferenciao das clulas da granulosa, promovida pelo FSH e estrognios, inclui a expresso de receptores de LH/CG, o que permite que estas clulas respondam ao pico pr-ovulatrio de LH, que induz a ruptura do folculo e, concomitantemente, a ovulao. Na fase ltea do ciclo, o LH estimula a produo de progesterona e estrognios a partir do corpo lteo; a progesterona, assim produzida, prepara o tero para a implantao; se houver fecundao, o blastocisto produz CG, que mantm o corpo lteo, caso contrrio, este acaba por degenerar.

4 - Somatotrofina ( Hormona de Crescimento ):


A somatotrofina (GH) uma hormona hipofisria que partilha com a prolactina (PRL) muitas caractersticas estruturais e funcionais sendo reconhecidas como membros de uma famlia de protenas com uma ancestralidade comum (6). Alm da sua origem hipofisria podem ser produzidas numa grande variedade de tecidos extra hipofisrios. Em termos evolutivos outros membros da mesma famlia tm sido descritos como o lactogeneo placentrio (PLs) e protenas com ele relacionados, como a somactina da hipfise dos peixes etc. (6). Citoquinas como as interleucinas e a eritropoetina so parentes mais afastados duma super-famlia GH/citoquina que no decorrer da evoluo resultaram da duplicao e evoluo divergente de um mesmo gene.(6)

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So especificas da espcie e no homem apresentam respectivamente 190 a 200 aminocidos com 2 ou 3 ligaes dissulfito apresentando em ambos os casos variantes a que correspondem efeitos biolgicos diferentes. Consideraes sobre a evoluo filogentica e as propriedades biolgicas sugerem evolues diferentes dos genes aparentados com os do GH, mas que conservam o local expresso (hipfise) e as principais funes biolgicas (crescimento, desenvolvimento corporal ps-natal e efeitos metablicos a todos os nveis). Os receptores da super-famla das citoquinas, tambm sofreram duplicaes dos genes e evoluo divergente em conformidade com a super-famlia dos ligandos. Os receptores GHR e PRLR so heterogneos de acordo com os dependem da suas influncias endocrinas de acordo com o estado fisiolgico. transcritos do RNAm e

As clulas somatotrpicas do lobo anterior da hipfise so o local de produo da somatotrofina, constituindo 40 a 50% das clulas desta glndula

4.1 - Sntese e Libertao:


O gene desta hormona pertence a uma famlia que tambm inclui a prolactina, o lactognio placentrio humano e uma variante da hormona de crescimento que produzida apenas na placenta. Estas hormonas tm grandes semelhanas estruturais. H um factor de transcrio expresso constitucionalmente que se liga regio promotora e essencial expresso selectiva da hormona de crescimento nos somatotrofos. A somatotrofina sintetizada e segregada corresponde a uma mistura heterognea de peptdeos, sendo a principal forma uma cadeia polipeptdica nica. 5 a 10% da hormona circulante resultam de um splicing alternativo do ARNm, correspondendo a uma molcula mais curta, que mantm a actividade biolgica. O GHRH um factor estimulante da libertao, hipotalmico, que aumenta a sntese de somatotrofina, induzindo a transcrio do gene. As hormonas tiroideias e o cortisol, actuando em sinergia, tm um efeito semelhante. Tambm as prostaglandinas estimulam fortemente a secreo de somatotrofina. A estas secretagogos da GH poderemos acrescentar a grelina, uma hormona peptdica acilada produzida especialmente nas clulas oxinticas do fundo gstrico em perodos de jejum. Alm de actuar a nvel gstrico aumentando a motilidade e secrees actua tambm nos ncleos orexignicos e hipotalamicos activando-os. Tm assim o papel de criar condies que levam ao inicio da refeio. Para tal necessrio passar pelos rgos circunventriculares da barreira hematoceflica, nomeadamente a eminncia mdia e o rgo vasculoso da lmina terminal; essa parte significativa produzida no hipotalmo onde foi clonada.(7) A partir da eminncia mdia atinge as clulas somatotropas da hipfise contribuindo para a secreo de GH. A secreo da GH pulstil, estando o seu ritmo secretrio na dependncia de um ncleo de neurnios produtores do peptdeo libertador de GH (GHRH) situado no arqueado e a rede neuronal produtora de somatostatina (SS) situada no ncleo periventrincular. Ambos tm uma actividade oscilante e esto interdependentes atravs de circuitos neuronais. O ncleo produtor de GHRH quando entra em actividade liberta este neuropeptdeo que vai activar a sntese e a secreo de GH nos somatotropos (2). Ao mesmo tempo atravs duma ansa neuronal longa, com atraso sinptico vai activar, aps um certo perodo de latncia o ncleo SS, que por sua vez

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inicia uma actividade oscilante que lhe permite fazer uma retro-inibio neuronal do ncleo produtor de GHRH que fica silenciado e ao mesmo tempo liberta SS para o sistema porta hipofisrio e vai inibir a secreo mas no a sntese de GH pelos somatropos que assim aumentam o GH em depsito. A perda de actividade do ncleo produtor de GHRH deixa de alimentar a actividade do ncleo SS que assim entra em quicncia, iniciando-se um novo ciclo de produo de GHRH que determina um pulso de GH que por retro-controle lento excita o ncleo perivistrincular produtor de SS e inibe o ncleo produtor de GHRH dando lugar ao declnio do pulso LH(2)

4.2 - Secreo de Somatotrofina:


Os nveis de produo de hormona de crescimento sobem nos dois primeiros anos de vida, estabilizam na infncia, voltam a subir, atingindo um mximo, na puberdade, diminuindo, depois, para os valores do adulto, que so menores que os das crianas. Com a senescncia, a produo de somatotrofina, vai diminuindo; diminui a capacidade de resposta ao GHRH e a outros factores de estimulao. Esta alterao hormonal acompanha a perda de massa muscular, a reduo da produo calrica e o aumento relativo de tecido adiposo. Quedas abruptas nos nveis plasmticos de qualquer dos substratos metablicos energticos resultam em elevaes nos nveis de somatotrofina; esta resposta pode constatar-se aps infuso de insulina, com elevaes para nveis at 10 vezes superiores, acontecendo o oposto, redues para 50% do valor basal, aps refeies ricas em glcidos. Pensa-se que este ltimo efeito, supressor da somatotrofina, se deve a aumentos de somatostatina desencadeados pelas concentraes superiores de substratos energticos. Entre os aminocidos, a arginina o principal estimulante da somatotrofina aps as refeies. Perodos de jejum e dfice proteico, provavelmente porque inibem a aco de sistemas de feedback negativo, tambm podem ter aco estimulatria. O exerccio e vrias situaes de stress, incluindo a anestesia, a febre, a cirurgia, traumatismos, a hipoglicemia etc. provocam aumentos rpidos na secreo de somatotrofina. H uma periodicidade intrnseca na secreo de somatotrofina, com intervalos de duas horas entre pulsos, e um pulso nocturno mais amplo, uma hora aps o incio do sono profundo. Vrios neuromediadores actuam no hipotlamo estimulando a libertao de GHRH; o caso da dopamina, noradrenalina, acetilcolina e serotonina. A resposta libertadora de somatotrofina facilitada por receptores a2-adrenrgicos nos neurnios produtores de GHRH, e inibida pelos b-adrenrgicos; esta aco adrenrgica parece ser mais importante na resposta ao stress, exerccio, hipoglicemia e arginina. Outras situaes, como o pico nocturno associado ao sono e, novamente, a hipoglicemia so mais dependentes da aco serotoninrgica, oriunda do tronco cerebral. As vias colinrgicas aumentam a libertao de somatotrofina por inibio da libertao de somatostatina. Os estrognios reforam a secreo de somatotrofina; por isso, as mulheres tm maior resposta secretora, sobretudo perto da ovulao. A regulao da produo de somatotrofina complexa. A somatotrofina inibe a sua prpria secreo, provavelmente por um mecanismo de feedback de ansa curta, j que a somatotrofina estimula a sntese e libertao de somatostatina. Outro mecanismo de feedback negativo, mais complexo, tambm protagonizado pela somatotrofina, o que passa pela induo da produo de somatomedinas ( como os factores de crescimento semelhantes insulina IGFs ) nos tecidos perifricos, que vo, depois, actuar a nvel hipofisrio, reduzindo a resposta ao GHRH. A presena de cidos gordos livres, de IGF-1 e da prpria hormona de crescimento inibem a secreo desta ltima. Outro mecanismo de regulao a aco estimulante da libertao de somatostatina por parte do

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GHRH a nvel hipotalmico. O cortisol tem uma aco bifsica, aumentando a expresso gnica de somatotrofina, nas concentraes usuais, e diminuindo-a nas mais altas. A insulina diminui a expresso gnica da somatotrofina; este mecanismo pode estar na base da reduo da resposta libertadora de somatotrofina em alguns indivduos obesos. No final da gravidez, h uma reduo na produo de somatotrofina, provavelmente por aco de hormonas produzidas na placenta. A semivida plasmtica da hormona de crescimento de cerca de 20 minutos; uma fraco reduzida da hormona de crescimento corresponde a formas gigantes, de actividade biolgica indeterminada. Ao contrrio do que regra para outras hormonas hipofisrias, circula ligada a uma protena plasmtica semelhante ao receptor membranar; nos seres humanos, o domnio extracelular do receptor pode ser clivado por proteases, gerando protenas circulantes que fixam as hormonas; a repercusso fisiolgica deste mecanismo desconhecida. Uma fraco mnima excretada, sem qualquer transformao, na urina.

4.3 - Aces da Somatotrofina:


Tem uma forte aco anabolizante, sendo fulcral para o crescimento do ser humano. Altera profundamente o metabolismo aminoacdico e proteico, desviando-o no sentido da sntese proteica e facilitando a captao celular de aminocidos. A aco mais especfica a estimulao do crescimento linear actuando na cartilagem epifisria e placas de conjugao dos ossos longos. F-lo por activao de todos os aspectos do metabolismo dos condrcitos, aumentando a sua sntese de ARN, protenas e ADN e a sua diviso. Numa fase inicial activada a reabsoro osteoclstica, subindo os nveis de Ca2+ no plasma e urina, mas, subsequentemente, elevam-se os nveis de osteocalcina, acompanhando o aumento da massa ssea total. Todos os rgos e tecidos ( vsceras, glndulas, msculo, pele e tecido conjuntivo ) sofrem hipertrofia e hiperplasia como resposta somatotrofina, o que, na maioria dos casos, se traduz em maior capacidade funcional. Os efeitos no metabolismo glicdico e lipdico so variados: importante para o funcionamento normal dos ilhus pancreticos. Na sua ausncia h reduo do nvel de insulina segregada; contudo, em excesso, diminui a captao de glicose pelos tecidos que respondem insulina e aumenta a libertao heptica de glicose, o que corresponde a uma insulinorresistncia, que acarreta um aumento de produo de insulina e dos seus nveis circulantes. Tem aco lipoltica, o que leva a um aumento do nvel de cidos gordos livres circulantes e a um aumento da produo de corpos cetnicos. Os nveis elevados de cidos gordos circulantes reforam a insulinorresistncia, e reduzem o cociente respiratrio ( consumo preferencial de gorduras em detrimento dos glcidos). No global a hormona de crescimento uma hormona diabetognica; as suas aces desviam a fonte de combustvel energtico das clulas, sendo os efeitos potenciados pelos glicocorticides e opostos aos da insulina e dos IGFs. A somatotrofina provoca um aumento de fludo extracelular por estimulao do eixo reninaangiotensina-aldosterona e supresso do peptdeo auricular natriurtico. Actuando no rim, aumenta a reabsoro de fosfato, e, a nvel intestinal, a absoro de clcio, provavelmente por favorecer a sntese de 1,25 (OH)2 D3.

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4.4 - Mecanismos de Aco da Somatotrofina:


Os receptores surgem em mltiplos tecidos, com algumas variaes de estrutura, sobretudo na poro intracelular; a renovao dos receptores parece requerer a presena da prpria hormona de crescimento, mas quando est presente em excesso associa-se a uma down-regulation dos receptores. Os receptores so induzidos pela insulina e pelos estrognios e so reprimidos pelo jejum. O receptor da somatotrofina tem grande semelhana com o da prolactina, com os de interleucinas, interfero, etc. ... O mecanismo de transduo do sinal ainda no est bem definido, mas no parece envolver nenhum dos segundos mensageiros conhecidos; poder envolver dimerizao dos receptores e activao de enzimas intracelulares, com actividade de cnases de tirosina. Parecem ser necessrias 12 horas para que se tornem manifestas as suas aces anabolizantes e promotoras do crescimento. Para a maioria dos seus efeitos necessria a produo de um conjunto de hormonas peptdicas intermedirias, agrupveis como famlia das somatomedinas, ou factores de crescimento semelhantes insulina. Se a somatotrofina tem, de facto, aco directa no metabolismo lipdico e glicdico, as suas aces anablicas e promotoras do crescimento so indirectas. As somatomedinas esto estruturalmente relacionadas com a pro-insulina. As duas descritas so o IGF-1 (somatomedina C) e o IGF-2 (somatomedina A). So produzidas predominantemente no fgado, em resposta hormona de crescimento e apenas na presena desta. Ao contrrio da somatotrofina, que tem variaes marcadas e rpidas no plasma, os seus nveis so relativamente estveis, no sofrendo alteraes com pequenos episdios de stress, como a hipoglicemia. Circulam ligadas a vrios tipos de protenas transportadoras, cuja sntese heptica modulada por vrias hormonas. Provavelmente, a variao nestes tipos de protenas condiciona a passagem para as clulas alvo, a partir da circulao, em diferentes situaes fisiolgicas. O IGF-2 no plasma tem concentraes 3 ou 4 vezes superiores que o IGF-1, mas este ltimo o principal mediador das aces da hormona de crescimento, sendo mais dependente da somatotrofina e actuando mais como factor de crescimento. As aces promotoras do crescimento dependem, em larga medida, do IGF-1, o que se comprova experimentalmente, verificando que, in vitro, evoca respostas tpicas da somatotrofina em vrios tecidos: cartilagem, msculo, tecido adiposo, fibroblastos e clulas tumorais. Com a excepo dos olhos e do crebro, praticamente todos os rgos sofrem hiperplasia. In vivo, est comprovada uma melhoria da funo renal. A maioria dos estudos apontam para uma maior importncia da aco local das somatomedinas (autcrina e/ou parcrina), aps estimulao da libertao induzida pela somatotrofina, em clulas alvo, em detrimento da aco e importncia das somatomedinas no plasma. O receptor de IGF-1 semelhante ao da insulina (forma dmeros e tem actividade de cnase da tirosina), tambm se liga insulina e ao IGF-2, embora com menor afinidade, surge em, virtualmente, todos os tecidos. O receptor de IGF-2 um monmero e bastante diferente do anterior; no se liga insulina, mas liga-se ao IGF-1, com menor afinidade. As ligaes cruzadas (inespecificidade nas ligaes) so responsveis por manifestaes clnicas nos sndromas que cursam com concentraes elevadas de insulina ou somatomedinas. As somatomedinas tambm podem actuar nos receptores de insulina. Os nveis plasmticos de somatomedinas elevam-se 12 a 18 horas aps uma administrao de somatotrofina. Alguns factores reduzem a produo de somatomedinas e podem sobrepr-se aco estimulante da somatotrofina: o jejum, os dfices proteicos e de insulina reduzem a produo heptica e os nveis plasmticos de somatomedinas, apesar de se associarem a nveis elevados de somatotrofina; os nveis elevados de estrognios e cortisol tambm tm esta aco, apesar de aumentarem os nveis de

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somatotrofina, antagonizam a sua aco produtora de somatomedinas. Embora a somatotrofina, aparentemente, no seja necessria ao crescimento fetal (visto que fetos anenceflicos, ou com deficincia gentica de hormona de crescimento, tm um crescimento pr-natal normal), as somatomedinas, produzidas sob aco placentria, devero s-lo (o crescimento do feto depende, sobretudo, da aco parcrina do IGF-2, induzido pelo lactognio placentrio). A somatotrofina passa a ser essencial ao crescimento a partir do 2 -3 ms ps-natal. Na puberdade, h uma maior secreo de GHRH, somatotrofina (GH) e uma elevao dos nveis plasmticos de IGF-1; estes ltimos, correlacionam-se bem com a evoluo do crescimento pubertrio.

4.5 - Eixo hormona do crescimento/somatomedinas ou factores de crescimento semelhantes insulina:


Os efeitos a longo termo da GH no crescimento longitudinal do esqueleto, muscular e visceral e na sua manuteno e reparao dos tecidos lesados depende da sua aco na expresso dos genes que exprimem o IGF-1, e IGF-2. Tal aco verifica-se no fgado e em praticamente todos os tecidos. As IGF-2 produzidos no fgado vo exercer efeitos hormonais sistmicos, nomeadamente efeitos de retrocontrole hipotalamo-hipofisrios, aumentando a produo de SS e inibindo as de GHRH e GH num princpio homeosttico. No fgado produzem-se tambm protenas vectoras destes factores de crescimento as IGFBPs (1 a 5) das quais a mais importante aIGFBP3. Ligam-se s IGFS permitindo o seu transporte no sangue aumentando a sua sobrevivncia, mas reduzindo os seus efeitos biolgicos como impedir a hipoglicemia provocada de pelo IGF1, activao dos respectivos receptores, modulao do crescimento dos tecidos na maturidade. As IGFs podem ser produzidos em praticamente todos os tecidos, nomeadamente nas cartilagens de conjugao, msculos, vsceras e encfalo, exercendo efeitos locais por paracrinia ou autocrinia. O GH liga-se ao respectivo receptor, dimeriza e activa a tirosinacnase intracelular, a Jak2 que se autofosforila, em seguida recruta co-factores do Stat5 que interactua com factores de transcrio e promotores do gene do IGF-1,(8). Na ausncia ou mutao dos receptores de GH verifica-se dfice do crescimento pr e sobretudo ps-natal. o sindrome de Laron caracterizado por uma estatura de 42 47 cm ao nascimento e um mximo de 100 135 na mulher e 110 142 no homem e uma reduo geral nas diferentes partes do corpo, circunferncia craniana, cardiomicria, acromicria e desenvolvimento deficiente do macio facial, mos e ps. A administrao de IGF-1 biosnttico praticamente restabelece a estrutura e a dimenso normal dos orgos, o que demonstra que ela virtualmente a hormona de crescimento, mas tambm que a presena desta necessria para actuar em sinergia, (7). Com efeito h um paralelismo quase perfeito entre os nveis de IGF-1 e a velocidade de crescimento ps-natal, com um aumento significativo na puberdade, um planalto na vida adulta, para baixar na maturidade e atingir nveis de relativamente baixos na senescncia. Alm da estreita correlao entre os nveis de IGF, e o crescimento estatural e a sua manuteno e renovamento h tambm relao estreita com a massa muscular, fora e agilidade (9) massa ssea (10.11) actividade cognitiva e sinaptognese(12). Para l das suas funes especificas na locomoo , na postura e na execuo das variadas tarefas

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o msculo esqueltico que constitui 40 a 45% do peso corporal e uma das estruturas de maior actividade metablica e um dos alvos preferenciais das hormonas que regulam o seu metabolismo na sade e na doena (9) As protenas musculares esto em permanente mutao e remoldagem na juventude e no crescimento, na doena, imobilizao, desnervao e envelhecimento, e em situaes como o sedentarismo e prtica desportiva, a fome e a abundncia ps-prandial Em todas estas situaes o consumo energtico de cidos gordos e triglicerdeos intramiocelulares, glicose aminocidos e gluconeogenese so fortemente influenciados: As catecolaminas e o cortisol, como elementos promotores do catabolismo, e a testosterona, a insulina e o eixo GH/IGF, tm uma importncia decisiva no sentido de degradao ou do crescimento e renovao das proteinas musculares e das respectivas reservas energticas. A associao da testosterona e GH/IGF tm um papel fundamental na incorporao de aminocidos, sntese e reconstituio das protenas musculares o que lhe confere um importante papel teraputico em situaes de sarcopenia como o envelhecimento e a sida. Porque causam hipertrofia e melhoria das performance atltica tm criado situaes de abuso na comunidade atltica e como antdoto do envelhecimento. A nvel sseo o eixo GH/IGF-1, tem como aco mais importante a induo da proliferao dos condrcitos e respectivo crescimento longitudinal dos ossos longos e um adjuvante da administrao intermitente de PTH sobre os osteoblastos aumentando os nveis de fosfatase alcalina osteocalcina e colagnio e a posio da matriz e mineral osseos por estimulao dos osteoblastos (10.11). assim importante na aquisio de massa ssea durante a juventude e da sua manuteno na idade adulta e maturidade (11). O eixo somatotrfico adjuvado por factores de crescimento neural beneficiam a neurognese o crescimento dendritco a sinaptognese e a regenerao neuronal e da produo de neurotransmissores beneficiando a funes cognitivas, a aprendizagem a memria a ateno a flexibilidade mental a fluncia verbal ou seja aqueles faculdades que declinam no envelhecimento, quando os nveis de IGF baixam. (12)

5 - Sistema Hipotalamo neurohipofisrio (HNS)


O HNS consiste num longo conjunto de neurnios magno-celulares (MCN) de 20-40 m de dimetro situados nos ncleos supraptico e paraventrcular. Os respectivos axnios passam pela parte interna da eminncia mdia (ME) e terminam junto dos capilares fenestrados do lobo posterior da hipfise (neural) (18.19). Alm destes neurnios que segregam vasopressina (VP) e oxytocina (OT) e galanina existem nos trs ncleos astrcitos e oligodendrcitos, vasos sanguneos interneurnios e terminaes aferentes que fazem sinapse com as MCN. Enquanto no ncleo supraptico (SON) existem apenas MCN, no paraventrcular (PVN), existem tambm na poro mediana elementos parvocelulares , caracterizados por possuir corpos celulares menores (10-15um de dimetro) que exprimem neuroptideos com aco hipofisotrpica como o CRH, oTRH e a somatostatina a tm origem vias neuronais descendentes que vo activar os neurnios da coluna intermediolateral da medula, ncleos de origem das fibras preganglionares simpticas. A produo da VP tem um papel essencial na osmorregulao e no equilbrio hdrico. As respectivas clulas produtoras do conjunto MCN so:

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1.Directamente sensveis s variaes da osmolaridade. 2.Sensveis a mecanismos sensoriais por via sinptica em resposta a receptores do volume e presso do sistema circulatrio 3. - Os sinais qumicos e hormonais, como a angiotensina II, relaxina e peptdeos natriurticos, atravs dos orgos circunventriculares (orgo subfornical, orgo vasculoso da lamina terminal; orgo mediano proptico) ou produzidos localmente no hipotalamo; de qualquer modo a influncia sobre as MCN transinptica. Os neurnios produtores de VP so sensveis s variaes do volume condicionados por canais sensveis distenso provocada por caties inactivados /SIC). Submetida a um meio hipertnico, esses canais abrem e condicionam variaes de potencial, excitabilidade e potenciais de aco na sequncia da entrada de Na+. Assim, os canais SIC funcionam como integradores da osmolaridade e da concentraco extra-celular do Na+ (18). Por outro lado nas desidrataes crnicas aumenta a densidade de SIC, baixando o limiar para a despolarizao e aumento das correntes de Na+ para o interior da clula. Por outro lado hipertrofia-se o corpo celular das MCN em virtude do aumento dos organelos intracelulares responsveis por uma maior produo de VP, na sequncia do aumento da transcrio do gene e do VPmRNA. Os mecanismos sinpticos levam a aumentos do cAMP e secundariamente a activao da via da PKA. A queda brusca da tenso arterial leva inibio dos baroreceptores que enviam aferentes para o ncleo do tracto solitrio, tronco cerebral e bolbo raquidiano. A supresso do seu efeito inibitrio aps uma hemorragia leva activao dos neurnios noradrenrgicos A1 que se projectam nos MCN via receptores a1-adrenrgicos aumentando a produo e secreo da VP (19). O stress a interleucina 1 e a nicotina aumentam a produo de VP enquanto os neurnios A2 do ncleo solitrio activam durante o partos a suco do mamilo e do ponto G a secreo de OT. O ncleo supraptico (SON) recebe informaes da retina e do ncleo supraquiasmtico (SCN) que juntamente com a melanotonina da epfise interferem na regulao circadiana do HNS. O bolbo olfactivo por mediao histaminrgica tambm interfere na produo de VP e OT em situaes de desidratao, no parto, gravidez e aleitamento (19). A hormona antidiurtica (HAD) ou vasopressina (VP) tal como a oxitocina (OT) so neuropeptideos homlogos em estrutura, armazenamento e modo de secreo. Actuam periferia como neurohormonas e a nvel central como neuromoduladores, neurotransmissores ou agentes neurotrficos (19). Necessitam de uma permanente transduo e transcrio das pr-proteinas que incluem as neurofisinas (Tipo 1 para o OT e Tipo 2 para a VP). Seguem uma via secretria pelo aparelho de Golgi onde se transformam em peptideos biologicamente activos e armazenados em vesiculas densas que transportam at ao p terminal, onde protenas adesivas como a sinaptogamina, sinapto brevina e sintasina na presena de ies clcio que entram por canais dependentes da voltagem promovem a docagem, adeso e exocitose dos neuropeptideos para os capilares. Estes dirigem-se para a circulao sistmica, permitindo que a VP e OT actuem em locais como os

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tubulos renais, a mama e o tero. Por efeito da diluio na circulao torna-se necessrio que as clulas MCN tenham uma actividade biosinttica elevadas (19). Tal como estes neuropeptideos, tambm a galanina libertada pelos dendritos, exercendo um efeito contraregulador a nvel dos receptores existentes nos neurnios magnocelulares. A galanina e a interleucina 6 tm um papel autcrino/parcrino na regulao da produo da VP e OT no lobo posterior da hipfise (18).

5.1 - Interaco das MCN e as clulas da Glia


Em condies normais os corpos celulares dos MCN esto separados por astrcitos e neuropilas. Na sequncia da desidratao a abertura dos corpos celulares e dendritos dos MCN pelos astrcitos reduz-se substancialmente dando lugar a que as superfcies neuronais e dendritos fiquem justapostas(18) A retraco glial parece ser mediada pela reorganizao do citoesqueleto, reorientaes e morte de astrcitos o que atenua a actividade elctrica das MCN induzida pela taurina. Os pituicitos da neurohipofise proliferam em resposta aos neuroreptdeos, ao mesmo tempo que aumentam os elementos vasculares, facilitando a libertao de hormonas (18). Em condies de hidratao normal os pituicitos formam uma barreira que dificulta a entrada das hormonas em circulao (18). Os neuropeptdeos OT e VP de nove aminocidos so formados como pro-hormonas de 106 e 145aa, respectivamente no retculo endoplasmtico rugoso para posteriormente perder o NH2 terminal, formar ligaes disulfito e sofrer glicosilao. Sofrem depois os efeitos proteoliticos de endo e exopeptideos, bem assim como transformao no proteoliticas (amidao sulfa-amidao, etc.)

5.2 - Viso global do papel metablico da somatotrofina


fundamental compreender a interao com a insulina, o que pode ser ilustrado considerando algumas situaes metablicas: Grande ingesto proteica e glicdica: Os aminocidos absorvidos so orientados para a sntese proteica e crescimento. Os aminocidos estimulam a libertao tanto de somatotrofina como de insulina; estas colaboram na aco anablica. A somatotrofina estimula a produo de somatomedinas, que fomentam o crescimento e o uso dos substratos proteicos na sntese de novas protenas. Ingesto proteica com poucos glcidos: A aco anti-insulnica da somatotrofina evita os efeitos hipoglicemiantes. Ingesto glicdica no acompanhada de prtidos: A insulina estimulada e inibida a somatotrofina; deste modo, a aco da insulina mxima, no estimulado o anabolismo e libertao de somatomedinas, que no seriam vantajosos. Jejum: Na hipoglicemia h uma diminuio da libertao de insulina e, embora haja uma maior produo de somatotrofina, h uma reduo da produo de somatomedinas, dados os nveis reduzidos de insulina e
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o dfice calrico; a inibio do anabolismo proteico vantajosa, so mais teis os processos de catabolismo. Os nveis elevados de somatotrofinas atingidos so benficos, porque aumentam a liplise, diminuem o consumo de glicose nos tecidos perifricos e aumentam a produo de glicose. O local de aco endocrina do IGF-1 primrio o hipotalamo onde quer o de origem local, quer o proveniente da circulao, estimula a produo da somatostatina e inibe a secreo de GHRH, desempenhando assim, por via endcrina ou parcrina um papel fundamental na regulao do eixo somatotrfico, (10). Outra fonte de IGF-1 a adenohipofse, onde, por via parcrina, inibe a transcrio de GH por um mecanismo de contra regulao (10). A integridade dos receptores para o IGF, fundamental para a resposta da clulas somatotrficas a estmulos como o GHRH, grelina, leptina e ao estado metablico do organismo.

5.3 - Anomalias do eixo somatotrfico


O dfice de produo de GH/IGF, pode ser causado por alteraes a nvel do hipotalamo (crniofaringioma), hipopituitarismos de vria etiologia, mutao ou ausncia dos receptores GH (sndroma de Laron, (13) O tratamento indicado o GH/IGH-1 recombinantes ou a cirurgia quando a causa tumoral (13). Mas fora destas situaes de nanismo em que tal tratamento parece bvio, o seu emprego para retardar o envelhecimento ou as suas consequncias, para melhorar o bem estar e a performance fsico mental pode ser uma arma de dois gumes, porquanto aumenta a incidncia de complicaes cardiovasculares e de tumores, principalmente da mama, prstata e colorectais (7.8,11,13) Os sndromas de hipersecreo de GH so habitualmente de causa tumoral. No jovem manifesta-se por gigantismo ou seja crescimento longitudinal sensivelmente uniforme; no adulto temos a acromegalia, ou seja crescimento electivo dos ssos chatos da face e extremidades, espessamento da pele, e aumento do volume das viceras. Estes sndromas podem conduzir a uma diabetes motivada pelos efeitos contra reguladores da GH em relao insulina. O tratamento cirrgico; caso se opte por uma soluo no cirrgica temos a radioterapia e o emprego de analogos da somatostatina (3) ou agonistas dopaminrgicos.

6 Prolactina
Produzida na adeno-hipfise, numa populao celular, os mamo ou lactotrofos, que constitui 10 a 15% da adeno-hipofise, e que aumenta na gravidez, lactao e estrogenoterapia; uma hormona proteica, associada ao desenvolvimento mamrio, produo de leite e regulao da funo reprodutora. O gene e estrutura so semelhantes aos da hormona de crescimento e lactognio placentrio. Aps a sntese de uma pr-hormona, clivado um peptdeo de sinalizao no terminal N, e ocorre armazenamento em grnulos secretores, na forma, maioritria, no glicosilada. Algumas molculas, sofrem glicosilao irreversvel no terminal N e so libertadas de forma contnua, sendo responsveis por uma secreo constitucional e pela maior poro dos nveis plasmticos, nas mulheres no grvidas; estas
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formas possuem menor actividade biolgica. A maioria da prolactina presente na adeno-hipfise e circulao monomrica, mas tambm surgem na circulao formas dimricas e polimricas da prolactina e produtos de degradao, cujo significado biolgico uma incgnita. A sntese e secreo na adeno-hipfise fetal comea nas primeiras semanas de gestao; os nveis de prolactina diminuem pouco aps o nascimento e, nos homens, permanecem reduzidos ao longo de toda a vida. Nas mulheres com ciclos menstruais os nveis de prolactina so um pouco mais altos que nos homens adultos. A hormona armazenada libertada como resposta a estmulos agudos, suco da mamada ou durante a gravidez.(14.15) A transcrio do gene e secreo da hormona so reguladas pelo TRH, que tem aco estimulatria, e pela dopamina, que tem aco inibitria.

6.1 - Secreo de Prolactina:


Durante a gestao h uma aumento progressivo da secreo de prolactina, o que parece dever-se aco trfica, sobre os mamotrofos, dos nveis elevados de estrognios, e ao aumento da transcrio do gene da prolactina, induzida por estes. Aps o parto, h um declnio, a no ser que o estmulo de suco mamilar mantenha a secreo. Durante a gestao, a prolactina sintetizada e segregada no s na pituitria mas tambm nas clulas deciduais surgindo no fludo amnitico, em concentraes elevadas o que tambm acontece perto da fase final do ciclo menstrual (ltea).(16) ainda produzida noutros locais, como na glndula mamria onde exerce efeitos de paracrinia, no sistema imune e timo, onde tem funes de imunomodulao, no plexo coroide e provavelmente tambm no sistema nervoso central ( Hipotalamo), onde desempenha funes sobre o comportamento maternal e sexual e sobre o sector gonadotrfico (16). Como acontece com outras hormonas com aco trfica, a secreo de prolactina aumenta de noite, com picos associados aos ciclos de sono. Vrios estmulos stressores (anestesia, cirurgia, hipoglicemia induzida pela insulina, medo, tenso mental) evocam respostas libertadoras de prolactina, assim como o exerccio e os estrognios, tal como acontece com a somatotrofina. Ao contrrio do que sucede com as demais hormonas hipofisrias, a secreo de prolactina inibida tonicamente pelo hipotlamo; a dissociao em relao a este eleva os nveis de prolactina. Tambm em oposio s restantes, a prolactina no estimula a sntese e secreo de hormonas nas clulas alvo e, portanto, no sofre regulao por feedback envolvendo estas. A dopamina, no sendo o tpico peptdeo hipotalmico, desempenhar o papel de factor inibidor da prolactina (PIF). Liga-se a receptores D2 e actua reduzindo os nveis de Ca2+ e AMPc atravs de uma protena G. A dopamina existe num feixe hipotalmico, sendo libertada na eminncia mediana, como acontece com as hormonas trficas hipotalmicas; contudo, tambm produzida e libertada na prpria adeno-hipfise e na neuro-hipfise, actuando de forma autcrina e parcrina. A somatostatina e derivados do transcrito do GnRH tambm so produtos hipotalmicos com aco inibitria da secreo da prolactina. A prolactina regula a sua prpria secreo por feedback negativo, aumentando a sntese e libertao de dopamina no hipotlamo. O TRH hipotalmico estimula a sntese e libertao da prolactina nos lactotrofos, actuando em receptores, e por vias intracelulares associadas aos derivados do fosfatidilinositol. Muito provavelmente,
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o TRH no ser o nico factor estimulante; a resposta positiva desencadeada pela suco mamria poder depender da oxitocina. A aco estimulante dos peptdeos opiides e serotonina, e a inibitria da noradrenalina, no esto bem estudadas, desconhecendo-se a sua importncia biolgica. O peptdeo intestinal vasoactivo (VIP) actua paracrinamente ( um produto hipofisrio) como estmulo da libertao de prolactina. A semivida plasmtica de cerca de 20 minutos.

6.2 - Aces da Prolactina


Estimula o desenvolvimento mamrio primordial e a hiperplasia durante a gravidez; a principal hormona da lactognese. A aco no desenvolvimento mamrio funo da proliferao e ramificao dos ductos parenquimatosos (actua sinergicamente com os estrognios, progesterona, cortisol, somatotrofina, lactognio placentrio, insulina e hormonas tiroideias); a aco na gravidez passa pelo desenvolvimento de lbulos de alvolos e pela estimulao da produo de leite (actuando em sinergia com estrognios e progesterona). Aps o parto, estimula a sntese e secreo de leite, actuando conjuntamente com a insulina e o cortisol. Os estrognios e a progesterona antagonizam esta aco durante a gestao, mas sofrem uma considervel reduo aps o parto. O receptor homlogo do da somatotrofina na poro extracelular; no foram, ainda, identificados os segundos mensageiros intracelulares envolvidos, mas sabe-se que esto envolvidas cnases de tirosina intracelulares e que induzida a transcrio dos genes da casena, lactalbumina e b-lactalbumina e, concomitantemente, induzidos os genes de enzimas responsveis pela sntese de lactose (acar fundamental do leite humano). A prolactina tambm estimula a sntese de cidos gordos e fosfolpidos no tecido mamrio. A prolactina suscita uma up-regulation dos seus prprios receptores. Os estrognios tambm aumentam o nmero de receptores da prolactina. O lactognio placentrio e a somatotrofina tambm se ligam a estes receptores e tm alguma actividade lactognica. No entanto, o oposto no se verifica, a prolactina no se fixa aos receptores de somatotrotrofina e no tem aco no crescimento esqueltico. A prolactina tem aco trfica, semelhante da somatotrofina, em mltiplos tipos celulares, mas esta mediada pelos seus prprios receptores. Poder induzir a produo heptica e local de molculas intermedirias, promotoras do crescimento, semelhantes s somatomedinas. Os seus receptores esto presentes em mltiplos tecidos, no hipotlamo, no fgado, nos testculos, nos ovrios e na prstata. Quanto aos efeitos na funo reprodutora, nveis excessivos de prolactina bloqueiam a sntese e a libertao do GnRH, o que leva anovulao e alterao da produo normal de espermatozides. A produo de esterides nas gnadas tanto pode ser induzida como reprimida, por alterao na transcrio de genes de enzimas; o dualismo da resposta funo do tipo celular afectado e, no caso da mulher, do estadio do ciclo menstrual. Alguns efeitos comportamentais correlacionados com a prolactina so a reduo da lbido e a proteco de recm-nascidos, no tendo este ltimo sido descrito na espcie humana. Tem aces imunitrias que podero ser fundamentais no perodo embrionrio-fetal, compatibilizando me e feto; existem receptores para a prolactina nos linfcitos T.

C - HORMONAS DA HIPFISE POSTERIOR


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(NEURO-

HIPFISE)

A neuro-hipfise liberta para a circulao dois nonapeptdeos homlogos em estrutura, nos processos de sntese, armazenamento e modo de secreo: hormona antidiurtica ou arginina-vasopressina (HAD ou AVP) oxitocina

A primeira intervem na conservao da gua e manuteno da tonicidade dos fludos corporais; a segunda responsvel pela ejeco de leite da glndula mamria durante a lactao. Foi um grupo de investigadores, liderado por Vigneaud (1954) que determinou a estrutura de ambas. So produzidas por neurnios hipotalmicos e transportadas para a neuro-hipfise. A HAD produzida, predominantemente no ncleo supra-ptico e a oxitocina mais no ncleo paraventricular. Os genes das duas so muito semelhantes entre si. Sintetizam pr-pr-hormonas que geram vrios produtos. Por exemplo, para alm da HAD e da oxitocina, originam as neurofisinas, 1 e 2, respectivamente. A vasopressina para alm do domnio da hormona apresenta um domnio da neurofisina e um de um glicopeptdeo (copeptina). neurofisina 2 tambm se chama MSEL-neurofisina. As neurofisinas so armazenadas nos grnulos secretores, em ligao com os produtos hormonais respectivos, actuando como protenas vectoras, no transporte axonal. Aps armazenamento em grnulos secretores, as enzimas do interior destes, a endopeptase, a exopeptdase, a mono-oxignase e a lase actuam, sequencialmente, na pr-hormona, para produzirem vasopressina. Os grnulos acumulam-se em dilataes terminais, os corpos de Hering, na neuro-hipfise; sofrem exocitose quando uma despolarizao se propaga a estes terminais, a partir do hipotlamo. Na exocitose, a hormona dissocia-se da neurofisina e passa para os capilares, por endocitose da clula endotelial ou difuso atravs das fendas intercelulares.

1 - HAD
Substncias muito semelhantes vasopressina j haviam sido identificadas nos primeiros animais com sistema nervoso, como, por exemplo, a Hydra attenuata. Mas foi na adaptao ao meio terrestre que a vasopressina adquiriu destaque, como parte de um sistema regulador e conservador de gua. activada sempre que a privao de gua eleva a osmolalidade plasmtica, ou sempre que o sistema cardiovascular confrontado com situao de hipovolemia e/ou hipotenso. No entanto, dada a sua remota origem evolutiva, no estranho que desempenhe mltiplas outras actividades, noutros tecidos; actuando como vasoconstrictor potente, neurotransmissor, regulador endcrino, cardiovascular, de temperatura e de funes viscerais. Tambm j foi associada libertao de factores de coagulao, a partir do endotlio vascular e a uma maior agregabilidade plaquetria, desempenhando algum papel na hemostase.

1.1 - Secreo
Os axnios envolvidos no transporte dos grnulos projectam-se para duas zonas distintas; passam no s para a neurohipfise, mas, igualmente, para a zona externa da eminncia mediana. Neste ponto, a vasopressina segregada para a circulao portal adeno-hipofisria, desempenhando actividade libertadora de ACTH, importante, por exemplo, na resposta ao stress. Essa resposta mediada pelos receptores V1b. A secreo de vasopressina de interpretao complexa; a libertao mxima ocorre quando a frequncia dos impulsos de 12/segundo, e estes persistem por 20 segundos. Frequncias maiores, ou perodos de estimulao mais prolongados reduzem a libertao hormonal, provavelmente por mecanismos de fadiga ou exausto de neuropeptdeos nas vesculas. Normalmente, a actividade das clulas consiste em surtos fsicos de impulsos separados por perodos de quiescncia. Os principais reguladores da secreo so o volume e a osmolaridade. A escassez de gua aumenta

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a osmolaridade plasmtica e do LCR, o que motiva uma perda de volume intracelular por parte de neurnios hipotalmicos, que so osmorreceptores. O excesso de gua tem o efeito contrrio; no primeiro caso estimulada a secreo da HAD, no segundo, cessa esta libertao. As respostas so relativamente rpidas. A OT libertada pelos dendritos, actua em auto-receptores das MCN potenciando a libertao de maiores quantidades. A desidratao aumenta o nmero e actividade do receptor V1 (18). Apenas as substncias que no atravessam as membranas celulares (no permeveis), como o sdio, podem provocar libertao de HAD por aco osmtica; aquelas que difundem para o interior das clulas, como a ureia, no tm esta aco. Os osmorreceptores so muito sensveis s alteraes de osmolaridade (variaes de 1 a 2% desencadeiam respostas marcadas); contudo, para determinados valores de osmolaridade, apesar da maior secreo de hormona antidiurtica, esta j atingiu a sua aco mxima a nvel renal, sendo mxima a concentrao de urina. Os osmorreceptores so, igualmente, responsveis pela sensao de sede, mas, para tal, necessitam de variaes superiores de osmolaridade. Os osmorreceptores constituem um complexo de estruturas; os neurnios magnocelulares nos ncleos supra-ptico e paraventricular so osmossensveis, mas o papel principal parece ser desempenhado por aferncias oriundas de outros estruturas osmorreceptoras, como o rgo subfornical e o rgo vascular da lmina terminal, que, directa ou indirectamente, atravs do ncleo pr-ptico mediano, se projectam para os ncleos secretores e corticais. A libertao de HAD tambm despoletada por redues do volume circulante, do volume venoso central, do dbito cardaco ou da tenso arterial, da ordem dos 5 a 10% mas, apesar da menor sensibilidade s variaes, ao contrrio do que acontece com a osmolalidade, a resposta evocada vai aumentando com as concentraes crescentes de vasopressina; a aco da vasopressina, neste caso, uma aco vasopressora, um dos mais fortes vasoconstrictores conhecidos, que evita o colapso cardiovascular em vrias situaes agudas, sem modificar a regulao da osmolaridade. Exemplos de estmulos so: hemorragia, depleo de Na+, aco de frmacos diurticos, insuficincia cardaca, cirrose heptica com ascite, insuficincia renal e frmacos hipotensores. A hemorragia (reduo do volume de sangue circulante), um forte estmulo para a libertao de HAD, acontecendo o oposto com a infuso de plasma ou soro fisiolgico. Quanto ao volume nas veias centrais: o ortostatismo, a ventilao com presses positivas, etc. reduzem as presses venosas centrais e aumentam a libertao de HAD. A imerso em gua at ao nvel do pescoo aumenta as presses venosas centrais e diminui a libertao da HAD. A hipovolemia detectada por sensores de presso (barorreceptores carotdeos e articos) e receptores de distenso (das aurculas, ventrculos e veias pulmonares) e, provavelmente, aparelho justaglomerular renal. As aferncias so veiculadas at ao mesencfalo que, por vias do sistema autnomo, inibe tonicamente o ncleo supra-ptico hipotalmico. Ento, as aferncias dos barorreceptores inibem, continuamente, a secreo de HAD; qualquer reduo na presso desinibe a secreo de HAD. Por outro lado, a hipovolemia tambm desencadeia uma resposta local, a nvel cerebral, estimulando a libertao de renina e a formao de angiotensina. A aco local da angiotensina parece ser responsvel pela percepo da sede e por uma maior libertao de HAD. Mais ainda, o peptdeo auricular natriurtico (ANP) ventricular (VNP) e o peptdeo cerebral natriurtico (BNP) desempenham papeis reguladores adicionais. Quando h hipervolemia, o primeiro libertado pelos cardiomicitos auriculares e ventriculares e o segundo produzido localmente, a nvel cerebral. Actuam inibindo a libertao da HAD e aumentando a diurese e natriurese.

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Na hipovolemia, os nveis de HAD elevam-se mais que na hiperosmolaridade, porque o sistema vascular (principal implicado na resposta pronta hipotenso) menos sensvel hormona que o renal (mais implicado na resposta a alteraes de osmolaridade). Normalmente, as alteraes volemia apenas modificam a capacidade de resposta hiperosmolaridade; a hipovolemia refora a libertao de HAD. Contudo, em situaes de hipovolemia mais marcada, h libertao de HAD mesmo para situaes de normosmolaridade. H mltiplos outros estmulos para a libertao de HAD: a dor, o stress emocional, o calor, a resposta a alguns frmacos e as nuseas e vmitos. Na privao de gua, a secreo de HAD aumenta 3 a 5 vezes e, na hemorragia, pode aumentar at 50 vezes, o mesmo podendo acontecer em situaes de dor grave ou de nuseas. Com o envelhecimento, diminui a secreo de HAD, o que implicar uma menor capacidade de concentrao da urina a nvel renal. O lcool suprime a libertao de hormona antidiuretica. O cortisol e as hormonas tiroideias inibem, tonicamente, a libertao de hormona antidiurtica; a reduo dos nveis destas hormonas provoca uma libertao da HAD de uma forma independente da osmolaridade plasmtica. Os neurnios magnocelulares tm uma grande diversidade de receptores, tanto nos corpos celulares como nos prolongamentos axonais, sendo a secreo de vasopressina modulada por vrias hormonas e neurotransmissores. Alguns agentes com aco estimulatria so: acetilcolina (receptores nicotnicos), histamina (receptores H1), dopamina (receptores D1 e D2), glutamina, aspartato, colecistocinina, neuropeptdeo Y, substncia P, VIP, prostaglandinas e angiotensina II. Como inibidores temos o GABA, o ANP e opiides, como a dinorfina. A angiotensina II estimulante por aco quer ao nvel dos neurnios magnocelulares quer ao nvel dos rgos osmorreceptores mais perifricos ou no ncleo pr-ptico mediano. A aco nos rgos osmorreceptores e circunventriculares tambm exercida pela angiotensina II circulante. A semivida plasmtica de oito minutos, mas a aco biolgica prolonga-se por vinte minutos.

1.2 - Aces da HAD


Classicamente, conheciam-se dois subtipos de receptores, os V1, mediadores de respostas pressoras, os V2, responsveis pela resposta antidiurtica; mas, mais recentemente, foram identificados receptores adenohipofisrios V3 (ou V1b), responsveis pela libertao de ACTH, que no pertencem a qualquer um dos subgrupos, mas que foram associados aos V1 pela semelhana nos mecanismos de transduo do sinal, passando a dividir-se estes em V1a (vasculares/hepticos) e V1b (adenohipofisrios). A principal aco da HAD a nvel renal, em clulas que reabsorvem gua do filtrado glomerular (sem ies acompanhantes), no tubo contornado distal e ductos colectores da medula renal. O receptor membranar especfico (receptor V2) activado, e, atravs da protena G estimulatria, aumenta a actividade da cclase do adenilato, eleva os nveis de AMPc e activa cnases, que fosforilam protenas responsveis por uma maior permeabilidade da membrana celular gua (aquaporinas). Estas protenas sero transportadas pelo citosqueleto, para a membrana; normalmente, encontram-se em vesculas, no citoplasma, e so mobilizadas para a membrana celular. Nos anfbios, foram identificadas protenas com uma estrutura tubular, semelhantes a estas, os agreforos; nos mamferos a estrutura encontra-se menos bem definida, mas, em termos funcionais, as protenas actuam como canais de H2O; s primeiras sequncias gnicas identificadas destas protenas, foi atribuda a designao de aquaporina. A HAD tambm actua no ramo ascendente da ansa de Henle, estimulando a produo do ENaC que transporta Na+ e da UT1 que transporta a ureia para o interstcio medular e, deste modo, aumentando

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o gradiente para a difuso de gua. Naquelas situaes em que no h apenas desidratao, mas perda de sangue, h que repor igualmente os electrlitos perdidos e restabelecer a osmolaridade. Nessas circunstncias, para l da movimentao de endosomas contendo AQP2 para a membrana de molde a facilitar o transporte da gua para os espaos intersticiais, h tambm uma maior reabsoro de Na+ (ENAC) e ureia (UT1). Por outro lado estimula a 11 hidroxiesteride desidrogenase redctase que aumenta a converso de cortisona em cortisol e a aco deste em receptores de mineralocorticoides (MR) reproduzindo os efeitos da aldosterona (20). Deve caracterizar-se ainda que a VP em situaes de desidratao crnica ou perdas continuadas de sangue actua tambm a nvel genmico nas clulas do tubo colector, induzindo a transcrio de molculas da AQP2. Este renovamento da pool de AQP2 importante, porquanto alm de permitir a difuso facilitanda da gua do fluido tubular para os espaos intersticiais e destas para os vasos rectos circulao sistmica, vo substituir as molculas da AQP2 que descamaram da membrana apical dos tubos colectores e so eliminadas na urina. O receptor V2 tambm se associa activao dos transportadores de ureia (UT2 e UT3). A maior permeabilidade membranar aumenta a difuso de gua a partir do fludo tubular, hipotnico, emergente da ansa de Henle, para o fludo medular intersticial, hipertnico. Como resultado final, a osmolaridade urinria pode ser aumentada quatro vezes, em relao do filtrado glomerular, reduzindo ao mximo as perdas de gua. A HAD e a gua constituem uma ansa de feedback negativo. Na privao de gua, aumenta a HAD; nos excessos de gua, suprimida a HAD e facilitada a perda da gua excessiva. Vrios factores reduzem a eficcia da aco renal da HAD: a natriurese (diurese forada pelo excesso de solutos), a sobrecarga crnica com gua (que reduz a osmolaridade do interstcio medular renal), a prostaglandina E2 (inibe a activao da adenilcclase pela HAD), o ANP, o cortisol, dfices de K+, excessos de Ca2+ e o ltio. Por outro lado, as sulfonilureias, e outros frmacos, potenciam a aco da HAD. No entanto, a HAD tambm actua a outros nveis, por exemplo, a nvel vascular (aco em receptores V1a), a sua aco til em situaes de hipotenso e hemorragia, porque aumenta o tono vascular atravs da contraco muscular lisa (dependente de alteraes de Ca2+ e segundos mensageiros associados fosfolpase C, aps activao de uma protena G). Todavia, este efeito s notrio para nveis bastante altos de hormona. Nos nveis mais baixos a sua aco predominantemente vasodilatadora (aco em receptores V2). Os receptores V1a tm uma distribuio mais difusa, surgindo no msculo liso vascular, no miomtrio, na bexiga, nos adipcitos, nos hepatcitos, nas plaquetas, nas clulas intersticiais da medula renal, nos vasos rectos da microcirculao renal e nas clulas epiteliais dos tubos colectores do crtex renal, no bao, nos testculos e no SNC. Contribuem para mltiplas aces: vasoconstrico, glicogenlise, agregao plaquetria, libertao de ACTH e mitognese das clulas musculares lisas vasculares. Para alm do mais, tambm h receptores V1a nas clulas dos tubos colectores corticais, que podem, por vias intracelulares antagnicas, inibir a aco dos V2. Os efeitos renais da HAD dependem, fundamentalmente, da aco em receptores V2, que requerem menores concentraes de vasopressina para produzirem aces bastante mais intensas; mas os V1a tambm actuam, promovendo a concentrao das clulas do mesngio glomerular, das clulas do

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msculo liso vascular nos vasos rectos e na arterola eferente, e a libertao de prostaglandinas a partir das clulas do interstcio medular, o que atenua os efeitos da aco sobre o receptor V2. A HAD tambm promove a libertao de ACTH (receptores V1b), sendo segregada por neurnios hipotalmicos, na eminncia mediana. Poder actuar como neurotransmissor, a nvel cerebral, participando em vias mnsicas e relacionadas com aprendizagem. A aco local, parcrina, da HAD no cordo espermtico, estimula a contraco muscular lisa e poder estar associada ejaculao. Resumindo 1.- A vasopressina aumenta a permeabilizao gua nos tubos colectores deslocando as AQP2 para o lume e permitindo que as AQP3 e 4 da membrana latero basal deixem passar a gua para as zonas intersticiais hipreosmoticas em virtude de fenmenos de contracorrente entre os vasos rectos e a ansa de Henle que permitem concentrar Na+ e ureia medida que nos aproximamos da zona interna da medula renal. Tal movimento de gua no exige pois consumo de energia. O movimento de gua proporcional a AQP2 contida nos endosomas que so deslocadas para a membrana apical, podendo estas ser recicladas ou degradadas. 2. Aumento da permeabilidade ureia via UT1 e AQP3. 3. - Aumento da absoro do Na+, principalmente na parte cortical e medular externa.(18) via EnaC (apicais) e o antiporte Na+/K+, principalmente ATP asa dependente na membrana latero basal. 4. Por outro lado a VP atravs de receptores VI reduz o fluxo sanguneo na medula interna, induz a formao de prostaglandinas e atenua de certa maneira os efeitos da VP mediados pelos receptores V2.

2 - Oxitocina
O principal estmulo libertador de oxitocina a suco mamilar. As aferncias sensoriais mamilares ascendem no tracto espinotalmico, fazendo rel no tronco cerebral; atingem os ncleos paraventricular e supra-ptico hipotalmicos, em neurnios distintos dos produtores de hormona anti-diurtica e libertam acetilcolina. Como resposta, quase imediata, estimulada a libertao de oxitocina na neuro-hipfise; se o estmulo persistir, so igualmente estimuladas a sntese e o transporte axonal. Vrios estmulos sensoriais, com origem no colo uterino e vagina, induzem secreo; os nveis de oxitocina sofrem elevao abrupta durante o orgasmo, aumenta nveis de cGMP no miocrdio auricular e no n sinusal reduzindo a frequncia cardaca e o esforo cardiovascular durante o orgasmo, quer directamente, quer por mediao do ANP. A oxitocina, tal como a HAD, v a sua secreo aumentada quando aumenta a osmolaridade plasmtica, e suprimida pelo etanol. A oxitocina tambm libertada na resposta ao stress e poder associar-se a uma sensibilidade reduzida ao baro-reflexo. As aferncias endorfinrgicas hipotalmicas inibem a resposta libertadora de oxitocina despoletada por estmulos. A relaxina, produzida a nvel do ovrio tambm inibitria. A oxitocina circula livre no plasma; tem uma semivida plasmtica de 3 a 5 minutos, sendo eliminada pelo rim e pelo fgado. Possui um receptor prprio, que se associa a elevaes do nvel de Ca2+ e a produtos do fosfatidilinositol. A aco oxitcica promover a contraco mio-epitelial nos alvolos das glndulas mamrias, forando a passagem do leite para os ductos alveolares. Os estrognios acentuam as suas aces e as catecolaminas bloqueiam-nas.

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Os nveis basais so semelhantes em ambos os sexos. A oxitocina tem uma potente aco no msculo liso uterino; pequenas doses reduzem o limiar de despolarizao membranar e provocam contraces rtmicas do miomtrio. Doses mais altas produzem uma despolarizao e contraco sustentadas. A oxitocina estimula tanto a frequncia como a fora de contraco do msculo liso uterino, mas as aces dependem dos estrognios, sendo o tero imaturo resistente aos seus efeitos. No parece ser fundamental, embora seja uma forte contribuinte para o decurso normal do parto; No deixa de ser aparentemente paradoxal que uma hormona designada de oxitocina que etimologicamente significa o seu papel indutor do parto, no aumente significativamente no sangue durante o trabalho do parto. Contudo h nessa fase um aumento de receptores de oxitocina e da produo local desta que actua por paracrinia. O papel em que parece, de facto, ser essencial na hemstase ps-parto. Aps extruso da decdua e placenta, a sua aco hemosttica exerce-se por contraco uterina persistente ocluindo, in vivo, os vasos uterinos que sangram. A oxitocina tem um duplo efeito no tero, regula a contraco, a nvel do miomtrio, mas tambm estimula a produo de prostaglandinas pelas clulas deciduais do endomtrio; por intermdio de dois tipos distintos de receptores. Um dos receptores associa-se activao da fosfolpase C e libertao de Ca2+ intracelular pelo IP3 ou entrada de Ca2+ por activao de canais sensveis voltagem. Tambm apresenta receptores nos ovrios; ser responsvel parcial pela eliminao do corpo lteo, no final do ciclo menstrual. Quanto aco cardiovascular, a administrao exgena provoca um relaxamento transitrio do msculo liso vascular, produzindo-se redues das tenses sistlica e diastlica, flushing, taquicardia reflexa e maior fluxo para os membros. Tem um papel fundamental no encerramento dos vasos umbilicais na altura do parto. Durante a gravidez elevam-se os nveis plasmticos da oxitocnase ou cistil-aminopeptdase no plasma. Esta enzima produzida na placenta e responsvel quer pela degradao da HDA quer pela da oxitocina; parece desempenhar um papel fisiolgico apenas regulando a concentrao local de oxitocina na placenta.

D - Glndula Pineal
J recebeu a designao de epfise do crebro. Contm cordes e folculos de clulas secretoras, os pinealcitos, e clulas neurogliais. Os pinealcitos tm prolongamentos que se projectam para junto de capilares e clulas ependimrias; contm vesculas com monoaminas e hormonas peptdicas. As hormonas peptdicas ligar-se-o a protenas transportadoras especficas, as neuro-epifisinas. A exocitose requer estimulao por aferncias simpticas, adrenrgicas. Aps exocitose, as neuro-epifisinas fixam-se a caties Ca2+, constituindo estruturas radio-opacas, os corpos arenceos.

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J foi considerada um vestgio evolutivo, sem qualquer relevncia biolgica mas, actualmente, encarada como uma glndula de grande importncia reguladora, modificando a actividade de praticamente todas as outras glndulas. As indolaminas e hormonas peptdicas libertadas atingem os seus alvos atravs do LCR e corrente sangunea, parecendo ter aco inibitria sobre a secreo de outras hormonas, por exemplo, da adenohipfise. A melatonina (uma das indolaminas) e as enzimas que participam na sua sntese, como a N-acetiltransferase da serotonina tm uma ritmicidade circadiana, quer na sua concentrao, quer na sua actividade. As aferncias luminosas parecem ser fundamentais neste circadianismo, sendo a glndula pineal mais acctiva nos perodos de obscuridade. Nos ratos, identificaram-se conexes dos fotorreceptores da retina com o ncleo supraquiasmtico, deste com o ncleo reticular e deste ltimo, atravs de projeces retculo espinais, com a coluna intermediolateral da espinal medula torcica. As eferncias desta ltima (pr-ganglionares simpticas) atingem o gnglio cervical superior e as deste (ps-ganglionares simpticas) projectam se no glndula pineal. A estimulao catecolaminrgica eleva os nveis de AMPc nos pinealcitos e aumentaria a actividade da N-acetiltransferase da serotonina, que a enzima rate-limiting para a produo de melatonina. Esta hormona tem um papel de moderador do eixo gonadotrfico. A sua semivida condicionada por enzimas anlogas s que degradam as catecolaminas, catolamina metiltransferase (COMT) e monamino oxidase (MAO). No rato foram identificadas vrias vias com projeco para a glndula pineal.

E - Sistema Neuroendcrino (Difuso):


As clulas cromafnis (feocromcitos) foram descritas como um conjunto de clulas derivadas das neurectodrmicas, inervadas por pr-ganglionares simpticos e capazes de sintetizar, armazenar e segregar catecolaminas. As catecolaminas armazenadas conferiam-lhes uma colorao amareloacastanhada por reaco com os sais de crmio reaco cromafim. Estas clulas agrupam-se em vrios agregados que se associam topogrfica e funcionalmente com o sistema nervoso simptico, constituindo o que recebeu a designao de sistema cromafnico: medula suprarrenal corpos para-articos grupos celulares nos corpos carotdeos paragnglios grupos celulares: - nos gnglios simpticos paravertebrais - nos nervos esplncnicos - plexos autnomos pr-vertebrais. Para alm destas clulas, h outros grupos de clulas com reaces cromafnicas positivas: - clulas enterocromafnicas no tecido epitelial gastrointestinal e respiratrio. - Alguns mastcitos no conjuntivo do intestino, pncreas e fgado. Estas clulas partilham grande parte das caractersticas das anteriores, entre as quais a capacidade de captao e descarboxilao de aminocidos e traos ultrastuturais, deste modo, deixou de fazer sentido
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usar a designao sistema neuroendcrino. Pearse classificou as clulas componentes deste sistema como clulas APUD (amine precursor uptake and decarboxylation). A maioria das clulas APUD sintetiza peptdeos que actuam como hormonas ou neurotransmissores, mas noutras a secreo principal uma amina. O sistema de clulas APUD inclui: clulas cromafins clulas produtoras de peptdeos no hipotlamo, hipfise, glndula pineal, paratirides e placenta. Clulas de Kulchitsky, do pulmo. Clulas mioendcrinas das aurculas e ventrculos cardacos.

J foram descritos mais de 40 tipos celulares distintos. Pearce identificou as grandes semelhanas citoqumicas entre clulas produtoras de hormonas peptdicas e as produtoras de aminas biognicas, tendo sugerido a associao entre a captao do 5-hidroxitriptofano e a sua descarboxilao em 5-hidroxitriptamina (serotonina) e produo de hormonas peptdicas. Hoje, j foi posta de parte a ideia de que todas teriam origem na neuroectoderme e crista neural; as clulas gastro-enteropancreticas tm origem endcrina e as clulas mioendcrinas do corao tm origem mesodrmica.

F - Paragnglios:
So agregados de tecido cromafnico perto do sistema nervoso autnomo, fora da supra-renal. O tipo celular que os constitui tambm surge em gnglios simpticos, nas paredes de vrios vsceras e em vrios locais do retroperitoneu e mediastino. um sistema proeminente particularmente nos fetos, sendo, nestes, a principal fonte de catecolaminas, visto que a medula supra-renal ainda est em desenvolvimento; a maioria dos paragnglios degenera aps o nascimento. Os paragnglios recebem uma inervao pr-ganglionar simptica. So rgos endcrinos produtores de catecolaminas e/ou hormonas peptdicas.

PATOLOGIA DO EIXO HIPOTLAMO-HIPOFISRIO


I DIABETES INSPIDA
Caracterizada por uma intensa poliria (que pode chegar a 14L por dia, comportada por uma ingesto equivalente de gua. Pode ser devida a vrios mecanismos: Insuficiente produo de HAD pelas clulas magnocelulares (na compresso por um 1craniofaringeoma, p.e.) 2Interrupo da haste hipofisria, impossibilitando a libertao de HAD nas junes neurohemticas da neurohipfise (traumatismo cranioenceflico com seco da haste, p.e.) 3Diabetes nefrognica perda de sensibilidade dos receptores V2 dos ductos colectores renais. A injeco de HAD ou de desmopressina no normalizam a diurese. Valores nulos de aquaporinas na urina.

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4Diabetes psicognica (potomania) factores psquicos determinam uma sede exagerada e a consequente resposta renal (diurese elevada). A supresso da ingesto de gua, ou a infuso de uma soluo hipertnica restabelecem a diurese normal.

Sndroma de secreo inapropiada de HAD


Habitualmente devida produo de substncias com aco semelhante a HAD em tumores no endcrinos (pulmo, timo, tecido linfide). Caracterizada por aumento do volume extracelular e hiponatrmia.

II PATOLOGIAS DA ADENOHIPFISE
1. Hipopituitarismo
Pode assumir o carcter de pan-hipopituitarismo (congnito, ps-cirrgico ou ps parto (Sndroma de Sheehan) H carncia de todas as hormonas da adenohipfise. Na forma congnita, ou iniciada no perodo de crescimento, h um nanismo bem proporcionado. O tratamento consiste em administrar todas as hormonas produzidas pelas glndulas alvo (hormonas tirideias, corticoesterides, hormonas sexuais e anlogos da IGF), no nanismo. O uso deste aps a recuperao do nanismo, bem assim como o emprego de estrognios, deve ter em conta a potencialidade tumorignica destas hormonas.

2. Hipersecreo de hormonas do lobo anterior da hipfise


Habitualmente correspondem a tumores produtores das hormonas do lobo anterior da hipfise. A nica excepo so as hiperprolactinmias iatrognicas- administrao de psicofrmacos com aco antagnica da dopamina. As hiperprolactinmias mesmo de causa tumoral bem assim como os sndromas causados por excesso de HC (gigantismo e acromegalia) so susceptveis de tratamento mdico- agonistas da dopamina como a bromocriptina. A insuficincia do tratamento mdico nestes, bem assim como da radioterapia, implica, nestes como nos restantes, o tratamento cirrgico. Este deve ser precedido por tcnicas (imagiologia, doseamanto hormonal nas veias eferentes da hipfise e seios venosos) que permitam a localizao do tumor de modo a proceder a uma exrese electiva, sem os inconvenientes de um pan-hipopituitarismo.

Efeitos da hiperproduo de hormonas adenohipofisrias:


Referiremos as consequncias da produo excessiva de hormonas da adenohipfise, habitualmente por tumores constituidos pelas prprias clulas produtoras.

a) Hormona de crescimento (HC)


Os tumores das clulas eosinoflicas produtoras de HC provocam o crescimento somtico e visceral. No jovem do lugar ao gigantismo, havendo um caso citado de estatura que atingiu 2.72m. No adulto a aco da HC incide nos ossos chatos, particularmente o malar e maxilar inferior e extremidades e na epiderme. Tal como no gigantismo tambm as visceras (principalmente o fgado, rim e corao) sofrem aumento (21).

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A aco anti-insulina da HC provoca uma percentagem significativa de casos de Diabetes Mellitus, por exausto das clulas beta do pncreas. A compresso de outras zonas da hipfise pode afectar a produo de gonadotrofinas, de tireotrofina e do ACTH. No tratamento podem usar-se agonistas da dopamina como a bromocriptina, ou anlogos da somatostatina como o octreotide ou o lanreotide. Como alternativa temos a radioterapia e a cirugia.

b) Hiperprolactinmia
As hiperprolactinmias podem criar alteraes de galactorreia, amenorreia e infertilidade (Sndroma de Chiari-Frommel) O tratamento mdico sobreponvel ao do gigantismo - acromegalia.

c) ACTH - corticotrofina
Os tumores de clulas basfilas produtoras de ACTH provocam hiperplasia do crtex suprarrenal com expresso principalmente nos sectores produtores de glicocorticides mas tambm nos produtores de mineralocorticides e andrognios (Sndroma de Cushing). Conforme os corticosterides cuja aco tenha maior aumento, assim teremos efeitos mais marcados sobre o metabolismo glucdico e lipdico, catabolismo proteico, hipertenso, hirsutismo. Os hiperaldosteronismosprimrios no so dependentes do ACTH hipofisrio, mas de hiperplasia, adenomas, ou carcinomas da suprarrenal (Doena de Cushing). Em qualquer dos casos o tratamento , de preferncia cirrgico.

d) TSH - tireotrofina
So de extrema raridade as patologias da tireide (bcio ou hipertiroidismo) provocadas por tumores produtores de TSH.

e) Gonadotrofinas - LH e FSH
A puberdade e a pseudopuberdade precoce podem resultar de mltiplas causas: 1234Idiopticas ou constitucionais. Adrenogenitais ou Sndroma de Cushing. Tumores da granulosa ou das clulas de Leydig Sndroma de McCune-Albright ou ostete fibrosa.

As formas constitucionais ou cerebrais representam puberdades precoces verdadeiras: as devidas a tumores ovricos, testiculares ou suprarrenais so pseudopuberdades precoces. S nas primeiras h uma maturao sexual verdadeira, caracterizada por desenvolvimento das estruturas genitais e caracteres sexuais externos, normal funcionamento endcrino e aptido para procriar.

BIBLIOGRAFIA/LEITURAS RECOMENDADAS:
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