Drepanocitosis Descripcin de la hemoglobina normal y las hemoglobinopatas La hemoglobina (Hb) humana normal est formada por dos pares

de cadenas de globina, cada una de las cuales tiene unido un grupo hem. En los individuos sanos hay siete diferentes cadenas de globina, de las cuales cuatro son embrionarias o transitorias: Hb Gower 1 y 2; Hb Portland 1 y 2. La hemoglobina fetal es la que predomina durante la vida fetal y hasta el nacimiento; luego representa slo 0.5 a 0.8%. La Hb A es la principal hemoglobina en el adulto, ya que constituye 96 a 98% de la hemoglobina sintetizada; la Hb A2 comprende el 1.5 a 3.2% restante. Las hemoglobinopatas constituyen un conjunto de alteraciones estructurales de la molcula de hemoglobina secundarias a mutaciones genticas que afectan slo una de las bases, en ocasiones dos o ms, de los codones que codican los aminocidos en las cadenas de globina. Antecedentes, bases moleculares y aspectos fisiopatolgicos El primero en identicar las clulas falciformes fue James Herrick, en un estudiante de medicina de la isla de Grenada; despus, Linus Pauling demostr la movilidad electrofortica anormal de la Hb S, en tanto que Vernon Ingram descubri que la enfermedad se deba a la sustitucin de un solo aminocido en la molcula de la hemoglobina, cuya estructura fue descifrada por Max Perutz; Perutz tambin elucid las bases moleculares de su funcin; la observacin de Janet Watson de que los sntomas se manifestaban en los lactantes afectados slo despus que la concentracin de la hemoglobina fetal ha cado ayud al entendimiento de la enfermedad. La drepanocitosis o anemia de clulas falciformes se debe a la produccin de una hemoglobina mutante (HbS), que es el resultado del reemplazo de la adenina por la timina en el codn del DNA (GTG en lugar de GAG) que codica el cido glutmico, en la posicin 6 de la cadena de la globina, lo que causa que este aminocido sea sustituido por valina. Este cambio permite que la Hb S polimerice fcilmente. El gen de la drepanocitosis concede una ventaja gentica: protege al portador heterocigoto de sufrir el cuadro de paludismo endmico causado por Plasmodium falciparum. El trmino enfermedad de clulas falciformes denota todos los genotipos que contienen al menos un gen drepanoctico, en que la Hb S constituye al menos el 50% de la Hb del individuo. La anemia drepanoctica se debe al estado homocigoto, Hb SS. El fenotipo que da como resultado esta anemia es multignico, ya que es consecuencia de la mutacin descrita a la que se agrega la accin de muchos otros genes denominados pleiotrpicos, o genes efectores secundarios. Adems, interactan genes modicadores o epistticos, como la presencia simultnea de la alfatalasemia, que aminora la gravedad de la

drepanocitosis al disminuir la concentracin media de hemoglobina corpuscular, el nmero de clulas densas y la tasa de hemlisis. Este cambio produce el fenmeno de polimerizacin (sickling) de la hemoglobina desoxigenada, al permitir que la valina se acople a sitios complementarios en las cadenas de globina adyacentes. La polimerizacin de la hemoglobina S es el fenmeno primario indispensable en la patogenia molecular de la drepanocitosis y depende de la concentracin de Hb S, el grado de desoxigenacin celular, el pH y la concentracin intracelular de Hb fetal (Hb F). Las molculas de Hb S desoxigenada tienen entonces una gran tendencia a agregar, aunque el proceso es reversible. La polimerizacin y la despolimerizacin repetidas originan una polimerizacin irreversible, que hace que los eritrocitos adopten la forma caracterstica de hoz o media luna en el frotis de sangre perifrica; lo anterior interere con una propiedad esencial del eritrocito: su deformabilidad. La Hb S libera el oxgeno que transporta con ms facilidad que la Hb A, lo que se reeja en la desviacin de la curva de disociacin del oxgeno de la hemoglobina a la derecha. Los drepanocitos despus son atrapados de manera predominante en el bajo ujo del lado venular de la microcirculacin. Los dems sucesos que precipitan la vasooclusin son la adherencia de los eritrocitos, sobre todo reticulocitos y glbulos rojos poco deformables, al endotelio de las vnulas poscapilares, al que tambin se adhieren los leucocitos, que forman complejos heterocelulares al adherirse a los drepanocitos. La obstruccin a este nivel produce hipoxia local, aumento de la formacin de polmeros de Hb S y extensin de la obstruccin a los vasos adyacentes. La migracin de los neutrlos a travs del endotelio y la alteracin del tono vasomotor secundaria a una mala regulacin de sustancias vasodilatadoras, como el xido ntrico, contribuyen a este fenmeno. A lo anterior se suma una regulacin anormal de la homeostasia catinica, que conduce a la formacin de clulas drepanocticas densas y a la polimerizacin irreversible de las mismas, secundaria al dao grave de la membrana eritroctica, que lleva a una hemlisis acelerada. Factores que influyen en la polimerizacin de la Hb S Todos los factores que conducen a la disminucin del trnsito de los drepanocitos por la microcirculacin, como el aumento de la adherencia del glbulo rojo al endotelio, la deshidratacin del eritrocito y la desregulacin vasomotora, desempean un papel muy importante en el inicio de los fenmenos vasooclusivos, al igual que los siguientes: Concentracin de Hb S en el eritrocito Los individuos portadores de Hb S (rasgo drepanoctico) tienen menos del 50% de Hb S (entre 25 y 40%); el resto es Hb normal adulta o A. Desde el punto de vista clnico, los portadores son asintomticos y los eritrocitos tienen un aspecto normal en el frotis de

sangre perifrica (FSP); la hematuria es el sntoma ms comn, debido tal vez a microinfartos de las papilas renales. Desoxigenacin Es el factor ms importante para precipitar la polimerizacin de los eritrocitos y vara con el porcentaje de Hb S presente; con la anemia drepanoctica, la polimerizacin se inicia a una tensin de oxgeno de 40 mmHg. Estasis vascular, mayor en los sinusoides esplnicos. Temperatura. Las temperaturas bajas ocasionan vasoconstriccin y mayor polimerizacin. Concentracin de hemoglobina corpuscular alta. Infecciones Las molculas proinamatorias inducen la activacin del canal de Gardos, lo que puede explicar la asociacin entre inamacin, vasooclusin y hemlisis acelerada. Herencia Los pacientes con anemia drepanoctica son homocigotos en cuanto al gen respectivo y por tanto heredaron un gen anormal de cada uno de los progenitores. Por otra parte, existe un efecto protector de la Hb S contra la infeccin por el protozoario parsito Plasmodium falciparum, quiz por la destruccin preferencial de los eritrocitos parasitados. Cuadro clnico y diagnstico El neonato est protegido durante ocho a 10 semanas por el alto porcentaje de Hb fetal presente. Es importante notar que 33% de los pacientes cursan asintomticos. El cuadro clnico es el de un individuo estable por largos periodos, los cuales se interrumpen por crisis de las siguientes clases: Crisis de infarto Es patognomnica y la ms comn. Provocada por la obstruccin de los vasos sanguneos por los drepanocitos rgidos, causa hipoxia y muerte hstica; es ms frecuente en huesos, trax y abdomen. Hay oclusin microvascular en la mdula sea, causando necrosis de la misma, sobre todo en los huesos largos, costillas, esternn, cuerpos vertebrales y pelvis. La oclusin de los vasos mesentricos puede semejar un cuadro de abdomen agudo. El bazo es tan repetidamente afectado que a los seis u ocho aos de edad el paciente se halla autoesplenectomizado, lo que se puede reejar en la presencia de eritrocitos, conteniendo los cuerpos de Howell-Jolly en la sangre perifrica.

Crisis aplsica Con mucha frecuencia tiene su origen en infecciones virales, principalmente la debida al parvovirus humano B19, que es citotxico para los precursores eritroides, causando una reticulocitopenia de siete a 10 das de duracin. Crisis megaloblstica Es causada por el agotamiento de folatos al nal del embarazo. Crisis de secuestro esplnico Ocurre en la infancia temprana y se debe a un repentino atrapamiento masivo de eritrocitos en el bazo. La cantidad de Hb es menor de 6 g/dl y su disminucin es de 2 a 3 g o ms con respecto al valor basal, acompaada de esplenomegalia, reticulocitosis y en ocasiones por trombocitopenia. Crisis hemoltica Se debe a un aumento en la tasa de hemlisis por diferentes razones. Hay un numeroso grupo adicional de manifestaciones clnicas, como el sndrome torcico agudo, cuya repeticin predispone a la hipertensin pulmonar; entre otras causas, estn las infecciones diversas y la embolia grasa, posterior a la necrosis de la mdula sea. La infeccin por parvovirus B19 causa una forma particularmente grave de esta complicacin.

Esferocitosis hereditaria Etiologa y patogenia. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica crnica de origen congnito ms frecuente en los pases desarrollados y sus manifestaciones clnicas, que pueden aparecer a cualquier edad, se inician prcticamente siempre con la clsica trada de anemia, ictericia y esplenomegalia. En la actualidad se admiten dos formas de transmisin de la enfermedad: la autosmica dominante, la ms frecuente y de escasa expresividad clnica (forma tpica) y donde predominan los defectos de la banda 3 y/o la protena 4,2 (palidina) y la autosmica recesiva, ms rara y acompaada casi siempre de anemia hemoltica intensa (forma atpica) en la que el defecto predominante es un dficit parcial de espectrina y/o protena 2,1 (ankirina). La consecuencia comn de todos estos defectos proteicos es la disminucin del cociente superficie/volumen eritrocitario y la aparicin de una alteracin morfolgica por la que los eritrocitos tienden a adquirir forma esfrica. Cuadro clnico. La intensidad de la anemia puede variar, desde un carcter grave de inicio neonatal con gran esplenomegalia y alteraciones del desarrollo pondoestatural, hasta situaciones prcticamente asintomticas o incluso sin expresividad biolgica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia del tipo crnico puede agravarse por aparicin de

una eritroblastopenia aguda secundaria a una infeccin por el parvovirus B19. Si no hay complicaciones, sta se resuelve espontneamente en unos 15 das. Rara vez el cuadro clnico de la EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede constituir un signo de gran valor clnico. Diagnstico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica donde el examen de la morfologa eritrocitaria tiene mayor valor diagnstico. La disminucin de la relacin superficie/volumen, secundaria al defecto proteico del esqueleto, determina la formacin de esferocitos que, adems de su forma caracterstica, poseen una mayor concentracin corpuscular media de Hb (CCMH superior a 360 g/L). La observacin de esferocitos no es, sin embargo, constante y en un nmero no despreciable de casos resulta difcil detectar su presencia, incluso para los observadores experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta enfermedad, ya que pueden observarse tambin en otras anemias hemolticas con intensa destruccin eritrocitaria, como la anemia hemoltica autoinmune, la hemlisis microangioptica o la hemlisis por septicemia (p. ej., por Clostridium welchii). Una caracterstica del esferocito es su elevada sensibilidad a la hipotona del medio, hemolizando incluso cuando ste tiene una concentracin de cloruro sdico (NaCl) prxima a la fisiolgica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tienen disminuida su capacidad para resistir un aumento del agua intracelular, fenmeno que constituye la base de la prueba diagnstica conocida como resistencia o fragilidad osmtica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mezclar sangre del paciente con concentraciones decrecientes de solucin salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemlisis que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a 37 C durante 24 h. Otra prueba de fragilidad osmtica eritrocitaria, algo ms sensible, es la lisis de los hemates en glicerol acidificado. La prueba de la autohemlisis (incubacin de sangre desfibrinizada a 37C durante 48 h y medida del grado de hemlisis con glucosa y/o ATP) empleada durante muchos aos en el diagnstico de la esferocitosis hereditaria no se utiliza prcticamente en la actualidad debido a su carcter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos positivos. Por ltimo, otras tcnicas que tambin pueden emplearse en el diagnstico de esta enfermedad son las que miden la deformabilidad del hemate (ektacitometra) o la permeabilidad pasiva de la membrana al sodio.

Tratamiento. El tratamiento del sndrome anmico en la esferocitosis hereditaria es la esplenectoma. Aunque el momento en que sta debe llevarse a cabo no siempre es fcil de establecer, habitualmente se espera a que el paciente tenga ms de 6 aos, debido al menor riesgo de septicemia. Sin embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenectoma cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones puede prevenirse mediante antibioticoterapia y la prctica de una esplenectoma total o parcial con reimplante de un fragmento esplnico. Antes de la esplenectoma es aconsejable determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado de captacin hepatosplnica de los hemates. Asimismo, dada la elevada frecuencia

de litiasis biliar en estos pacientes, conviene descartarla mediante ecografa y proceder a la colecistectoma aprovechando el mismo acto operatorio. La esplenectoma consigue normalizar el cuadro clnico en prcticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria, ya que elimina el rgano principal de destruccin eritrocitaria, pero en ningn caso cura el defecto intrnseco de membrana, causante de la enfermedad. Si despus de la esplenectoma no se resuelve completamente la sintomatologa, cabe pensar que el diagnstico no era el correcto, que existen bazos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis hereditaria atpica. En cualquier caso, es aconsejable revisar nuevamente la historia clnica del paciente y proseguir el estudio con el objeto de averiguar el origen de la hemlisis. Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa Etiologa y patogenia. Es la enzimopata ms frecuente y predomina en las razas negras, asitica y en los individuos de raza blanca oriundos del rea mediterrnea. Su transmisin hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras los varones son los que padecen la enfermedad (homocigotos), las mujeres pueden ser portadoras asintomticas del defecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un elevado polimorfismo gentico, debido a lo cual se han descrito hasta la actualidad ms de 400 variantes moleculares diferentes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la denomina G-6PD B+ y se la considera como el patrn de la normalidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es tambin normal pero que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra y posee una movilidad electrofortica ms rpida. Entre las variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterrnea (antes conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Mediterrnea es habitual en la regin geogrfica del mismo nombre y clnicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La variante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia de la G-6-PD A+ en un solo aminocido. Recientemente, el empleo de la biologa molecular ha demostrado la presencia de dos mutaciones en la G-6-PD Apresente no slo en la raza negra, sino tambin en individuos de raza blanca con favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de Espaa e Italia. Cuadro clnico. Las variantes G-6-PD Mediterrnea y G-6-PD A- se caracterizan por ser asintomticas hasta que el paciente entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siempre frmacos. En este caso, puede desencadenarse una crisis hemoltica intensa que en ocasiones requiere la prctica de una transfusin. La hemlisis por dficit de G-6-PD desencadenada por la ingestin de frmacos suele evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a las 24-48 h (o incluso ms tarde) del contacto, y la segunda o de recuperacin, que se inicia espontneamente a los 2-4 das y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La intensidad de la primera fase o la duracin de la segunda difieren segn se trate de una variante G-6-PD Mediterrnea (primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una variante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda

fase ms rpida). En los individuos de raza blanca existe una forma clnica de dficit de G6-PD en la que la hemlisis aguda se desencadena por la ingestin de habas. Debido a ello se denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaa de fiebre, escalofros y hemoglobinuria. En ocasiones, la eliminacin masiva de Hb por la orina puede acompaarse de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la accin de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se metabolizan en el propio organismo humano y originan sustancias txicas de elevado poder oxidante. La variable expresividad del cuadro clnico, as como del efecto de las habas sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha tomado habas con anterioridad sin presentar problemas), puede explicarse tanto por el diferente contenido en agliconas de las habas crudas, como por el efecto que sobre stas puede tener la accin del calor (condimentacin). Diagnstico. En el diagnstico del dficit de G-6-PD tienen gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de frmacos oxidantes. En la regin mediterrnea, el favismo constituye la forma clnica ms frecuente de dficit de G-6-PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de anemizacin brusca de origen no hemorrgico y acompaado de la emisin de orinas oscuras. En tales casos, la observacin de la extensin sangunea ya permite establecer una primera orientacin diagnstica al mostrar la presencia de anisopoiquilocitosis y abundantes hemates con distribucin anmala de la Hb (excentrocitos). La confirmacin diagnstica exige siempre la determinacin de la actividad de la G-6-PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximadamente el 50% en las mujeres heterocigotas). Tratamiento. El tratamiento del dficit de G-6-PD es siempre preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la crisis hemoltica. En el caso de hemlisis aguda con insuficiencia renal, unida a una transfusin de hemates puede ser necesaria la prctica de una dilisis. Talasemias La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que representa ms del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composicin proteica de estos tres tipos de Hb vara. As, la Hb A tiene dos cadenas alfa y dos beta (a2b2), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos delta (a2d2), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (a2g2). Se denomina talasemias a las alteraciones de la molcula de Hb debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego thalassa, mar) son frecuentes en el rea mediterrnea, en la poblacin africana, el subcontinente indio y el sudeste asitico, distribucin geogrfica que se sobrepone algo a la de la drepanocitosis y del dficit de G-6-PD, por lo que es lgico pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma de proteccin ante la malaria. Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: falta de sntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de sntesis de ms de una cadena, como la deltabetatalasemia.

Su diagnstico analtico puede ser ya evidente con el examen de un simple hemograma o bien requerir las tcnicas de biologa molecular. Los cuadros clnicos que producen las talasemias pueden oscilar entre la falta de signos y sntomas y la muerte intrauterina por hidropesa fetal. Alfa talasemias Concepto. Las alfa talasemias son las alteraciones de la Hb debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de cadenas alfa. Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la sntesis de cadenas alfa, por lo que la dotacin gentica normal es aa/aa. El principal mecanismo por el que se producen las alfa talasemias es la delecin o prdida total de un gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a mutaciones, alteraciones en la transcripcin del RNA o produccin de RNA anmalo. El fenotipo eritrocitario y la clnica dependern de la gravedad de la alteracin gentica: la delecin de un solo gen alfa (genotipo -a/aa) no se acompaa de alteraciones clnicas, mientras que la delecin de los cuatro genes alfa (genotipo / provoca la muerte in tero. La delecin ms frecuente en Espaa es la que afecta 3,7 kb de DNA, aunque tambin se pueden encontrar deleciones que afectan segmentos mucho ms extensos de DNA. Fisiopatologa y cuadro clnico. El exceso de cadenas beta produce, en el adulto, una molcula de Hb formada por tetrmeros de dichas cadenas, la Hb H (b4), que es inestable e induce lisis de los hemates. En el feto, que no sintetiza an cadenas b, se producen tetrmeros de cadenas gamma (Hb Bart, g4), que tiene elevada afinidad por el oxgeno. Si la delecin ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1-a-talasemia, genotipo -a/aa) no se produce alteracin clnica alguna. La nica manifestacin del trastorno gentico ser un hemograma con una cifra de hemates en la zona alta de la normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo talasmico, o 2-a-talasemia, puede tener dos genotipos distintos (cis, o - -/aa o trans, -a/-a), dependiendo de los genotipos de los progenitores. Las manifestaciones clnicas son mnimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es infrecuente, por lo que la concentracin elevada de ferritina debe hacer sospechar la presencia concomitante de una hepatopata o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos formas de alfa talasemia en Espaa se cifra en 0,02-0,5%. El diagnstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropnica (en la que rara vez la cifra de hemates es tan alta; la ADE suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de talasemia heterocigota (bsicamente betatalasemia, en la que aumenta la Hb A2, y la deltabetatalasemia, en la que aumenta la Hb F). La delecin de tres genes alfa (3-a-talasemia, genotipo - -/-a) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito tambin algunos casos en Italia y Sudamrica y en Espaa. Cursan con un cuadro clnico de anemia hemoltica de intensidad moderada exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La delecin de los cuatro genes alfa (4-a -talasemia, hidropesa fetal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce en el feto un grave cuadro de hidropesa secundaria a la intensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la muerte fetal al final del embarazo o pocas horas despus del parto. No se ha descrito en Espaa ni en Sudamrica.

Diagnstico. Ya se han indicado las caractersticas de los hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfa talasmico. El diagnstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de hemates, que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. La electroforesis de Hb es normal. La tincin supravital de los hemates con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hemates con inclusiones hemoglobnicas de Hb H. El estudio de la sntesis de cadenas de globina pondr de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con ndices inferiores a 1. Sin embargo, la confirmacin diagnstica slo puede efectuarse mediante el estudio del DNA, que revelar la delecin gentica en muchos casos. A pesar de que tanto el portador silente como el rasgo talasmico son asintomticos y no tienen trascendencia clnica, su diagnstico es importante por dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiologa oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias) y para poder proporcionar un consejo gentico. La enfermedad por Hb H s da manifestaciones electroforticas (banda electrofortica rpida de Hb H) y la tincin con azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones caractersticas de esta Hb en casi todos los hemates. Una variante talasmica relativamente frecuente en el sudeste asitico es la hemoglobina Constant Spring, que resulta de una elongacin de la cadena alfa. El cuadro clnico que produce depende de la integridad de los otros genes alfa.

Betatalasemias Las betatalasemias son el resultado de la falta de sntesis de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuentran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma (complejo gentico no-alfa). Al contrario de lo que sucede en la alfa talasemia, la mayora de los casos de betatalasemia se deben a mutaciones genticas que afectan posteriormente al funcionalismo del RNA, formndose molculas de RNA no funcionante, que se procesa de forma anmala o que se transcribe mal, aunque en algunos casos la alteracin es una delecin del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que tienen cierta tendencia al agrupamiento geogrfico. As, en el Mediterrneo la alteracin ms frecuente es la que afecta al codn 39. La gran diversidad gentica de las betatalasemias explica en parte su diversidad clnica y su expresin analtica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la ausencia total de sntesis de cadenas beta (B), mientras que otras se traducen por una reduccin de dicha sntesis (B+). Desde el punto de vista de la fisiopatologa, las betatalasemias difieren tambin de las alfatalasemias. El exceso de cadenas alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritroblastos y se conjuga con diversas protenas del citosol y de la membrana, lesionndolas. Por otra parte, la liberacin del hierro intracelular origina la formacin de radicales libres que daan las protenas y los lpidos de la membrana. La vitamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a una mayor desestructuracin de protenas y lpidos. La presencia de cadenas gamma tampona hasta cierto punto el exceso de cadenas alfa, ya que permitir la formacin de Hb F. Como consecuencia de estos procesos, se produce la muerte intramedular de un gran nmero de precursores de la

serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemlisis perifrica de los hemates. Adems, la hemoglobinizacin es defectuosa. Estos tres factores contribuyen a la aparicin de la anemia caracterstica de esta enfermedad. La importante eritropoyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansin de la mdula sea, que se traduce en un aumento del dploe, que confiere al crneo el aspecto tpico en cepillo, y en la aparicin de focos de eritropoyesis extramedular (hepatosplnica o paravertebral). Estas alteraciones, caractersticas de la betatalasemia homocigota, se encuentran de forma mucho ms atenuada en la betatalasemia heterocigota. Betatalasemia mayor (anemia de Cooley) Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente la forma ms grave de anemia hemoltica congnita. Dependiendo de las mutaciones genticas (bo o b+) se producir una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un mayor o menor nmero de cadenas alfa libres, que precipitarn en el interior de los eritroblastos, desencadenando la cadena de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cadenas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de cadenas alfa. Cuadro clnico. Los nios afectos de betatalasemia mayor desarrollan la enfermedad a partir de los 4-5 meses de vida, cuando se produce el cambio normal de la sntesis de cadenas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, microctica y con eritroblastos en sangre perifrica. El estudio electrofortico pone de manifiesto que la mayor parte de la Hb es Hb F, con una pequea cantidad de Hb A2 y un porcentaje variable de Hb A, dependiendo de si las mutaciones son del tipo B o B. El estudio de la sntesis de cadenas de globina demostrar un marcado desequilibrio alfa/beta y las tcnicas de anlisis del DNA permitirn poner de manifiesto la alteracin gentica de cada alelo. El nio afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las complicaciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemlisis: aumento del dploe y de la esponjosa, que confieren una facies mongoloide caracterstica y la imagen radiolgica de crneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatosplenomegalia que aumentar an ms el componente hemoltico de la enfermedad, y sobrecarga frrica, consecuencia en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repetidas transfusiones necesarias para mantener unos hematcritos adecuados. La acumulacin de hierro acaba afectando el organismo de forma generalizada, depositndose primero en el SMF y, posteriormente, en los parnquimas heptico, pancretico, cardaco y de diferentes rganos endocrinos. Las infecciones bacterianas son tambin frecuentes, sobre todo durante la infancia. La muerte suele sobrevenir antes de los 30 aos, fundamentalmente por insuficiencia cardaca o arritmias. Tratamiento. El tratamiento bsico del paciente afecto de betatalasemia mayor consiste en la transfusin peridica de sangre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La contrapartida es la aparicin de hemosiderosis, que se intenta combatir con la administracin subcutnea y prolongada de deferoxamina. Aunque de momento no existe

un seguimiento suficientemente prolongado, algunos estudios preliminares indican que un rgimen transfusional correcto complementado con el tratamiento quelante continuado puede permitir una prolongacin significativa de la vida de estos pacientes. No se dispone por ahora de una alternativa a la deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la esplenectoma para reducir el hiperesplenismo y el aumento del volumen plasmtico. Dado el componente de hemlisis crnica de esta anemia, deben administrarse suplementos de cido flico. Quiz la ingeniera gentica pueda en un futuro llegar a implantar genes normales en los precursores eritroblsticos, pero, por el momento, el nico tratamiento que puede resultar curativo es el trasplante de mdula sea, que tiene una tasa de xitos del 80%. Los pacientes con menos alteraciones secundarias a la hemosiderosis son los que mejor toleran el procedimiento. Enfermedades del sistema leucocitario Trastornos cuantitativos A diferencia de los hemates y las plaquetas, los leucocitos son clulas completas provistas de membrana, citoplasma y ncleo, en las que es posible distinguir al microscopio diversos tipos morfolgicos, cada uno de los cuales posee una actividad concreta dentro del comn denominador de la funcin defensiva que les es propia. As, los granulocitos y monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecfica, mientras que los linfocitos son los encargados de la inmunidad especfica, humoral de los linfocitos B y celular de los linfocitos T. El torrente sanguneo es para los leucocitos slo una va de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde ejercern sus funciones. En circunstancias de normalidad mantienen un nmero constante en la sangre circulante, con discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros estmulos fisiolgicos, como la hora del da, la alimentacin o el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos patolgicos el nmero total de leucocitos o el de alguna de sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo anlisis contribuye a establecer el diagnstico diferencial del cuadro clnico que lo motiv. Leucocitosis. De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la elevacin del recuento por encima de 11 109/L. Por lo general se debe a un aumento del nmero de granulocitos neutrfilos y, con menor frecuencia, al aumento del nmero de linfocitos. Neutroflia. Se define como una cifra de granulocitos neutrfilos superior a 7,5 109/L o al 75% de la frmula leucocitaria. En las neutroflias suelen aparecer elementos jvenes, con ncleo no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulocitos ms inmaduros como los metamielocitos. Esta denominada desviacin izquierda de la frmula leucocitaria puede corresponder a una neoplasia hematolgica, la leucemia mieloide crnica, o bien constituir la expresin de una invasin de la mdula sea por clulas metastsicas que originan un sndrome leucoeritroblstico. Sin embargo, la mayora de las veces las

neutroflias se deben a infecciones bacterianas graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomina reaccin leucemoide. Adems de las infecciones bacterianas, sobre todo por Gram positivos, y fngicas, tambin pueden producirse aumentos ms o menos moderados de los granulocitos neutrfilos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y colagenosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras lesiones que cursen con necrosis tisular; tambin pueden registrarse Leucocitosis neutrfila en el feocromocitoma y en las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a una sepsis, adems de la desviacin izquierda, pueden observarse alteraciones morfolgicas en los granulocitos, como incremento de las granulaciones primarias (granulacin txica), inclusiones basfilas (cuerpos de Dhle) y elevacin del ndice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Tras una hemorragia o hemlisis aguda el estmulo hemocitopoytico provoca una neutroflia, que tambin puede observarse en el recambio plasmtico, la eclampsia, la acidosis metablica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente puede acompaar a una hemorragia cerebral y aparecer despus de la esplenectoma. En diversas circunstancias de estrs, incluso con la ovulacin, el ejercicio fsico o el abuso tabquico, se producen neutroflias. La inyeccin de glucocorticoides y de G-CSF tambin eleva el nmero de neutrfilos, adems de otros medicamentos como todas las formas trans del cido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y las vacunas. Eosinoflia. Se considera que existe eosinoflia cuando la cifra de eosinfilos es superior a 0,5 109/L o al 5%. El asma bronquial puede originar eosinoflias elevadas y es, junto a las parasitosis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, triquinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa ms frecuente de eosinoflia. Un tercer motivo de eosinoflias intensas es el denominado sndrome hipereosinoflico idioptico, entidad compleja que es ms frecuente en varones jvenes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar con afectacin del estado general e infiltracin eosinfila de diversos tejidos y rganos como pulmn, corazn, tracto digestivo, sistema linftico y SNC, donde origina los correspondientes cuadros clnicos y puede llegar a ser mortal si no se trata. Debe sospecharse en toda eosinoflia persistente e inexplicada. Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un aumento moderado de eosinfilos, como en los cuadros alrgicos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrumpir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una eosinoflia) y en la enfermedad injerto contra husped. Asimismo, los procesos infecciosos de diversas etiologas incluido Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopatas como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad de Addison pueden cursar con eosinoflia. Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, sobre todo cuando existen metstasis mltiples, y las hemopatas como la infrecuente leucemia eosinoflica, la leucemia mieloide crnica, los linfomas T perifricos y la enfermedad de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del nmero de eosinfilos. Durante la radioterapia tambin pueden incrementarse los eosinfilos.

Existen muy raras eosinoflias familiares. Algunas inmunodeficiencias hereditarias como el sndrome de Wiskott-Aldrich, el sndrome hper-IgE y el dficit de IgA pueden presentar una eosinoflia, hallazgo que tambin se ha descrito tras la ingestin de L-triptfano y en otras intoxicaciones. Basofilia. Se define por una cifra de basfilos superior a 0,2 109/L (200) o bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relacionados con alimentos y medicamentos; tambin se ha descrito en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en algunas infecciones vricas. Tiene inters diagnstico en los sndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia mieloide crnica, en la que reviste valor pronstico, ya que suele aparecer en las fases de aceleracin de la enfermedad. Linfocitosis. Se define cuando la cifra total de linfocitos supera los 4,5 109/L (4500) o el 50% de la frmula. Durante los primeros aos de la vida los valores normales de linfocitos son ms elevados que en la edad adulta. Aparece linfocitosis en infecciones bacterianas crnicas: brucelosis, tuberculosis (TBC) y sfilis secundaria; tambin en el perodo de recuperacin de viriasis como varicela, parotiditis, rubola y hepatitis, en las que los linfocitos pueden identificarse como de tipo T supresor. Adems, acompaa la evolucin de otras infecciones como tosferina, citomegalovirus, toxoplasmosis, linfocitosis aguda y mononucleosis infecciosa, donde surgen linfocitos activados simulando a veces una reaccin leucemoide linfoctica. Otros procesos que suelen cursar con linfocitosis son la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las vasculitis, la tirotoxicosis y la enfermedad del suero. Entre los sndromes linfoproliferativos, en la leucemia linftica crnica pueden alcanzarse cifras muy elevadas de linfocitos circulantes, preferentemente de tipo B. Monocitosis. Se considera monocitosis cuando las cifras de monocitos en sangre perifrica son superiores a 1,0 109/L o ms del 9% de la frmula leucocitaria. Puede aparecer una monocitosis en enfermedades por autoinmunidad, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico (LES), e infecciones crnicas como tuberculosis, brucelosis y endocarditis. Tambin en parasitosis con abundantes fenmenos de macrofagia, como el paludismo y la leishmaniasis. No es infrecuente su presencia en diversas neoplasias; entre las hematolgicas deben destacarse la enfermedad de Hodgkin y las leucemias, agudas y crnicas, con componente monoctico. Leucocitopenias no neutropnicas. Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos inferior a 4 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los neutrfilos y, como consecuencia, a la existencia de una falsa linfocitosis en la frmula leucocitaria. Linfocitopenia. Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0 109/L o al 15% en la frmula leucocitaria. Pueden ocurrir en el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la anemia aplsica, o despus de la administracin de citostticos o de radioterapia. Tambin puede existir linfopenia en las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonas, en la tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresin de la enfermedad est marcada por la linfocitopenia selectiva de linfocitos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con globulinas anti linfoctica o anti timoctica tambin producen linfocitopenia.

Monocitopenia. Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2 109/L o del 3% de la frmula leucocitaria. Forma parte de la pancitopenia en la anemia aplsica y puede observarse en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorticoides. Eosinopenia. Se observa de forma caracterstica en la fase aguda de enfermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelosis, hasta el punto de que si existen eosinfilos en el hemograma debe dudarse de estos diagnsticos. La desaparicin de los eosinfilos puede ocurrir durante el tratamiento con glucocorticoides y despus de la inyeccin de adrenalina. Basofilopenia. Puede ocurrir en el sndrome de Cushing y en el hipertiroidismo o despus del tratamiento con extractos tiroideos y en la anticoagulacin prolongada con heparina. Se ha descrito la ausencia hereditaria de los basfilos. Reacciones leucemoides Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugiere la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difcil dilucidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente de una reaccin leucemoide, fenmeno reactivo o sintomtico de muy diversas enfermedades, que se traduce por una leucocitosis desproporcionada en relacin con la causa que la produce. Diagnstico. Se denomina reaccin leucemoide a una leucocitosis que supera los 30 109/L (30000). Segn el tipo celular responsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leucemoides de origen neutrfilo (las ms frecuentes), eosinfilo y linftico; las de monocitos son muy raras y las de basfilos excepcionales. Diagnstico diferencial. Al revs de lo que ocurre en la leucemia, el tipo celular aumentado en la reaccin leucemoide suele acompaarse de escasa formas inmaduras y es muy frecuente que las restantes lneas leucocitarias sean normales. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaquetas ni de los hemates. En las reacciones leucemoides neutroflicas, la clula que predomina es el granulocito neutrfilo y el diagnstico diferencial debe establecerse con la leucemia mieloide crnica. Esta ltima enfermedad posee un marcador genuino, el cromosoma Filadelfia, que, sumado a ndice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) bajo y la frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimiento. Durante la fase de recuperacin de una agranulocitosis y en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse clulas ms inmaduras en la sangre perifrica que plantean el diagnstico diferencial con una leucemia aguda promieloctica; a su vez, una hepatopata alcohlica o una tuberculosis miliar pueden ocasionar una reaccin leucemoide que simule una leucemia aguda. No debe olvidarse que tambin puede ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mismo paciente.

Principales causas de reacciones leucemoides Neutroflicas: Infecciones bacterianas: neumona, empiema, endocarditis, tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, difteria Quemaduras extensas Posthemorragia o hemlisis aguda Intoxicaciones: mercurio, mostazas nitrogenadas, sulfamidas, benceno en fase preaplsica, alcohol Eclampsia Cetosis diabtica Colagenosis: artritis reumatoide, vasculitis Procesos inflamatorios graves Recuperacin de agranulocitosis Respuesta a vitamina B12/cido flico en anemias megaloblsticas Exposicin crnica a radiaciones ionizantes Metstasis seas de carcinomas: gstrico, mamario, hipernefroma y otras neoplasias primitivas Enfermedad de Hodgkin Sobredosis de G-CSF Eosinoflicas Sndrome hipereosinoflico idioptico Crisis alrgicas Parasitosis intensas Linfoma T Carcinomas mucosecretores Linfocticas Infecciones vricas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, sarampin, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis infecciosa Infecciones bacterianas: tuberculosis, sfilis, tos ferina Neoplasias: gstrica, mama Hipersensibilidad a frmacos: hidantonas, PAS, fenilbutazona Monocticas Infecciones: tuberculosis Sobredosis de M-CSF