CITOESQUELETO Est constituido por 3 tipos de filamentos proteicos: filamentos intermedios, micro tbulos, y micro filamentos (filamentos de actina).

na). Los filamentos intermedios estn constituidos por una familia de protenas fibrosas. Los micro tbulos estn constituidos por tubulina Los microfilamentos estn constituidos por actina.

FILAMENTOS INTERMEDIOS Resisten a la tensin y su funcin principal es permitir que las clulas toleren fuerzas mecnicas asociadas con el estiramiento. Su dimetro es de alrededor de 10 nm Son los ms resistentes y estables Forman una red que rodea al ncleo y se extiende desde la periferia celular Suelen estar anclados a sitios de unin intracelular(desmosomas) Suelen encontrarse dentro del ncleo como una red(lamina nuclear)

RESISTENCIA Las subunidades de los filamentos intermedios son protenas fibrosas alargadas, compuestas por una cabeza N-terminal, una cola globular Cterminal y un dominio bastoniforme alargado central. El dominio bastoniforme central consiste en una regin a-helicoidal extendida que permite que pares de las protenas de los filamentos intermedios, formen dmeros estables al envolverse uno alrededor del otro. Despus se asocian dos de estos dmeros en espiral, mediante enlaces no covalente para formar un tetrmero. Los tetrmeros se unen en forma termino-terminal y latero-lateral formando el filamento final.

Los filamentos intermedios se pueden agrupar en 4 clases: 1) Filamentos de queratina de las clulas epiteliales 2) Filamentos de vimentina (clulas musculares, neuroglia y tejido conectivo). 3) Neurofilamentos 4) Laminas nucleares La clase de filamento mas dispersa es la queratina(desmosomas) Los filamentos intermedios son estabilizados y reforzados aun mas por protenas accesorias (pletina), que contribuye a la disposicin en haces de

los filamentos intermedios y los conecta a otras redes de protenas citoesqueleticas. ENVOLTURA NUCLEAR La lmina nuclear est compuesta de protenas llamadas lminas. Se desensambla y se vuelve a ensamblar en cada divisin celular, controlada por fosforilacin y desfosforilacion por proteincinasas. La desfosforilacion determina el ensamblaje y la fosforilacin el desensamblaje.

Microtubulos Tubos proteicos huecos, largos y relativamente rgidos que se pueden ensamblar y desensamblar de un punto a otro. Suelen crecer a partir de una estructura organizadora (centrosoma, un polo mittico y el cuerpo basal de un cilio o flagelo).

ESTRUCTURA Formado por subunidades (molculas de tubulina). Cada subunidad es un dmero formado por un y globulina, unidas por un enlace no covalente. Los dmeros se apilan formando la pared del microtubulo cilndrico hueco. La estructura tubular est compuesta por 13 protofilamentos paralelos. Cada protofitamente est formado por una cadena lineal de dmeros de tubulina / alternados. Cada protofilamento tiene una polaridad y por lo tanto el microtubulo tambin. El extremo con -tubulina es el positivo (+) y el extremo con -tubulina es el (-).

EN CENTROSOMAS Los centrosomas organizan la disposicin de microtubulos que radin al citoplasma. Contienen estructuras en forma de anillo de -tubulina, y cada uno de ellos es el punto de partida(sitio de nucleacion) El extremo negativo(-tubulina), queda unido al anillo y el crecimiento solo se da en el extremo positivo(-tubulina) Contienen un par de centriolos, como microtubulos huecos

INESTABILIDAD DINAMICA Deriva de la capacidad intrnseca de molculas de tubulina de hidrolizar GTP. Cada dmero de tubulina contiene una molcula de GTP estrechamente unida (hace que se polimerice), que es hidrolizada en GDP (se despolimeriza). El extremo de un microtubulo en crecimiento est compuesto ntegramente por subunidades GTP-tubulina, formando lo que se conoce como un casquete de GTP. Un microtubulo persistir solo se sus dos extremos estn protegidos contra despolimerizacin (protenas de encapuchamiento).

FARMACOS FARMACO TAXOL COLCHININA,CALCEMID VINBLASTINA,VINCRISTINA QUE ES LO QUE HACE Se une y estabiliza los microtubulos Se une a la subunidad e impide la polimerizacin. Se une a la subunidad e impide la polimerizacin.

OEGANIZACION CELULAR Los microtubulos estabilizados contribuyen a mantener la organizacin celular. La polaridad de la clula es un reflejo de los sistemas de microtubulos polarizados en su interior, que contribuyen a posicionar los orgnulos y el trfico de protenas. En las neuronas, los microtubulos axonicos apuntan a una misma direccin, con su extremo positivo, hacia la terminacin axonica.

PROTEINAS MOTORAS RELACIONADAS Los movimientos son generados por protenas motoras, que utilizan la energa derivada de la hidrlisis del ATP y viajan sobre los microfilamentos y microtubulos. Las protenas motoras que se desplazan en los microtubulos pertenecen a dos familias. CINECINAS Se desplazan hacia el polo positivo DINEINAS Se desplazan hacia el polo negativo

Estas protenas son dmeros con dos cabezas globulares que se unen a ATP, y con una sola cola. Las cabezas(ATPasas)interactan con los microtubulos en forma esteroespecifica, por lo que se unen solo en una direccin, mientras que la cola se une por lo general a un componente celular.

ORGANULOS La alineacin y la posicin total, tanto del RE y el GOLGI dependen de los microtubulos. Las cinecinas unidas a su membrana lo llevan hacia afuera y lo tensan como una red Las dineinas unidas a su membrana lo llevan hacia el centro.

RE

GOLGI

CILIOS Y FLAGELOS Los cilios son estructuras filiformes, cubiertos de membrana plasmtica. Cada cilio contiene una porcin central formada por un haz de microtubulos estables, que crecen a partir de un cuerpo basal. Desplazan agua o propulsan a las clulas en un medio lquido. Los flagelos son ms largos que los cilios Constituidos por 9 dobletes de microtubulos, dispuestos en forma anular alrededor de un par de microtubulos simples (9+2). La protena, dineina ciliar, unida por su cola a un microtubulo, mientras que su cabeza interacta con el microtubulo adyacente, genera una fuerza deslizante entre ambos filamentos. La ondulacin de un cilio depende de un ciclo repetitivo de movimientos. Los flagelos propulsan la clula mediante movimientos ondulatorios.

Microfilamentos Se asocian con una cantidad abundante de protenas fijadoras de actina. Tienen alrededor de 7 nm de dimetro. Cada filamento es una cadena retorcida de molculas globulares de actina. Tienen polaridad, un extremos (+) y uno (-). Dan lugar a formas y funciones (microvellosidades, haces contrctiles, anillo contrctil, proyecciones laminares).

POLIMERIZACION Los microfilamentos pueden crecer por el agregado de monmeros de actina, pero la velocidad de crecimiento es mayor en el extremo (+). Cada monmero de actina libre transporta un nucletido trifosfato (ATP), que se hidroliza a ADP, despus de unirse al microfilamento, lo que reduce la fuerza de activacin de los monmeros y induce la despolimerizacin.

FARMACOS FARMACOS FALOIDINA CITOCALASINA LATRUNCULINA QUE ES LO QUE HACE Se une y estabiliza los filamentos Recubre los extremos (+) Se une a las subunidades e impide la polimerizacin.

PROTEINAS FIJADORAS La timosina y profilina se unen a monmeros de actina en el citosol, lo que impide la polimerizacin. Las forminas y las protenas relacionadas con actina (ARP) controlan el ensamblaje de la actina, en el frente de avance de una clula que migra. Protenas fragmentadoras, como la gelosina. En la corteza celular, los microfilamentos estn unidos por protenas fijadoras (formacin de enlaces cruzados) formando una red, la reorganizacin de los filamentos de actina en el interior de la corteza es la base de la forma y la motilidad.

DESLIZAMIENTO CELULAR Hay 3 mecanismos interrelacionados. Primero, (PROTUSION) la polimerizacin de la actina en el borde activo de la clula empuja hacia adelante la membrana plasmtica.

Segundo, (FIJACION) se crean nuevos puntos de anclaje, entre los microfilamentos y la superficie. Tercero, (TRACCIN) la contraccin de la parte posterior de la clula la impulsa hacia adelante. El borde activo emite lamelipodios delgados laminares, con una densa red de filamentos de actina, orientados hacia la membrana plasmtica. Algunas clulas emiten proyecciones rgidas y delgadas llamadas filolipodios, tanto el borde activo como en otras regiones superficiales, contiene un haz laxo de 10-20 filamentos de actina orientados a la membrana plasmtica. Ambas se mueven alrededor de un micro metro por segundo. Las ARP estimulan la formacin ramificada de filamentos de actina, formando un complejo de nucleacion sobre el microfilamento ya existente. Las forminas se unen a los extremos en crecimiento y promueven el agregado de nuevos monmeros, que forman filamentos rectos.

LAMELIPODIO

FILOLIODIO

Se adhieren a la nueva zona mediante protenas transmembrana (integrinas), las cuales se encargan de capturas microfilamentos, creando un anclaje firme. La contraccin es debido a la interaccin de los microfilamentos con la miosina.

ASOCIACION CON LA MIOSINA Las cabezas de miosina se unen a ATP y lo hidrolizan, generando energa para el movimiento del extremo (-) al (+). Predomina la familia 1 y 2 La miosina 1 tiene una sola cabeza globular y una cola que se une a otra molcula u orgnulo, mientras que el dominio de la cabeza interacta con el microfilamento.

DISPOSICION Las seales convergen en el interior de la clula, en un grupo de protenas de unin a GTP, denominadas familia de protenas Rho. La activacin de un miembro de la familia Rho desencadena la polimerizacin de la actina.

CONTRACCION MUSCULAR La miosina del musculo es de tipo 2, con dos cabezas que tienen actividad ATPasa y una cola larga bastoniforme. Cada molcula de miosina 2 es un dmero compuesto por un par de molculas de miosina unidas por sus colas. Tiene dos cabezas con actividad enzimtica, y una cola con disposicin es espiral en el extremo opuesto. Los grupos de molculas se unen por sus colas espiraladas formando un filamento de miosina bipolar. El filamento de miosina es como una flecha de dos puntas con dos conjuntos de cabezas, que se unen a la actina y la movilizan en ambos sentidos.

PROCESO DE CONTRACCION Clula del musculo esqueltico: el citoplasma est constituido por miofibrillas, que son estructuras cilndricas de 1-2 micro metros de dimetro. Cada miofibrilla consiste en una cadena de pequeas unidades contrctiles idnticas, llamadas sarcomeras. Las sarcomeras son ensamblaje de dos tipos de filamentos: los gruesos-de miosina- y los finos-de actina-. Cuando un musculo recibe un estimulo contrctil, las cabezas de miosina comienzan a desplazarse a lo largo del filamento de actina en ciclos repetidos de unin y separacin.

CICLOS UNION: la cabeza de miosina se encastra en un filamento de actina en una configuracin rgida (rigor mortis), tiene una duracin breve y es interrumpida por la unin de ATP.

LIBERACION: una molcula de ATP se une a la gran hendidura, en la parte posterior de la cabeza de miosina, lo que induce un cambio conformacional de los dominios de unin a la actina.

ENDEREZAMIENTO: la hendidura se cierra alrededor de ATP, lo que induce el desplazamiento de 5 nm sobre el microfilamento. Se produce la hidrlisis del ATP, pero ADP y Pi permanecen unidos a la cabeza de miosina.

GENERACION DE FUERZA: la unin dbil de la cabeza de miosina con actina, causa la liberacin de Pi, durante el cual la cabeza recupera su forma, y durante ese inter, se libera tambin de ADP. INICIO DE NUEVO CICLO(UNION)

CONTRACCION Y Ca2+ Para que se lleve a cabo es necesaria una seal nerviosa, que cambie el potencial de accin. Esta se propaga a lo largo de una serie de tubos membranosos, denominados tbulos transversos (tbulos T), que se extienden desde la membrana plasmtica al interior de la clula alrededor de cada miofibrilla. La seal elctrica se transmite al RS (REL). Como consecuencia del cambio de voltaje de la membrana, los canales de Ca2+ regulados por voltaje del RS se abren.

PROTEINAS ACCESORIAS TROPOMIOSINA. Molcula rgida y bastoniforme que se une al surco de la hlice de actina, superponindose a 7 monmeros, y que impide que los filamentos de actina se asocien con las cabezas de miosina. TROPONINA. Complejo proteico que contiene una protena sensible al Ca2+ que se asocia con el extremo de una molcula de tropomiosina. Cuando aumento el Ca2+ citoslico, este se une a la troponina y hace que se transforme, a su vez, esta hace que la tropomiosina modifique su posicin, lo que permite que las cabezas de miosina interacten con los microfilamentos. En clulas no musculares, el aumento de Ca2+ induce la fosforilacin de la miosina 2, lo que cambia si conformacin y le permite unirse con la actina.

COMUNICACIN CELULAR La sealizacin paracrina, funciona como mediador local, y cuando la clula lo hace por ella misma se le denomina autocrina.

MOLECULAS DE SEALIZACION EXTRACELULAR Molculas demasiado grandes o hidrfilas para atravesar la membrana, por lo que dependen de receptores(protenas, pptidos, molculas hidrosolubles) Molculas pequeas o hidrfobas, se deslizan a travs de la membrana y que en el interior se unen a protenas intracelulares que regulan la expresin gnica. Hormonas esteroides (cortisol, estradiol, testosterona) u hormonas tiroideas (tiroxina).

GASES OXIDO NITRICO. Abandona con facilidad, mediante difusin a la clula que lo genera y acta como mediador local. Las clulas endoteliales del vaso sanguneo lo liberan y acta en la vasodilatacin. El viagra, mejora la ereccin debido a que bloque la cGMP fosfodiesterasa, por lo que la seal de vasodilatacin se prolonga.

INTERRUPTOR MOLECULAR Protena o complejo proteico que opera en una va de sealizacin intracelular y que puede cambiar en forma reversible entre un estado activo e inactivo. Existen dos grandes familias. La primera, (protenas que se activan y desactivan por fosforilacin y desfosforilacion), mediante cinasas que fosforilan y fosfatasas que desfosforilan. La segunda, (protenas de unin a GTP), como las protenas G trimericas.

RECEPTOR ACOPLADO A CANALES IONICOS Canales inicos regulados por ligado Traducen una seal qumica en elctrica Cambian el potencial de membrana

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINAS G (GPCR) Son una sola cadena polipeptidica que atraviesa 7 veces la bicapa lipidica en una y otra direccin. Una protena G est compuesta por 3 subunidades proteicas ( , , ), donde y se encuentran fijadas a la membrana plasmtica por colas lipidicas cortas. En estado no estimulado la S , est unida a GDP, y la protena G est inactiva. Cuando un ligando se une al GPCR, cambia su conformacin, lo que activa la protena G, haciendo que S , disminuya su afinidad por GDP y lo cambie por GTP, activndola. La S activada se separa del complejo / que tambin queda activado. Cuanto ms tiempo este una S o un complejo / en interaccin con su protena diana, la seal se har ms fuerte y se propagara ms. La S tiene actividad ATPasa intrnseca, por lo que hidroliza al GTP unido a ella, desactivando la protena G y volvindose a juntar las tres subunidades.

COLERA La bacteria produce una protena llamada toxina del clera. Modifica la S de una protena G (Gs porque estimula, en este caso a la adenilatociclasa). Dado que la S se ve imposibilitada de hidrolizar GTP, la protena G permanece activa, activando prolongadamente a la adenilatociclasa, produciendo un aumento de cAMP Lo que causa un flujo prolongado de iones Cl y agua hacia el intestino, mediante canales inicos.

TOSFERINA (PERTUSSIS) La bacteria coloniza los pulmones donde produce una protena (toxina pertussis) Altera la S de la protena G (Gi porque inhibe, en este caso a la adenilatociclasa). Produce una alteracin que inactiva a la protena Gi. Estimula la Tos.

PROTEINAS G Y MUSCULO CARDIACO La aceltilcolina, liberada por el sistema nervioso parasimptico, se une a los receptores muscarinicos de las clulas del musculo cardiaco (GPCR) Activa la protena Gi Complejo / se une a la cara intracelular de un canal de K El canal de K se fuerza a mantenerse abierto Disminuye el ritmo cardiaco La seal se interrumpe cuando la S hidroliza su GTP, volviendo la protena Gi inactiva.

PROTEINA G-ENZIMAS Las ms frecuentes son la adenilatociclasa (responsable del cAMP) y la fosfolipasa c o PLC (responsable del IP3 y DAG). Las pequeas molculas de sealizacin celular generadas en las cascadas, suelen llamarse: pequeos mensajeros, segundos mensajeros o mensajeros secundarios.

VIA DEL cAMP El cAMP es una molcula hidrosoluble Una seal extracelular activa la GPCR Activa a la protena Gs y la S activa a la adenilatociclasa Lo que refuerza la produccin de cAMP a partir de ATP La seal se interrumpe cuando la cAMP fosfodiesterasa convierte el cAMP en 5-AMP normal. La cafena inhibe la cAMP fosfodiesterasa en el SN, bloqueando la degradacin del cAMP. El cAMP ejerce la mayora de sus efectos por activacin de la enzima protenicas dependiente de cAMP (PKA), que se mantiene inactiva en un complejo con otra protena. La unin del cAMP induce un cambio conformacional que libera la cinasa activa. La PKA cataliza la fosforilacin de determinadas serina/treoninas.

EJEMPLOS La glndula suprarrenal libera la hormona adrenalina, que se une a una clase de GPCR, llamados receptores adrenrgicos. Degradacin de glucgeno Aumenta la frecuencia cardiaca Degradacin de grasas (tambin por ACTH, Glucagon). En clulas endocrinas un aumento de cAMP estimula la produccin de somatostatina, lo cual inhibe la produccin de diversas hormonas.

MUSCULO LISO CORAZON TEJIDO ADIPOSO

DEEGRADACION DE GLUCOGENO EN EL MUSCULO ESQUELETICO La adrenalina activa la GPCR y activa una protena Gs La S activa la adenilatociclasa, lo que refuerza el aumento de cAMP Por lo que se activa la PKA Activa mediante fosforilacin a la glucgeno fosforilasa-cinasa, est a su vez activa por fosforilacin a la glucgeno fosforilasa, lo que induce a la degradacin del glucgeno. Mientras tanto inhibe su sntesis, debido a que inactiva la glucgeno fosforilasa-fosfatasa, e inactiva mediante fosforilacin a la glucgeno sintasa.

Un amento de cAMP, activa PKA, la cual se puede ir al ncleo y fosforilar determinados reguladores de la transcripcin gnica.

VIA DEL FOSFOLIPIDO DE INSITOL Se activa la GPCR mediante una seal extracelular Se activa la protena G y la S activa a la fosfolipasa C (PLC), la cual escinde la cabeza del azcar del fosfolipido de inositol, generando 2 segundos mensajeros. Inositol 1, 4,5-trifosfato (IP3), azcar hidrosoluble que se difunde al citosol. Diacilglicerol (DAG), lpido que queda incluido en la membrana plasmtica. El IP3 se une a los canales de Ca2+ del RE y los abre. Por lo que aumenta su concentracin en el citosol, lo cual sealara otras protenas. El DAG, recluta una proteincinasa (PKC) que se recluta desde el citosol a la membrana, mediante el aumento de Ca2+ y activada. La PKC, fosforila un grupo de protenas intracelulares.

SEALES DE Ca2+ Cuando un espermatozoide fecunda un ovulo, los canales de Ca2+ se abren y el aumento de la concentracin citoslico, desencadena el comienzo del desarrollo embrionario. El aumento de Ca2+ en el citosol de clulas esquelticas inicia la contraccin. El aumento de Ca2+ desencadena la secrecin en muchas clulas. El Ca2+ es mediado por protenas que responden a l, como la calmodulina. Cuando el Ca2+ aumenta, este se une y produce un cambio conformacional en ella. Las proteincinasas dependientes de Ca2+ y calmodulina (Cinasa CaM), son sus vctimas. Cuando las CaM se activan por medio del complejo Ca2+/calmodulina, estas fosforilan otras protenas y median otros procesos.

PROTEINAS G EN EL OJO EN PRESENCIA DE LUZ La molcula de rodopsina absorbe un fotn. Se activa la protena Gt (transducina) Se activa la cGMP fosfodiesterasa por la S de la Gt.

Se convierte el cGMP a 5-GMP, por lo que disminuye la concentracin de cGMP, induciendo que se disocie los cGMP de los canales cationicos y por lo tanto se cierran. Se evita la entrada de iones Na+, por lo que se modifica el potencial en 1mV, y esa seal es transmitida al cerebro.

EN AUSENCIA DE LUZ La cGMP guanilatociclasa produce el segundo mensajero cGMP Aumenta la concentracin de cGMP, por lo que se adhieren a los canales cationicos, estimulando su apertura La cGMP guanilatociclasa solo es inhibida en presencia de luz.

RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS Protenas transmembrana que presentan su dominio en la superficie externa de la membrana plasmtica. La mayora funciona como mediadores locales y puede actuar con concentraciones bajas, pero sus respuestas suelen ser lentas. La clase ms grande son las que tienen su dominio citoplasmtico, que funciona como una proteincinasa de tirosina, que fosforila las cadenas laterales de tirosina de determinadas protenas intracelulares.

RECEPTORES TIROSINCINASA (RTK) Suelen tener un solo fragmento transmembrana, que se considera que abarca la bicapa lipidica como una -hlice simple. Se les une una molcula sealizadora en su dominio extracelular Se asocian dos molculas receptoras en un dmero. La interaccin de sus regiones cinasas, hace que se fosforilen entre s, activando al RTK. Cada tirosina fosforilada acta como un sitio de unin especifico para una protena de sealizacin intracelular. Algunas son fosforiladas y activadas al unirse al receptor y despus propagan la seal.

Otras funcionan como adaptadora (andamio), que acoplan el receptor a las otras protenas de sealizacin, lo que ayuda a construir el complejo de sealizacin activo. Para terminar las respuestas, las tirosinas de los RTK son desfosforilados por tirosinfosfatasas, lo que lo inactiva.

RTK Y GTPasa MONOMERICA Ras Ras, es una pequea protena de unin a GTP, unida por una cola lipidica a la cara citoplasmtica de la membrana celular. Casi todos los RTK activan Ras, incluidos los factores de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), que median la proliferacin celular, factores de crecimiento nerviosos (NGF). Las Ras pertenecen a una gran familia denominadas GTPasas monomericas. Se asemeja a la S de una protena G y funciona como interruptor.

LOS RTK ACTIVAN A Ras La Grb2 se une al dominio SH2 de la RTK, esta recluta una protena que funciona como factor de intercambio de nucletido de guanina, la SOS, que se une en su dominio SH3, esta es la que activa a la Ras haciendo que cambie si GDP por GTP. La Ras inicia una cascada de MAP cinasas. Primero activa la Raf(MAP cinasa cinasa cinasa) Luego a la MEK(MAP cinasa cinasa) Y por ltimo a la ERK(MAP cinasa) La Erk puede ser transportada al ncleo para cambio en la expresin gnica o en la actividad de algunas protenas. La cascada MAP cinasa es activada por mitogenos (molculas que estimulan la proliferacin celular) como PDGF.

IMPORTANCIA Si se inhibe la Ras por medio de inyeccin intracelular de anticuerpos, la clula ya no responder a algunas seales. Si la Ras es activada en algunas clulas, estas actan como si estuvieran siendo atenuadas por mitogenos, estimulando la proliferacin.

Hay una mutacin de Ras en clulas cancerosas, que anulan la actividad GTPasa de Ras, lo que la mantiene activa y da como resultado una proliferacin descontrolada.

RTK Y PI-3 CINASA Promueven el crecimiento y la supervivencia celular, fosforila fosfolipidos de inositol de la membrana plasmtica, y se convierten en sitios de acoplamiento para determinadas protenas. Una de las ms importantes es la protena serina/treonina cinasa (AKT), tambin llamada proteincinasa B o PKB. Promueve el crecimiento y supervivencia celular, por desactivacin de protenas mediante la fosforilacin.

EJEMPLO DE UN MECANISMO Una seal de supervivencia activa RTK (IGF) Se recluta y activa la PI-3 cinasa y fosforila un fosfolipido de inositol asociado a la membrana plasmtica. Atrae protenas de sealizacin intracelular, una de estas es la AKT, es activada en la membrana por otras proteincinasas (1y2), donde la 1 tambin es reclutada por los sitios de acoplamiento lipidico fosforilado. Una vez activada la AKT es liberada de la membrana plasmtica y fosforila serina/treoninas de diferentes protenas.

AKT Y SUPERVIVENCIA Consiste en fosforilar y desfosforilar una proteina, en su forma no fosforilada BAD promueve la apoptosis al unirse e inhibir la proteina Bcl2 que promueve la supervivencia celular. La AKT fosforila BAD, lo que libera Bcl2 y se bloque la apoptosis.

AKT Y TOR La unin de un factor de crecimiento a un RTK, activa la va de sealizacin de PI-3 cinasa. AKT activa TOR mediante otras protenas TOR es una serina/treonina Cinasa, estimula la sntesis proteica e inhibe la degradacin de protenas, dando como resultado crecimiento celular. El frmaco antineoplsico rapimisina enlentece la proliferacin y el crecimiento inhibiendo a Tor

RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS EN NCLEO

Algunas hormonas y muchos mediadores locales, que se unen a receptores pueden activar diversos reguladores de la transcripcin gnica, que se mantienen inactivos cerca de la membrana plasmtica. Estas protenas reguladoras llamadas STAT (transductores de seales y activadoras de transcripcin), una vez activada se dirigen al ncleo donde estimula la produccin gnica. Un ejemplo son los interferones, que son producidos por clulas infectadas, que instruyen a otras clulas en la produccin de protenas para volverlas ms resistentes. Los receptores de citocinas que dependen de STAT no tienen actividad enzimtica intrnseca y se asocian con tirosincinasas citoplasmticas, llamadas JAK. Se activan cuando se une una hormona o citocina al receptor, una vez activada, las JAK fosforilan y activan las STAT, que despus migran al ncleo.

HORMONA PROLACTINA (PARA LA LECHE) Se une la prolactina a sus receptores acoplados a enzimas Las tirosincinasas asociadas (JAK1 y JAK2), se fosforilan y activan entre si. Las JAK activadas fosforilan las protenas receptoras Las STAT se unen al receptor Las JAK fosforilan y activan a las STAT Las STAT activadas se disocian del receptor, se dimerizan y migran al ncleo. Con ayuda de otros reguladores ayudan la transcripcin de genes, que codifican en este caso a la leche.

RECEPTORES NOTCH La proteina de sealizacin de la membrana delta se une a su receptor NOTCH, de una clula vecina. El NOTCH es cortado y la parte liberada de la cola citoslico migra al ncleo, donde activa genes que responden a NOTCH. Controla entre otras cosas el desarrollo de las clulas nerviosas de drosophila.

VIA DE SEALIZACION DEL ETILENO

El etileno es una hormona gaseosa que regula diversos procesos de desarrollo (germinacin de semillas y maduracin de los frutos). En ausencia del etileno el receptor, esta activado y activa directamente a la proteincinasa que promueve la destruccin del regulador de la transcripcin de genes del etileno. En presencia del etileno, tanto el receptor como la proteincinasa estn inactivos, por lo que el regulador de transcripcin estimula la produccin de genes de etileno.

TRANSPORTE INGRESO DE LAS PROTEINAS A LOS ORGANULOS POR MEDIO DE 3 MECANISMOS Las protenas del citosol al ncleo, se transportan por medio de polos nucleares Protenas desde el citosol al RE, mitondrias, atraviesan la membrana del orgnulo por medio de protenas traslocadoras, en la cual la molcula debe desplegarse. Protenas del RE al sistema de endomembranas, por medio de vesculas. SECUENCIA SEAL Seal de distribucin proteica que consiste en un segmento contino de secuencia de aminocidos, de 15-60. Por lo general se elimina de las protenas una vez llevada la distribucin.

PROTEINAS Y POROS NUCLEARES La envoltura nuclear est formada por dos membranas concntricas, una interna que contiene protenas como sitios de unin de los cromosomas. Una externa parecida a la del RE

La envoltura nuclear esta perforada por poros nucleares, es una estructura grande y compuesta de protenas, alrededor de 100 diferente. Contiene uno o ms canales llenos a aguas donde pasan pequeas molculas hidrofilias. Las protenas que lo revisten forman una malla desordenada, la cual llena el centro del canal, pero solo permite el paso de molculas pequeas hacia afuera. Las molculas grandes deben de presentar una seal de localizacin nuclear para poder atravesarla, que consiste en una o dos cadenas cortas con varias lisinas y argininas con carga positiva. Las protenas citoslico denominadas receptores de transporte nuclear, se une con la secuencia de localizacin nuclear. Ayudan a dirigir la proteina al poro al interactuar con las fibrillas de los mismos, para el transporte se necesita energa que se obtiene de la hidrlisis del GTP. Los poros nucleares transportan protenas completamente plegadas y transfieren los componentes ribosmicos como partculas ensambladas.

DESPLEGAMIENTO EN ORGANULOS (CLOROPLASTOS, MITOCINDRIAS) Protenas con una secuencia seal en su N-terminal. Para entrar la proteina se despliega y cuando completa la tras locacin la secuencia seal se desprende. Las protenas chaperonas ayudan a atraer a las protenas hacia las dos membranas y replegarlas una vez en el interior. Por medio de protenas hidrosolubles los fosfolipidos se transportan hacia sus orgnulos.

INGRESO EN EL RE. Dos clases se transfieren. Las protenas hidrosolubles son traslocadas por completo a travs de la membrana del RE y se liberan en su luz. Las protenas transmembrana futuras son traslocadas solo en partes y quedan incluidas en su membrana. Son dirigidas por una secuencia seal del RE, que contiene una secuencia de 8 o ms aminocidos hidrfobos.

LIBERACION EN LA LUZ DEL RE La secuencia seal del RE es guiada por, una partcula de reconocimiento seal(SRP), presente en el citosol y que se une a la proteina cuando es

expuesta por el ribosoma, y un receptor SRP inmerso en la membrana del RE. La unin de un SRP a la proteina, hace que su sntesis se detenga hasta que el ribosoma y al SRP, este unido al receptor SRP de la membrana del RE. La secuencia seal abre el canal de tras locacin.

COMIENZO FIN Las secuencias seales hidrfobas actan en pares, una comienza la transferencia interna, luego se liberan las dos secuencia seal en la membrana donde quedan incrustadas como -hlice.

TRANSPORTE VESICULAR El transporte endomembranal es por vesculas del trans-golgi. Lo que se transporta sufre algunas modificaciones, como el agregado de cadenas laterales de hidratos de carbono y puentes disulfuro. La via secretora va del RE al golgi y luego a la membrana plasmtica o a endosomas tardos y luego a lisosomas. La via endocitica va de la membrana plasmtica, a los endosomas tempranos, luego a los tardos y por ltimo a los lisosomas.

BROTACION DE VESICULAS Las vesculas tienen una cubierta proteica. Despus de brotar la vescula se desase de la cubierta e interacta con la membrana diana. La cubierta tiene dos funciones: dar forma de brote a la membrana plasmtica y ayuda a capturar molculas para su transporte. Las vesculas recubiertas de clatrina en su via endocitica van de la membrana plasmtica al interior celular y en su vis secretora van del golgi al exterior celular. Comienza por una fosa recubiertas por clatrina Se ensamblan formando una red en forma de canasta que le da forma

Una molcula proteica pequea que se une al GTP denominada dinamina, se ajusta como un anillo en el cuello de la vesicula y la desprende. Las adaptinas reafirman la cubierta de la vesicula a la membrana vesicular y ayudan a la seleccin de molculas para el transporte. Las molculas que se transportan son reconocidas por receptores de carga presentes en el compartimiento. Las adaptinas ayudan a capturar molculas al atrapar los receptores a los que se unen. Existen dos tipos de adaptinas, las del golgi y las del RE. Otro tipo de cubiertas son las COP que pueden ser COP1 que miran por el movimiento retrogrado y la COP2 por el movimiento anterogrado.

ACOPLAMIENTO VESICULAR Las protenas rab ubicadas sobre la superficie de la vesicula, son reconocidas por las protenas de reconocimiento inicial, las tethering proteins, ubicada en la membrana diana. Por lo que ayudan a que solo se fusionen con la membrana correcta. Las protenas transmembrana SNARE, una vez que las rab y las de reconocimiento inicial hacen su objetivo entran en accin. La v-snare sobre la vesicula y la t-snare sobre la membrana, junto con la SNAP25 acoplan la vesicula. El acoplamiento requiere del complejo de las 3 SNARE Las fusin requiere que las dos membranas estn a una distancia de 1.5 nm, para lo cual se tiene que liberar el agua que est entre ellas, esto representa una prdida de energa, pero es llevado a cabo por el complejo SNARE. CLATRINA + GOLGI ADAPTINA1 CLATRINA + MP ADAPTINA 2 PROTEINAS COP RE,GOLGI LISOSOMAS ENDOSOMAS GOLGI,RE

CLATRINA CLATRINA COP VIA ENDOCITICA.

La exocitosis es la secrecin de molculas por vesculas a travs de la membrana plasmtica. Los puentes disulfuro son formados por la oxidacin de cadenas laterales de cistena, catalizada por una enzima de la luz del RE, y tienen la capacidad de que estabilizan la estructura de la proteina.

La glucosilacion se da por enzimas del RE, que se basa en una unin covalente de cadenas laterales cortas de oligosacaridos, de 14 azucares, mientras que las que se llevan a cabo en el citosol tienen un nico azcar adherido. Comienza cuando la cadena polipeptidica entra en la luz del RE, se le agregan cadenas de oligosacaridos a determinadas aspariginas del polipeptido, luego la asparigina se transfiere a unido de membrana llamado dolicol, reaccin que es catalizada por la oligosacaril transferasa. Las protenas del RE propias, se retienen por medio de una secuencia seal C-terminal de 4 aminocidos que se llama secuencia de retencin en el RE, reconocida por una proteina de membrana del RE o del golgi. La interaccin con las protenas chaperonas mantienen a las protenas en el RE hasta que se produce el plegamiento apropiado, de lo contrario se degradan. Las molculas de anticuerpos estn conformadas por cuatro cadenas polipeptidicas que se ensamblan en el RE La fibrosis qustica es producida por una proteina mal plegada en el RE.

CONTROL DEL RE Las protenas mal plegadas se unen a receptores del RE, que estimulan la produccin de un regulado de transcripcin. Se trasloca al ncleo donde activa genes que codifican chaperonas y elementos del RE. Lo que favorece al plegamiento y procesamiento de la membrana. Sistema llamado respuesta a protenas desplegadas(UPR), cuando el desequilibrio es demasiado UPR puede impulsar una apoptosis.

PROTEINAS GOLGI Las protenas solubles y de membrana entran en la red cis del golgi y salen en la red trans. Se le agrega modificaciones aparte de las del RE, es decir, se le agregan o quitan azucares. Las enzimas que actan ms temprano estn en la red cis y la ms tardas en la red trans.

VIA EXOCITOSIS CONSTITUTIVA. Opera en forma continua y aporta lpidos y protenas recin sintetizadas a la membrana plasmtica, es la via por la cual se

agranda antes de dividirse, no requiere ninguna seal en particular y a veces se le denomina via por defecto. REGULADA. Se lleva a cabo en clulas especializadas en secrecin, las vesculas salen de la red trans del golgi y se acumulan cerca de la membrana plasmtica, y cuando una seal las estimula, estas se liberan.

VIA ENDOCITICA Hay dos tipos principales, el primero es la pinocitosis, que es la ingesta de lquidos y molculas por vesculas pequeas, menores a 150 nm de dimetro. Y la segunda, fagocitosis, que es la ingesta de vesculas grandes y dentritas celulares por vesculas grandes llamados fagosomas de ms de 250 nm de dimetro.

CELULAS FAGOCITICAS La unin de bacterias cubierta de anticuerpos con estos receptores Induce a la clula fagocitada extender proyecciones de la membrana plasmtica, similares a laminas llamada seudpodos. Internalizan la bacteria y se fusionan los extremos formando un fagosoma. Este se fusiona con el lisosoma que digiere el microbio. La bacteria de la tuberculosis puede inhibir la fusin de la membrana que une al fagosoma con el lisosoma.

PINOCITOSIS Se lleva a cabo sobre todo en fosas y vesculas cubiertas por clatrina Las vesculas pierden su cubierta y se fusionan con un endosoma El liquido extracelular queda atrapado en la fosa a medida que se invagina y forma una vesicula. Se internaliza la sustancia disuelta en el liquido extracelular y se enva a los endosomas.

ENDOCITOSIS RECEPTOR La pinocitosis es indiscriminada, las macromolculas se unen a los receptores complementarios localizados en la superficie de la membrana plasmtica e ingresan como macromolcula-receptor dentro de la vesicula recubierta por clatrina, proceso llamado endocitosis mediado por un receptor.

LDL

Ingresa a la clula por endocitosis mediada por un receptor Las vesculas de clatrina pierden su cubierta y luego se fusionan con los endosomas, en el ambiente acido el LDL deja su receptor. Mientras que el LDL termina en los lisosomas donde libera colesterol, el receptor es reciclado mediante vesculas a la membrana plasmtica. Con alteracin de los receptores de LDL el colesterol se almacena en la sangre provocando arterioesclerosis. Este tipo de endocitosis se utiliza para la captacin de vitamina B12 y Hierro. Puede ser aprovechado por virus como el de la influenza o el sida.

ENDOSOMAS Los tempranos estn justo por debajo de la membrana plasmtica Los tardos estn ms cerca del ncleo. Los endosomas tempranos maduran en trados a medida que se fusionan entre s o con uno tardo ya existente En el interior conservan un pH 5-6 por medio de una boba de H+ impulsada por ATP.

CAMINOS DE ENDOSOMAS Regresan al mismo dominio de la membrana plasmtica Viajan a los lisosomas donde se degradan Se dirigen hacia un dominio diferente en la membrana plasmtica, donde transfieren sus molculas de carga de un espacio intracelular a otro, proceso llamado transcitosis. LISOSOMAS Sacos membranosos con enzimas hidroliticas, con un pH entre 4.5 y 5, las protenas de su membrana estn muy glucosiladas. En el RE y el golgi sus vesculas estn marcadas por un azcar fosforilado especifico que es la manosa-6-fosfato.

AUTOFAGIA COMIENZA CON UNA MEMBRANA DOBLE que circula el orgnulo, se crea un autofagosoma que luego se fusiona con un lisosoma..