ORIGINAL

Tratamiento de papilomatosis oral canina con cimetidina: una nueva alternativa?

Med Vet 2002; vol. 20 (1): 5-10.

RESUMEN En este artculo se describe un caso de papilomatosis oral canina (PVOC) tratado exitosamente con cimetidina. Se presenta la evolucin del cuadro clnico y se hace una revisin de literatura sobre la enfermedad y las propiedades inmunoestimulantes de este frmaco. Palabras clave: Cimetidina Papilomatosis oral canina.

J. Uriel Carmona1, C.E. Giraldo1, M.J. Loaiza2.

1 Dpto.

de Salud Animal. Universidad de Caldas. Aptdo. areo 275. Manizales, Caldas. Colombia. 2 Estudiante de ltimo ao. Programa de Medicina Veterinaria y Zootecnia. Universidad de Caldas. Aptdo. areo 275. Manizales, Caldas. Colombia. e-mail: saludanimal@cumanday. ucaldas.edu.co

1. INTRODUCCIN La papilomatosis es una enfermedad neoplsica benigna epitelioproliferativa que afecta principalmente la piel y zonas mucocutneas de diversas especies animales domsticas y al hombre. El agente causal de esta patologa es un papilomavirus infeccioso especie especifico de la familia Papoviridae (1, 2). Actualmente, no se ha podido establecer etiologa viral en los papilomas cutneos del gato (1, 3). Se han detectado al menos cinco clases de lesiones relacionadas con papilomatosis en el perro; estas lesiones comprenden: papilomatosis oral mltiple en perros jvenes (PVOC), papilomatosis cutnea solitaria o mltiple en perros de cualquier edad, papiMed Vet 2002; vol. 20 (1).

lomatosis venrea, papilomatosis ocular (escleropalpebral) y fibropapilomatosis parecida a sarcoide; en esta ltima lesin no se ha podido demostrar etiologa viral (1). La PVOC se presenta generalmente en perros menores de un ao (4), aunque animales de dos aos pueden ser susceptibles; los mas viejos son resistentes a este tipo de infeccin (2). Como este trastorno es de etiologa viral, puede afectar perros susceptibles de una perrera en un periodo de 2-4 semanas (4). El perodo de incubacin de la PVOC es de aproximadamente un mes y una vez formados los papilomas, generalmente sufren remisin en un perodo de 6 a 12 semanas (4, 5), aunque algunas veces pueden persistir hasta 2 aos (2). 5

La PVOC se caracteriza por la formacin progresiva de lesiones lisas elevadas color crema que evolucionan a verrugas con forma de coliflor de color gris plido en labios, paladar, lengua, faringe, epiglotis y a veces esfago (2, 4, 5). Estas lesiones generalmente no producen sintomatologa clnica, aunque se pueden presentar halitosis, dismaseccia o disfagia (5); es importante considerar que algunos caninos son estticamente inaceptables para el propietario, siendo el principal motivo de consulta. La PVOC es un trastorno autolimitante y no se recomienda tratamiento mdico o quirrgico. Sin embargo, se ha observado que en algunas ocasiones la extirpacin de uno o varios tumores estimula la cada de los dems papilomas; se piensa que este fenmeno es producido por estimulacin antignica (2). En las oportunidades que no se produce remisin tumoral rpida o por solicitud del propietario se recomienda tratamiento. El tratamiento medico incluye la utilizacin de diferentes frmacos antineoplsicos o inmunoestimulantes (Cuadro I); el tratamiento quirrgico puede ser por criociruga o electrociruga (2, 5). Los resultados obtenidos con la utilizacin de autovacunas de PVOC en nuestro medio, fueron dudosos y generalmente asociados con efectos secundarios como dolor y formacin de seromas o abscesos en el sitio de la inyeccin, desaconsejan su utilizacin hasta que se mejoren la efectividad y seguridad de la misma; por otra parte, Sundberg et al (6), reportaron la aparicin de carcinoma escamocelular en perros beagle despus de la aplicacin intramuscular de una vacuna hecha a partir de virus vivo. Trabajos recientes
Frmaco Antineoplsicos - Ciclofosfamida Dosis (mg/m2) 50 PO

reportan el aislamiento del virus de la PVOC de numerosas neoplasias epiteliales en perros viejos, especialmente de tumores escamocelulares (7, 8). El objetivo de este reporte es describir el primer caso clnico de PVOC tratado exitosamente con dosis altas de cimetidina y presentar una revisin actualizada sobre las propiedades inmunoestimulantes de este frmaco en humanos y su posible aplicacin en pacientes veterinarios.

2. PRESENTACIN, HALLAZGOS Y EVOLUCIN DEL CASO CLNICO En el servicio de consulta externa quirrgica del Hospital Veterinario de la Universidad de Caldas, Manizales, Caldas, Colombia, fue presentado un canino hembra pastor alemn de siete meses de edad y 19 kg de peso, con lesiones tumorales verrugosas en forma de coliflor de color gris plido, con un mes de evolucin, en los labios y comisuras labiales. Durante el examen fsico se encontraron las variables fisiolgicas dentro de los valores normales para la edad y la especie; el examen de los diferentes sistemas orgnicos logr detectar la presencia de alteraciones bucales y urinarias. En el interior de la boca se ubicaban gran cantidad de lesiones tumorales semejantes a las descritas anteriormente en los labios, adicionalmente la paciente manifestaba halitosis. El examen del sistema urinario revel sensibilidad renal a la palpacin. Con base en el examen fsico se diagnosticaron PVOC e infeccin urinaria; se obtuvo uno de los tumores de la comisura labial
Comentarios

Administrar durante los primeros cuatro das de cada semana durante 6-8 semanas. Administrar una vez por semana durante 6-8 semanas. Aplicacin Intralesional.

- Vincristina - Bleomicina Inmunoestimulantes -Acemannan

0,8 IV

(mg/kg) 2 IP, SC Administrar una vez por semana durante 6 semanas. Tambin, se puede aplicar intralesional. Tambin, se pueden utilizar dosis mas bajas, hasta lograr la remisin.

Cuadro I. Frmacos antineoplsicos e inmunoestimulantes utilizados en el tratamiento de la PVOC (2, 5).

- Interferon

1 106 Unidades PO

PO: va oral; IV: intravenoso; SC: subcutneo; IP: intraperitoneal.

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para estudio histopatolgico y se practicaron urianalisis y hemoleucograma que fueron normales para la edad y la especie. El examen histopatolgico revel hiperplasia epidrmica evaginante con gran cantidad de queratina y tejido conectivo, las clulas epidrmicas se presentaron en diferentes estados de maduracin, respetando la membrana basal. Esta descripcin correspondi a un papiloma (Fig. 1). La paciente fue tratada para la PVOC con cimetidina (20 mg/kg/PO/q12 h) por veinte das. La infeccin urinaria fue manejada con ampicilina (25 mg/kg/IM/q 8h) durante 5 das. La perra fue reevaluada ocho das despus de iniciado el tratamiento; en esa ocasin la PVOC haba disminuido en un 50% y no se encontraron indicios de sensibilidad renal. Un hemoleucograma y una medicin de protenas plasmticas totales y ALT, fueron realizados con el fin de valorar efectos txicos del tratamiento con cimeti-

dina; los resultados de estas pruebas fueron normales para la especie, aunque se present eosinofilia marcada (Cuadro II). El animal fue reevaluado nuevamente a los diez das, en esa oportunidad la PVOC haba remitido completamente, pero el hemoleucograma mostr diferentes alteraciones hematolgicas, tales como, neutropenia con proliferacin de neutrfilos balciformes y juveniles, trombocitopenia y eosinofilia (Cuadro II), el examen coprolgico no revel parasitismo gastrointestinal. La paciente fue citada nuevamente a los veinte das con el fin de practicar un nuevo hemoleucograma; en esa ocasin se obtuvo una cuenta plaquetaria normal, pero permaneci la neutropenia relativa sin formas inmaduras y la cuenta de relativa de eosinofilos se mantuvo aumentada (Cuadro II).

3. DISCUSIN La cimetidina es un antagonista H2 utilizado frecuentemente en problemas gastrointestinales, especialmente en gastritis ocasionadas por hiperclordia (9); sin embargo, en la actualidad se ha reportado su eficacia como frmaco inmunomodulador en numerosas condiciones morbosas del hombre, tales como herpes simple, herpes zoster, VIH, candidiasis mucocutnea (10), papilomatosis cutnea (11-13), respiratoria (14) y genital (15). Algunos autores sostienen que la cimetidina mejora la respuesta de varias partes del sistema inmune a travs de la inhibicin de la actividad del linfocito T supresor, incremento en la actividad del linfocito natural killer (16) y un aumento en la proValor obtenido 2 muestra (da 18) 59 18 8,100 43 8 9 8 8 32 0 60 Valor obtenido 3 muestra (da 38) 47 17 9,300 42 12 0 11 2 33 0 469 Valor de referencia*

Fig. 1. Microfotografa de papiloma. Obsrvese la hiperplasia epidrmica evaginante con gran cantidad de queratina y tejido conectivo, clulas epidrmicas en diferentes estados de maduracin respetando la membrana basal (H-E x 40) (Carmona, Giraldo y Loaiza).

Determinacin

Unidad

Valor obtenido 1 muestra (da 8) 44 14 12,600 64 0 0 16 2 18 0 226,8 6,4 35,7

Hematocrito (VPC) Hemoglobina (Hb) Leucocitos Neutrfilos N. balciforme N. juvenil Linfocitos Monocitos Eosinofilos Basofilos Plaquetas Protenas totales ALT

% g/dl clulas/l %

% % % % mil/ l g/dl U/L

37-55 12-18 6,000 -17,000 60-77 0-3 0 12 - 30 3 - 10 2 - 10 Raro 200-500 6-7,5 <40

*Tomado de Kirk RW, Bonagura JD (ed). Teraputica Veterinaria de pequeos animales. Mxico. McGraw HillInteramericana. 1997.

Cuadro II. Evolucin del hemoleucograma y algunos parmetros de qumica clnica.

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duccin de interleucina 2 (IL-2) (10, 16) y tambin, afirman que todos estos fenmenos son mediados por interaccin especifica con receptores H2 (16, 17). Se han realizado diferentes estudios para tratar de demostrar si la cimetidina es o no superior al placebo en el tratamiento de la papilomatosis humana, con diferentes resultados y criterios mdicos sobre su utilizacin como frmaco modulador de la respuesta biolgica. As, Choi et al (18) en un ensayo clnico en seis pacientes, encontraron que la cimetidina era efectiva como tratamiento o terapia adjunta para controlar la verruga plana juvenil. Parsad et al (19) en un ensayo comparativo doble ciego en 44 nios con papilomatosis mltiple recalcitrante, evaluaron la efectividad clnica de la cimetidina como agente nico y en combinacin con levamisol, observando una mayor efectividad y rpida respuesta en el tratamiento combinado (67%) que en el de la cimetidina sola (31,5%). Yilmaz et al (20) realizaron un estudio doble ciego controlado en 70 pacientes con papilomatosis adulta mltiple utilizando cimetidina y placebo, en el cual, tres meses despus de iniciado el tratamiento, obtuvieron una tasa de curacin del 30,2% para el grupo tratado con cimetidina y del 30,7% para el grupo tratado con placebo, concluyendo que la cimetidina no es ms efectiva que el placebo para el tratamiento de verrugas simples. Los anteriores resultados sugieren que la cimetidina puede ser tan efectiva como el placebo, pero es posible que su combinacin con otro tipo de tratamiento y su utilizacin en nios o pacientes jvenes puede ser ms efectiva (15, 21). De acuerdo con la informacin revisada por los autores, la cimetidina no ha sido utilizada como frmaco inmunomodulador en el perro, pero se ha reportado su utilidad en el tratamiento mdico de la papilomatosis humana, lo que motiv la realizacin del ensayo clnico con el paciente de este reporte. Es razonable asumir que el xito del tratamiento con cimetidina en un solo paciente con PVOC debe ser tomado de manera reservada y mas aun, cuando se sabe que esta enfermedad se autolimita rpidamente (22) y continua con inmuni-

dad permanente mediada por IgG en los caninos (23). As, es recomendable realizar un estudio doble ciego controlado en el que se evalue un nmero considerable de caninos con PVOC, utilizando cimetidina y placebo. El tratamiento de la papilomatosis en personas con cimetidina necesita dosis muy altas (25-30 mg/kg/q 8-12 h) y por tiempo prolongado (3-4 meses) (15). Este esquema posolgico puede producir, en algunas ocasiones, de moderadas a serias reacciones adversas, que pueden incluir alteraciones hematolgicas tales como neutropenia (24), agranulocitosis (25), trombocitopenia (26), eosinofilia (27) y fiebre (28). En el caso de este reporte se presentaron alteraciones hematolgicas, especialmente hacia el da 18 de iniciado el tratamiento; sin embargo, estos trastornos se fueron corrigiendo cuando finaliz el mismo, aunque la eosinofilia permaneci hasta 18 das despus. Es necesario considerar que durante el transcurso del tratamiento para la PVOC, la paciente mejor el apetito y su condicin corporal y nunca manifest ningn signo relacionado con toxicosis farmacolgica. Los autores atribuyen el trastorno hematolgico a la cimetidina puesto que la paciente no present parasitismo gastrointestinal y clnicamente no padeca inflamacin de superficies epiteliales internas (29). El tratamiento con la cimetidina fue mantenido diez das despus de la aparicin de la eosinofilia, puesto que existen pruebas de reaccin hematolgica pasajera, que no se repite o se agrava con la reutilizacin de este frmaco (30); sin embargo, es factible pensar que la cimetidina produce depresin hematolgica dosis dependiente, como en los seres humanos. Los autores recomiendan realizar tratamiento de la PVOC con cimetidina, siempre y cuando se vigile mediante hemoleucograma (una vez por semana) la actividad de la mdula sea. Finalmente, es importante considerar que hasta que no se tengan datos clnicos suficientes sobre la utilizacin segura y efectiva de la cimetidina en perros, este frmaco debe ser manejado con mucha precaucin y bajo la absoluta responsabilidad del clnico veterinario.

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SUMMARY A case of canine oral papillomatosis (COPV) treated successfully with cimetidine is described in this peer. Clinical evolution is presented and literature review about both disease and immune-stimulant properties of this drug is made. Key words: Cimetidine Canine oral papillomatosis.

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