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Correa L., Tania; Rodrguez L., Ildefonso; Salas O., Ana Luisa; Miln S., Rosa del Carmen; Romano M., Claudia; Romano M., Silvia Farmacocintica poblacional de carbamazepina en nios epilpticos Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas, Vol. 40, Nm. 1, enero-marzo, 2009, pp. 19-27 Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C. Distrito Federal, Mxico
Disponible en: http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?iCve=57940104

Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas ISSN (Versin impresa): 1870-0195 rmcf@afmac.org.mx Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C. Mxico

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Trabajo Cientco

Farmacocintica poblacional de carbamazepina en nios epilpticos


Population pharmacokinetics of carbamazepine in epileptic children
Tania Correa L.1, Ildefonso Rodrguez L.2, Ana Luisa Salas O.1, Rosa del Carmen Miln S.1, Claudia Romano M.1, Silvia Romano M.1
1

Facultad de Ciencias Qumicas. Universidad Autnoma de San Luis Potos 2 Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto

Resumen El objetivo de este trabajo fue determinar los factores que inuyen en el aclaramiento (CL) de carbamazepina (CBZ) en pacientes peditricos epilpticos empleando concentraciones sricas generadas en la monitorizacin rutinaria. Se analizaron 124 concentraciones sricas de CBZ obtenidas a partir de 79 pacientes. El anlisis de los datos se realiz asumiendo un modelo monocompartimental con absorcin y eliminacin de primer orden empleando el programa NONMEM. Se evaluaron las siguientes covariables: peso total, edad, dosis/da de CBZ (DD), sexo, supercie corporal (SC) y la comedicacin con cido valproico o fenitona (FEN). El modelo nal obtenido fue: CL/F(L/h) = (0.731 * SC + 0.00197 * DD) * (1+0.51 * FEN). Mediante la validacin del modelo se demostr su aceptabilidad para ser utilizado con nes clnicos en la individualizacin de las dosis de CBZ. Abstract The aim of the present study was to evaluate the factors aecting carbamazepine (CBZ) clearance (CL) values for epileptic pediatric patients using serum concentration gathered during their routine clinical care. 124 CBZ serum concentrations data collected from 79 children were studied. Data were analyzed according to a one compartment model with rst-order absorption and elimination, using the NONMEM program. The inuence of total body weight, age, CBZ daily dose (DD), gender, body surface area (BSA) and comedication with valproate or phenytoin (PHT) were investigated. The nal model was: CL/F (L/h) = (0.731 * BSA + 0.00197 * DD) * (1+0.51* PHT). The validation of the model has supported its acceptability and it could be used for clinical purposes to establish individualized dosage regimens of CBZ. Palabras clave: carbamazepina, farmacocintica poblacional, nios, NONMEM. Correspondencia: Dra. Silvia Romano Moreno. Facultad de Ciencias Qumicas. Universidad Autnoma de San Luis Potos. Av. Manuel Nava No. 6. Zona Universitaria. 78340 San Luis Potos, S.L.P. Mxico. Tel: (444) 826 2440 Ext. 513 Fax: (444) 826 2372 e-mail: srm@uaslp.mx Key words: carbamazepine, population pharmacokinetics, children, NONMEM.

Fecha de recepcin: 9 de junio de 2008 Fecha de recepcin de modificaciones: 25 de febrero de 2009 Fecha de aceptacin: 2 de marzo de 2009

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Volumen 40 Nmero 1 Enero - Marzo 2009

Introduccin
A pesar de la introduccin de nuevos frmacos con actividad anticonvulsivante, la carbamazepina constituye el frmaco antiepilptico del Cuadro Bsico de Medicamentos del Sector Salud de Mxico ms utilizado en el tratamiento de crisis parciales, simples o complejas y en crisis generalizadas tnico-clnicas1,2. Este frmaco se emplea tambin en el tratamiento de la neuralgia del trigmino y de algunos trastornos afectivos y de conducta. Su principal ventaja frente a otros antiepilpticos tradicionales, es la menor incidencia de efectos indeseables de tipo cognitivo y conductual3. La relacin entre la concentracin srica de CBZ y el efecto, ha permitido establecer un margen teraputico entre 4 y 12 g/mL4; sin embargo, el grado de correlacin entre dosis administrada y concentraciones sricas es bajo, lo que en parte se atribuye a fenmenos de autoinduccin, a las grandes diferencias interindividuales en la biotransformacin del frmaco debidas a la edad, sexo, peso, etc., y a la prctica habitual de asociar varios frmacos en el tratamiento de la epilepsia para conseguir un mejor control de las crisis5,6. Todo ello, unido a su estrecho margen teraputico, dificulta el establecimiento a priori de pautas de dosificacin adecuadas, tanto en pacientes adultos como en nios. Una de las principales aplicaciones de los estudios de farmacocintica de poblaciones, es identificar factores intrnsecos y extrnsecos que puedan influir sobre los parmetros farmacocinticos de los frmacos analizados. Los factores habitualmente considerados incluyen sexo, peso, edad, estados patolgicos, funcionamiento heptico y renal e interacciones con otros frmacos. El parmetro farmacocintico de mayor inters es el aclaramiento plasmtico (CL) sobre el cual suelen influir un importante nmero de variables y contribuye a determinar en gran medida las necesidades de dosificacin. Existen estudios sobre el comportamiento cintico de CBZ y los factores que pueden modificarlo en poblacin peditrica aplicando metodologas tradicionales en las que se precisa la obtencin de un nmero elevado de muestras por paciente7,8,9. Sin embargo, es muy escaso el nmero de estudios especficamente dirigidos a establecer la farmacocintica poblacional de este antiepilptico con modelos de efectos mixtos5,9,10,11,12, los cuales permiten analizar conjuntamente informacin clnica y farmacocintica procedente de un amplio nmero de individuos incluso cuando el nmero de datos de concentracin disponibles por cada individuo es reducido. Esta informacin puede ser la obtenida en el curso de la monitorizacin por lo que, al ser generada como parte del cuidado del paciente, no supone un costo adicional y la poblacin de inters queda mejor representada a diferencia de los estudios tradicionales. Dado que no se han encontrado estudios de farmacocintica de CBZ en pediatra realizados en poblacin latina, en el presente trabajo se estableci como objetivo la caracterizacin de las va-

riables con influencia significativa en el comportamiento cintico de CBZ en nios epilpticos en tratamiento con este frmaco en el Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto de la ciudad de San Luis Potos, con datos retrospectivos obtenidos en la monitorizacin de las concentraciones sricas de este antiepilptico como parte de la atencin clnica a estos pacientes. La ausencia de estudios de farmacocintica poblacional de CBZ en nuestro pas proporciona un inters aadido al mismo, ya que permitir disponer de la informacin necesaria en la individualizacin posolgica de este frmaco en base a parmetros farmacocinticos representativos de nuestra poblacin peditrica.

Material y Mtodos
Pacientes Para la realizacin de este estudio de tipo retrospectivo se utilizaron datos procedentes de pacientes epilpticos peditricos (edad entre 1 y 15 aos) del Hospital Central Dr. Ignacio Morones Prieto de la ciudad de San Luis Potos, ingresados o ambulatorios, que estuvieron en tratamiento crnico con comprimidos de 200 o 400 mg de CBZ (Tegretol), durante el periodo Enero 2003 - Marzo 2005 y que en su historia clnica contaban con registros de niveles sanguneos de CBZ en el estado estacionario e informacin completa sobre dosis administrada, tiempo de muestreo, hora de la ltima administracin, as como de las caractersticas antropomtricas (edad, peso, altura, sexo) y de comedicacin (administracin simultnea de fenitona o cido valproico). Se excluyeron del estudio los pacientes cuya informacin era incompleta y pacientes con insuficiencia heptica. Los pacientes seleccionados recibieron la dosificacin diaria de CBZ por va oral de acuerdo a la prescripcin mdica. La extraccin de muestras de sangre para la determinacin de las concentraciones sricas del frmaco se realiz transcurridas por lo menos tres semanas posteriores al inicio el tratamiento o al cambio de dosis, antes de la administracin de la primera dosis del da, lo que corresponde a la concentracin mnima en el estado estacionario, con la finalidad de minimizar la variacin diurna en la unin a protenas. El mtodo analtico empleado para la determinacin de las concentraciones sricas de CBZ fue inmunoensayo de fluorescencia polarizada (AxsymAbbott) con coeficientes de variacin inter e intraensayo inferiores al 10%. Anlisis poblacional Los datos de los pacientes se analizaron mediante un modelo de efectos mixtos, implementado en el programa NONMEM (versin V, nivel 1.1: GloboMax LLC, Hanover, MD, USA). El anlisis farmacocintico se llev a cabo en tres etapas: (i) determinacin del modelo bsico, (ii) seleccin de las covariables que podran explicar parte de la variabilidad interindividual de los parmetros farmacocinticos, utilizando un modelo aditivo

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generalizado (GAM) y (iii) determinacin del modelo poblacional final13. Se realiz una estimacin de primer orden (FO) para obtener los parmetros farmacocinticos poblacionales, la variabilidad interindividual () de estos parmetros y la variabilidad residual entre las concentraciones observadas y predichas (). El modelo poblacional final permiti explicar la variabilidad de los parmetros farmacocinticos poblacionales (intra e interindividual), la variabilidad residual (efectos aleatorios), as como la diferencia de los parmetros predichos por las covariables (efectos mixtos). Los datos de concentracin-tiempo de los pacientes se analizaron de manera simultnea y se ajustaron a un modelo farmacoestadstico, implementado en el programa NONMEM. Se aplicaron las subrutinas ADVAN2 y TRANS2 las cuales fueron seleccionadas para definir un modelo monocompartimental abierto con absorcin y eliminacin de primer orden. La constante de absorcin (Ka) de la CBZ y la biodisponibilidad (F) del frmaco se fijaron a los valores bibliogrficos 0.65 h-1 y 0.85 respectivamente14,15. Debido a la naturaleza de los datos (concentraciones mnimas en el estado estacionario), la cual no permite la correcta estimacin del volumen de distribucin (Vd)16,17, se fij el valor de ste con base al rango de valores de Vd/F referido en la bibliografa (1.2 a 1.9 L/kg)15. Para ello se obtuvo el modelo bsico con diferentes valores de Vd/F dentro del rango anteriormente sealado con intervalos de 0.1, eligindose aquel valor que proporcion un mejor ajuste de los datos y el menor error de estimacin para los parmetros. El valor de Vd que se utiliz en la construccin del modelo farmacocintico poblacional fue de 1.5 L/kg (Vd/F = 1.76). Por lo tanto, en el modelo poblacional nicamente se estim el valor del CL de CBZ. En la construccin del modelo de regresin se analiz la influencia de diferentes covariables sobre el CL de CBZ, las cuales se incorporaron al modelo bsico de forma progresiva (paso a paso). Las covariables continuas analizadas fueron: peso corporal total (PCT), edad (EDAD), superficie corporal (SC) (calculada con la frmula de Mosteller: SC= y dosis/da (DOSIS).

tes que fueron incluidos en el estudio. Estas covariables fueron introducidas al modelo en forma multiplicativa: CL = (1+ 2 covcontinua+ 3 cov continua cov categrica)
4)

) (1+ 5 cov categrica)(1+ 6

Para la determinacin de la variabilidad interindividual en el CL de CBZ se utilizaron los modelos de error aditivo, proporcional o exponencial. El error residual fue estimado usando modelos de error aditivo, proporcional o combinacin de ambos. La combinacin de modelos de error ms adecuada para la construccin del modelo farmacocintico se determin mediante un anlisis preliminar con el modelo bsico y posteriormente se confirm con el modelo final. Con los modelos de efectos fijos y aleatorios elegidos, la estimacin bayesiana del CL se obtuvo utilizando la opcin POSTHOC dentro del programa NONMEM.
Tabla 1. Caractersticas demogrcas y clnicas de los pacientes incluidos en el estudio

Variable

Estudio poblacional Media DE* (rango) 44/35 9.6 3.79 (1-15) 33.12 14.79 (10-88.5) 130.2 22.9 (78-180) 1.08 0.33 (0.48-2.11) 5.97 2.2 (2.13-12.9) 595 266 (180-1200) 18.07 4.3 (4.39-29.0) 15/64 23/56

Anlisis de validacin Media DE (rango) 18/19 10.14 3.99 (2-17) 40.60 19.33 (12.4-85.5) 138.41 22.85 (85-172) 1.23 0.38 (0.54-1.95) 6.7 3.04 (3.24-13.5) 729.19 352.68 (200-1600) 18.46 5.25 (8-33.54)

Sexo (masculino/ femenino) Edad (aos) Peso (kg) Talla (cm) Superficie corporal (m 2)** Concentracin CBZ (g/mL) Dosis (mg/da) Dosis (mg/kg/da) Fenitona (S/N) cido Valproico (S/N)

La incorporacin de stas se realiz de manera lineal y no lineal, segn la siguiente expresin: CL = (1+ 2 covcontinua+ 3 cov continua 4)) donde representa los valores estimados. Dentro de las covariables categricas, se incluyeron el sexo (SEXO) y la terapia concomitante con cido valproico (AV) o fenitona (FEN), por ser stos los frmacos que se administraron en forma simultnea a CBZ en ms del 15% de los pacien-

* DE: desviacin estndar ** Calculada con la frmula Mosteller:

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Volumen 40 Nmero 1 Enero - Marzo 2009 La seleccin preliminar de las covariables que podran afectar el CL de CBZ, se realiz en Xpose (versin 3.11) dentro del programa S-Plus (versin 2000, Mathsoft, Inc., Cambrige, MA, USA) mediante la aplicacin de un GAM, donde se utilizaron los parmetros individuales estimados y obtenidos del modelo bsico. Lo anterior fue realizado con el propsito de evaluar la importancia de las covariables seleccionadas sobre los parmetros farmacocinticos (CL) y determinar la forma cmo stas interactuaron con respecto a su inclusin/exclusin en el modelo farmacocintico. Mediante anlisis grfico se determin la influencia de cada covariable sobre el modelo bsico, con lo que se estableci cules de ellas deban permanecer en dicho modelo. El nmero de interacciones en el presente estudio fue de 150. La discriminacin entre los distintos modelos farmacoestadsticos evaluados se bas en el valor mnimo de la funcin objetivo (FOBJ). Al ajustar los datos, NONMEM calcul el valor de dicho estadstico, que correspondi a -2Lmax, siendo Lmax la funcin de mxima probabilidad de los datos. La eleccin entre dos posibles modelos se bas en la diferencia existente entre los respectivos valores de sus FOBJ (FOBJ), admitindose que el valor de esa diferencia presenta, aproximadamente, una distribucin chi-cuadrada (2), con un nmero de grados de libertad igual a la diferencia que existe en el nmero de parmetros de los dos modelos que se desean discriminar. Una FOBJ >3.8 (p < 0.05, g.l.= 1) represent una diferencia estadsticamente significativa en la adicin de una covariable, con lo cual sta debera permanecer en el modelo. Posteriormente, se incorporaba una nueva covariable para evaluar, de igual manera, su influencia sobre el modelo (step-up approach ). Del modelo final tentativo, se eliminaron de cada una de las covariables para evaluar la FOBJ para demostrar si tenan influencia o no sobre el CL de CBZ. Para retirar una covariable del modelo final, valor de la FOBJ deba ser mayor de 0.8 (p<0.001, g.l.= 1). Solamente las covariables que mostraron una contribucin significativa fueron preservadas en el modelo farmacocintico final.
Tabla 2. Evolucin estructural relativa al proceso de construccin del modelo farmacoestadstico

Otros criterios que se utilizaron para la discriminacin de los distintos modelos fueron: el anlisis grfico de la distribucin aleatoria de los residuales ponderados, la reduccin de la variabilidad interindividual del CL, el mejoramiento de la precisin con que fue estimado el CL y la disminucin de la variabilidad residual. Validacin del modelo La validacin del modelo farmacocintico obtenido, se realiz en un grupo adicional de 37 pacientes epilpticos en tratamiento con CBZ que cumplieran con los mismos criterios de inclusin establecidos para los pacientes que conformaron la poblacin con la cual se construy el modelo cintico. Las caractersticas demogrficas de este grupo de pacientes son mostradas en la Tabla 1. Se compararon las concentraciones de CBZ cuantificadas en estos pacientes con las concentraciones predichas por el modelo bsico y el modelo final. Se calcul el error de prediccin sugerido por Sheiner y Beal19. El sesgo fue evaluado mediante el error medio de prediccin (EMP) y su intervalo de confianza al 95%, la precisin fue evaluada mediante el error absoluto medio (EAM) y la raz del error cuadrtico medio (RECM) junto con su intervalo de confianza al 95%. Posteriormente, los valores de los dos modelos fueron comparados.

Resultados
La poblacin incluida en la construccin del modelo farmacocintico estuvo conformada por 79 pacientes, con un total de 124 concentraciones sricas de CBZ. La poblacin de validacin se conform con 37 pacientes. La Tabla 1 muestra la informacin detallada de las caractersticas de la poblacin de pacientes epilpticos estudiada. En el anlisis preliminar desarrollado con el modelo farmacocintico bsico [CL= 1] el cual result de la combinacin de los diferentes modelos de error, se obtuvo un mejor ajuste aplicando un modelo proporcional a la variabilidad interindividual asociada al CL de CBZ y un modelo aditivo a la variabilidad residual. Por lo tanto, esta combinacin de modelos estadsticos se aplic en los anlisis subsecuentes. Con el modelo bsico se determin un valor medio de CL de CBZ de 2.08 L/h (FOBJ = 377.190). La variabilidad interindividual expresada como coeficiente de variacin fue 33.6% y la variabilidad residual para el modelo bsico fue 1.92 g/L. La incorporacin paso a paso de las covariables de los pacientes junto con el criterio para evaluar la bondad en el ajuste de los datos, permiti obtener el modelo poblacional completo. El modelo final se estableci mediante la exclusin progresiva de las covariables incluidas en el modelo completo, etapa en la cual se aplicaron criterios ms estrictos a los que se emplearon durante el proceso de inclusin de las mismas al modelo, con la finalidad de mantener en el modelo final slo las covariables que

Modelo Bsico Intermedio Completo = Final

Parmetro farmacocintico CL/F = 1 CL/F = 1SC + 2 DD CL/F = (1SC + 2DD) (1+3 FEN)

Funcin Objetivo 377.190 315.489 301.422

CL: aclaramiento (L/h), SC: superficie corporal (m 2), DD: dosis da (mg/da), FEN: fenotona.

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Tabla 3. Parmetros estimados para el modelo nal

Parmetro 1 2 3 2 CL/F (g/mL)

Signicado Constante proporcional para SC Constante proporcional para DD Constante proporcional para FEN Variabilidad interindividual de CL/F Variabilidad residual

Estimada 0.731 0.00197 0.515 15.9 29.3

EE 30.2 20.4 21.1 36.7 17.5

IC 95% 0.298-1.164 0.0011-0.0027 0.301-0.728

: Parmetro farmacocintico especfico de la poblacin, EE: Error estndar, IC: Intervalo de confianza al 95%.

mostraron una mayor influencia en el CL de CBZ. El proceso de construccin del modelo para caracterizar la farmacocintica de CBZ en poblacin peditrica se muestra en la Tabla 2. Estos resultados indican que el CL de CBZ se increment con la superficie corporal, la dosis/da administrada y la administracin concomitante con fenitona. La Tabla 3 muestra los parmetros poblacionales estimados y el porcentaje del error estndar que se asoci al modelo final. El modelo final permiti explicar un 47% de la variabilidad interindividual determinada para el CL con el modelo bsico al haberse obtenido un coeficiente de variacin de 15.9% para este parmetro. La variabilidad residual de las concentraciones con el modelo final se redujo un 8.3 % teniendo un valor de 1.76 g/mL para una concentracin de CBZ de 8 g/mL que corresponde al valor medio del margen teraputico de CBZ (4 a 12 g/mL).

Todos los efectos fijos fueron estimados con precisin y sus intervalos de confianza al 95% (IC95%) no incluyen el valor de cero. La Figura 1 muestra las grficas de las concentraciones sricas de CBZ predichas frente a las observadas para el modelo bsico y el modelo final, en el cual se apreci una mejora sustancial en la bondad del ajuste de los datos. Los resultados de los errores de prediccin obtenidos en la poblacin que se emple en la validacin del modelo final son resumidos en la Tabla 4. El modelo final mostr una mejor prediccin que el modelo bsico en trminos de sesgo y precisin como se observa en la Figura 2.

Discusin
El tratamiento farmacolgico de la epilepsia tiene como objetivo alcanzar un control mximo de las crisis mediante la

Figura 1. Grcas de las concentraciones predichas frente a las observadas para el A) modelo bsico y B) modelo nal

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Volumen 40 Nmero 1 Enero - Marzo 2009 administracin de frmacos a una dosis tal que evite en lo posible la aparicin de efectos secundarios. Sin embargo, el estrecho margen teraputico de los anticonvulsivantes y la baja correlacin existente entre la dosis administrada y el nivel plasmtico alcanzado, hace indispensable el establecimiento de estrategias que permitan individualizar la dosificacin de estos frmacos de acuerdo a las necesidades y caractersticas de cada paciente. El reciente desarrollo de tcnicas que permiten establecer parmetros farmacocinticos poblacionales aprovechando la informacin generada en la monitorizacin de las concentraciones de frmacos en los pacientes, ha permitido contar con modelos que describen de manera confiable el perfil cintico de los anticonvulsivantes en los pacientes epilpticos que constituyen y representan realmente la poblacin de inters. Precisamente una de las principales ventajas de la utilizacin de modelos de efectos mixtos para caracterizar la farmacocintica poblacional de antiepilpticos es la posibilidad de incluir, directamente sobre el modelo, la influencia de diferentes factores o covariables disponibles que se conoce o sospecha que pueden afectar la cintica de disposicin de un determinado frmaco. Los resultados obtenidos en este estudio realizado en poblacin peditrica para obtener un modelo de efectos mixtos, mostraron que el CL de CBZ se increment linealmente con la superficie corporal del paciente y la dosis diaria administrada, as como con la administracin concomitante de fenitona. Estos resultados coinciden con lo reportado previamente por otros autores8,9,20,21. El proceso seguido en la elaboracin del modelo final a partir del modelo bsico inicialmente establecido, realizando el ajuste de los datos a un modelo monocompartimental, dio lugar a una reduccin superior al 47% en la variabilidad interindividual del

Figura 2. Error de prediccin de las concentraciones estimadas con modelo bsico y el modelo nal en la poblacin de validacin

CL. Este resultado sugiere que se incorporaron al modelo final factores de influencia importante en la variabilidad interindividual del CL de CBZ en la poblacin de nios epilpticos. La magnitud de la variabilidad interindividual del CL de CBZ en el modelo final (15.9%) fue similar a la sealada en otros estudios realizados en poblacin peditrica y en adultos9,11,22-25. El descenso observado desde el modelo bsico al modelo final en la variabilidad residual, expresada como desviacin estndar, fue ms moderado, ya que disminuy de 1.92 a 1.76 g/mL, lo que supuso una reduccin de 8.3%. Cabe sealar que la variabilidad residual cuantific todas las posibles fuentes de variabilidad de las concentraciones observadas respecto a las predichas con el modelo propuesto e incluy no slo la variabilidad intraindividual biolgica y los errores analticos en la medida de las concentraciones sricas del frmaco, sino tambin otros errores atribuidos al incumplimiento, al registro incorrecto en el tiempo de muestreo o de la historia de dosificacin, etc., e inclusive a las inexactitudes de los parmetros farmacocinticos, tanto los estimados por el modelo (CL) como aquellos a los que se asignaron valores bibliogrficos (F, Ka, Vd)26. Estas razones podran justificar que la magnitud del error residual haya superado ampliamente la variabilidad establecida para la tcnica analtica, que fue del 10% en el margen de concentraciones medidas. Los escasos datos disponibles, en su mayora pertenecientes a concentraciones mnimas en el estado estacionario, no proporcionan informacin adecuada acerca de los procesos de absorcin y distribucin de CBZ. Esta limitante, aunada al desconocimiento de la biodisponibilidad absoluta del frmaco, obliga a la

Tabla 4. Errores de prediccin establecidos en el grupo de validacin para los modelos bsicos y nal

Error EMP (IC95%) EAM (IC95%) ECM (IC95%) RECM (IC95%)

Modelo Bsico - 4.33 (-5.78, -2.87) 4.71 (3.37, 6.04) 38.75 (20.34, 57.15) 6.22 (3.78, 8.65)

Modelo Final 1.86 (0.86, 2.85) 2.75 (2.0, 3.49) 12.75 (6.03, 19.46) 3.57 (2.09, 5.04)

EMP: Error medio de prediccin, EAM: Error absoluto medio, ECM: Error cuadrtico medio, RECM: Raz del error cuadrtico medio, IC95%: Intervalo de confianza al 95%.

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adopcin de valores fijos para Ka y Vd/F en la estructuracin del modelo. Se ha demostrado que la estimacin de los parmetros farmacocinticos individualizados basados en el anlisis de escasas concentraciones de frmacos, suele ser tendenciosa y poco precisa especialmente cuando todos los parmetros son estimados. Sin embargo, usualmente el CL es predicho de manera adecuada si otros parmetros son fijados a un valor conocido, aun cuando se utilice una sola concentracin mnima 27. As se ha reportado que aplicando valores de 3 veces el valor referencial de Ka y una gama de valores dentro del rango reportado para Vd/F, se obtiene una diferencia menor del 7% en la estimacin de los parmetros farmacocinticos durante el proceso de construccin del modelo poblacional final 24, lo que le confiere cierta robustez al mismo. La variable continua SC demostr un efecto significativo en el CL de CBZ. La asociacin del incremento de este parmetro con la SC slo ha sido reportada por Reith y col.9 en un trabajo realizado en una poblacin conformada por nios, adolescentes y adultos. No obstante que el CL de CBZ se realiza fundamentalmente por metabolismo heptico, la conocida asociacin de la SC con el volumen del hgado permite suponer que en realidad es este ltimo y no la SC el que determina los cambios en el CL heptico de CBZ28. Por otro lado se determin una correlacin positiva entre CL y la dosis de CBZ la cual ya haba sido reportada por otros autores, tanto en nios como en adultos8,20,21. Este factor sugiere un fenmeno de autoinduccin dosis-dependiente en el metabolismo de este frmaco que ha sido justificado mediante diferentes teoras: a) cambios en la velocidad de eliminacin, b) modificaciones en el volumen aparente de distribucin y c) una absorcin insuficiente al incrementarse la dosis de frmaco5, 25,29. Yukawa y col.12 sealan que es factible que la fraccin de CBZ absorbida disminuya con el incremento de la dosis, lo que se refleja como un aumento en el CL de CBZ; esto podra deberse a una disolucin muy lenta de altas dosis de CBZ en el fluido gastrointestinal debido a su baja solubilidad en agua y al efecto limitante de la disolucin en la velocidad de absorcin 24. Este tipo de cintica dosis-dependiente tiene importantes implicaciones clnicas porque da lugar a una relacin no lineal entre las concentraciones medias en el estado estacionario de CBZ y las dosis administradas; en consecuencia, el incremento en las concentraciones sricas es ms pequeo que el esperado cuando las dosis de CBZ se incrementan. A pesar de ello debe sealarse que el modelo obtenido admite o presupone que en todos los pacientes el CL fue inducido por la dosis, sin tener en consideracin aquellos pacientes que presentaron un CL intrnsecamente elevado. La Figura 3 muestra los valores medios del CL (L/h) obtenidos mediante la aplicacin del modelo farmacocintico final, en pacientes peditricos con superficies corporales comprendidas

Figura 3. Relacin del CL de CBZ con la dosis diaria en pacientes peditricos con supercie corporal comprendida entre 0.2 2.2 m2

entre 0.2 y 2.2 m 2 a quienes se administraron diferentes dosis de CBZ en rgimen de monoterapia. Se aprecia un incremento moderado en el CL de CBZ conforme se incrementa la superficie corporal y la dosis. La interaccin de CBZ con otros anticonvulsivantes como fenitona se manifest primordialmente como un incremento en la biotransformacin enzimtica de CBZ30. El CL final del modelo de regresin mostr que FEN produjo un incremento del 51% en este parmetro, lo cual, en principio, implicara la administracin de dosis de CBZ ms elevadas para alcanzar concentraciones teraputicas. Este resultado fue similar a otros reportes en los que se observaron reducciones de las concentraciones sricas de CBZ hasta en un 40% en la asociacin de sta con FEN31,32. Los resultados obtenidos mostraron que la dosis diaria, la superficie corporal y el tratamiento concomitante con FEN, fueron factores que afectaron significativamente la cintica de disposicin de CBZ y, en consecuencia, deberan ser tenidos en cuenta en el establecimiento de un rgimen de dosificacin para este antiepilptico en poblacin peditrica. En un trabajo previo realizado en pacientes epilpticos adultos de este mismo hospital, se obtuvieron resultados similares a los generados en este estudio11, el modelo farmacocintico poblacional de CBZ en adultos incluy las mismas covariables del modelo en poblacin peditrica y adicionalmente incorpor como variable significativa la comedicacin con primidona. Cabe sealar que, de acuerdo a la magnitud de los coeficientes que determinaron la influencia de las covariables, el CL determinado con el modelo poblacional de CBZ en nios fue superior al obtenido en adultos

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Volumen 40 Nmero 1 Enero - Marzo 2009 asumiendo iguales valores en la superficie corporal y en la dosis diaria aplicada de CBZ. El modelo final propuesto permiti estimar el CL de CBZ para diferentes pacientes peditricos en funcin de dichos factores y ello hizo posible predecir las concentraciones que alcanzara el frmaco en cada paciente o bien establecer el rgimen de dosificacin ms adecuado para un paciente determinado de acuerdo a su superficie corporal y a la comedicacin administrada (FEN). La Figura 4 muestra las dosis de mantenimiento promedio recomendadas de CBZ en funcin de la superficie corporal de pacientes peditricos, determinadas para alcanzar una concentracin plasmtica promedio en el estado estacionario (Cssmedia) de 8 g/mL en rgimen de monoterapia y calculadas en funcin del CL obtenido a partir del modelo poblacional final. La aplicacin en la prctica clnica de un modelo poblacional debe ir precedida de una correcta validacin que garantice su adecuacin a la poblacin sobre la que va a ser utilizado. Por ello, fue esencial que las caractersticas de los pacientes del grupo de validacin fueran similares a las de la poblacin analizada para la obtencin del modelo. En este trabajo se realiz la validacin del modelo en un grupo adicional conformado por 37 pacientes en los cuales se realiz la prediccin de las concentraciones sricas de CBZ de acuerdo al modelo final para ser posteriormente comparadas con las concentraciones observadas en cada uno de los pacientes a fin de determinar los errores de prediccin correspondientes. La validacin del modelo final demostr que ste es ms exacto y preciso que el modelo bsico que no incluye covariables, al observarse una disminucin considerable en los errores de prediccin determinados con cada uno de dichos modelos. El grado de precisin establecido en la prediccin a priori de las concentraciones sricas de CBZ en nios epilpticos con el modelo poblacional final asumi la validez de ste para fines de prediccin clnica, lo que permitira realizar, mediante estimaciones de tipo bayesiano, el reajuste de las dosis de acuerdo a las concentraciones sricas de CBZ que se deseen alcanzar. Una limitacin en la aplicacin de este modelo se debe a que en su desarrollo slo se evalu la combinacin de CBZ con fenitona o con cido valproico y nicamente se demostr la influencia del primero de ellos sobre el CL de CBZ. Por lo tanto, el modelo no debe ser utilizado en pacientes que reciben otro tipo de comedicacin.

Conclusiones
Este estudio realizado en una poblacin apropiada de pacientes y con una metodologa adecuada, permiti desarrollar un modelo farmacoestadstico poblacional que describe la influencia de las variables que afectan directamente y de manera significativa al CL de CBZ en nios epilpticos. La aplicacin en la prctica clnica de este modelo presentar una mejor capacidad predictiva en nuestra poblacin que los parmetros descritos en la bibliografa, por lo que ser factible su aplicacin confiable en la prediccin a priori de las concentraciones sricas de CBZ en un determinado paciente, en la instauracin de pautas posolgicas, en el reajuste de regmenes de dosificacin de este frmaco utilizando estrategias basadas en algoritmos bayesianos y en la optimizacin de la terapia antiepilptica con este frmaco al minimizar la recurrencia de crisis epilpticas por infradosificacin o bien la aparicin de reacciones secundarias provocadas la administracin de dosis txicas de CBZ.

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Figura 4. Dosis de mantenimiento recomendadas de CBZ en funcin de la superficie corporal, para alcanzar una concentracin plasmtica en el estado estacionario (Cssmedia) de 8 mg/mL en monoterapia

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