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Nervenarzt 2002 73:405421 Springer-Verlag 2002

bersicht
E. Gouzoulis-Mayfrank J. Daumann H. Sa Klinik fr Psychiatrie und Psychotherapie,RWTH Aachen

Neurotoxische Langzeitschden bei Ecstasy (MDMA)Konsumenten


berblick ber den aktuellen Wissensstand

Zusammenfassung Ecstasy (3,4-Methylendioxymethamphetamin=MDMA und einige chemische Analoga) schdigt im Tierexperiment selektiv und langanhaltend das zentrale serotonerge System. Aufgrund der Beteiligung von Serotonin an vielen funktionellen Systemen wren als Konsequenzen einer zentralen serotonergen Schdigung beim Menschen psychiatrische,vegetative und neuroendokrine Strungen sowie Vernderungen kognitiver Funktionen denkbar.In den letzten Jahren wurden mehrere Studien zu mglichen funktionellen Auswirkungen einer serotonergen Schdigung bei Ecstasy-Konsumenten durchgefhrt.Diese werden in der vorliegenden bersicht referiert und entsprechend der Qualitt ihres Studiendesigns in ihrer Aussagekraft gewichtet.Zusammenfassend verdichten sich trotz forschungsimmanenter methodischer Probleme die Verdachtsmomente in Richtung langfristiger ZNS-Schden mit Auswirkungen insbesondere im kognitiven Bereich.In mehreren Studien konnten bei EcstasyKonsumenten mit hoher Konsistenz relative Beeintrchtigungen mnestischer Funktionen in Abhngigkeit vom Ausma des Ecstasy-Konsums nachgewiesen werden.Weniger konsistent wurden auch Strungen zentraler exekutiver Funktionen berichtet.Wesentliche Fragen nach der Progredienz,Persistenz oder (Teil-)Reversibilitt der Vernderungen nach langen Abstinenzperioden sind noch offen und werden in zuknftigen Lngsschnittstudien geklrt werden mssen. Schlsselwrter Ecstasy MDMA Neurotoxizitt Serotonin Gedchtnis

3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA) und die chemischen Analoga 3,4-Methylendioxyamphetamin (MDA), 3,4-Methylendioxyethylamphetamin (MDE) und N-Methylbenzodioxolbutanamin (MBDB) sind die verbreitetsten Jugenddrogen nach Cannabis. Whrend ursprnglich unter dem Straennamen Ecstasy die Substanz MDMA bekannt wurde, versteht man heute unter Ecstasy sowohl MDMA als auch die bereits genannten Analoga, die sehr hnliche psychotrope Effekte beim Menschen induzieren [31]. Die charakteristischen, subjektiv angenehmen psychischen Effekte von Ecstasy sind emotionaler Natur (Gefhl der Nhe zu anderen Menschen, Angstfreiheit, Glcksgefhle, Selbstakzeptanz, kommunikative Offenheit).Amphetaminhnliche und halluzinogene Effekte gehren jedoch auch zum Spektrum der psychotropen Wirkungen von Ecstasy [30, 32]. Bereits vor 5 Jahren wurde im Raum Mnchen bei einer groen reprsentativen Stichprobe von 14- bis 24-jhrigen Jugendlichen und jungen Erwachsenen eine Konsumprvalenz von 4% bei Mnnern und 2,3% bei Frauen festgestellt, wobei in ca. jedem 6. Fall die Kriterien eines manifesten Missbrauchs oder gar einer Abhngigkeit erfllt waren [82]. Eine neuere groe epidemiologische Studie aus Schleswig-Holstein ergab, dass inzwischen bereits unter den 14- bis 15-jhrigen SchlerInnen 5,1% mindestens schon einmal Ecstasy probiert hatten. Die entsprechenden Prozentwerte stiegen fr die 16- bis 17-jhrigen auf 6,7% und fr die >18-jhrigen SchlerInnen auf 7,1% [87]. Diese Zahlen

zeugen von der hohen gesundheitspolitischen Relevanz des Ecstasy-Konsums. In den letzten 10 Jahren wurden zahlreiche Fallberichte ber schwerwiegende akute oder subakute internistisch/neurologische Komplikationen und Todesflle durch Ecstasy verffentlicht.Am hufigsten handelt es sich hierbei um ein Syndrom, das der malignen Hyperthermie hnelt, sowie um epileptische Anflle, kardiovaskulre Zwischenflle und schwere, teilweise fulminant verlaufende Hepatitiden [90,89].Abgesehen von diesen dramatischen,aber glcklicherweise angesichts der starken Verbreitung von Ecstasy eher seltenen Akutkomplikationen knnten die Substanzen der Ecstasy-Gruppe durch ihr nachgewiesenes neurotoxisches Potenzial eine schleichende Gefahr fr eine groe Zahl von Konsumenten bedeuten und z. B. zu relativ subtilen, aber mglicherweise irreversiblen Verschlechterungen kognitiver Funktionen fhren [38, 57, 63, 19]. In den letzten 3 Jahren wurden international eine Reihe von Arbeiten dazu verffentlicht,die bei den letzten deutschsprachigen bersichtsarbeiten ber Ecstasy noch nicht bercksichtigt werden konnten [31, 91, 90]. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Vermittlung des neuesten Wissensstandes zur Frage der neurotoxischen Langzeitwirkungen von Ecstasy beim Menschen.
Priv.-Doz. Dr. E. Gouzoulis-Mayfrank Klinik fr Psychiatrie und Psychotherapie, Medizinische Fakultt der RheinischWestflischen Technischen Hochschule (RWTH), Pauwelsstrae 30, 52074 Aachen
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bersicht Neurotoxizitt von Ecstasy tierexperimentelle Untersuchungen


Die Substanzen der Ecstasy-Gruppe fhren akut zur verstrkten Ausschttung und Wiederaufnahmehemmung der endogenen Transmitter Serotonin (5-HT), Dopamin (DA) und Noradrenalin (NA) in der Grenordnung 5-HT >DA >NA [30]. Tierexperimentelle Untersuchungen bei verschiedenen Spezies einschlielich der Primaten ergaben seit 1985 mehrfach Hinweise, dass MDMA und MDA in hohen Dosen und nach wiederholten Gaben anhaltende Vernderungen serotonerger Systeme im ZNS hervorrufen: es kommt zu einer Verarmung des Hirngewebes an Serotonin (5HT), seinem Hauptmetaboliten 5-Hydroxyindolessigsure (5-HIAA) und der prsynaptischen Serotonintransporter (SERT, reuptake sites), zu einer Konzentrationsabnahme von 5-HIAA im Liquor und zur Aktivittsminderung des Schrittmacherenzyms der Serotoninsynthese Tryptophanhydroxylase im Hirngewebe (z. B. [75, 76]). Histologische Untersuchungen zeigten, dass diese langfristigen Vernderungen nach MDA- und MDMA-Gaben durch eine Degeneration und Zerstrung serotonerger Axonterminale im gesamten Gehirn zu erklren sind. Die Befunde einer strkeren Empfindlichkeit des Primatenhirns im Vergleich zum Rattenhirn drften fr den Humanbereich uerst relevant sein. Whrend im Rattenhirn 12 Monate nach der MDMA-Exposition eine weitgehende Regeneration der geschdigten Axonterminale zu finden ist [5], scheint im Primatenhirn diese Regeneration nur partiell zu sein: 18 Monate und bei neueren Studien sogar noch 7 Jahre nach der MDMA-Exposition lieen sich noch deutliche strukturelle Vernderungen nachweisen: In kortikalen Hirnarealen waren die regenerativen Vorgnge berwiegend schwach ausgeprgt (Hyporegeeration), whrend in subkortikalen Strukturen teilweise abnorme berschieende und aberrierende Reinnervationsmuster (Hyperregeneration) festgestellt wurden [75, 23, 36]. Zusammenfassend gelten die langfristigen neurotoxischen MDMA-Effekte im Tierexperiment als gesichert. Der toxische Mechanismus ist allerdings noch nicht eindeutig geklrt. Als Erklrung dafr werden gegenwrtig von den meisten Autoren sekundre oxidative Prozesse durch MDMA-Metaboliten mit einer vermehrten Bildung freier Radikale favorisiert [83, 15, 88, 2].

E. Gouzoulis-Mayfrank J. Daumann H. Sa Long-term neurotoxic brain damage in ecstasy (MDMA) users. A review of the literature Summary The popular dance drug ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine, or MDMA, and some analogues) causes selective and persistent neurotoxic damage of the central serotonergic system in laboratory animals. Serotonin plays a role in numerous functional systems in the CNS.Consequently, various abnormalities including psychiatric, vegetative, neuroendocrine, and cognitive disorders might be expected in humans following damage of the central serotonergic system. In recent years, the questions of possible functional disorders following ecstasy-induced neurotoxicity were addressed in several cross-sectional studies with drug users. In this review we summarize and evaluate the quality of design of these studies.Despite large methodological problems, evidence accumulates in favor of persisting brain damage in ecstasy users resulting in subtle cognitive deterioration.Findings of relatively low memory performance associated with heavy ecstasy use are highly consistent across different studies and user populations.In addition, low performance in tests of higher executive function were reported in some but not all studies.The important questions about progression, persistence, or reversibility of damage after long periods of abstinence have to be addressed in future studies with longitudinal design. Keywords Ecstasy MDMA Neurotoxicity Serotonin Memory

Relevanz der tierexperimentellen Daten fr den Menschen


Nach einmaliger Verabreichung hoher MDMA-Dosen wurden im Tierversuch dramatische Vernderungen serotonerger Parameter im Hirngewebe ber Tage bis 2 Wochen nachgewiesen. Nach wiederholter Verabreichung von MDMA innerhalb weniger Tage wurden ber Monate und Jahre persistierende, eindeutig neurotoxische Schden nachgewiesen [35, 23, 36]. Die niedrigste MDMA-Dosis, bei der im Primatenhirn solche langfristigen neurotoxischen Schden nachgewiesen wurden, liegt bei 5 mg/kg s.c. 2mal tglich ber 4 Tage, d. h. insgesamt 40 mg/kg [75, 23, 36]. Im Vergleich hierzu nehmen die meisten Ecstasy-Konsumenten am Wochenende 12 Tabletten Ecstasy 75125 mg MDMA oder Analogon ein [93, 82, 87]. Somit liegen die tierexperimentellen Dosen deutlich hher als diejenigen eines durchschnittlichen Konsumenten. Dennoch wre es vorstellbar, dass die kumulativ eingenommenen Dosen bei chronischem Konsum hnliche neurotoxische Vernderungen beim Menschen hervorrufen knnten wie die hheren, innerhalb eines kurzen Zeitraumes verabreichten tierexperimentellen Dosen. Darber hinaus sind die Dosen bei einer Untergruppe von starken Konsumenten durchaus mit den tierexperimentellen Dosen vergleichbar: Etwa 1020% der Ecstasy-Konsumenten scheinen eine schtige Entwicklung zu durchlaufen, wobei sie mehrmals in der Woche bis fast tglich und bis zu 10 oder gar mehr Tabletten pro Abend konsumieren [93, 24, 89]. Schlielich knnten der in der Regel bestehende Mischkonsum sowie die weiteren typischen Begleitumstnde des Ecstasy-Konsums eine Potenzierung der neurotoxischen Effekte von Ecstasy mit sich bringen: Ecstasy wird berwiegend whrend Groparty-Veranstaltungen in berfllten, berhitzten Rumen bei exzessiver krperlicher Belastung durch stundenlanges Tanzen und teilweise unzureichender Flssigkeitszufuhr konsumiert. Somit geschieht der Konsum typischerweise bei hohen Krper- und Umgebungs-

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Tabelle 1

Zentrale serotonerge Parameter bei Ecstasy-Konsumenten


Arbeit Methode Ecstasy-Konsumenten N Geschtzte Ecstasy-Dosis 133 Einnahmen 125313 mga Zeit seit letzter Beikonsum Ecstasy- Einahme >6 Wochen Keine Angaben 17 Kontrollprobanden ! Konzentration (keine weiteren 5-HIAA Angaben) 24 Patienten mit lumbalem Schmerzsyndrom " Konzentration 5-HIAA; keine Assoziation mit Konsummerkmalen " Konzentration 5-HIAA; keine Assoziation mit Konsummerkmalen " Konzentration 5-HIAA; " 5-HIAA assoziiert mit strkerem EcstasyKonsum und schlechteren Gedchtnisleistungen " Konzentration 5-HIAA; keine Assoziation mit Konsummerkmalen " SERT (Ligandenbindung); " SERT assoziiert mit strkerem Ecstasy-Konsum " SERT kortikal (Ligandenbindung); " SERT assoziiert mit kurzer Abstinenzdauer (transiente Down-Regulation?) Kontrollkollektive Hauptergebnisse

Peroutka et al. [68]

5-HIAA im Liquor

Ricaurte et al. [74]

5-HIAA im Liquor

33

5245 Einnahmen 12544 mga

1723 Wochen (2104)

Polyvalent

McCann et al. [53]

5-HIAA im Liquor

30

9590 Einnahmen (25300) 17082 mga

1825 Wochen (2104)

Polyvalent

28 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb

Bolla et al. [7]

5-HIAA im Liquor

24

60 Einnahmen (25300) 1/25 Pillen

4 Wochen (236)

Polyvalent

24 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb

McCann et al. [56]

5-HIAA im Liquor

22

21533 Einnahmen 146,5 Wochen (30725) (3147) 110 Pillen

Polyvalent

23 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb 15 Kontrollprobanden (keine weiteren Angaben)

McCann et al. [54]

McN5652-PET (SERT-Ligand)

14

228 Einnahmen 19 Wochen (70400) (3147) 11/2121/2 Pillen

Polyvalent

Semple et al. [84]

#-CIT-SPECT (SERT-Ligand)

10

672647 Pillen

188 Tage (14 Wochen)

Polyvalent

10 polyvalente Drogenkonsumenten ohne EcstasyKonsum

Reneman et al. [71]

123I-R91150-SPECT 1.) (5-HT2A-Ligand) 10

139129 Pillen

<2 Monate

Polyvalent

10 NichtKonsumenten

" postsynapt.5-HT2A kortikal (transiente Down-Regulation?)

2.) 5

218201 Pillen

4,6 Monate (211)

" postsynapt.5-HT2A kortikal (anhaltende Up-Regulation?)

a Keine Angaben ber die Grundlage fr die Berechnung der mg-Dosen (Richtwert: 1 Ecstasy-Pille$75125 mg MDMA), b insgesamt migerer Konsum im Vergleich zur Ecstasy-Gruppe

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bersicht
Tabelle 2

Hirnmorphologie und -funktion bei Ecstasy-Konsumenten


Arbeit Methode Ecstasy-Konsumenten N Geschtzte Ecstasy-Dosis 75 Einnahmen (61500) 125225 mga Zeit seit letzter Beikonsum Ecstasy- Einahme 6,67 Monate (0,526) Gering 21 Nichtkonsumenten Keine ischmische Lsionen oder Hirnatrophien, aber lngerer Konsum assoziiert mit " Hirnvolumen und % Liquoranteil; &CBF/rCBF & neuronaler Marker NA; % Gliamarker MI im parietalen Marklager; % MI kortikal und sukkortikal assoziiert mit strkerem Ecstasy-Konsum Keine strukturellen Aufflligkeiten, % apparent diffusion coefficient (ADC) und % relative cerebral blood volume (rCBV) im Globus pallidus & CBF/rCBF Kontrollkollektive Hauptergebnisse

Chang et al. [12]

Strukturelles MR/133Xe-, HMPAO-SPECT

21

Chang et al. [11]

MR-Spektroskopie 21

75 Einnahmen (61500) 125225 mga

6,67 Monate (0,526)

Gering

37 Nichtkonsumenten

Reneman et al. [72]

T1-/T2-, Perfusions-/ Diffusions-MR

MW: 154 Pillen (30500)

14,6 Wochen (352)

Cannabis, Amphetamine

6 Nichtkonsumenten

Gamma et al. [26]

H215O-PET

16

MW: 270 Pillen

Keine Angaben

Polyvalent

17 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb 7 hirngesunde onkologische Patienten

Obrocki et al. [61]

FDG-PET

12840 Pillen

216 Monate

Polyvalent

" rMRGlu in Hippokampus, Amygdala; % rMRGlu in Brodmann Area 10 " rMRGlu in Basalganglien und Amygdala; relativ % rMRGlu in Brodmann Area 10 assoziiert mit strkerem EcstasyKonsum; relativ % rMRGlu im Cingulum assoziiert mit lngerer Abstinenz Keine globalen Gruppenunterschiede; relativ % #-Aktivitt assoziiert mit strkerem Konsum von Ecstasy und anderen Drogen

Buchert et al. [8]

FDG-PET

93

483578 Pillen (13000)

6,414,3 Monate (3 Tage 8 Jahre)

Polyvalent

27 hirngesunde onkologische Patienten

Buck et al. [9]

EEG

106 MW ca. 416 Pillen (12500)

5,3 Monate (3 Tage8 Jahre)

Polyvalent

1.) 11 Nichtkonsumenten 2.) 41 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb

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Tabelle 2 (Fortsetzung)

Hirnmorphologie und -funktion bei Ecstasy-Konsumenten


Arbeit Methode Ecstasy-Konsumenten N Geschtzte Ecstasy-Dosis Zeit seit letzter Beikonsum Ecstasy- Einahme #- und '-Aktivitt korrelieren positiv, (-Aktivitt und temporooccipitale Kohrenz negativ mit Ecstasy-Dosis ) #- und '-Aktivitt Kontrollkollektive Hauptergebnisse

Dafters et al. [21]

128-Kanal-EEG

1.) 12 2.) 11

<20 2060 Pillen

>7 Tage

Polyvalent

Keine Kontrollgruppe

Gamma et al. [27]

32-Kanal-EEG

15

222358 Pillen

>7 Tage

Polyvalent

16 polyvalente Drogenkonsumenten ohne EcstasyKonsumb

a Keine Angaben ber die Grundlage fr die Berechnung der mg-Dosen (Richtwert: 1 Ecstasy-Pille$75125 mg MDMA), b insgesamt migerer Konsum im Vergleich zur E-Gruppe

temperaturen, die im Tierexperiment zu einer Verstrkung der Neurotoxizitt durch MDMA fhren [83, 16]. Zusammenfassend erscheint es plausibel, dass die tierexperimentellen Daten relevant fr den Humanbereich sein knnen und dass Ecstasy-Konsumenten in Abhngigkeit vom Ausma ihres Konsums sich der Gefahr einer neurotoxischen Hirnschdigung aussetzen.

tonintransporter (SERT) markiert werden, der derzeit als der geeignetste Marker fr eine prsynaptische serotonerge Schdigung gilt und dessen Dichte im Gewebe bei den Tierexperimenten nach MDMA-Exposition reduziert ist. Schlielich knnten bei einer ausgeprgten neurotoxischen Schdigung be-

reits konventionelle anatomische und funktionelle Bildgebungsmethoden und die Elektroenzephalographie auffllige Befunde und somit Hinweise auf mgliche hirnatrophische Prozesse, Gliaproliferation oder Vernderungen der Hirnaktivitt und des zerebralen Blutflusses ergeben.

Direkte Hinweise auf eine Schdigung des zentralen serotonergen Systems


Bei einer ausgedehnten neurotoxischen Schdigung serotonerger Axonterminale wre im Hirngewebe von Konsumenten eine verminderte 5-HT-Konzentration zu erwarten. Da diese im menschlichen Gehirn in vivo nicht bestimmt werden kann, bietet sich die Bestimmung der Konzentration von 5-HT und seinem Hauptmetaboliten 5-HIAA im Liquor an. Dabei muss allerdings beachtet werden, dass der lumbal gewonnene Liquor nur bedingt Rckschlsse auf den Transmittergehalt im Gehirn zulsst. Durch neuere technische Fortschritte ist die In-vivo-Untersuchung von Rezeptoren bzw. Bindungsstellen im Hirngewebe mittels der Positronenemissionstomographie (PET) und Singlephotonenemissionstomographie (SPECT) unter Verwendung geeigneter Liganden mglich. U. a. kann der Sero-

Abb.1 Das zentrale serotonerge System. Anatomie und Funktionen. (Mod. nach Baumgarten und Grozdanovic [4]). CB Cingulum, CLi Ncl. raphe linearis, DR Ncl. raphe dorsalis, DRCT Tr. raphe-corticalis dorsalis, F Fornix, IC Capsula interna, MFB Fc. longitudinalis telencephali medialis, MnR Ncl. raphe medianus, RMg Ncl. raphe magnus, Rob Ncl. raphe obscurus, RPa Ncl. raphe pallidus
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Zentrale serotonerge Parameter
Die relevanten Studien hierzu sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. Bei einer frhen Studie mit einer kleinen Konsumentenzahl wurde eine normale Konzentration von 5-HIAA im Liquor von Ecstasy-Konsumenten berichtet [68]. Inzwischen wurden jedoch bei einer Reihe von greren Studien verminderte Liquorkonzentrationen von 5-HIAA bei Ecstasy-Konsumenten im Vergleich zu Kontrollgruppen nachgewiesen [74, 53, 7, 56].Allerdings korrelierte nur in einer Studie die Konzentration von 5-HIAA mit dem Ausma des frheren EcstasyKonsums [7]. Das Fehlen entsprechender Korrelationen bei den meisten Studien lsst grundstzlich auch die Interpretation zu, dass ein relativ niedriger serotonerger Tonus dem Ecstasy-Konsum vorausging. Mittels PET und des Serotonintransporter(SERT)-Liganden [11C](+)McN5652 konnte bei 14 Ecstasy-Konsumenten dosisabhngig eine verminderte SERT-Dichte global sowie in den meisten untersuchten kortikalen und subkortikalen Hirnregionen demonstriert werden [54]. Bei einer weiteren Untersuchung mittels SPECT und des SERT-Liganden #-CIT wurde bei 10 Ecstasy-Konsumenten ebenfalls eine verminderte kortikale SERT-Dichte demonstriert,wobei aber aufgrund der Korrelationsanalysen mit Kumulativdosis und Abstinenzdauer am ehesten von einer vorbergehenden Besetzung der Bindungsstelle oder Down-Regulation und nicht unbedingt von einer strukturellen neurotoxischen Schdigung ausgegangen wurde [84]. Zwischenzeitlich wurden beide Studien aus nuklearmedizisch-methodischer Sicht stark kritisiert [67, 41], sodass die Frage nach deren Validitt offen ist. Im Tierversuch fhrt die Verabreichung von MDMA durch die hohe synaptische 5-HT-Konzentration zu einer vorbergehenden, bis zu einem Monat andauernden Down-Regulation postsynaptischer 5-HT2-Rezeptoren. Im Gegensatz hierzu kommt es nach ausgedehnter prsynaptischer Schdigung serotonerger Neurone mit resultierender 5-HT-Depletion kompensatorisch zu einer Up-Regulation postsynaptischer Rezeptoren [79, 38]. Passend zu diesen tierexperimentellen Befunden wurde bei einer SPECT-Studie eine verminderte kortikale Bindung des 5-HT2A-Rezeptorliganden [123I]-R91150 bei kurzfristig abstinenten und eine verstrkte Bindung bei lngerfristig abstinenten Ecstasy-Konsumenten berichtet [71].Allerdings fand sich kein Zusammenhang zwischen Konsumstrke und Ligandenbindung, sodass auch hier insbesondere angesichts der kleinen Stichproben zustzliche Studien zur weiteren Klrung erforderlich wren. und Vasodilatation durch den resultierenden niedrigen serotonergen Tonus interpretiert. Eine SPECT-Studie mit 133Xe und 99mTc-HMPAO sowie eine PET-Studie mit H215O ergaben keine Vernderungen des globalen oder regionalen Blutflusses bei Ecstasy-Konsumenten [12, 26]. Eine kleine Pilotstudie mit FDGPET zeigte eine geringere metabolische Aktivitt in Hippokampus und Amygdala sowie eine tendenziell hhere metabolische Aktivitt in Brodmann Area 10 bei Ecstasy-Konsumenten im Vergleich zu onkologischen Patienten [61]. Bei einer groen FDG-PET-Studie aus der gleichen Arbeitsgruppe mit 93 EcstasyKonsumenten und 27 hirngesunden onkologischen Patienten fand sich eine geringere metabolische Aktivitt in den Basalganglien und der Amygdala [8]. Hierbei lie sich keine Dosisabhngigkeit nachweisen. Die einzige Region, deren metabolische Aktivitt mit der kumulativen Ecstasy-Dosis positiv korrelierte, war die Brodmann Area 10, die bei der Konsumentengruppe tendenziell einen strkeren Metabolismus zeigte [8]. Die fehlenden Korrelationen mit dem Ausma des Ecstasy-Konsums knnten dahingehend interpretiert werden, dass die Aktivittsminderung im ZNS bereits relativ frh nach Beginn des Ecstasy-Konsums aufgrund einer neurotoxischen Hirnschdigung einsetzt. Alternativ wre es denkbar, dass die Gruppenunterschiede bei dieser Studie keine Folge des Konsums darstellen, sondern mit anderen Unterschieden zwischen den 2 Gruppen, u. a. in der PET-Methodik sowie im psychischen Befinden whrend der Untersuchung zusammenhngen. Auch hier sind weitere Studien mit geeigneteren Kontrollgruppen und einheitlicher PET-Methodik bei Ziel- und Kontrollgruppen erforderlich. Im Unterschied zu den nuklearmedizinischen Methoden, die indirekte Parameter der Hirnaktivitt erfassen, bildet die Elektroenzephalographie (EEG) direkt die elektrische Hirnaktivitt ab. Drei EEG-Untersuchungen zeigten vermehrte #- und '- und geringere (-Aktivitt sowie eine geringere Kohrenz der Hirnaktivitt zwischen verschiedenen Elektrodenpositionen bei strkerem Ecstasy-Konsum [9, 21, 27]. Teilweise wurden diese Befunde als Hinweis auf eine herabgsetzte kortikale Aktivitt durch die neurotoxischen Effekte von

Hirnmorphologie und -funktion


Eine Zusammenstellung der bis dato publizierten Arbeiten findet sich in der Tabelle 2. Eine konventionelle MR-Studie ergab keine Hinweise auf ischmische Lsionen oder deutliche Hirnatrophien bei 21 Ecstasy-Konsumenten mit teilweise sehr starkem bzw. viele Jahre andauerndem Konsum [12]. Allerdings hatte die Konsumentengruppe tendenziell weitere Liquorrume als die Kontrollgruppe. Darber hinaus war eine lngere Dauer des Konsums mit einem geringeren globalen Hirnvolumen und einem hheren prozentualen Liquoranteil assoziiert. Diese Ergebnisse knnten auf atrophische Hirnprozesse bei einer Untergruppe von starken Ecstasy-Konsumenten hindeuten. In der gleichen Stichprobe wurden in vivo mittels MR-Spektroskopie die Konzentrationen des neuronalen Markers N-Acetylaspartat (NA) und des Gliamarkers Myoinositol (MI) an 2 ausgewhlten kortikalen und einer Marklagerregion gemessen [11]; dabei fand sich bei den Konsumenten lediglich im Marklager eine Zunahme der MI- bei regelrechter NA-Konzentration. Darber hinaus war ein strkeres Ausma des frheren Konsums mit hheren MIKonzentrationen in allen 3 Regionen assoziiert, weswegen die Befunde als Hinweis auf eine vermehrte Gliaproliferation in der Folge einer neurotoxischen Hirnschdigung durch Ecstasy interpretiert wurden. Bei unaufflliger Konzentration des neuronalen Markers NA erscheint jedoch die Bedeutung dieser Ergebnisse unsicher. In einer kleinen Pilotstudie mit Perfusions- und Diffusions-MR wurden ebenfalls keine morphologischen Vernderungen, wohl aber ein erhhter Diffusionskoeffizient (ADC) und erhhtes relatives Hirnblutvolumen (rCBV) im Globus pallidus festgestellt [72]. Diese Befunde wurden als mgliche Korrelate einer Degeneration serotonerger Axone

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Tabelle 3

Psychiatrische Strungen und Persnlichkeitsmerkmale von Ecstasy-Konsumenten


Arbeit Ecstasy-Konsumenten N Geschtzte Ecstasy-Dosis MW: 11 Pillen (1125) Zeit seit letzter Ecstasy-Einahme Keine Angaben Beikonsum Kontrollkollektive Hauptergebnisse

Schifano et al. [80]

150

Stark polyvalent (oft berwiegend andere Drogen) Polyvalent

Keine

Hohe Prvalenz komorbider Strungen (Psychosen, Depressionen, Angststrungen) Hohe Prvalenz komorbider Strungen (drogeninduzierte psychotische Strungen, Depressionen, Angststrungen) Keine klinisch relevanten komorbiden psychischen Strungen " Impulsivittsscores; " Aggressivittsscores % Impulsivittsscores

Thomasius et al. [92]

106

MW: ca. 416 Pillen 5,3 Monate (12500) (3 Tage8 Jahre)

1.) 11 Nichtkonsumenten 2.) 41 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb Keine Kontrollgruppe (Vergleich mit Normwerten) 28 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb Polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb

Krystal et al. [50]

MW: 13,3 g (2,544,2)a

MW: ca. 9,5 Wochen (326)

Polyvalent

McCann et al. [53]

30

9590 Einnahmen 1825 Wochen (2104) 17082 mga Keine Angaben Keine Angaben

Polyvalent

McCann et al. [57]

?c

Polyvalent

Morgan [58]

41

MW: ca. 40 Pillen

MW: ca. 7 Wochen

Polyvalent

1.) 32 polyvalente Drogen- % Impulsivittsscores konsumenten ohne Ecstasy-Konsumb 2.) 41 Nichtkonsumenten 22 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb % Impulsivittsscores nur bei strkeren Ecstasy-Konsumenten; %allgemein psychisches Beschwerdeniveau (SCL-90R) bei strkeren > moderaten Konsumenten % Depressivitt, Inaktivitt, emotionale Instabilitt, ngstlichkeit % Novelty-Seeking,Depressivitt, Feindseligkeit/Aggressivitt % Novelty-Seeking, Feindseligkeit/Aggressivitt Weiterhin % Novelty-Seeking % Impulsivitt, SensationSeeking, allgemein psychisches Beschwerdeniveau (SCL-90R); Assoziationen hoher Scores berwiegend mit starkem Cannabis-Konsum

Parrott et al. [66]

1.) 16 2.) 12

6,8 (120) 371 (301000) Einnahmen

Keine Angaben

Polyvalent

Gamma et al. [27]

15

222358 Pillen

>7 Tage

Polyvalent

16 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb 15 Nichtkonsumenten

Gerra et al. [28]

15

6334 Einnahmen 3 Wochen (6590) 12 Pillen 6938 Einnahmen 1.) 3 Wochen (2595) 2.) 12 Monate 12 Pillen (Lngsschnitt) 93120 Pillen (20500) 610 Wochen (1 Woche1 Jahr)

Nicht nennenswert

Gerra et al. [29]

15

Nicht nennenswert 15 Nichtkonsumenten

Daumann et al. [22]

28

Nur Cannabis

1.) 28 CannabisKonsumenten 2.) 28 Nichtkonsumenten

a Keine Angaben ber die Grundlage fr die Berechnung der mg-Dosen (Richtwert: 1 Ecstasy-Pille$75 125 mg MDMA), b insgesamt migerer Konsum im

Vergleich zur E-Gruppe, c Hinweis auf eine neue, noch nicht publizierte Studie ohne Detailangaben

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Tabelle 4

Neuroendokrine Challenge-Tests bei Ecstasy-Konsumenten


Arbeit Challenge Ecstasy-Konsumenten N Geschtzte Ecstasy-Dosis 13,3 g (2,544,2)a 9590 Einnahmen (25300) 17082 mga Zeit seit letzter Ecstasy-Einahme Beikonsum Kontrollkollektive Hauptergebnisse

Price et al. [69] McCann et al. [53]

L-Tryptophan L-Tryptophan

9 30

MW: ca. 9,5 Wochen Polyvalent (326) 1825 Wochen (2104) Polyvalent

9 Nichtkonsumenten

Tendenziell " PRL-Antwort

& PRL-Antwort 28 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb 17 polyvalente Drogen- " Kortisol-, konsumenten ohne PRL-Antwort Ecstasy-Konsumb 20 Nichtkonsumenten " Kortisol-Antwort, tendenziell " PRLAntwort beider Konsumentengruppen im Vergleich zu der Kontrollgruppe; kein Unterschied zwischen Gruppe 1 und 2 15 Nichtkonsumenten 15 Nichtkonsumenten " Kortisol-, PRL-Antwort " Cortisol-, PRL-Antwort " PRL-Antwort; " PRL-Antwort assoziiert mit lngerer Ecstasy-Konsumdauer Tendenziell " PRL-Antwort der Konsumentinnen im Vgl. zu Nicht-Konsumentinnen; schwache PRL-Antwort bei beiden mnnlichen Konsumentengruppen, aber " PRL-Antwort der Cannabis- im Vergleich zu den Ecstasy-Konsumenten; " PRL-Basalwert und % PRL-Antwort assoziiert mit starkem Cannabis-Konsum

McCann et al. [55]

m-CPP

15

19624 Einnahmen *3 Wochen (304000) 1001250 mga 7368 Einnahmen 288,8 Tage 21,1 Pillen 230170 Einnahmen 198,6 Tage 3,11,1 Pillen

Polyvalent

Verkes et al. [95]

D-Fenfluramin

1.) 21 2.) 21

Gering

Gerra et al. [28]

D-Fenfluramin

15

6334 Einnahmen (6590) 12 Pillen 6938 Einnahmen (2595) 12 Pillen

3 Wochen

Nicht nennenswert Nicht nennenswert

Gerra et al. [29]

D-Fenfluramin

15

t1) 3 Wochen t2) 12 Monate (Lngsschnitt)

Gouzoulis-Mayfrank D-Fenfluramin et al. [34]

1.) 13 Mnner 78,288,6 Pillen 2.) 11 Frauen 81,4105,2 Pillen

Cannabis 30,946,8 58,3102,3 Tage

7 CannabisKonsumenten 13 Nichtkonsumentinnen

a Keine Angaben ber die Grundlage fr die Berechnung der mg-Dosen (Richtwert: 1 Ecstasy-Pille$75125 mg MDMA), b insgesamt migerer Konsum im Vergleich zur E-Gruppe

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Der Nervenarzt 52002

Ecstasy interpretiert [21]. Teilweise waren jedoch die Interpretationen deutlich zurckhaltender und es wurden auch Ecstasy-unabhngige Unterschiede in Aufmerksamkeitsfunktionen und emotionalem Befinden als mgliche Faktoren diskutiert, die zu den Gruppenunterschieden der EEG-Aktivitt beitragen knnten [27]. Zusammenfassend sind die Daten der Liquor- und Liganden-Studien vereinbar mit den aus den Tierversuchen bekannten neurotoxischen Effekten von Ecstasy auf das serotonerge System und somit alarmierend, jedoch nicht beweisend. Die Vernderungen im menschlichen Gehirn sind jedenfalls nicht so ausgeprgt, als dass sie sich mit RoutineBildgebungsmethoden als Hirnvolumenminderung bzw. Atrophie demonstrieren lieen. Auch die nuklearmedizinischen und elektroenzephalographischen Methoden zur Erfassung der globalen und regionalen Hirnaktivitt konnten bisher keine sicheren Korrelate einer neurotoxischen Schdigung aufzeigen. Dennoch knnten die mit Hilfe von Spezialmethoden aufgezeigten Vernderungen im serotonergen System funktionell bedeutsam sein und zu klinischen oder subklinischen Strungen des Befindens und/oder Verhaltens bei Ecstasy-Konsumenten beitragen.

nderungen im Verhalten von Versuchstieren nachweisen. Erst durch den Einsatz spezieller Testverfahren konnten subtilere funktionelle Strungen nach serotonergen Lsionen aufgedeckt werden [25, 52]. Ein relativer Mangel an 5-HT wird vielfach in Zusammenhang mit psychischen Strungen, insbesondere mit Suizidalitt, Aggressivitt und Impulsivitt diskutiert. Darber hinaus spielt 5-HT eine wichtige Rolle bei der Regulation der neuroendokrinen Sekretion, des Schlafes, der zirkadianen Rhythmen und vegetativer Funktionen [43]. Schlielich scheint 5-HT bei der Feinregulation von Informationsverarbeitungsprozessen sowie bei Gedchtnisleistungen beteiligt zu sein [39, 85, 62, 52]. Demnach wren als Konsequenzen eines mglichen Unterganges serotonerger Neurone bei Ecstasy-Konsumenten vielfltige Strungen denkbar. In den folgenden Abschnitten werden die entsprechenden Studien bei Ecstasy-Konsumenten referiert und gewichtet.

Psychiatrische Strungen und Persnlichkeitsmerkmale


Die relevanten Studien hierzu sind in der Tabelle 3 zusammengefasst. Depressive Syndrome, Angststrungen und psychotische Episoden wurden wiederholt anekdotisch in Zusammenhang mit einem Missbrauch von Ecstasy berichtet [31, 91, 90]. In 2 groen Kollektiven Ecstasy-erfahrener polytoxikomaner Probanden und Patienten wurde eine hohe psychiatrische Komorbiditt festgestellt [80, 92]. Eine (Mit-)Verursachung dieser Strungen durch Ecstasy erscheint zumindest bei einer prdisponierten Untergruppe von Konsumenten wahrscheinlich. Dennoch knnen aus solchen Berichten aufgrund der insgesamt starken Verbreitung von Ecstasy und des berwiegend massiven begleitenden Konsums anderer Substanzen keine sicheren Schlsse gezogen werden. In mehreren Studien mit berwiegend polytoxikomanen Ecstasy-Konsumenten wurden mit Hilfe standardisierter psychometrischer Instrumente hhere Scores fr Impulsivitt, Depressivitt, emotionale Instabilitt, ngstlichkeit, Novelty Seeking, Feindseligkeit/Aggressivitt sowie ein generell hheres psychisches Beschwerdeniveau im Vergleich zu Kontrollgruppen berichtet [57,

Mgliche funktionelle Auswirkungen einer Schdigung des zentralen serotonergen Systems


Die Zellkrper der zentralen serotonergen Neurone liegen eng beieinander in den Raphe-Kernen des Mittelhirns, ihre teils sehr langen Axone projizieren aber in praktisch alle ZNS-Areale (schematische Darstellung in Abb. 1). Eine besonders dichte serotonerge Innervation weisen der Hippokampus, die Basalganglien, der Thalamus, die Substantia nigra, die Amygdala sowie die primren sensorischen Rindenareale auf [51, 44]. 5HT ist als Neuromodulator an vielen funktionellen Systemen im ZNS beteiligt. Generell scheint 5-HT fr die Feinabstimmung und Stabilisierung der Transmission in den beteiligten neuronalen Netzwerken wichtig zu sein [43]. Dementsprechend lassen sich nach experimentell induzierten ausgedehnten Schdigungen des serotonergen Systems keine groben, leicht beobachtbaren Ver-

58, 66, 27, 28, 29, 22]. Nur bei einer Arbeit wurde berraschenderweise eine geringere Impulsivitt und Aggressivitt im Vergleich zum Kontrollkollektiv festgestellt [53]. Leider wiesen bei einem Teil dieser Arbeiten die Kontrollgruppen nicht nur keinen Ecstasy-Konsum, sondern auch ansonsten deutlich weniger Drogenerfahrungen im Vergleich zu den Zielgruppen auf, sodass die Interpretation der Ergebnisse bezglich Ecstasy uerst vorsichtig erfolgen muss [57, 58, 66, 27].Allerdings weisen die Ergebnisse der Studien mit reineren Ecstasy-Konsumenten und/oder gut parallelisierten Kontrollgruppen in die gleiche Richtung subtiler, subklinischer Aufflligkeiten [28, 29, 22, 95]. Bis dato wurden keine richtungsweisenden Assoziationen zwischen psychometrischen Scores und Ausma des Ecstasy-Konsums berichtet. Wohl wurde aber in einer Studie ein Zusammenhang zwischen hohen Scores und starkem Ausma eines parallelen Cannabis-Konsums festgestellt [22]. Demnach bleibt es offen, ob die vielfach festgestellten emotional-instabilen und impulsiven Persnlichkeitszge bzw. das allgemein hohe psychische Belastungsniveau spezifische Folgen des EcstasyKonsums oder Folgen eines kombinierten Konsums mehrerer Substanzen darstellen oder alternativ als prdisponierende Faktoren fr eine generelle Affinitt zu Drogen gewertet werden sollten.

Schlaf- und vegetative Strungen


Die Beteiligung von 5-HT an der Schlafregulation ist prinzipiell unumstritten, aber im einzelnen ungengend geklrt. Im Tierexperiment fhren ausgedehnte Lsionen des serotonergen Systems zu einer deutlichen Reduktion des NonREM- und weniger stark auch des REMSchlafanteils [46]. Im Gegensatz hierzu ergaben Humanstudien mit serotonerg wirksamen Substanzen insgesamt weniger dramatische Effekte und inkonsistente Befunde [57]. Bei einer umfangreichen Befragung von 500 Konsumenten von Ecstasy und anderen Drogen wurden in 38% der Flle Schlafprobleme berichtet [14]. Bei einer neueren Studie mit 104 Ecstasy-erfahrenen Drogenkonsumenten wurden hingegen nur in knapp 3% der Flle Schlafstrungen beklagt, wenn man von den akuten Substanzwirkungen und den Nacheffekten bis wenige Tage nach dem Konsum abDer Nervenarzt 52002

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bersicht
Tabelle 5

Kognitive Leistungsfhigkeit bei Ecstasy-Konsumenten


Arbeit Ecstasy-Konsumenten N Geschtzte Ecstasy-Dosis MW: 13,3 g (2,544,2)a Zeit seit letzter Ecstasy-Einahme MW: ca. 9,5 Wochen (326) Beikonsum Kontrollkollektive Hauptergebnisse

Krystal et al. [50]

Polyvalent

Keine Kontrollgruppe (Vergleich mit Normwerten) 10 Nichtkonsumenten

Leichte Defizite im verbalmnestischen Bereich (Kurzgeschichten, immediate und delayed recall) Relative Defizite im Verbalgedchtnis beider Konsumentengruppen (Wortlisten, immediate und delayed recall) Relative Defizite im Verbalgedchtnis beider Konsumentengruppen (Wortlisten,immediate und delayed recall) Keine signifikanten Gruppenunterschiede; aber: " Gedchtnisleistungen assoziiert mit strkerem Ecstasy-Konsum (Wortlisten, rumliches Arbeitsgedchtnis) Relative Defizite bei Lern- und Gedchtnistests, Problemlsen, komplexer Aufmerksamkeit; " Gedchtnisleistungen teilweise assoziiert mit strkerem Ecstasy-Konsum aber keine Assoziation mit 5-HIAAKonzentration im Liquor Relative Defizite bei Lernund Gedchtnistests (Wortlisten, Gesichter, Paarassoziationslernen); keine Defizite von Arbeitsgedchtnis, Wortflssigkeit Relative Defizite bei Merkfhigkeit, Arbeitsgedchtnis, Konzentration im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen; strkere Defizite in Untergruppen mit starkem Ecstasy-Konsum; keine Gruppenunterschiede bei einfachen RT-Aufgaben Relative Defizite bei Lern- und Gedchtnistests, Problemlsen, Arbeitsgedchtnis, komplexer Aufmerksamkeit im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen; " Gedchtnisleistungen assoziiert mit strkerem Ecstasy- und Cannabis-Konsum

Parrott et al. [65]

1.) 10 +9 Pillen 2.) 10 ,10 Pillen

Keine Angaben

Keine Angaben

Parrott u. Lasky [64]

1.) 15 +9 Pillen 2.) 15 ,10 Pillen

7 Tage

Keine Angaben

15 Nichtkonsumenten

Semple et al. [84]

10

672647 Pillen

188 Tage

Polyvalent

10 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsum

McCann et al. [56]

22

21533 Ein146,5 Wochen nahmen (30725) (3147) 110 Pillen

Polyvalent

23 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb

Klugman et al. [49]

36

235 (122600) Pillen

79 Tage (2400)

Polyvalent

19 Nichtkonsumenten

Andresen et al. [3]

106

MW: ca. 416 Pillen (12500)

5,3 Monate (3 Tage8 Jahre)

Polyvalent

1.) 11 Nichtkonsumenten 2.) 41 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb

Gouzoulis-Mayfrank et al. [33]

28

93120 Pillen (20500)

610 Wochen (1 Woche1 Jahr)

Nur Cannabis

1.) 28 CannabisKonsumenten 2.) 28 Nichtkonsumenten

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Tabelle 5 (Fortsetzung)

Kognitive Leistungsfhigkeit bei Ecstasy-Konsumenten


Arbeit Ecstasy-Konsumenten N Geschtzte Ecstasy-Dosis MW: 20 Einnahmen Zeit seit letzter Ecstasy-Einahme , 2 Monate Beikonsum Kontrollkollektive Hauptergebnisse

Rodgers [77]

15

nur Cannabis

1.) 15 CannabisKonsumenten 2.) 15 Nichtkonsumenten

Relative Defizite beider Konsumentengruppen bei verbalen Lern- und Gedchtnistests, Ecstasy-Konsumenten in einzelnen Tests strker beeintrchtigt als CannabisKonsumenten; keine Gruppenunterschiede bei Aufmerksamkeitstests Relative Defizite im Verbalund Arbeitsgedchtnis, Konzentration (Kurzgeschichte, serial sevens) Keine signifikanten Gruppenunterschiede, aber: " Gedchtnisleistungen (Wechsler Memory Scale,Wortlisten, Figuren) assoziiert mit % Ecstasy-Konsum und " 5-HIAA im Liquor Relative Defizite im Verbalgedchtnis (Kurzgeschichte) im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen, assoziiert mit strkerem Konsum und krzerer Abstinenzzeit Relative Defizite im Verbalgedchtnis (Wortlisten) assoziiert mit strkerer kortikaler Bindung des 5-HT2A-Rezeptorliganden [123I]-R91150 Relative Defizite der zentralen exekutiven Funktion des Arbeitsgedchtnisses bei beiden Gruppen der EcstasyKonsumenten; keine signifikanten Gruppenunterschiede bei mittelfristiger Merkfhigkeit und Informationsverarbeitungstempo Relative Defizite bei Gedchtnisspanne und Arbeitsgedchtnis (Gruppe 2 > Gruppe 1); keine Gruppenunterschiede bei visuellem Scanning und bei einem WCST-hnlichen Test der zentralen exekutiven Funktion

Curran u.Travill [20]

12

Keine Angaben

4 Tage

Keine Angaben

12 Alkoholkonsumenten

Bolla et al. [7]

24

60 Einnahmen (25300) 1/25 Pillen

4 Wochen (236)

Polyvalent

24 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb

Morgan [59]

25

MW: ca. 50 Pillen (20160)

9,3 Wochen (<1 Woche >6 Monate)

Polyvalent

1.) 22 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb 2.) 19 Nichtkonsumenten

Reneman et al. [70]

218201 Pillen (50500)

4,6 Monate (211)

Polyvalent

9 Nichtkosumenten

Wareing et al. [97]

1.) 10 MW: ca. 1280 Pillen 2.) 10 MW: ca. 1348 Pillen

323130 Tage 8,25,75 Tage

Polyvalent

10 Nichtkonsumenten

Verkes et al. [95]

1.) 21 7368 Einnahmen 21 Pillen 2.) 21 230170 Einnahmen 31 Pillen

15,79,5 Tage

Gering

20 Nichtkonsumenten

97,5 Tage

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bersicht
Tabelle 5 (Fortsetzung)

Kognitive Leistungsfhigkeit bei Ecstasy-Konsumenten


Arbeit Ecstasy-Konsumenten N Geschtzte Ecstasy-Dosis Zeit seit letzter Ecstasy-Einahme 8,56,4 7,46,3 46.225.1 Tage Beikonsum Kontrollkollektive Hauptergebnisse

Bhattachary u. Powell [6]

1.) 18 15 Pillen 2.) 26 ,16 Pillen 3.) 16 ,16 Pillen

Gering

20 Nichtkonsumenten

Relative Defizite im Verbalgedchtnis (Kurzgeschichte) aller 3 Konsumentengruppen, assoziiert mit strkerem Konsum und krzerer Abstinenzzeit; relativ verminderte Wortflssigkeit bei den Gruppen 2+3, assoziiert mit strkerem Konsum; keine Gruppenunterschiede bei visuospatialem und Arbeitsgedchtnis Relative Defizite im Verbalgedchtnis (Wortlisten) assoziiert mit niedrigerem prfrontalem NAA/Cr-Quotienten Verschlechterungen im Verbalgedchtnis (Kurzgeschichte) von t1 nach t2 strkere Ecstasy-Konsumenten schlechter als moderate Ecstasy-Konsumenten bei frontalem Test (WCST), keine Gruppenunterschiede in Gedchtnistests Keine signifikanten Gruppenunterschiede bei visuellrumlichen und verbalen Gedchtnisaufgaben und frontalen Tests (WCST); aber: hohe Datenvarianz bei Konsumenten, vereinzelt sehr schlechte Leistungen Keine signifikanten Unterschiede im Test der zentralen exekutiven Funktion (Tower of London). Hinweise auf erhhte kognitive Impulsivitt (Matching Familiar Figures Test) im Vergleich zu beiden Kontrollgruppen Relative Defizite beider Konsumentengruppen bei Lernund Gedchtnistests, Wortflssigkeit, psychomotorischer Geschwindigkeit im Vergleich zu Nichtkonsumenten; Unterschiede zwischen den 2 Konsumentengruppen unter Signifikanz

Reneman et al. [73]

902801 Pillen

7,111,1 Monate

Polyvalent

7 Nichtkonsumenten

Zakzanis u. Young [98]

15 t1) 19 Einnahmen 6 Wochen (224) Lngs- (155) schnitt t2) 55 Einnahmen 4 Wochen (236) (3225) 1.) 12 <20 2.) 11 2060 Pillen >7 Tage

Polyvalent

Keine Kontrollgruppe; Lngsschnittstudie einer Konsumentengruppe bei fortgesetztem Konsum; t2=12 Monate nach t1 Keine Kontrollgruppe

Dafters et al. [21]

Polyvalent

Parrott [63]

?c

Keine Angaben

Keine Angaben

Zumindest teilweise polyvalent

Nichtkonsumenten

Morgan [58]

41

MW: ca. 40 Pillen

MW: ca. 7 Wochen

Polyvalent

1.) 32 polyvalente Drogenkonsumenten ohne Ecstasy-Konsumb 2.) 35 Nichtkonsumenten

Croft et al. [18]

11

4250 Pillen

,7 Tage

Cannabis; gelegentlich Kokain, Speed, Alkohol

1.) 18 CannabisKonsumenten; gelegentlich Kokain, Speed, Alkohol 2.) 31 Nichtkonsumenten

a Keine Angaben ber die Grundlage fr die Berechnung der mg-Dosen (Richtwert: 1 Pille$75125 mg MDMA), b insgesamt migerer Konsum im Vergleich zur

Ecstasy-Gruppe, c Zusammenfassung neuerer noch nicht publizierter Studien ohne Detailangaben

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sieht [81]. Unseres Wissens wurden bis dato 2 Schlaf-EEG-Studien bei Probanden mit polyvalentem Drogenmissbrauch einschlielich Ecstasy durchgefhrt und diese ergaben ebenfalls widersprchliche Befunde: In der ersten Studie wurde eine leichte Verkrzung der Schlafzeit berichtet, die allein auf die Abnahme des Schlafstadiums 2 (leichter Schlaf) zurckzufhren war [1]. In der neueren Studie wurde hingegen eine Verlngerung der Schlafzeit durch eine Zunahme des Tiefschlafanteils und eine hhere Schlafeffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt [57]. Zusammenfassend gibt es bis dato keine berzeugenden Hinweise auf berdauernde Schlafstrungen als Folge des EcstasyKonsums. Ebenfalls fehlen Hinweise auf klinisch fassbare Strungen der vegetativen Krperfunktionen und des Schmerzempfindens [53, 96].

Strungen der neuroendokrinen Sekretion


Serotonin wirkt ber hypothalamohypophysre Regelkreise und ber die Hypothalamo-Hypophyse-Nebennierenrinde-Achse stimulierend auf die Sekretion von Prolaktin (PRL), Wachstumshormon, ACTH und Kortisol. Mit Hilfe pharmakologischer Belastungs- oder Challenge-Tests knnen bei Strungen im 5-HT-Haushalt subklinische Regulationsstrungen der endokrinen Sekretion aufgedeckt werden. Meistens wird ein indirekter 5-HT-Agonist verabreicht (LTryptophan, Fenfluramin), wodurch es zur Steigerung der 5-HT-Synthese und/oder -Freisetzung kommt, welche wiederum zu einer Zunahme der Kortisol- und PRL-Sekretion mit messbaren Konzentrationserhhungen beider Hormone im peripheren Blut fhrt. Manchmal werden durch die Verabreichung eines gemischt direkt/indirekten 5-HTAgonisten (meta-Chlorophenylpiperazin = m-CPP) zustzlich postsynaptische 5-HT-Rezeptoren stimuliert. In der psychiatrischen Literatur wurde am hufigsten der Fenfluramin-Test angewandt. Bei Krankheitsbildern mit postuliertem funktionellen 5-HT-Mangel wie z. B. Depression oder Strung der Impulskontrolle wurde vielfach eine verminderte Hormonantwort auf Fenfluramin nachgewiesen [13, 42, 60, 45]. Bei einer neurotoxisch bedingten 5-HT-Depletion im ZNS der Ecstasy-Konsumen-

ten wren ebenfalls schwache Hormonantworten in Challenge-Tests mit indirekten 5-HT-Agonisten zu erwarten. Die endokrinologischen Studien sind in der Tabelle 4 zusammengefasst. Aus einer Gruppe stammen 3 Arbeiten mit polytoxikomanen Ecstasy-Konsumenten mit insgesamt widersprchlichen Ergebnissen: Die 1. Studie ergab eine tendenziell verminderte und die 2. Studie eine unauffllige PRL-Antwort auf L-Tryptophan [69, 53]. Bei ihrer neuesten Untersuchung fanden die Autoren berraschenderweise schwchere Hormonantworten auf m-CPP, wobei nach einer prsynaptischen serotonergen Schdigung eine postsynaptische Denervierungsbersensitivitt mit gesteigerten Hormonantworten auf diesen challenge zu erwarten wre [55]. Die Arbeiten mit D-Fenfluramin sind hingegen konsistenter: Bei einer Studie zeigte sich eine reduzierte Kortisol- und tendenziell reduzierte PRL-Antwort auf den challenge [95]. Am eindeutigsten sind die Arbeiten einer italienischen Arbeitsgruppe [28, 29]: Die Autoren konnten ein kleines, aber interessantes Kollektiv von relativ reinen Ecstasy-Konsumenten rekrutieren und sie nach 3-wchiger und erneut nach 12-monatiger Abstinenz untersuchen. Nach 3-wchiger Abstinenz wurden abgeschwchte PRL- und Kortisolantworten auf D-Fenfluramin festgestellt. Nach 12-monatiger Abstinenz hatte sich die Kortisolantwort normalisiert, es fand sich aber immer noch praktisch unverndert eine herabgesetzte PRLAntwort, die mit einer lngeren Dauer des frheren Ecstasy-Konsums assoziiert war [29]. Bei einer weiteren Arbeit mit kleinen Kollektiven fanden sich schlielich auch abgeschwchte PRLAnworten auf D-Fenfluramin, diese waren jedoch weniger mit dem Ausma des Ecstasy-, als vielmehr mit dem Ausma des parallelen Cannabis-Konsums assoziiert [34]. Hinsichtlich der Auswirkungen des Ecstasy-Konsums auf die neuroendokrine Sekretion ist somit die Datenlage noch sprlich und widersprchlich. Die Inkonsistenzen zwischen den einzelnen Studien knnten u. a. auch an der Verwendung verschiedener challenges mit unterschiedlichen pharmakologischen Wirkungen liegen. Die methodisch besonders sorgfltig durchgefhrten Arbeiten der italienischen Gruppe (darunter auch eine Lngsschnittstudie) [28,

29] legen langandauernde endokrine Regulationsstrungen in der Folge des Ecstasy-Konsums nahe. Zur Sicherung dieser Befunde und nherer Exploration der Zusammenhnge mit dem Konsum sind weitere Studien mit greren Stichproben erforderlich.

Kognitive Einschrnkungen
Unser Wissen ber die Rolle von Serotonin bei kognitiven Prozessen ist noch sehr fragmentarisch. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise auf eine serotonerge Beteiligung bei der Ausformung des individuellen kognitiven Stils (kognitive Impulsivitt vs. systematisches Vorgehen) sowie bei Gedchtnisund Lernleistungen [85, 62, 52]. Einzelne Arbeiten mit Ecstasy-Konsumenten fokussieren auf diese Leistungsbereiche, whrend andere einen eher explorativen Charakter aufweisen. Die relevanten Studien hierzu sind in der Tabelle 5 zusammengefasst. Bei den explorativen Untersuchungen zeigten sich im Allgemeinen unauffllige Leistungen bei der psychomotorischen Geschwindigkeit und Aufmerksamkeit (einfache und Wahlreaktionszeitaufgaben, visuelles Scanning). Dieselben Studien deckten relative Defizite der mittelfristigen Merkfhigkeit und Lernleistung fr verbales und figurales Material und teilweise auch relative Defizite des Arbeitsgedchtnisses in Abhngigkeit vom Ausma des Konsums auf [50, 64, 65, 84, 56, 33, 49, 77, 3]. Zustzlich wiesen die Ecstasy-Konsumenten in 2 dieser Studien schlechtere Leistungen als die Kontrollgruppen in komplexen Aufmerksamkeits- und Problemlseaufgaben bzw. in Tests zentraler exekutiver Funktionen auf [56, 33]. In den meisten gezielt auf Gedchtnisleistungen fokussierenden Studien wurden die relativen Defizite der Merkfhigkeit und Lernleistung zumindest bei starken EcstasyKonsumenten besttigt [20, 7, 59, 70, 97, 95, 6]. Lediglich 2 Studien ergaben hierzu negative Befunde [21, 63]. Darunter befindet sich eine Untersuchung, die zwar keine signifikanten Gruppenunterschiede, aber eine hohe Datenvarianz in der Ecstasy-Gruppe ergab, wobei einzelne Konsumenten sehr schlechte Gedchtnisleistungen aufwiesen [63]. In einer kleinen Pilotstudie mit MR-Spektroskopie waren die schlechten Merkfhigkeitsleistungen bei 8 Ecstasy-Konsumenten
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bersicht
mit niedrigen N-Acetylaspartat/KreatinQuotienten im prfrontalen Kortex assoziiert, was als Hinweis auf einen dem kognitiven Leistungsabfall zugrunde liegenden neurotoxischen Prozess gewertet werden knnte [73]. Schlielich wurde bei einer Lngsschnittstudie eine Verschlechterung mnestischer Leistungen ber einen Zeitraum von 12 Monaten bei fortgesetztem Ecstasy-Konsum [98]. ber die Gedchtnisstrungen hinaus wurden in einzelnen, jedoch nicht allen Studien relative Defizite frontal-exekutiver Leistungen (Wisconsin Card Sorting Test, WCST, und andere frontale Tests) und des Arbeitsgedchtnisses berichtet [21, 95, 97, 58, 63,]. Schlielich wertete eine Arbeitsgruppe ihre Ergebnisse mit dem Matching Familiar Figures Test in Kombination mit den Scores psychometrischer Instrumente als Hinweis auf eine erhhte kognitive Impulsivitt [58]. Einige wichtige methodische Einschrnkungen drfen bei der Bewertung dieser Studien nicht auer Acht gelassen werden: So weisen die Ecstasy-Konsumenten berwiegend auch einen deutlich strkeren Konsum anderer Drogen im Vergleich zu den Kontrollgruppen auf [58, 59, 97, 7, 56, 70, 3]. Darber hinaus wurde in einzelnen Studien der Konsum anderer Substanzen und/oder die Abstinenzdauer berhaupt nicht erfasst [20, 64, 65], oder die Letztere war zumindest teilweise so kurz, dass die Effekte auch pharmakologisch durch die kurzfristige Entleerung der intrazellulren 5-HTSpeicher bedingt sein knnten und nicht unbedingt Ausdruck eines anhaltenden neurotoxischen Schadens sein mssen [20, 64, 6]. Dennoch muss festgehalten werden, dass die Ergebnisse auch bei adquater Methodik (relativ reine EcstasyKonsumenten, geeignete, gut parallelisierte Kontrollgruppen und berwiegend mehrwchige Abstinenzdauer) den Ergebnissen der methodisch weniger anspruchsvollen Studien hneln [33, 77, 95]. Schlielich sprechen die Ergebnisse dreier Arbeiten dafr, dass der parallele Konsum von Ecstasy und Cannabis fr die Entwicklung der kognitiven Defizite entscheidend sein knnte [33, 77, 18]. Zusammenfassend ist die Literatur bezglich kognitiver Aufflligkeiten bei Ecstasy-Konsumenten bereits relativ umfangreich und deutlich konsistenter als die Literatur ber psychiatrische, vegetative und endokrinologische Folgewirkungen. Trotz methodischer Mngel zeichnet sich ein Bild ab, wonach Ecstasy-Konsumenten relativ schlechte Gedchtnisleistungen sowie teilweise Strungen zentraler exekutiver Funktionen und eine auffllige kognitive Impulsivitt aufweisen, whrend andere Funktionen wie z. B. Aufmerksamkeit, Vigilanz und Interferenz sich berwiegend ungestrt darstellten. Diese konsistent an unterschiedlichen Kollektiven festgestellte Umgrenzung der Aufflligkeiten sowie die regelhaft gefundenen Assoziationen zwischen schlechten mnestischen Leistungen und lngerdauerndem bzw. strkerem Ecstasy-Konsum legen es nahe, dass die relativen kognitiven Defizite sich als Folge des Konsums entwickelten und nicht bereits primr bestanden. Derzeit ist noch unklar, ob den Leistungsminderungen die Strung einer zentralen kognitiven Funktion zugrunde liegt oder ob mehrere voneinander unabhngige Funktionen beeintrchtigt sein knnten [63].Als Kandidaten fr eine gestrte zentrale kognitive Funktion werden eine Beeintrchtigung kortikaler inhibitorischer Prozesse der Informationsverarbeitung sowie eine Strung im Bereich der zentralen exekutiven Funktion des Arbeitsgedchtnisses diskutiert [33, 97, 63]. Zur Klrung dieser Fragen sind weitere Studien erforderlich und mehrerenorts bereits im Gange. gilt als besonders sensibler Indikator fr das Ausma der serotonergen Innervation des primren akustischen Kortex und somit des gesamten Gehirns [40]. Bis dato wurde in 2 Studien eine vermehrte Lautstrkeabhngigkeit der P2-Komponente bzw. der tangentialen N1/P2-Dipolaktivitt der AEPs bei Ecstasy-Konsumenten im Vergleich zu Kontrollgruppen festgestellt [48, 94]. Allerdings konnten nur in der einen Studie richtungsweisende Korrelationen mit dem Ausma des Ecstasy-Konsums aufgezeigt werden [48]. Somit bleibt offen, ob die verstrkte Lautstrkeabhngigkeit als Folge des Ecstasy-Konsums oder als ein von Ecstasy-Folgen unabhngiges Merkmal der sensorischen Reizverarbeitung zu werten ist, welches mit der Prdisposition zum Drogenkonsum zusammenhngen knnte [47, 10]. Ergnzende Studien und insbesondere Studien mit Lngsschnittdesign sind hier fr eine nhere Klrung erforderlich.

Zusammenfassung und Bewertung der bisherigen Studien


Zusammenfassend ist die Datenlage hinsichtlich neurotoxischer Vernderungen bei Ecstasy-Konsumenten noch inkomplett und teilweise widersprchlich.Allerdings verdichten sich durch Liquor-, PET- und SPECT-Studien zunehmend die Verdachtsmomente in Richtung langfristiger Schden des zentralen serotonergen Systems, deren Auswirkungen insbesondere im kognitiven Bereich zu liegen scheinen. In mehreren Studien wurden relative Beeintrchtigungen mnestischer Funktionen im Vergleich zu Kontrollgruppen nachgewiesen. Weniger konsistent wurden auch Strungen zentraler exekutiver Funktionen und Hinweise auf eine verstrkte kognitive Impulsivitt gefunden, whrend andere Funktionen wie z. B. Aufmerksamkeit, Vigilanz und Interferenz ungestrt zu sein scheinen. Die Beeintrchtigungen korrelieren im Allgemeinen mit dem Ausma des Ecstasy-Konsums, dennoch knnen prinzipiell nicht nur die sehr starken, sondern auch die relativ moderaten Wochenendkonsumenten davon betroffen sein [33]. Studien kognitiver Funktionen werden sicherlich auch in der Zukunft den Kernteil von Arbeiten zur Neurotoxizitt von Ecstasy am Menschen ausmachen.

Zentrale Verarbeitung sensorischer Reize


Mit Hilfe elektrophysiologischer Methodik knnen indirekte Hinweise auf eine zentrale serotonerge Dysfunktion erhalten werden: Es handelt sich hierbei um die Intensittsabhngigkeit der frhen kortikalen Komponenten sensorisch evozierter Potenziale (Abhngigkeit der Amplitude von der Lautstrke akustischer bzw. von der Helligkeit visueller Stimuli), wobei eine starke Intensittsabhngigkeit fr einen niedrigen serotonergen Innervationstonus spricht und umgekehrt [39, 40]. Bei akustisch evozierten Potenzialen (AEP) kann mit Hilfe aufwendiger Rechenverfahren der tangentiale, im stark serotonerg innervierten primren akustischen Kortex quellenlokalisierte Dipol der N1/P2Komponente vom radialen, im schwcher serotonerg innervierten sekundren akustischen Kortex lokalisierten Dipol abgegrenzt werden. Die Intensittsabhngigkeit des tangentialen Dipols

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Jedoch sollte nicht der Eindruck suggeriert werden, dass der durchschnittliche Ecstasy-Konsument kognitive Einschrnkungen in klinisch relevantem Ausma aufweist. Solche ausgeprgten Flle sind die Ausnahme und werden dementsprechend als Fallberichte mitgeteilt [86, 63]. blicherweise erscheinen selbst starke Konsumenten auf den ersten Blick unauffllig, und sie nehmen auch selbst berwiegend keine Alltagsdefizite wahr [33,77].Erst eine differenzierte neuropsychologische Testung vermag die relativen Leistungsdefizite im Vergleich zu Kontrollgruppen aufzudecken. Dies knnte uns einerseits an der praktischen Relevanz der Studiendaten zweifeln lassen, andererseits ist dies aber vielleicht gerade die grte Gefahr: dass die Defizite subtil sind und bei langsamer Entwicklung den Konsumenten ber einen langen Zeitraum nicht auffallen. Somit wrden sie weiter konsumieren und sich dem wachsenden Risiko einer Progredienz aussetzen. Mglicherweise entwickeln sich strkere, klinisch relevante Defizite erst nach mehreren Konsumjahren. Darber hinaus wird aktuell diskutiert, ob die subtilen, berwiegend subklinischen kognitiven Defizite von Ecstasy-Konsumenten in Verbindung mit den normalen Hirnalterungsprozessen zu einer spteren Vorverlagerung altersassoziierter kognitiver Einschrnkungen beitragen knnten [57, 63, 77]. Bisher ist offen, wo die Schwellendosis fr neurotoxische Effekte von MDMA und hnlichen Substanzen beim Menschen liegt und welche Faktoren die individuelle Empfindlichkeit gegenber dem neurotoxischen Potenzial von Ecstasy beeinflussen. Auch bezglich der Dauer der funktionellen Vernderungen bzw. einer mglichen Reversibilitt nach lngeren Abstinenzperioden gibt es bisher nur sprliche Daten. Bei den meisten Studien hatten die Konsumenten zum Zeitpunkt der Untersuchung eine Abstinenzzeit von durchschnittlich wenigen Wochen gehabt. Lediglich bei einer Studie fanden sich Hinweise auf gute Gedchtnisfunktionen bei wenigen Konsumenten, die zum Zeitpunkt der Untersuchung bereits ber 6 Monate abstinent gewesen waren [59]. Auf der anderen Seite persisitierten bei einer anderen Studie die Aufflligkeiten der neuroendokrinen Sekretion nach einer Abstinenzzeit von 12 Monaten [29]. Diese Daten lassen befrchten, dass zumindest

ein Teil der funktionellen Auswirkungen der serotonergen Schdigung irreversibel sein knnte. Die bisherige Literatur weist wichtige methodische Probleme auf, wie z. B. diejenigen der untersuchten Kollektive (bisher berwiegend polytoxikomanes Konsummuster, unzureichende Bercksichtigung mglicher Interaktionseffekte zwischen den einzelnen Substanzen), der Kontrollgruppen (berwiegend Nichtkonsumenten oder Personen, die nicht nur kein Ecstasy, sondern auch generell viel weniger Drogen konsumieren), des Zeitpunktes der Untersuchung (teilweise nur wenige Tage nach dem letzten Konsum) und des Querschnittsdesigns fast aller bisher publizierten Studien. Hierbei kann der Einfluss vorbestehender Eigenschaften zumindest teilweise schwer von den Effekten des Konsums abgegrenzt werden. Darber hinaus gibt es auch methodische Probleme, wofr letztlich keine optimale Lsung in Sicht ist (z. B. Zuverlssigkeit der Aussagen von Probanden bzgl. ihres aktuellen und frheren Konsums, Schwierigkeiten bei der Rekrutierung adquater Kontrollgruppen, Unsicherheit bzgl. der chemischen Zusammensetzung der Ecstasy-Tabletten).Auch die in manchen Studien durchgefhrten aufwendigen toxikologischen Haaranalysen bringen fr die Zwecke von Gruppenstudien kaum Vorteile gegenber einer sorgfltigen Konsumanamnese, da sie nur ausnahmsweise Perioden von mehreren Monaten bzw. Jahren abdecken knnen und auerdem das Ausma der Ablagerung der Substanzen in den Haaren stark von den physiologischen Eigenschaften sowie der Pflege der Haare abhngt [78, 63, 17]. Die Fragen nach neurotoxischen Hirnschden bei Ecstasy-Konsumenten sind angesichts der Verbreitung der Modedroge Ecstasy hochaktuell. Aufrund der genannten forschungsimmanenten methodischen Probleme werden auch zuknftige Studien lediglich Kompromisse zwischen Wnschenswertem und Praktikablem darstellen. Untersuchungen von lngerfristig abstinenten Konsumenten und Lngsschnittstudien werden die nchsten sinnvollen Schritte sein, um die Zusammenhnge zwischen Konsum und subklinischen Aufflligkeiten klarer zu erfassen und den wichtigen Fragen nach Progredienz, Persistenz oder (Teil-)Reversibilitt nachzugehen.

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