ARTRITIS REUMATOIDE

ARTRITIS REUMATOIDE 1. Definicin

Es una enfermedad en la que se inflaman las articulaciones producindose dolor, deformidad y dificultad para el movimiento, aunque tambin puede afectar otras partes del organismo. Es una enfermedad crnica, con una baja frecuencia de curacin espontnea. Aunque con un tratamiento adecuado se consigue un buen control de la enfermedad en la mayora de los casos. Gemelos monocigotos Slo 15 a 20% son concordantes* para la AR.
*Concordante: si ambos presentan el carcter en cuestin.

HLA- DRB1 Hay un alto riesgo de concordancia para AR en los gemelos que presentan los dos alelos del antgeno leucoctico humano (human leukocyte antigen, HLA)- DRB1 vinculados a AR. HLA- DR4 Los principales factores de riesgo gentico conocidos para AR son el alelo HLA-DR4 (DR 1*0401) .En los estudios iniciales se demostr que hasta70% de los pacientes con AR clsica o definida expresan HLA-DR4 en comparacin con slo 28% de los individuos control. Genes no HLA Hay alteraciones de genes que controlan la expresin de los receptores antignicos de las clulas T y de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas. Los polimorfismos en los genes del factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF) y en la interleucina (IL) 10 tambin se vinculan con la AR, al igual que una regin situada en el cromosoma 3 (3q13).

2. Epidemiologa
La artritis reumatoide es una de las ms de 100 enfermedades reumticas existentes, con un pronstico y un tratamiento especficos, por lo que el diagnstico ha de ser preciso. Variables: Sexo: femenino,(pero tambin puede afectar a varones). Edad: entre los 35 y los 50 aos (en el 80% de casos) La incidencia de AR en las mujeres de 60 a 64 aos de edad es ms de seis veces mayor que en las de 18 a 29 aos. Raza: en todas las razas Aproximadamente 10% de los pacientes con AR tiene un familiar de primer grado que sufre la enfermedad.

3. Fisiopatogenia
Las articulaciones son las estructuras que unen huesos y permiten la movilidad del cuerpo humano. Las porciones finales de los huesos tienen unas superficies lisas que son los cartlagos,

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ARTRITIS REUMATOIDE que permiten un rozamiento suave entre dichos huesos (figura 1). AR produce inflamacin de las articulaciones. Esta inflamacin va a ser la responsable del dolor, de la hinchazn y de la sensacin de rigidez que se puede notar por las maanas. Algunas articulaciones se afectan ms que otras, y hay algunas que casi nunca se alteran (figura 2). La persistencia de la inflamacin de la membrana sinovial, condiciona que el lugar del hueso en el que se fija la membrana sinovial se dae dando lugar a pequeas muescas (erosiones) (figura 3). Adems, la inflamacin mantenida de una articulacin hace que el cartlago, que permite el rozamiento suave entre los huesos, adelgace y desaparezca.

Figura 1 Con el fin de nutrir y proteger estas terminaciones seas recubiertas de cartlago, las articulaciones disponen de una membrana ( membrana sinovial).

Figura 3 SEROLOGA Y PATOGENIA En el 80% de los casos se detecta el factor reumatoideo en la sangre, el cual corresponde a un conjunto de anticuerpos. Especialmente fciles de detectar son los anticuerpos Ig M, Ig G e Ig A contra el fragmento Fc de IgG Figura 2 Curso Virtual Presencial ENAM-Essalud 2011 www. PLUS-medica.com 2

ARTRITIS REUMATOIDE Se constituye una molcula mayor autoantignica IgG que produce los anticuerpos especficos o el factor reumatoideo y con ello posteriormente, los complejos inmunes. El mtodo habitual detecta el factor reumatoideo IgM hasta en el 70% de los casos. constituyen el tejido de granulacin que destruir al cartlago y al hueso. Neoformacin de Vs sanguneos El primer hecho patolgico en la AR es la generacin de nuevos vasos sanguneos sinoviales. Esto se acompaa de transudacin de lquido y migracin de linfocitos a la membrana sinovial y de polimorfonucleares al lquido sinovial, fenmenos mediados por la expresin de molculas de adhesin especficas.

Falsos positivos
El factor reumatoideo puede encontrarse en algunos casos de lupus eritematoso genera lizado, esclerodermia, dermatomiositis y otras enfermedades, como rubola, lepra, malaria, y, adems, en algunos individuos normales. A propsito de falsos positivos .

Complejos inmunes Son fagocitados por monocitos y leucocitos en el tejido sinovial, con liberacin de enzimas y otros productos. Tambin se desarrolla inmunidad celular con participacin de linfocitos T activados, linfocitos de auxilio y linfocitos B. El fenmeno inicial de la inflamacin sinovial parece ser un dao de vasos pequeos. Dos tipos de fenmenos: Uno que lleva a la inflamacin articular, probablemente mediado por linfocitos T y otro que lleva a la destruccin articular, donde vasos de neoformacin, clulas sinoviales, clulas tipo fibroblastos y macrfagos,

Citoquinas inflamatorias La activacin de macrfagos lleva a la liberacin de potentes citoquinas proinflamatorias, como la interleukina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF), que inducen la expresin de molculas de adhesin en el endotelio y la activacin de metaloproteinasas. Esto favorece el reclutamiento celular y la destruccin tisular. Destruccin tisular La destruccin tisular lleva a la aparicin de neoantgenos, como el colgeno tipo II, constituyente principal del cartlago articular, lo que contribuye a la cronicidad de la inflamacin. . 3

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ARTRITIS REUMATOIDE Secuencia del proceso inmunopatolgico de la artritis reumatoidea: En la fase de inicio de la artritis reumatoidea, la clula presentadora de antgeno activa el macrfago; ste a su vez secreta diferentes citoquinas, entre ellas IL-1 y TNF alfa, las que estimulan los sinoviocitos y condrocitos para ocasionar el dao articular. Desregulacin de citoquinas La fisiopatologa de la AR se explica por una desregulacin: - Con exceso de citoquinas proinflamatorias (TNF alfa, IL-1 e IL6) - Insuficiencia de citoquinas antiinflamatorias (IL4, IL10, IL13.. La ruptura del equilibrio de las citoquinas lleva al desarrollo de la sinovitis y el pannus, que a su vez provoca las lesiones del hueso y del cartlago. MORFOLOGA En el desarrollo de la inflamacin de la artritis reumatoidea se distinguen tres fases como se osbserva en la siguiente figura: Primera fase (de inflamacin sinovial y perisinovial) Caracterizada por: 1) Edema del estroma sinovial, lo que produce eminencias o proyecciones vellosas hacia la cavidad (hipertrofia vellosa). 2) Proliferacin de clulas sinoviales que se disponen en 6 a 9 capas (normalmente estn dispuestas en 1 a 3 capas). 3) Gran infiltracin de clulas redondas: linfocitos, que pueden disponerse a manera de folculos linfticos (cuerpos de AllisonGhormley), plasmaclulas, monocitos y macrfagos y escasos leucocitos. 4) Exudado fibrinoso en la superficie sinovial y, en menor grado en el estroma. La fibrina puede convertirse en un material granular (granos de arroz). El lquido sinovial contiene leucocitos y complejos inmunes,

5) Dao de pequeos vasos (vnulas, capilares y arterolas) que consiste en 4 Curso Virtual Presencial ENAM-Essalud 2011 www. PLUS-medica.com

ARTRITIS REUMATOIDE tumefaccin endotelial, engrosamiento de la pared, infiltracin de algunos leucocitos, trombosis y hemorragias perivasculares, 6) Microfocos de necrosis. Segunda fase (de proliferacin o de desarrollo de pannus) Si la inflamacin persiste se desarrolla tejido granulatorio, exuberante, llamado pannus, que se extiende sobre la superficie articular y se acompaa de vascularizacin del cartlago. El dao del cartlago y de los tejidos vecinos (cpsula, tendones, ligamentos y hueso) se produce por dos mecanismos: 1) Desarrollo de tejido granulatorio junto a proliferacin de clulas sinoviales con destruccin directa del cartlago articular . 2) Liberacin de enzimas lisosomales de sinoviocitos, polimorfonucleares y macrfagos; entre aquellas, proteasas cidas y neutras, colagenasas y enzimas proteolticas capaces de fragmentar proteoglicanos y fibras colgenas. La deplecin de proteoglicanos con prdida de la metacromasia del cartlago es causada por las proteasas liberadas. La prostaglandina PGE2, sintetizada por la sinovial afectada, tiene un papel importante en la reabsorcin sea. Tambin participan enzimas del lquido sinovial. Tercera fase (de fibrosis y anquilosis) En ella se produce deformacin e inmovilidad articular. El tejido granulatorio se convierte en tejido fibroso en la cpsula, tendones y tejido periarticular inflamados, lo que produce gran deformacin de la articulacin. La desaparicin del cartlago articular y fibrosis del espacio articular conducen a la inmovilizacin articular (anquilosis). Son caractersticas las deformaciones en rfaga de los dedos de las manos en esta etapa.

4. Etiologa
Se propone que AR es una manifestacin de la respuesta del hospedador con predispo sicin gentica a un agente infeccioso.

Entre los microorganismos propuestos se encuentran Mycoplasma, virus de Epstein-Barr(EBV), citomegalovirus, parvovirus y virus de la rubeola.
Otra teora Se basa en que el microorganismo infeccioso saturara el hospedador de determi nantes con reaccin cruzada, expresados en la superficie articular a causa de la "similitud molecular". Superantgenos Los productos de los microorganismos infecciosos, como superantgenos, podran inducir tambin la enfermedad. Los superantgenos son protenas con capacidad de unin a las molculas HLA-DR

5. Cuadro clnico
Generalmente la AR se presenta como una poliartritis crnica. Perodo prodrmico(semanas a meses) Fatiga, anorexia, debilidad generalizada y sntomas musculoesquelticos vagos,

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ARTRITIS REUMATOIDE Sntomas especficos En forma gradual se presenta una afeccin poliarticular simtrica, en especial de manos, muecas, rodillas y pies. Frecuencia de compromiso de distintos sitios articulares en AR Sitio Articular % Cricoaritenoidea 10 Temporo-mandibular 30 Esterno-Clavicular 30 Columna cervical 40 Codo 50 Cadera 50 Hombro 60 Mueca 80 Rodilla 80 Tobillo 80 MCFs, IFPs 90 MTCFs 90

En algunos casos el patrn de afeccin articular puede ser asimtrico en algunos pacientes.
Otros rganos comprometidos en la AR

Ojo Pericardio Pleura Pulmn Ndulos linfticos Bazo Medula sea Msculo Piel Sistema nervioso

Escleritis, queratoconjuntivitis Derrame Derrame Fibrosis, ndulos Reactivos, linfadenopatias Esplenomegalia Anemia Atrofia Atrofia, adelgazamiento Neuropata perifrica

En el sector articular se puede observar lo siguiente: Articulaciones frecuentemente afectadas: metacarpofalngica proximal (MCP), interfalngica proximal (IFP) y muecas (> 85% de los pacientes). Compromiso simtrico. Rigidez matinal que dura varias horas.

La inflamacin generalmente aparece en las articulaciones perifricas y en las vainas tendneas, con tendinitis y bursitis, y luego en las articulaciones ms centrales. Respeta la columna, pero no en su porcin cervical. Hallazgos que se pueden encontrar en el examen fsico: MANOS Desviacin cubital Atrofia de interseos Domo de camello Cbito en tecla Dedos en cuello de cisne Dedos en boutonier o en ojal Pulgar en Z Roturas tendinosas

En el 10% de los pacientes el inicio es ms agudo y conlleva la aparicin rpida de una poliartritis que se suele acompaar de sntomas generales como fiebre, linfadenopata y esplenomegalia.

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ARTRITIS REUMATOIDE

Criterios para la clasificacin de la Artritis Reumatoid 1.- Rigidez articular matutina y por una hora 2.- Artritis de tres o ms reas articulares 3.- Artritis de las manos (muecas, MCF, IFP) 4.- Artritis simtrica 5.- Ndulos reumatoideos 6.- Factor reumatoideo srico positivo 7.- Radiologa tpica en manos y muecas

El sntoma ms caracterstico es la rigidez matutina que dura de 30 minutos a varias horas (refleja la inflamacin y el edema articular y periarticular que se acumul en el reposo nocturno y que lentamente la circulacin linftica reabsorbe). El dolor en la movilidad o la presencia de sensibilidad de una articulacin es un criterio diagnstico que debe estar presente de modo contnuo durante ms de 6 semanas. PIES Antepi en varo o hallusvalgus Pie plano Subluxacin de articulaciones metatarsofalngicas Valgo del tobillo y retropi La presentacin puede variar de episodios intermitentes insidiosos de inflamacin articular a un curso persistente progresivo y destructivo. Su presentacin proteiforme puede hacer difcil el diagnstico en las etapas iniciales de la enfermedad. Se han desarrollado criterios clnicos que ayudan a establecer el diagnstico. Edema de partes blandas de al menos una articulacin debe ser documentado y presentarse por ms de 6 semanas. El compromiso de una segunda articulacin y el compromiso simtrico deben verificarse adecuadamente. Manifestaciones Extra-Articulares de la Artritis Reumatoide: Ndulos Reumatoideos (25 % a 30%) Son granulomas en los tejidos subcutneos y en los tendones, se observan en las superficies extensoras y en las estructuras periarticulares sometidas a presin mecnica.

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ARTRITIS REUMATOIDE Los ndulos reumatoideos son caractersticos de AR seropositiva y se asocian con formas ms destructivas de la enfermedad. Vasculitis En AR (8-10%) compromete capilares, vnulas y a veces arteriolas. La inflamacin de estos pequeos vasos sanguneos puede producir variadas manifestaciones clnicas. a veces parecen una Poliarteritis nodosa. Las lesiones ms comunes ocurren alrededor de las uas y aparecen transitoriamente durante el curso de una fase de "actividad" de la enfermedad. Vasculitis ms persistentes pueden conducir a lceras, que son muy dolorosas, y an, a gangrena con necrosis alrededor de los malolos. Es una caracterstica de gravedad de la enfermedad. En general la enfermedad reumatoidea pleural es asintomtica. A veces se ven grandes derrames los que son exudados, con baja concentracin de glucosa (20 mg/dl o menos). AR es la causa no infecciosa que produce mayor consumo de glucosa en el lquido pleural.

Pleuritis, pericarditis y miocarditis Formas agudas y febriles de AR se asocian con pleuritis, pericarditis y miocarditis. Estos enfermos tienen ttulos de factor reumatoide elevados y leucocitosis. Las manifestaciones pleuropulmo- nares de la AR incluyen ndulos reumatoideos en el pulmn, fibrosis pulmonar intersticial difusa, neumonitis y pleuresa con o sin derrame.

Mononeuritis mltiple Se manifiesta por disminucin de fuerzas (cada) de un pie o de la mueca. Se debe a una vasculitis de los pequeos vasa nervorum.

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ARTRITIS REUMATOIDE ENAM 8-B ( 86): Cul de los siguientes criterios NO corresponde a la clasificacin de artritis REUMATOIDE ? A.- Artritis simtrica B.- Rigidez matutina de ms de una hora C.- Artritis de las articulaciones de las manos D.- Artritis de solo 2 zonas articulares E.- Ndulos reumatoides. Rpta. D ENAM 08-B ( 67): Cul de los siguientes criterios NO corresponde a la artritis REUMATOIDE? A. Ndulos subcapsulares B. Rigidez matutina > 1 HORA C. Factor reumatoide srico positivo D.- Tumoracin de 3 o ms articulaciones E.- Erosiones seas en la radiografa de mano Rpta. D ENAM 05-B ( 22): criterio principal REUMATOIDE es: ENAM 8-A ( 68) : Mujer de 35 aos, que desde hace 6 meses refiere dolor y edema en ambas manos. Examen fsico: Dolor con aumento de volumen en articulaciones metacarpofalngicas proximales y desviacin cubital. Cul es el diagnstico ms probable? A. Artritis reumatoide B. Fiebre reumtica C. - Lupus eritematoso sistmico D.- Artritis gotosa E.- Artritis infecciosa Rpta. A En el adulto, el de la artritis

Manifestaciones Oculares de la AR Incluyen la xeroftalmia o sequedad ocular que obliga al uso de lgrimas artificiales asociada con un Sndrome de Sjgren (frecuente) y otras formas son la epiescleritis, escleritis y escleromalacia perforans (raras).

A. Poliartralgias migratorias B. Monoartritis invalidante C. Debilidad muscular D. Poliartritis simtrica E. Serositis recidivante Rpta. D

6. Exmenes de laboratorio
I. Exmenes que orientan el diagnstico nosolgico Fundamentalmente el factor reumatoideo y los anticuerpos anticitrulina.

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ARTRITIS REUMATOIDE Factor reumatoideo Es una inmunoglobulina por lo general IgM aunque puede ser IgA o IgG. No siempre es positivo en casos de Artritis reumatoidea, se dice que en el 80% de los enfermos el factor reumatoideo est presente, especialmente en la etapa inicial de la enfermedad. Anticuerpos antinucleares Pueden ser positivos, ya que estamos en presencia de una enfermedad de base inmunolgica, pero contribuyen ms a los diagnsticos diferenciales . El patrn de ANA en AR es el moteado. Anemia normoctica, a veces microctica y normo sidermica, en general con leucocitosis alta. En ciertos casos Crioglobulinas y anticuerpos antinucleares. Eosinofilia puede marcar una vasculitis. Protena C Reactiva. VSG (Velocidad eritrosedimentacin). RA Test (Factor Reumatoideo). Anticuerpos contra citrulina (alta especificidad 90-98%baja sensibilidad 5065%).

Lquido sinovial Es de tipo inflamatorio ( tipo III), el aspecto es turbio y la viscosidad est disminuida, con un recuento celular que vara entre 5 mil a 50 mil clulas/mm3, en su mayora PMN.

Biopsia sinovial Anticuerpos anticitrulina Surgen como un examen cuya especificidad es de 90 a 98% y pueden ser tiles en el diagnstico precoz, an cuando la sensibilidad de este test es de 50 a 65% en el debt. Estos anticuerpos pueden preceder al debt clnico de la enfermedad. II. Exmenes que permiten evaluar el proceso inflamatorio (marcadores de fase reactante aguda de la inflamacin) Velocidad de eritrosedimentacin (VSG), protena C reactiva (PCR), ferritina, hemograma y el proteinograma electrofortico (PEF). III: Exmenes que evalan el balance lesional general y las repercusiones de los frmacos, fundamentalmente sobre funcin heptica y renal. 10 Curso Virtual Presencial ENAM-Essalud 2011 www. PLUS-medica.com Con respecto a la Biopsia por artroscopa o por puncin, se puede observar el pannus. El pannus causa destruccin (erosin) del tejido articular situado en la zona de unin entre la membrana sinovial y el cartlago. La biopsia es un estudio que no es prctico para el diagnstico, salvo en los raros casos en que la presentacin de la AR es la de una monoartritis crnica (25 % en algunas series) de rodilla, por ejemplo.

ARTRITIS REUMATOIDE IMGENES Los hallazgos ms importantes en artritis reumatoide son: Desmineralizacin en banda, osteoporosis periarticular. Edema de partes blandas Pinzamientos simtricos del espacio articular, disminucin de espacio articular. Geodas marginales, erosiones en los mrgenes articulares. Luego en la etapa tarda de la enfermedad puede aparecer anquilosis. Otros estudios como el cintigrama seo rara vez se requieren en la prctica clnica. Hay que individualizar cada paciente para indicar frulas de reposo en la mueca, bastones, muletas o aparatos ortopdicos de apoyo. Los estudios prospectivos a largo plazo en la AR sealan una declinacin progresiva de la capacidad funcional a lo largo del tiempo. Este curso es poco influido por el tratamiento farmacolgico, a menos que se inicie muy precozmente el uso de drogas antirreumticas. Terapia con medicamentos Antiinflamatorios no esteroideos y analgsicos. Esteroides. Antirreumticos, que tienen capacidad de modificar los procesos patolgicos responsables de la inflamacin crnica. Terapia biolgica ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES) Disminuyen el dolor y la inflamacin. Si el AINE elegido no es suficiente en disminuir el dolor y la inflamacin (luego de 2 semanas de terapia al menos), se puede cambiar a otra variedad de AINE. Los antiiflamatorios ayudan a reducir el dolor y la inflamacin, pero no eliminan por completo los signos y sntomas de AR activa. Inhiben uno o ambos tipos de enzima ciclooxigenasa COX-1 (constitutiva) y COX2 (en rganos inflamados). El bloqueo selectivo de COX-2 por el celecoxib y rofecoxib, no difiere en los efectos antiinflamatorios de los AINEs convencionales pero tienen a su favor los menores efectos adversos gastrointes11 Curso Virtual Presencial ENAM-Essalud 2011 www. PLUS-medica.com

7. Tratamiento
Medidas generales Son muy importantes las medidas generales de educacin, reposo adecuado, terapia fsica y terapia ocupacional. A todos los enfermos con AR se les debe aconsejar para que alternen perodos de reposo (de modo de disminuir la inflamacin debida a estrs mecnico) con perodos de actividad articular (para mantener los rangos de movilidad articular y la potencia muscular).

ARTRITIS REUMATOIDE tinales, especialmente menos hemorragias del aparato gastrointestinal superior. CORTICOESTEROIDES Los corticoides pueden retardar el dao articular al interferir con las actividades de la membrana celular, inhibir la sntesis de prostaglandinas y de leucotrienos. Utilizados en conjunto con los agentes antirreumticos pueden cubrir el lapso que ellos demoran en comenzar a actuar y otorgarle al paciente un perodo confortable con buena capacidad funcional. Se debe vigilar el desarrollo de efectos adversos como hipertensin arterial, hiperglicemia y osteoporosis. ANTIRREUMTICOS. (DMARS) Tambin llamadas drogas antirreumticas de accin lenta o modificadoras de la artritis reumatodea. Revisaremos algunos DMARs: drogas modificadoras de la AR, sus indicaciones en AR y en otras condiciones y los posibles mecanismos de accin. Agentes antimalricos Cloroquina e Hidroxiclororoquina -Vida media : prolongada. -Comienzo de su accin : tardo, 3 a 5 meses. -Reacciones adversas : indigestin, exantema cutneo, alteraciones visuales y retinopata aunque la toxicidad de la retina es baja en las dosis recomendadas. -Dosis: hasta 4 mg / kilo de peso ideal para la cloroquinadifosfato y de hasta 6mg / kilo da peso ideal para la hidroxicloroquina sulfato, que es mucho menos txica para la retina. Se recomienda control cada 6 meses con oftalmlogo para la cloroquina y cada 1 ao para la hidroxicloroquina. Si aparecen indicios de retinopata se suspende el tratamiento. Mecanismo de accin: Inhibe a las enzimas lisosomales; inhibe in vitro las respuestas de PMN y de linfocitos; inhibe in vitro la liberacin de IL-1 y protegera al cartlago in vitro. Sales de Oro La tasa de respuesta es de 60% sin toxicidad y de 80% con toxicidad mnima en el tratamiento con Oro parenteral. -Dosis teraputica completa: es de 1 g (alrededor de 10 a 50 mg semanal i.m.). Si despus de haber obtenido respuesta y de haber suspendido el tratamiento la actividad de la artritis reaparece las sales de oro deben reinstalarse. Una vez obtenida la remisin se usa en dosis de mantencin (50 mg i.m. al mes). -Reacciones adversas: toxicidad menor es la aparicin de un exantema no pruriginoso, leucopenia leve o proteinuria mnima. Exigen discontinuar la droga la aparicin de rash con prurito, estomatitis, sabor metlico, proteinuria > 500 mg/24h, leucocitopenia (< 3.000/mm3) o trombocitopenia (< 100.000/mm3). La aparicin de eosinofilia puede preceder otras reacciones adversas ms graves como las discrasias sanguneas, la nefropata y las complicaciones pulmonares. Mecanismo de accin: Estudios in vitro han demostrado que el oro tiene un dbil efecto antibacteriano; inhibe la fagocitosis de los macrfagos y de los PMN; inactiva grupos sulfhidrilo; e inhibe la mitognesis inducida por mitgenos y antgenos. Tambin inhibe la presentacin antignica por los macrfagos. Inhibe la actividad de las clulas T y B.

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ARTRITIS REUMATOIDE Metotrexate (MTX) Ha demostrado ser la droga de eleccin en el tratamiento de la artritis reuimatoide. Es de accin rpida, la sinovitis desaparece en 1 a 2 meses y hay sensacin de bienestar. Es un agente efectivo y bastante seguro para el tratamiento de la AR. Dosis Se usa en una dosis una vez por semana; las dosis se han de ajustar segn respuesta y segn toxicidad, a partir de 7,5 mg a 25 mg semanal. Es de uso oral, intramuscular o subcutneo. En general a los 6 meses de uso el MTX ha alcanzado su accin mxima. Efectos adversos Efectos adversos comunes son dolor abdominal, nuseas, estomatitis y ms raro diarrea; ceden en general a la disminucin de la dosis y al agregar terapia con cido flico. La Hepatotoxicidad por tratamiento con MTX es comn, con elevacin de enzimas hepticas, las que se suelen normalizar al retirar la droga; la fibrosis o cirrosis heptica es rara. Por MTX es frecuente la anemia macroctica, y ms raras son neutropenia y pancitopenia. Puede haber alopeca que cede al bajar las dosis. En el sistema respiratorio hay neumonitis, ms frecuente en pacientes fumadores lo que obliga a suspender la droga. Los pacientes en tratamiento con MTX tienen mayor riesgo de hacer infeccin por virus Herpes zoster. La dosis de suplemento de cido flico es 1 mg al da y parece reducir la frecuencia de algunos efectos adversos como la estomatitis, el adelgazamiento del pelo y la mielosupresin. Contraindicaciones Son contraindicaciones absolutas para su prescripcin una enfermedad renal preexistente o una enfermedad heptica o el abuso de alcohol.. Son complicaciones potenciales graves la mielosupresin y la neumonitis por MTX. Mecanismo de accin: El MTX es un anlogo del cido flico y de la aminopterina, inhibe la enzima dihidrofolatoreductasa. Circula unido a albmina srica y es metabolizado por el hgado. Disminuye la actividad de la thymidilatosintetasa y as altera la sntesis de DNA. Disminuye la quemotaxis de los PMN, reduce los receptores solubles de ILLeflunomida Es un agente nuevo desarrollado para el tratamiento de la AR, la eficacia clnica es similar a la del metotrexate. Efectos adversos Son exantema, alopeca, alergia, baja de peso, diarrea, trombocitopenia y hepatotoxicidad. Mecanismo de accin: Es un inmunorregulador. Inhibe de un modo reversible la enzima dihidroorotato deshidrogenasa a la que se une el metabolito activo de la leflunomida, por lo que se reduce la produccin de uridina y por lo tanto de UDP; y as inhibe la sntesis de novo de las pirimidinas. Las clulas en proliferacin activa como son los linfocitos autoinmunes activados aumentan la sntesis de nucletidos de 8 a 16 veces; los niveles bajos de uridina detienen a estas clulas en la fase G1 del ciclo celular, lo que se produce por activacin del proto-oncogen P53. Otros mecanismos de accin de la leflunomide son que inactiva a la enzima tirosinakinasa lo que interfiere con la activacin de los linfocitos T; inhibe la adhesin de los leucocitos al endotelio; altera la sntesis de citoquinas, aumenta las que son inmunosupresoras: TGFb 1 y disminuye a las inmunoestimuladoras: IL-2. 13 Curso Virtual Presencial ENAM-Essalud 2011 www. PLUS-medica.com

ARTRITIS REUMATOIDE Tambin inactiva a la enzima ciclooxigenasa COX-2, y as tiene un efecto antiinflamatorio. Sulfasalazina Se desarroll en los aos treinta para el tratamiento de la AR Es mejor que el placebo en la AR y en las espondiloartropatas: artritis de la EAA, artritis psoritica, artritis reactiva persistente y artritis de las enfermedades inflamatorias intestinales. La mitad de los pacientes desarrolla algn efecto adverso durante los primeros 4 meses de terapia como exantema cutneo, nuseas, dolor abdominal, elevacin de las enzimas hepticas, oligoespemia, alteraciones del sistema nervioso central y discrasias sanguneas en los portadores de dficit de la enzima glucosa 6 fosfato dehidrogenasa. Mecanismo de accin: Es una combinacin de dos drogas sulfapiridina y cido 5-amino saliclico. Inhibe la migracin de los PMNs, reduce la respuesta linfocitaria e inhibe la angiognesis. Azatioprina Es un inmunosupresor y es otra opcin en la terapia de la AR si otros agentes han fallado, si bien es igualmente efectiva que otros DMARs la toxicidad es mayor. Sera de ms utilidad en presencia de manifestaciones extra-articulares graves de la AR. Efectos adversos Son manifestaciones adversas comunes la diarrea, nuseas y vmitos. Son graves pero ms raras y obligan a suspender la droga la supresin de la mdula sea y la hepatitis. Un problema es que se asocia con el desarrollo tardo de enfermedades linfoproliferativas luego de tratamientos prolongados.

Contraindicaciones Est contraindicado el uso de azatioprina en los sujetos portadores de dficit de la enzima de los eritrocitos tiopurinametil transferasa. Mecanismo de accin: Es un anlogo de las purinas que interfiere en la sntesis de DNA (adenosina y guanina) e inhibe la proliferacin de linfocitos. Ciclosporina Este inmunomodulador es tan efectivo como la azatioprina. Se usa en AR y en el tratamiento de la nefritis lpica. Se usa en dosis de 2,5 mg / kilo a 5 mg / kilo da. La ciclosporina A es un compuesto lioflico, y su absorcin es incompleta. El problema mayor de la ciclosporina es que un nmero importante de enfermos, especialmente aquellos que utilizan AINEs simultneamente, desarrollan algn grado significativo de disminucin de la funcin renal e hipertensin que suele volver a lo normal al suspenderse la droga. Es necesario un monitoreo estricto de la creatininemia y asegurar que se usen las dosis correctas por peso. Otro efecto adverso es el hirsutismo, no tolerable para muchas mujeres pese a que la artritis haya cedido con ciclosporina. Mecanismo de accin: Es un inmunomodulador que bloquea selectivamente la sntesis y liberacin de la IL-1 de los monocitos y de la IL-2 de los linfocitos T de ayuda.

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ARTRITIS REUMATOIDE Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) Tienen un potente efecto antiinflamatorio en AR. Etanercept -Dosis: 25 mg por va subcutnea dos veces por semana; cerca del 70 % de los enfermos mejoran a las 2 semanas en la extensin de la inflamacin. Esta mejora aumenta en combinacin con metotrexate. Efectos adversos Una reaccin tipo influenza y una reacccin local en el sitio de inyeccin. Infliximab -Dosis: 3 mg/ kilo dosis intravenosa cada 8 semanas; tiene un efecto clnico similar al del etanercept. Adalimumab Es antagonista del TNF-a completamente humanizado; se usa en dosis de 40 mg sc cada 14 das. Mecanismo de accin: El TNF es una citoquina inflamatoria potente en la AR que se expresa en cantidades aumentadas en el suero y en el lquido sinovial de los enfermos con AR. EL TNF promueve la liberacin de otras procitoquinas inflamatorias, las interleuquinas IL-1, IL-6 e IL-8 y estimula la produccin de proteasas. EL etanercept es una protena compuesta de 2 cadenas idnticas de receptor-TNFa recombinante humano fusionado con la porcin Fc de la IgG1 humana; el etanercept se une al TNF soluble in vitro y lo inactiva. El infliximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNF, al que se une con alta afinidad y especificidad y as neutraliza su actividad biolgica. Ciclofosfamida La ciclofosfamida es un agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada, se usa por va oral o intravenosa. -Vida media en el plasma : 2 a 10 horas. Es convertida a su metabolito activo por el hgado y as causa su efecto inmunosupresor y citotxico y tambin la temida toxici dad vesical. Es una droga demostradamente efectiva en la AR grave con vasculitis, en el lupus eritematoso generalizado con glomrulonefritis lpica tipo IV (es la forma prolifera tiva difusa) y en las vasculitis sistmicas. Dosis habituales : 50 mg oral a 150 mg oral (alrededor de 0,7 a 3 mg / kilo da) y en general en clnica se prefiere el uso IV ya que permite que las dosis totales acumulativas de ciclofosfamida sean menores y posiblemente que haya una menor toxicidad mediante dosis en bolos intermitentes de ciclofosfamida de 0,5 a 1 g IV por bolo (alrededor de 0,5 a 1 g metro cuadrado de rea de superficie corporal) cada 4 a 6 semanas. Efectos adversos Los efectos adversos son frecuentes: neutropenia, supresin de la mdula sea; inmunosupresin con un riesgo aumentado de infecciones por grmenes habituales y no habituales; supresin gonadal en mujeres (esterilidad, menopausia prematura) y en hombres; la cistitis hemorrgica que tiene un potencial de transformarse en cncer vesical; y un aumento de la frecuencia de linfomas y de otras neoplasias hematlogicas a veces mucho tiempo despus de haber discontinuado la droga.

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ARTRITIS REUMATOIDE Mecanismo de accin: Mediante "cross-linking" de DNA conduce a muerte celular. Disminuye los linfocitos Ty B de la circulacin. Otros antirreumticos son la d-penicilamina, minociclina, clorambucil y otros. Otras terapias son la plasmafresis que tiene un papel en las vasculitis, crioglobulinemias y en la hemorragia pulmonar del lupus eritematoso. El uso de gamaglobulinahiperinmune intravenosa que se indica en el Kawasaki, dermato y polimiositis, artritis reumatode juvenil y prpura trombocitopnicaagentes biolgicos y otros agentes teraputicos de efecto no comprobado. Las drogas modificadoras antirreumticas (DMARs) se asocian con una reduccin de la morbilidad y mortalidad de los enfermos con AR. Se deben utilizar apenas se establece el diagnstico y antes de que se presenten las erosiones de la enfermedad. Habitualmente se usan junto con los AINES y con dosis de prednisona entre 2,5 mg y 10 mg / da si es necesario. En la siguiente tabla hay una lista de algunos de los DMARs en uso actual. Los mecanismos de accin de la mayora de los DMARs no son bien comprendidos. ENAM 8-B (10): Mujer de 32 aos, con diagnstico de artritis REUMATOIDE. Cul de los siguientes hallazgos indica un buen pronstico? A.- Elevacin de la velocidad de sedimentacin. B.- Ttulos elevados del factor reumatoidea. C.- Ttulos elevados de haptoglobina. D.- Presencia de ndulos subcutneos. E.- Ausencia de erosiones en radiografa de manos. Rpta. E ENAM 05-A ( 49): Durante la gestacin, la artritis REUMATOIDE suele: A. Afectar las rodillas B. Empeorar C. Mejorar D. Producir manifestaciones renales E. Producir ndulos Rpta. C

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