Farmacologa (curso 2013-2014)

Grado de Medicina - UAH

Farmacocintica
Estudio de la relacin entre la dosis administrada de un frmaco y la concentracin de frmaco en los fluidos biolgicos Est llegando el frmaco a su lugar de accin?
ABSORCIN Disponibilidad sistmica: vas adm. DISTRIBUCIN Liposolubilidad y unin a SA METABOLISMO Biotransformaciones EXCRECIN Eliminacin por orina, etc

Tema 2.

Principios bsicos de farmacocintica

Ciclo intraorgnico de los medicamentos. Paso de los frmacos a travs de las barreras biolgicas. Absorcin. Biodisponibilidad. Vas de administracin de los medicamentos. Distribucin de los frmacos.
Federico Gago Badenas Universidad de Alcal
(federico.gago@uah.es)

Farmacocintica: Absorcin
Las membranas naturales en el proceso de absorcin. Modalidades de paso. Conceptos de biodisponibilidad y bioequivalencia. Absorcin por las distintas vas.
digestiva: sublingual, gstrica, intestinal, rectal Ciclo enteroheptico. parenteral: (i.v.), s.c., i.m., i.p., etc pulmonar, percutnea, mucosas ocular y nasal...

Farmacocintica: Distribucin
Concepto de volumen de distribucin. Clculo de los distintos volmenes de agua corporal. Concepto de compartimentos: modelo monocompartimental, bicompartimental, etc.

Formas farmacuticas: orales, rectales, inyectables, de aplicacin tpica, etc.

Factores que influyen en la distribucin. Fijacin a protenas y depsitos tisulares. Caractersticas particulares de las barreras hematoenceflica y placentaria.

Farmacocintica: Metabolismo
Concepto de biotransformacin. Consecuencias:
inactivacin de frmacos y activacin de profrmacos.

Farmacocintica: Excrecin
Principales vas de excrecin o emuntorios. Excrecin por va renal: cintica.
filtracin glomerular. secrecin activa y reabsorcin activa. reabsorcin pasiva. Influencia del pH. aclaramiento plasmtico (clearance)

Tipos de transformaciones qumicas y sistemas enzimticos implicados.

no sintticas o de fase I. sintticas o de fase II.

Factores que influyen en las biotransformaciones.

induccin enzimtica. inhibicin enzimtica.

Implicaciones de la biotransformacin en el diseo de nuevos frmacos.

Concepto de semivida plasmtica. Factores que modifican la excrecin renal. Otras vas de excrecin: biliar (ciclo enteroheptico), leche materna, sudor, saliva, aire espirado, faneras...).

Por qu estudiar farmacocintica?

Comprender los parmetros que definen el curso y el destino del frmaco una vez administrado Individualizar el tratamiento farmacolgico de acuerdo con las necesidades del paciente Monitorizar medicamentos con un ndice teraputico estrecho Disminuir el riesgo de efectos adversos al tiempo que se optimiza la respuesta beneficiosa al frmaco

CICLO INTRAORGNICO DE LOS FRMACOS

SITIO DIANA SITIOS DE ALMACENAMIENTO

Receptor libre unido

Barrera hematoenceflica?
LUGARES DE ABSORCIN PLASMA SANGUNEO

Hueso y grasa libre unido

Libre

Frmaco libre

INTESTINOS, RIONES, PULMONES, GLNDULAS SUDORPARAS, ETC

Membranas de la cavidad oral, tracto g.i., peritoneo, piel, msculos, pulmones...

Metabolitos Unido Protena plasmtica

Llegan metabolitos de la corriente sangunea Los riones eliminan algunos frmacos del plasma

ADMINISTRACIN DEL FRMACO

oral, intravenosa, intraperitoneal, subcutnea, intramuscular, inhalatoria...

vena porta
HGADO

Circulacin enteroheptica
VESCULA BILIAR

EXCRECIN

Biotransformacin (metabolismo del F)

metabolitos del F eliminados por la bilis

Heces, orina, vapor de agua, sudor, saliva

Relacin entre vas de administracin y eliminacin

Paso a travs de las membranas celulares

Hgado

Rin

Intestino

Las membranas celulares son bicapas lipdicas: - Cabezas polares hacia fuera - Cadenas hidrocarbonadas hacia dentro
Mama, glndulas sudorparas

Piel

Msculo Cerebro LCR

Las protenas transmembrana son: - Receptores - Canales - Transportadores, etc. Las membranas celulares son permeables a: - Compuestos lipfilos - Agua, alcohol

Pulmn

Paso a travs de las membranas celulares: modalidades de transferencia

ALTA CONCENTRACIN DE FRMACO FILTRACIN DIFUSIN PASIVA FRMACO FRMACO
transportador

Paso a travs de las membranas celulares

Transporte Pasivo
AGUA

P = Partition coefficient
[A]1-octanol [A]water

gradiente de conc.
poro

BAJA CONCENTRACIN DE FRMACO FRMACO FRMACO FRMACO

Log PA = Log

DIFUSIN FACILITADA FRMACO

Es funcin de: log P > 0 : fase lipdica - Gradiente de concentracin log P < 0 : fase acuosa - rea superficial de la clula - Coeficiente de reparto lpido:agua. Uso del log Po/w (octanol/agua) Alto: Frmacos liposolubles, como los anestsicos generales Bajo: Frmacos hidrosolubles, la mayora Los frmacos liposolubles atraviesan sin dificultad las membranas celulares de forma pasiva siguiendo su gradiente de concentracin.

transp-F

TRANSPORTE ACTIVO FRMACO BAJA CONCENTRACIN DE FRMACO

transportador

FRMACO ALTA CONCENTRACIN DE FRMACO Muchos frmacos hidrosolubles son electrolitos dbiles y pueden atravesar de forma pasiva las membranas celulares si: - son menores de 100 Dalton - se encuentran en forma no ionizada

+ energa
transp-F

MEMBRANA

Paso a travs de las membranas celulares: importancia del estado de ionizacin

R: R-H
frmaco no ionizado frmaco

Ecuaciones de
Henderson-Hasselbalch
los frmacos cidos producen hidrogeniones al disociarse: pH pKa = log ([A]/[AH]) los frmacos bsicos son capaces de aceptar un protn: pH pKa = log ([B]/[BH+]) Las formas ionizadas no atraviesan las membranas celulares por difusin!

RH+ R ionizado

iones, agua, etc

Paso a travs de las membranas celulares

Transporte Pasivo
La mayor parte de los frmacos son cidos dbiles o bases dbiles. Un cido dbil se encuentra no ionizado en un entorno fuertemente cido. Un cido dbil se encuentra ionizado en un entorno neutro o bsico. Una base dbil se encuentra no ionizada en un entorno fuertemente bsico. Una base dbil se encuentra ionizada en un entorno neutro o cido. No ionizado RH R: Ionizado R H+ RH+

Paso a travs de las membranas celulares

Transporte Pasivo Acido dbil: pKa = 4.4 Jugo gstrico: pH 1.4 [1] RH [0.001] R H+

Acido dbil Base dbil

Plasma: pH 7.4 RH [1] R H+ [1000]

pKa= pH al que el 50% de las molculas de un frmaco se encuentran en estado no ionizado

Paso a travs de las membranas celulares

1 cido 4

pKa de algunos frmacos representativos

Transporte Pasivo
neutro

Ecuaciones de Henderson-Hasselbalch
10 14

cidos

Bases

pKa pH = log

Protonado Desprotonado
Ionizado R.......H+

alcalino

levodopa

No ionizado Acido dbil R-H

Protonado

Desprotonado

Base dbil

R:
Desprotonado

R - H+
Protonado

pKa de algunos frmacos representativos

Bases
Cloroquina
H3C N

cidos
Fuerte pKa
12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 Fenitona Tiopental Fenobarbital Clorotiazida Sulfametoxazol Warfarina Metotrexato
O HO OH NH2

La cuaternizacin de un nitrgeno como mecanismo para disminuir la absorcin sistmica

Dbil
cido ascrbico

H N

O NH

Desmetilimipramina
H O O

Anfetamina Atropina Histamina OH Propranolol Clorpromazina

Br
O H N O NH O

Mepiramina Dopamina Noradrenalina (norepinefrina) Morfina Cimetidina, Ergometrina

H3C N N O

BELEO (Hyosciamus niger)

Escopolamina (hioscina)

Bromuro de N-butilescopolamina

Trimetoprim Clordiazepxido Diazepam

Cl

A.A.S. HO Probenecid Penicilinas cido clavulnico Levodopa

}
Fuerte

Dbil

BELLADONA (Atropa belladona)

Atropina (dl-hiosciamina)

Bromuro de ipratropio

La cuaternizacin de un nitrgeno como mecanismo para disminuir la absorcin sistmica

Cmo se mueven otras molculas pequeas a travs de las membranas celulares?

Naltrexona (accin central: antagonista opioide ; tratamiento intoxicacin aguda por opioides, deshabituacin a opioides y tratamiento de la dependencia a alcohol)

Molculas pequeas polares sin carga

Etanol

Agua Ligeramente
Molculas grandes polares sin carga Iones

Glucosa, fructosa

Bromuro de metilnaltrexona (s.c.) (accin perifrica: no pasa BHE; disminuye estreimiento ocasionado por opioides)

Molculas Aminocidos, ATP, polares glucosa-6-fosfato, cargadas

protenas, c. nucleicos

Paso facilitado a travs de las membranas celulares

Transporte mediado por transportadores - Transporte activo: - requiere energa
- en contra de un gradiente de concentracin o electroqumico - saturable - selectivo

Principales transportadores de frmacos

Transportadores ATP-Binding Cassette (ABC):
- glicoprotena P (P-gp MDR1, Multidrug Resistance) - protenas asociadas a la resistencia a mltiples frmacos (Multidrug Resistance-Associated Proteins, MRPs) - protena de resistencia en el cncer de mama (Breast Cancer Resistance protein, BCRP) - bomba exportadora de sales biliares (Bile Salt Export Pump, BSP) o sPgp (sister of P-glycoprotein)

Transportadores de solutos (Solute Carriers, SLC)

- organic anion transporting polypeptides (OATPs): aniones orgnicos - organic anion transporters (OATs): aniones orgnicos - organic cation transporters (OCTs): cationes orgnicos - nucleoside transporters (ENTs, CNTs): nuclesidos - oligopeptide transporters (PepTs): oligopptidos - bile acid transporters (SLC10A1=NTCP, SLC10A2=ASBT): Na+ + cidos biliares - monocarboxylate transporters (MCTs): cidos monocarboxlicos

- Difusin facilitada: - no requiere energa

- a favor de un gradiente de concentracin o electroqumico - saturable - selectivo

diana de los inhibidores de la bomba de protones (e.g. omeprazol)

Importancia de los transportadores de frmacos

Actualmente se reconoce de forma creciente su importancia en los procesos de absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos. La modulacin de su funcin mediante inhibidores de su funcin o inductores de su expresin puede resultar en cambios en la absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos. Papel determinante no slo en la eficacia sino tambin en la toxicidad de los frmacos. El transporte de los frmacos puede estar ntimamente relacionado con su metabolismo. Las variaciones genticas en los genes que codifican estos transportadores de frmacos son en parte responsables de las diferencias interindividuales en la respuesta a los frmacos.

Seleccin de Transportadores de Membrana presentes en el Genoma Humano

MATE1-2 MRP1-4 ENT1 ENT2 CNT1 CNT2 CNT3

MDR1 MDR3 BSEP DAT NET GAT1 SERT

Aniones Hidrfobos

Cationes Nuclesidos Orgnicos Nuclesidos

OCTs Cationes Iones Hidrfobos OCTNs Orgnicos VMAT Neurotransmisores VAChT OATs Aniones Fe3+ Orgnicos Oligopptidos NRAMP1 DMT1 IREG1 OATPs
PEPT1 PEPT2

Familia ABC ~ 50 Familia SLC ~ 300

Los transportadores de captacin (uptake) y expulsin (efflux) en el intestino delgado juegan un papel significativo en la determinacin de la biodisponibilidad oral de los frmacos: importancia de los polimorfismos

El transportador de pptidos hPepT1

(human peptide transporter 1)
Se expresa en la membrana luminal del epitelio mucoso intestinal Frmacos transportados por hPepT1: penicilinas: amoxicilina, ampicilina cefalosporinas: cefalexina, cefadroxilo IECAs: captopril, enalapril antivirales: valaciclovir, valganciclovir

Lumen
pH = 47

Es un transportador de oligopptidos acoplado al transporte de protones Presenta baja afinidad y alta capacidad
CNT PepT1 OATP P-gp BCRP MRP2

lado basolateral

lado apical

pH = 7.2 ENT1 MRP3 OCT1?

esterasa Valaciclovir (profrmaco: mejor biodisponibilidad que aciclovir)

Sangre
clula del epitelio intestinal

Relevancia clnica de las bombas de expulsin presentes en el intestino

P-gp (P-glicoprotena), BCRP (breast cancer resistance protein) y MRP2 (multidrug resistance protein 2), que se expresan en la membrana apical de los enterocitos, son las 3 bombas de expulsin intestinales ms importantes. La funcin de estas bombas reduce la absorcin de frmacos administrados por va oral. La modificacin de la funcin de la P-gp intestinal produce interacciones frmaco-frmaco. La inhibicin de la P-gp intestinal aumenta la biodisponibilidad de ciertos frmacos. Otras protenas transportadoras y algunas enzimas (e.g. CYP3A4) tambin afectan la disponibilidad oral de muchos frmacos.

Transportadores de Frmacos en el hgado metabolizacin

SUSTRATOS SELECCIONADOS OATP1B1: bencilpenicilina, atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, metotrexato, repaglinida, rifampina OATP1B3: digoxina, fexofenadina, fluvastatina, pravastatina, metotrexato, paclitaxel, rifampina OATP2B1: benzilpenicilina, fexofenadina, fluvastatina, pravastatina

Sangre
MRP1,3

OCT1 MDR1,3 OAT2

OATP
1B1, 1B3 2B1

Bilis
MRP2

NTCP

Hepatocito

Transportadores de Frmacos en las clulas renales excrecin Orina

MATE -1 OCTN1/2

Disponibilidad sistmica
(C) Comprimido (B) Solucin oral (A) Inyeccin i.v.

Epitelio del tbulo proximal

define la farmacocintica define la farmacocintica de absorcin / metabolismo de primer paso

Sangre
hOCT2/3 hOAT1/3
Li M et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol (2006)

define la desintegracin del comprimido y la disolucin del frmaco / farmacocintica de absorcin / metabolismo de primer paso

Administracin de una nica dosis de un frmaco por va extravascular

Otras vas: concentracin plasmtica de cocana

Factores que influyen en la absorcin de los frmacos

Liposolubilidad (log Po/w) Grado de ionizacin, dependiente de su pKa y del pH del medio (ecuaciones Henderson-Hasselbalch) Tamao molecular Flujo sanguneo, dependiente de la irrigacin Tipo de preparacin farmacutica

Curso temporal del frmaco en el organismo

100

(1)

dA A dA E > dt dt
% de la dosis

80

Frmaco en el sitio de absorcin Eliminacin Frmaco en el cuerpo

( 2)

dA A dA E = dt dt dA A dA E < dt dt dA A =0 dt

60 (2) 40 (1) (3)

( 3)

(4)

20

(4)

tiempo (h)

Disponibilidad sistmica
Definida en trminos de:
Cantidad de frmaco administrado que alcanza inalterado la circulacin sistmica Velocidad a la que esto ocurre
Caractersticas de inters:
Concentracin plasmtica

Relacin entre el curso temporal de la concentracin plasmtica de un frmaco en el organismo y sus efectos

Riesgo aumentado de toxicidad Concentracin mnima eficaz

1. Altura del pico (cmax) 2. Tiempo que tarda en alcanzarse el mximo (tmax) 3. rea total bajo la curva (ABC, AUC en ingls)
I, II y III: diferentes formulaciones de un mismo frmaco o diferentes vas de administracin

CMT = concentracin mxima tolerada CME = concentracin mnima eficaz AUC = rea bajo la curva PL = perodo de latencia

tiempo

Importancia de la determinacin de la concentracin de frmacos antiepilpticos en la saliva

Relacin entre las concentraciones de fenitona libre en plasma y las concentraciones en saliva en 19 pacientes que reciban valproato ( ) y en 19 controles ( )

BIODISPONIBILIDAD
Fraccin de la dosis administrada que llega inalterada al torrente circulatorio Depende de:
Va de administracin: 100% en i.v. Forma farmacutica Posibles interacciones con otros frmacos y/o alimentos en el sitio de administracin Degradacin en estmago, metabolizacin en intestino o hgado: efecto de primer paso o eliminacin presistmica

Influencia de las variaciones en la biodisponibilidad de un frmaco sobre la intensidad y la duracin de sus efectos
a, b, c y d: diferentes formulaciones de un mismo frmaco o diferentes vas de administracin

BIOEQUIVALENCIA
Ausencia de diferencias significativas en la velocidad de absorcin y en la cantidad total absorbida del principio activo entre dos preparaciones farmacuticas
medicamento genrico medicamento de referencia

a, b, c = misma AUC, diferentes velocidades de absorcin;

d = menor AUC

tiempo (h)

Rutas o Vas de Administracin

Entrica: oral (ingestin), rectal y sublingual (absorcin a travs de membrana mucosa) Inhalacin inspiracin dentro de los pulmones Transdrmica aplicacin sobre la piel con la intencin de que el frmaco penetre a su travs Tpica aplicacin del frmaco sobre piel o mucosas para tratamiento local (pomadas, cremas y ungentos, pero tambin colirios, gotas ticas, instilaciones nasales, etc) Parenteral (inyeccin) subcutnea, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal (experimentacin animal), etc

Influencia de la va de administracin y de la forma farmacutica sobre la curva de concentraciones plasmticas de un frmaco

Ruta de Administracin Oral

La absorcin del tracto g.i. est gobernada por:

va de administracin

forma farmacutica

Superficie de absorcin: estmago vs. intestino Flujo sanguneo en el sitio de absorcin Solubilidad en agua: ionizado vs. no ionizado Concentracin en el sitio de absorcin Velocidad de vaciado del sitio de absorcin: diarrea vs. estreimiento Tipo de medicamento: necesidad de que el frmaco se disuelva en los fluidos g.i.: formas lquidas (jarabes, etc) y slidas (comprimidos, tabletas, cpsulas, etc)

Ruta de Administracin Oral

Administracin intravenosa Administracin oral

Administracin por Va Oral

Ventajas:
Va fisiolgica: deglucin e ingestin Enorme superficie de absorcin del epitelio intestinal (300 m2) y alta irrigacin Consecucin de efectos locales o sistmicos Va segura: posibilidad de actuar en caso de sobredosificacin Autoadministracin: no necesita personal especializado

EFECTO DE PRIMER PASO (intestinal + heptico)

Biotransformaciones

Hgado

Vena porta heptica

Intestino
frmaco

Administracin por Va Oral

Inconvenientes:
Tiempo de latencia hasta aparicin de efectos Absorcin limitada de algunos frmacos: hidrosolubilidad, susceptibilidad a pH cido o enzimas Posibilidad de irregularidades en la absorcin por:
Patologas: motilidad intestinal, flujo sanguneo Presencia de alimentos u otros frmacos

Factores que afectan a la velocidad de absorcin p.o.

Desintegracin de la forma farmacutica Disolucin de las partculas Estabilidad qumica del frmaco:
Hidrlisis, e.g. primeras penicilinas Metabolismo enzimtico, e.g. isoproterenol Hidrlisis activadora, e.g. estolato de eritromicina

Posibilidad de intolerancia digestiva o dao a la mucosa gstrica Efecto de primer paso intestinal y/o heptico No utilizable en pacientes inconscientes o con vmitos

Motilidad y mezclado en el tracto g.i. Presencia y tipo de alimento Paso a travs de la pared del tracto g.i. Flujo sanguneo en el tracto g.i. Tiempo de vaciamiento gstrico

Factores que afectan a la velocidad de absorcin p.o.

OROS: liberacin osmtica programada

Factores que afectan a la velocidad de absorcin p.o.

Motilidad gastrointestinal
e.g. antiemticos, antidiarreicos

Forma farmacutica

Cpsula Comprimido recubierto Cpsula rellena de grnulos recubiertos Comprimido de liberacin sostenida

Oral Release Osmotic System

Estados de malabsorcin
e.g. enfermedad celaca, enteritis

tiempo

Alimentos
pueden aumentar o disminuir la velocidad de absorcin pueden afectar a la cantidad total absorbida

Velocidad de vaciamiento gstrico de los componentes lquidos ( ) y slidos ( ) de una comida

Factores acelerantes agua Factores enlentecedores grasa, hidratos C, aminocidos trozos grandes cidos, lcalis a conc. mayores yacer sobre el lado izquierdo depresin ejercicio fsico vigoroso

Absorcin intestinal
TRANSCELULAR

Lumen intestinal
PARACELULAR
endocitosis

V = Vo e-kt

pequeas partculas (<1 mm) lcalis a concentraciones <1% yacer sobre el lado derecho estado emocional estresante actividad fsica ligera

Transporte activo
transportador

Difusin pasiva

Partculas
lado apical (luminal o mucoso)

Cantidad que permanece en el estmago (%)

clulas epiteliales

SANGRE
tiempo (h)

SANGRE LINFA

lado basolateral (capilar o seroso)

Ensayos de absorcin:
lado apical monocapa de clulas (21 das) lado basolateral

Clulas Caco-2
Filtro microporoso

Ruta de Administracin Rectal

Ventajas:
Accin local (laxante) o sistmica: supositorios y enemas til en nios y ancianos, cuando no se puede utilizar la va oral, para acciones sistmicas Utilizable en pacientes inconscientes o con vmitos De posible utilizacin cuando el frmaco produce irritacin gstrica Posible evitacin del efecto de primer paso

Clulas humanas procedentes de cncer de colon que, a diferencia de las clulas normales del epitelio gastrointestinal humano, dan lugar a monocapas celulares y presentan caractersticas morfolgicas y bioqumicas similares a las de los enterocitos diferenciados, y algunas diferencias puntuales. Constituyen un buen modelo, especialmente para frmacos y sustancias xenobiticas susceptibles de absorberse nicamente por difusin pasiva. Existe una excelente correlacin entre los coeficientes de permeabilidad en clulas Caco-2 y la biodisponibilidad oral en humanos de este tipo de frmacos. Los resultados obtenidos con Caco-2 se utilizan para la clasificacin biofarmacutica de principios activos.

Inconvenientes:
Va errtica, de absorcin variable (plexo hemorroidal) Falta de aceptacin por algunos pacientes Contraindicada en casos de diarrea o fisuras anales

Ruta de Administracin Sublingual

Ventajas:
Muy rpida: mucosa delgada y alta irrigacin Se evita el efecto de primer paso Facilidad de autoadministracin: comprimidos sublinguales, mucoadhesivos, bucodispersables, etc

Administracin por Va Intranasal

Ventajas:
Sencilla: nebulizadores o gotas No invasiva y virtualmente indolora Absorcin eficiente porque el epitelio no olfatorio est altamente vascularizado y cubierto por un epitelio pseudoestratificado y columnar Rpido comienzo de la accin y evitacin del efecto de primer paso Proporciona dosis medidas de forma precisa Facilita el cumplimiento por parte del paciente Reduce el potencial de abuso por utilizar unidosis

Inconvenientes:
Uso continuado puede producir irritacin e incluso ulceracin de la zona Mal sabor de algunos frmacos

Ejemplos: buprenorfina, nitroglicerina, apomorfina, nifedipino, alprazolam, piroxicam (liotabs = tabletas liofilizadas), asenapina...

Ejemplos: desmopresina, calcitonina, insulina,

vacuna antigripal, fentanilo...
http://www.intranasal.com/nasalbenefits.html

Administracin por Va Inhalatoria

Ventajas:
Muy rpida: pared alveolar muy delgada, alta irrigacin y gran superficie de absorcin Administracin de antiasmticos (alta concentracin local), anestsicos generales, cannabinoides Autoadministracin posible: inhaladores, nebulizadores, cmaras de aerosolizacin

Dispositivos para medicacin antiasmtica

1. Inhaladores con dispensador de dosis controladas

Inconvenientes:
Posible irritacin o broncoconstriccin por algunos frmacos Necesidad de equipamiento especial Puede facilitar el desarrollo de infecciones (corticoides)

http://www.asthmameds.ca/devices.php

Dispositivos para medicacin antiasmtica

Dispositivos para medicacin antiasmtica

2. Turbuhaler (terbutalina)

4. HandiHaler (tiotropio)

3. Accuhaler/Diskus (fluticasona + salmeterol)

http://www.asthmameds.ca/devices.php

Administracin por Va Parenteral

Intramuscular Subcutnea Intravenosa

Administracin por Va Intravenosa

Ventajas:
Efecto inmediato: situaciones de urgencia Posibilidad de administrar grandes volmenes y de ir ajustando la dosis en funcin de la respuesta Posibilidad de administrar sustancias irritantes

Epidermis Dermis Tejido subcutneo Msculo con vena Intradrmica (vacunas)

Inconvenientes:
No se puede corregir la dosis una vez administrada No se pueden administrar soluciones oleosas ni suspensiones Requiere personal especializado y pautas de adm. Riesgo de flebitis y transmisin de enfermedades

Administracin Intramuscular
Ventajas:
Alternativa a la va oral Ms rpida que p.o. aunque menos que i.v. s.l. Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin, e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores Diversidad de preparados farmacuticos: suspensiones, soluciones oleosas, formas depot

Administracin por Va Subcutnea

Ventajas:
Absorcin ms lenta que por va i.m. debido a la menor irrigacin del tejido Adecuada para administracin de formas de liberacin sostenida (incluyendo pellets), soluciones oleosas y suspensiones Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin, e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores

Inconvenientes:
Puede ser dolorosa y se puede producir irritacin Requiere personal especializado y tcnica adecuada Riesgo de transmisin de infecciones Posibles enquistamientos por preparaciones oleosas

Inconvenientes:
No es adecuada para grandes volmenes No se pueden administrar sustancias irritantes

Administracin por Va Subcutnea

Inyectores tipo bolgrafo

Administracin Transdrmica
Medicamento en el parche adhesivo sobre la piel Parche

Dosificacin sencilla y posibilidad de correccin

Frmaco Vaso sanguneo

http://www.insulindevice.com/flexpen/demo.asp

Administracin Transdrmica
Ventajas:
Aporte percutneo a velocidad programada o durante un perodo predeterminado de tiempo: parches tipo reservorio y tipo matricial Se salva el efecto de primer paso Mejor cumplimiento teraputico: menores efectos secundarios Reduccin de efectos secundarios

Formas farmacuticas de aplicacin tpica sobre la piel y accin local

Polvo Pasta Pasta oleosa Ungentos Cremas Soluciones Tinturas Hidrogeles Lociones

Inconvenientes:
Lenta difusin del principio activo Se tarda en alcanzar el estado estacionario tiles para un nmero limitado de frmacos: nicotina,
fentanilo, buprenorfina, nitroglicerina, estradiol, testosterona

Farmacocintica
Distribucin el frmaco alcanza diferentes reas del cuerpo tras la absorcin
Es enviado a los rganos diana por el torrente circulatorio y el sistema linftico El ejercicio acelera la distribucin La distribucin se ve afectada por una circulacin pobre El volumen (aparente) de distribucin relaciona la cantidad de frmaco en el organismo con la concentracin del frmaco en la sangre o en el plasma: V ibuprofeno < 5 L
d

Metabolismo de primer paso

Degradacin del frmaco que tiene lugar antes de que ingrese en circulacin sistmica Sitios principales:
el tracto g.i.: cido gstrico y enzimas proteolticas la pared intestinal: e.g. monoaminooxidasa (MAO) el hgado: principal rgano metabolizador

Vd = dosis / Cp

Vd digoxina > 500 L

Paciente de 70 Kg: Volumen corporal = 42 litros / Sangre = 5,5 litros /

Plasma = 3 litros / Lquidos extracelulares = 12 litros

La disminucin de eficacia por va oral se puede paliar administrando una dosis mayor, e.g. propranolol. Puede imposibilitar la administracin oral, e.g. insulina.

Transporte plasmtico
Tras su ingreso en el torrente sanguneo, una porcin del F circula libre y el resto lo hace unido a protenas plasmticas
Fraccin libre = fraccin activa (y tambin susceptible de excrecin y metabolismo) Fraccin unida = reservorio inactivo (vara entre Fs Tabla) Seroalbmina, mayor capacidad de fijacin: precaucin en hipoalbuminemia. Tambin prealbmina (TTR), lipoprotenas, -globulinas, glicoprotena cida 1, etc Unin reversible: equilibrio asociacin-disociacin Posibilidad de desplazamiento debido a competicin por lugares de unin (tambin ligandos endgenos)

Unin a la seroalbmina humana:

distintos sitios de unin para distintas molculas

capacidad limitada: saturacin

Resumen de la capacidad de unin de ligandos de la SAh, definida por los estudios de cristalografa de rayos X hasta 2005

Unin a seroalbmina:
proporcin variable segn el frmaco

>99%
Fenilbutazona Flurbiprofeno Ibuprofeno Naproxeno Acenocumarol Warfarina Tiroxina

95-99%
Amiodarona Amitriptilina Clorpromazina Clofibrato Diazepan Digitoxina Nifedipino

90-95%
Diazxido

50-90%
A.A.S.

<50%
Alcohol

Glibenclamida Carbamazepina Clorpropamida Fenitona Propranolol Tolbutamida Valproato Dicloxacilina Cloroquina Lidocana Quinidina Teofilina Verapamilo Digoxina Paracetamol Fenobarbital Insulina Atenolol

Desplazamiento de la unin a protenas plasmticas

Albmina srica = Seroalbmina
Si un frmaco A unido en gran proporcin a seroalbmina es desplazado por otro, B, que acta como competidor, la disponibilidad de A libre (no unido) aumenta rpidamente, lo que puede conducir a una exacerbacin de su efecto (interaccin frmacofrmaco) El desplazamiento por frmacos (e.g. sulfonamidas) de la bilirrubina no conjugada unida a seroalbmina puede precipitar una encefalopata por bilirrubina (kerncterus) en el recin nacido.

Interacciones frmaco-frmaco
por desplazamiento de unin a seroalbmina: Frmaco A: 95% de unin a SA.
Un 5% de desplazamiento por otro frmaco hace que la concentracin libre en plasma suba del 5% al 10% (x2): consecuencias importantes

Frmaco B: 50% de unin a SA.

Un 5% de desplazamiento por otro frmaco hace que la concentracin libre en plasma suba del 50% al 55% (slo 10%): sin consecuencias clnicas.

Otras consecuencias de la unin de frmacos a la seroalbmina (SA)

Aumento de la solubilidad del frmaco (F) en plasma (solubilizador fisiolgico): puede favorecer la absorcin intestinal de frmacos poco solubles (p.ej. anticoagulantes orales). Reduccin del volumen aparente de distribucin por aumento de la concentracin de F en el compartimento plasmtico. Disminucin de la constante de velocidad de eliminacin: slo se puede metabolizar y excretar la fraccin libre de F.

Distribucin del Frmaco

Slo la fraccin de frmaco que no se encuentra unida a protenas plasmticas puede atravesar las membranas biolgicas y en consecuencia puede:
unirse a los receptores celulares distribuirse por los tejidos corporales sufrir reacciones metablicas ser filtrada y excretada por el rin

Cmo afecta el tejido adiposo a la distribucin de los frmacos?

Los frmacos liposolubles pasarn al tejido adiposo. La distribucin de frmacos lipfilos a la grasa puede hacer necesaria la administracin de un bolo inicial de frmaco ms grande para alcanzar el efecto deseado. Si el frmaco se deposita en la grasa en grandes cantidades puede que se requiera un tiempo ms largo para conseguir su eliminacin del cuerpo. La distribucin de frmacos lipfilos ser diferente en pacientes delgados y en pacientes obesos.

Curso temporal del frmaco en el organismo

100

(1)

dA A dAE > dt dt
% de la dosis

80

Frmaco en el sitio de absorcin Eliminacin Frmaco en el cuerpo

( 2)

dA A dAE = dt dt dA A dA E < dt dt dA A =0 dt

60 (2) 40 (1) (3)

( 3)

(4 )

20

(4)

tiempo

Relacin entre concentracin plasmtica de un frmaco y sus efectos

Concentracin mxima tolerada

Barrera hematoenceflica (BHE)

La permeabilidad capilar en el SNC disminuye por:
ntima unin entre las clulas endoteliales de los capilares contactos entre la membrana basal del endotelio capilar y prolongaciones de los astrocitos (clulas del tejido conectivo glial)

Intensidad del efecto

Concentracin mnima eficaz

Area bajo la curva (ABC)

Los frmacos pueden llegar al SNC por 2 vas:

circulacin capilar lquido cefalorraqudeo (formacin en plexos coroideos de
los ventrculos laterales y 3er ventrculo)

Tiempo eficaz = duracin del efecto

Barrera hematoenceflica (BHE)

Modelo de interacciones celulares que regulan la formacin de la BHE:

Barrera hematoenceflica (BHE)

Los pericitos son requeridos para la integridad de la BHE durante la embriognesis

Durante la angiognesis embrionaria, progenitores neurales inducen a las clulas endoteliales a expresar protenas especficas de la BHE, que incluyen transportadores de nutrientes especficos y molculas de adhesin. Pericitos y astrocitos contribuyen a regular esta funcin.
Nature (2010) doi:10.1038/nature09513 Nature (2010) doi:10.1038/nature09522

Barrera hematoenceflica (BHE)

La diferencia es ms cuantitativa que cualitativa:
intoxicaciones por organosfosforados (insecticidas y gases de guerra), muy liposolubles.

Barrera hematoenceflica (BHE)

Los frmacos que actan en SNC despus de su administracin sistmica:
baja ionizacin al pH plasmtico baja unin a protenas plasmticas coeficiente de reparto lpido/agua bastante alto

En ciertas reas hay mejor penetracin por muy buena irrigacin y/o capilares muy permeables:
rea posterior del techo del 4 ventrculo (ZQR) glndula pineal lbulo posterior de la hipfisis cresta supraptica tubrculo intercolumnar

Se puede explotar para el diseo de frmacos:

atropina (base terciaria) vs. butilescopolamina (amina 4) fisostigmina (base terciaria) vs. neostigmina (amina 4) antihistamnicos anti-H1 sin efectos sedantes: loratadina, cetirizina, fexofenadina (grupos polares) carbidopa y benserazida (grupos polares): inhibicin dopa-descarboxilasa perifrica (AADC)

Mayor paso de sustancias cuando las meninges estn inflamadas, e.g. penicilinas.

Transportadores de frmacos en la BHE

oatp1
OAT3
MCT1

OATP-A/oatp2
OAT1

Pie de Astrocito

?
P-gp (ABCB1) BCRP MRP1 MRP5

Sangre ? Lquido Intersticial Cerebral

CNT1/2

Clula Endotelial Capilar

Polimorfismos en el gen ABCB1 predicen la respuesta al tratamiento antidepresivo

en aquellos pacientes deprimidos que reciben frmacos que se han identificado como sustratos del transportador ABCB1 (A, C y D, pero no B) Experimento en ratones abcb1ab

Barrera placentaria
Transporte de la madre al feto y del feto a la madre a travs de la placenta:
funciones nutritivas y excretoras barrera al paso de grmenes, diversas sustancias txicas y componentes antignicos considerar al feto como receptor potencial de frmacos administrados a la madre: nihilismo terap.?

Organ/plasma ratios of drug concentration in abcb1ab/ mice compared to wild-type controls after subcutaneous administration of citalopram (A), mirtazapine (B), or venlafaxine (C and D) for 11 days via osmotic pumps. The organ/plasma ratios for citalopram (A), mirtazapine (B), venlafaxine (C), and desmethyl-venlafaxine (D) are shown as percentage of the control. An asterisk indicates a significant difference between the knockout mutants and the control mice (univariate F tests in MANOVA, p values < 0.05). Cerebrum (cer), spleen (spl), kidney (kid), liver (liv), testes (tes), and lung (lun) were investigated. Values are shown as means SEM.

Constituida (414 m2) por:

el endotelio de los capilares fetales en las vellosidades corinicas las capas de clulas trofoblsticas en la superficie de las vellosidades

Uhr y cols. Neuron 57, 203209 (2008)

Barrera placentaria
Mito: paso relativamente fcil por difusin lipdica, transporte activo o pinocitosis:
anestsicos gaseosos, alcohol, opioides, esteroides agentes teratognicos: Cs137, Ca45, Sr90, I131, virus de la rubeola... talidomida, reserpina, fenotiazinas, diazepam, nicotina, antibiticos

Barrera placentaria
La permeabilidad crece:
progresivamente con el aumento de las superficies de intercambio sobre todo despus del 3er mes, con la disminucin de espesor: 0.02 mm al comienzo del embarazo 0.002 mm en las ltimas etapas de la gestacin

No cruzan frmacos:
ionizados de peso molecular > 600 1000 da. metabolizados o fijados en la placenta: gran equipo enzimtico, semejante al del hgado

Equilibrio lento entre sangre materna y fetal:

nacen nios despiertos de madres anestesiadas nacen bebs con sndrome de abstinencia de madres drogadictas

Las arterias y venas umbilicales proporcionan la circulacin fetal La circulacin materna NO se mezcla con la sangre fetal En la placenta tiene lugar el intercambio de gases y nutrientes La placenta secreta estrgeno y progesterona para mantener el endometrio Corin Amnios Saco amnitico con lquido amnitico Saco vitelino

Vellosidades del corin frondoso

Transportadores de frmacos en distintos tipos celulares

Vasos sanguneos umbilicales