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Sndromes linfoproliferativos crnicos leucmicos

C . S o l a n o Ve rc e t , I . B e n e t M o n f o r t e y J . G a rc a - C o n d e B r

CONCEPTO.

El desarrollo del sistema inmunolgico linfocitario comprende una serie de etapas madurativas programadas genticamente, que transforman una clula con capacidad pluripotencial en linfocitos B y T funcionales. Los diferentes estadios madurativos se reconocen por cambios genticos caractersticos y por la expresin de ciertas protenas celulares que confieren a la clula variaciones funcionales. Sin embargo, y a diferencia del modelo de maduracin de otros tejidos, el proceso de desarrollo produce no slo diversos estadios madurativos sino que origina mltiples poblaciones linfocitarias clonales, cada una de ellas caracterizada por un receptor altamente especfico para un antgeno. Los trastornos linfoproliferativos son enfermedades adquiridas, que se caracterizan por la proliferacin de un clon celular de estirpe linfoide que puede ocurrir en distintos momentos de su diferenciacin funcional. La correlacin de las caractersticas de los linfocitos neoplsicos con las clulas normales aporta informacin acerca de la patogenia de estas enfermedades y contribuye al diagnstico y al pronstico del sndrome linfoproliferativo (figs. 15-1 y 15-2). En la tabla 15-1 se muestra la clasificacin de los sndromes linfoproliferativos descrita por el International Lymphoma Study Group. A continuacin se revisarn entidades con expresin leucmica ms frecuentes.

alquilantes o los productos qumicos leucemgenos, aumentan el riesgo de desarrollar LLC. La infeccin por el
Tabla 15-1 Neoplasias linfoides reconocidas por el International Lymphoma Study Group Neoplasias de clulas B Neoplasias de clulas precursoras B Leucemias/linfomas linfoblsticos B Neoplasias de clulas B perifricas Leucemia linftica crnica B Leucemia prolinfoctica Linfoma linfoctico de clulas pequeas Linfoma linfoplasmocitoide Inmunocitoma Linfoma de clulas del manto Linfoma del centro germinal Linfoma de clulas B de zona marginal Extranodal (tipo MALT clulas B monocitoides) Categora provisional: nodal ( clulas B monocitoides) Categora provisional: esplnico ( linfocitos vellosos) Tricoleucemia Plasmocitoma/mieloma Linfoma de clulas grandes B difuso Subtipo: linfoma de clulas B mediastnico primario (tmico) Linfoma Burkitt Categora provisional: linfoma de clulas B de alto grado, tipo Burkitt Neoplasias de clulas T y clulas NK Neoplasias de precursores de clulas T Leucemia/linfoma T linfloblsticos Neoplasias perifricas de clulas T y NK Leucemia linftica crnica T/leucemia prolinfoctica Leucemia linfoctica de clulas grandes granulares Clulas T Clulas NK Micosis fungoide/sndrome de Szary Leucemia/linfoma T del adulto Linfoma T angioinmunoblstico Linfoma angiocntrico Linfoma intestinal T ( asociado a enteropata) Linfomas T perifricos, no especificados de otra manera (clula pequea, mixta/media, grande) Subtipo provisional: linfoma de clulas linfoepitelioides Linfoma anaplsico de clulas grandes, CD30+, T- y tipo de clulas nulas Subtipo provisional: linfoma anaplsico de clulas grandes. Tipo Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Predominio linfoctico (paragranuloma) Esclerosis nodular Celularidad mixta Deplecin linfocitaria Subtipo provisional: enfermedad de Hodgkin clsica rica en linfocitos

LEUCEMIA LINFTICA CRNICA CONCEPTO. La leucemia linftica crnica (LLC) es una neoplasia caracterizada por acumulacin de linfocitos de aspecto morfolgico similar a los normales pero funcionalmente anormales. Dicha acumulacin se debe a un fallo en el mecanismo de apoptosis o muerte celular programada y se produce preferentemente en mdula sea, sangre perifrica, ganglios linfticos y bazo. EPIDEMIOLOGA.
La LLC es la leucemia ms frecuente en Europa y Norteamrica (30 % del total y 75 % de las formas crnicas). Su incidencia, que aumenta con la edad, es rara antes de los 40 aos, alcanza los 5 casos/100.000 habitantes/ao a la edad de 50 aos y los 30 casos/100.000 /ao a la edad de 80 aos. La edad media del diagnstico oscila entre 50 y 60 aos, con claro predominio en el sexo masculino (2:1).

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

ETIOLOGA Y PATOGENIA. La etiologa de la LLC es desconocida. Las radiaciones ionizantes, los frmacos

2993

Parte XIX

Enfermedades del sistema hemopoytico

Clula Marcadores Sdrome linfoproliferativo

TdT

Linfocito pluripotencial

Linfocito T Leucemia aguda linfoblstica Crisis blstica de leucemia mieloide crnica

Progenitor del linfocito B

TdT HOLO

HLA-DR CD34

Linfocito precoz pre-B

TdT HRLO

CD19 HLA-DR CD34

Leucemia aguda linfoblstica Crisis blstica de leucemia mieloide crnica

Linfocito precoz pre-B

TdT HL
R R/O

CD19 HLA-DR CD34 CD10 CD19 HLA-DR CD10 CD20 IgM CD19 CD20 CD21 HLA-DR IgM, IgD CD19 CD20 CD21 HLA-DR IgM, IgD, IgG IgA, IgE CD19 CD20 CD21 HLA-DR IgM HLA-DR CD19 CD20 HLA-DR CD38 CD10 CD25 CD11c CD23

Leucemia aguda linfoblstica Crisis blstica de leucemia mieloide crnica

Linfocito tardo pre-B

TdT HRLR/O

Leucemia aguda linfoblstica Crisis blstica de leucemia mieloide crnica

Linfocito precoz B

HRLR Ig

Leucemia aguda linfoblstica Crisis blstica de leucemia mieloide crnica

Linfocito intermedio B virgen

HRLR Ig

Linfoma folicular de clulas pequeas y de clulas grandes Linfoma difuso de clulas grandes Leucemia linftica crnica Leucemia linftica crnica Linfoma de Burkitt Tricoleucemia

Linfocito B maduro activado

HRLR Ig

Clula plasmacitoide

HL

R R

Ig

Macroglobulinemia de Waldenstrm

Clula plasmtica

HRLR

Ig

Mieloma mltiple

Figura 15-1 Esquema de la diferenciacin linfoide B y aproximacin entre el nivel de diferenciacin normal y la enfermedad proliferativa correspondiente. CD, clusters de diferenciacin; H0, lnea germinal de la cadena pesada de las inmunoglobulinas; HR, reordenamiento de la cadena pesada; Ig, inmunoglobulinas; L R/O, lneas germinal o reordenamiento del gen de las cadenas ligeras de la inmunoglobulinas; TdT, dinucleotidiltransferasa terminal; , cadena pesada intracitoplasmtica.

virus HTLV-I que es la causante de la leucemia T del adulto, sin embargo, no parece intervenir en la gnesis de la LLC de clulas B. El defecto en la apoptosis es fundamental en la gnesis de esta enfermedad. Sin embargo, tambin se ha descrito 2994

una proliferacin anormal mediada por un aumento en la produccin de ciertas interleucinas o de receptores para dichas interleucinas (TNF, IL-4, IL-6 o un posible factor autocrino de LLC). In vitro, las clulas de la LLC parecen morir como resultado de la apoptosis, proceso que se inhi-

Sndromes linfoproliferativos crnicos leucmicos

Clulas y marcadores

Captulo 15

Sdrome linfoproliferativo

Linfocito pluripotencial

Leucemia linfoblstica Linfoma linfoblstico

Linfocito B TCR - Clula T (CD8)

TdT OOR/O

CD7+ CD34+

Progenitor del linfocito T

Leucemia linfoblstica Linfoma linfoblstico

TdT RR RR

CD7+ CD2+ CD5 CD3+ CD8 TCR85+

TdT O/RR

CD7+ CD2+ CD5+

Timocito cortical

Leucemia linfoblstica Linfoma linfoblstico

CD3 TdT RR

CD7+ CD2+ CD5+ CD1+ CD4+ CD8+

Timocito comn

Leucemia linfoblstica Linfoma linfoblstico

TdT
R R

CD7+ CD2+ CD5+ CD3+ CD8+ TcR+ CD7+ CD2+ CD5+ CD3+ CD8+ TcR+ CD7+ CD2+ CD5+ CD3+ CD8+ CD25+ CD57 CD56

Timocito maduro medular

TdT
R R

CD7+ CD2+ CD5+ CD3+ CD4+ TcR+ CD7+ CD2+ CD5+ CD3+ CD4+ TcR+ CD7+ CD2+ CD5+ CD3+ CD4+ CD25+

Leucemia linfoblstica Linfoma linfoblstico

RR

CD7+ CD2+ CD5 CD3 CD8 TcR+

RR

Linfocito maduro no activado

Linfoma cutneo T (CD4+)

Linfocito T maduro activo

Leucemia/linfoma T del adulto (CD4+) Linfoma linfoblstico

MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Figura 15-2 Esquema de la diferenciacin linfoide T y aproximacin entre el nivel de diferenciacin normal y la enfermedad proliferativa correspondiente. , , o , cadenas del receptor T; O, gen de lnea germinal de la cadena del TcR; O/R, lnea germinal o reordenamiento del gen de la cadena del TcR; R, gen de la cadena del TcR reordenado; CD, clusters de diferenciacin, TcR, receptor de clulas T; TdT, dinucleotidil transferasa terminal.

be mediante la incubacin con IL-4, IFN- e IFN-, probablemente por inducir sobreexpresin de bcl-2. Utilizando tcnicas de gran sensibilidad se detecta que aproximadamente el 50 % de los pacientes presentan una alteracin citogentica, que es ms frecuente en estadios

avanzados. La alteracin citogentica ms frecuente es la trisoma 12, que se detecta hasta en el 25-30 % de los pacientes que presentan alteracin citogentica. Otras alteraciones detectadas afectan a los cromosomas 11,13 y 14. Las consecuencias genticas de la trisoma 12 no se cono2995

Parte XIX

Enfermedades del sistema hemopoytico

cen. Sin embargo, la mayora de las alteraciones citogenticas que afectan al cromosoma 13 ocurren en la banda q14 que condiciona la prdida de la regin distal del gen retinoblastoma (RB1), gen que presenta actividad supresora tumoral. En el 30 % de los pacientes existe delecin homocigota o heterocigota del gen RB1. Recientemente se ha detectado delecin de un gen distal al del RB1, el D13S25 que parece representar un nuevo gen supresor. En el 5-10 % de los pacientes se ha identificado la translocacin t(11;14), con activacin del oncogn bcl-1, que en realidad corresponde generalmente a la leucemizacin de ciertos subtipos de linfoma no hodgkiniano como el linfoma de clulas del manto. En el 10-15 % de los casos se han detectado mutaciones en el gen p53 que parece asociarse con menor tasa de respuestas y supervivencia.

MANIFESTACIONES CLNICAS. En el 30 % de los casos el diagnstico es casual, al detectarse linfocitosis en un hemograma practicado de forma sistemtica. En algo ms de un tercio, el paciente acude al mdico por notar la aparicin de adenopatas, mientras que en los casos restantes las manifestaciones iniciales son muy diversas. Los principales hallazgos fsicos son los siguientes:
1. Cuadro constitucional. Incluye astenia, prdida de peso, anorexia, sudacin o fiebre, signos que suelen aparecer en estadios avanzados, y son poco llamativos en las fases iniciales. 2. Adenopatas. Constituyen el dato ms constante (99 %); en general son de tamao moderado, consistencia elstica, indoloras y no adheridas. Pueden afectar cualquier regin ganglionar, pero son ms frecuentes en la regin cervical, supraclavicular, axilar e inguinal. 3. Esplenomegalia. Aparece en el 60 % de los casos en fases avanzadas. Por lo general, es un bazo de consistencia firme y tamao moderado. Existe una forma puramente esplenomeglica, sin adenopatas de LLC de clulas B que es especialmente benigna. 4. Hepatomegalia. Generalmente discreta, aparece en menos del 20 % de los casos en fase diagnstica. 5. Afectacin de otros rganos y tejidos. No son infrecuentes, sobre todo en estadios avanzados. La afectacin cutnea puede ser inespecfica (prurito, lesiones herpticas) o especfica (infiltrados drmicos nodulares o maculares que en ocasiones se ulceran). La acumulacin de clulas leucmicas en la mucosa de tracto gastrointestinal ocasiona diarreas o sndrome de malabsorcin. La afectacin pleuropulmonar, sea o del sistema nervioso es excepcional. 6. Infiltracin medular. Las manifestaciones clnicas de la infiltracin medular (anemia, trombopenia y neutropenia) aparecen en fases tardas de la enfermedad.

DIAGNSTICO. Hallazgos hematolgicos. Los dos criterios bsicos del diagnstico son: linfocitosis absoluta y mantenida en sangre perifrica y linfocitosis en el estudio de mdula sea que es en conjunto, normocelular o hipercelular. La linfocitosis es el dato ms caracterstico. Para establecer el diagnstico de LLC el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia recomienda que el nmero de linfocitos sea superior a 10 109/l, durante ms de 4 semanas, aunque tambin admite el diagnstico cuando la cifra es superior a 5 109/l siempre que el estudio del fenotipo inmunolgico indique la presencia de poblacin linfoide monoclonal. En el momento del diagnstico,
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la mayora de los pacientes presenta recuentos inferiores a 100 109/l, aunque pueden ser de hasta 1.000 109/l. La poblacin linfocitaria perifrica es de aspecto maduro, formado por clulas pequeas, con ncleo redondo y citoplasma reducido con escasa granulacin azurfila. En ocasiones, junto a esta poblacin mayoritaria se observan linfocitos de mayor tamao y aspecto inmaduro. Los linfocitos de la LLC son muy frgiles y el traumatismo mecnico inducido por la preparacin del frotis sanguneo ocasiona la rotura de la clula lo que da origen a las caractersticas sombras de Gumprecht. La anemia es en general de instauracin lenta y progresiva, como resultado de la paulatina invasin medular. Otros factores que intervienen son: la esplenomegalia, un componente autoinmune y, en raras ocasiones, una eritroblastopenia selectiva de mecanismo inmunolgico. En el 20 % de los pacientes con LLC se encuentra una prueba de Coombs positiva durante algn momento de su evolucin, aunque slo en un tercio de los casos se desarrolla hemlisis. La trombopenia suele ser una complicacin tarda, secundaria a la ocupacin medular, aunque tambin interviene la hiperesplenia y, en raras ocasiones, los mecanismos autoinmunes. La neutropenia es grave en las fases terminales de la enfermedad y favorece la aparicin de complicaciones infecciosas. Hallazgos medulares. El estudio de mdula sea demuestra infiltracin por linfocitos de aspecto similar a los de sangre perifrica, en una proporcin que oscila entre el 30 y el 100 %. La prctica de biopsia de mdula ha permitido establecer cuatro patrones diferentes de infiltracin medular. nodular (10 %), intersticial (30 %), mixto (30 %) y difuso (30 %). El patrn difuso entraa mal pronstico. Alteraciones citogenticas. La utilizacin de mitgenos policlonales de clula B para estimular la divisin y efectuar el anlisis de metafases ha permitido detectar alteraciones en la mayora de los pacientes. La alteracin ms frecuente es la trisoma 12. Otras alteraciones son la delecin o translocacin del cromosoma 13 (por lo general con afectacin de la banda q14), la trisoma 14, la t(11;14) y alteraciones complejas. Hipogammaglobulinemia. Aparece en el 60 % de los pacientes. Su frecuencia aumenta en relacin con el estadio clnico. Es policlonal y facilita la infeccin bacteriana, en especial por grmenes capsulados. En el 5-30 % de los casos (la frecuencia vara en funcin de la sensibilidad de los mtodos de deteccin), aparece un componente monoclonal, generalmente IgM. Fenmenos autoinmunes. El 10-25 % de los pacientes desarrollan anticuerpos frente a clulas sanguneas en algn momento de su evolucin. Con mayor frecuencia se debe a la presencia de anticuerpos frente a eritrocitos (8-12 %) de tipo IgG con especificidad frente al sistema Rh, aunque tambin se observan frente a plaquetas y neutrfilos. En ocasiones aparece una eritroblastopenia selectiva como causa de anemia, que es ms frecuente en la LLC de clulas T que en la de origen B. Parece estar mediada por un mecanismo inhibidor de clulas citotxicas sobre clulas eritropoyticas. Inmunofenotipo. Define la naturaleza B de ms del 95 % de las LLC. El fenotipo inmunolgico de la LLC de clulas B y de otros sndromes linfoproliferativos se resumen en la tabla 15-2. Los linfocitos de la LLC de clulas B

Sndromes linfoproliferativos crnicos leucmicos

Tabla 15-2 Inmunofenotipo de los sndromes linfoproliferativos B
LEUCEMIA LINFTICA MARCADORES CRNICA LEUCEMIA PROLINFOCTICA CRNICA TRICOLEUCEMIA LINFOMA FOLICULAR LINFOMA LINFOMA ESPLNICO VELLOSO DEL MANTO

Captulo 15

ENFERMEDAD DE WALDENSTRM/ MIELOMA MLTIPLE

Rosetas de ratn Inmunoglobulina de superficie Inmunoglobulinas citoplasmticas CD5 CD19 CD20 CD24 CD22 CD23 FMC7 CD10 CD25 CD11C CD38

++ ++ ++ + ++ ++

++ + ++ ++ ++ ++ ++

++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

+ + + + + +

forman rosetas con los hemates de ratn, expresan inmunoglobulinas de superficie (IgS) de intensidad dbil y receptores para la fraccin C3 del complemento as como para la fraccin Fc de las inmunoglobulinas. La mayora presenta reordenamiento de los genes VH y las cadenas ligeras kappa y un 40 % para las cadenas ligeras lambda. Con frecuencia expresan IgM o IgM e IgD. Presentan antgenos de superficie que reaccionan con marcadores B como CD19, CD20, CD24, CD37 y CD21. El 60 % de los casos son positivos para CD23, el 25 % para CD25, mientras que el CD11c es variable, el CD10 negativo y el CD22 y el FMC7 infrecuentes. Es caracterstica la positividad para CD5, que al tratarse de un marcador T es positivo en el 95 % de los casos. Estos linfocitos B CD5-positivos tienen su representacin normal en el perodo fetal y en la periferia de los centros germinales normales de los ganglios y el bazo y ejercen una funcin en la produccin natural de autoanticuerpos. Las caractersticas fundamentales de los linfocitos de la LLC de clulas B son: a) dbil intensidad de expresin de IgS; b) formacin de rosetas con hemates de ratn, y c) expresin de positividad para el CD5. Los principales exmenes complementarios que se han de realizar en estos pacientes para un correcto diagnstico y una evaluacin de la extensin del proceso son: hemograma completo; bioqumica heptica y renal, LDH, proteinograma; cuantificacin de inmunoglobulinas sricas (IgG, IgA, IgM); prueba de Coombs directa o indirecta; aspirado y biopsia medular; radiografa de trax y ECG; fenotipo inmune linfocitario y, finalmente, estudio citogentico. El estadio clnico, establecido por la clasificacin de Rai o por la clasificacin internacional de Binet, es el mejor factor de prediccin de supervivencia en la LLC (tabla 15-3). Los cinco estadios de la clasificacin de Rai se resumen en tres grupos: grupo de riesgo bajo (Rai 0), riesgo intermedio (estadios I y II) y riesgo alto (estadios III y IV). Entre otros factores pronsticos adicionales se incluyen los siguientes: patrn histolgico de afectacin de mdula sea (difuso frente a no difuso), tiempo de duplicacin del nmero de linfocitos (12 meses), elevacin de 2-microglobulina o del receptor soluble de IL-2, inmunofenotipo y alteraciones citogenticas. Mediante estudios seriados se han observado alteraciones citogenticas adicionales (evolucin clonal) en el 40 % de los pacientes; de ellos el 55 % progresa frente al 16 % de los que no presentan evolucin clonal.
MASSON, S.A. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.

Se distinguen tres patrones evolutivos. En ocasiones se observa una transformacin histolgica a otras formas de sndrome linfoproliferativo: 1. En una pequea proporcin de los casos (1 %) existe una aparente regresin de la enfermedad, lo cual debe hacer replantear el diagnstico inicial. 2. Con el trmino LLC quiescente o de curso indolente se define un grupo de enfermos (20-30 % en diversas series) que cumplen ciertas caractersticas: a) LLC en estadio precoz (A de Binet, O y I de Rai); b) biopsia medular no difusa; c) hemoglobina 12 g/dl; d) linfocitos 30 109/l, y e) tiempo de duplicacin linfocitario real o calculado mayor de 12 meses. Estos enfermos tienen escasas posibilidades de progresar a estadios ms avanzados, y su esperanza de vida es similar a la de una poblacin control de la misma edad y sexo. 3. La mayora de los pacientes sufren una progresin continua de la enfermedad, LLC progresiva, con incre-

Tabla 15-3 crnica

Estadios clnicos de la leucemia linftica

EVOLUCIN Y PRONSTICO.

Clasificacin de Rai Estadio 0 Linfocitosisa en sangre perifrica y en la mdula sea como nica afectacin de la LLC Estadio I Linfocitosis y adenomegalias Estadio II Linfocitosis con hepatomegalia y/o esplenomegalia Estadio III Linfocitosis y anemia (hemoglobina < de 11g/dl) Estadio IV Linfocitosis y trombopenia (plaquetas < 100 x 109/l) Clasificacin de Binet Estadio A No anemia ni trombopenia Menos de 3 reas linfoides aumentadas de tamao Estadio B No anemia ni trombopenia Ms de 3 reas linfoides afectas Estadio C Anemia (hemoglobina < 10 g/dl) y/o trombopenia (plaquetas < 100 x 109/l) con independencia del nmero de reas linfoides afectas Pronstico y equivalencia entre las clasificaciones de Rai y Binet Binet Rai Mediana de supervivencia (meses) A 0, I, II > 120 B I, II 50-60 C III, IV 24
a Se entiende por linfocitosis cuando la cifra de linfocitos es > 15 x 10 9/l en sangre perifrica y > 40 % en mdula sea.

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Parte XIX

Enfermedades del sistema hemopoytico

mento de la masa tumoral y sus lgicas consecuencias sobre la funcin medular (anemia, trombopenia o infecciones). 4. En algunos pacientes se producen transformaciones agresivas. El 5-10 % de los pacientes con LLC evoluciona a una forma de linfoma difuso de clula grande, independientemente del tipo y la duracin del tratamiento utilizado (sndrome de Richter). El desarrollo de este sndrome debe sospecharse ante la aparicin, en la fase avanzada de la enfermedad, de fiebre inexplicable, prdida de peso, dolor abdominal, hepatosplenomegalia, elevacin de LDH srica, aumento de cifra de linfocitos en sangre y crecimiento ganglionar rpido. La respuesta al tratamiento es pobre y la mediana de supervivencia de 5 meses. En el 50 % de los casos no se produce cambio en el inmunofenotipo, la citogentica o las caractersticas moleculares con respecto a las iniciales. La leucemia prolinfoctica se presenta como una forma de novo o como la trasformacin de una LLC (LLC-PL). Desde el punto de vista clnico la LLC-PL es similar a la LLC, aunque tiene peor respuesta al tratamiento y menor supervivencia. En la forma de novo, la edad media del paciente, el recuento leucocitario y la esplenomegalia son mayores. En la forma evolucionada desde LLC existe doble poblacin linfocitaria por aparicin progresivamente mayor (entre el 10 y el 55 %) de clulas prolinfocticas de gran tamao y nuclolo evidente. Existe una correlacin negativa entre el porcentaje de clulas prolinfocticas y la supervivencia. Se ha descrito la evolucin a leucemia aguda linfoide (muy raro) y a mieloma mltiple. El desarrollo de leucemia mieloide aguda se relaciona con la utilizacin prolongada de agentes alquilantes.

zarse la presencia de, al menos, uno de los propuestos por el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia del National Cancer Institute norteamericano: 1. Presencia de, como mnimo, uno de los siguientes sntomas relacionados con la enfermedad: a) prdida de peso superior al 10 % en los ltimos 6 meses; b) estado general superior a 2 (clasificacin del Eastern Cooperative Oncology Group); c) fiebre de caractersticas tumorales, y d) sudacin profusa. 2. Insuficiencia medular progresiva: aumento de anemia o trombopenia. 3. Anemia o trombopenia inmune sin respuesta a los corticoides 4. Esplenomegalia progresiva o masiva (> 6 cm). 5. Adenopatas progresivas o masivas (> 10 cm). 6. Tiempo calculado de duplicacin de linfocitos en sangre perifrica inferior a 12 meses o aumento superior al 50 % tras 2 meses de observacin. El grado de linfocitosis exclusivamente no es buen ndice de la necesidad de iniciar el tratamiento ni de la respuesta. El tratamiento se basa en tres tipos de medidas que se exponen a continuacin. Medidas de soporte general. Incluye la ingesta de lquidos abundantes, prevencin de la hiperuricemia mediante la administracin de alopurinol, hemoterapia en caso de insuficiencia medular y tratamiento antimicrobiano. Programas de tratamiento especfico. CRITERIOS DE RESPUESTA. Suelen utilizarse los propuestos por el International Whorkshop on Chronic Lymphocytic Leukemia del National Cancer Institute. Estos criterios son fundamentalmente clnicos ya que se basan en la exploracin fsica y el anlisis de sangre perifrica y de mdula sea y no exigen la desaparicin de la poblacin B monoclonal determinada mediante marcadores de superficie. PAUTAS DE TRATAMIENTO. Quimioterapia. Los agentes que han demostrado cierta actividad en el tratamiento de la LLC son fundamentalmente los agentes alquilantes (clorambucilo y ciclofosfamida), los antracclicos, los anlogos de las purinas (fludarabina, 2-clorodesoxiadenosina y 2-desoxicoformicina) y los corticoides. La monoterapia con agentes alquilantes tradicional del paciente con LLC previamente no tratado ha sido la utilizacin de clorambucilo o ciclofosfamida en pauta continua o intermitente, en especial en los grupos de riesgo bajo e intermedio (estadios 0, I y II de Rai o estadios A y B de Binet) en los que se aprecia progresin o actividad de la enfermedad. La pauta continua est basada en clorambucilo, 0,1 mg/kg/da, por va oral, durante 3-6 semanas, reduciendo la dosis en general a 2-4 mg/da una vez que se observa respuesta, o ciclofosfamida, 2-4 mg/kg/da, por va oral, durante 10 das reduciendo a continuacin la dosis hasta observar respuesta. La pauta intermitente consiste en administrar clorambucilo, 16-30 mg/m2 por va oral, o ciclofosfamida, 600 mg/m2 por va intravenosa, cada 14-28 das. Esta forma de administracin parece como mnimo tan efectiva y menos txica que la forma continua. La duracin del tratamiento en ambas pautas de administracin es variable ya que el objetivo es alcanzar algn tipo de respuesta o la desaparicin de la causa que motiv el tratamiento. No est establecido que el mantenimiento del tratamiento hasta alcanzar una respuesta parcial o com-

TRATAMIENTO. El tratamiento de la LLC es bsicamente la quimioterapia, ya que la ciruga o la radioterapia slo son tiles en situaciones especiales. El tratamiento estndar no ha cambiado la historia natural. Adems, no se produce estabilizacin de las curvas de supervivencia, indicando que no se produce curacin en la LLC. Los pacientes con estadios precoces (A de Binet y 0 de Rai) tienen una mediana de supervivencia de 10-15 aos (sin problemas clnicos significativos), que no es diferente de la de los grupos control comparables. El tratamiento precoz de estos pacientes no ha demostrado mejora de la supervivencia y aumenta el riesgo de desarrollar tumores slidos. Por lo tanto, se debe realizar una observacin inicial sin tratamiento ya que aproximadamente el 20-30 % de los casos permanecen estables sin indicios de progresin de la enfermedad durante aos (LLC de curso indolente). Por el contrario, el pronstico de los pacientes con LLC en estadios clnicos avanzados (B y C de Binet y II, III y IV de Rai), con una mediana de supervivencia de 18-36 meses, obliga a iniciar de manera precoz un tratamiento. Los pacientes que en el momento del diagnstico presentan anemia o trombopenia inmune (sin infiltracin de mdula sea extensa) forman un subgrupo especial que se debe tratar inicialmente con corticoides de forma similar a las formas no asociadas a procesos linfoproliferativos. En caso de respuesta, se debe instaurar quimioterapia en funcin del estadio que presente el paciente en ese momento. El inicio de tratamiento se reserva para los pacientes que estadios iniciales avanzados (B y C de Binet o II-IV de Rai) o en los que existe prueba de enfermedad progresiva o activa. Como criterios de enfermedad activa suele utili2998

Sndromes linfoproliferativos crnicos leucmicos

Captulo 15

pleta prolongue la supervivencia o la calidad de vida. Suelen administrarse al menos 12 ciclos o 1 ao de tratamiento. En el 70 % de los pacientes se observa algn tipo de respuesta aunque slo en un nmero reducido de ellos es completa (10-20 %). En los enfermos que no responden y en los que eventualmente recaen se precisan otras pautas de tratamiento similares a la de pacientes con estadios avanzados. Ciertos esquemas de poliquimioterapia como el CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona) no parecen ser superiores al clorambucilo en cuanto a la tasa de respuesta o de supervivencia. Los glucocorticoides se administran generalmente asociados a alquilantes. De forma aislada se utilizan en el tratamiento de la anemia hemoltica y en la trombopenia autoinmunes, en dosis de 30-60 mg/m2/da. En el grupo de pacientes de alto riesgo (estadios III y IV de Rai y C de Binet) el objetivo es alcanzar una respuesta parcial o una respuesta completa ya que la mediana de supervivencia se eleva significativamente a ms de 4 aos en los pacientes que lo consiguen. Como esquemas de poliquimioterapia en estos casos se han utilizado los regmenes CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona) en ciclos cada 21 das, y el denominado protocolo M-2 (melfaln, carmustina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona) en ciclos cada 6 semanas. En pacientes en estadios avanzados no tratados previamente, estos esquemas parecen alcanzar una frecuencia de respuestas (completa y parciales, 30-80 %) y de supervivencia superior a la que se obtiene con la monoquimioterapia con clorambucilo. Estos mismos esquemas de tratamiento se utilizan como tratamiento de segunda lnea en pacientes que no responden a monoterapia con clorambucilo o ciclofosfamida o recaen/progresan. Sin embargo, las respuestas que se obtienen en este grupo de pacientes son significativamente menores y la mediana de supervivencia es inferior a 18 meses. Anlogos de las purinas. La creciente disponibilidad de tres nuevos frmacos con importante actividad linfocitotxica est cambiando las posibilidades teraputicas de la LLC. Dichos frmacos son la fludarabina (FDR), la 2-clorodesoxiadenosina (CDA) y la 2-desoxicoformicina (DCF, pentostatina). Aunque estos agentes inhiben la sntesis de DNA en las clulas en divisin, no se conoce con exactitud su mecanismo de accin. Tanto la fludarabina como la 2-clorodesoxiadenosina parecen activar in vitro la apoptosis celular, ste podra ser su mecanismo fundamental de actividad in vivo. Aunque no existen estudios comparativos, la fludarabina parece el frmaco ms activo y con el que existe mayor experiencia. Es un anlogo del nuclesido adenina, resistente a la accin de la enzima adenosindesaminasa. En pacientes con enfermedad refractaria o en recada tras diversos tratamiento previos, han demostrado respuestas importantes en el 30-60 % de los casos (15-40 % respuesta completa + 15-50 % respuesta parcial), utilizando dosis de 25-30 mg/m2/da, durante 5 das consecutivos, cada 3-4 semanas. La mayor parte de las respuestas se obtienen tras 3-4 ciclos. Existe una fuerte correlacin entre la respuesta al tratamiento y la supervivencia, de modo que la mediana del tiempo hasta la progresin es de 21 meses slo en los pacientes que obtuvieron respuesta parcial o completa. En pacientes previamente no tratados se obtiene un 3040 % de respuestas completas y un 8-20 % de respuestas parciales, con una mediana de duracin de la respuesta de ms de 2 aos y una supervivencia proyectada a los 6 aos

del 80 %. La respuesta mxima se obtiene en 2-3 meses y, en caso de no conseguirse respuesta, se debe detener el tratamiento. Los casos en que la respuesta es completa, con ndulos linfoides en mdula sea o sin ellos, no precisan tratamiento adicional. En pacientes que alcanzan respuestas parciales, se contina el tratamiento hasta la estabilizacin de sta. No se debe exceder la duracin de 1 ao de tratamiento por la posibilidad de toxicidad acumulativa. En el 40 % de los pacientes que alcanzan la respuesta completa hematolgica es negativo el estudio de enfermedad mnima residual, mediante la utilizacin de citometra de flujo con doble marcado, relacin - y reordenamiento del gen de inmunoglobulinas. La duracin de la respuesta es mayor en los pacientes que presentan estudio de enfermedad mnima residual negativo. Aunque estos datos estn pendientes de confirmacin, la fludarabina aparece como candidata a ser el frmaco de eleccin para el tratamiento de primera lnea en la LLC. La asociacin de prednisona, al menos con la pauta empleada, no ha demostrado un aumento de la eficacia y, en cambio, s un incremento de la frecuencia de infecciones oportunistas. Estn en marcha cuatro grandes estudios para comparar la eficacia relativa de clorambucilo, fludarabina y la asociacin de ambos, lo que permitir redefinir el esquema de tratamiento de la LLC. En la actualidad ya se encuentra aprobada por la Food and Drug Administration norteamericana y por las autoridades sanitarias en Espaa, para el tratamiento de la LLC refractaria. Los pacientes que recaen despus de 1 ao de alcanzar respuesta a un tratamiento previo con fludarabina pueden alcanzar nuevas respuestas. La 2-clorodesoxiadenosina es un agente con actividad frente a linfocitos (proliferantes o en reposo) y monocitos. Los resultados de su utilizacin son preliminares. En pacientes con LLC previamente tratados, utilizando dosis de 2-4 mg/m2/da, durante 7 das cada 28 das, se ha obtenido un 5 % de respuestas completas y un 40 % de respuestas parciales, con una mediana de duracin de la respuesta de 4 meses (2-30 meses). En pacientes no tratados previamente se ha obtenido un 25 % de respuestas completas y un 60 % de respuestas parciales, con un mediana de duracin de la respuesta de ms de 8 meses. A diferencia de la tricoleucemia, es necesario administrar 4-5 ciclos para alcanzar la mxima respuesta. La 2-desoxicoformicina es un potente inhibidor de la adenosindesaminasa, enzima que predomina en clulas linfoides, que ha demostrado actividad en diferentes neoplasias linfoides incluida la tricoleucemia. Su actividad frente a la LLC parece moderada en comparacin con la de fludarabina. Las pautas actuales utilizan dosis bajas, que exhiben una adecuada relacin eficacia/toxicidad: 2-5 mg/m2 cada 7-14 das. La respuesta en pacientes con LLC refractaria a otras pautas quimioterpicas es del 25-30 %. La toxicidad de los tres frmacos descritos es similar, especialmente la mielosupresin y la inmunosupresin prolongadas debido a una reduccin acusada de linfocitos CD4+. En ocasiones se observa el sndrome de lisis tumoral. El 15 % de los pacientes experimentan alguna forma de neurotoxicidad, en general leve. Parece existir, adems, resistencia cruzada entre estos tres agentes, y por otra parte, su utilizacin secuencial se asocia con el desarrollo de gran toxicidad hematolgica, especialmente trombopenia grave y complicaciones infecciosas. Radioterapia. Se utiliza slo para reducir adenopatas que causan sntomas compresivos en pacientes refractarios 2999

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Enfermedades del sistema hemopoytico

a otros tratamientos. Entre las indicaciones se incluyen las siguientes: a) hiperesplenismo secundario a esplenomegalia progresiva gigante (se administra en dosis de 300800 cGy en fracciones de 150 cGy cada 48 horas), y b) grandes adenopatas que provocan obstruccin de vas urinarias o biliares. Esplenectoma. Est indicada fundamentalmente en pacientes con anemia hemoltica o prpura trombopnica de origen autoinmune, que no responden o recaen tras el tratamiento corticoideo y en pacientes con gran esplenomegalia que no responde a la quimioterapia. Antes de la esplenectoma se recomienda administrar la vacuna neumoccica. Leucafresis. Tiene un papel muy limitado en el control a largo plazo de la enfermedad. Su indicacin est limitada a pacientes con leucocitosis extremas (> 500 109/l) susceptibles de originar sndrome de leucostasis, mientras es electiva la quimioterapia. Habitualmente se eliminan 2,9 1011 leucocitos por leucafresis. Agentes biolgicos. Los agentes biolgicos (IFN-, IL-2 y anticuerpos monoclonales) tienen una eficacia limitada en el tratamiento de la LLC de clulas B. La mayora de los estudios se han realizado con IFN-. Cuando se ha utilizado en pacientes con enfermedad avanzada se han obtenido respuestas parciales en nmero escaso y de corta duracin. Por el momento existe escasa experiencia en paciente con estadios 0 a 1 no tratados previamente; sin embargo, en los estudios realizados se observan respuestas parciales en ms del 50 % de los pacientes, hecho que sugiere su utilidad como tratamiento de mantenimiento tras la obtencin de respuestas con quimioterapia, de modo similar a lo obtenido en el mieloma mltiple. Las dosis empleadas de IFN- han sido de 2-5 106 U por va subcutnea, 3 das por semana durante 8-16 meses. Trasplante de mdula sea. A pesar de los pobres resultados a largo plazo de la terapia convencional, esta modalidad de tratamiento se ha utilizado hasta el momento en un nmero escaso de pacientes. Esto es debido fundamentalmente a la edad avanzada de este grupo de pacientes. En general se ha utilizado TMO alognico. La escasa experiencia existente fue recogida por el European Group for Blood and Marrow Transplantation en 21 pacientes, la mayora con estadios avanzados resistentes a otros tratamientos. El tratamiento de preparacin utilizado en la mayora de los casos, fue la irradiacin corporal total (1.000 cGy en dosis nica o 5-6 dosis de 200 cGy) y ciclofosfamida (60 mg/kg/da, 2 das). Del total de 18 pacientes evaluables, el 100 % alcanz la respuesta completa y, tras una mediana de seguimiento de 32 meses, 11 pacientes sobreviven libres de enfermedad. Estos resultados son muy preliminares y precisan confirmacin. El TMO autlogo se est ensayando en la actualidad en algunos centros como tratamiento de consolidacin de la respuesta completa obtenida con fludarabina o CHOP.

tran en una proporcin superior al 55 %, son clulas mayores que las de la LLC, de ncleo redondo y nuclolo nico y prominente. La infiltracin medular es difusa. En el 80 % de los casos las clulas leucmicas poseen el fenotipo de una clula B madura con IgS intensa, no forman rosetas de ratn y expresan FMC7. En el 20 % restante el fenotipo corresponde a una clula de origen T, con mayor frecuencia colaborador (CD4+, CD8) que supresor (CD4, CD8+). La supervivencia media de la LPL de clulas B es de 24 meses, y la de la LPL de clulas T de 7 meses.

TRATAMIENTO. Indicaciones para iniciar el tratamiento son las siguientes: a) sntomas sistmicos de enfermedad; b) insuficiencia medular progresiva; c) anemia hemoltica autoinmune; d) grandes adenopatas (> 7 cm), y e) nmero de leucocitos superiores a 200 109/l. El tratamiento estndar similar al de la LLC de clulas B, con agentes alquilantes asociados o no a vincristina y prednisona, consigue respuestas en slo el 20 % de los pacientes. La esplenectoma y la poliquimioterapia tipo CHOP consigue algunas respuestas transitorias. La desoxicoformicina ha proporcionado buenos resultados, especialmente en la LPL de clulas T CD4+.

TRICOLEUCEMIA MANIFESTACIONES CLNICAS Y DIAGNSTICO. La tricoleucemia es un trastorno linfoproliferativo crnico infrecuente (10 % de los casos) que incide con preferencia en varones adultos (media de edad de 50 aos). Clnicamente se caracteriza por la aparicin de astenia, adelgazamiento y esplenomegalia importante con frecuente ausencia de adenopatas palpables (70-80 % de los pacientes). En el momento del diagnstico, el 60-70 % de los enfermos presentan pancitopenia junto a una proliferacin celular muy caracterstica y monocitopenia constante. Dichas clulas son de mediano o gran tamao, ncleo irregular y citoplasma con proyecciones pilosas (leucemia de clulas peludas), que muestra una fuerte reaccin fosfatasa cida resistente al tartrato. La mdula sea muestra una infiltracin monomorfa con un gran componente de mielofibrosis, lo que impide con frecuencia la obtencin de material por aspiracin. El bazo presenta infiltracin de la pulpa roja y presencia de seudosenos. En la mayora de los casos, el fenotipo celular corresponde a una clula B, con expresin intensa de IgS, que forman rosetas de ratn y tienen positividad para FMC7, CD25, CD11c, HC2 y CD103. Se ha descrito algn caso aislado de fenotipo T. El curso evolutivo suele ser muy prolongado, con complicaciones infecciosas y aparicin de segundas neoplasias como la principal causa de muerte. TRATAMIENTO. Dado que hasta pocas recientes no exista tratamiento curativo para la tricoleucemia los objetivos del tratamiento son el control de los sntomas y la prevencin de las frecuentes complicaciones derivadas de la progresin de la enfermedad. El tratamiento se basa en realizar un perodo de observacin inicial sin tratamiento, durante el cual se deben efectuar controles clnicos y analticos con estudios medulares peridicos cada 6-12 meses.

LEUCEMIA PROLINFOCTICA MANIFESTACIONES CLNICAS Y DIAGNSTICO. La leucemia prolinftica (LPL) se caracteriza por afectar, preferentemente, a varones de edad avanzada (60-70 aos) y cursar con esplenomegalia acusada y pequeas adenopatas. En el 80 % de los enfermos la linfocitosis supera los 100 109/l linfocitos. Los prolinfocitos, que se encuen3000

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Captulo 15

El 15 % de los pacientes tienen una evolucin indolente no progresiva y no requieren tratamiento. Este subgrupo de enfermos es de mayor edad y presenta menor esplenomegalia en el diagnstico. Las indicaciones para iniciar el tratamiento son las siguientes: a) citopenias profundas, con hemoglobina inferior a 8 g/dl (con necesidad transfusional peridica), neutrfilos < 0,5 109/l, plaquetas < 50 109/l; b) gran esplenomegalia sintomtica; c) infecciones de repeticin; d) vasculitis, y e) afectacin sea, y enfermedad retroperitoneal de gran tamao. Pauta de actuacin teraputica en orden de recomendacin. La experiencia de tres grupos de trabajo que han tratado en total a ms de 300 pacientes con 2-clorodesoxiadenosina ha demostrado que este frmaco obtiene un 7590 % de respuestas completas con toxicidad mnima, tras la administracin de un solo ciclo de la pauta siguiente: 0,1 mg/kg/da, en perfusin intravenosa continua de 24 horas, durante 7 das. La mediana de seguimiento en los tres estudios es de 10-15 meses y slo se ha observado recidiva en 3 pacientes hasta el momento. Por lo tanto, este frmaco, por el momento no comercializado en Espaa, parece ser el tratamiento de eleccin en esta enfermedad. El IFN- es el tratamiento de eleccin (mientras no se disponga de 2-clorodesoxiadenosina) cuando existe infiltracin extensa de mdula sea, infecciones de repeticin, vasculitis o afectacin sea y cuando no hay respuesta o recidivan las citopenias tras la esplenectoma. La pauta habitual es la siguiente: 1.000.000-3.000.000 U/da por va subcutnea durante 4-6 meses. A continuacin se pasa a 3.000.000 U, 3 veces por semana, durante 18-36 meses. Este tratamiento induce un 90 % de respuestas, de las que el 1025 % son completas con normalizacin en sangre perifrica y en mdula sea; tras una mediana de tratamiento de 6 meses se consiguen respuestas parciales, y con 14 meses de tratamiento se alcanzan respuestas completas. Tras la suspensin del tratamiento, ms del 60 % de los pacientes recidivan, con una duracin de la remisin de 18 meses en los que alcanzan la respuesta completa y de 9 meses en aquellos que consiguen respuesta parcial. Las escasas recidivas que aparecen durante el tratamiento se relacionan con el desarrollo de anticuerpos anti-IFN-. En el 50 % de los pacientes que recaen tras la suspensin de IFN- es posible conseguir una segunda respuesta (respuestas completas y parciales). La toxicidad a estas dosis es baja, fundamentalmente sntomas seudogripales. Sin embargo, durante los primeros 2 meses de tratamiento con IFN- aumenta el riesgo de infecciones bacterianas y oportunistas. La administracin de desoxicoformicina consigue un 80-90 % de respuestas que en su mayora son completas (60-70 %). A diferencia del IFN-, las remisiones con desoxicoformicina se obtienen de forma rpida, tras la administracin de 1-8 dosis (2-4 meses de tratamiento) y parecen ser duraderas. Aunque la frecuencia global de las respuestas no es diferente, las respuestas completas son inferiores en pacientes que han sido previamente esplenectomizados o han recibido IFN-. La mediana de duracin de las respuesta es superior a 12 meses ya que an no se ha alcanzado en los ensayos que estn en marcha. Aunque se desconocen la dosis y la duracin del tratamiento ptimos, la pauta utilizada habitualmente consiste en 4 mg/m2 por va intravenosa, cada 7-14 das (total de 8-12 dosis). En lo concerniente a la toxicidad destacan las alteraciones de la funcin renal y heptica (22 %) y las infecciones (30-50 %). Las infecciones bacterianas y oportunistas se encuentran facilitadas por la toxicidad hematolgica y posiblemente por la inmunodeficiencia secunda-

ria al dficit de la enzima adenosindesaminasa que genera el tratamiento y que se asemeja al trastorno hereditario denominado inmunodeficiencia grave combinada, en el que se produce la ausencia de esta enzima. Antes de la disponibilidad de los anlogos de las purinas, la esplenectoma constitua el tratamiento de eleccin en pacientes con gran esplenomegalia, especialmente en aquellos sin infiltracin masiva de mdula sea (mdula sea hipercelular con infiltracin > 85 %) o cuando la cifra de plaquetas es superior a 60 109/l. Induce un 80-100 % de respuestas hematolgicas, con mejora de las citopenias perifricas y alargamiento de la supervivencia. Esta mejora no implica erradicacin del clon neoplsico y no modifica la infiltracin de mdula sea. Alrededor del 35 % de los pacientes no requieren tratamiento adicional tras la esplenectoma. En los restantes, la enfermedad finalmente progresa y necesita tratamiento sistmico. En la actualidad se plantea este tratamiento en pacientes sin respuesta a los tratamientos previos. La radioterapia se utiliza para el tratamiento de grandes lesiones lticas nicas en la cabeza del fmur y en otras estructuras seas con posibilidad de fractura patolgica.

LINFOMAS LEUCEMIZADOS
Inicialmente conocidos como leucemia linfosarcomatosa crnica, corresponden a la expresin leucmica de los linfomas hodgkinianos (LNH). Se considera que existe leucemizacin de un linfoma cuando aparecen en sangre perifrica clulas linfoides atpicas. Mediante tcnicas de citofluorometra o estudios de DNA es posible detectar infiltraciones en sangre perifrica en un nmero mucho menor de clulas. El 90 % de los linfomas linfocticos bien diferenciados, el 20-50 % de los linfomas nodulares mal diferenciados y el 5-10 % de los linfomas de clulas grandes, tienen expresin en sangre perifrica. Aparece desde el diagnstico o a lo largo de la evolucin del linfoma. El cuadro clnico es el propio de los linfomas, con presencia de adenopatas y hepatosplenomegalia. La infiltracin de la mdula sea puede ser nodular o difusa; cuando es nodular, a diferencia de la LLC, los ndulos se sitan junto a las trabculas. El diagnstico se estableces mediante biopsia ganglionar. El aspecto morfolgico de linfocitos en sangre perifrica es ms heterogneo que en los cuadros de LLC. Los derivados de los linfomas foliculares son centrocitos de pequeo tamao, escaso citoplasma y hendidura marcada o centroblastos, clulas ms grandes con 1-2 nuclolos prominentes y apuestos a la membrana. Fenotpicamente expresan IgS de intensidad fuerte, CD5, CD10+ y FMC7+. El estudio citogentico suele demostrar la existencia de translocacin t(14:18) y sobreexpresin del gen bcl-2. Los linfocitos derivados del linfoma del manto son de tamao intermedio, de cromatina condensada y con algunas irregularidades del ncleo; expresan IgS de intensidad moderada y, al igual que la LLC, son CD5+, CD10 pero se diferencian por ser CD23 y con frecuencia presentar la translocacin t(11;14) y el gen bcl-1/PRAD1. La infiltracin de mdula sea y la expresin en sangre perifrica slo empeora el pronstico en los de clula grande. El tratamiento es el que corresponde al tipo de linfoma. 3001

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Parte XIX

Enfermedades del sistema hemopoytico

LEUCEMIA LINFTICA CRNICA DE CLULAS T CONCEPTO. cuatro grupos:

La FAB clasifica las LLC de clulas T en

1. Leucemia linftica crnica de linfocitos grandes granulares (LLC-LGG): a) LLC-LGG-T, y b) LGG-NK. 2. Leucemia prolinfoctica T. 3. Sndrome de Szary. 4. Leucemia/linfoma T del adulto.

Leucemia linftica crnica T de linfocitos grandes granulares De clulas T

La edad media de presentacin es a los 55 aos, con una relacin 1:1 entre los sexos. Las infecciones recurrentes y la neutropenia son las causas ms habituales de consulta mdica. La artritis reumatoide es frecuente en estos pacientes. Con frecuencia el aumento de linfocitos en sangre perifrica es moderado (media 8 109/l), son de tamao grande, citoplasma amplio y plido con grnulos prominentes en cantidad variable; mediante microscopia electrnica se observan elementos tubulares paralelos. La neutropenia es acusada y se relaciona con fenmenos inmunes; la anemia y la trombopenia son menos frecuentes. Las adenopatas y la infiltracin cutnea son poco frecuentes y la mdula sea presenta infiltracin difusa con cierto grado de fibrosis; en el bazo la infiltracin afecta la pulpa roja y, en el hgado, los sinusoides hepticos. El fenotipo de los linfocitos en el 95 % de los casos es CD3+, receptor de clulas T (TcR) + y +, CD4, CD8+ y CD57+; de forma menos frecuente hay casos CD4+ y CD8- con menos neutropenia y curso ms agresivo (tabla 15-4). En general, los de fenotipo CD8+ son de curso indolente y no suelen precisar tratamiento.

megalia son masivas y con frecuencia hay afectacin gastrointestinal. Las adenopatas son ms frecuentes que en la LLC de clulas T y, al igual que en sta, hay afectacin de la mdula sea. Los linfocitos son morfolgicamente similares a los de la LLC de clulas T, aunque no presentan elementos tubulares paralelos. El fenotipo habitual es CD3, CD4, CD8, CD16+, CD56+ y CD57. La mayora de los casos presentan un curso agresivo, con enfermedad diseminada asociada a coagulopata y fallo multiorgnico. El tratamiento de la variedad de LLC-T CD8+ se basa en el uso de corticoides, asociando un agente alquilante, con un esquema similar al de la LLC de clulas B, en caso de progresin de la enfermedad. La variedad CD4+ responde de forma transitoria a las pautas de poliquimioterapia convencional tipo clorambucilo-prednisona o ciclofosfamida, vincristina y prednisona o CHOP. Se han comunicado buenos resultados con la desoxicoformicina.

Micosis fungoide/sndrome de Szary

La micosis fungoide es una neoplasia infrecuente originada por la proliferacin de clulas CD4+ que presentan un epidermotropismo especial. El cuadro cutneo se caracteriza por una eritrodermia generalizada, que afecta sobre todo la mitad superior del tronco y se acompaa de intenso prurito y a veces de una descamacin fina. Junto a la eritrodermia es tpica la presencia en la sangre de las denominadas clulas de Szary. Se trata de linfocitos de pequeo o gran tamao y ncleo convoluto (cerebriforme). Los ganglios linfticos siempre se encuentran afectados en grado variable. El bazo, el hgado y la mdula sea se afectan en el 50 % de los casos. El estudio histolgico cutneo demuestra un patrn tpico con infiltrados linfocitarios por clulas de Szary en la parte superior de la dermis a modo de banda y los denominados microabscesos de Pautrier, que son agrupaciones de estos linfocitos en la epidermis. La clasificacin por estadios es importante para establecer el pronstico de la enfermedad y el tratamiento. Dicha clasificacin se resume a continuacin: Estadio I. La enfermedad est limitada a la piel y se caracteriza por el curso indolente, la buena respuesta al tratamiento y la larga supervivencia. Estadio II. Presencia de adenopatas sin demostracin histolgica de infiltracin. Estadio III. Adenopatas con infiltracin histolgicamente controlada. Estadio IV. Afectacin visceral. En el tratamiento de las formas limitadas se utiliza irradiacin cutnea total con electrones, psoraleno ms luz

De clulas NK
La edad media de presentacin es de los 39 aos, y la relacin entre los sexos de 1:1. Los pacientes presentan manifestaciones de enfermedad sistmica, fiebre sin infecciones y otros sntomas B (prdida de peso > 10 % en menos de 6 meses, sudacin profusa). No se ha observado artritis reumatoide. El curso clnico es ms agudo. La neutropenia es discreta y la anemia y la trombopenia son ms acusadas; con frecuencia hay coagulopatas. Existe linfocitosis en el momento del diagnstico que aumenta de forma rpida hasta valores de 50 109/l. La hepatomegalia y la esplenoTabla 15-4
MARCADORES

Inmunofenotipo de los sndromes linfoproliferativos T

LLC DE CLULAS LLC DE CLULAS T GRANDES GRANULARES T LLC DE CLULAS GRANDES GRANULARES NK MICOSIS FUNGOIDE/SNDROME DE SZARY LINFOMA/LEUCEMIA T DEL ADULTO

CD2 CD3 CD7 CD4 CD8 CD25 CD16 CD56

+ + + +

+ + + +

+ +

+ + +

+ + + +

3002

Enfermedad de Hodgkin

Captulo 16

ultravioleta A (PUVA) o aplicacin tpica de mostaza nitrogenada. Aunque estos tratamientos consiguen un control local, su impacto en la supervivencia es dudoso. En pacientes con enfermedad visceral se utilizan esquemas de poliquimioterapia similares a los de otros sndromes linfoproliferativos crnicos como son ciclofosfamida, vincristina y prednisona o CHOP, que consiguen respuestas con frecuencia, aunque no curaciones. Diversos estudios han demostrado la eficacia del IFN- , que consigue un 50 % de respuestas en pacientes refractarios a otros trastornos y 90 % en pacientes previamente no tratados. Sin embargo, es dudoso su impacto en la supervivencia.

co se confirma con el estudio de anticuerpos HTLV-I y la demostracin de la incorporacin del virus en el genoma de las clulas CD4+. En ocasiones la enfermedad es estable en el inicio y se agudiza posteriormente; otras veces es agresiva desde el comienzo. La supervivencia no suele ser superior a 1 ao. La poliquimioterapia utilizada en los LNH de alto grado no ha sido efectiva. Se han descrito casos de respuesta al tratamiento con desoxicoformicina. Bibliografa
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Leucemia/linfoma T del adulto

La enfermedad es endmica en Japn, en el Caribe y en el sudeste de Estados Unidos y se han descrito casos en otras partes del mundo. Es producida por el retrovirus linfotropo HTLV-I que infecta los linfocitos T e induce su proliferacin clonal. Cursa con adenopatas, lesiones cutneas, hipercalcemia y leucocitosis a veces superiores a 100 109/l y linfocitos tpicos con irregularidades nucleares. Presentan fenotipo T CD4+, CD25+. La mdula sea se presenta infiltrada en general de forma focal. El diagnsti-