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W Rivera Muoz 2009

PRLOGO El anlisis retrosinttico ideado y propuesto en la dcada de los 60 por J. E. Corey, se ha constituido en un verdadero nuevo paradigma de la sntesis orgnica, que progresivamente viene siendo asumido por los diversos autores de los libros ms actualizados de qumica orgnica del nivel superior de enseanza. Sin embargo, en estas publicaciones, muchos de los esquemas o planes de sntesis que se producen en varias etapas, son todava encarados de una manera tradicional, lo que coloca en un verdadero conflicto a todo estudiante, que aborda el aprendizaje de los mismos, con la esperanza de encontrar correspondencia plena entre el nuevo paradigma y el tratamiento de la reactividad de los compuestos orgnicos. Son muy pocas las publicaciones en espaol, que estudian y asumen la metodologa de la retrosntesis en la resolucin de problemas de sntesis orgnica. Los aportes de S. Warren con su Diseo de Sntesis Orgnica (Introduccin programada al mtodo del sintn) y la de Borrell Diseo de Sntesis Orgnica, as como las publicaciones internas de la Universitat de Jaen El mtodo de las desconexiones, y el curso en lnea de Sntesis Orgnica de la Universidad de Antioquia, cuyo responsable es G. A. Escobar, son el esfuerzo mas destacable que se han producido. La experiencia o experticia acumulada en la enseanza de la sntesis orgnica, por muchos aos, en la docencia universitaria de la Universidad Autnoma Tomas Fras de la ciudad de Potos, permite al autor, poner a consideracin de los estudiantes de las diferentes Carreras donde se aborda la sntesis orgnica, la presente obra enmarcada en la metodologa del anlisis retrosinttico y el uso del mtodo de las desconexiones o mtodo del sintn en la resolucin de problemas de molculas orgnicas de nivel de profundidad diverso. Ya se han publicado con anterioridad, Introduccin a la Sntesis Orgnica , El mtodo del rbol de Sntesis y El mtodo de las Hojas de Sntesis, enfocados en el paradigma retrosinttico, los que han sido positivamente acogidos por los estudiantes de la Carrera de Qumica y los cibernautas del mundo hispano, que les permiten ahondar en la disciplina de la qumica orgnica.

El mtodo de las desconexiones (o mtodo del sintn), abarca la mayora de los grupos funcionales y se hace una profundizacin del uso de los enoles y enolatos en las condensaciones de los compuestos carbonlicos. Por otro lado, tambin se ha incluido, la seccin dedicada a la sntesis de compuestos heterocclicos simples y fusionados, como un prembulo a la sntesis de frmacos. Muchas de las reacciones abordadas y algunas definiciones han sido tomadas de la bibliografa que se hace mencin y se ha consultado, sin embargo los problemas y diseos de sntesis propuestos, son de responsabilidad exclusiva del autor y desde luego los mismos no son nicos, como bien puede comprenderse. Espero y aspiro, a que la presente obra, responda a la inquietud y expectativa de los lectores que desean aprender o profundizar sus conocimientos de sntesis orgnica dentro la metodologa del anlisis retrosinttico. Precisamente pensado en ellos es que se ha escrito la misma. Wilbert Rivera Muoz Potos, 2009.

CONTENIDO Pg. 1. Metodologa de la Sntesis Orgnica . 5 4

1.1. La metodologa del anlisis retrosinttico 1.1.1. 1.1.2. 2. Anlisis retrosinttico Mtodo de las desconexiones o mtodo del sintn

Estrategia general del mtodo de las desconexiones . ... 9 12 12

2.1. Principios generales para la formacin de enlaces C-C . 2.2. Reglas para una buena estrategia 2.3. Sintones electrfilos y nuclefilos .. 2.3.1. 2.3.2. 3. Sintones electrfilos Sintones nuclefilos

Formacin y desconexin de enlaces C-X (heterotomos) ............................... 20 23

20

3.1. Formacin y desconexin de un grupo C-X .. 3.2. Desconexin de dos grupos C-X . 4.

Desconexin C-C, va la desconexin de un grupo funcional . 25 25 26 27 27

4.1. Desconexin de alcoholes simples . 4.2. desconexin de olefinas simples 4.3. Desconexin de aril cetonas .. 4.4. Desconexiones de C-carbonlicos 4.4.1. 4.4.2. 4.4.3. 5. Formacin de enolatos Equivalentes sintticos de varios enolatos Alquilacin de enolatos

Desconexiones lgicas C-C, va la desconexin de dos grupos funcionales . 34

34

5.1. Modelo de desconexin 1,3-dioxigenado 5.1.1. 5.1.2. 5.1.3. 5.1.4. 5.1.5. Compuestos -dicarbonlicos Compuestos -dicarbonlicos a travs de condensaciones intramoleculares -hidroxicompuestos compuestos ,-insaturado carbonlicos Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo

5.2. Modelo de desconexin 1,5-dioxigenado . 6.

40 44

Desconexiones ilgicas C-C, va la desconexin de dos grupos funcionales 44

6.1. Compuestos con relacin 1,2-dioxigenado 6.1.1. Compuestos -hidroxicarbonlicos

6.2. Modelo 1,4-dioxigenado .. 6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonlicos

46

6.2.1.1. Compuestos 1,4-dicetnicos 6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetosteres 6.2.1.3. Compuestos -hidroxicarbonlicos 6.2.2. Otras estrategias que utilizan sintones ilgicos

6.2.2.1. Adicin de triple enlace 6.2.2.2. Adicin del grupo COOR como grupo activante 6.2.3. 7. Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones Compuestos 1,6-difuncionalizados .. 58 62 67 70 58

7.1. Compuestos 1,6-dioxigenados . 7.2. Oxidacin de Baeyer-Villiger . 7.3. Transposicin de Beckmann 8.

Formacin de sistemas heterocclicos 70

8.1. Ciclacin intramolecular . 8.1.1. Modelos para la ciclacin intramolecular

8.1.1.1. Modelo saturado 8.1.1.2. Modelo -insaturado 8.1.1.3. Modelo -carbonilo 8.1.2. 8.1.3. El grupo ciano en la sntesis de heterociclos Heterociclos con varios heterotomos

8.1.3.1. heterotomos a distancia (1,2) 8.1.3.2. Heterotomos a distancia (1,3) 8.1.3.3. Heterotomos a distancia (1,4) 8.2. Ciclacin intermolecular .. 8.2.1. 8.2.2. 8.2.3. Ciclaciones 1,3-dipolares Reaccin de Diels-Alder Cicloadiciones 91 84

8.3. Heterociclos Condensados 8.3.1. Sntesis de Quinoleinas

8.3.1.1. Sntesis de Combes 8.3.1.2. Sntesis de Conrad-Limpach-Knorr 8.3.1.3. Sntesis de Skraup 8.3.1.4. Sntesis de Dbner-Miller 8.3.1.5. Sntesis de Friedlnder 8.3.2. Sntesis de Isoquinoleinas

8.3.2.1. Sntesis de Pomeranz-Fritsch 8.3.2.2. Sntesis de Bischler-Napieralski 8.3.2.3. Sntesis de Pictet-Gams 8.3.2.4. Sntesis de Pictet-Spengler 8.3.3. Sntesis de Benzodiazinas

8.3.3.1. Sntesis de cinnolinas 8.3.3.2. Sntesis de quinazolinas 8.3.3.3. Sntesis de fatalizinas 8.3.3.4. Sntesis de quinoxalinas 8.3.4. Sntesis de Indoles

8.3.4.1. Sntesis de Fischer 8.3.4.2. Sntesis de Bischler 8.3.4.3. Sntesis Reissert 8.3.4.4. Sntesis de Leimgruber-Batcho 8.3.5. 8.3.6. Sntesis de Benzofuranos Sntesis de Benzotiofenos Bibliogrficas .. 121

Referencias CAPITULO 1

METODOLOGAS DE LA SNTESIS ORGNICA Una estructura conocida, pero an no sintetizada es para el qumico lo que para otros hombres puede representar una montaa todava no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un planeta an no alcanzado. R. B. Hoodward. P. N. de Qumica 1965 Las metodologas para encarar una sntesis exitosa han ido cambiando con el transcurrir del tiempo y el desarrollo de la misma qumica orgnica como ciencia, de ah que se pueden mencionar las siguientes: Metodologa de la asociacin directa Metodologa de la aproximacin intermedia Metodologa del anlisis lgico

La metodologa de la asociacin directa, fue la que llev en el siglo XIX y principios del XX a la obtencin de muchas molculas de inters, como el a.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa 1903 y Perkin 1904, tropinona (Robinsn 1917). En esta metodologa, se reconoce directamente en la estructura de la molcula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser colocados apropiadamente en la estructura de la molcula objetivo o precursora, empleando reacciones conocidas.

En esta metodologa, generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige del qumico conocimientos bastos sobre reacciones orgnicas y ante todo mucha experiencia en sntesis, para poder asociar una reaccin especfica al objetivo de ubicar la subestructura en el lugar deseado. Entre 1920 y 1945 se lograron sntesis de molculas ms complejas que se basaron en el conocimiento de reacciones para formar molculas polciclicas y en un planteamiento detallado que permitiera aplicar esos mtodos. Despus de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pas a otro nivel de sofisticacin gracias a la formulacin de los mecanismos de las reacciones orgnicas, la introduccin del anlisis conformacional, el desarrollo de mtodos espectroscpicos, el uso de mtodos cromatogrficos de anlisis y separacin y el descubrimiento y aplicacin de nuevos reactivos selectivos. Muchas de estas sntesis que tenan 20 o ms pasos fueron posible gracias a la evaluacin previa de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reaccin, intermedios reactivos, efectos estricos y electrnicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrnicos. A pesar de ello en esa poca cada problema sinttico se encaraba como un caso especial y con un anlisis individualizado. Se haca bastante uso de la intuicin y no se aplicaban tcnicas generales de solucin de problemas, se insista mucho en que la sntesis qumica se asemejaba ms a un arte. Uno de los grandes representantes de esta corriente es el qumico y premio Nbel (1965) R.B. Hoodward, (por su aporte a la sntesis orgnica). Dentro sus aportes es bueno destacar la sntesis de molculas complejas como la quinina, el colesterol, etc. En cambio la metodologa del Anlisis Lgico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a otro qumico orgnico contemporneo. J. E. Corey, tambin premio Nbel por su aporte a la sntesis. La metodologa creada por este qumico, supone la eleccin y aplicacin de una determinada estrategia como el empleo tctico de los diferentes recursos que la moderna qumica orgnica nos ofrece y constituye una metodologa limitada nicamente por las fronteras de la qumica y el poder creador de la inteligencia humana [1] El punto central de esta metodologa es un anlisis racional y penetrante de la estructura molecular de la Molcula Objetivo (MOb) y de las molculas precursoras generadas en sentido antittico. La mejor aplicacin se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes rutas de sntesis. El mtodo se conoce como el mtodo de las desconexiones o el mtodo del sintn y se basa en un nuevo paradigma de la qumica orgnica y particularmente de la sntesis orgnica, conocida como la RETROSNTESIS. Por otro lado, la metodologa de anlisis lgico, ha permitido la creacin de varios software para automatizar las sntesis de una infinidad de compuestos orgnicos. El recuadro que a continuacin se muestra, es una prueba clara de la dinamicidad en este campo:
Plataforma de uso

Nombre del programa

Distribuidor

Funciones del programa

CAMEO

LHASA UK , University of Leeds

Prediccin de productos de reacciones orgnicas dadas materia Vax/VMS, prima y condiciones de reaccin. Corroboracin de rutas sintticas UNIX, Mac y retrosintticas Planeacin de sntesis, obtencin de reacciones y bases de datos espectrales Programa interactivo para el anlisis de la estereoqumica en las molculas y para la seleccin de precursores en sntesis orgnica

CAOS (ComputerAssisted Organic Synthesis) CHIRON (CHIRal synthON) LHASA (Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis)

CAOS/CAMM Center, The Netherlands CAOS/CAMM Center, The Netherlands

UNIX

UNIX

University of Leeds , School of Chemistry

Programa para la planeacin eficiente de rutas sintticas, con anlisis retrosinttico

React3.21 SYNGEN

Ohio Supercomputer Center

Mac

Programa para modelar y ajustar mecanismos de reacciones qumicas Es el nico programa con generacin automtica de los ms cercano posible a rutas de sntesis orgnica.

Brandeis University (SYNtesis GENeration) SYNLIB (SYNthesis LIBrary) 3.2 SYNTREE CAOS University of Liverpool

PC/Linux

SGI, MAC, X Windows DOS

Programa para sntesis orgnica. Programa para explorar sntesis orgnica.

CHAOS. Computerization and Heuristic Applied to Organic Sntesis, es un programa de enfoque emprico enteramente desarrollado en la Universidad de Barcelona, bajo la direccin del Prof. Flix Serratosa. No obstante, la mayora de los qumicos orgnicos, planean las sntesis que encaran, con un mnimo de anlisis lgico, haciendo uso simultneamente de las metodologas de la asociacin directa y de anlisis lgico, lo que origina consiguientemente la metodologa de la aproximacin intermedia. Los mtodos que mejor se conocen y han aplicado, dentro la metodologa de la aproximacin intermedia, son: El mtodo del rbol de sntesis y El mtodo de las Hojas de sntesis

1. 1. LA METODOLOGA DEL ANLISIS RETROSINTTICO


Se dice muy acertadamente que el corazn de la sntesis orgnica es el diseo de rutas sintticas para la preparacin de una molcula. La sntesis ms sencilla, es aquella en la que la molcula objetivo puede obtenerse a partir de materiales de partida simples y asequibles, en una sola reaccin (etapa).Sin embargo, en la mayora de los casos las sntesis no son tan sencillas. Con la finalidad de convertir un material de partida elegido para transformarlo en la molcula objetivo, generalmente se deben asumir numerosas medidas, como agregar, cambiar o eliminar grupos funcionales y construir tal vez, el esqueleto carbonado correspondiente, con la estereoqumica prevista en la estructura de la molcula objetivo. 1.1.1. Anlisis Retrosinttico La metodologa para un enfoque sistemtico para el diseo de una ruta de sntesis de una molcula, fue ideada por Elas James Corey (por el que obtuvo el Premio Nobel de Qumica en 1990), la misma requiere someter a la molcula objetivo, a un ejercicio intelectual de abstraccin, llamado anlisis retrosinttico. Esto implica una evaluacin de cada grupo funcional en la molcula objetivo y la estructura del esqueleto carbonado de la molcula. La determinacin de las molculas precursoras, as como la reaccin y condiciones de la misma que permitan formar la molcula objetivo (MOb) en una etapa, se constituye en el paso esencial del anlisis retrosinttico, que tiene que ser repetido ahora con cada una de las molculas precursoras generadas, hasta llegar a los materiales de partida simples y fcilmente accesibles. El anlisis retrosinttico de la molcula objetivo por lo general se traduce en ms de una posible ruta de sntesis. Por lo tanto, es necesario evaluar en forma crtica cada una de ellas con el fin de elegir el camino ms viable qumicamente y ms econmico. La seguridad de cada posible ruta de sntesis (la toxicidad y reactividad de los peligros asociados con las reacciones involucradas) tambin es considera a la hora de evaluar las rutas sintticas alternativas para una molcula.

Fig. 1. Esquema general del anlisis retrosinttico [2] 1.1.2. Mtodo de las Desconexiones o Mtodo del Sintn El nuevo paradigma de la sntesis orgnica, es decir, el anlisis retrosinttico aplicado a la sntesis de una molcula y a cada una de las molculas precursoras originadas, como se indica en el esquema de la Fig. 1, hasta llegar a los materiales de partida, ha dado lugar a una poderosa herramienta sinttica, denominada, Mtodo de las Desconexiones o Mtodo del Sintn. El mtodo de las desconexiones, comprende dos fases, que se dan en direcciones contrarias y simultneamente, a las que se conoce como: Fase de anlisis, y fase de sntesis Glosario de Trminos utilizados en el mtodo de las desconexiones Como todo mtodo, tiene su estructura, simbologa y lenguaje apropiados, que inicialmente deben de ser comprendidos por el estudiante o el qumico orgnico, que se dispone a utilizar esta nueva herramienta sinttica: MOb. Molcula Objetivo. Se denomina as, a toda molcula que se desea sintetizar o preparar a partir de materiales simples y asequibles, que en un problema pueden estar previamente definidos o estar librados a las opciones que el qumico busque a partir de su diseo de sntesis. Anlisis Retrosinttico.

Es el proceso de abstraccin analtica, que el qumico efecta en sentido antittico (en direccin contraria a la sntesis), sobre las caractersticas estructurales de la MOb , que permite vislumbrar los enlaces formados en la ltima etapa de la sntesis, lo que proporciona las molculas precursoras y la reaccin que origina la molcula sometida al anlisis retrosinttico. Esta operacin culmina cuando se arriba a molculas o materiales de partida considerados simples y asequibles Transformacin. ( )

La flecha especial utilizada, debe de entenderse como una representacin simblica de la expresin se prepara a partir de y tambin representa algn tipo de transformacin en la estructura que el qumico propone, basado en reacciones y mecanismos de reaccin conocidos, con la finalidad de arribar a las estructuras de los sintones, sintones quirales (quirones) o simplemente equivalentes sintticos; cuya reaccin forma o produce la molcula sometida a anlisis retrosinttico. Los tipos de transformacin al que se hace referencia, en realidad son operaciones sintticas como las: Desconexiones, Conexiones, Reordenamientos, Interconversin de Grupos Funcionales (IGF), Adicin de Grupos Funcionales (AGF), Supresin de Grupos Funcionales (SGF) Desconexin. Es una operacin sinttica que representa la ruptura imaginaria del o los enlaces qumicos, que se habran formado en la molcula objetivo, a partir de los sintones o ms precisamente de sus equivalentes sintticos (molculas precursoras). Se puede entender la misma como la inversa de una reaccin qumica, se representa por una flecha (muy distinta a la de una reaccin qumica o de condiciones de equilibrio) y una lnea ondulada cruzada sobre el enlace que se desconecta. Incluso es posible colocar sobre la flecha la desconexin que se da: C-C, C-S. C-X, C-O, C-N. etc. Consiguientemente, se deber esperar que existan las siguientes desconexiones: Desconexiones Heterolticas Desconexiones Homolticas o de radicales Desconexiones Electrocclicas

Conexin. Es la operacin sinttica de reconectar dos puntos de la Molcula Objetivo , en lo que llegara a ser la molcula precursora. La reaccin estara vinculada a la ruptura del enlace reconectado Un ejemplo tpico de la reconexin se tiene en las Molculas que se obtuvieron por la apertura de un enlace qumico, como es el caso de la ozonlisis de los alquenos, que proporcionan productos que para su sntesis debe empezarse por la

operacin de desconexin Reordenamiento La operacin de transformacin, que permite reubicar una subestructura de la MOb que se somete a anlisis retrosinttico, para establecer las estructuras de los sintones, equivalentes sintticos (molculas precursoras), se denomina reordenamiento. La reaccin que ocurre entre las molculas precursoras, ser una reaccin de transposicin. La transposicin pinacolnica, el reordenamiento de Fres, la transposicin de Beckmann, la transposicin de Curtius y la transposicin de Claisen. Son ejemplos tpicos de transposicin, cuyos productos requerirn un reordenamiento de sus componentes estructurales en la operacin de transformacin, para llegar a su molcula precursora.

Interconversin de Grupos Funcionales (IGF) Es el proceso por el cual el grupo(s) funcional(es) de la molcula sometida a un anlisis retrosinttico, es convertido en otro grupo funcional, ubicado en la estructura del sintn o equivalente sinttico (molcula precursora) que a travs de una reaccin normal de sustitucin, eliminacin, adicin, transposicin, oxidacin o reduccin, se transformar en el grupo funcional de la molcula que se desea obtener. La reversa de un IGF, es la reaccin qumica.

Se representa por la flecha Adicin de Grupo Funcional (AGF)

, con las siglas IGF sobre ella.

Es la adicin de un nuevo grupo funcional en la estructura de la molcula precursora (equivalente sinttico), que se transformar en la MOb a travs de una reaccin orgnica. El propsito de introducir este nuevo grupo funcional, normalmente es el de facilitar que en la estructura de la molcula precursora (sintn, molcula intermedia, equivalente sinttico) una posterior operacin sinttica, que podra ser por ejemplo:

Una simple desconexin, ya que el grupo funcional adicionado podra estabilizar la estructura del sintn resultante de la desconexin, activar o desactivar la molcula para alguna otra

reaccin qumica de la molcula. Remocin de Grupo Funcional (RGF) Esta operacin sinttica de transformacin, permite proponer que en la molcula precursora a partir de la cual se la preparar la MOb , se suprima un grupo funcional, el mismo que en la etapa de sntesis tendr que introducirse en la estructura de la MOb , a travs de algn tipo de reaccin, como ser por ejemplo, adicin, transposicin, etc.

Sintn. En general se llama as, a la especie qumica que resulta casi siempre de una desconexin de algn enlace de la MOb. Este fragmento puede poseer una carga negativa o positiva o ser un diradical, que podran estar totalmente justificados por la estructura que soportan las cargas o contienen los electrones no apareados. Estos son los denominados sintones lgicos, o que la estructura resultante de la desconexin, presente un especie qumica que no justifique plenamente el tipo de carga, a los que se denomina sintones ilgicos o sintones anmalos. Si el sintn resultante es quiral, se denomina Quirn. Equivalente sinttico (molcula precursora). En todo caso un sintn es una especie qumica que no puede ser utilizado directamente en una reaccin qumica, unas veces debido a su inestabilidad y otras a que es una especie que no existe, para ello ser necesario efectuar previamente un proceso de abstraccin sobre la estructura del sintn, para llegar a justificar su existencia a travs de un equivalente sinttico. De modo que este ltimo, el equivalente sinttico, o molcula precursora, es la molcula real que contiene y acta como los sintones generados por la desconexin efectuada en la MOb.

CAPITULO 2 ESTRATEGIA GENERAL DEL MTODO DE LAS DESCONEXIONES

El qumico sinttico es ms que un lgico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear. E.J. Corey. Premio Nobel de Qumica 1990
Como ya se tiene manifestado, el mtodo de las desconexiones es una consecuencia directa del anlisis retrosinttico, razn por la cual, se podr convenir que el esquema que a continuacin se detalla, en la Fig. 2, resumen en toda su dimensin a la estrategia utilizada en el mtodo de las desconexiones o del sintn, cuando es aplicado a la planificacin de un diseo de sntesis para una determinada molcula a ser sintetizada (MOb).

Fig. 2 Etapas del mtodo de las desconexiones [3] 2.1. Principios generales para la formacin de enlaces C-C Para elaborar un buen diseo de sntesis, para una molcula objetivo, se debe tomar en cuenta los siguientes principios generales: 1. La sntesis debe contener el menor nmero posible de etapas o pasos. Puesto que se cumple la siguiente sentencia: A mayor nmero de etapas, menor rendimiento global 2. La funcionalidad requerida para una desconexin, debe ser introducida en el esqueleto carbonado a medida que ste se construye, ya que es poco probable funcionalizar toda la molcula al final de la sntesis. 3. En la mayora de las reacciones, donde se forman enlaces carbono-carbono, se pueden presentar las siguientes alternativas [4] : a. Los dos tomo de carbono que se unen, ya tienen alguna funcionalidad

Fig. 3. Formacin de enlaces entre dos carbonos funcionalizados b. Uno de los tomos de carbono tiene inicialmente funcionalidad, mientras que el otro es adyacente a un grupo funcional.

Fig. 4 Formacin de enlace entre un carbono funcionalizado y otro a a un grupo funcional 4. Las reacciones de formacin de enlaces carbono-carbono, ms importantes en sntesis, implican la interaccin de un carbono nuclefilo (cargado negativamente, dador de electrones) y un carbono electrfilo (cargado positivamente, aceptor de electrones). Las reacciones radicalarias son poco importantes en sntesis; por ello en sentido retrosinttico las desconexiones ms importante son del tipo heteroltico.

Fig. 5. Desconexin heteroltica de enlaces carbono-carbono Ejemplos:

Los sintones electroflicos (a) y nucleoflicos (d) se clasificacin atendiendo la posicin relativa del tomo de carbono reactivo, respecto del grupo funcional considerado principal Centro reactivo Tipo de sintn Carbono ipso (C1) d1 o a1 Carbono a (C2) Carbono b (C3) Carbono g (C4) ipso a b g d d2 o a2 d3 o a3 d4 o a4

Denominacin

d0

d1

alquil a

a3

a1

a0

alquil d

d2

Fig. 6. Ejemplos de sintones a y d junto con su equivalente sinttico En consecuencia, se puede concluir que: Sintones sin funcionalidad, como CH3+ o CH3-, se denominan alquilantes y se clasifican como alquil (a) y alquil (d). Sintones en los que el centro reactivo es el propio heterotomo del grupo funcional se denominan d0 y a0.

Sintones en los que el propio carbono del grupo funcional principal es el centro reactivo, se denominan (d) o (a ) ipso. La combinacin de los equivalentes sintticos de un sintn ( d) y uno (a) produce, en las condiciones adecuadas, un enlace carbono-carbono. Los sintones d0 y a0 dan lugar, por el contrario, a enlaces carbono-carbono o heterotomo heterotomo.

Fig. 7. Distancias difuncionales en la MOb. Cuando reaccionan sintones alquil (a) + sintones alquil (d), los productos obtenidos no presentan funcionalidad. En cambio en cualquier otra combinacin posible se tendrn productos con alguna funcionalidad. 2.2. Reglas para una buena Estrategia 1. En las molculas polifuncionales, los sintones deben contener ms de un grupo funcional

2. Los compuestos monocclicos pueden provenir de la combinacin intramolecular de un sistema de cadena abierta que contenga un carbono dador (d) y uno aceptor (a) en ambos extremos.

3. Las reacciones entre un centro dador (d) y un centro aceptor (a) en sistemas cclicos originan compuestos espirocclicos, anillos fusionados o anillos puente.

2.3 Sintones ms usuales en la sntesis 2.3.1. Sintones electrfilos. Los sintones ms comunes, que recurrentemente se utilizan en la sntesis de un gran nmero de compuestos orgnicos son los siguientes: Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes Sintones a1 derivados de compuestos carbonlicos Sintones a1 derivados de enlaces mltiples C-N Sintones a2 derivados de alfa-carbonilos y epxidos Sintones a3 derivados de alquenos electrfilos Carbenos

2.3.1.1. Sintones alquil a, derivados de agentes alquilantes Corresponden al sintn R+ a) R-X (X = Cl, Br, I, OTs, OMs, SO3F). La principal aplicacin de estos reactivos es la reaccin de sustitucin nucleoflica (SN1 o SN2). b) c) RCl/AlCl3. Aplicacin en la reaccin de Friedel Crafts. R3O+BF4-, R3S+X- (R = Me, Et). Las sales de trialquiloxonio y de trialquilsulfonio son tambin alquilantes enrgicos. Sintones a1 derivados de compuestos carbonlicos

2.3.1.2.

Sintn a1 a)

Equivalentes sintticos

b)

2.3.1.3. Sintones a1 derivados de enlaces mltiples C- N: Sintn a1 a) Equivalentes sintticos

b)

2.3.1.4. Sintones a2 derivados de halocarbonilos y epxidos Sintn a2 Equivalentes sintticos

a)

b)

2.3.1.5. Sintones a3 derivados de alquenos electrfilos: Sintn a3 a) Equivalentes sintticos

b)

2.3.1.6. Carbenos No son clasificables segn lo expuesto anteriormente. Son especies neutras, pero deficientes en electrones. Muy reactivas como electrfilos Reaccionan con alquenos para rendir ciclopropanos, con carbonilos cetnicos para generar epxidos o con molculas aromticas ricas en electrones.

2.3.2. Sintones nuclefilos Sintones alquil d, derivados de organometlicos Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anin nitroalquilo y carbaniones estabilizados por P o S. Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos aceptores mesmeros. Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia. Sintones alquil d, derivados de organometlicos

2.3.2.1.

Corresponden al sintn R- los siguientes equivalentes sintticos: a) Magnesianos de Grignard: RMgX

b) Organolticos: RLi

c)Organocpricos; R2CuLi (Reactivo de Gilman)

Otras reacciones de inters, en las que participa el reactivo de Grignard son las siguientes:

d) Organozinc: RZnCl (ampliamente utilizado en la reaccin de Reformatsky)

Sntesis de Reformatsky

2.3.1.2. Sintones d1 derivados de aniones alquinilo, anin nitroalquilo y carbaniones estabilizados por P o S

Aniones Alquinilo: como equivalentes de sintones d1

Utilidad sinttica:

Aniones

nitroalquilo

como equivalentes sintticos de sintones d1

Anin cianuro, NC- . Su equivalente sinttico es el cianuro de hidrgeno (HCN) o sus sales (NaCN). Puesto que el nitrilo es hidrolizable a cido carboxlico, es considerado como el equivalente sinttico del sintn d1 ilgico HOOC-. Aniones estabilizados por S y P como equivalentes sintticos de sintones d1

Anin DIMSIL

Sintones alquiliden

Obtencin:

2.3.1.3. Sintones d2 derivados de carbaniones estabilizados por uno o por dos grupos aceptores mesomricos El orden de activacin de los diferentes grupos es como sigue: -CR=NR2+ > -COR > -CN> -COOR > -CR=NR > -Ph > CH=CR2

Para la formacin del carbanin, se precisa la presencia de una base cuyo cido conjugado tenga un pKa mayor que la del cido a ionizar. Adems, para que la desprotonacin se produzca de forma completa se necesita un equivalente de base

a)

Sintones derivados de carbanin estabilizado por un grupo M (pKa = 10 27):

Equivalentes sintticos de un carbanin en alfa de un grupo aldehdo:

Equivalentes sintticos de un carbanin en alfa de un grupo cetona:

Las cetonas se pueden enolizar regioselectivamente hacia el carbono menos sustituido por tratamiento con etildiisopropilamina y captura del enolato con dibutilboriltrifluorometanosulfonato (Bu2BSO3CF3). Otros equivalentes sintticos de un carbanin en alfa de un grupo cetona, son las enaminas. Igualmente se puede controlar la enolizacin hacia el carbono menos sustituido, variando el volumen de la amina secundaria cclica, utilizada para la formacin de la enamina.

Equivalentes sintticos de un carbanin en alfa de un grupo ster o nitrilo

b)

Sintones procedentes de carbaniones estabilizados por dos grupos M Los pKa se hallan comprendidos entre el pKa = 9 de la acetilacetona y los pKa = 13 -14 de los sistemas malnicos. La ionizacin se realiza casi cuantitativamente por tratamiento con NaOR/ROH (pKa = 18). El tratamiento con bases como la piperidina (pKa = 11), provoca la desprotonacin en un grado elevado. Sintn y equivalente sinttico Formacin del carbanin

Sintn y equivalente sinttico

Formacin del carbanin

Un grupo mesomrico ster puede utilizarse adecuadamente para activar un carbanin en un equivalente sinttico, ya que el mismo es susceptible de descarboxilarse [5] y de este modo producir sintones, cuya estabilidad muchas veces no resulta muy clara de la sola desconexin.

2.3.1.4. Sintones d3 derivados de aniones estabilizados a larga distancia

CAPTULO 3 FORMACIN Y DESCONEXIN DE ENLACES C-X (HETEROTOMO)

Muchas de las cosas que he hecho, y que creo que son motivo de satisfaccin han supuesto, no cadenas lgicas, sino razonamientos en los que exista (precisamente) un vaco en la cadena, y yo he

sabido dar este salto al vaco . D.H.R. Barton (Premio Nbel de Qumica 1969.
3.1. Formacin y desconexiones de un grupo C-X

3.1.1. Carbono electrfilo y oxgeno nuclefilo Esta desconexin es muy comn en los teres y los alcoholes.

Proponer un diseo de sntesis, para la MOb. 10 a partir de materiales simples y asequibles. Para escribir el diseo de sntesis es suficiente seguir el sentido de las flechas de reaccin.

El proceso de anlisis retrosinttico de la MOb 10, que es un ter no simtrico, da otra posibilidad de desconexin, la misma generara el equivalente sinttico, bromo benceno, pero el halgeno de esta estructura no podra ser desplazado por SN por un grupo metxido sin que existan otros grupos fuertemente desactivadores en el anillo bencnico. Por tal razn se desestima esta posible desconexin. Alternativamente, el fenol puede ser tratado con sulfato de dimetilo (Me 2SO4)/NaOH, para obtener la MOb.10 En los alcoholes, la desconexin C-X, es decir C-O, orienta a la preparacin de los mismos a partir de molculas precursoras alifticas, las cuales se hidratan por catlisis cida, o por oximercuracin desmercuracin, para originar productos del tipo

Markovnikov y la hidroboracin si los alcoholes son alcoholes anti Markovnikov. Los steres y anhdridos, derivados del cido carboxlico, tambin pueden presentar la desconexin C- O. En este caso se podra decir que la desconexin es acilo oxgeno.

3.1.2. Carbono electrfilo y azufre nuclefilo o carbono nuclefilo y azufre electrfilo

Los sulfuros (tioteres) se pueden obtener, tambin por un esquema del tipo carbono electrfilo y azufre nuclefilo. En cambio las sulfotas requieren para su formacin un carbono nuclefilo y un azufre electrfilo. Los sulfxido son resultado de la oxidacin de los

sulfuros o reduccin de las sulfotas, como puede verse en el esquema Cul es el plan de sntesis ms consistente, para la MOb 11?

Los tioteres, tienen una reactividad similar a los teres, por lo que su sntesis, tambin puede encararse por la reaccin de Williamson, como se muestra en el diseo de sntesis adjunto

3.1.3. Formacin y desconexin de enlaces carbono - halgeno La variedad de reacciones de formacin de enlaces carbono halgeno, permite vislumbrar tres tipos de desconexiones posibles para este tipo de enlaces:

Carbono electrfilo y halgeno nuclefilo.

Carbono nuclefilo y halgeno electrfilo.

Carbono y halgeno radicalarios.

3.1.4. Formacin y desconexin de enlaces carbono - nitrgeno El nitrgeno forma con el tomo de carbono enlaces sencillos (aminas), dobles (iminas) y triples (nitrilos). Adems el nitrgeno puede llegar a ser tetravalente en ciertas condiciones (sal de amonio cuaternario) debido a la alquilacin de aminas terciarias. Por otro lado, existen dos tipos de mtodos de formacin de enlaces carbono-nitrgeno que afectan a los enlaces sencillos y dobles:

Carbono electrfilo y nitrgeno nuclefilo.

Aminas:

Amidas:

Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples y asequibles, para la MOb 12

Imino derivados: La desconexin del enlace doble C=N, es aplicable a iminas, oximas, hidrazonas, etc., que se obtienen entre un aldehdo o cetona con el correspondiente compuesto amnico.

Para mejorar las estrategias de sntesis de compuestos que contienen enlaces C-N, ser necesario recordar adems, las interconversiones utilizadas en la sntesis de la MOb 13

Otras formas de formar enlaces C-N, de aminas primarias, son las siguientes:

3.1.5. Carbono nuclefilo y nitrgeno electrfilo: Esta situacin se presenta en los compuestos aromticos, donde el anillo bencnico est unido a grupos: -NO2, NO, N2X.. Estos enlaces C-N, se forman por sustitucin electroflica aromtica SEAr. 3.2. Desconexin de dos grupos C-X 3.2.1. Compuestos 1,1 difuncionalizados

3.2.2. Compuestos 1,2 Difuncionalizados

3.2.3. Compuestos 1,3-Difuncionalizados:

CAPTULO 4. DESCONEXIN C-C-, VA LA DESCONEXIN DE UN GRUPO FUNCIONAL

La Sntesis Orgnica es fuente de emocin provocacin y aventura y puede ser tambin un noble arte. R. B. Hoodward.
4.1. Desconexin de alcoholes simples En la desconexin de alcoholes sencillos, las reacciones siguientes, son las ms recurrentes: 4.1.1. Reacciones de Grignard y otros organometlicos

4.1.2. Reacciones de reduccin sobre grupos carbonilo

4.1.3. Reacciones de los epxidos, en medio cido o bsico

Los alcoholes, son las molculas precursoras ms verstiles, en la sntesis orgnica, debido a la amplia gama de posibilidades de transformacin en otros grupos funcionales. Por tal razn, se analizar la sntesis de la MOb 12 con cierto detalle. Los alcoholes terciarios MOb 15, que presentan dos sustituyentes idnticos, casi siempre son preparados a partir de la reaccin de una molcula de ster y dos molculas de un reactivo organometlico de: Grignard. Esto implica, que los enlaces formados entre el ster y el reactivo de Grignard, son el (b) y (c), por lo que se desconecta por los enlaces indicados y los sintones que se forman sugieren que los equivalentes sintticos son el ster correspondiente y el bromuro de etil magnesio

. Si se desconectara por (a), la molcula precursora es una cetona aliftica, y el Grignard tiene el resto aromtico.

Alternativamente, al desconectarse por (b) o (c), la cetona precursora es mixta y el Grignard contiene el resto alqulico, como se puede observar.

4.2. Desconexin de olefinas simples 4.2.1. Reacciones de eliminacin La ruta que utiliza el epxido como molcula precursora, tiene el inconveniente de producir un alqueno isomrico a la MOb , por lo que no es recomendable.

4..2.2. La reaccin de Mannich

4.2.3. La reaccin de Wittig La reaccin es altamente estereoselectiva, es decir es tambin regioespecfica

La estereoselectividad (E/Z) de la reaccin de Wittig, se puede observar en las siguientes transformaciones:

Formacin del iluro 1) 2) 3) Iluros estabilizados (Ph3P=CHR, R=COR, COOMe, Ar. C=C) dan mayoritariamente alquenos trans. Iluros no estabilizados (Ph3P=CH-R, R= alquilo) dan predominantemente alquenos cis. Los alquilidenfosfonatos ((RO)2PO=CHR) dan elevadas selectividades del alqueno trans

4.2.4. Olefinas cis, a partir de precursores cclicos El alqueno atacado en la ozonlisis, es el que se halla ms rico en electrones. Recurdese que el oxgeno posee pares de electrones sin compartir

4.2.

Desconexin de aril cetonas

Esta desconexin, se halla relacionada con la reaccin de Friedel Crafts, tanto en la acilacin intermolecular, as como en la ciclacin intramolecular. Los reactivos acilantes, pueden ser, los haluros de acilo, cidos carboxlicos y anhdridos cclicos.

4.4. Desconexiones de Ca- carbonlicos

El carbono a de los compuestos que contienen el grupo carbonilo (aldehdos, cetonas, steres, dicetonas, disteres, nitratos, nitrilos, etc.), es el centro de muchas reacciones de formacin de enlace C-C. Debido a la acidez de los Ha, stos sufren un a-desprotonacin en presencia de una base adecuada, con la consiguiente formacin de un carbanin. La carga negativa resultante sobre el Ca al C=O, es estabilizado por resonancia, por el mismo grupo carbonilo.

La seleccin de la base, para la formacin de enolatos, se sujeta a que el pKa del cido conjugado de la base debe ser mayor por lo menos en tres unidades al pKa del compuesto carbonlico que posee Ha acdicos. pKa = 20MeO- pKa = 15Formacin del enolato desfavorable tBuO- pKa = 19

pKa = 10

Formacin del enolato muy favorable

4.4.1. Formacin de enolatos:

El enolato cintico Se da porque el sustrato, cuenta con H alfa, fcilmente accesibles para la desprotonacin por medio de una base tpica como es el LDA (pKa aprox 30)

El LDA (diisopropilamiduro de litio) es una base fuerte, no nucleoflica, con impedimento estrico Enolatos de steres:

Los steres son susceptibles de una reaccin de sustitucin por la base, el LDA puede ser problemtico, razn por la cual con los steres se utiliza la base no nucleoflica (isopropilciclohexil amiduro de litio)

Enolato termodinmico:

Una desprotonacin reversible puede conducir a enolato ms estables, lo cual ocurre cuando se obtiene el C=C ms substituido de la forma enlica. Las condiciones tpicas para formar enolatos termodinmicos son: RO-M+ en ROH como

solvente prtico (pKa del ROH = 15 a18) Los enolatos cintico y termodinmico, pueden ser atrapados, aislados, separados y purificados, para obtener enolatos regioqumicamente puros. Esto puede realizarse por la formacin de acetatos de enol y el sililenolter Acetato de enol:

Sililenolter:

Enolatos a partir de enonas:

El enolato se genera por reduccin a partir de la disolucin. de un metal en amoniaco lquido

Enolatos a partir de adicin conjugada (1,4) en compuestos a,b insaturado cetnicos:

Enolatos a partir de reduccin de a-halocarbonilos

Enolatos a partir de a, b insaturado cetonas

4.4.2. Equivalentes sintticos de varios enolatos

enolato

azaenolato

nitroalcano enolato

nitrilo enolato

Cetona, aldehdo, ster, amida

Imina

Nitroalcano

Nitrilo

enol

Enol ter

Enol ster

Silil enol ter

enamina

La formacin de los equivalentes sintticos del enol sealados, transcurre a travs de reacciones simples y de rendimiento alto: Formacin de los silil enol teres: Los derivados del silil enol, tambin pueden prepararse fcilmente a partir de steres y amidas. Los silil enol teres tienen que emplearse preferentemente en el caso de aldehdos, puesto que stos enolizan con bases fuertes inducindose a la condensacin aldlica.

Formacin de enaminas: La regioselectividad, puede controlarse por la combinacin adecuada de los efectos electrnicos y estricos

Formacin de enol teres por reduccin de Birch: La regioselectividad de la reduccin es controlada por efectos electrnicos

4.4.3. Alquilacin de enolatos: La alquilacin de enolatos, corresponde mayormente a una reaccin con haluros de alquilo y epxidos: Donde los haluros de alquilo y bencilo primarios son buenos para la alquilacin, los haluros de alquilo secundario slo en algunos casos y los haluros de alquilo terciarios, bsicamente no reaccionan con los enolatos, porque la reaccin transcurre por un mecanismo de sustitucin nucleoflica bimolecular. Por otro lado, la alquilacin es incrementada por la polaridad de los solventes que se utilizan como medio de reaccin.

Alquilacin de silil enolteres, catalizada por cidos de Lewis. Alqulacin SN1

Alquilacin de enolatos de compuestos a, b insaturado carbonlicos:

Transposicin de Enonas de Store-Danheiser: g-alquilacin de cetonas insaturadas en a,b

Alquilacin de enaminas.

Se controla la monolaquilacin y la formacin del producto cintico, aprovechando el efecto estrico, para lo cual se tiene que utilizar una amina secundaria, voluminosa como la morfolina

Por otro lado, las enaminas quirales, producen en la alquilacin, cetonas alfa sustituidas tambin quirales

Alquil iminas: Las iminas, isoelectrnicas con las cetonas, pueden transformarse en enaminas, que posteriormente pueden ser alquiladas o reaccionar con un reactivo electrfilo.

Las hidrazonas, isoelectrnicas de las cetonas, pueden formar enaminas que seguidamente son alquiladas e hidrolizadas para liberar la cetona

Los aniones de las hidrazonas son mucho ms reactivos que los correspondientes enolatos de aldehdos o cetonas. Existe un inconveniente, puesto que puede existir dificultad en la hidrlisis final. Las hidrazonas quirales son utilizadas para la alquilacin asimtrica (las hidrazonas RAMP/SAMP, son utilizadas en la sntesis asimtrica)

CAPTULO 5. DESCONEXIONES LGICAS C-C, VA LA DESCONEXIN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES

Los problemas son oportunidades para demostrar lo que se sabe. C. F. Hebbel. 5.1. Modelo de desconexin 1,3-dioxigenado Las desconexiones para este modelo se efectan segn el siguiente anlisis bsico de desconexiones de tres tipos de compuestos, que responden a la relacin 1,3 dioxigenado:

La olefina, tambin podra prepararse utilizando la reaccin de Wittig.

La condensacin aldlica, se puede llevar por la accin de una base fuerte disuelta en alcohol, hasta la deshidratacin de los aldoles formados, para producir compuestos a,b insaturado carbonlicos. Por tal razn tambin se puede proponer la desconexin directa por el punto de instauracin olefnico. 5.1.1. Compuestos -dicarbonlicos Los compuestos 1,3-dicarbonlicos se obtienen con buenos rendimientos a travs de reacciones de condensacin del tipo Claisen, que implican la reaccin entre steres y compuestos con hidrgenos activos, como steres, cetonas, aldehdos, nitrilos, nitroderivados y algunos hidrocarburos en presencia de reactivos alcalinos. Las -dicetonas y los -cetoaldehidos se obtienen por una condensacin de Claisen cruzada, utilizando una cetona y un ster. En la condensacin de Claisen cruzada de cetonas y steres se obtienen buenos rendimientos debido a que las cetonas son notablemente ms cidas que los steres, por lo tanto, en el medio bsico la cetona se desprotona en mayor grado que el ster Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples, para las siguientes molculas: MOb 16 MOb 17 MOb 18

Aparentemente las dos alternativas de desconexin (a) y (b), conducen a la condensacin de Claisen para la formacin de los enlaces

desconectados y los equivalentes sintticos generados, permitiran formar la MOb 16. Sin embargo, la alternativa (b), resulta ser la ms adecuada, en razn a que, en el medio bsico de la reaccin, el carbanin formado PhCOCH2- estara mejor estabilizado, por efectos de resonancia e inductivos. La desconexin (a), en la MOb 17, resulta ser la ms apropiada en el caso particular, puesto que conduce a equivalentes sintticos simples y asequibles

La mejor alternativa de desconexin en la MOb 18, es la (b), debido a que conduce a equivalentes sintticos simtricos. La alternativa (a) no deja de tener su importancia, en el uso del formiato de etilo.

5.1.2. Compuestos -dicarbonlicos a travs de condensaciones intramoleculares Proponer un plan de sntesis, que tenga consistencia tcnica, para las MOb 19 siguientes molculas MOb 20

La desconexin 1,3 diCO, conduce a un dister en relacin 1,6. Los mismos son fciles de reconectar a un hexaciclo alqueno, modelo que se estudiar un poco ms atrs. Por tal razn se proporciona un diseo de sntesis alternativo, en base a reacciones conocidas Diseo al que slo se puede cuestionar el gran nmero de etapas, que en general disminuye el rendimiento de la sntesis. Es posible pensar en otra desconexin 1, 3 diCO para la MOb 19, como se

Muestra. La misma, requiere, que se garantice que la ciclopentanona precursora, se transforme con altos rendimientos cuantitativamente en su enolato o enol, para atacar al otro equivalente sinttico

que llegara a ser el carbonato de dietilo. Otras veces es necesario ejercitar un control en la estructura de la MOb , con la finalidad de generar condiciones estructurales apropiadas para ejercitar una desconexin, dentro algn modelo conocido. As, la MOb 20 requiere de este tipo de estrategia, el control en este caso, puede consistir en adicionar un grupo ster en la posicin b al grupo cetnico,

que posteriormente sea fcil su remocin, sin que afecte mucho el rendimiento general de la sntesis 5.1. 3. b-Hidroxicompuestos La mejor desconexin en estas molculas, es el enlace formado por los Ca y Cb, respecto al grupo carbonilo. Este tipo de compuestos son tpicos productos de las reacciones de condensacin aldlica y similares, razn por la cual un buen diseo de sntesis para la MOb 21, puede ser el siguiente:

La reaccin entre el formal- ciclohexanona y la acetona en medio bsico, es una reaccin de condensacin del tipo aldlico. El grupo aldehdo es el ms reactivo y no existe riesgo de autocondensacin del aldehdo por efectos estricos. La base que debe ser utilizada para formar los b- hidroxicarbonilos, tiene que ser una base dbil, para evitar la deshidratacin de la funcin alcohol y producir de este modo un compuesto a, b insaturado carbonlico, que ser el objeto de nuestro estudio en el prximo prrafo

.5.1.4. Compuestos a, b insaturado carbonlicos ( a, b insat.CO ) Los compuestos ,-insaturados carbonlicos son fciles de preparar por la deshidratacin de un compuestos hidroxicarbonlico, por lo que su desconexin pasa por funcionalizar la molcula insaturada a un alcohol.

Toda vez que un compuesto carbonlico a, b insaturado, MOb 22, puede funcionalizarse al correspondiente alcohol, para obtener un modelo 1,3- dioxigenado, es posible desconectar la molcula directamente por el doble enlace, formulando un grupo C=O en el carbono b y un grupo -CH3 en el carbono a. La desconexin de la MOb 23, se inicia con el ster cclico (lactona), por ser el punto ms crtico, lo que permite luego desconectarlo como un compuesto carbonlico a,b insaturado.

La desconexin convencional por el doble enlace de la MOb 24, conduce a compuestos con una relacin 1,5 dicarbonlica, aspecto que se estudiar un poco ms adelante. En tal virtud un diseo no convencional y aceptable utiliza la estrategia de la dimedona, como molcula de partida o intermedia, para preparar la MOb 24

5.1.5. Control en las condensaciones de los compuestos con grupos carbonilo autocondensacin

condensacin intramolecular

condensacin cruzada

Idealmente, una de las molculas que reaccionan debera de enolizarse rpidamente, mientras que la otra preferiblemente no debera tener Ha, para. garantizar

que no se formen otros subproductos

Condensacin de Mannich

Esta reaccin permite obtener en el momento necesario en la ruta de sntesis, las cetonas vinlicas, que por otros medios, presenta muchas dificultades su preparacin. Este aspecto se ilustra con la sntesis de la MOb 25: Activacin de los grupos

Sistema no activado:

Sistema activado:

Enaminas

Ya se tiene dicho, que una forma de contar con un enolato activado, es la formacin de una enamina, entre el compuesto carbonlico y una amina secundaria. Anlisis: En la sntesis de la MOb 26, se observa el uso adecuado de enaminas para garantizar la formacin del compuesto 1,3 diCO.

Sntesis: La enamina formada, permite su respectiva acilacin, para llegar a la Mob 26

Reduccin de Birch

Esta reduccin se constituye en una buena alternativa, para preparar ciclohexenonas, como puede observarse en la sntesis de la MOb 27:

Sin embargo, debe recordarse que ciertos compuestos a,b-insaturado carbonlicos, pueden ser preparados por la reaccin de Wittig y tambin a travs de la reaccin de Reformatsky. Proponer un plan de sntesis, a partir de materiales simples para la MOb 28. Anlisis: Se desconecta inicialmente la lactona, seguida de la desconexin 1,3-diO. El compuesto ,-insaturado carbonlico (,- insat. CO), se obtiene por la eliminacin de Hoffmann y la cetoamina, por la reaccin de Mannich

Sntesis: La sntesis de la Mob 28, es muy apropiado para mostrar el control que se debe ejercer sobre determinados centros de reaccin para

lograr las transformaciones deseadas y necesarias 5.2. Modelo de desconexin 1, 5 dioxigenado (1,5-diO) El modelo de desconexin 1,5-diO, puede ser aplicado, luego de la funcionalizacin necesaria, a compuestos como: 1,5dihidroxilos, 1,5-hidroxialdehidos, 1,5-hidroxicetonas, 1,5-hidroxisteres, 1,5-cetoaldehidos, 1,5-dicetonas, 1,5cetosteres, 1,5-dialdehidos, etc. Las posibilidades se incrementan, si adems se toma en cuenta a los nitroderivados y nitrilos, que pueden formar en medio bsico, carbaniones muy reactivos capaces de adicionarse a compuestos a,b-insaturado carbonlicos, para obtener productos del tipo 1,5-diO. El anlisis fundamental de la desconexin de los compuestos 1,5-diO es el siguiente:

La eleccin de la desconexin (a) o (b), en torno al C3, depender de la naturaleza de los grupos R1 y R2, que puedan conferir una mayor o menor estabilidad al sintn o equivalente sinttico necesarios para la formacin de la Molcula Objetivo. Asimismo, la activacin del enolato deber ser adecuadamente controlada. Las reacciones que mayormente estn vinculadas a la formacin de compuestos 1,5- diCO, son la reaccin de adicin conjugada de Michael y la reaccin de anelacin de Robinson. Sintetizar las MOb 29, 30 y 31, a partir de materiales simples y asequibles: MOb 29 MOb 30 MOb 31

Anlisis: El carbanin necesario para adicionarse al compuesto a,b- insaturado carbonlico puede ser obtenido a partir del malonato de dietilo en medio

bsico. Lo que posteriormente obligar a una descarboxilacin, para llegar a la MOb 29 Sntesis: El enlace formado por los cetoaldehidos a distancia 15, generalmente ocurre por el ataque del nuclefilo que origina la cetona metlica, en medio bsico

sobre el grupo formilo, por la mayor reactividad de este ltimo. Anlisis. Se inicia con la desconexin por el doble enlace de la Mob 30 y continua con la relaciones dicarbonlicas que se forman

Sntesis. Se procede con una combinacin de Condensaciones de Claisen, Claisen Schmidt , la reaccin de Michael y la anelacin de Robinson, para llegar a la Mob 30

Anlisis. La desconexin como 1,5-diCO de la Mob 31, origina dos precursores, que requieren una activacin de la cetona para formar el nuclefilo necesario para la reaccin de Michael; para ello se recurre a la formacin de una enamina.

Las cetonas vinlicas son muy reactivas y tienden a dimerizarse por la reaccin de Diels-Alder, razn por la cual, si stas son necesarias como sustrato en la reaccin de adicin de Michael, es necesario prepararlas in situ y una reaccin muy til para ello es la reaccin de Mannich, como puede verse en la sntesis de la MOb 32.

Anlisis. La desconexin 1,5-diCO, de la MOb 32, genera un precursor como la cetona vinlica, que deber formarse por la reaccin de Mannich, seguida de la eliminacin de Hoffmann para combinarse con el cetoster formado por la condensacin de Claisen

Sntesis. La cetona vinlica, necesaria para la reaccin (de Michael) con el cetoster, se prepara, combinando adecuadamente la reaccin de Mannich, la eliminacin de Hoffmann y la reaccin de Michael. La MOb 32, podra sufrir una ciclacin intramolecular, si existira an en el seno de la reaccin un catalizador bsico (anelacin de Robinson)

En algunas oportunidades, la reaccin de adicin de Michael, permite formar compuestos cclicos, particularmente si la reaccin es intramolecular. Esta reaccin recibe en realidad la designacin de anelacin de Robinson Anillacin de Robinson, como puede observarse en la sntesis de la MOb 33. Anlisis. La Mob 33, presenta una estructura tpica de los productos de anelacin de Robinsn, por lo que se inicia desconectando por el punto de insaturacin, lo que origina precursores con modelos dioxigenados tpicos.

Sntesis. Es necesario ejercer control, para generar el nuclefilo con el C 2, lo que se consigue por la formacin de la enamina, con un grupo amnico, suficientemente voluminoso. El producto se forma como se indic por la anelacin p anillacin de Robinson.

La anelacin de Robinsn, tambin permite obtener compuestos cclicos 1, 3-dicetonas. En tal virtud, proponer un diseo de sntesis para la MOb 34. Anlisis. La desconexin 1,3-diCO de la Mob 34, origina una molcula precursora, con una relacin 1,5-diCO, que presenta la posibilidad de efectuar la desconexin por dos enlaces diferentes (a) y (b), las mismas son viables.

Sntesis. Se propone la sntesis, de la Mob 34, tomando en cuenta la desconexin (a), por ser el mecanismo mucho ms consistente:

CAPTULO 6 DESCONEXIONES ILGICAS C-C, VA LA DESCONEXIN DE DOS GRUPOS FUNCIONALES La inteligencia consiste no slo en el conocimiento, sino tambin en la destreza de aplicar los conocimientos en la prctica. Aristteles. Todas las desconexiones estudiadas hasta el momento, han conducido a la formacin de sintones lgicos, consistentes en cationes o aniones, cuyas cargas han estado estabilizadas por grupos funcionales o estructuras totalmente claras. Lamentablemente ello no siempre es as. Existe un conjunto bastante significativo de molculas orgnicas que presentan desconexiones muy especficas, por lo que es difcil encontrar un modelo de desconexin general, razn por la cual se las estudia individualmente. 6.1. 6.1.1. Compuestos con relacin 1,2 dioxigenado Compuestos a-hidroxicarbonlicos

Los compuestos -hidroxicarbonlicos se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operacin conduce a un sintn natural o lgico (el sintn catinico) y a un sintn no natural o ilgico (el sintn aninico). Los equivalentes sintticos pueden ser aldehdos e in acetiluro respectivamente. El grupo acetileno terminal con sales mercricas en medio acido forma una metilcetona. Esta reaccin es tambin til si el grupo

acetileno es interno y adems simtrico.

Un caso especial de -hidroxicetonas son las benzonas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son aromticos o heterociclos. Las benzonas son resultado de la autocondensacin del benzaldehdo catalizada por iones cianuro.

Las benzonas pueden no ser simtricas, por ejemplo uno de los aldehdos, puede ser un aldehdo piridnico. El in cianuro no cataliza a los aldehdos alifticos, los cuales sufren el mismo acoplamiento en

presencia de sales de tiazolio. Las -hidroxicetonas alifticas, pueden formarse a partir de la condensacin de esteres carboxlicos con sodio metlico en un solvente inerte y bajo reflujo. Estas hidroxicetonas se denominan acilonas y las reacciones de condensacin pueden formarse de manera intramolecular e intermolecular.

La reduccin bimolecular de cetonas a pinacoles, es una de las pocas reacciones radicalarias de utilidad sinttica, debido a la aptitud de estos pinacoles de participar de reacciones de transposicin, denominada transposicin pinacolnica para producir ter-alquilcetonas.

Los compuestos reunidos bajo la denominacin de cidos oxocarboxlicos que comprenden los aldehidocidos y los cetocidos, tienen una gran importancia en la serie aliftica y tanto por su relacin bioqumica con los oxcidos, como por las reacciones de sntesis que pueden producirse a partir de ellos o de sus derivados, constituyen un importante grupo de compuestos orgnicos, sobre los cuales se estn trabajando intensamente en los ltimos tiempos. Los cidos -hidroxicarboxilicos, cuando son desconectados, tambin generan un sintn ilgico, como el in cianuro. El grupo ciano o nitrilo, por hidrlisis bsica, seguida de neutralizacin, genera el grupo carboxlico de los cidos. 1,2-Dioles Los 1,2-dioles, tienen en las olefinas los mejores precursores para su preparacin, slo depender de la estereoqumica del diol en cuestin, para recurrir a una de las reacciones especificas resumidas en el cuadro adjunto. En realidad los epxidos tambin permiten obtener otros compuestos 1,2 dioxigenados, cuando es abierto por un nuclefilo como los alcxidos por ejemplo.

Los aldehdos y cetonas, tambin sirven como molculas precursoras para preparar los epxidos, cuando son tratados con iluros de azufre.

Electrfilos ilgicos Las molculas 1,2-dioxigenadas, tambin pueden construirse empleando electrfilos ilgicos; los reactivos mas importantes de este tipo son los compuestos carbonlicos alfa-halogenados obtenidos por halogenacin de la forma enlica de un compuesto carbonlico. La halogenacin de cetonas, permite obtener compuestos 1,2 difuncionalizados, debido a que el halgeno es un buen grupo saliente y puede sustituirse fcilmente con otros nuclefilos. El mecanismo de reaccin implica la formacin de un enol termodinmico.

Sin embargo, la halogenacin de aldehdos y cidos no resulta tan simple, debido a los bajos rendimientos, por lo que se han ideado alternativas de halogenacin muy interesantes. Otro mtodo para obtener -hidroxicidos, consiste en la hidrlisis de -halocidos (reaccin de Hell-Volhar-Zelinsky)

6. 2. Modelo 1,4-dioxigenado En este modelo, la desconexin tambin conduce a un sintn lgico y a otro sintn ilgico (no natural), que puede ser un nuclefilo o un electrfilo, cuyo equivalente sinttico, tiene que ser todava reelaborado adecuadamente, para poder ser utilizado en la reaccin qumica. 6.2.1. Compuestos 1,4-dicarbonlicos 6.2.1.1. Compuestos 1,4- dicetnicos La desconexin de estos sustratos puede conducir a: a. Un sintn aninico lgico y un sintn catinico ilgico El equivalente sinttico del anin es el in enolato o el mismo enol del compuesto carbonlico. En cambio el equivalente sinttico para el carbocatin es el alfa halocarbonilo b. Un sintn catinico lgico y un sintn aninico ilgico El equivalente sinttico del sintn catinico lgico es el compuesto carbonlico , insaturado.

Un equivalente sinttico para el sintn aninico puede ser un anin o nitroalcano 6.2.1.2. Compuestos 1,4-cetosteres

Los - cetosteres, los 1,4-disteres y los 1,4- dicidos se pueden desconectar a un sintn catinico natural, cuyo equivalente sinttico es un compuesto carbonlico , insaturado, y al sintn aninico no natural (-)

COOR, cuyo equivalente sinttico es el ion cianuro. Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes molculas: MOb 35 MOb 36 MOb 37 MOb 38

Anlisis. La Mob 35 puede desconectarse segn el modelo 1,4-diCO. La ciclopentanona precursora, deber de controlarse para que su C, sea ms nuclefilo, para una reaccin con alto rendimiento con el .bromoacetona

Sntesis. Se controla y garantiza la nucleofilicidad de la ciclopentanona, utilizando LDA, para llegar a la Mob 35

Anlisis. El modelo 1,4-diCO, que presenta la Mob 35, permite tambin encarar su desconexin, tomando en cuenta la reaccin de Michael, sobre una cetona vinlica, que se puede preparar por la reaccin de Mannich, seguida de la eliminacin de Hoffmann.

Sntesis. La ltima etapa, para llegar a la Mob 35, requiere de la utilizacin de la reaccin de Nef.

El uso de nitroalcanos o nitroarenos, genera como producto cetonas, por la reaccin de Nef, razn por la cual esta metodologa solo es aplicable a compuesto 1,4-cetosteres, 1,4-cetocetonas y 1,4-cetoaldehidos. Anlisis El cido carboxlico de la MOb 36, debe transformarse en un grupo ster estable, luego desconectar por el epxido, se debe entender que el doble enlace del anillo es ms reactivo a la epoxidacin, que el otro grupo. La desconexin ,-insat CO, permite formar una estructura ms fcil de desconectar por los modelo dioxigenados presentes en la molcula intermedia

Sntesis. El nico cuidado que se debe tener en esta sntesis e la epoxidacin del doble enlace anular, ms reactivo que el doble enlace vinlico, luego las reacciones para llegar a la sntesis de la Mob 36, son conocidas en sus altos rendimientos.

Anlisis: La desconexin de la Mob 37, por (a) requiere que el enolato de la ciclohexanona provenga de una enamina, de lo contrario se corre el riesgo de que se produzca la reaccin de epoxidacin de Darzens. La desconexin por (b), tambin podra generar un electrfilo ilgico, el in CN- . Y la cetona vinlica requerida, puede prepararse por la reaccin de Mannich, seguida de una reaccin de eliminacin de Hofmann. Ambas desconexiones son muy tiles

para probarlas en el laboratorio Sntesis: Se sigue la desconexin (a). La hidrlisis al final debe ser controlada, para no afectar al grupo ster de Mob 37

Anlisis: La mejor opcin es la funcionalizacin del anillo pequeo de la Mob 38,, para iniciar con la desconexin, que origina un precursor 1,4-diCO y cuyo tratamiento ya se ha estudiado varias veces

Sntesis. Se recurre nuevamente a la enamina de la ciclohexanona, para desplazar el halgeno de la cetona. El compuesto 1,4- diCO formado, se cicla en medio bsico.

6.2.1.3. Compuestos g-hidroxicarbonlicos Un compuesto -hidroxicarbonlico corresponde al modelo 1,4-diO, razn por la cual, la desconexin del mismo, proporciona un sintn aninico lgico y un sintn catinico ilgico, cuyo equivalente sinttico puede ser un epxido

Como podra sintetizarse la siguiente molcula?

MOb 39

Anlisis. La desconexin del modelo -hidroxi carbonlico, Mob 39, origina la ciclohexanona como molcula precursora y un epxido aromtico. Se tiene que buscar el enol o enolato de la cetona, que active su

C, para aperturar el epxido por el lado menos impedido. Sntesis. El silienol ter, es un potente nuclefilo, capaz de atacar a un epxido por el lado menos protegido, en medio cido y catalizado por sal de Ti (IV).

6.2.2. 6.2.2.1.

Otras estrategias que utilizan sintones ilgicos Adicin de triple enlace

La adicin de un triple enlace, como grupo funcional, entre dos funciones oxigenadas en posicin 1,4, permite trabajar con una desconexin basada en la qumica de los acetiluros.

Proponer un plan de sntesis para la MOb 40: Anlisis. Una primera IGF en la Mob 40, permite comprender la adicin necesaria de instauraciones hacia un grupo acetiluro central, que tuvo que combinarse necesariamente con dos precursores carbonlicos.

Sntesis. El diacetiluro o acetiluro por etapas, se combina con molculas de aldehdos diferentes, se hidrogenan la molcula intermedia

formada y seguidamente se oxida los grupos alcohol del mismo, al compuesto dicetnico, Mob 40. Las -lactonas, pueden tambin prepararse de manera anloga, como se muestra a continuacin:

6.2.2.2.

Adicin del grupo COOR como grupo activante

La adicin del grupo COOR, adems de activar el sintn aninico, facilita la desconexin de una molcula 1,4 diX. Sintetizar la MOb 41, a partir de materiales simples:

Anlisis. La Mob 41, es transformada en un -hidroxicarbonlico y se adiciona un grupo ster en el C de la molcula precursora, para luego desconectar como 1,4-diO. Los siguientes pasos ya son conocidos.

Sntesis. El acetoacetato de etilo es un nuclefilo que abre al epxido en medio bsico. El grupo ster se hidroliza y descarboxila para llegar a la Mob 41 Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas: MOb 42 MOb 43 MOb 44

MOb 45

MOb 46

MOb 47

Anlisis. La desconexin 1,3-diO de la Mob 42, conduce a un precursor 1,4-diCO, que puede desconectarse convencionalmente o previo un IGF de la misma, transformarlo en una estructura precursora, que por la oxidacin de Wacker, forme el compuesto dicarbonilico.

Oxidacin de Wacker:

Sntesis. El bromuro de alilo alquila el aldehdo, el producto se oxida y luego se cicla en medio bsico, para formar la MOb 42 [6]

Anlisis. La lactona, Mob 43, se abre, para originar un -hidroxicido, que por IGFs, llega a un 1,4-cetoster, que se desconecta conforme al modelo. La ciclohexenona se forma por la anelacin de Robinsn y la 1,5-diCO se prepara a partir de la reaccin de Michael

Sntesis. La enamina con carbono secundario, se obtiene utilizando una amina secundaria voluminosa. El compuesto 1,5diCO, se cicla por anelacin de Robinson y luego en medio bsico se hace reaccionar con el bromo ster. El compuesto dicetnico resultante se reduce con LiAlH4 y luego en medio cido se forma la lactona Mob 43

Anlisis. El primer IGF de la Mob 44, lo transforma en el precursor 1,3-diCO, la desconexin de esta ltima molcula, genera un precursor con dos relaciones 1,4-diCO, se contina con la desconexin indicada, que requerir el uso de un bromuro de alilo.

Sntesis. Es una secuencia de condensaciones del tipo aldlico o la de Claisen. Para llegar a sintetizar la Mob 44.

Anlisis: La desconexin de la funcin lactona de la MOb 45, inicia la serie de desconexiones La funcionalizacin del grupo oxidrilo al carbonilo, permite luego se proceda con la reaccin de Michael y la anelacin de Robinsn.

Sntesis: Todas las reacciones utilizadas, est vinculadas a las condensacin de Michael, anelacin de Robinson y la reaccin de formacin de steres de Fischer, permite obtener la lactona, es decir la MOb 45.

Anlisis. Se sigue la desconexin 1,4-diCO, porque permite dividir en dos partes la MOb 46. Se contina con la desconexin 1,3- diCO, seguido de la desconexin ,-insaturado CO, para finalizar con la desconexin retroNef.

Sntesis. El nuclefilo del nitroareno, se adiciona segn Michael a la ciclopentanona , -insaturada. El grupo nitro se transforma en C=O, por la reaccin de Nef. El compuesto dicarbonilico se hace reaccionar con el enolato del propanoato de etilo, se sigue con la reaccin de Dieckmann, y las reacciones necesarias para llegar a la MOb. 46.

Anlisis. La MOb 47, es un polialcohol, que por un IGF, se transforma en grupo oxigenados adecuados, para mostrar que existen 2 relaciones 1,4-diCO y una 1,5-diCO, que no es posible aplicarlo porla imposibilidad de ubicar un doble enlace conjugado con un C=O. Se desconecta por ambos 1,4-diCO y se contina con los IGfs necesarios hasta llegar a materiales de partida simples, como el benceno y el anhdrido malnico

Sntesis. La sntesis de la MOb 47, no requiere de ninguna estrategia extraordinaria, como puede verse, las reacciones involucradas en la misma son, aquellas conocidas y para las cuales los mecanismos y rendimientos en el laboratorio son manejables positivamente. As se puede partir del benceno y el anhdrido malnico

6.2.3.

Compuestos 1,2 y 1,4 difuncionalizados por reconexiones

Otro mtodo que produce compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles por el ozono para generar dos carbonilos, que variarn de acuerdo a las condiciones de reaccin. As, la ozonlisis, seguida del dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehdos, del perxido de hidrogeno cidos y del borohidruro de sodio alcoholes. La estrategia, consiste en la reconexin de los carbonos oxigenados (alcoholes, aldehdos, cetonas o cidos), en las relaciones de distancia, 1,2 y 1,4 diO, para formar el correspondiente alqueno del cual se supone derivaron por la reaccin de ozonlisis. Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas : MOb 48: MOb 49:

Anlisis. La MOb 48 es un ter olefnico no simtrico y con el grupo aldehdo en un extremo, razn por la cual, se puede asumir que el mismo es resultado de la apertura de un doble enlace por ozonlisis seguido de la reaccin con Me2S. El doble enlace del precursor se funcionaliza a un alquino interno etreo simtrico. Los teres son resultado de la aplicacin de la sntesis de Williamson y el diol de la reaccin del diacetiluro sobre aldehdos, como material de partida.

Sntesis. El diacetiluro se consigue con un exceso de sodamida, que acta son formaldehdo, para dar el alcohol, que se eterifica por Williamson. El alquino se reduce a alqueno, que es abierto por Ozonlisis, seguido de reaccin con Me 2S para formar el aldehdo.

Anlisis. El grupo cido carboxlico de la MOb 49, puede orientar hacia una reconexin olefnica. La molcula precursora se funcionaliza a un grupo acetileno interno, lo que hace vislumbrar la reaccin de un diacetiluro sobre dos moles de un , -insaturado CO, que se consigue por la condensacin aldlica del formaldehdo con la acetona en medio bsico.

Sntesis. El acetiluro se puede preparar con nBuLi de manera secuencial, cuando se requiera de dicho grupo para adicionarse segn Michael al compuesto ,-insaturado CO. El intermedio se reduce a alcohol con NaHB4, y el acetileno se reduce hasta el alqueno, que ser tratado por ozonlisis oxidativa, para formar la MOb. 49

PROBLEMAS Proponer un plan de sntesis, partiendo de materiales simples y econmicos, para cada una de las siguientes molculas: 1 2 3 4

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13 CAPTULO 7

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COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS La verdadera grandeza de la ciencia acaba valorndose por su utilidad. G. Maran Los compuestos 1,6 difuncionalizados, preferentemente utilizan la estrategia de la reconexin para su respectiva sntesis; esta estrategia, puede muy bien combinarse con la reaccin de Diels-Alder, que en general forma como productos, aductos olefnicos de seis eslabones o la reduccin de Birch de anillos bencnicos, que igualmente genera productos olefnicos de seis eslabones 7.1. Compuestos 1,6 dioxigenados La ozonlisis nuevamente es la reaccin mas adecuada para romper el doble enlace y formar compuestos carbonlicos diversos, en funcin de las condiciones de la reaccin.

Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas orgnicas: MOb 50 MOb 51 MOb 52

MOb 53

MOb 54

MOb 55

Anlisis: Se desconecta por la funcin lactona de la MOb 50, la molcula precursora formada, a su vez, se plantea su formacin a partir del dicido carboxlico en posicin 1-6. Los cuales se reconectan para dar origen al alqueno que los produjo por reaccin de ozonlisis oxidativa. El alqueno formado es un tpico aducto de de Diels Alder, entre el ciclopentadieno y el crotonaldehido

Sntesis: La reaccin de Diels-Alder entre el ciplopentadieno y el aldehdo ,-insaturado, proporciona el aducto alqueno, para su correspondiente apertura por ozonlisis oxidativa, previa una reaccin de proteccin del grupo aldehdo, que posteriormente se desprotege, para ser reducido a la funcin alcohol. Este alcohol, reaccin con el grupo ster en medio cido, para formar la lactona deseada, MOb 50

Anlisis: Se proyecta la molcula precursora de la MOb 51, hacia un dicido, el cual pudo haberse obtenido por ozonlisis oxidativa a partir de una molcula olefnica de seis eslabones. El ter por sucesivas IGFs, se funcionaliza a un compuesto carboxlico, resultado de la hidrlisis cida de una funcin anhdrido. Este ltimo, es un aducto tpico de la ciclacin de Diels-Alder

Sntesis. Por la reaccin de Diels-Alder, se forma el aducto anhdrido cclico, que luego de ser hidrolizado es reducido al respectivo alcohol, que por Williamson se transforman en teres. El ciclohexeno se abre por ozonlisis oxidativa y los grupo cidos reaccionan en medio -acido con el alcohol metlico para transformarse en la MOb 51

Anlisis: Inicialmente se desconecta la MOb 52, siguiendo el modelo ,-insat. CO, originndose as, una molcula precursora con relacin 1,6-diCO, que puede ser reconectado a un hexacicloalqueno disustitudo, que se funcionaliza a otra molcula ,-insat CO para su desconexin y la generacin de un equivalente sinttico con relacin 1,5-diCO. Esta molcula precursora, se contina desconectando y aplicando IGFs relativamente sencillos hasta llegar a los materiales de partida simples y asequibles, como la cetona y el alcohol etlico.

Sntesis: La acetona, permite formar el intermediario t-Butilformaldehido, que en medio bsico y etanol, se condensa con el etanal. Al producto, , -insat CO formado, se adiciona el enolato de la butanona, el mismo medio bsico permite la ciclacin intramolecular. Luego el C=O se transforma en CH2, por reduccin. El cicloalqueno producido se abre por ozonlisis en Me2S. Y nuevamente se cicla en medio bsico para obtener la MOb 52.

Anlisis: Se empieza por la desconexin de las lactonas de la MOb 53, El precursor generado presenta varias relaciones di Oxigenadas, se toma la reconexin del 1,6-dicarboxlico y los grupos de esta molcula se estabilizan, como cetona y ster respectivamente. Ahora se procede a una desconexin retro Diels-Alder. En el dienfilo se desconecta por el doble enlace. La butanona se prepara a partir de un acetileno terminal y ste ltimo a partir de un haluro de etilo y acetiluro sdico

Sntesis. Luego de la apertura del ciclohexeno, por ozonlisis oxidativa, La hidrlisis cida del grupo ster que queda y la correspondiente formacin del hidrato cetnico, es suficiente para la formacin de las lactonas y el correspondiente cierre del ciclo, para producir la MOb 53.

Anlisis: La desconexin por el doble enlace de la MOb 54, permite generar un precursor con relacin 1,6-diCO, que puede ser reconectado para formar un ciclohexeno, aducto tpico en las reacciones de Diels-Alder, por lo cual se ejercita un retro-D-A, para llegar a los materiales de partida simples.

Sntesis: La reaccin de Diels-Alder entre dos molculas de 2-metil butadieno, forma un aducto que con HMCPBA forma un epxido con el centro ms reactivo. Por hidrlisis cida del epxido se forma un diol que es oxidado por cido peridico, hacia un compuesto 1,6-diCO. Se protege el grupo CHO con una enamina, al mismo tiempo de activar su C alfa, para una condensacin en medio cido, se calienta el sistema y se obtiene la MOb 54

Anlisis: La sntesis de la MOb 53, permite proponer las desconexiones que se detallan, para la MOb 55.

Sntesis. Las reacciones que se indican ya fueron estudiadas, en la sntesis de la MOb 53.

7.2.

Oxidacin de BaeyerVilliger

Asimismo, otra reaccin asociada a la estrategia de reconexin, es la oxidacin de cetonas por peroxicidos, mas conocida como reaccin de Baeyer-Villiger. En cetonas cclicas, la oxidacin con percidos, genera lactonas. Los grupos unidos a las cetonas asimtricas,, poseen una aptitud migratoria, que permite, en trminos literales, insertar un tomo de oxigeno entre el grupo carbonilo y el grupo migrante, producindose as, un ster o una lactona. Se debe tomar en cuenta, que las enonas (cetonas , insaturadas) no s on buenos sustratos para la oxidacin de BaeyerVilliger, en razn a que el alqueno es mucho mas reactivo que la cetona.

Sin embargo hay estructuras especiales donde el alqueno puede ser protegido por un sustituyente cercano por el efecto estrico y orientarse de este modo el ataque del peracido hacia el grupo carbonilo.

La aptitud migratoria de los diferentes grupos, en la reaccin de Baeyer-Villiger, es como sigue: H > Ph > alquilo 3 > cicloalquilo > alquilo 2 > alquilo 1 > Me

Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas: MOb 56 . MOb 57 . MOb 58

L-Dopa

MOb 59

MOb 60

MOb 61

Anlisis. El grupo alfa amino cido, de la MOb 56, es posible prepararlo por la reaccin de Strecker y tambin uno de los grupos OH del benceno o ambos pueden ser resultado de la hidrlisis de un ster, formado por la oxidacin de Baeyer Villiger, sobre una funcin cetona El resto de IGFs es de fcil ejecucin en base a reacciones bsicas

Sntesis. Para la formacin del Grignard requerido, se protege el OH orto del benceno. La sntesis de Strecker, de alfa amino cidos, seguido de la oxidacin de Baeyer-Villiger y la posterior hidrlisis cida del grupo ster conduce a la formacin satisfactoria de la MOb 56.

Anlisis. La MOb 57 es un alcohol terciario, por lo que puede preparrselo a partir de un ster y un exceso de Grignard, la molcula precursora formada, es un compuesto 1,6-diCO, por lo que se recurre a reconectarlo en un lactona, que puede formarse a partir de una cetona. Esta cetona bicclica, se funcionaliza con un punto de insaturacin para conseguir una estructura de un aducto de DielsAlder. El grupo carbonilo se puede formar a partir de un compuesto que contiene un grupo nitro, por la reaccin de Nef

Sntesis. Se parte de la reaccin de Diels-Alder de un ciclohexadieno y un nitroetileno. El aducto formado se satura, para proceder a la oxidacin de Baeyer-Villiger, la apertura de la lactona y la esterificacin del grupo cido, forman un intermediario que puede ser luego tratado con un exceso de Bromuro de fenilmetilo, para obtener la MOb 57

Anlisis. En la MOb 58, el doble enlace, conjugado con un grupo C=O, puede ser atacado por un percido para formar un epxido. Sin embargo cuando existe una proteccin del doble enlace con un grupo voluminoso cercano, puede evitarse esta reaccin y slo la oxidacin de Baeyer- Villiger, afectar al C=O cetnico

Sntesis. El doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, puede ser protegido por la utilizacin del grupo bencilo (Bn). El grupo nitro del dienfilo, se oxida a grupo C=O, por la reaccin de Nef, para luego ser oxidado por B-V y as arribar a la MOb 58.

Anlisis. Se procede a desconectar la MOb 59 como 1,3-diCO, lo que origina un precursor 1,6-diCO. No es posible reconectarlo, por lo que se adiciona un grupo COOEt, para activar el C, y as desplazar un haluro de un .haloster. Nuevamente se genera un intermedio o precursor 1,3- diCO, que al ser desconectado, genera una nueva estructura 1,6diCO, que ahora es posible reconectarla para llegar al ciclohexeno como material de partida.

Sntesis. La apertura oxidativa de un ciclohexeno, permite obtener la molcula precursora que luego de reaccionar con el -bromoster, origina una molcula que fcilmente se transforma, luego de una reaccin de Dieckmann, en la MOb 59

Anlisis. Se supone, que la formacin de la MOb 60, se da por la reaccin de Baeyer-Villiger. El precursor formado se desconecta por el ciclopropano, lo que genera un equivalente sinttico ,-insat.CO, que desconectado forma la molcula precursora. con relacin 1,4diCO. La desconexin de esta ltima, vislumbra los materiales de partida.

Sntesis. El enlato del acetaldehdo se combina con el -bromocetona, para formar una molcula 1,4-diCO, que en medio bsico y EtOH, se condensa para formar una ciclopentanona con insaturacin ,. Con la reaccin de Simonns-Schmidt, se forma el ciclopropano y una posterior, oxidacin de Baeyer- Villiger produce la MOb 60.

Anlisis. Se asume que la MOb 61, fue formada por una reaccin de oxidacin de Baeyer-Villiger de una ciclopentanona. Funcionalizada esta molcula, permite desconectarla como un , - insat CO, que puede obtenerse a partir de un nitrilo adecuado, lo que orienta a materiales de partida simples y asequibles.

Sntesis. Se toma el propeno y benceno como materiales de partida, la estrategia pasa por reducir el nitrilo a CHO con DIBAL en hexano, para formar el intermedio que por anillacin (o anelacin) de Robinson y posterior saturacin, proporcione la ciclopentanona adecuada para oxidarla por el procedimiento de Baeyer-Villiger, para formar la MOb 61.

7.3.

Transposicin de Beckmann.

La transposicin de oximas en medio acido, denominada transposicin de Beckman, produce una amida o latama si la cetona de partida es lineal o cclica respectivamente. Para mejorar el rendimiento de este tipo de reacciones se han estudiado varios catalizadores y medios cidos. As por ejemplo, nuevos medios cidos utilizados como catalizadores, con el propsito indicado, lo constituyen, el TCT/DMF, DAST/CH2CL2 , CF3SO3H, PCl5, HgCl2/MeCN y el ZnO. TCT: DAST:

Triclorotriazina

Trifluoruro de dietilaminosulfuro

La aptitud migratoria de los grupos es la misma que en la reaccin de Baeyer Villiger. Proponer un diseo de sntesis para cada una de las siguientes molculas: MOb 62 MOb 63 MOb 64

Anlisis. La MOb 62 es una amida que podra prepararse por el reordenamiento de Beckmann de una oxima. Las desconexiones posteriores del la cetona aromtica conducen a materiales de partida simples.

Sntesis. La reaccin de la cetona aromtica intermedia con NH 2OH y su posterior tratamiento con una solucin acuosa de cido sulfrico y ZnO, permite formar la amida aromtica MOb 62.

Anlisis. La estrategia de sntesis de la MOb 63, se inicia tratndola como una lactama formada por la transposicin de Beckmann de una oxima. El resto de desconexiones sencillas conducen a un ciclohexeno como material de partida para la sntesis.

Sntesis. La sntesis de MOb 63, segn la estrategia asumida, no presente ninguna reaccin de cuidado especial. La ltima reaccin, muestra el uso adecuado de la reaccin de reordenamiento de Beckmann, para la formacin de lactamas

Anlisis. La estrategia del reordenamiento de Beckmann, para la etapa de desconexin de la MOb 64, simplifica ampliamente la sntesis de la lactama.

Sntesis. El benceno es un material de partida adecuado para la sntesis de la MOb 64. Las reacciones implicadas en el diseo propuesto, son suficientemente claras sobre el alcance de las mismas.

CAPTULO 8 FORMACION DE SISTEMAS HETEROCCLICOS Un constructor o un artista pueden maravillar al mundo con sus obras civiles o artsticas elaboradas a partir de materiales simples. Asimismo el qumico, puede producir la misma sensacin, cuando a partir de molculas simples, presenta nuevas molculas de propiedades y usos diversos, como los polmeros y los frmacos. W. Rivera En las secciones precedentes, se ha estudiado con suficiente detalle, la aplicacin de varias reacciones intramoleculares e intermoleculares para la formacin de sistemas carbocclicos, como por ejemplo, las reacciones de condensacin del tipo aldlico, la acilacin, la alquilacin, la adicin, la reaccin de ciclacin Diles- Alder, las reacciones electrocclicas, sigmatrpicas, etc. etc. La construccin de sistemas heterocclicos tambin utiliza estas mismas reacciones, con la particularidad de que en el sistema heterocclico debe estar presente o contener al menos un tomo diferente al carbono. Los ms comunes son el nitrgeno, oxigeno, azufre y fsforo. El sistema cclico de la molcula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificacin de un sistema cclico presente en alguno de los reactivos implicados en la sntesis o ser el resultado de la ciclacin de antecedentes no cclicos y que ha sido construido en el desarrollo de la sntesis por ciclacin intramolecular o por mtodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones). 8.1. Ciclacin intramolecular Las reglas generales de desconexin de heterociclos provenientes de una ciclacin intramolecular, fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell [7] , las mismas que se asumen en la presente seccin (Het = N, O, S) 1. En la sntesis de un compuesto monociclito, el cierre del anillo supone generalmente la formacin de un enlace carbono- heterotomo. Modelo: Ejemplo:

2. Si el sistema contiene dos heterotomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo suponga la formacin de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro, nitroso o diazonio. Modelos:

Ejemplo:

3. Si la molcula objetivo es bicclica, con el anillo heterocclico fundido a un anillo bencnico, es habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencnico adecuadamente disustitudo en orto Modelo:

Ejemplo:

8.1.1. Modelos para la ciclacin intramolecular Para comprender la formacin de heterociclos a travs de una ciclacin intramolecular, es necesario tomar en cuenta que tanto los sustratos como los productos intermedios y finales que se forman, suelen presentar diversas formas tautomricas, de los cuales es necesario seleccionar el tautmero mas til para efectuar la desconexin o para identificar los sintones correspondientes Se pueden mencionar tres modelos para la ciclacin intramolecular y las correspondientes desconexiones: Modelo saturado: Modelo -insaturado Modelo -carbonilo

8.1.1.1 Modelo saturado La desconexin directa C-Het, se presenta solo en algunos casos particulares, es ms comn, transformarlo previamente en un modelo -insaturado o -carbonilo, como se puede ver en el siguiente esquema:

Proponer un diseo de sntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes molculas: MOb 65 MOb 66 MOb 67

Anlisis. La MOb 65, puede funcionalizarse previamente, hacia un modelo -carbonlico o a un modelo insaturado, para encontrar molculas precursoras, que puedan desconectarse con mayor facilidad. La va que se propone con la AGF , segn (b), es la ms adecuada, por requerir menos etapas, para la sntesis.

Sntesis. Se inicia con la acilacin de Friedel Crafts del benceno por un lado y por el otro con la bromacin del, acetato de etilo, segn H. V. Z. Las siguientes etapas, requieren de un trabajo en medio bsico y al final se procede a la hidrogenacin de los centros insaturados para llegar a la MOb 65

Anlisis. El enlace del N al carbono , en relacin al grupo ster, (MOb 65) es orientador para pensar que el mismo se form por una adicin intramolecular conjugada de Michael, de una amina sobre un ster , insaturado. La desconexin C - N, da origen a otras desconexiones comunes, hasta llegar a materiales de partida simples.

Sntesis. El o- metil benzaldehdo, puede prepararse, de ser necesario, por la reaccin de Gattermann Koch, sobre el cido para-metil sulfnico. El resto de reacciones, para la sntesis de la Mob 66, permiten pensar en un rendimiento aceptable en la sntesis.

Anlisis. Al igual que en el ejemplo anterior, el enlace C-O en la posicin al grupo ster, en la Mob 67, sugiere desconectar por dicho enlace, que tendra que haberse formado por una reaccin intramolecular de Michael de un alcohol sobre el , insaturado CO.

Sntesis. La sntesis de la Mob 67, requiere que se encare la misma por dos va, por lo que resulta ser convergente y la ltima etapa, la formacin del ter cclico, requiere de una base, que transforme el alcohol en su alcxido, que es ms nuclefilo.

8.1.1.2.

Modelo -insaturado

Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes molculas: MOb: 68 MOb: 69 MOb: 70 MOb: 71

Anlisis. El proceso de desconexin de la MOB 68, puede encararse por dos alternativas. La (a), requiere la preparacin de un compuesto intermedio 1,4-dicarbonilico y la (b) un compuesto intermedio - hidroxicetnico.

Sntesis. Las vas de desconexin, de la Mob 68, generan dos rutas de sntesis, igualmente vlidas. Se propone un diseo en base a la alternativa de desconexin (b), el cual requiere en una de sus etapas la proteccin temporal del grupo cetnico.

Anlisis. La desconexin del anillo furnico, conduce a un sintn o equivalente sinttico 1,4-diCO, que se desconecta para producir un sintn electroflico ilgico.

Sntesis. El uso del LDA, es suficiente para garantizar el enolato de la acetofenona, como nuclefilo, para sustituir al halgeno de la cetona halogenada, por lo que no es necesario ejercer control sobre esta molcula. La formacin del furano, requiere de catlisis cida

. Anlisis. La Mob 70 es un derivado piridnico, caracterstico de la sntesis de piridinas de Hansch, es decir, se deber formar el ciclo piridnico a partir de una aldehdo y dos moles de compuesto 1,3-diCO y oxidar la dihidroquinona intermedia formada

Sntesis: El cetoster necesario, para reaccionar con el benzaldehdo, se prepara previamente, por la condensacin de Claisen del acetato de etilo. Y como oxidante en el ltimo paso, para formar la Mob 70, se puede utilizar el DDQ.

Anlisis. La MOB 71 presenta un anillo piridnico como sustituyente sobre un quinolina. De tal manera que se inicia el retroanlisis por la estructura piridnica de la quinolina. La desconexin simultnea, sobre la cetona y la amina, muestran a la anilina y el compuestocarbonlico que se condensaron. Como es poco probable la introduccin del anillo bencnico en una piridina, se toma la estrategia de construir el anillo piridnico a partir de derivados acetiluros apropiados

Sntesis. Los steres nitrlicos, conjuntamente el m-nitrobenzaldehido, permiten la ciclacin intermolecular, para formar un derivado hidropiridnico que se oxida a piridina con HNO3 conc. Luego el grupo nitro, permite construir el anillo piridnico de la quinoleina, por reacciones de condensacin con un compuesto diCO adecuado. La etilacin del grupo amino, permite formar la MOb 71.

8.1.1.3.

Modelo -carbonilo

Proponer un plan de sntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes molculas: MOb: 72 MOb: 73 MOb: 74

Anlisis. La MOb 72, una tetrahidropiranona, se desconecta por el enlace S-CO. Las siguientes IGFs, permiten formar un precursor 1,5diCO, que desconectado, proporciona los materiales de partida.

Sntesis. La condensacin de Michael entre el ster , insaturado y el acetaldehdo en medio bsico, forma el 1,5-aldehidoster, que luego de ser reducido el grupo CHO a alcohol con tiorea es posible tener la molcula precursora que actuar sobre el grupo ster, para formar la MOb 72.

Anlisis. La desconexin del enlace amido de la lactama, genera la primera molcula precursora que es un . aminoster, que se forma entre una amina primaria y el -bromoster y consiguientemente el -hidroxister, que se reacciona entre el enolato del acetato de etilo y un epxido como materiales de partida simples y asequibles.

Sntesis: El epxido y acetato de etilo son los reactivos que reaccionan para formar el -hidroster. El OH se sustituye por bromo con PBr3 y sta reacciona con metilamina para formar la molcula precursora que se cierra en un anillo lactmico, para formar la MOb 73.

Anlisis. La MOB 74, es el frmaco quimioterpico, Gram (-) ROSOXACIN, que por un IGF, forma una lactama con un ciclo de cinco eslabones, que al ser desconectado, forma una molcula precursora amino ster derivada de un nitroster. El nitroster es un aducto que se puede formar formacin de una reaccin de Wittig a partir de un dienfilo nitro y un dieno. El dieno requiere para su

Sntesis. Inicialmente se aprovecha la condensacin de un aldehdo aromtico con nitrometano. Para reducir el grupo nitro, se protegen los grupos OH. La preparacin del aminoster intermediario, procede por reacciones simples, as como la formacin de la lactama de cinco eslabones. La lactama es sometida a reduccin selectiva con LiAlH4, para producir la MOb 74.

8.1.2. El grupo ciano en la sntesis de heterociclos La polaridad del enlace C-N del grupo ciano hace que este reactivo pueda reacciona con nuclefilos y electrfilos, originando heterociclos con uno o varios heterotomos en el anillo

As, es muy comn observar la participacin del grupo nitrilo en ciclaciones intramoleculares, cuando en la misma molcula se cuenta con un extremo electroflico o nucleoflico. Proponer un plan de sntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes molculas: MOb: 75 MOb: 76

Anlisis. La MOb 75, presenta en un de los heterociclos, la estructura de la guanidina y en el otro heterociclo se tiene una estructura saturada, que puede transformarse a una lactama. Se inicia con este ltimo y luego se desconecta por la estructura de la guanidina, obtenindose un precursor hidroxinitrilo lactmico, que puede producir una estructura dilactmica, el cual se desconecta por el enlace NCO, para formar una molcula 1,5-diCO, que desconectado conduce a los materiales simples para la sntesis

Sntesis: La Condensacin del tipo aldlico de los materiales de partida conduce a un compuesto 1,5 diCO, que con NH3, forma el primer ciclo dilactmico capaz de combinarse con la guanidina para formar el segundo heterociclo.

El grupo CN, es muy importante en la segunda ciclacin. La reduccin de los grupos C=O, conduce a la MOb 75. Anlisis. Se toma el enlace C-N de aminas, para la primera desconexin, de la MOb 76, posteriormente la desconexin simultnea de un H y un Br. Perfila a un compuesto con dos grupos CN, que se desconectan en un dihaluro y dos moles de HCN.

Sntesis. El malonato de dimetilo sirve para la preparacin del dihaluro, que se combina con HCN. A este sistema se adiciona HBr y luego en medio cido se produce la ciclacin, para formar la MOb 75

8.1.3. Heterociclos con varios heterotomos El proceso de desconexin para molculas con varios heterotomos, puede realizarse para cada enlace carbonoheterotomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultneamente, para lo cual se utilizan reactivos poliheteroatmicos asequibles. 8.1.3.1. Heterotomos a distancia (1, 2).

Los reactivos ms representativos y usuales son, las hidrazinas e hidrazinas sustituidas, as como la hidroxilaminas.

Hidrazina Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas: MOb: 77

Hidroxilamina .. MOb. 78 .. Mob 79:

pirazoles isoxazoles piridacinas Anlisis: La MOb 77, derivado del pirazol, se desconecta directamente por los enlaces C-N, para generar precursores simples como la hidrazina y un compuesto 1,3-diCO.

Sntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual se combina con la hidrazina para generar la MOb 77.

Anlisis. La MOb 78, derivado del isoxazol, se desconecta por los enlace C-N y C-O, para encontrar las molculas precursoras, que se han combinado para formar el Heterociclo.

Sntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para reaccionar en medio ligeramente cido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclacin, que requiere de mayor cido para deshidratar y producir finalmente la MOb 78

Anlisis: La MOb 79, es un derivado de la diacina, que por desconexin C-N simultnea, permite asegurar que la cicloadicin se ha producido entre la hidrazina y un compuesto 1,4-diCO.

Sntesis: La butanona permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la hidrazina, para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera la MOb 79

8.1.3.2.

Heterotomos a distancia (1,3)

Los reactivos ms significativos que contienen los heterotomos a una distancia 1,3 o se hallan intercalados uno respecto del otro son: La rea y sus derivados, las guanidina y derivados, la tiorea y derivados, las amidinas y derivados, y por ltimo, la cianamida sdica.

rea

guanidina

tiorea

amidinas

Cianamida sdica Proponer una sntesis para las siguientes molculas: Mob 80 MOb: 81 MOb: 82

Anlisis. En la MOb 80, puede visualizarse la estructura de la rea, lo que invita a proponer dos desconexiones C-N, simultneas

Sntesis. Se parte con una condensacin de ClaisenSchmidt, entre un ster y un aldehdo, para luego combinar el producto con la rea, por la reaccin de Michael,

para arribar a la MOb 80

Anlisis. Inicialmente se efecta una RGF en la MOb 81, para generar un precursor portador del grupo guanidina, razn por la cual se efecta una desconexin simultnea C-N, para continuar la desconexin por la enamina formada. La relacin 1,5-diCO, es la mejor para continuar desconectando y produciendo estructuras con relaciones dioxigenadas en 1,3. Se arriba as a molculas simples, como materiales de partida.

Sntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen Schmidt, permiten obtener un intermediario clave, que se transforma fcilmente en un dister, que luego de la hidrlisis, se combina con el SOCl2, para formar una molcula dihalogenada que con amonaco se transforma en una diamida. La reaccin intramolecular del producto anterior, produce el sustrato adecuado que reacciona con la guanidina. El producto as formado, luego es sometido a un proceso de aromatizacin, con DDQ, para formar la MOb 81

Anlisis. Un tautmero de la MOb 82, permite ver, la estructura de la tiorea. Se desconecta por C-N y C-S, para formar los intermediarios, tiorea y una alfa-bromocetona, la misma que conduce a un compuestos, 1,6-diCO que se reconecta, para llegar a la ciclohexanona, como material de partida

Sntesis. La ciclohexanona es el material de partida simple que luego de varias reacciones, es abierto por ozonlisis en medio de sulfuro de dimetilo, para producir un compuesto 1,6-diCO, que en medio bsico se condensa, para dar la cetona indicada, para su bromacin y posterior reaccin con la tiorea y as formar la MOb 82

8.1.3.3.

Heterotomos a distancia (1, 4):

etilendiamina

o-fenilendiamina

X = O, S

Proponer un diseo de sntesis, para las siguientes molculas: MOb: 83 .. MOb: 84 .. MOb: 85

Anlisis. Se procede a la desconexin directa de los enlaces imnicos de la MOb 83. Lo cual produce dos estructuras de molculas precursoras, cuyas sntesis son simples

Sntesis. La condensacin benzonica del benzaldehdo, permite llegar al compuesto dicarbonlico necesario, para combinarse con el o-fenilendiamina, preparada por amonlisis del pirocatecol, para formar la MOb 83

Anlisis. Nuevamente en la MOb 84 puede distinguirse la estructura de una tiorea, por lo cual se desconecta por los enlaces C-N. La funcionalizacin del equivalente sinttico bromado, permite arribar a estructuras con relaciones dioxigenadas, fciles de manejar en sus desconexiones.

Sntesis. As el malonato de dimetilo puede ser un material de partida para la preparacin de la MOb 84.

Anlisis. La MOb 85, un derivado piraznico, se funcionaliza para llegar a un precursor que contiene dos grupos imnicos. La desconexin por los mismos, permite observar que es un alfa amino ster, la molcula que se autocondensa

Sntesis. Se recurre a la sntesis de Strecker, para formar el aminoster requerido, el cual se condensa en medio bsico. El Et3ONF4, permite llegar al compuestos diimnico que es luego oxidado o aromatizado por el DDQ, para llegar a formar la MOb 85.

8.2. Ciclacin intermolecular 8.2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares

Estas reacciones normalmente forman anillos heterocclicos de cinco eslabones, para lo cual es necesario la reaccin entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reaccin es una cicloadicin [3-2]. Los compuestos 1,3-dipolares que ms uso de han hecho para formar heterociclos pentagonales son: Las azidas, los diazoalcanos, el xido nitroso, las iminas de nitrilo, los xidos de nitrilo, las iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los xidos de carbonilo y el ozono. Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuacin, lo que muestra la amplia gamma de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautmeros utilizados en el propsito de formar heterociclos pentagonales.

El mecanismo de la reaccin 1,3-dipolar generalmente aceptado, responde a una reaccin concertada

Proponer un plan de sntesis, para las siguientes molculas: MOb: 86 .MOb: 87 .. MOb: 88

(Ejem. de isoxazoles)

(Ejem. de triazoles)

(Ejem. de tetrazoles)

Anlisis. La MOb 86, es un derivado del isoxazol. Su desconexin puede orientarse a la utilizacin de un xido de nitrilo y un derivado de acetilnico

Sntesis. El xido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reaccin de Mukaiyama. El derivado acetilnico, a partir del benzaldehdo, haciendo crecer la cadena con insaturacin, previamente, con la reaccin de Wittig. El dieno polar y el dienfilo formado, se combinan segn Diels-Alder, para formar la MOb 86

Anlisis. La MOb 87, un derivado del triazol, puede desconectarse conforme a la reaccin de Diels-Alder, lo que permite proponer molculas de partida sencillas

Sntesis. El azida de sodio y el acetileno son buenos materiales de partida para preparar la MOb 87.

Anlisis: El derivado de tetrazol,MOb 88, se desconecta para generar precursores azidas y nitrilos que se combinan en una cicloadicin heteromolecular para formar un aducto heterocclico.

Sntesis: El benzonitrilo requerido, un dienfilo potente, se forma a partir del benceno por las reacciones bsicas que se indican. La reaccin de cicloadicin, para formar el aducto MOb 88, se efecta con el azida sdico, como dienfilo polar, catalizado con un poco de calor

8.2.2.

Reaccin de Diels-Alder heteronuclear

Cuando en la reaccin de Diels-Alder, se sustituye un tomo de carbono por un heterotomo en el dieno o el dienfilo de la reaccin, se forma una aducto heterocclico de seis miembros, al menos con un heterotomo en el anillo. Se aplican todas las consideraciones tericas y de reactividad, estudiadas para la reaccin de Diels-Alder de formacin de aductos carbocclicos. Heterodienos: Son buenos heterodienos, los aldehdos y cetonas conjugadas, 1azadienos y 2-azadienos. Los aldehdos y cetonas conjugadas producen anillos pirnicos, la reaccin es facilitada por cidos de Lewis o un aumento de la presin, as como la presencia de un grupo electrn atrayente sobre el alqueno. Heterodienfilos ms comunes en la reaccin de Diels-Alder [8] :

nitrilos

Aldehdos, cetonas

iminas

Tioaldehidos, tiocetonas, tiosteres, tiofosgeno

nitrosocompuestos Comp azocarbonilicos Heterodienfilos: Los aldehdos, cetonas y aldehdos si son deficitarios en electrones, reaccionan en condiciones suaves, caso contrario requieren condiciones de presin y temperatura elevadas o catalizadores tipo cidos de Lewis. Estos heterodienfilos permiten la formacin de sistemas pirnicos, tiles en la preparacin de precursores acclicos de varios frmacos, como es el caso de loa antibiticos macrocclicos. sulfinilaminas

Debido a la inestabilidad de las iminas, stas se preparan in situ a pesar de ser menos utilizadas como heterodienfilos que las cetonas y aldehdos. Los grupos aceptores en las iminas las hacen ms estables y permiten la formacin de hidropiridinas.

Heterodienfilos ms comunes en la reaccin de Diels-Alder:

1,2,4,5-tetrazinas Comp. carbonlicos , insaturado, Iminas y dimetilhidrazonas N-vinil y N-ariliminas, oxazoles, ,-insaturadas meturo de quinonas 1,2,4-triazinas

azoalquenos

nitrosoalquenos

N-aciliminas

Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas: Mob 89 .. MOb: 90 . MOb: 91

MOb: 92

MOb: 93

MOb 94

Anlisis. La MOb 89 presenta la estructura de un tpico aducto, formado por la reaccin de Diels Alder, razn por la cual se propone una desconexin retro-Diels- Alder, con lo que se producen un

dieno y un heterodienfilo como precursores adecuados para encarar la sntesis. Sntesis. La reaccin de Wittig sobre el benzaldehdo, permite formar el dieno. El heterodienfilo se forma por una reaccin de acilacin de Friedel-Crafts, sobre el benceno. Dieno y

dienfilo se combinan con un calentamiento suave para formar la MOb 89 Anlisis. La MOb 90 tiene la estructura de un hetero aducto de Diels-Alder, por lo que se procede a una desconexin retro Diels-Alder.

Las molculas precursoras ya son fciles de sintetizar directamente Sntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidacin de Reilly, cuidando de activar el heterodienfilo para efectuar la reaccin de Diels-Alder y llegar a la MOb 90

Anlisis. El derivado del pirano, muestra una estructura muy apropiada, como para desconectarla por una retro Diels-Alder. El dieno generado, puede desconectarse por el enlace olefnico, lo que produce, equivalentes sintticos, mucho ms simples y que se los puede preparar, sin dificultad.

Sntesis. El heterodieno, se forma por condensacin entre la cetona y el formaldehdo. El dienfilo se forma por condensacin aldlica del acetaldehdo, que luego forman la MOb 91.

Anlisis. La MOb 92, derivado piridnico, se funcionaliza hacia un aducto, donde se desconecta segn r-D-A. La desconexin del heterodieno, produce

molculas sencillas de partida. El dienfilo es un derivado acetilnico. Sntesis. El heterodieno, se prepara por condensacin entre la amidina y el cido glioxlico, para combinar luego con el dienfilo.

El aducto formado se aromatiza con DDQ, para formar la MOb 92 Anlisis. La MOb 93, se desconecta por r-D-A. El dieno es el ciclopentadieno y el heterodienfilo una imina, que por desconexin llega al benzonitrilo,

como material de partida. Sntesis. La imina formada acta como dienfilo y se combina con el ciclopentadieno para formar la MOb 93

Anlisis. En el tautmero de la MOb 94, se procede a desconectar segn r-D-A. El dieno formado se tautomeriza para proceder a la desconexin, como un ,-insat.CO y luego se continua desconectando como 1,5-diCO.

Sntesis. La imina de la anilina se combina con el dieno que es un tautmero del , -insat. CO, para formar un aducto, que resulta ser un tautmero de la MOb 94

8.2.3.

Cicloadiciones

Las cicloadiciones ms estudiadas, son las que ocurren entre compuestos heterocclicos pentagonales como los oxazoles y algunos dienfilos, que pueden combinarse con ellos por adicin electrocclica y una posterior eliminacin de una molcula pequea, para producir anillos piridnicos. Ejemplos:

8.3. Heterociclos condensados Los heterociclos condensados de mayor importancia sinttica y en la industria farmacutica, son:

Quinoleina

Isoquinoleina

Quinazolina

Indol

Benzofurano

Benzotiofeno

(Benzodiazinas 8.3.1. Sntesis de Quinoleinas Las quinoleinas se encuentran en numerosos alcaloides, en cierto tipo de colorantes y en un considerable nmero de frmacos, por lo que son de gran inters comercial en los laboratorios industriales. Aqu se mencionarn slo aquellos mtodos de sntesis, que producen rendimientos aceptables en sus reacciones:

8.3.1.1.

Sntesis de COMBES

En este mtodo, inicialmente se realiza la condensacin de un compuesto 1,3-diCO con una anilina o su derivado, para formar una -aminoenona, que posteriormente se cicla en medio cido concentrado al correspondiente derivado quinolnico. En trminos retrosintticos, la sntesis de COMBES, se expresara del siguiente modo:

Proponer un plan de sntesis para la MOb 95, partiendo de materiales simples y asequibles: MOb 95:

Anlisis: Inicialmente se funcionaliza la MOb 95, para luego desconectar, segn Combes y generar de este modo equivalentes sintticos que conducen un compuesto 1,3-dinuclefilo y un 1,3-dielectrfilo.

Sntesis: La hidroquinona permite formar el 2,5-dimetoxianilina como 1.3 dinuclefilo. La acetona y el acetato de metilo, conducen a la 2,4-pentanodiona, que funciona como un 1,3-dielectrfilo. Combinados ambas molculas precursoras, utilizando cido sulfrico concentrado y un por un calentamiento posterior se llega a formar la MOb 95

8.3.1.2.

Sntesis de CONRAD-LIMPACH-KNORR (Quinolonas)

En este mtodo, se utiliza un -cetoster como compuesto 1,3-diCO y como 1,3-dinuclefilo una arilamina adecuada y la ciclacin intramolecular se efecta a temperaturas altas, para la formacin de una QUINOLONA. La quinolona que se forme depender de la temperatura de la reaccin entre la arilamina y el -cetoster. A bajas temperaturas, se obtiene el producto de control cintico (4-quinolona) y a temperaturas altas el producto de control termodinmico (2-quinolona):

8.3.1.3.

Sntesis de SKRAUP

El calentamiento inicial de anilina, glicerina con cido sulfrico concentrado, produce una dihidroquinoleina, que luego es oxidada por nitrobenceno a la correspondiente quinoleina. Se postula que la glicerina se deshidrata y genera in situ ACROLEINA (1,3-dielectrfilo) que se combina con la anilina (1,3-dinuclefilo) por una adicin de Michael, catalizada por el cido, que conduce a la 1,2-dihidroquinoleina. El anlisis retrosinttico de una quinoleina formada por la sntesis de Skraup, muestra las siguientes desconexiones:

Este procedimiento no se puede utilizar cuando existan sustituyentes sensibles a los medios cidos. Otra limitante es que en las anilinas sustituidas en meta, pueden darse lugar a quinoleinas sustituidas en la posicin 5 y en 7. Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas: MOb 96 MOb 97

Anlisis La funcionalizacin de la MOb 96 y su posterior desconexin, segn la sntesis de Conrad-Limpach-Knorr, generan las molculas precursoras, p-metilanilina como el 1,3- dinuclefilo y el 1-fenil-1,3-butanodiona como el dielectrfilo necesario

Sntesis El tolueno y la acetona, son los materiales de partida, para formar el 1,3-dinuclefilo y 1l 1,3-dielectrfilo, respectivamente, que se combinan con catlisis del ZnCl2. Un calentamiento con H2SO4 concentrado., origina la ciclacin intramolecular y deshidratacin, para generar la MOb 96.

Anlisis. La MOb 97, es un derivado de la quinoleina con sustituyentes en el anillo bencnico, por lo que sus desconexiones pueden postularse, considerando que la sntesis

corresponde al mtodo de Skraup. Sntesis. La 5-bromo-2-metilanilina, se prepara a partir del tolueno. La misma se combina con la acrolena. El cierre del anillo y deshidratacin se efectan como en el anterior ejemplo. La aromatizacin se consigue con el As2O3, para generar la MOb 97

8.3.1.4.

La sntesis de DBNER-MILLER [9] .

El mtodo requiere inicialmente la formacin de un compuesto 1,3-diO, que generalmente es resultado de la condensacin aldlica, as como un aldehdo ,-insaturado, que se adiciona a la anilina en 1,4, segn la reaccin de Michael, catalizado por HCl y calor o ZnCl2. Requiere tambin el uso de un agente oxidante para contrarrestar el poder reductor del hidrgeno formado en la reaccin. Este mtodo, suele dar rendimientos menores que la sntesis de Skraup, pero tiene la ventaja de operar con materiales de partida ms baratos y de permitir la sustitucin en cualquiera de ambos anillos de la quinoleina. Es quiz la ms verstil de todas las sntesis de quinoleinas, pero su pobre rendimiento la limita en la prctica a aminas y compuestos carbonlicos que se obtienen a bajo costo. La retrosntesis del mtodo de Dbner-Miller, para la preparacin de quinoleinas, puede postularse de la siguiente manera:

Las limitaciones y ventajas de este mtodo de sntesis, estn sujetas a las que se presentan en las mismas condensaciones del tipo aldlico, utilizadas para generar el compuesto ,-insaturado carbonlico. Proponer un diseo de sntesis a partir de materiales simples, para las siguientes molculas MOb 98 MOb 99 MOb 100 MOb 101

Anlisis. La MOb 98 es una quinoleina que slo presenta sustituyentes en el anillo piridnico por lo que se puede desconectar, segn el mtodo de Dbner Miller. As, se llega a la anilina

y otras molculas simples, como materiales de partida.

Sntesis. La autocondensacin del propanal, permite formar el 1,3-dielectrfilo que se combina con la anilina (el 1,3-dinuclefilo requerido).

La dihidroquinoleina, se somete a la accin del c. sulfrico en caliente y al final se utiliza un oxidante suave como en PhNO2, para formar la MOb 98 Anlisis La MOb 99, es muy parecida a la anterior, slo se diferencia en la ubicacin de los sustituyentes sobre el anillo piridnico, La serie de desconexiones nos conduce a un ,-insat.CO, que tiene que ser preparado a partir de otros materiales.

Sntesis El compuesto ,insat.CO, se prepara a partir de dos aldehdos diferentes en medio cido. El resto de reacciones es muy similar al anterior

problema, slo que esta vez se utiliza el DDQ para formar la MOb 99. Anlisis [10] . El nico sustituyente en el anillo piridnico, orienta a que se inicie con una funcionalizacin y posterior desconexin de la MOb 100, segn el mtodo de Dbner-Miller. El benzaldehdo y acetaldehdo son los materiales de partida.

Sntesis. El benzaldehdo se condensa con el acetaldehdo, para luego reaccionar con la anilina, segn la sntesis de.

Dbner-Miller. El benzaldehdo mejora el rendimiento de la sntesis.

Anlisis La desconexin de la MOb 101, segn Dbner-Miller conduce al cido pirvico y benzaldehdo como materiales de

partida. El cido pirvico es fcilmente obtenible por procesos de fermentacin Sntesis El carbonilo del benzaldehdo es el ms reactivo por lo que en medio cido, reacciona con el enol del cido pirvico. Luego la anilina, se

combina con el compuesto ,-insat.CO, para luego ciclarse con el ZnCl2 y aromatizarse con el DDQ, para obtener la MOb 101 8.3.1.5. Sntesis de FRIEDLNDER

La reaccin de condensacin del tipo aldol, del 2-aminobenzaldehdo con un aldehdo (aliftico o aromtico) en medio bsico, seguido de calentamiento y que produce una quinoleina, es conocida como la sntesis de Friedlnder de las quinoleinas. La dificultad enorme que representa la preparacin del orto-aminobenzaldehdo, ha permitido la generacin de otras alternativas, como por ejemplo utilizar un orto-nitrobenzaldehido que luego de la condensacin del grupo aldehdo, el grupo nitro es reducido a amino, asimismo se recurre a la utilizacin de una orto-nitrobenzofenona, que prcticamente sigue un procedimiento similar. Sin embargo, pese a las variantes, la formacin de la quinoleina, resulta de la condensacin y ciclacin intramolecular del intermedio formado de un compuesto 1,4-electrfilo-nuclefilo y un carbonilo enolizable como 1,2-electrfilonuclefilo. La orientacin en la condensacin y por tanto en el cierre del anillo depende de las condiciones utilizadas. En medio bsico a bajas temperaturas (control cintico) la reaccin transcurre ms rpidamente por el enolato menos impedido estricamente. En medio cido a altas temperaturas (control termodinmico) la reaccin tiene lugar a travs del enol ms estable (ms sustituido). En todo caso sta sntesis debe responder y seguir bsicamente el camino inverso del siguiente anlisis retrosinttico:

Proponer un diseo de sntesis, para cada una de las siguientes molculas: MOb 102 MOb 103 MOb 104 MOb 105 MOb 106

Anlisis. La MOb 102, presenta una estructura ideal, para proponer sus desconexiones, segn la sntesis de Friedlnder.

El tolueno es el material de partida para la sntesis. Sntesis. El o-nitro benzaldehdo, se condensa con el propanal en medio bsico. La reduccin del grupo nitro en medio cido, permite al mismo tiempo obtener la MOb 102.

Anlisis. La MOb 103, se desconecta segn Friedlnder

Sntesis. El o-nitro benzaldehdo se condensa con la 3-pentanona, se reduce y cierra el heterociclo para formar la MOb 103.

Anlisis. La MOb 104, se desconecta segn las orientaciones de Friedlnder.

Sntesis Se utiliza un -cetoster para la condensacin y llegar a formar la MOb 104

Anlisis. La desconexin de la, MOb 105, segn Friedlnder, conduce a la o-nitrobenzofenona y a la 2-butanona, como precursores simples.

Sntesis. El o-nitrotolueno, permite formar la o-nitrobenzofenona, que luego se condensa en medio cido con el enol de la 2-butanona. La reduccin del grupo nitro en medio cido, permite la formacin de un enlace imnico y la conformacin de la MOb 105

Anlisis. La MOb 106, se desconecta segn Friedlnder y se obtienen los mismos materiales de partida, que en el

ejercicio anterior. Sntesis. La condensacin de la o-nitro benzofenona, se efecta con el enolato de la 2butanona, por lo que debe trabajarse en medio bsico para esta finalidad. La reduccin

del grupo nitro y el cierre del anillo piridnico se efecta en medio cido y se forma as la MOb 106. 8.3.2. Sntesis de Isoquinoleinas. Las isoquinoleinas difieren estructuralmente de las quinoleinas en la posicin del nitrgeno, ya que esta ltima, no se encuentra fusionada, por lo que presenta una reactividad aliftica. El ciclo de la isoquinoleina se encuentra en algunos alcaloides.

Los mtodos sintticos ms conocidos para la preparacin de isoquinoleinas son: La sntesis de Pomeranz-Fritsch, la sntesis de Bischler-Napieralski, sntesis de Pictet-Gams y la sntesis de Pictet-Spengler. 8.3.2.1. Sntesis de POMERANZ-FRITSCH.

Este mtodo de sntesis de la isoquinoleina, se produce en dos etapas: En primer lugar, se condensa el benzaldehdo (1,3-electrfilo-nuclefilo) con el dietilacetal del aminoacetaldehido (1,3-nuclefilo-electrfilo) para formar una aldimina estable.

Seguidamente, la aldimina cicla en un medio cido fuerte, a una imina, con eliminacin simultnea de etanol, para producir una isoquinoleina.

Esta segunda etapa, al ser una sustitucin electroflica, est sujeta al efecto que tienen en dicha reaccin los sustituyentes aceptores o donadores de electrones sobre el anillo bencnico. La hidrlisis de la imina en el medio cido fuerte utilizado en la reaccin, reduce el rendimiento del proceso. Este mtodo, permite acceder a isoquinoleinas sustituidas en el C-1, para lo cual se han probado cetonas aromticas, con rendimientos muy bajos. Sin embargo, se ha tenido mayor xito al utilizar la variante de las bencilaminas adecuadamente sustituidas como1,4- dinuclefilos y el dietilacetal del glioxal como. 1,2-dielectrlfilos

Algo que debe quedar en claro, es que el mtodo de Pomeranz-Fritsch y su variante, anteriormente analizada, no permiten preparar isoquinoleinas sustituidas en el C-3 y el C-4 del heterotomo. El anlisis retrosinttico de este mtodo, muestra los posibles intermediarios implicados en la reaccin y los materiales probables de partida.

Proponer un diseo de sntesis, para cada una de las siguientes isoquinoleinas: MOb 107

MOb 108

Anlisis. La desconexin de la MOb 107, se plantea siguiendo a Pomeranz-Fritsch. As se arriba al tolueno como material de partida simple y asequible, para la sntesis.

Sntesis. El 2,4-dibromobenzaldehido, se combina con el diacetal del aminoacetaldehido. Se utiliza un medio cido fuerte, y como catalizador el P2O5, para llagar a formar la MOb 107

Anlisis. La presencia de un sustituyente en el C1 de la isoquinoleina, conduce a desconectar la MOb 108, segn Pomeranz-Fritsch.

Sntesis Se prepara el derivado de la bencialmina, para hacer reacciona con el diacetal del aminoaldehdo, segn la sntesis de PomeranzFritsch, para formar la MOb 108.

8.3.2.2. Sntesis de BISCHLER-NAPIERALSKI [11] . Este mtodo sinttico de las isoquinoleinas, implica la reaccin de una Fenetilamina (1,5-dinuclefilo) con un cloruro o anhdrido de cido (electrfilo) para formar una amida, cuya ciclacin con prdida de agua conduce a una 2,4dihidroisoquinoleina con un sustituyente en el C-1, que se oxida a isoquinoleina con Pd-C o disulfuro de fenilo. El paso de ciclacin es una sustitucin electroflica aromtica y por tanto se ver favorecida por sustituyentes electrodonadores en el anillo aromtico de la fenetilamina. Las fenetilaminas m-sustituidas conducen exclusivamente a isoquinoleinas sustituidas en el C-6, debido a la ciclacin en la posicin para respecto del grupo activante.

El anlisis retrosinttico de las isoquinoleinas que se preparan por este mtodo es como sigue

Los agentes de ciclacin que con mayor frecuencia se utilizan en esta sntesis, son: P2O5 (pentxido de fsforo) POCl3 (oxicloruro de fsforo) y SOCl2 (cloruro de tionilo) Proponer un plan de sntesis para las siguientes isoquinoleinas: MOb 109 MOb 110

Anlisis. Se funcionaliza a la hidroisoquinoleina de la MOb 109, lo que implica que el cierre del anillo pudo efectuarse por acilacin con un grupo amida sobre el benceno, segn Bischler-Napieralski.

Sntesis. El alcohol benclico, es un buen material de partida para formar la fenetilamina, que se combina con el cloruro de benzoilo. El producto se cicla y aromatiza con Pd/C y calor para formar la MOb 109

Anlisis. La MOb 110, se desconecta, siguiendo a Bischler-Napieralski. As se arriba a las molculas de partida como el nitrometano y el 3-metoxibenzaldehido.

Sntesis. El 3-metoxibensaldehido, puede obtenerse con buenos rendimientos a partir del fenol. ste se condensa con nitrometano. El grupo nitro luego se reduce a amino, que ahora se combina con cloruro de benzoilo, que calentado en presencia de un catalizador como el P2O5, se cicla. Finalmente se calienta con Pd/C, para llegar a la MOb 110.

8.3.2.3. Sntesis de PICTET GAMS. Es una variante de la sntesis de Bischler-Napieralski, en este mtodo se utilizan Fenetilaminas potencialmente insaturadas, obtenindose un heterociclo totalmente aromtico, no siendo por lo tanto necesaria la aplicacin de oxidantes. El anlisis retrosinttico de este mtodo, muestra las siguientes reconexiones y materiales de partida potenciales

Proponer un diseo de sntesis para la siguiente isoquinoleina: MOb 111.

Anlisis. Se sigue a Pictet-Gams, para la desconexin de la MOb 111

Sntesis. Se aplica la sntesis de Pictet-Gams, por lo que no es necesario utilizar un oxidante al final, para llegar a la formacin de la MOb 111.

8.3.2.4.

Sntesis de PICTET SPENGLER

Las Fenetilaminas tambin pueden reaccionar con aldehdos con buenos rendimientos, dando aldiminas que puede ciclar en medio cido a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleinas, que deben ser oxidadas para producir isoquinoleinas. Esta ciclacin precisa de sustituyentes activantes colocados adecuadamente, para activar las posiciones orto al grupo aminoetilo, razn por la cual el cierre del anillo ocurre siempre en posicin para al activante. Cuando el anillo aromtico est activado con sustituyentes hidroxlicos, el cierre del anillo se produce en condiciones muy suaves, debido al efecto fuertemente activador del OHEl anlisis retrosinttico de una isoquinoleina formada por el mtodo de Pictet-Spengler [12] , muestra las desconexiones y materiales de partida siguientes:

Proponer un plan de sntesis para la siguientes Isoquinoleinas:

MOb 112

..

MOb 113

Anlisis. La MOb 112, se desconecta, segn lo propuestos por Pictet-Spengler. Los materiales de partida son formaldehdo

un derivado del benzaldehdo y un nitrometano. Sntesis. La ciclacin ocurre en medio cido y se utiliza el DDG, para aromatizar la hidroisoquinoleina formada para llegar a preparar la MOb 112

Anlisis Siguiendo a Pictet Spengler, para la desconexin de la MOb 113, se arriba al material de partida, como el 4-(2hidroxietil)-1,2-bencenodiol

Sntesis Se aplica la sntesis de Pictet Spengler, para formar la MOb 113

8.3.3.

Sntesis de BENZODIAZINAS

Las estructuras de las benzodiazinas, se encuentran en muchos alcaloides, principalmente como un sistema de anillo quinazolnico. Los otros derivados de la benzodiazina, como las cinnolinas, quinoxalinas y fatalizinas, son tambin parte importante de muchos frmacos de un espectro de uso significativo, que los hacen en general, muy importantes dentro la sntesis orgnica y particularmente la farmacoqumica. As, se los puede encontrar como antiinflamatorios, antihipertensivos, antibacterianos, analgsicos, antibiticos, etc.

. Cinnolina 8.3.3.1. Sntesis de las Cinnolinas De acuerdo a la estructura que presenta la cinnolina, se tiene las siguientes opciones para su sntesis: Quinazolina Ftalizina Quinoxalina

Sntesis de von Richter:

Sntesis de Widman Stoermer:

Proponer un plan de sntesis para la siguiente molcula:MOb 114

Anlisis La MOb 114, se empieza a desconectar, tomando en cuenta la sntesis de Widman-Stoermer. El resto de desconexiones, corresponden a reacciones muy comunes. As se arriba al orto-nitrotolueno, como material de partida

Sntesis La formacin de la MOb 114, por el diseo que se propone, estar limitada por el rendimiento bajo que se obtiene en la sntesis del orto-nitrotolueno

8.3.3.2. Sntesis de las quinazolinas. Dentro de las sntesis clsicas para las quinazolinas, se pueden mencionar a las siguientes: i. Sntesis de Niementowski:

ii.

Otras variantes:

iii.

Ms reacciones que forman buenos precursores de la quinazolina:

Proponer un diseo de sntesis, para la siguiente quinazolina:MOb 115

Anlisis. Se inicia la desconexin de la MOb 115, con una IGF, para desconectar por el enlace C-N, y llegar a una molcula precursora o equivalente sinttico, que hace vislumbrar la sntesis de esta molcula por una de las variantes de la sntesis de Niementowski

Sntesis Puede partirse del benceno o la 3-metoxiacetofenona, fcilmente obtenible a partir del benceno y seguir con la nitracin de la misma, para introducir el grupo amino, que transformado en amida y amoniaco permiten llegar a la MOb 115.

8.3.3.3. Sntesis de Ftalizinas. La Ftalizinas , pueden prepararse en funcin del siguiente anlisis retrosinttico:

Las limitaciones de esta sntesis, estn en relacin a aquellas que se presentan en la preparacin del compuesto 1,2-dicarbonlico aromtico. Proponer un diseo de sntesis para la siguiente molcula:MOb 116

Anlisis. Con los IGFs necesarios de la MOb 116, se forma una molcula precursora cuya desconexin, muestra el uso de la hidrazina, sobre un compuesto dicarbonlico aromtico y el tiofeno.

La molcula de partida previsible es el anhdrido ftlico.

Sntesis. El anhdrido ftlico es un buen material de partida por su bajo costo y fcil preparacin. El resto de reacciones, permiten mostrar el uso de la hidrazina. Se utiliza el POCl3,

como agente directo para desplazar el OH e introducir el Cl, para la sntesis de la MOb 116. 8.3.3.4. Sntesis de Quinoxalinas Las quinaxolinas, posiblemente sean los ismeros de la benzodiazina ms fciles de preparar. As, la sntesis de las Quinaxolinas podra encararse segn el criterio que se siga en la desconexin inicial de la molcula a ser sintetizada y la presencia de sustituyentes en ambos anillos.

Sintetizar las siguientes molculas:MOb 117

MOb 118

Anlisis. El F, de la MOb 117, es fcilmente sustituido por un nuclefilo, como la pirrolidina. La desconexin C=N, imnica se efecta en una de las formas tautomricas del precursor formado.

Sntesis. El compuesto dicetnico y el diamino aromtico, no presentan dificultad en su preparacin, como materiales de partida de la MOb 117. Anlisis. Se inicia la desconexin por el enlace C-N de la amida presente en la MOb 118 y posteriormente por los enlaces imnicos. El 3-amino-4-nitrobenzoato de etilo, puede ser todava desconectado hasta la anilina como material de partida.

Sntesis. A partir de la anilina se forma el intermediario 3-aminonitrobenzoato de etilo, que se combina con el oxaldehido y posteriormente con la morfolina para formar la MOb 118

8.3.4.

Sntesis de INDOLES

El sistema de anillos del indol se ha encontrado en muchos compuestos naturales de gran inters qumico y bioqumico. As, el triptfano es un aminocido esencial, el ndigo un colorante y el cido indolil-3-actico, una hormona de crecimiento vegetal. Por otro lado, el inters en estas molculas surge de su uso farmacolgico, son un ejemplo el sumatriptan (antimigraas) y el frovatriptan tambin antimigraas. Los mtodos de sntesis clsicos de indoles, son los de Fischer, Bischler, Reissert y Leimgruber-Batcho 8.3.4.1. Sntesis de FISCHER Consiste en calentar fenilhidrazonas de cetonas o aldehdos, con cloruro de zinc anhidro, trifluoruro de boro, cido polifosfrico, o algn otro catalizador acido, para producir indoles. Ocurre una transposicin, catalizada por cidos, de una fenilhidrazona con eliminacin de agua y NH3. Los grupos electrodonadores favorecen la ciclacin y los electroatractores la dificultan. Con cetonas asimtricas, la ciclacin intramolecular de la hidrazona puede conducir a dos indoles ismeros en distintas proporciones segn las condiciones utilizadas, en medios fuertemente cidos, puede predominar el indol menos sustituido.

Cuando existen sustituyentes en meta, respecto al nitrgeno de la hidrazona, la ciclacin puede tener lugar en dos posiciones, que conducen a dos indoles ismeros:

Si el sustituyente G es electroatractor, los dos ismeros (4- y 6-) se forman aproximadamente en la misma proporcin. En cambio si G es un sustituyente electrodonador, se forma mayoritariamente el ismero sustituido en 6-

El anlisis retrosinttico del indol formado por la sntesis de Fischer, se puede plantear de la siguiente manera:

Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

MOb 119

MOb 120

Anlisis. La desconexin fundamental en los indoles que se supone, se forman por la sntesis de Fischer, corresponde a una retrotransposicin, que se muestra en la desconexin de la MOb 119. La siguiente desconexin genera un precursor derivado de la fenilhidrazina.

Sntesis. Se parte del 1.metil-2-nitrobenceno para formar el derivado fenilhidraznico requerido, para combinarse con la ciclopentanona y por transposicin de esta molcula formar la MOb 119

Anlisis. La retrotransposicin de la MOb 120, permite ver las estructuras de la cetona y el derivado de la fenilhidrazina, utilizados en la su sntesis.

Sntesis. Se protege los OH de la molcula de partida, formando un acetal cclico y se reduce el grupo nitro para luego diazotar el amino. La reduccin del diazocompuesto formado con sulfito de sodio, permite obtener el derivado de fenilfidrazina, que se combina con la ciclohexanona, que luego condice a la MOb 120 8.3.4.2. Sntesis de BISCHLER Consiste en una ciclacin, catalizada por cidos, de una -arilaminocetona, que se prepara a partir de una anilina y un halocarbonilo. Utilizando -aminocetonas N-aciladas, la ciclacin es ms controlable y permite obtener indoles sustituidos en el anillo heterocclico

Proponer un diseo de sntesis para las siguientes molculas:

MOb 121

..

MOb 122

Anlisis. La MOb 121, el 3-fenil- 1H-indol, puede llevarse por dos IGFs hacia una estructura, desconectable por un enlace C-C, segn propone la sntesis de Bischler. La anilina es una buena molcula departida para la sntesis de la MOb 121.

Sntesis. Partiendo de la anilina, se puede obtener la amida requerida, que luego reaccionar con el -bromo benzofenona, para formar una molcula que cicla con PPALa aplicacin de una base como el KOH y calor, se forma la MOb 121

Anlisis. La MOb 122, 1,2dietil-1H indol se desconecta segn las previsiones de una sntesis de Bischler. LO que conduce a la anilina como material de partida simple y asequible.

Sntesis. Nuevamente, se inicia la sntesis de la MOb 122, con la anilina y segn la sntesis de indoles de Bischler y un alfabromo butanal

8.3.4.3. Sntesis de REISSERT En este mtodo es fundamental que los hidrgenos del sustituyente en la posicin orto al grupo nitro sean suficientemente cidos, y por lo tanto el nuclefilo est garantizado en su formacin, para combinarse con un compuesto carbonlico.

Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

MOb 123

MOb 124

Anlisis. La MOb 123, es un derivado del indol, que puede plantearse su desconexin, tomando en cuenta la sntesis de indoles de Reissert. As, se llega al p-xileno como material de partida.

Sntesis. El pxileno se transforma en un nitroderivado, como el intermediario requerido, para ciclarse, descarboxilars e y as formar la MOb 123

Anlisis. La MOb 124, se empieza a desconectar segn la estrategia que mejor convenga, para vincularlo con la sntesis de Reissert.

Sntesis. El material de partida que se propone para la sntesis de la MOb 124, puede prepararse a partir del benceno

8.3.4.4. Sntesis de LEIMGRUBER-BATCHO Al igual que en el anterior mtodo, se tiene que garantizar la acidez del sustituyente en la posicin orto al grupo nitro, el electrfilo que se requiere lo aporta el aminodiacetal.

Proponer un plan de sntesis para las siguientes molculas:

MOb 125

..

MOb 126

Anlisis. Se utiliza la estrategia de desconexin que emerge de la sntesis de LeimgruberBatcho, para la MOb 125,

Sntesis. El intermedio 2,4-dimetil-1nitrobenceno, puede prepararse a partir del benceno y continuar con las reacciones previstas en el mtodo de Leimgruber-Batcho, para la sntesis de la MOb 125.

Anlisis. El grupo metilo en el C2 del indol, obliga a que las desconexiones se vinculen a la presencia de un grupo acetilnico, que se llegar a combinar con el grupo amino. La MOb 126, puede as, sintetizarse a partir del 1-bromo-2-nitrobenceno.

Sntesis. Para introducir el grupo acetileno en el benceno, se hace reaccionar un organomagnsico, con el acetileno. La ciclacin se produce por una reaccin del grupo amino con el triple enlace. Las reacciones siguientes permiten formar la MOb 126.

8.3.5.

Sntesis de BENZOFURANOS

El benzofurano, usualmente llamado cumarona, es un liquido incoloro, que es aislado del alquitrn de hulla y es mucho ms estable al atasque qumico que el furano. Se har mencin y desarrollaran las sntesis ms clsicas para la preparacin de benzofuranos: a. A partir de la cumarina.

b.

A partir de una reaccin de condensacin de Claisen interna.

c.

A partir de una transposicin de Claisen

Proponer un diseo de sntesis, para los siguientes benzofuranos:MOb 127

..MOb 128

Anlisis. La estrategia de desconexin, en la MOb 127, se direcciona hacia un intermediario, que es un derivado de la cumarina, la cual a su vez se prepara por reaccin de condensacin del tipo aldlico entre el acetato de etilo y un, derivado del benzaldehdo.

Sntesis. El intermediario 2hidroxi-5metilbenzaldehido, se prepara a partir del benceno. El derivado de la cumarina que se forma, se halogena hidroliza en sol de KOH y posteriormente se calienta con CaO, para descarboxilar y as formar la MOb 127

Anlisis. La MOb 128 se funcionaliza con la adicin de un grupo COOEt, que permite luego desconectar por el enlace C=C. El compuesto dicarbonlico intermedio se forma por la reaccin de un bromo ster con un derivado cetnico del fenol.

Sntesis. Se utiliza la condensacin de Claisen, para formar los intermediarios que suegra ciclarse y descarboxilarse con el calentamiento final y as formar la MOb 128

8.3.6.

Sntesis de BENZOTIOFENOS

El benzotiofeno, es la impureza azufrada ms importante del naftaleno tcnico, por lo que el benzotiofeno mismo tiene poco valor comercial, pero alguno de sus derivados en forma de colorante de ndigo tiene un gran valor. Los mtodos sintticos del benzotiofeno, son similares a los utilizados para el benzofurano, pero se pueden mencionar los siguientes mtodos. a. A partir de benzotioderivados adecuados:

b.

Por intermedio de una reaccin de Diels-Alder

c. Por desplazamiento de grupos orto a un grupo ciano (que conducen a compuestos 3-amino) o aldehdo en un anillo bencnico por un nuclefilo azufrado adecuado y subsiguiente ciclizacin.

Proponer un plan de sntesis factible para las siguientes molculas:MOb 129

..MOb 130

Anlisis. MOb 129