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2010;105:54453 (Nr. 8), Urban & Vogel, Mnchen

BERSICHT

Die systemische Mastozytose Standortbestimmung einer internistischen Erkrankung


Jrgen Homann1, Ulrich W. Kolck1, Andreas Ehnes1, Thomas Frieling2, Martin Raithel3, Gerhard J. Molderings4

ZUSAMMENFASSUNG Die systemische Mastozytose ist eine Erkrankung, bei der sich genetisch krankhaft vernderte Mastzellen aufgrund einer erhhten Proliferationsrate und verminderten Apoptose in allen Organen und Geweben anreichern knnen. ber eine unkontrollierte Freisetzung der Mastzellmediatoren knnen Organfunktionen sehr effektiv beeinflusst und systemische Effekte ausgelst werden, ohne dass in den routinemig untersuchten Laborparametern und bildgebenden Verfahren wesentliche pathologische Vernderungen auffllig werden. Mit wenig invasiven Untersuchungsverfahren knnen in den meisten Fllen die Diagnose klinisch gesichert und eine erkrankungsgerechte Therapie eingeleitet werden. Diese Therapie besteht aus einer antihistaminischen und mastzellmembranstabilisierenden Basismedikation, die bei unzureichender Symptomkontrolle um eine symptomorientierte Bedarfsmedikation ergnzt werden sollte. Wegen der vermutlich hohen Prvalenz der Erkrankung sollte insbesondere bei chronischen unspezifischen gastrointestinalen Beschwerden in Form von krampfartigen und/oder brennenden Schmerzen mit oder ohne eine begleitende Diarrh die systemische Mastozytose frhzeitig in die differentialdiagnostischen berlegungen einbezogen werden. Schlsselwrter: Systemische Mastozytose Mastzellmediatorsyndrom Diagnostik Therapie Tyrosinkinase Kit Reizdarmsyndrom Med Klin 2010;105:54453. DOI 10.1007/s00063-010-1093-8 ABSTRACT Systemic Mastocytosis Definition of an Internal Disease Systemic mastocytosis comprises disorders characterized by an accumulation of genetically altered mast cells in all organs and tissues due to an increased proliferation rate and reduced apoptosis of those pathologic mast cells. Release of their mediators can effectively influence organ function and can lead to systemic effects without inducing traces in routinely used laboratory parameters or imaging methods. In most cases, little invasive investigations allow diagnosing the disease and, hence, an appropriate therapy consisting of a basic medication with antihistamine and mast cell membrane-stabilizing compounds that should be supplemented, if required, by a medication adapted to individual symptoms, can be initiated. Because of the probably high prevalence of the disorder, systemic mastocytosis should be considered as a differential diagnosis in particular in the case of chronic gastrointestinal complaints such as

m klinischen Alltag finden sich hufig Patienten mit einer unklaren chronischen Magen-Darm-Symptomatik, episodisch begleitet von einer Vielzahl anderer, scheinbar unabhngiger Beschwerden, deren Ursache trotz umfangreicher Suche unklar bleibt und deren symptomatische Therapie weitgehend frustran verluft. In diesem Zusammenhang wird eine systemische Mastozytose nur selten in die differentialdiagnostischen berlegungen einbezogen: Zum einen wird die systemische Mastozytose oft immer noch flschlicherweise mit einer Hauterkrankung gleichgesetzt. Zum anderen besteht eine weitreichende Verunsicherung in der Diagnostik durch die sog. WHO-Kriterien fr eine systemische Mastozytose (Weltgesundheitsorganisation). Im Folgenden wird eine Standortbestimmung hinsichtlich Diagnostik und Therapie der systemischen Mastozytose aus internistischer Sicht vorgenommen, und es werden Schnittstellen zu anderen Fachgebieten in der interdisziplinren Betreuung von Patienten mit dieser primr internistischen Erkrankung aufgezeigt.
Was ist eine systemische Mastozytose?

1 Abteilung

fr Innere Medizin, Evangelisches Waldkrankenhaus, Bonn, Klinik II, HELIOS Klinikum Krefeld, 3 Medizinische Klinik 1, Universittsklinikum Erlangen, 4 Institut fr Humangenetik, Universittsklinikum Bonn.
2 Medizinische

Eingang des Manuskripts: 27. 1. 2010. Annahme des Manuskripts: 20. 6. 2010.

Der Begriff systemische Mastozytose steht fr eine heterogene Krankheitsgruppe, fr die eine abnormale Akkumulation von Mastzellen als Folge einer gestrten Proliferation und/oder Apoptose sowie eine gesteigerte Aktivitt pathologisch vernderter Mastzellen kennzeichnend sind (Abbildung 1). Davon zu unterscheiden ist die reaktive Mastzellhyperplasie, also die Vermehrung und Anreicherung von gesunden Mastzellen als Teil einer spezifischen Krperabwehrreaktion. Unter den systemischen Mastozytosen ist die sehr seltene Mastzellleukmie (Abbildung 1) durch die maligne Enthemmung der Mastzellproliferation mit neoplastischen reifen Mastzellen im Blut ge-

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abdominal pain/discomfort possibly associated with diarrhea, at an early stage. Key Words: Systemic mastocytosis Mast cell mediator release syndrome Diagnostics Therapy Tyrosine kinase Kit Irritable bowel syndrome Med Klin 2010;105:54453. DOI 10.1007/s00063-010-1093-8

tose eine hufige Erkrankung in der tglichen Praxis ist [2, 811]. Seit einiger Zeit wird zudem darber diskutiert, ob ein systemisches Mastzellberaktivittssyndrom (Abbildung 1) urschlich mit dem Reizdarmsyndrom, einer der hufigsten Erkrankungen des Verdauungstrakts (Schtzungen reichen von 5 bis 15 Mio. Betroffene allein in Deutschland), verknpft ist [12, 13]. In einer eigenen Studie konnten wir eine hohe Prvalenz einer systemischen

kennzeichnet; sie fhrt in der Regel innerhalb von Monaten nach Diagnosestellung zum Tode [1]. Bei den systemischen Mastzellberaktivittsstrungen kommt es dagegen zu einer langsamen Akkumulation von nicht maligne entarteten, aber dennoch pathologisch vernderten (mutierten) Mastzellen in den Geweben des Organismus als Folge eines durch deren unkontrolliert erhhten Aktivittszustand gestrten Proliferations- und Apoptoseverhaltens (Abbildung 1). Dabei stehen die genetischen Subtypen (Abbildung 1) nicht fr verschiedene Erkrankungen, sondern sie sind Teile eines Spektrums von mastzellbedingten Dysfunktionen [2, 3]. Die vielfltigen Symptome wie belkeit, Durchfall, Darmkrmpfe, Ulcus ventriculi, Flush, Pruritus, Kopfschmerzen, Knochenschmerzen, Hepato- und/oder Splenomegalie werden berwiegend durch unkontrolliert freigesetzte Mediatoren aus den in den Organen und Geweben vorhandenen pathologischen Mastzellen und aus durch diese sekundr aktivierten gesunden Mastzellen [47] verursacht. Seltener fhrt die pathologische Infiltration von Geweben und Organen ber Verdrngungserscheinungen zu Dysfunktionen (z.B. Anmie bei Knochenmarkinfiltration).
Prvalenz der systemischen Mastozytose

Abbildung 1. Klassifizierung systemischer Mastozytosen unter Bercksichtigung der Mutationen in den Kinasen und Rezeptorproteinen der Mastzellen (modifiziert nach [1, 25]). Bei der Mastzellleukmie steht die maligne Strung der Mastzellvermehrung ganz im Vordergrund. Bei den systemischen Mastzellberaktivittsstrungen hingegen tritt die nderung des nicht maligne vernderten Proliferationsverhaltens als Ursache fr die Symptomatik hinter die Strungen von Zelldifferenzierung (mitverantwortlich fr die beraktivitt der Zellen) und Apoptose (in der Folge lokale und systemische Mastzellvermehrung) zurck.

GITPhnotyp
Durchfall Bauchkrmpfe Gastritiszeichen Kolitiszeichen Eher untergewichtig RR episodisch oder dauerhaft erniedrigt ~ 70%

Kardialer
Phnotyp
Tachyarrhythmien mit Palpitationen Nichtkardiale thorakale Schmerzen Dyspnoegefhl ~ 5%

ZNSPhnotyp
Schwindel RR episodisch oder dauerhaft erhht Eher berge wichtig Hyperventilationstetaniehnliche Zitteranflle ~ 10%

Schmerz
Phnotyp
Rheumaartige Gelenkschmerzen Brennende Schmerzen in wechselnden Hautarealen Parsthesien ~ 5%

Mastzellmediatorsyndrom

Bis vor kurzem war es gngige Ansicht, dass systemische Mastozytosen zu den seltenen Erkrankungen gehren. Inzwischen jedoch belegen Befunde zum Vorliegen von Mutationen in der Tyrosinkinase Kit in Mastzellen von Patienten mit chronischen unspezifischen gastrointestinalen Beschwerden als Bestandteil eines Mastzellmediatorsyndroms, dass eine systemische Mastozy-

Abbildung 2. Klinisch als Phnotypen dominierende Ausprgungen des Mastzellmediatorsyndroms. Aus dem Gesamtspektrum der mastzellmediatorinduzierten Beschwerden werden von Patienten bestimmte Symptome als besonders gravierend und dominierend empfunden und imponieren daher in der klinischen Praxis als unterschiedliche Phnotypen. Wird in solchen Fllen, insbesondere bei der Versorgung als Notfall oder bei Erstvorstellung, nicht die diagnoseweisende Gesamtbefundkonstellation erfasst, besteht die Gefahr einer diagnostischen Fehleinordnung (auch wegen der partiell schwierig zu objektivierenden und wechselnden Befundsituation) als psychosomatische Strung. Die relativen Hufigkeitsangaben geben statistisch nicht analysierte Erfahrungen an der eigenen Mastozytosepatientenklientel wieder.

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Tabelle 1. Vorschlge zu vorbeugenden Manahmen fr Patienten mit einer systemischen Mastozytose auf der Grundlage von Literaturmitteilungen und eigenen Erfahrungen (Evidenzgrad 34).
Medikamente, die nur mit hchster Vorsicht angewandt werden sollten (fr nicht aufgelistete Medikamente und Stoffe gilt nicht automatisch deren Unbedenklichkeit): Ethanolhaltige Arzneimittel -Adrenozeptorenblocker Opioide (insbesondere Morphium und Pethidin) Analgetische Suren wie Acetylsalicylsure Vermeidung einer intensiven Stimulation des Immunsystems Keine Impfung mit Lebendimpfstoffen Keine gleichzeitigen Mehrfachimpfungen Frhzeitiger Einsatz geeigneter Antibiotika (z.B. Cephalosporine) bei bakteriellen Infektionen (z.B. bei eitriger Bronchitis) Bei viralen und bakteriellen Infektionen Begrenzung des Fiebers auf maximal 39 C durch geeignete Medikamente (Paracetamol, Metamizol) Keine Einnahme von immunsystemstimulierenden Medikamenten und Nahrungsergnzungsmitteln (auer bei lebensbedrohlicher Indikation ohne therapeutische Alternative) Krperliche Anstrengung bei Auftreten oder Verschlimmerung von Mediatorbeschwerden abbrechen Bei operativen Eingriffen sowie endoskopischen und invasiven Untersuchungen sollten dem Patienten 30 min vor dem/der Eingriff/Untersuchung 3060 mg Prednis(ol)on sowie H1- und H2-Antihistaminika i.v. verabreicht werden Empfehlungen an den Patienten Vermeidung von physikalischen Faktoren, biologischen Stoffen und Medikamenten, fr die aus der individuellen Krankengeschichte bekannt ist, dass sie eine Freisetzung von Botenstoffen aus Mastzellen mit entsprechenden Beschwerden auslsen knnen Nicht rauchen, da Bestandteile des Tabakrauchs Mastzellen aktivieren knnen Whrend akuter Krankheitsepisoden Beschrnkung auf ballaststoffarme, in der Regel gut vertrgliche Nahrungsmittel wie Kartoffeln oder Reis mit einer Beilage von magerem Schweinefleisch. Probatorisch: vorbergehender Verzicht auf glutenhaltige Nahrungsmittel Ruhephasen einlegen, wenn die krperliche Situation dies verlangt Sollten nach lngerem Stehen oder Gehen Schmerzen im Bauchraum oder dumpfe, ziehende Rckenschmerzen auftreten, umgehend hinsetzen oder hinlegen, bis die Beschwerden weitgehend abgeklungen sind. Danach fr mehrere Stunden eine lnger dauernde stehende oder gehende Bettigung vermeiden

Mastozytose unter Reizdarmpatienten feststellen, was die Annahme sttzt, dass die Prvalenz der systemischen Mastozytose, insbesondere der Variante des monoklonalen systemischen Mastzellberaktivittssyndroms (Abbildung 1), bisher weit unterschtzt wurde. Diese Einschtzung wird auch durch die Beobachtung erhrtet, dass eine systemische Mastozytose fr mindestens

1,25% der sekundren Osteoporosen urschlich ist [14].


Pathophysiologie der systemischen Mastozytose

Nach aktuellen Erkenntnissen fhren funktionell aktivierende Mutationen in verschiedenen Kinasen, insbesondere in den Tyrosinkinasen Kit und platelet-

derived growth factor receptor , sowie in Rezeptorproteinen zu einer unkontrollierten Daueraktivierung der betroffenen Mastzellen (Abbildung 1) [1, 2, 11, 1519]. Der erhhte Aktivittszustand dieser Mastzellen geht mit einer gesteigerten Proliferationsfhigkeit, einer Abnahme der Mastzellapoptose und damit einer Akkumulation in den Geweben sowie einer gesteigerten und unkontrollierten Bildung und Freisetzung von ber 40 biologisch aktiven Mastzellmediatoren einher. Zunchst gelangen Mastzellmediatoren in das Gewebe und verursachen dort gewebstypische Vernderungen und lokale Symptome, die oft anfangs nicht erkannt werden, da derartige Erhhungen der Gewebemediatoren in der klinischen Routine nicht erfasst werden. Erst nach berschreiten der lokalen Mediatorkonzentrationen und Erschpfung des lokalen Mediatorenabbaus gelangen die Botenstoffe in die Blutbahn. Bei bertritt von Mediatoren in die Blutbahn oder bei deren Transport ber die Lymphe knnen systemische Beschwerden direkt ber Stimulation von Erfolgszellen und wahrscheinlich indirekt durch Stimulation von residenten Mastzellen in den Geweben und Organen induziert werden. Abhngig von den betroffenen Geweben und Organen und den daraus resultierenden dominierenden Beschwerden kann sich die Erkrankung klinisch in verschiedenen Phnotypen prsentieren (Abbildung 2). Die funktionell aktivierenden Mutationen sind eine notwendige, jedoch nicht hinreichende Bedingung fr die klinische Manifestation einer systemischen Mastozytose. Die zeitliche Koinzidenz von akuten Immunsystemaktivierungen (z.B. durch Infektionen oder Operationen) mit dem Beginn der klinisch manifesten Mastzellsymptomatik [20, 21] legt die Vorstellung nahe, dass eine Aktivierung der Mastzellen durch bestimmte, bislang nicht identifizierte Komponenten des Immunsystems modulierend in den Verlauf der systemischen Mastzellerkrankung eingebunden ist. Damit in Einklang steht auch die Beobachtung, dass die Intensitt der Erkrankung trotz Vorliegens entsprechender funktionell aktivierender Mutationen in Mastzellen bis zum natrlichen Tod des betroffenen Menschen auf der Stufe einer Befindlichkeitsstrung verbleiben kann (eige-

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ne Beobachtung, [2224]). Bei Patienten mit einer nur marginal ausgeprgten Symptomatik sollte der Versuch einer Bestimmung und Analyse von Mediatoren (in kommerziellen Labors bestimmbar: Histamin, Tryptase, Chromogranin A, Heparin, Interleukin-6 und -10 im Blut, Methylhistamin im Urin; in Vorbereitung: Leukotriene, Prostaglandine) unternommen werden, um solche Patienten zu identifizieren, bei denen eine prophylaktische Therapie sinnvoll ist. Zudem scheint es bei nachgewiesener systemischer Mastozytose ratsam zu sein, eine maximale Aktivierung des Immunsystems zu vermeiden, um einer potentiellen Auslsung oder Verstrkung der Symptomatik der Mastozytose vorzubeugen (Tabelle 1).
Diagnosefindung

Klinisch Verdacht auf eine systemische Mastzellberfunktionserkrankung

Gezielte Anamnese hinsichtlich eines Mastzellmediatorsyndroms Gezielte krperliche Untersuchung auf mastzellvermittelte Hauterscheinungen Mediatorbestimmung: Tryptase, Chromogranin A und, wenn logistisch mglich, Heparin im Blut, Methylhistamin im Urin Gastro-/Koloskopie mit Biopsien und mastzellspezifische immunhistochemische Untersuchung der Gewebeproben Sonographie der inneren Organe (Vorliegen von Hepato-, Splenomegalie; Darmwandverdickungen) Herzultraschall, Langzeit-EKG, Ergometrie Knochendichtemessung mit dem DXA/DEXA-Verfahren Positiv Gezielter Ausschluss noch offener relevanter Differentialdiagnosen (DD)

Positiv (DD ausgeschlossen)

Klinische Diagnose: systemische Mastozytose

In dem internistisch orientierten diagnostischen Vorgehen (Abbildung 3) [3, 23, 25]), das sich an dem internationalen Konsensus zur Mastozytose aus dem Jahr 2007 orientiert [1], ist die krankhaft vernderte Mastzelle mit ihrer pathologisch gesteigerten Mediatorfreisetzung der Kardinalpunkt fr die Diagnosestellung einer systemischen Mastozytose. Das Beschwerdebild der systemischen Mastozytose ist sehr facettenreich, weil es aufgrund der weitreichenden Verteilung der Mastzellen in praktisch allen Organen und Geweben und zeitlich gegeneinander versetzt zu Beschwerden kommen kann. Bei der Erkennung der diagnoseweisenden Befundkonstellation leistet eine national [26] und international [3] validierte Checkliste durch Auflistung der in Frage kommenden Beschwerdekomplexe Hilfestellung. (Die deutsche Checkliste kann abgerufen werden unter http:// www.uni-bonn.de/~umv701.) Neben der Erfassung der charakteristischen klinischen Befundkonstellation sollte untersucht werden, ob als Ausdruck einer abnormen Mastzelldegranulation die Gehalte der Mastzellmediatoren Tryptase, Chromogranin A und Heparin im Blut pathologisch erhht sind, ob eine erhhte Ausscheidung des Histaminmetaboliten Methylhistamin im Urin vorliegt und ob eine Eosinophilie im Blut als Folge einer erhhten Mastzellaktivitt zu verzeichnen ist. Denn pathologische Erhhungen dieser Werte knnen in Zusammenhang mit dem

Knochenmarkbiopsie: 1. Ausschluss hmatologischer Begleiterkrankungen 2. Findet sich eine Akkumulation von Mastzellen? 3. Finden sich morphologisch/histochemisch/molekularbiologisch pathologische Mastzellen?

Systemische Mastozytose vom Typ Tyrosinkinase Kit D816X (relativ selten) Tyrosinkinase Kit Nicht-D816X (hufig) Andere Kinasen und Rezeptorproteine (vermutlich hufig)

Abbildung 3. Diagnostisches Vorgehen bei Verdacht auf Vorliegen einer systemischen Mastzellberfunktionserkrankung.

klinischen Bild von diagnostischer, therapeutischer und prognostischer Relevanz sein. Auf diese Weise kann mit hoher Sicherheit ein Mastzellmediatorsyndrom diagnostiziert werden. Werden die relevanten Differentialdiagnosen zur systemischen Mastozytose (Tabelle 2), die ber eine Aktivierung gesunder Mastzellen eine Beschwerdesymptomatik in einem durch die jeweilige Erkrankung betroffenen Organ auslsen knnen, durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen, ergibt sich als Ursache des Mastzellmediatorsyndroms eine unkontrolliert gesteigerte Aktivitt krankhaft vernderter Mastzellen. Da die beraktivitt der mutierten Mastzellen mit einer Akkumulation solcher pathologischen Mastzellen im Krper als Folge von deren gestrtem Wachstums- und Apoptoseverhalten einhergeht, ist die Erkrankung terminologisch eine systemische Mastozytose (-zytose = Zunahme der

Zahl von Zellen in einem Gewebe). Folgt man den internistischen Kriterien (Tabelle 3), ist die Diagnose einer systemischen Mastozytose gegeben, wenn beide Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und mindestens ein Nebenkriterium erfllt werden. Das heit, aus internistischer Sicht ist die systemische Mastozytose ganz wesentlich eine klinische Diagnose: Klinische Kriterien (Anamnese und Symptomatik) sind fr die Diagnosestellung und die Wertung laborchemischer Befunde ausschlaggebend (Hauptkriterium 2 in Tabelle 3). Als Folge der kontinuierlichen Zunahme pathologischer Mastzellen stellt sich der fr die manifeste Erkrankung typische Verlauf ein, der durch anfangs beschwerdefreie Intervalle zwischen den Krankheitsphasen gekennzeichnet ist, die mit zunehmender Dauer der Erkrankung immer krzer werden. Schlielich kommt es zu andauernden Beschwerden mit schwankender, in der

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Tendenz jedoch stetig zunehmender Intensitt. Nach klinischer Diagnosestellung (Abbildung 3; Tabelle 3, linke Seite) empfiehlt sich die Durchfhrung einer Knochenmarkbiopsie (Abbildung 3). Denn systemische Mastozytosen als Folge bestimmter Mutationen, insbesondere der in Codon 816 der Tyrosinkinase Kit, scheinen mit myelodysplastischen und myeloproliferativen Erkrankungen wie akuter und chronischer myeloischer Leukmie assoziiert zu sein [1, 9], die auf diese Weise in einem frhen, noch gut behandelbaren Stadium erkannt werden knnen.

Die WHO-Kriterien sind keine obligatorischen Diagnosekriterien

Immer wieder fhren die sog. WHO-Kriterien zur Definition einer systemischen Mastozytose (Tabelle 3, rechte Seite) [27] zur Verwirrung bei der Diagnosefindung, weil sie in unzulssiger Weise als Diagnosekriterien angewandt werden, so dass deren klinischer Stellenwert einer ausfhrlicheren Erluterung bedarf. Insbesondere das Fehlen einzelner oder mehrerer WHO-Kriterien bei einem Patienten wird hufig dahingehend interpretiert, dass bei dem betroffenen Patienten kei-

Tabelle 2. Erkrankungen, die einzelne Symptome verursachen knnen, welche auch bei einem Mastzellmediatorsyndrom auftreten und daher differentialdiagnostisch bercksichtigt werden mssen (in Klammern Diagnosemethodik).
Endokrine Erkrankungen Diabetes mellitus (Laborwertbestimmung) Porphyrie (Laborwertbestimmung) Hereditre Hyperbilirubinmien (Laborwertbestimmung) Schilddrsenerkrankungen (Laborwertbestimmung) Morbus Fabry (klinisches Bild, molekulargenetische Untersuchung) Gastrointestinale Erkrankungen Helicobacter-positive Gastritis (Gastroskopie, Gewebeuntersuchung) Infektise Enteritis (Stuhluntersuchung) Parasitosen (Stuhluntersuchung) Chronisch-entzndliche Darmerkrankungen (Endoskopie, Gewebeuntersuchung) Primre Zliakie (Laborwertbestimmung, Gewebeuntersuchung) Mikroskopische Kolitiden (Endoskopie, Gewebeuntersuchung) Eosinophile sophagogastroenterokolitiden (Endoskopie, Gewebeuntersuchung) Amyloidose (Endoskopie, Gewebeuntersuchung) Briden, Volvulus u.. (Anamnese, bildgebende Untersuchungen) Hepatitis (Laborwertbestimmung) Cholezystolithiasis (bildgebende Untersuchungen) Immunologische/neoplastische Erkrankungen Neuroendokrine Tumoren: Karzinoidtumor, Phochromozytom, Gastrinom, Insulinom, Glucagonom, Somatostatinom, VIPom (Laborwertbestimmung) Primre gastrointestinale Allergie (Anamnese) Hypereosinophiles Syndrom (Laborwertbestimmung) Hereditres Angiodem (Anamnese, Laborwertbestimmung) Vaskulitiden (klinisches Bild, Laborwertbestimmung) Intestinale Lymphome (bildgebende Untersuchungen)

ne systemische Mastozytose vorliegen kann, obwohl eindeutig ein Mastzellmediatorsyndrom aufgrund einer primren Mastzelldysfunktion besteht. Ein solcher absoluter Stellenwert fr die Diagnosestellung einer systemischen Mastozytose kommt aber diesen im Jahr 2001 formulierten Kriterien sowohl von der Etablierung der Kriterien her als auch aufgrund der heutigen Erkenntnisse zur Mastzell(patho)physiologie nicht zu. Bei der WHO-Leitlinie Systemische Mastozytose handelt es sich um ein vorlufiges Klassifikationssystem mit bestimmten Einschlusskriterien, eben den besagten Definitionskriterien [27]. Wer die Einschlusskriterien erfllt, leidet mit einer fast an Sicherheit grenzenden Wahrscheinlichkeit an einer systemischen Mastozytose, d.h., die Einschlusskriterien haben einen hohen positiv prdiktiven Wert (wie wahrscheinlich ist es, dass ein Patient mit positivem Testergebnis auch wirklich erkrankt ist?). Dagegen sind bislang weder die Sensitivitt (wie viele der erkrankten Personen werden durch den Test als solche erkannt?) noch die Spezifitt (wie viele der gesunden Probanden weisen in diesem Test auch ein negatives Testergebnis auf?) dieser Definitionskriterien untersucht (s. hierzu auch [23]). Aus diesem Grund ist eine Verwendung als Diagnosekriterien in Form des oft praktizierten Umkehrschlusses (Patienten, die diese Kriterien nicht erfllen, sind nicht an systemischer Mastozytose erkrankt) nicht nur nicht erlaubt, sondern eine solche Behauptung ist aus testtheoretischen Grnden falsch. Und schlielich gibt es ber die Ergebnisse von Grundlagenuntersuchungen hinaus keine kontrollierten Studien zu den Kriterien, so dass in klinischer Hinsicht deren Evidenzgrad als gering (Evidenzgrad 34) einzustufen ist. Auch liegt den WHO-Kriterien die weitgehend unbewiesene und nach ihrer Festlegung bislang nicht berprfte Behauptung zugrunde, dass die einzelnen Kriterien voneinander unabhngige Krankheitsvariablen von allen Formen der systemischen Mastozytose darstellen. Nur wenn diese Voraussetzung gegeben wre, knnte ber das Vorliegen einer oder mehrerer dieser Variablen die Diagnose der Erkrankung gestellt werden. Nach aktueller Daten-

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lage ist fr einige der Kriterien deren Unabhngigkeit fraglich bzw. widerlegt. So scheinen die Lagerung von Mastzellen in Clustern ebenso wie die Expression des Antigens CD25 und die Erhhung der basalen Tryptasekonzentration im Blut auf > 20 ng/ml an eine Mutation in Codon 816 der Tyrosinkinase Kit gebunden zu sein. Abgesehen davon, dass damit diese Kriterien zur Feststellung einer systemischen Mastozytose im Zusammenhang mit den vielen andersartigen Mutationen in Kit und weiteren Kinasen [2, 11] nicht geeignet sind, ist die Unabhngigkeit der Diagnosevariablen voneinander eben nicht mehr gegeben. Damit ist nicht mehr auszuschlieen, dass ber diese Kriterien nur eine einzige Vari-

ante der systemischen Mastozytose definiert wird. Im Gegensatz zu der nahezu durchgehend gebten Praxis wird in den WHO-Kriterien dem immunhistochemischen Nachweis von morphologisch vernderten Mastzellen in der Definition der Erkrankung kein absoluter Stellenwert beigemessen. Zwar ist es das einzige Hauptkriterium (Tabelle 3, rechte Seite), aber es wird dann nicht fr zwingend notwendig fr eine Einordnung als systemische Mastozytose angesehen, wenn mindestens drei der Nebenkriterien bei einem Patienten vorliegen (Tabelle 3, rechte Seite). Auf diese Weise wird der Beobachtung Rechnung getragen, dass die Knochenmarkuntersuchung zur Feststellung des

Hauptkriteriums selbst bei Patienten negativ ausfallen kann, deren Erkrankung den brigen WHO-Kriterien gengt [2, 2831]. Insbesondere die fleckfrmige Verteilung der Mastzellen im Knochenmark kann das Ergebnis der Knochenmarkuntersuchung entscheidend beeinflussen, so dass zur Erzielung einer zuverlssigen Aussage eine bilaterale Entnahme mehrerer Gewebeproben notwendig wre [32]. Je nach individueller Ausprgung und Intensitt der Erkrankung wrde ein solches Vorgehen erhebliche klinisch-praktische, aber auch berufsethische Probleme aufwerfen. Aus diesen Grnden kann eine Knochenmarkbiopsie durch Nachweis einer pathologischen Mastzellinfiltration eine systemische Masto-

Tabelle 3. Die internistischen Diagnosekriterien im Vergleich mit den WHO-Kriterien (Weltgesundheitsorganisation) zur Definition einer systemischen Mastozytose [27]. Kursiv: Erweiterung der WHO-Kriterien. Die Diagnose einer systemischen Mastozytose ist nach internistischen Kriterien, die sich an dem Konsensus von 2007 orientieren [1], gegeben, wenn beide Hauptkriterien oder ein Hauptkriterium und mindestens ein Nebenkriterium erfllt werden. Nach den WHO-Kriterien aus dem Jahr 2001 besteht eine systemische Mastozytose, wenn das Haupt- und ein Nebenkriterium erfllt sind oder wenn mindestens drei Nebenkriterien zutreffen.
Internistische Kriterien zur Diagnose einer systemischen Mastozytose Diagnostische Hauptkriterien 1. Multifokale, dichte Mastzelleninfiltrate (mehr als 15 zusammenliegende Mastzellen) in der Knochenmarkbiopsie und/oder in Biopsien aus anderen extrakutanen Organen 2. Eindeutige klinische Beschwerdekonstellation als Folge einer Mastzellberaktivitt (Mastzellmediatorsyndrom) Diagnostische Nebenkriterien 1. Mehr als 25% der Mastzellen im Knochenmarkausstrich sind atypische Mastzellen, oder mehr als 25% der Mastzellen in den Mastzelleninfiltraten der viszeralen Organe sind spindelfrmig geformt 2. Mastzellen aus dem Knochenmark oder Blut oder einem anderen extrakutanen Organ exprimieren die Antigene CD2 oder/und CD25 Diagnostische Nebenkriterien 1. Mehr als 25% der Mastzellen im Knochenmarkausstrich sind atypische Mastzellen, oder mehr als 25% der Mastzellen in den Mastzelleninfiltraten der viszeralen Organe sind spindelfrmig geformt 2. Mastzellen aus dem Knochenmark oder Blut oder einem anderen extrakutanen Organ exprimieren die Antigene CD2 oder/und CD25 3. c-Kit-Punktmutation in Codon 816 in Mastzellen aus dem Knochenmark oder aus einem anderen, extrakutanen Organ WHO-Kriterien zur Definition einer systemischen Mastozytose Diagnostisches Hauptkriterium Multifokale, dichte Mastzelleninfiltrate (mehr als 15 zusammenliegende Mastzellen) in der Knochenmarkbiopsie und/oder in Biopsien aus anderen extrakutanen Organen

3. Nachweis von genetischen Vernderungen in Mastzellen aus dem Blut, Knochenmark oder aus einem anderen extrakutanen Organ, fr die eine Auswirkung auf den Aktivittszustand der betroffenen Mastzelle im Sinne einer gesteigerten Aktivitt belegt ist 4. Nachweis einer pathologisch vermehrten Freisetzung von Mastzellmediatoren durch Bestimmung der Konzentration von Tryptase im Blut N-Methylhistamin im Sammelurin Heparin im Blut Chromogranin A im Blut

4. Die basale Tryptasekonzentration im Blutserum betrgt mehr als 20 ng/ml

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Basistherapie
Cromoglicinsure (als auflsbares Granulat bis zu 2000 mg/Tag; Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen) H1-Antihistaminika (Histamin-H1-Rezeptoren-vermittelte Symptome; Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen) H2-Antihistaminika (Ranitidin 3 x 150 mg/Tag bis zu 6 x 150 mg/Tag; Histamin-H2 -Rezeptoren-vermittelte Symptome; Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen) Vitamin C retardiert (500 mg/Tag oral; Hemmung der Histaminausschttung aus histaminspeichernden Mastzellen und Aktivierung des Histaminabbaus) Ketotifen (12 x 1 mg/Tag; Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen; gleichzeitig als Antagonist an Histamin-H1-Rezeptoren wirksam)

Fakultative symptomatische Zusatztherapie Gastritische Beschwerden (Protonenpumpenhemmstoffe) belkeit, Erbrechen (Metoclopramid, Lorazepam, 5-HT3 -Rezeptor-Antagonisten, Domperidon) Migrneartige Kopfschmerzen (Paracetamol) Asthmoide Beschwerden (Leukotrienantagonist) Diarrh (Leukotrienantagonist, Colestyramin 4 g/Tag) Darmkrmpfe, Blhungsschmerzen (Macrogol 1 Btl./Tag, Leukotrienantagonist, Metamizol) Hypercholesterinmie (Statin) Konjunktivitis (H1-Antihistaminika bzw. Glukokortikoide als Augentropfen ohne Konservierungsmittel) Supraventrikulre Tachykardie (Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist) Osteoporose, Osteolyse (Bisphosphonate, Vitamin D) Viszerale Schmerzen (Paracetamol, Metamizol, Opioidpflaster) Neuropathische Schmerzen (-Liponsure 1 x 600 mg/Tag)

Beschwerden ausreichend gebessert?

Ja

Nein

Therapie beibehalten

Dosierungen erhhen

Beschwerden ausreichend gebessert?

Ja

Nein Zustzliche Therapiemanahmen

Optimierte Therapie beibehalten

Flunitrazepam (0,52 mg/Tag oral (!) fr 34 Tage; hemmt die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen) Glucoselsung 5% i.v. (0,5 l/Tag fr 34 Tage) mit Zusatz von Vitamin C (750 mg) Prednison (i.v./oral 4080 mg/Tag fr 710 Tage) Omalizumab (150 mg s.c., 2- bis 4-wchentlich)

Beschwerden ausreichend gebessert?

Ja Versuch der schrittweisen Reduktion auf eine (erweiterte) Basistherapie

Nein Versuch der Reduktion der Mastzelllast des Organismus Glukokortikoide Methotrexat Azathioprin Ciclosporin Hemmstoffe der Kinasen Interferon -2b 2-Chlorodeoxyadenosin Experimentelle Manahmen (s. Tabelle 4)

Abbildung 4. Behandlungsmglichkeiten der systemischen Mastozytose (modifiziert nach [25]). Alle Medikamente sollten vor dem therapeutischen Einsatz in einer niedrigen Einmaldosis auf Vertrglichkeit getestet werden, wenn ihre Vertrglichkeit nicht aus frherer Anwendung bei dem Patienten bekannt ist. Sollte der Patient im Zusammenhang mit der Einnahme eines Medikaments ber das Auftreten oder die Verschlimmerung von Mediatorbeschwerden berichten, sollte (auch wenn das betreffende Medikament frher vertragen wurde) die Therapie mit diesem Medikament zunchst nicht fortgefhrt werden. Wirkstoffe und Wirkstoffgruppen, fr die in der Abbildung keine Dosierungen angegeben sind, sollten in den vom jeweiligen Hersteller angegebenen Dosen angewandt werden.

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zytose zwar beweisen, aber nicht durch negativen Befund ausschlieen. Die diagnostische Relevanz des Nebenkriteriums Tryptaseerhhung (Tabelle 3, rechte Seite), das in der Praxis neben dem Befund der Knochenmarkbiopsie ebenfalls oft flschlicherweise als diagnoseentscheidend angesehen wird, ist heute durch eine Vielzahl von Untersuchungsergebnissen so weit relativiert, dass ein positiver Befund fr das Vorliegen einer systemischen Mastozytose spricht, ein negativer Befund jedoch ohne diagnostische Ausschlusskraft ist (bersicht in [25]). Unter dem Eindruck der enormen, raschen Zunahme des Wissens zur (Patho-)Physiologie der Mastzellen und zur Mastozytose (bersicht in [33]) seit dem Entwurf der WHO-Konsensusleitlinie im Jahr 2000 wurden im Jahr 2007 aktualisierte Konsensusempfehlungen zur Diagnostik und Therapie der systemischen Mastozytose zusammengestellt [1], an denen sich die hier vorgestellte internistische Vorgehensweise orientiert.
Therapeutische Manahmen

einer symptomrmeren Periode durchaus ohne Beschwerden vertragen werden (cave: psychosomatische Fehldeutung des Krankheitsbildes). Weitere Vorschlge zu vorbeugenden Manahmen sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die medikamentse Behandlung der systemischen Mastozytose besteht

aus einer basalen Dauertherapie und einer begleitenden symptomatischen Therapie (Abbildung 4). Die basale Dauertherapie aus Histamin-H1- und -H2-Rezeptorenblockern sowie den Mastzellstabilisatoren Cromoglicinsure und/oder Ketotifen soll zum einen ber die Blockade erregender Histaminrezeptoren auf den Mastzellen

Tabelle 4. Medikamentse Off-Label-Therapieoptionen (auf der Grundlage von Einzelfallmitteilungen und/oder Ergebnissen der Grundlagenforschung) in der Behandlung aggressiver systemischer Mastozytosen, die durch die basale und symptomatische Therapie nicht ausreichend gebessert werden knnen.
Hemmung der Bildung und Freisetzung von Mastzellmediatoren Vitamin C (retardierte orale Formulierung bis maximal 1 g/Tag) Benzodiazepine (Flunitrazepam, Lorazepam, Alprazolam) Omalizumab Quercetin Tranexamsure (insbesondere bei therapiebedrftiger mastzellmediatorbedingter Blutungsneigung und Quincke-dem) Acetylsalicylsure in ausgewhlten Fllen wirkungsabhngig bis zu 350 mg /Tag (hchste Vorsicht) Cannabinoid-1-Rezeptor-Agonisten Bradykininantagonist Icatibant (insbesondere bei Quincke-dem) Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor--(PPAR--)Agonisten (z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon) Progesteron Prostaglandin-E2-Rezeptor-Agonisten (z.B. Butaprost) Phosphodiesterase-4-Hemmer (Rolipram) Chondroitinsulfat Tumor-Nekrose-Faktor--(TNF--)Rezeptor-Antagonisten Miltefosin Versuch der Reduktion der Mastzellzahl im Organismus Methotrexat (nur parenterale Applikation) Azathioprin Ciclosporin Glukokortikoide Interferon -2b Kinasehemmstoffe Thalidomid Everolimus Tamoxifen Mycophenolatmofetil 2-Chlorodeoxyadenosin

Da die wesentliche Ursache der klinischen Symptomatik in der spontanen oder durch physische und psychische Reize getriggerten Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen in den Geweben und Organen liegt, besteht die wichtigste vorbeugende Manahme in der Vermeidung von Faktoren, von denen fr den individuellen Patienten bekannt ist, dass sie eine Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen auslsen. In diesem Zusammenhang ist die Wirksamkeit einer generellen Ernhrungsumstellung auf histaminarme Nahrungsmittel bei Patienten mit systemischer Mastozytose fraglich [34]. Unserer Erfahrung nach reicht es aus, dass die Patienten solche Nahrungsbestandteile meiden, die bei ihnen regelmig zu Beschwerden fhren (Ernhrungstagebuch fhren lassen). Da das Auftreten von nahrungsmittelinduzierten Beschwerden bei einem Mastozytosepatienten hufig mit dem Ausma seiner pathologisch erhhten Mastzellaktivitt verknpft ist, knnen Nahrungsmittel, auf die der Patient whrend intensiver Krankheitsepisoden mit heftigen Beschwerden reagiert, in

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und ber andere noch unbekannte Mechanismen zu einer Abnahme der Ausschttung von Mediatoren fhren. Zum anderen soll die Therapie auch die histaminrezeptorvermittelten Effekte an den Erfolgsorganen verhindern. Fr den Therapieerfolg, der sich in der Regel nur allmhlich whrend etwa 46 Wochen einstellt, ist es entscheidend, diese Medikamente kombiniert und ausreichend dosiert einzusetzen. Zustzlich zu den Basismedikamenten kommen fakultativ, abhngig von den individuell vorherrschenden Beschwerden und deren Intensitt, Pharmaka zum Einsatz, die den Effekten der Mastzellmediatoren an den Erfolgsorganen und dem Immunsystem entgegenwirken sollen (Abbildung 4). Ergnzend zu dieser medikamentsen Therapie setzen wir erfolgreich in krisenhaften Verschlimmerungssituationen weitgehend empirisch fundierte Manahmen ein (Abbildung 4), um eine rasche Besserung der Beschwerden zu erreichen. Dazu gehrt die Infusion von 500 ml 5%iger Glucose, der 750 mg Vitamin C zugesetzt sind, an 23 aufeinanderfolgenden Tagen ber ca. 1 h. Alternativ oder zustzlich verabreichen wir den Patienten ber 24 Tage oral 0,52 mg Flunitrazepam, das ber noch nicht im Einzelnen identifizierte Mechanismen zu einer Hemmung der Mastzelldegranulation fhrt, ohne bei diesen Patienten von wesentlichen zentralnervsen Wirkungen begleitet zu sein [25, 35]. Eine besondere therapeutische Herausforderung stellen Patienten dar, die auf die in den Arzneizubereitungen enthaltenen Hilfsstoffe (im Wesentlichen Lactose, Maisstrke und Ethanol) mit einer verstrkten Mastzellmediatorsymptomatik reagieren, mglicherweise aufgrund einer erhhten Allergiebereitschaft infolge der pathologisch gesteigerten Mastzellaktivitt [16]. Falls die notwendigen Wirkstoffe nicht ohne die unvertrglichen Hilfsstoffe als Fertigarzneimittel verfgbar sind, kann angestrebt werden, ein vertrgliches hilfsstofffreies Medikament durch den Apotheker herstellen zu lassen. Bleibt die Erkrankung refraktr gegenber der Basistherapie und den symptomorientierten Manahmen, sind begleitend eingreifendere Interventionen zu erwgen, fr die wegen

der mglichen schweren, z.T. irreversiblen Nebenwirkungen das Nutzen-Risiko-Verhltnis zusammen mit dem Patienten eingehend abgewogen werden muss (Abbildung 4; Tabelle 4). Bei therapieresistenter aggressiver systemischer Mastozytose wurde in der Vergangenheit auch die Stammzelltransplantation diskutiert. Allerdings blieb in einer Pilotstudie an Patienten mit fortgeschrittener aggressiver systemischer Mastozytose eine nichtmyeloablative allogene Stammzelltransplantation ohne Einfluss auf die Symptomatik und die Progression der Erkrankung [36]. Bei Patienten mit systemischer Mastozytose mit bekannter, ausgeprgter Symptomatik gegenber Insektengiften und solchen mit einer deutlich erhhten Serumtryptasekonzentration besteht eine erhhte Gefahr fr das Auftreten von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen [9]. Daher sollte solchen Patienten ein Notfallset, bestehend aus einem H1-Antihistaminikum und einem Glukokortikoid in Tropfenform sowie Adrenalin in einer Fertigspritze, verordnet werden [37].
Fazit

intensiv erforscht werden [33], ist die Hoffnung auf eine baldige Aufklrung von weiteren Pathomechanismen als Grundlage fr neue Behandlungsstrategien der systemischen Mastozytose berechtigt.
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Bei funktionellen Beschwerden insbesondere des Magen-Darm-Trakts sollte frhzeitig eine systemische Mastozytose in die differentialdiagnostischen berlegungen einbezogen werden. Die Erkrankung kann nach Ausschluss relevanter Differentialdiagnosen klinisch aufgrund der mediatorinduzierten Symptome diagnostiziert werden. Die Behandlung der Erkrankung erfolgt im Wesentlichen symptomatisch nach den jeweils vorherrschenden Beschwerden und deren Intensitt. Trotz individueller Anpassung der Therapie stellt sich bei einer beschwerdeintensiven systemischen Mastozytose bislang oft kein zufriedenstellender Therapieerfolg ein. Verantwortlich fr diese unbefriedigende Situation scheinen Verstrkungskreislufe zu sein, die sich im langjhrigen Verlauf der Erkrankung etabliert und verfestigt haben [25]. Da inzwischen die Mastzellen als eine der zentralen Steuerzellen des Immunsystems von nahezu allen medizinischen Fachdisziplinen unter ganz unterschiedlichen Gesichtspunkten

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Korrespondenzanschrift Prof. Dr. Gerhard J. Molderings Institut fr Humangenetik Universittsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Strae 25 53127 Bonn Telefon (+49/228) 287-51060 Fax -51011 E-Mail: molderings@uni-bonn.de