OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS Y CETOGNESIS.

OBJETIVOS DE EVALUACION: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Explicar las reacciones enzimticas del proceso de la Oxidacin de los cidos grasos. Comprender el mecanismo de Regulacin y transporte sanguneo de los cidos grasos. Escribir la Energtica de la oxidacin del Palmitato hasta CO2 y agua. Explicar las reacciones enzimticas de la Cetognesis mitocondrial. Explicar las reacciones enzimticas para la utilizacin extraheptica de los cuerpos Cetnicos. Comprender las condiciones patolgicas resultantes de la Cetognesis, por la persistencia del ayuno prolongado y la descompensacin diabtica.

PREGUNTAS: 1. En qu consiste la Oxidacin de los cidos Grasos?

A diferencia de los combustibles de tipo hidratos de carbono, que entran en el organismo, los combustibles lipdicos son heterogneos en lo referente a la longitud de su cadena, ramificacin y saturacin. El catabolismo de las grasas es un proceso principalmente mitocondrial, pero tambin ocurre en los peroxisomas. Utilizando diferentes procesos de trasporte especficos de longitud de la cadena y de enzimas catablicas, las principales vas de catabolismo de los cidos grasos implican su degradacin oxidativa en unidades de dos carbonos, unos procesos conocidos como Beta-Oxidacin, que produce acetil-CoA.

2.

Cmo se lleva a cabo el transporte sanguneo de los cidos grasos?

Los cidos grasos de cadena corta y media, se trasportan por la Albumina, que en el plasma presenta una concentracin de aproximadamente 0,5mmol/l ( 35 mg/ml). Cada molcula de albmina puede unir 6-8 molculas de cido graso. Los cidos grasos de cadena larga, se trasportan por medio de las Lipoprotenas.

Cmo se lleva a cabo el proceso de activacin y el transporte a travs de la membrana mitocondrial que cumplen los cidos grasos de cadena corta, media y larga? En el citosol, los cidos grasos estn unidos a protenas fijadoras de cidos grasos y enzimas. Los cidos grasos pasan a su derivado CoA utilizando ATP como fuente de energa. El grupo carboxilo es activado primero a un intermediario acilo-adenilato de alta energa unido a la enzima y que se forma por la reaccin del grupo carboxilo del cido graso con el ATP.

3.

El grupo acilo es trasferido luego al CoA por la misma enzima (acil-CoA sintetasa de cido graso=Tiocinasa).

La longitud del cido graso de la dieta dicta dnde es activado a CoA. Los cidos grasos de cadena corta y media pueden atravesar la membrana mitocondrial por difusin pasiva y se activan a su derivado CoA dentro de la mitocondria. Los cidos de cadena muy larga se acortan a cadena larga en los peroxisomas. Estos ltimos son los principales componentes de los TAG almacenados y de las grasas de la dieta. Se activan a sus derivados CoA en el citoplasma y se trasportan hacia las mitocondrias por medio de la carnitina.

4.

Cules son las reacciones implicadas en la oxidacin de los cidos grasos? Explique cules son las enzimas, coenzimas, substratos y productos.

Son cuatro reacciones en la que participa el carbono beta (C3), y cuyo resultado es la reduccin de la cadena de cido graso en 2 C. Las etapas incluyen: a) b) c) d) Oxidacinque produce FADH2 Una etapa de hidratacin Oxidacin que produce NADH Disociacin tioltica que libera una molcula de acetil-CoA.

Enzima: Acil- CoA Deshidrogenasa Coenzima: FAD FADH2 Sustrato: Acil-CoA graso Producto: Enoil-CoA (2-trans).

Enzima: Enoil- CoA hidratasa. Coenzima: Agua Sustrato: Enolil-CoA (2-trans). Producto: 3-Hidroxiacil-CoA

Enzima: 3-Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. Coenzima: NAD+ Sustrato: 3-Hidroxiacil-CoA Producto: 3-Cetoacil-CoA

Enzima: Beta-Cetoacil-CoA tiolasa Coenzima: CoA Sustrato: 3-Cetoacil-CoA Producto: Acil-CoA graso+ Acetil-CoA.

5.

Explique la Energtica de la oxidacin completa de una molcula de Palmitato hasta CO2 y agua. Comprela con la energtica de una molcula de glucosa.

El rendimiento energtico del Palmitato (16:0)

Acido graso de 16 carbonos: # acetil CoA: 16/2 = 8 acetil CoA # vueltas en Beta-oxidacion: 8-1 =7 vueltas

# ATP en Beta-oxidacion: 5( asumiendo 5 ATP, por cada NADH (3ATP)+ y FAD(2ATP) ) x 7 Vueltas = 35 ATP -2 ATP usado en la activacion del acido graso Total de ATP de la Beta oxidacion de un acido graso de 16 carbonos: 33 ATP Total de la oxidacion total hasta CO2 y agua de un acido graso de 12 carbonos: 33 ATP + (8 acetil CoA x 12 ATP/Acetil CoA) = 129 ATP NETOS

En comparacin con una molcula de Glucosa. Glucolisis: 2ATP; 2NADH Descarboxilacin: 0 ATP y 2NADH Ciclo de Crebs: 2ATP; 6NADH y 2 FADH TOTAL ATP: 4ATP; 10NADH y 2FADH. Considerando la relacin de NADH y FADH con 3 y 2 ATP, respectivamente: 4ATP+30ATP+2ATP= 38 ATP.

6.

Cul es la importancia metablica de la oxidacin de cidos grasos, con relacin al metabolismo de carbohidratos? Explique.

El proceso de produccin de cuerpos cetnicos es importante durante periodos prolongados de ayuno, en el que el cuerpo utiliza el proceso de Gluconeognesis para obtencin de energa a partir de la oxidacin de los cidos grasos. Los cuerpos cetnicos ahorran carbohidratos (glucosa). 7. Existen otras formas de Oxidacin de cidos Grasos? Cul es su importancia metablica? Explique.

-oxidacion Elimina atomos de carbono carboxilico. Es un proceso peroxisomico que utiliza NAD y ascobato. Omega-oxidacion el carbono omega terminal se oxida alcohol y posteriormente el grupo carboxilo genera un acido graso dicarboxilico. Es un proceso microsomico que necesita NADPH para una oxidasa microsomica de funcion mixta que contiene citrocromo P450. 8. Cules son las caractersticas generales en la oxidacin de cidos Grasos insaturados, con nmero impar de carbonos y de cadena ramificada?

Tipo de Oxidacin Caractersticas Generales Oxidacin de cidos La oxidacin de los cidos grasos insaturados grasos insaturados proporciona menos energa que la de los cidos grasos saturados, y que hay menor reduccin y, por tanto, producen menor nmero de equivalentes reductores. Precisa de varias enzimas adicionales, tanto para cambiar la posicin (de intervalos de 3 a 2 ) y la geometra (cis a trans) de los dobles enlaces. El proceso es similar al de los AG de cadena de par, excepto por la formacin de propionil CoA en la ultima reaccin por la tiolasa. Este se convierte en succinil-CoA. El succionil-CoA entra directamente en el ciclo de los ATC( es el nico precursor glucognico fenerado en la oxidacin de los AG). El cido fitnico no es un sustrato de la acil-CoA deshidrogenasa, debido al grupo metilo que tiene en su carbono Beta. En cambio, es hidroxilado en el carbono alfa por la Enzima: Fitanoil-CoA hidroxilasa (PhyH). Sustrato: cido Fitanico Producto:

Nmero impar carbonos

Cadena ramificada

cido Pristanico. Este producto se activa a su derivado CoA y experimenta la Beta oxidacin.

9.

Cul es la importancia metablica del proceso de oxidacin de cidos grasos?

La produccin de energa ya sea en el proceso de ayuno o alimentacin. La oxidacin de cidos grasos en las mitocondrias conduce a la generacin de grandes cantidades de ATP mediante la Beta-oxidacin que divide unidades de acetil CoA de modo secuencial a partir de cadenas de acil graso. La acetil CoA se oxida en el ciclo del cido ctrico, lo que genera ms ATP.

10.

En qu condicin metablica puede haber simultaneidad entre el inicio de la Liplisis y el inicio de la Gluconeognesis?

Durante el stress y la inanicin. 11. Explique qu es y la importancia metablica y biomdica de la Cetognesis.

La cetognesis sucede cuando hay un ndice alto de oxidacin de cidos grasos en el hgado. In vivo, el hgado parece ser el nico rgano en no rumienantes que contribuye con cantidades importantes de cuerpos cetnicos a la sangre. Los tejidos extrahepticos los utilizan somo sustratos respiratorios. El flujo neto de cuerpos cetnicos desde el hgado hacia los tejidos extrahepticos da por resultado sntesis heptica activa, junto con utilizacin muy baja Es una via para reciclar acetil-CoA, en la cual la CoA libre es regenerada y aparece el grupo acetato en la sangre en forma de tres productos lipidicos hidrosolubles. Su importancia metabolica radica en que los cuerpos cetonicos son importantes combustibles metabolicos para muchos tejidos perifericos, en particular el corazon y el musculo esqueletico. 12. Explique el proceso de la Cetognesis, indicando substratos, enzimas y productos.

Las dos moleculas de acetil-CoA se condensan en acetoacil-CoA por accion de la tiolasa. - la condensacion de la acetoacetil-CoA con una tercera molecula de acetil-CoA mediada por la HMGCoA sintasa forma la -hidroxi--meil- glutaril-CoA. - la HMG-CoA se degrada en acetoacetato y acetil-CoA en una escision del ester aldol-Claisen mixto por accion de la HMG-CoA liasa.

13.

Explique el proceso del catabolismo de los cuerpos cetnicos en tejidos perifricos, indicando substratos, enzimas y productos.

El acetoacetato formado en el higado no puede ser reactivado, excepto en el citosol en donde se utiliza como precursor en la sintesis del colesterol. La succinil-CoA-acetoacetato CoA transferasa (tioforasa) activa al acetoacetato en acetoacetil-CoA en los tejidos extrahepaticos; la acetoacetil-CoA se escinde en acetil-CoA mediante la tiolasa, y se oxida en el ATC. (Ver figura 13.1.) Si aumenta la concentracion en sangre de los cuerpos cetonicos, se incrementa su oxidacion hasta alcanzar la saturacion de la maquinaria oxidativa (12 mmol/L). En la mayoria de los casos, la cetonemia se refiere al incremento en la produccion de los cueros cetonicos por el higado mas que a la insuficiencia en su utilizacion en los tejidos extrahepaticos (principalmente cuando se forma acetona pues es dificil de oxidar) y, como resultado se pierden cuerpos cetonicos en la orina.(Ver figura 13.2.)

Fig. 13.1. Catabolismo de los cuerpos cetnicos en los tejidos perifricos. Notese que para la conversin de 3.hidroxibutirato a acetato, es mediado por la enzima 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, utilizando NAD+ como coenzima.

Fig. 13.2. Excrecin de los cuerpos cetnicos.

14.

Explique el mecanismo de Regulacin de la Cetognesis.

En el control de la cetogenesis son importantes los factores reguladores de la movilizacion de los acidos grasos libres a partir del tejido adiposo. La carnitina palmitoiltransferasa-I regula la captacion de acidos grasos en la via oxidativa; en un estado nutricional adecuado, la malonilCoA se forma mediante la acetil-CoA carboxilasa y constituye un poderoso inhibidor de la CPT-I; conforme la concentracion de los acidos grasos libres aumenta en el inicio de la inanicion, la acil-CoA inhibe directamente a la acetil-CoA carboxilasa y disminuye la formacion de su producto (malonilCoA), lo cual libera la inhibicion de la CPT-I y permite el ingreso a la -oxidacion de mas acilCoA. A su vez, la acetil-CoA formada por la -oxidacion se oxida en el ATC o ingresa en la via de la cetogenesis para

formar cuerpos cetonicos; a medida que aumenta la concentracion serica de los acidos grasos libre, una proporcion mayor se convierte en cuerpos cetonicos y una menor se oxida a CO2 en la via del ATC; la distribucion de acetil-CoA entre la via cetogenica y la via de la oxidacion hasta CO2 se regulade manera que permanezca constante la energia libre total, capturada en el ATP (129 moles/1mol de palmitato, 33 moles por acetoacetato y 21 por 3-hidroxibutirato). 15. Explique algunos trastornos clnicos importantes, resultantes de defectos en la oxidacin de cidos Grasos y Cetognesis.

La oxidacin de cidos grasos alterada da lugar a enfermedades asociadas con hipoglucemia. La deficiencia de carnitina puede aparecer sobre todo en recin nacidos y en pacientes con tratamiento de homodlisis. El tratamiento consta de suplementos de carnitina.

La deficiencia heredetaria de CPT-I solo afecta al hgado y en ocaciones una reduccin de la oxidacin de AF y cerognesis acompaada de hipoglucemia. La deficiencia de CPTII afecta de modo primario el msculo estriado. Los defectos de las enzimas de la Beta-oxidacin y de la cetognesis tambin llevan a hipoglucemia no cetsica, como e hgado graso. La enfermedad de Refsum es un raro trastorno neurolgico debido a un defecto metablico que causa la acumulacin del cido fitnico, que se encuentra en productos lcteos, grasa y carne de rumiantes. El sndrome de Zellweger (cerehrohepatorrenal es una rara falta hereditaria de peroxisomas en todos los tejidos. Acumulan cidos C26 y C38 polienoicos en el tejido cerebral. Se presentan sntomas neorolgicos graves y los sujetos mueren en el trascurso del primer ao de vida.