Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung .................................................................................................. 24 Die HIV-Epidemie...................................................................................... 24 Übertragungswege ...................................................................................... 26 Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion.................................................... 29 Stadieneinteilung der HIV-Infektion ........................................................... 33 Epidemiologie ............................................................................................ 34 Zusammenfassung ...................................................................................... 35 Literatur ..................................................................................................... 36 Der HIV-Test............................................................................................. 37 Grundlagen der HIV-Diagnostik ................................................................. 37 HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition ................................................. 41 Meldepflicht ............................................................................................... 42 Was ist in der Praxis zu beachten?............................................................... 42 Internetadressen zur HIV-Testung............................................................... 43 Literatur ..................................................................................................... 43 Pathophysiologie der HIV-Infektion......................................................... 45 Einleitung................................................................................................... 45 HIV und das Immunsystem......................................................................... 56 Literatur ..................................................................................................... 64 Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand ........................................... 69 Rekombinante virale Vektoren.................................................................... 71 Die akute HIV-1-Infektion ........................................................................ 73 Einleitung................................................................................................... 73 Immunologische und virologische Ereignisse .............................................. 73 Klinik......................................................................................................... 76 Diagnostik.................................................................................................. 76 Therapie ..................................................................................................... 78 Literatur ..................................................................................................... 79 ART 2009................................................................................................... 83 1. Historie................................................................................................... 83 2. Substanzklassen, Medikamentenübersicht ............................................... 87 3. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter ................................... 133 4. Therapieziele ........................................................................................ 158 5. Wann mit ART anfangen?..................................................................... 175 6. Mit welcher ART anfangen? ................................................................. 188 7. Wann eine ART umstellen?................................................................... 209 8. Womit eine ART umstellen? ................................................................. 218 9. Salvage-Therapie .................................................................................. 225 10. Wann die ART unterbrechen? ............................................................. 237

2.

3.

4. 5.

6.

14 Inhaltsverzeichnis 11. Monitoring der ART ........................................................................... 248 12. Prävention, Compliance, Kosten.......................................................... 260 Prävention ................................................................................................ 260 Compliance .............................................................................................. 268 Kosten...................................................................................................... 272 7. Management von Nebenwirkungen ........................................................ 277 Gastrointestinale Beschwerden.................................................................. 277 Übelkeit und Erbrechen ............................................................................ 278 Diarrhoen ................................................................................................. 278 Hepatotoxizität ......................................................................................... 279 Nierenkomplikationen .............................................................................. 282 Neurologische Nebenwirkungen ............................................................... 284 ZNS-Störungen......................................................................................... 285 Knochenstoffwechsel................................................................................ 285 Allergien .................................................................................................. 287 Hämatologische Veränderungen................................................................ 289 Laktatazidose............................................................................................ 290 Spezielle Nebenwirkungen einzelner Medikamente ................................... 291 8. Das Lipodystrophie-Syndrom ................................................................. 295 Einleitung................................................................................................. 295 Klinik....................................................................................................... 295 ART, Lipodystrophie, kardiovaskuläres Risiko.......................................... 297 Pathogenese.............................................................................................. 298 Diagnostik................................................................................................ 300 Therapie ................................................................................................... 302 Literatur ................................................................................................... 306 9. Mitochondriale Toxizität......................................................................... 309 Einleitung................................................................................................. 309 Pathogenese der mitochondrialen Toxizität ............................................... 309 Klinisches Spektrum................................................................................. 310 Monitoring und Diagnose ......................................................................... 313 Therapie, Prophylaxe mitochondrialer Toxizität ........................................ 314 Literatur ................................................................................................... 317 10. Resistenzen .............................................................................................. 321 Methoden der Resistenzbestimmung ......................................................... 321 Grundlagen............................................................................................... 323 Interpretation genotypischer Resistenzprofile ............................................ 329 Zusammenfassung .................................................................................... 341 11. Opportunistische Infektionen (OI).......................................................... 352

Inhaltsverzeichnis 15 Pneumocystis-Pneumonie (PCP)............................................................... 355 Zerebrale Toxoplasmose ........................................................................... 362 CMV-Retinitis.......................................................................................... 369 Candidosen............................................................................................... 374 Tuberkulose.............................................................................................. 377 Atypische Mykobakteriose (MAC)............................................................ 391 Herpes simplex......................................................................................... 395 Herpes zoster............................................................................................ 398 Progressive multifokale Leukoenzephalopathie ......................................... 400 Bakterielle Pneumonien ............................................................................ 404 Kryptosporidien........................................................................................ 407 Kryptokokken........................................................................................... 409 Salmonellen-Septikämie ........................................................................... 413 Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) ....................................................... 415 Wasting-Syndrom..................................................................................... 420 Seltene opportunistische Infektionen (OI).................................................. 423 Kaposi-Sarkom........................................................................................ 433 Literatur ................................................................................................... 438 Maligne Lymphome ................................................................................ 440 Systemische Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).......................................... 441 Primäre ZNS Lymphome .......................................................................... 452 Morbus Hodgkin (Hodgkin’s Disease = HD)............................................. 455 Multizentrischer Morbus Castleman (MCD).............................................. 458 Nicht-AIDS-definierende Malignome ..................................................... 463 Analkarzinom........................................................................................... 464 Hodentumore............................................................................................ 466 Bronchialkarzinome.................................................................................. 466 Literatur ................................................................................................... 467 Checkliste: Der neue HIV-Patient........................................................... 471 Das Erstgespräch ...................................................................................... 471 Das Labor................................................................................................. 472 Die Untersuchungen ................................................................................. 472 Symptomorientierte Medizin .................................................................. 474 Impfungen bei HIV-Patienten................................................................. 482 Praktisches Vorgehen ............................................................................... 483 Impfungen im Einzelnen........................................................................... 484 HIV und Reisen....................................................................................... 493 Reisevorbereitung..................................................................................... 493 Antiretrovirale Therapie............................................................................ 493

12. 13.

14.

15.

16. 17.

18.

16 Inhaltsverzeichnis Allgemeine Vorsorgemaßnahmen ............................................................. 494 Impfungen................................................................................................ 495 Malariaprophylaxe.................................................................................... 495 Einreisebestimmungen und Krankenversicherung...................................... 496 Spezielle Risiken ...................................................................................... 496 Medizinische Probleme nach der Reise ..................................................... 499 HIV und Gynäkologie ............................................................................. 502 Vorsorge .................................................................................................. 502 Infektionen ............................................................................................... 504 HPV-assoziierte Erkrankungen ................................................................. 506 Literatur ................................................................................................... 509 HIV und Kinderwunsch .......................................................................... 511 Einleitung................................................................................................. 511 Erstberatung ............................................................................................. 512 Zusammenfassung und Ausblick............................................................... 518 Adressen .................................................................................................. 519 Schwangerschaft und HIV ...................................................................... 521 Einleitung................................................................................................. 521 ART in der Schwangerschaft .................................................................... 521 HIV-Medikamente in der Schwangerschaft ............................................... 524 Prävention der perinatalen HIV-Infektion.................................................. 527 Behandlung des Neugeborenen ................................................................. 531 Antiretrovirale Therapie bei Kindern .................................................... 537 Charakteristika der HIV-Infektion im Kindesalter ..................................... 537 Diagnose der kindlichen HIV-Infektion..................................................... 539 Indikation zur antiretroviralen Therapie..................................................... 539 Therapievoraussetzungen.......................................................................... 541 Therapiestrategie ...................................................................................... 542 Substanzklassen........................................................................................ 543 Interaktionen ............................................................................................ 547 Beurteilung der Therapieeffektivität.......................................................... 547 Therapieversagen und Therapieumstellung................................................ 547 Supportive Therapie und Prophylaxen....................................................... 548 Zusammenfassung .................................................................................... 550 Literatur ................................................................................................... 550 HIV und HBV/HCV-Koinfektionen........................................................ 554 HIV und HCV–Koinfektion ...................................................................... 554 HIV und HBV–Koinfektion ...................................................................... 567 GBV-C-Infektion..................................................................................... 574

19.

20.

21.

22.

23.

24.

Inhaltsverzeichnis 17 GBV-C: Ein Überblick ............................................................................. 574 Literatur ................................................................................................... 577 HIV und Niere......................................................................................... 579 Nephroprotektion...................................................................................... 579 Klinik und Diagnose einer Nephropathie................................................... 579 Routinetests auf Nierenschäden................................................................. 580 HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN) ................................................... 582 Postinfektiöse Glomerulonephritiden ........................................................ 582 Therapieprinzipien bei einer Glomerulonephritis ....................................... 583 Medikamentös-toxische Nierenschäden..................................................... 584 Dosierung von ART bei Niereninsuffizienz............................................... 587 OIs und Niereninsuffizienz ....................................................................... 589 Organtransplantation bei HIV-Infektion ............................................... 592 Literatur ................................................................................................... 596 HIV-assoziierte Haut- und Schleimhauterkrankungen.......................... 598 Allgemeiner Teil....................................................................................... 598 Spezieller Teil .......................................................................................... 600 Literatur ................................................................................................... 611 HIV und sexuell übertragbare Erkrankungen (STDs)........................... 615 Syphilis (Lues) ......................................................................................... 615 Gonorrhoe (Tripper) ................................................................................. 620 Chlamydien, Lymphogranuloma venerum................................................. 622 Ulcus molle (Weicher Schanker)............................................................... 623 Condylomata acuminata (Feigwarzen) ...................................................... 624 HIV und Herzerkrankungen................................................................... 629 Koronare Herzerkrankung (KHK) ............................................................. 629 Chronische Herzinsuffizienz ..................................................................... 631 Perikarderguss .......................................................................................... 633 Herzrhythmusstörungen............................................................................ 633 Herzklappenerkrankungen ........................................................................ 634 Weitere kardiale Komplikationen.............................................................. 634 Literatur ................................................................................................... 635 HIV-assoziierter pulmonaler Hypertonus .............................................. 637 Ätiologie, Pathogenese, Klassifikation ...................................................... 637 Diagnostik................................................................................................ 637 Therapie ................................................................................................... 638 Literatur und Internet-Adressen................................................................. 642 HIV und Lungenerkrankungen .............................................................. 643 Anamnese................................................................................................. 644

25.

26. 27.

28.

29.

30.

31.

18 Inhaltsverzeichnis Pulmonale Komplikationen....................................................................... 645 Literatur ................................................................................................... 647 HIV und Rheumatische Erkrankungen.................................................. 649 Arthralgien ............................................................................................... 649 Myopathie ................................................................................................ 651 Komplikationen am Knochen.................................................................... 652 Multisystemerkrankungen......................................................................... 653 Antirheumatika bei HIV-Patienten ............................................................ 655 Literatur ................................................................................................... 655 HIV-assoziierte Thrombozytopenie ........................................................ 657 HIV-Enzephalopathie und HIV-assoziierte Myelopathie....................... 663 HIV-Enzephalopathie ............................................................................... 663 HIV-Myelopathie ..................................................................................... 668 Neuromuskuläre Erkrankungen............................................................. 671 Polyneuropathien und Polyradikulitiden .................................................... 671 Myopathien .............................................................................................. 682 Literatur ................................................................................................... 683 HIV und psychiatrische Erkrankungen.................................................. 685 Depression................................................................................................ 685 Psychotische Störungen ............................................................................ 690 Therapie psychiatrischer Akutsituationen .................................................. 692 Einsichtsfähigkeit und Einwilligungsfähigkeit........................................... 693 Literatur ................................................................................................... 694 Sexuelle Dysfunktion bei HIV/AIDS....................................................... 695 Allgemeines ............................................................................................. 695 Begriffsdefinition ..................................................................................... 695 Ätiologie der sexuellen Dysfunktion bei HIV/AIDS .................................. 695 Studienlage............................................................................................... 697 Diagnose .................................................................................................. 697 Therapie der sexuellen Dysfunktion .......................................................... 698 Postexpositionsprophylaxe (PEP) ........................................................... 701 Transmission von HIV.............................................................................. 701 Infektionswahrscheinlichkeit..................................................................... 701 Wirksamkeit und Grenzen einer PEP......................................................... 702 Wann besteht eine PEP-Indikation?........................................................... 703 Risiken einer PEP..................................................................................... 705 Sofortmaßnahmen..................................................................................... 705 Einleitung einer PEP................................................................................. 706 Vorgehen im Verlauf einer PEP ................................................................ 707

32.

33. 34.

35.

36.

37.

38.

Inhaltsverzeichnis 19 Literatur ................................................................................................... 707 39. Antiretrovirale und wichtige Medikamente............................................ 711 3TC (Lamivudin)..................................................................................... 711 Abacavir................................................................................................... 712 Aciclovir .................................................................................................. 712 Amphotericin B ........................................................................................ 713 Atazanavir ................................................................................................ 714 Atovaquon................................................................................................ 715 Atripla® .................................................................................................... 715 Azithromycin............................................................................................ 716 AZT (Zidovudin)...................................................................................... 716 Cidofovir.................................................................................................. 717 Clarithromycin ......................................................................................... 718 Clindamycin ............................................................................................. 719 Combivir ® ................................................................................................ 719 Cotrimoxazol............................................................................................ 720 D4T (Stavudin)......................................................................................... 720 Dapson ..................................................................................................... 721 Darunavir ................................................................................................. 721 DDC (Zalcitabin)...................................................................................... 722 DDI (Didanosin)....................................................................................... 722 Delavirdin ................................................................................................ 723 Doxorubicin (liposomal) ........................................................................... 724 Efavirenz.................................................................................................. 724 Emtricitabin (FTC) ................................................................................... 725 Erythropoetin............................................................................................ 726 Ethambutol............................................................................................... 726 Etravirin (TMC-125) ................................................................................ 727 Fosamprenavir.......................................................................................... 728 Fluconazol................................................................................................ 729 Foscarnet.................................................................................................. 730 Ganciclovir............................................................................................... 730 G-CSF...................................................................................................... 731 Indinavir................................................................................................... 731 Interferon alpha 2a/2b............................................................................... 732 Isoniazid................................................................................................... 733 Itraconazol................................................................................................ 733 Kivexa® (USA: Epzicom®)....................................................................... 734 Lopinavir.................................................................................................. 735

20 Inhaltsverzeichnis Maraviroc................................................................................................. 736 Nelfinavir ................................................................................................. 737 Nevirapin ................................................................................................. 737 Pentamidin ............................................................................................... 739 Pyrimethamin ........................................................................................... 739 Raltegravir................................................................................................ 740 Ribavirin .................................................................................................. 740 Rifabutin .................................................................................................. 741 Rifampicin................................................................................................ 742 Ritonavir .................................................................................................. 743 Saquinavir ................................................................................................ 744 Sulfadiazin ............................................................................................... 745 T-20 (Enfuvirtide) .................................................................................... 745 Tenofovir ................................................................................................. 746 Tipranavir................................................................................................. 747 Trizivir® ................................................................................................... 748 Truvada® .................................................................................................. 748 Valganciclovir .......................................................................................... 749 Voriconazol.............................................................................................. 750 40. Medikamenten-Interaktionen ................................................................. 753 Teil 1: ART + ART .................................................................................. 754 Teil 2: ART + Begleitmedikation .............................................................. 756 Gastrointestinal wirksame Substanzen....................................................... 756 Antiarrhythmika ....................................................................................... 756 Antibiotika ............................................................................................... 757 Antidepressiva.......................................................................................... 758 Antihistaminika ........................................................................................ 759 Antihypertensiva ...................................................................................... 759 Antikonvulsiva ......................................................................................... 759 Antimykotika............................................................................................ 760 Immunsuppressiva / Zytostatika................................................................ 761 Kontrazeptiva ........................................................................................... 762 Malaria-/Protozoen-Therapie .................................................................... 762 Phosphodiesterase Typ 5 Inhibitoren......................................................... 763 Statine / Lipidsenker ................................................................................. 763 Substitution .............................................................................................. 764 Virustatika................................................................................................ 764

Die HIV-Epidemie

21

Abkürzungen
AIDS – Acquired Immunodeficiency Syndrome AIN – anale intraepitheliale Neoplasie ART – antiretrovirale Therapie AUC – Area under the curve BAL – bronchoalevoläre Lavage BGA – Blutgasanalyse BMI – Body Mass Index CDC – Centers for Disease Control and Prevention CMV – Cytomegalievirus CROI – Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections CBV – Combivir CT – Computertomographie CTL – Zytotoxische T-Zellen DD – Differentialdiagnose DEXA – dual energy x-ray absorptiometry DNA – Desoxyribonukleinsäure EAP – Expanded Access Program EBV – Epstein-Barr-Virus ED – Erektile Dysfunktion ELISA – Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ELISPOT – Enzyme Linked Immuno Spot Assay EMEA – Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency) FDA – Food and Drug Administration (US-Arzneimittelzulassungsbehörde) FDC – follikulär dendritische Zellen G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor GFR – Glomeruläre Filtrationsrate HAART – Highly active antiretroviral therapy HbsAG – Hepatitis B-Surface-Antigen HBV – Hepatitis B-Virus HCC – hepatozelluläres Karzinom HCV – Hepatitis C-Virus HDL – high-density lipoprotein HHV-8 – humanes Herpesvirus 8 HIV – Humanes Immunschwäche Virus HIVAN – HIV-assoziierte Nephropathie HIVE – HIV-Enzephalopathie HLA – human leukocyte antigen HSR – Hypersensitivitätsreaktion HSV – Herpes simplex virus HPV – Humane Papillomviren IC50 – 50 % inhibitory concentration IE – internationale Einheiten IfSG – Infektionsschutzgesetz IRIS – immune reconstitution inflammatory syndrome (Immunrekonstitutionssyndrom)

22

Grundlagen

ITP – Idiopathische thrombozytopenische Purpura ITT-Analyse – Intention to treat-Analyse KHK – Koronare Herzerkrankung KS – Kaposi-Sarkom LDH – Laktatdehydrogenase LDL – low-density lipoprotein LGV – Lymphogranuloma venereum LIP – lymphoide interstitielle Pneumonie LTNP – Long-Term-Non-Progressor MAC – Mycobacterium avium complex MHC – Major histocompatibility complex MDR – multi-drug resistant (Multi-Drug-Resistenz) MRT – Magnetresonanztomographie MSM – Men who have sex with men NASBA – Nukleinsäure-Sequenz-basierte Amplifikation NHL – Non-Hodgkin-Lymphom NK-Zellen – natural killer Zellen NNRTI – Nicht-nukleosidaler Reverse Transkriptase-Inhibitor NRTI – Nukleosidaler Reverse Transkriptase-Inhibitor OHL – Orale Haarleukoplakie OI – Opportunistische Infektionen PBMC – Periphere mononukleare Blutzellen PCP – Pneumocystis-Pneumonie PCR – Polymerase chain reaction PEL – Primary effusion lymphoma PEP – Postexpositionsprophylaxe PI – Proteaseinhibitor PML – Progressive multifokale Leukenzephalopathie PNP – Periphere Polyneuropathie PZNSL – primäres ZNS-Lymphom RNA – Ribonukleinsäure SD – sexuelle Dysfunktion SIV – simian immunodeficiency virus STD – sexually transmitted diseases STI – structured treatment interruption, strukturierte Therapiepause TAM – Thymidinanaloga-Mutationen TCR – T-Zell-Rezeptor TDM – therapeutisches Drug Monitoring TSH – Thyroidea-stimulating-hormone VL – Viruslast VZV – Varizella-Zoster-Virus ZNS – Zentrales Nervensystem ZVK – Zentraler Venenkatheter Abkürzungen der Medikamente siehe ART-Kapitel.

Die HIV-Epidemie

23

Teil 1

Grundlagen

24

Grundlagen

1. Einleitung
Jürgen Rockstroh Die erworbene Immunschwäche AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) wurde erstmals 1981 als neue klinische Entität beschrieben. Die ersten Berichte gingen dabei auf eine ungewöhnliche Häufung bis dahin seltener Erkrankungen wie Kaposi-Sarkomen (KS) und Pneumocystis-Pneumonien (PCP) zurück. Obwohl diese Krankheitsbilder gelegentlich in verschiedenen Bevölkerungsgruppen vorkommen (so das KS bei älteren Männern aus dem Mittelmeerraum oder die PCP bei Leukämiepatienten nach intensiver Chemotherapie), war das Auftreten dieser Indikatorerkrankungen für einen Immundefekt bei bislang gesunden jungen Menschen noch nie beobachtet worden. Angesichts der anfangs betroffenen Patientengruppe, nämlich Männer, die Sex mit Männern haben, wurden die Erkrankung und ihre Betroffenen stark stigmatisiert. Nach dem man zunächst die Ursache in den spezifischen Lebensstilen der Erkrankten vermutet hatte, konnte schließlich 1983 das Humane Immunschwäche Virus (HIV) als auslösender Erreger von AIDS identifiziert werden. Bereits 1987 wurde mit AZT (Zidovudin, Retrovir ®) die erste antiretrovirale Substanz eingeführt. Wenngleich diese zwar als Monotherapie nur ungenügend in der Lage war, dauerhaft die HIV-Vermehrung zu unterdrücken, gelang es so zumindest, Symptome der HIV-Infektion kurzfristig zu verbessern und auch das Auftreten von AIDS zeitlich etwas zu verzögern. Was dann folgte, bleibt in der Medizin einmalig: innerhalb weniger Jahre nach der Entdeckung wurde aus einer unweigerlich tödlichen Erkrankung eine, die sich dauerhaft und effektiv behandeln ließ. Die rasche Einführung weiterer Medikamentenklassen und der so genannten hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART, ein Begriff, der in diesem Buch inzwischen durch ART ersetzt wurde), ermöglichte dauerhaft, die Virusvermehrung zu unterdrücken und so ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern vorausgesetzt, die Medikamente wurden regelmäßig eingenommen und toleriert. Langzeittoxizitäten und Resistenzen bedingten die Suche und Identifizierung weiterer viel versprechender Substanzen mit anderem Wirkmechanismus oder günstigerem Resistenzprofil. Auch Einnahmebedingungen und Verträglichkeit wurden verbessert. So stehen im Jahr 2009 mehrere HIV-Therapien mit lediglich 13 Tabletten einmal täglich zur Verfügung. Dies alles sollte nicht darüber hinwegtäuschen, dass eine lebenslange medikamentöse Behandlung erhebliche Probleme bereiten wird - sowohl was Therapietreue als auch die nur bedingt erfassten Langzeittoxizitäten (bei bislang begrenzter Erfahrung über nur zehn Jahre) angeht. Eine Infektion mit HIV sollte weiter unbedingt vermieden werden. Daher müssen unsere Anstrengungen neben einer weiteren Verbesserung der ART und neuen Konzepten wie etwa der Eradikation vor allem der Prävention gelten, um eine weitere Ausbreitung zu verhindern.

Die HIV-Epidemie
1981 erschienen in Morbity and Mortality Weekly Report und später im New England Journal of Medicine die ersten drei klinischen Beschreibungen von AIDS,

Die HIV-Epidemie

25

die sowohl eine Epidemie ambulant erworbener Pneumocystis-Pneumonien meist zusammen mit oralem Soor bei zuvor gesunden homosexuellen Männern wie auch chronisch ulzerierende perianale Herpesinfektionen umfassten (Gottlieb 1981a, Gottlieb 1981b, Masur 1981, Siegal 1981). Wenig später, im Juni 1982, wurde eine Notiz der Centers for Disease Control (CDC) über drei PCP-Fälle bei Hämophilen veröffentlicht (CDC 1982a). Im selben Jahr wurden auch noch ein klinischer Fall einer Kryptosporidiose bei einem Hämophilen aus Pennsylvania (Eyster 1982) und eine AIDS-Erkrankung eines Kleinkindes nach einer Bluttransfusion publiziert (CDC 1982b). Das Auftreten von AIDS bei Hämophilen löste eine Diskussion aus, ob AIDS möglicherweise eine virusbedingte Erkrankung sei (Marx 1982). Vor allem die Ähnlichkeit der Risikopopulationen für AIDS und für Hepatitis B ließ eine virale Genese von AIDS vermuten. Untersuchungen der AIDS-Patienten aus verschiedenen Risikokollektiven konnten rasch Gemeinsamkeiten aufzeigen: So waren bei allen Patienten, verglichen mit gesunden Kontrollpersonen, die CD4-positiven T-Lymphozyten erniedrigt. Dagegen lag ein relativer und absoluter Anstieg der CD8-positiven T-Lymphozyten und eine eingeschränkte, mitogen-induzierte Proliferationsfähigkeit der Lymphozyten vor (Gottlieb 1981, Masur 1981, Siegal 1981, Mildvan 1982, Stahl 1982). Schnell wurde deutlich, dass eine manifeste Erkrankung jedoch keine Bedingung für den Immundefekt war. Ein Defekt der zellulären Immunität, verbunden mit einer Lymphadenopathie, wurde bereits sehr früh bei ansonsten asymptomatischen Männern, die Sex mit Männern haben, beschrieben (Kornfeld 1982, Stahl 1982). Im Januar 1983 erschien eine Beschreibung zweier Hämophiler mit Lymphadenopathiesyndrom, die beide erhebliche Störungen der zellulären Immunität aufwiesen (Ragni 1983). Sie ließ vermuten, dass es sich bei der Lymphadenopathie und der Störung der zellulären Immunität um ein Vorstadium von AIDS handelte und dass eine Übertragung des AIDS-Erregers durch Blutprodukte wahrscheinlich war. Nachfolgend erschien eine Fülle von Arbeiten, die über Veränderungen der zellulären Immunität bei Hämophilen berichteten. Im Wesentlichen zeigte sich eine verminderte CD4/CD8-Ratio, die als Ergebnis einer relativen und/oder absoluten Verminderung CD4-T-Lymphozyten bei meist bereits erhöhten CD8-T-Lymphozyten angesehen wurde. Lediglich bei Patienten, die mit geringen Mengen an Faktor VIII behandelt werden mussten, oder aber deren Faktor VIII aus kleinen Donor-Pools bestanden, fanden sich regelrechte Lymphozytensubpopulationen (Luban 1983, Rasi 1984). Die immunologischen Befunde bei Hämophilen wurden zunächst kontrovers diskutiert. Zum Teil wurden sie mit der chronischen Antigenbelastung der Patienten durch die Faktor-VIII-Gabe erklärt. Andere Gruppen wiederum hielten diese Erklärung für unwahrscheinlich, da Hämophile bis zu dem Auftreten von AIDS kein erhöhtes Risiko für eine Infektion aufgewiesen hatten als andere Bevölkerungsgruppen (ausgenommen virale Infektionen, insbesondere Hepatitis B und Non-A-Non-B-Hepatitis über die Verabreichung von Blutprodukten). Insgesamt wurde zu diesem Zeitpunkt noch keine Veranlassung gesehen, das Konzept der Faktorenbehandlung bei Hämophilen infrage zu stellen (Anonymous 1983, Goldsmith 1983). Als mögliche alternative Erklärung für AIDS, vor allen Dingen innerhalb der Risikogruppe der Männer, die Sex mit Männern hatten, wurde die Koinfektion mit dem humanen Cytomegalovirus, Drogengebrauch, Inhalation

26

Grundlagen

von Amylnitrat (Poppers) und Exposition zu fremden Eiweißen (Spermatozoa) diskutiert (Essex 1997). Im Jahr 1983 wurde von verschiedenen Forschergruppen die Vermutung geäußert, dass der mögliche Auslöser von AIDS eine Variante des T-lymphotropen Retrovirus (HTLV-I) sein könnte, das 1980 von Gallo und Kollegen entdeckt worden war (Essex 1983, Gallo 1983). Mehrere Argumente sprachen für diese Hypothese. So war HTLV-I zu diesem Zeitpunkt das einzige bekannte humane Virus mit dem Potential, CD4-T-Lymphozyten zu infizieren (Poiesz 1980). Hinzu kam, dass HTLV-I über dieselben Transmissionswege übertragen wurde wie der mögliche Erreger von AIDS, nämlich über sexuelle Kontakte, über Blut und perinatal (Essex 1982). Erste Versuche, ein Virus zu isolieren, das mit HTLV-I oder -II verwandt war, waren nur zum Teil erfolgreich. Obwohl kreuzreagierende Antikörper mit HTLVverwandten Genomsequenzen in einer kleinen Anzahl von AIDS-Patienten gefunden werden konnten, war die Reaktivität insgesamt doch sehr schwach und legte somit nur eine HTLV-Koinfektion nahe. Eher ließen diese Beobachtungen an die ätiologische Rolle eines weiter entfernten, schwach reaktiven Virus denken. In der Tat konnte dann wenig später durch die Isolation von HTLV-III, das später als humanes Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) umbenannt wurde, der Erreger von AIDS identifiziert werden (Barre-Sinoussi 1983, Popovic 1984). Im Jahr 2008 wurde der französischen Forschergruppe um Luc Montagnier und Francoise BarréSinoussi für diese Arbeiten der Nobelpreis für Medizin verliehen.

Übertragungswege
HIV wird im Wesentlichen übertragen durch 1. ungeschützten sexuellen Kontakt mit einem infizierten Partner (insbesondere bei nachweisbarer HI-Viruslast) 2. gemeinsamen Gebrauch von Spritzenutensilien, meist unter Drogenabhängigen 3. im Rahmen der Übertragung von einer HIV-infizierten Mutter auf das Neugeborene (vor der Geburt, unter der Geburt oder durch Stillen) Alle anderen meist kasuistisch beschriebenen Infektionen sind ausgesprochen selten. Hierzu gehört die Übertragung im Rahmen von Transfusionen von Blut oder Blutprodukten in den Ländern, in denen Blutspenden nicht regelmäßig auf HIV untersucht werden. Absolute Raritäten sind Kontakt von infiziertem Blut mit offenen Wunden oder Schleimhäuten, oder auch eine HIV-Transmission über eine Bisswunde (Bartholomew 2008). Kürzlich wurden drei Fälle publiziert, in denen Mütter ihre Neugeborenen vermutlich durch vorgekaute Nahrung infizierten (Gaur 2008). Dies sind aber allesamt eher kasuistische Mitteilungen. Große Sammelstatistiken, insbesondere des CDC, die sich mit anderen möglichen Übertragungswegen beschäftigt haben, konnten klar und deutlich zeigen, dass das normale tägliche Miteinander, einschließlich Benutzung einer gemeinsamen Toilette oder Trinken aus demselben Glas, zu keiner Übertragung führt. Auch im Gesundheitswesen konnte in einer Sammelstatistik über Speichelkontakte, Kontakte zu Urin, oder aber infektiösem Blut in Kontakt zu Haut allesamt keine einzige Ansteckung festgestellt werden (Henderson 1990).

Übertragungswege

27

Nachfolgend sollen die verschiedenen Übertragungswege kurz vorgestellt und hinsichtlich begünstigender Faktoren und Risiken besprochen werden. Sex Der wichtigste Infektionsweg für HIV bleibt der Sexualkontakt. Voraussetzung für die sexuelle Übertragung ist der direkte Kontakt mit infizierten Körpersekreten bzw. -flüssigkeiten. Hierbei finden sich die höchsten Viruskonzentrationen im Blut und in der Samenflüssigkeit. In einer Untersuchung zur heterosexuellen Transmission bei Partnerinnen HIV-positiver Hämophiler in Bonn konnte eine Serokonversionsrate für HIV von 10 % festgestellt werden (Rockstroh 1995). Dabei war das Risiko der sexuellen Transmission deutlich erhöht, wenn beim Partner eine fortgeschrittene Immundefizienz bzw. ein fortgeschrittenes klinisches Stadium der HIV-Infektion vorlag. Es sei an dieser Stelle explizit darauf hingewiesen, dass für die individuelle Risikoexposition eine Berechnung des Transmissionsrisikos nicht möglich ist, da dieses durch viele Begleitumstände mit bestimmt wird, wie Sexualpraktiken, andere sexuell übertragbare Erkrankungen, Hautläsionen, Beschneidung und Schleimhautverletzung. Das durchschnittliche Transmissionsrisko für unterschiedliche Sexualpraktiken ist in der Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Risikowahrscheinlichkeit für die HIV-Übertragung (modifiziert nach den Leitlinien der Deutsch-Österreichischen Aids-Gesellschaft siehe auch www.daignet.de)° Art des Kontaktes/Partners Ungeschützter rezeptiver Analverkehr mit bekannt HIV-positivem Partner Ungeschützter rezeptiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIVSerostatus Ungeschützter insertiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIVSerostatus Ungeschützter rezeptiver Vaginalverkehr Ungeschützter insertiver Vaginalverkehr Oraler Sex Infektionswahrscheinlichkeit je Kontakt 0,82 % (95 % KI 0,24 – 2,76) Range 0,1 – 7,5 %* 0,27 % (95 % KI 0,06 – 0,49)

0,06 % (95 % KI 0,02 – 0,19)

0,05 – 0,15 % 0,03 – 5,6 % keine Wahrscheinlichkeit bekannt, jedoch sind Einzelfälle, insbesondere bei Aufnahme von Sperma in den Mund, beschrieben (Lifson 1990)

Anmerkung: 95 % KI = Konfidenzintervall nach einer großen HIV-Serokonverterstudie (Vittinghoff 1999). *Schätzungen der Infektionswahrscheinlichkeit im Rahmen weiterer Studien – siehe auch Leitlinien zur HIV-Therapie, DMW 2009, 134:S16-S33

Die Abhängigkeit des Transmissionsrisiko von der vorliegenden Virusmenge hat wichtige epidemiologische Konsequenzen. Dort, wo Körperflüssigkeiten wie Blut und Sperma innerhalb von Tagen und Wochen mit vielen Personen ausgetauscht werden, besteht ein deutlich erhöhtes Risiko, Menschen zu begegnen, die erst seit kurzer Zeit infiziert und daher hoch infektiös sind. Ebenso erhöht ist die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der wenigen Wochen zwischen der eigenen Neuinfektion und dem Auftreten von Antikörpern andere Menschen zu infizieren. Besonders infektiös ist dann wieder das Stadium, wenn ohne Kenntnis der Diagnose die Infektion fortschreitet und kurz vor Ausbruch von AIDS erneut hohe Viruslasten zu beobachten sind. Geschlechtskrankheiten und Entzündungen öffnen

ist das Risiko hoch.und Schleimhautbarrieren und steigern so das Risiko einer HIV-Infektion. Seit 1995 konnte in Deutschland bei Schwangeren mit bekannter HIV-1Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate auf 1 bis 2 % reduziert werden. Spritzentausch Die gemeinsame Nutzung von Spritzen und Kanülen ist der wichtigste Übertragungsweg für HIV bei Menschen. Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die Kombination einer antiretroviralen Behandlung bzw. HIVinfizierte Personen. die übertragen wird. Diese Meinung wird jedoch nicht von allen im HIV-Bereich Tätigen geteilt. Der wichtigste Risikofaktor ist die Viruslast zum Zeitpunkt der Geburt. der antiretroviralen Postexpositionsprophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht. wo Drogengebrauch als kriminelle Tat verfolgt wird und keine sauberen Spritzbestecke zur Verfügung gestellt werden. die intravenös drogenabhängig sind. Dies gilt insbesondere in den Endemiegebieten mit hoher Prävalenz anderer Geschlechtskrankheiten. Ziel der EKAF-Empfehlung ist es. Aufgrund der meist recht großen Blutmenge. Menschen mit und ohne HIV-Infektion Ängste zu nehmen und dadurch ein weitgehend normales Sexualleben zu ermöglichen. Durch die Aspiration zur Überprüfung der Nadellage wird Blut in die Spritze eingebracht und stellt so das Reservoir für eine Übertragung dar. als Personen zu betrachten. So sind vor allem genitale Herpesinfektionen ein möglicher Kofaktor für die Verbreitung von HIV in Endemiegebieten (Mahiane 2009). die HIV über Sexualkontakte vermutlich nicht weitergeben und entsprechend auch ungeschützt Sex haben dürfen (Vernazza 2008). In osteuropäischen Ländern. Jüngst sorgte ein Fall aus Frankfurt für Aufsehen (Stürmer 2008). hat sich jüngst eine zum Teil sehr kontroverse Diskussion über die Möglichkeit ungeschützter Sexualkontakte ergeben. dass die Erfolge in Westeuropa zu einer liberalen Handhabung und Bereitstellung solcher Präventionsprogramme in Osteuropa führen werden. . Aufstellen von Spritzenautomaten. bei dem HIV trotz nicht nachweisbarer Viruslast unter ART übertragen worden war (siehe auch ARTKapitel Prävention). Es bleibt zu hoffen. einer elektiven Sectio vor Beginn der Wehen. Weil die Viruslast offensichtlich entscheidend für die Infektiosität einer HIVinfizierten Person ist. Methadon-Substitution und durch viele andere präventive Maßnahmen sowie soziale Programme hat sich die HIV-Transmissionsrate in Westeuropa erfreulicherweise dramatisch reduziert. Mutter-Kind-Übertragung Ohne jede Maßnahme werden bis zu 40 % der Kinder HIV-1-positiver Mütter mit HIV-1 infiziert. deren Viruslast unter ART unter Nachweisgrenze ist und die seit mindestens sechs Monaten antiretroviral behandelt werden. So hat die Eidgenössische Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) vorgeschlagen. die Behandlung konsequent und zuverlässig durchführen und sich regelmäßig in ärztliche Kontrolle begeben sowie keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern aufweisen. findet sich ungebrochen eine weitere Zunahme der HIV-Transmissionen.28 Grundlagen physiologische Haut. Prophylaxe der Schwangeren. Mit Einführung der Nadelaustauschprogramme.

die eine mögliche Übertragung von HIV durch Insekten untersucht haben. die von HIV-infiziertem Medizinpersonal selber ausgeht. sind zu dem gleichen Ergebnis gekommen. Zwar waren 92 Patienten HIV-positiv. liegt insgesamt bei 0. In Deutschland gelten Blut und Blutprodukte als sicher. Die Gefahr. wie z. die in der Serokonversion sind und bei denen der HIVELISA noch nicht positiv ist. aber dennoch nicht vollständig eliminiertes Infektionsrisiko. Dies gilt auch für Studien. sowie Einwanderer aus Hochendemiegebieten von einer Blutspende ausgeschlossen.B. ein makulopapulöses Exanthem und Myalgien (siehe auch das Kapitel Akute HIVInfektion). 134: S 40-S 54). durchgeführt worden sind (Castro 1988). Dabei ist das Risiko bei einer Hohlnadel – z. Daher sollten keine Rasierklingen oder Zahnbürsten gemeinsam benutzt werden. Im Falle von Kanülenbenutzung sollten die Kanülen direkt in den Abwurfbehälter gelangen und nicht in die Plastikspritze zurückgesteckt werden. ist hingegen als sehr gering einzustufen.also ohne antiretrovirale Therapie . Seit einigen Jahren werden jetzt auch Sammel-PCR durchgeführt. Mücken. Die Symptome sind dabei unspezifisch und variabel. Weiterhin werden Menschen mit so genanntem Risikoverhalten. bei der Blutentnahme .B. sich nach einer Nadelstichverletzung mit HIV-infiziertem Material zu infizieren. Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion Der natürliche Verlauf . Blut-Blut-Kontakte zu vermeiden. Zahnärzten und Medizinstudenten untersucht (CDC 1993a). doch war keiner von seinem Behandler infiziert worden.deutlich höher als bei einer chirurgischen Nadel. Kurze Zeit nach der Erstinfektion wird bei einigen Patienten ein so genanntes akutes retrovirales Syndrom beobachtet. Blut Die Übertragung von HIV über Blut und Blutprodukte bleibt weltweit ein zwar immer geringer werdendes. Seit 1985 werden alle Blutspenden auf Antikörper gegen HIV-1 getestet. Zur Postexpositionsprophylaxe siehe das entsprechende Kapitel in diesem Buch. Wichtig ist es. Nicht taugliche Übertragungswege Im Allgemeinen ist HIV durch Alltagskontakte zwischen Familienangehörigen unwahrscheinlich. Beruflich erworbene HIV-Infektion Das Risiko. das selten länger als vier Wochen andauert. Insekten Alle Studien. so dass die HIVDiagnose kaum ohne einen konkreten Verdacht gestellt wird. nämlich dass dies nicht möglich ist.036 Patienten von 57 HIV-infizierten Ärzten.ist in der Abbildung 1 dargestellt. 1993 wurden 19. seit 1989 auch auf HIV-2.3 %. Eine Periode von . die in Afrika mit hoher AIDS-Prävalenz und großen Insektenpopulationen. Leitsymptome sind Lymphknotenschwellung. um auch Spender zu identifizieren. Fieber.Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion 29 Zu Details siehe das Kapitel HIV und Schwangerschaft sowie die DeutschÖsterreichische Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft bei HIVexponierten Neugeborenen (DMW 2009. also aktiv drogenabhängige oder promiskuitive Männer und Frauen.

Seine Höhe bestimmt entscheidend die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Sie führen ohne hochaktive antiretrovirale Therapie nach individuell unterschiedlich langer Zeit schließlich zum Tod. zu bewegen.000 Viruskopien aufweisen. Diese sinken meist schon deutlich während der akuten Infektion. Die HI-Viruslast. die orale Haarleukoplakie und der Herpes Zoster zu erwähnen. Die Normwerte sind je nach Labor unterschiedlich und liegen für Erwachsene meist etwa „absolut“ bei 435 – . Während Patienten mit weniger als 1. Danach können Beschwerden oder Erkrankungen auftreten. allerdings selten wieder auf die Werte vor Infektion. sinkt zeitgleich mit dem Auftreten von HIV-Antikörpern meist auf weniger als 1 % des initialen Wertes ab und bleibt dann zunächst relativ stabil. die zwei Jahre nach Serokonversion eine Viruslast von mehr als 100. jedoch ursächlich auf die HIV-Infektion zurückzuführen und weisen auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hin. Diese Erkrankungen sind zwar nicht AIDS-definierend. desto schneller kommt es zu einem Abfall der CD4Zellen.im Median 8 bis 10 Jahre nach der Erstinfektion. die nach der CDCKlassifikation (siehe Tabelle 2) der klinischen Kategorie B zugeordnet werden. Hier sind insbesondere oraler Soor. Dieser Wert wird als viraler Setpoint bezeichnet. Abbildung 1: Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion Noch später treten AIDS-definierende Erkrankungen auf . in denen die meisten Patienten klinisch asymptomatisch sind. haben mehr als 80 % der Patienten. die kurz nach der Primärinfektion extrem hohe Werte erreicht.30 Grundlagen mehreren Jahren folgt.000 HIV-RNA-Kopien/ml auch nach 12 Jahren so gut wie gar nicht an AIDS erkrankt sind. Je höher der virale Setpoint ist. um sich dann nach einigen Monaten zunächst wieder oberhalb der Normwerte. bereits eine manifeste AIDS-Erkrankung entwickelt (O’Brien 1996). welche differentialdiagnostisch immer an eine HIV-Infektion denken lassen sollten.

besonders bei Komplikationen eines Tuben. „relativ“ bei 31 – 60 % der Lymphozyten. bakteriell rezidivierend (> 2 innerhalb eines Jahres) Progressive multifokale Leukoenzephalopathie Salmonellen-Septikämie.oder Ovarialabszesses Herpes zoster bei Befall mehrerer Dermatome oder nach Rezidiven in einem Dermatom Idiopathische thrombozytopene Purpura Konstitutionelle Symptome wie Fieber über 38. Trachea oder Lungen Candidose. Ösophagitis Histoplasmose. symptomatische (primäre) HIV-Infektion Persistierende generalisierte Lymphadenopathie (LAS) Kategorie C AIDS-definierende Erkrankungen § § § § § § Candidose von Bronchien. extrapulmonal Kryptosporidiose. die entweder chronisch (> 1 Monat) oder nur schlecht therapierbar ist Zervikale Dysplasien oder Carcinoma in situ Periphere Neuropathie § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § . oder Bronchitis. intestinal. > 1 Monat bestehend Kaposi-Sarkom Kokzidioidomykose. Zu Abschätzung des Grades der Immundefizienz sollte dabei sollte immer auch der relative Anteil der CD4-Zellen mit berücksichtig werden. Hierzu zählen: § § Bazilläre Angiomatose Entzündungen des kleinen Beckens. HIV-bedingt Herpes simplex-Infektionen: chronische Ulzera (> 1 Monat bestehend. Klinische Kategorien der CDC-Klassifikation Kategorie A Asymptomatische HIV-Infektion § § Akute. Pneumonie. die nicht in die Kategorie C fallen. > 1 Monat bestehend Lymphom. Im weiteren Verlauf kommt es dann zu einem allmählichen Abfall der CD4-Zellen.Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion 31 1600/µl bzw. disseminiert oder extrapulmonal Isosporiasis. chronisch. Lymphknoten) CMV-Retinitis (mit Visusverlust) Enzephalopathie. disseminiert oder extrapulmonal Mycobacterium. andere oder nicht identifizierte Spezies disseminiert oder extrapulmonal Pneumocystis-Pneumonie Pneumonien. intestinal. zerebral Wasting-Syndrom Zervixkarzinom. immunoblastisches Lymphom. Burkitt Lymphom. dennoch aber der HIV-Infektion ursächlich zuzuordnen sind oder auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hinweisen. kansasii.5 Grad oder eine > 1 Monat bestehende Diarrhoe Listeriose Orale Haarleukoplakie (OHL) Oropharyngeale Candidose Vulvovaginale Candidose. chronisch. primär zerebral Mycobacterium avium complex oder M. Milz. disseminiert oder extrapulmonal Kryptokokkose. ösophageal CMV-Infektionen (außer Leber. da unter bestimmten Tabelle 2. Ab einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl muss dann mit zunehmender Zeit vermehrt mit dem Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen gerechnet werden. invasiv Kategorie B Krankheitssymptome oder Erkrankungen. rezidivierend Tuberkulose Toxoplasmose. Für Kinder gelten andere Normwerte (siehe Kapitel Pädiatrie).

HLA-Besatz und weiteren.000 Kopien/ml ein fast doppelt so hohes AIDS-Risiko wie ein 25-jähriger Patient. Die Höhe der Viruslast bzw. Mit der Verfügbarkeit der ART lässt sich heute jedoch ein Voranschreiten der Erkrankung hin zum Stadium AIDS verhindern. des viralen Setpoints wird bestimmt durch eine Reihe von wirtsspezifischen Faktoren. wie Chemokinrezeptormutationen.32 Grundlagen Umständen (z. Mit Erreichen der maximalen Suppression der HIV-RNA kommt es in aller Regel auch zu einer Erholung der CD4-Zellzahlen und zu einer fast normalen Lebenserwartung. Hinzu kommen auch viruseigene Faktoren. bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen AIDS-definierenden Erkrankungen (siehe auch Kapitel AIDS). unter myelosuppressiver Interferontherapie) niedrige absolute Helferzellen im Rahmen der Leuko. die mit für die Progression entscheidend sein dürften. sich vorzustellen. obwohl prozentual noch ein guter Immunstatus vorliegt. So hat ein 55-jähriger Patient bei 50 CD4-Zellen/µl und einer HIV-RNA von 300. Ohne Therapie der Erkrankung sterben vermutlich mehr als 90 % aller HIV-Patienten an AIDS. Je nach Geschwindigkeit des CD4-Zell-Abfalls unterscheidet man (nach Stein 1997) Patienten mit einem hohem Risiko der Krankheitsprogression (Abfall über 100/µl innerhalb von 6 Monaten). Hierzu sei auf das Kapitel Grundlagen verwiesen. Umgekehrt kann die absolute Zahl auch falsch hohe Werte suggerieren. Neben der CD4-Zellzahl und der Höhe der Viruslast ist aber auch das Alter des Patienten ein wichtiger Risikofaktor an AIDS zu erkranken (Abbildung 2). Patienten mit moderatem Risiko (Abfall 20-50/µl pro Jahr) und niedrigem Risiko (Abfall unter 20/µl pro Jahr). Wichtig ist es. zum Teil noch nicht identifizierten Faktoren. Während das AIDSRisiko insgesamt unterhalb 200 CD4-Zellen/µl deutlich ansteigt. . 200 CD4-Zellen/µl entsprechen dabei etwa 15 % CD4-positiver Lymphozyten. zum Beispiel nach Splenektomie. Zwischen der ersten AIDS-Komplikation und dem Tod vergingen in der „präHAART-Ära“ in der Regel zwischen zwei und vier Jahre. dass es sich bei der messbaren Virusaktivität um ein Gleichgewicht zwischen entstehenden und abgetöteten Viren handelt. So treten opportunistische Infektionen häufig bei deutlich niedrigeren CD4-Zellzahlen auf als AIDS-assoziierte Malignome (Schwartländer 1992).und Lymphopenie beobachtet werden.B.

Über die aktuelle Situation sagt sie allerdings nichts aus. Für beide Kriterien gibt es jeweils drei Stadien.Stadieneinteilung der HIV-Infektion 33 Stadieneinteilung der HIV-Infektion Zur Stadieneinteilung wird die CDC-Klassifikation von 1993 benutzt. Alte Staging- . erste Orientierung zum (bislang schlechtesten) Zustand eines HIV-Patienten. aber keine Rückstufung möglich ist. wird in den USA auch ein Abfall der CD4-Zellen auf unter 200/µl als AIDS gewertet. Ein Beispiel: So erhält ein zuvor asymptomatischer Patient mit 530 CD4-Zellen/µl (Kategorie A1) bei einem oralen Soor und einem Abfall der CD4-Zellen auf 320/µl die Kategorie B2. Die CDCKlassifikation ermöglicht so eine rasche. wo der Begriff AIDS nur angewendet wird. die als Kriterien sowohl die CD4-Zellzahl als auch die Klinik des individuellen Patienten verwendet (siehe Tabelle 3). Tabelle 3: Einteilung der HIV-Erkrankung nach der CDC-Klassifikation von 1993 Klinik / CD4-Zellen > 500/µl 200 – 499/µl < 200/µl asymptomatisch oder akute HIVKrankheit A1 A2 A3 Symptomatisch aber nicht A oder C B1 B2 B3 AIDSErkrankungen* C1 C2 C3 *zu den AIDS-Erkrankungen bzw. Anders als in Europa. Grundsätzlich gilt. dass ein Patient bei Progression der Erkrankung neu klassifiziert wird. so bleibt die Kategorie B2 bestehen. Wenn derselbe Patient nach erfolgreicher Fluconazol-Therapie und Einleitung der ART erneut eine CD4-Zellzahl von 550/µl aufweist. Klinik siehe Tabelle 2. wenn eine AIDS-definierende Erkrankung aufgetreten ist.

Todesfall in Afrika ist inzwischen auf HIV/AIDS zurückzuführen.000 340.600.000 150. Jeder 5.000 Jährliche Todesfälle durch AIDS in 2007 1.000 14. Weit über 10 Millionen Kinder wurden bereits zu Waisen.000 100. 2.000 270.600. Die Prävalenzen in verschiedenen Ländern und die Auswirkungen der Epidemie auf Gesellschaften unterscheiden sich somit deutlich.000 11.000 4.500.000 760.000 92.200 58.600.000 380.000 .000 1.und Zentraleuropa Nordamerika 22.org) HIV-infizierte Erwachsene und Kinder Subsahara-Afrika Naher Osten und Nordafrika Süd.000 75.300. In den meisten Industrienationen ist homosexueller Geschlechtsverkehr der häufigste Übertragungsmodus. die Sex mit Männern haben).000 31. Laut UNAIDS lebten Ende 2007 weltweit 33 Millionen Menschen mit HIV/AIDS. In Subsahara/Afrika infizieren sich die meisten Menschen durch heterosexuellen Geschlechtsverkehr. Meist erkranken zunächst Personen aus so genannten Hochrisikogruppen (i. Epidemiologie Das HI-Virus ist wahrscheinlich in den 20–30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts entstanden. in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion sind dies intravenöser Drogengebrauch und Austausch von Spritzen.34 Grundlagen Systeme wie Walter-Reed oder die Frankfurter Klassifikation werden nicht mehr verwendet.unaids.3 % 0. das nicht betroffen ist.6 % Neuinfektione n in 2007 1.000 55.und Südostasien Ostasien Ozeanien Lateinamerika Karibik Osteuropa und Zentralasien West.0 Millionen Menschen starben an AIDS (siehe Tabelle 4). Während HIV/AIDS in den Industriestaaten Westeuropas ein eher marginales Gesundheitsproblem darstellt.000 17.000 1.000 HIV-Prävalenz unter Erwachsenen in 2007 5.9 % 0. Demokratische Republik Kongo) gefunden (Zhu 1998).0 % 0. April 2008 (www.000.700.0 % 0.000 12.000 1. ist AIDS in Subsahara/Afrika zur häufigsten Todesursache überhaupt geworden. Tabelle 4: Die AIDS-Epidemie nach Daten von UNAIDS.v. Die Wirtschaft der hauptbetroffenen Staaten erlitt und erleidet massive Einbrüche.000 800.3 % 0.5 % 1.000 21.000 25. Nach der Erstbeschreibung von AIDS 1981 gibt es inzwischen kein Land mehr. Drogengebraucher/-innen.000 35.000 230. als in Westafrika das Simian Immunodeficiency Virus (SIV) vom Schimpansen auf den Menschen übertrat (Worobey 2008). Die älteste HIV-positive Probe eines Menschen stammt aus dem Jahr 1959 und wurde in Kinshasa (Zaire.000 1.3 % 0. wobei sich anschließend auch andere Personengruppen durch ungeschützten Sex anstecken. Menschen in der Prostitution und Männer.1 % 0.4 % 0.000 32. Die Lebenserwartung ist in einigen afrikanischen Staaten um über 20 Jahre gesunken.000 46.

die Sex mit Männern haben Personen.500 (60.000) ca. 200 ca.und Südostasien. bleiben auch in der Diagnosestellung erhebliche Herausforderungen.000 Am schwersten betroffen sind die Regionen Subsahara/Afrika. die Ende 2008 mit HIV/AIDS leben Männer Frauen Kinder darunter Menschen. die sich auch jetzt. Seitdem ist es zu einer weltweiten Epidemie gekommen. Drogengebraucher Hämophile und Bluttransfusionsempfänger Mutter-Kind-Transmission ca.700 Frauen. so bleibt doch das Wissen um den natürlichen Verlauf der HIV-Infektion substantiell und zwar nicht nur.v. 22 Millionen HIV-infizierter Menschen leben. die von ihrer HIV-Infektion noch nichts wissen. 8.000 – 67. sondern um auch bei Menschen mit ersten Symptomen der HIVErkrankung die Diagnose vor Ausbruch von AIDS zu stellen. 8.500 Zusammenfassung Erste serologische Hinweise auf HIV-Antikörper finden sich in alten Seren aus Zaire von 1959.400) ca.500. Die größte Ausbreitungsgeschwindigkeit zeigt sich derzeit in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion.700 (8.400 – 8. 10. die mit AIDS leben Verteilung nach Infektionsrisiko Männer.8 % 2. 63. sondern auch um durch entsprechende Behandlung und Aufklärung die Neuinfektionszahlen zu reduzieren.900 – 12. Lettland. vor allem in Estland. Tabelle 5: Epidemiologische Eckdaten zu HIV/AIDS in Deutschland (modifiziert nach rki.100 – 40.800 (49.000 35 2. darunter 11. um den richtigen Zeitpunkt für den Beginn einer ART zu bestimmen.300) ca. fast 30 Jahre später.HIVeurope2007.700 (37.300) ca. Russland und der Ukraine sowie in Süd.200 (7.200. wo ca.100) ca. 11. siehe dazu die folgende Tabelle 5. Diese werden in Europa momentan gemeinsam angegangen (www.100.de) Population Menschen.7 Millionen Neuinfektionen pro Jahr ungebrochen weiter verbreitet.Zusammenfassung Gesamt 33. 200 Infektionen (unterer-oberer Schätzwert) ca. aus Uganda von 1972 und aus Malawi von 1974 . die es aktuell und in der nahen Zukunft zu meistern gilt. Wenngleich die Erfolge der antiretroviralen Behandlung der HIV-Infektion an eine fast normale Lebenserwartung von HIV-infizierten Menschen glauben lassen. Hochprävalenzregionen i.200 – 9. Angesichts von einem Anteil von 50 % aller infizierten Menschen in Europa.500 – 54.700 (10.eu) werden. 600 ca.000 0.800 – 8.500) ca. 7. . In Deutschland lebten Ende 2008 laut Robert-Koch-Institut 63.000) ca.500 Menschen mit HIV/AIDS. mit 2. 1983 folgte die Entdeckung von HIV als Ursache von AIDS. die sich über heterosexuelle Kontakte infiziert haben Personen aus sog. nicht nur um Patienten rechtzeitig antiretroviral behandeln zu können. Insbesondere die hohen Neuinfektionsraten in Osteuropa und Asien deuten auf die vielfachen Herausforderungen im Bereich der Prävention hin. dass HIV bereits um diese Zeit in Zentralafrika zirkulierte. 51.Beweise. 38.300 (6. Die ersten AIDS-Fälle sind dann 1981 in den USA beschrieben worden.

Spero JA. Flepp M. Science 1982. Douglas J. Detection. Lancet 1984. 239: 193-7. 1: 503-505 Mahiane SG. Hamouda O et al. Castro KG. Altered distribution of T-lymphocyte subpopulations in children and adolescents with haemophilia. Reaman GH. 150:306-11. Legeai C. 98: 294-296 Gottlieb MS (1981a). et al. Am J Public Health 1990. 13:729-732 Vernazza P. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction. T-lymphocyte subpopulation abnormalities in apparently healthy patients with hemophilia. 20:631-2. Ann Intern Med 1982. AIDS 2009. 69: 981-985 Essex M. 22: 859-862 Essex ME. Practice of offering a child pre-masticated food: an unrecognized possible risk factor for HIV transmission. Abt AB et al. Abstract 613b. J Natl Cancer Inst 1982. Ann Intern Med 1983. Read E. Dominguez K. Pneumocystis Pneumonia – Los Angeles. Donohoe M. Lee TH. 15th CROI 2008. generalized lymphadenopathy among homosexual males. Male to female transmission of HIV in a cohort of hemophiliacs-frequency. isolation and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. Fahey BJ. J Infect Dis 1997. 455:661-4. et al. Transmission probabilities of HIV and herpes simplex virus type 2. et al. 4th edition. Lyles RH. Severe acquired immunodeficiency in male homosexuals manifested by chronic perianal ulcerated herpes simplex lesions. soluble tumor necrosis factor type II receptors. 31: 249 Centers for Disease Control (1982b).United States. Ann Intern Med 1990. 3-14. . 96: 700-704 O’Brien TR. Adult T-cell leucemia/lymphoma: role of a human retrovirus. Isolation of human T-cell leucemia virus in acquired immunodefiency syndrome. S Hellman. Kalish M. Bauer T. Lancet 1983. neopterin. et al. McLane MF. N Engl J Med 1981. 60 (Suppl 1): 211A (abstract) Gallo RC. Taljaard D et al. Mitchell C. Am J Med 1982. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. 77: 7415-7419 Popovic M. Worobey M. Teuwen DE. Moseley PL. treatment and prevention. et al. Waters D. 1981 / 30(21). 220: 868-71. T-lymphcyte subpopulations in homosexual men. MMWR Weekly 1981. Centers for Disease Control (1982a). Bernasconi E. Hammer GS. Am J Epidemiol 1999. Lopez C. et al. Lange M. et al. Doerr HW.aids. JAMA 1996. Fan PT. et al. Friedman-Kien A. Jones AM. 305:1425-31. and beta2-microglobulin. 1: 461. HIV seroconversion in two homosexual men after receptive oral intercourse with ejaculation: implications for counseling concerning safe sexual practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993. Florida: lessons for other communities in the US. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. Schanker HM. A prospective evaluation. Lancet 1983. 89:5. 80: 1509-1511 Luban NLC. Rivera-Hernandez D. 305: 1439-1444 Stahl RE. Science 1988. Lohman CM. et al. Koch KL.pdf Vittinghoff E. Acquired immunodeficiency-like syndrome in two haemophiliacs. et al. 6:413-20.250-2 Gottlieb MS (1981b). Jaffe HW. Essex M. AIDS 1992. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and culture lymphocytes of a patients with cutanous T-cell lymphoma. Changes in the spectrum of AIDS-defining conditions and decrease in CD4+ lymphocyte counts at AIDS manifestation in Germany from 1986 to 1991. Gute P. New disease battles a medical community. Predicting clinical progression or death in subjects with early-stage HIV infection: a comparative analysis of quantification of HIV RNA. Per-contact risk of hiv transmission between male sexual partners. Mildvan D. et al. June 5. HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös. Immunologic abnormalities in homosexual men. 176:1161-7. Serum HIV-1 RNA-levels and time to development of AIDS in the Multicenter Hemophilia Cohort Study. Monick M et al. Koistinen JL. 23: 29-32 Schwartländer B. 165-169. Siegal FP. Human bites: a rare risk factor for HIV transmission. Kelleher JF jr. et al. AIDS 2006. 305:1431-8. Antibodies to cell membrane antigens associated with human T-cell leucemia virus in patients with AIDS. Origin of acquired immunodeficiency syndrome. Lieb S. In: VT DeVita jun. 1: 213-214 Rasi VP. Lippincott-Raven Publ. Normal T-cell subset ratios in patients with severe haemophilia A treated with cryoprecipitate. WA. Schweizerische Ärztezeitung 2008. Enlow RW. N Engl J Med 1981. Hirschel B. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1980. Nature 2008. Science 1983. Science 1983. et al. Mathur U. Schroff R. Relationship to Kaposi’s sarcoma. 220: 865-867 Gaur A. epidemiologic notes and reports persistent. Greene JB. O’Malley PM.United States. Risk for occupational transmission of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) associated with clinical exposures. Blood 1982. N Engl J Med 1981. 73: 171178 Stein DS. Lancet 1983. Cryptosporidiosis in a hemophiliac with acquired immunodeficiency. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. Berger A. Lewis JH. 31: 294. Science 1984. Stürmer M. effect of male circumcision and interaction: a longitudinal study in a township of South Africa. et al. New Engl J Med 1982. Blattner. Graham NM et al. Opportunistic infections and immune deficiency in homosexual men. Schanker HM. 224: 497-500 Ragni MV. Judson F. et al. epidemiologic notes and reports update on kaposi's sarcoma and opportunistic infections in previously healthy persons -. Vande-Stouwe RA. Gazdar AF. et al. Science 1983. 307: 729-731 Lifson AR. Dubin R. SA Rosenberg: AIDS: Biology. 23: 377-383 Marx JL. diagnosis. Willy M. Sarngadharan MG. Boston. Goldsmith JC. risk-factors and effect of sexual counseling infection 1995. Michelis MA. Gemmel M.ch/d/hivpositiv/pdf/EKAF_d. Ruscetti FW. Sarin PS. 42: 329-31. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982. Chermann JC. et al. Investigations of persons treated by HIV-infected health-care workers . et al. 276: 105-110 Poiesz PJ. Kornfeld H. Gelmann EP et al. www. Horsburgh CR Jr. Transmission of HIV in Belle Glade. 113:740-6. Is transmission of HIV-I in non-viraemic serodiscordant couples possible? AntivirTher 2008. et al. Centers for Disease Control (1993a). 217: 618-621 Masur H. Bartholomew CF. Ewig S. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982. 1: 745 Barre-Sinoussi F. Hessol NA. 1997 Eyster ME. Rockstroh JK.36 Grundlagen Literatur Anonymous: Acquired immunodeficiency in hemophilia. Henderson DK. Rey F.

Eine "seronegative" HIV-Infektion ist eine absolute Rarität und in der Praxis zu vernachlässigen (Connick 2005. die als Reaktionsgefäße (Kavitäten) dienen. Skidmore 2009). Als Suchtest sollte aufgrund seiner vergleichsweise hohen Sensitivität ein kombinierter Test eingesetzt werden. Weber 2002. Es wird ein Enzym-markierter zweiter Antikörper hinzugefügt. der humane Antikörper erkennt und bindet. Folge ist ein Farbumschlag. HIV-Gruppen und HIV-Subtypen. an die Virusantigen . Bei der Hälfte dieser spät diagnostizierten Infektionen wird gleichzeitig eine AIDS-Erkrankung festgestellt (RKI 2007). Zugelassene Suchtests erfassen alle bekannten HIV-Typen (HIV-1 und -2). Wird Patientenserum. HIV-Tests der 4. Ausgehend von diesem "Prototyp" haben einige Weiterentwicklungen die Leistungsfähigkeit und Effizienz des Suchtests verbessert (Perry 2008). Generation weisen simultan sowohl HIV-spezifische Antikörper als auch das HIV-1-Antigen p24 nach (Brust 2000. Dessen zentrales Element ist eine Kunststoffplatte mit 96 Vertiefungen (Mikrotiterplatte). Trotz flächendeckender Testangebote wird die HIV-Infektion dennoch weiterhin oft erst in einem späten Stadium erkannt und diagnostiziert. erreichen ein sehr hohes Maß an Standardisierung und erlauben ein Ergebnis in deutlich weniger als einer Stunde. Grundlagen der HIV-Diagnostik Die Labordiagnose der HIV-Infektion basiert primär auf einem Suchtest (Screening-Test). HIV-Antikörper. Moderne Testsysteme sind weitgehend automatisiert. So muss gemäß den neuen Mutterschaftsrichtlinien inzwischen jeder Schwangeren ein HIV-Test angeboten werden. Schließlich erfolgt die Zugabe eines Substrats. Kassutto 2005). das HIV-Antikörper enthält. der photometrisch gemessen wird. Das technische Grundprinzip ist bei allen gleich und beruht auf der Antigen-Antikörper-Bindung: "Prototyp" ist ein ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). binden diese an das gekoppelte Antigen.Grundlagen der HIV-Diagnostik 37 2. Zahlreiche kommerzielle Suchtest-Systeme sind verfügbar. dessen Ergebnis im reaktiven Fall mit einem alternativen Testformat (Bestätigungstest) verifiziert werden muss (Stufendiagnostik). Bei diesen Systemen besteht die Festphase aus Mikropartikeln. um den Patienten den Zugang zur Therapie zu ermöglichen. das vom Enzym am Zweitantikörper umgesetzt wird. um weitere Infektionen vermeiden zu können. HIV-Tests spielen darüber hinaus im Blut. Bei etwa einem Drittel der HIV-Patienten besteht zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ein schwerer Immundefekt mit einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl. Die rasche Diagnose der HIV-Infektion ist auch wichtig. Der HIV-Test Christian Noah Eine frühzeitige Diagnose der HIV-Infektion ist entscheidend. Sickinger 2004.und Organspendewesen eine große Rolle zur Gewährleistung der Infektionssicherheit. Die optische Dichte korreliert dabei mit der HIV-Antikörper-Konzentration in der Patientenprobe: je höher die Farbintensität. Diese „Combotests“ bzw. desto mehr Antikörper sind in der Probe enthalten. An der Oberfläche der einzelnen Kavitäten befinden sich gekoppelte HIV-Antigene bzw.oder plasma in eine Kavität gegeben.

Hinsichtlich der Antikörperspezifitäten sind die Kriterien für ein positives Ergebnis jedoch international nicht einheitlich definiert. gp160. liegt ein positives Testergebnis vor. Werte darüber als reaktiv beurteilt. tritt die p31-Bande in der Regel erst später im Infektionsverlauf auf (Fiebig 2003). Entsprechend der vorliegenden Antikörperspezifitäten tritt ein korrespondierendes Bandenspektrum auf dem Teststreifen auf. Es sollte stets von einem "reaktiven" und nicht von einem "positiven" Ergebnis gesprochen werden. Dafür werden Virusproteine (Antigene) entsprechend ihrem Molekulargewicht elektrophoretisch aufgetrennt und auf eine Membran übertragen. der aus dem Quotienten des Messwertes der Patientenprobe und der Negativkontrolle berechnet wird (Sample/Control. Die nachfolgende Zahl bezeichnet jeweils das Molekulargewicht. so binden diese an das Antigen. Autoimmunerkrankungen). die auf der DIN 58 969 Teil 41 („Serodiagnostik von Infektionskrankheiten – Immunoblot“) basieren. Schwangerschaft. Die Antikörperbildung nach Infektion folgt einer bestimmten Kinetik: Während Antikörper gegen p24 und gp120 früh nachweisbar sind. Dies bedingt.5 % gefordert. dass im Durchschnitt eine von 200 HIV-negativen Proben ein falsch-reaktives Testergebnis aufweisen darf. Falsch-reaktive Ergebnisse werden zum Beispiel durch eine Stimulierung des Immunsystems verursacht (Virus-Infektionen. wenn Antikörper gegen ein env-Protein und zusätzlich gegen ein gag-Protein oder/und ein polProtein detektiert werden. wenn Antikörper gegen mindestens 2 env-Proteine nachweisbar sind. Dialyse-Patienten) vermehrt falschreaktive Suchtestergebnisse auftreten können. . Nach den Richtlinien des amerikanischen Roten Kreuzes wird jeweils eine gag-. Während beim HIV-Suchtest eine maximale Sensitivität oberste Priorität hat (es soll möglichst keine Infektion übersehen werden). Entsprechend wird die Methode als "Microparticle Enzyme Immunoassay" (MEIA) bezeichnet. Die US-Zulassungsbehörde FDA verlangt eine p24-. Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtest-Ergebnisses wird am häufigsten eine Westernblot-(Immunoblot-)Analyse durchgeführt. dass in bestimmten Patientengruppen (Schwangere. gp120 • Polymerase-Proteine (pol): p31/p34. Impfungen. Dieser AntigenAntikörper-Komplex wird analog zum ELISA (siehe oben) mittels Enzymmarkiertem Antikörper und einem entsprechenden Substrat auf dem Teststreifen sichtbar gemacht. Für die in Deutschland zugelassenen HIVSuchtests wird eine Spezifität von mindestens 99. Der Teststreifen wird mit dem Patientenserum oder -plasma inkubiert. p66/p68 • Kernproteine (gag): p17/p18. p55 Dabei steht "p" für Protein. S/Co). dass dieses Ergebnis mit Hilfe eines zweiten Testformats bestätigt werden muss. wenn mindestens zwei bis drei Banden sichtbar sind. "gp" für Glykoprotein. Die einzelnen HIV-Proteine werden drei funktionellen Gruppen zugeordnet: • Hüllproteine (env): gp41. Ein Westernblot wird als sicher positiv bewertet. Gemäß WHO-Kriterien ist ein Westernblot als positiv zu bewerten. pol.38 Grundlagen und -antikörper gekoppelt sind. um zu dokumentieren. die dann als Teststreifen verwendet wird. p24/p25. Nach den deutschen Richtlinien. Der Messwert ist in der Regel ein dimensionsfreier Index. Werte unter 1 werden als negativ. steht beim Bestätigungstest eine hohe Spezifität im Vordergrund. Sind HIVspezifische Antikörper vorhanden. p39/p40. Das bedeutet.und env-Bande gefordert. p51/p52.

Neben den serologischen Testsystemen stehen auch Methoden wie die HIV-PCR zur Verfügung. Generation wird im Bestätigungstest das p24-Antigen nicht erfasst. Für den generellen Ausschluss einer HIVÜbertragung ist die HIV-PCR nur bedingt geeignet. Risikokontakt mit HIV-infizierter Person). ein reaktives Ergebnis muss mit Hilfe eines Westernblots bestätigt werden. Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtestergebnisses ist alternativ zum Westernblot auch eines Immunfluoreszenztest (IFT) möglich. Der quantitative Nachweis der HIVRNA („Viruslastbestimmung“) zählt zu den wesentlichen Bestandteilen des Monitorings einer HIV-Infektion (Berger 2002. bei der noch keine HIVspezifischen Antikörper gebildet wurden. Wittek 2007). die virale RNA nachweisen. um das weitere Vorgehen zu besprechen. Dabei sollte mit dem Labor Rücksprache gehalten werden. nach deutschen Kriterien dagegen als positiv gewertet werden. Sie lassen sich schnell. Am häufigsten liegen dem Schnelltest immunchromatographische Verfahren . Ein solches Ergebnis sollte nach 2-3 Wochen kontrolliert werden.oder Kapillarblut (aus der Fingerbeere oder dem Ohrläppchen). So würde beispielsweise ein Westernblot mit einer gp120. d. der aber weniger gebräuchlich ist. Ein erneuter serologischer Test ist dann verzichtbar. Ein schwach ausgeprägtes Bandenspektrum kann in jedem Fall auf die Frühphase einer HIV-Infektion hinweisen und sollte ggf. um eine Verwechslung auszuschliessen. Im Unterschied zu einem Suchtest der 4. Binden Antikörper an das HIV-2-Peptid. In der Regel wird hierfür ein synthetisches HIV-2-Peptid eingesetzt. nicht ausgeschlossen werden. Als Untersuchungsmaterial eignen sich neben Plasma und Serum auch Voll. so muss dieses Ergebnis ebenfalls durch einen HIV-2-spezifischen Westernblot bestätigt werden. dass die kommerziell verfügbaren Testsysteme von den Herstellern nicht für die Primärdiagnostik validiert wurden. wäre die Durchführung einer HIV-PCR sinnvoll. einfach und ohne apparativen Aufwand durchführen. Besteht der Verdacht auf eine akute Infektion (akutes retrovirales Syndrom.negativer Bestätigungstest" kann eine akute HIV-Infektion. Das Ergebnis liegt bereits nach 15 bis 30 Minuten vor. durch weitere Tests wie der PCR (siehe unten) abgeklärt werden.h. Im Rahmen der primären HIV-Diagnostik ist die HIV-PCR allerdings nur speziellen Fragestellungen wie dem Verdacht auf akute Infektion oder vertikale Transmission (siehe unten) vorbehalten. Jeder positive Erstbefund muss durch eine Zweitprobe bestätigt werden. HIV-Schnelltests HIV-Schnelltests entsprechen funktionell einem Suchtest.oder gp120/160-Bande. Bei der Konstellation "reaktiver Suchtest . Zu berücksichtigen ist auch. sie kann den serologischen HIV-Test nicht ersetzen.Grundlagen der HIV-Diagnostik 39 eine p34 sowie eine gp41. Diese ist auch zu empfehlen. der auch Antikörper gegen HIV-2 erfasst. Bei einigen Tests kann auch Urin oder orales Transsudat (nicht Speichel) eingesetzt werden. wenn der Suchtest bei negativem Bestätigungstest hochpositiv ausfällt. kann dafür auch das Ergebnis der Viruslast (siehe "HIV-Monitoring") verwendet werden. das p24-Antigen aber schon nachweisbar ist. Idealerweise wird vom Labor ein Westernblot verwendet.und einer p24-Bande nach WHO-Kriterien als grenzwertig. Wenn der Verdacht auf eine HIV-Infektion bestand. so dass keine Zentrifuge benötigt wird.

Das Diagnostik-Unternehmen Inverness Medical hat allerdings angekündigt. in denen das Testergebnis eine unmittelbare Konsequenz hat. entsprechen also einem (veralteten) HIV-Test der 3. nach acht Wochen in 90 % und nach zwölf Wochen in 95 % der Fälle HIVspezifische Antikörper nachweisbar. die sonst möglicherweise nicht erreicht werden würden. Immunofiltration) verwendet (Giles 1999. Das p24-Antigen kann etwa fünf Tage vor Serokonversion (dem erstmaligen Auftreten von spezifischen Antikörpern) nachgewiesen werden. der nicht nur HIV-Antikörper und p24-Antigen nachweisen. da noch keine HIV-Antikörper gebildet wurden. Die derzeit verfügbaren Schnelltests weisen nur HIV-Antikörper. die etwa sieben Tage vor dem p24Antigen nachweisbar ist (Fiebig 2003). Daneben werden auch andere Techniken (Partikel-Agglutination. Ly 2001). Branson 2003. sollte jedoch das kooperierende Labor kontaktiert werden.40 Grundlagen zugrunde. kann das Ergebnis eines konventionellen HIV-Tests innerhalb einer Stunde nach Probeneingang verfügbar sein. Schnelltests eignen sich insbesondere für den Einsatz in dringenden Situationen. 2004). Ein negatives Ergebnis im HIV-Suchtest schließt das Vorliegen von HIVAntikörpern und p24-Antigen zum Untersuchungszeitpunkt aus. Immunodot. Der HIV-Test ist . Generation. Dazu gehören beispielsweise Notfalloperationen und Nadelstichverletzungen. jedoch kein p24Antigen nach. Nach vier Wochen sind in 60-65 %. Greenwald 2006). nach sechs Wochen in 80 %. Ggf. sondern auch differenzieren kann. Der Einsatz von Schnelltests ist darüber hinaus sinnvoll in Ländern mit schlechter medizinischer Infrastruktur (WHO 1998. Suchtests der 4. Das Ergebnis der Testung sollte bei nächster Gelegenheit im Routine-Labor mit einem herkömmlichen HIV-Test bestätigt werden. So hatte in einer Untersuchung in Kapstadt ein beträchtlicher Teil HIV-infizierter Kinder falsch-negative Schnelltestergebnisse (Claassen 2006). Im Fall einer HIV-Übertragung beginnt die Antikörperproduktion frühestens nach zwei Wochen. Frühester Labormarker ist die HIV-RNA. Generation verkürzen die diagnostische Lücke durch den simultanen Nachweis des p24-Antigens (Gürtler 1998. Wenn erforderlich. um auf die Notwendigkeit eines schnellen HIV-Ergebnisses hinzuweisen. Schnelltests sollten nur zur ersten Orientierung verwendet werden. 2009 einen zugelassenen Schnelltest der 4. Ein HIV-Test unmittelbar nach einer möglichen Übertragung ist nicht aussagekräftig. Auch bei Schwangeren mit unbekanntem HIV-Status zum Zeitpunkt der Entbindung kann ein Schnelltest sinnvoll sein. Dies hat wichtige Konsequenzen: 1. ferner im Rahmen niedrig-schwelliger Testangebote für Personen. Die „diagnostische Lücke“ Als "diagnostisches Lücke“ oder „Fenster" bezeichnet man die Zeitspanne zwischen Übertragung eines Erregers und dem erstmaligen Auftreten labormedizinisch messbarer Infektionsmarker wie Antikörper. Generation auf den Markt zu bringen. Studien haben zudem gezeigt. Die Sicherheit dieses Ergebnisses hängt aber insbesondere vom zeitlichen Abstand zum möglichen Übertragungsereignis ab. dass einige Schnelltests im Vergleich zum konventionellen HIV-Test eine geringere Sensitivität aufweisen. Antigen oder Nukleinsäure (Busch 1997).

Nadelstichverletzung). wenn in den zurückliegenden drei Monaten keine (erneute) Exposition vorlag. wenn nicht zwischenzeitlich ein erneutes Infektionsrisiko durch Stillen bestand. dass zum Infektionszeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag. schließt das negative Ergebnis eines Suchtests eine HIVInfektion mit hoher Sicherheit aus. raschen Einleitung einer Postexpositionsprophylaxe (PEP) ist eine Nadelstichverletzung in jedem Fall als Notfall anzusehen. Ein alleiniger HIV-Test zum Nachweis bzw. wenn zum Beispiel der Verdacht eines akuten retroviralen Syndroms besteht. Ein negatives Testergebnis ist nur dann ausreichend sicher. Im positiven Fall muss das Ergebnis durch die Untersuchung einer Zweitprobe bestätigt werden. So sollten nach Exposition Kontrollen nach zwei und sechs Wochen sowie nach drei Monaten durchgeführt werden. Wenn der Indexpatient keine Symptome aufweist. Diagnostik bei Neugeborenen Bei Neugeborenen HIV-infizierter Mütter können maternale Antikörper bis zum Alter von 18 Monaten nachweisbar bleiben (Moodley 1997. 3. Sie werden ab der 32. Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen (2008) werden zum Ausschluss einer HIV-Übertragung mindestens zwei negative PCR-Ergebnisse gefordert. Ausschluss einer vertikalen HIV-Transmission ist daher nicht ausreichend. Die erste HIV-PCR sollte nach dem ersten Lebensmonat durchgeführt werden (Sensitivität 96 %. European collaborative Study 1991). Eine vertikale Transmission kann so allerdings nur ausgeschlossen werden. Auch bei negativen PCR-Befunden sollte das Verschwinden der maternalen Antikörper mindestens einmal dokumentiert werden. Spezifität 99 %). desto besser (Puro 2004. Aufgrund der eventuell notwendigen. 2. Die HIV-Infektion kann erst drei Monate nach möglicher Übertragung mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden.B. die mit einem akuten retroviralen Syndrom vereinbar sind. da in jedem Fall ein positives Ergebnis zu erwarten ist.HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition 41 daher frühestens in der 3. Im Fall der HIV-Infektion erfolgt dies mittels Suchtest. die zweite wegen der annähernd hundertprozentigen Sensitivität und Spezifität nach dem dritten Lebensmonat. Woche nach Exposition sinnvoll. kann in auch mit einer PEP begonnen werden. Möglichst sollte innerhalb von 24 Stunden mit einer HIV-PEP begonnen werden. Im Hinblick auf die Erfolgschancen gilt: Je früher. Eine weitere Testung (nach sechs Monaten) ist nur in Ausnahmen sinnvoll. Ist ein kurzfristiges Ergebnis eines HIV-Suchtests aus logistischen Gründen nicht zu erwarten. Um keine Zeit zu verlieren. sind im Fall von HIV jedoch anders als bei vielen anderen Infektionskrankheiten ohne protektive Wirkung. Ausnahme: Aus juristischen Gründen soll belegt werden (z. HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition Nach Nadelstichverletzung oder anderer beruflicher Exposition sollte beim Indexpatienten eine Hepatitis B und C sowie eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden (Einwilligung des Indexpatienten erforderlich!). ist ein HIV-Schnelltest zu erwägen. die im Fall eines negativen Ergebnisses jederzeit wieder beendet werden kann. Panlilio 2005). Eine HIV-PCR kommt in der Regel nur in . Schwangerschaftswoche transplazentar übertragen.

einer . wenn sich Anhaltspunkte für eine akute HIV-Infektion des Indexpatienten ergeben. ● Beratung: Kein HIV-Test ohne vorherige Beratung und Aufklärung! Der Patient sollte über das Testkonzept (Stufendiagnostik) sowie die Möglichkeiten und Grenzen der HIV-Diagnostik informiert werden. Ein HIV-Test gegen den Willen des Patienten bedeutet einen Eingriff in das Persönlichkeitsrecht mit entsprechenden Konsequenzen für den Arzt. Die Sonderstellung des HIV-Tests wird derzeit kontrovers diskutiert. bei dem der Patient zwar über den geplanten HIV-Test informiert wird. „Re-Medikalisierung“ des HIV-Tests gefordert (Manavi 2005. Ciesielski 1997). dieser jedoch ohne weitere ausführliche Beratung erfolgt. Weitere Angaben beinhalten Details zur Testung. Darüber hinaus müssen Geburtsdatum. Liegt dagegen beim Indexpatienten eine HIV-Infektion vor oder ist der HIV-Status unbekannt. Bei Kindern oder unmündigen Patienten müssen Eltern bzw. Buchstabe sowie die Anzahl der Buchstaben) benutzt. um aus juristischen Gründen zu dokumentieren. Sorgeberechtigte einem HIV-Test zustimmen. allerdings wird eine fallbezogene Verschlüsselung aus Elementen des Vor. Kontrolluntersuchungen werden nach 6 Wochen. um Mehrfachmeldungen zu vermeiden. ist nach 12 Monaten eine zusätzliche Kontrolle empfehlenswert (Ridzon 1997. Der erste HIV-Suchtest erfolgt unmittelbar nach Nadelstichverletzung. Angaben zum Infektionszeitpunkt und zum Übertragungsweg sowie die Viruslast.und Familiennamens (jeweils 3. sozialer und rechtlicher Folgen bedarf ein HIV-Test vor seiner Durchführung der Einwilligung des Patienten. sofern ihn der Patient nicht explizit ablehnt (CDC 2006). Was ist in der Praxis zu beachten? ● Rechtliche Situation: Angesichts möglicher medizinischer. So wird zunehmend eine „Entstigmatisierung“ bzw. jedoch nur bedingt geeignet für den schnellen Ausschluss einer HIV-Infektion bzw. Hintergrund ist. Ist beim Indexpatienten eine HIVInfektion gesichert. Aktuelle Empfehlungen der CDC sehen für viele Situationen das sogenannte „opt-out“-Screening vor. muss bei der exponierten Person ein HIV-Screening durchgeführt werden (D-Arzt-Fall). dass zum Unfallzeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag. welcher vom Labor zur Verfügung gestellt wird und innerhalb von 14 Tagen direkt an das Robert-Koch-Institut gesandt werden muss. dass die Anforderungen an die informierte Einwilligung nicht selten abschrecken und dadurch Tests unterbleiben. Eine schriftliche Einverständniserklärung ist nicht unbedingt erforderlich. Geschlecht sowie die ersten drei Ziffern der Hauptwohnung angegeben werden. Insbesondere sollte auch auf die Limitationen der (häufig nachgefragten) HIV-PCR im Rahmen der Primärdiagnostik eingegangen werden: sensitive Methode zum Nachweis.42 Grundlagen Betracht. Die Meldung erfolgt mit einem speziellen Erhebungsbogen. Die Meldung erfolgt nicht-namentlich. CD4-Zellzahl und das klinische Infektionsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose. die Zustimmung sollte jedoch dokumentiert werden. Beckwith 2005). nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Meldepflicht Gemäß §7 Absatz 3 des Infektionsschutzgesetzes ist der direkte und indirekte Nachweis von HIV meldepflichtig.

USA: www. Internetadressen zur HIV-Testung • WHO: www.B.S. Point-of-Care Rapid Tests for HIV Antibodies.cdc. del Rio C. Technology: www. & Lab.fda. Simmons E. not risk-based. Nicht selten entwickeln Betroffene Suizidgedanken.Internetadressen zur HIV-Testung 43 Übertragung.rki.bundesrecht.gov/hiv/testing. Feldner J.de/ • Gesetz zur Verhütung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen (Infektionsschutzgesetz): www. Gürtler L. Die häufig als Gegenargument angeführten hohen Kosten dieser Methode sind bei entsprechendem Leidensdruck selten abschreckend für den Patienten. Doerr HW. 20: 23–30.europa.eu.int/hiv/amds/diagnostics/en/index. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Licensed / Approved HIV.int/ mit den folgenden Internetseiten: • Department of Essential Health Technologies: www.int/diagnostics_laboratory/en/index.who.gov/cber/products/testkits.html • The European Commission.who. . 90:153–165.who.htm Literatur Beckwith CG. Es sollte im Beratungsgespräch auf mögliche Ergebniskonstellationen und insbesondere auf das "diagnostische Fenster" hingewiesen werden. Food and Drug Administration (FDA). Darüber hinaus sollte auf Beratungs. Patientennahe Schnelltests für den Nachweis von HIV-Antikörpern.juris.gov/hiv/rapid_testing • U.cdc. der AIDS-Hilfe hingewiesen werden. Flanigan TP. Brust S. Simon F. Die "Diagnose HIV" sollte dagegen nur in einem persönlichen Gespräch durch einen Arzt (oder fachkundigen Virologen) mitgeteilt werden. Busch MP.html • Diagn. telefonisch mitgeteilt werden. Branson BM. HIV testing. um die Möglichkeit einer akuten Infektion zu erörtern.und Betreuungsangebote z. It is time to implement routine. J Clin Virol 2001. Der Wunsch nach einem HIV-Test sollte auch Anlass sein.who. Medical Devices: www. Time course of viremia and antibody seroconversion following human immunodeficiency virus exposure. 40:1037–1040. Duttmann H. Dem Patienten sollte Hilfestellung gegeben werden bei der Suche nach einer HIVSchwerpunktpraxis. Satten GA. Berger A. wenn der Patient zuvor über dessen Wertigkeit aufgeklärt wurde. Bei einer telefonischen Mitteilung könnte die Reaktion des Patienten nur unzureichend abgeschätzt werden. Thorstensson R. Enterprise & Industry. Shortening of the diagnostic window with a new combined HIV p24 antigen and anti-HIV-1/2/O screening test.html • Robert Koch-Institut (RKI).int/comm/enterprise/medical_devices/index. Berlin: www. HTLV and Hepatitis Tests: www. http://www.int/eht/en/ • HIV/AIDS Diagnostics: www. Niemals sollte das Ergebnis eines reaktiven Suchtests bekannt gegeben werden.de/ifsg/index. Ebenso sollte das negative Ergebnis eines Bestätigungstests bei reaktivem Suchtest persönlich besprochen werden. mit dem Patienten generell über Übertragungsrisiken (auch hinsichtlich anderer sexuell übertragbarer Krankheiten) und entsprechende Präventionsmöglichkeiten zu sprechen. 27:288–295.htm. ● Befundmitteilung: Ein negatives Testergebnis kann ggf. Am J Med 1997. 102(suppl 5B): 117–24. hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Carpenter CCJ. J Virol Meth 2000. Clin Infect Dis 2005. Wing EJ. Bartlett JG. bevor nicht das Resultat des Bestätigungstests vorliegt. Preiser W.htm mit Informationen über die In Vitro Diagnostic Directive (IVDD) • Centers for Disease Control and Prevention (CDC). The role of viral load determination for the management of human immunodeficiency virus. J Lab Med 2003.

JAIDS 1992. MMWR 1989. Eglin RP et al. 102 (suppl 5B):115–116. Weaver J. Skidmore S. Thorstensson R. Auflage. WHO / UNAIDS. 336:919–922. Cicalini S.1 UNAIDS (2001): Guidelines for using HIV testing technologies in surveillance: selection. Rossi P et al. Multicenter evaluation of a new. Sickinger E. 54: 1–17. Serological diagnosis of HIV infection using oral fluid samples. 1992. et al. Perry KR. et al.int/docstore/wer/pdf/1998/wer7342. Siena. UNAIDS (1997a): Blood safety and HIV.16. UNAIDS Technical Update (UNAIDS Best Practice Collection.44 Grundlagen CDC. Stieler M. Tamashiro H. 40:874–875. 67: 145–152. Lombardi V. et al. Updated U. Protocols for confirmation of reactive rapid HIV tests. 21-29. Stand 2000. De Carli G. Branson B. Constantine NT. automated enzyme-linked immunoassay for detection of human immunodeficiency virus-specific antibodies and antigen. Couroucé AM. Gürtler L. (DIN). Lancet 1991. Report of a consensus workshop. Scarlatti G. Weekly Epidemiological Record 1997. http://www.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5409a1. Panlilio AL. 75:27–38. N Engl J Med 1997. Revised recommendations for the selection and use of HIV antibody tests. Incomplete HIV type 1 antibody evolution and seroreversion in acutely infected individuals treated with early antiretroviral therapy. virus isolation and antigen assay in HIV-1-antibody-positive mothers and their children. Difficulties and strategies of HIV diagnosis. Mühlbacher A. AIDS 1991. Children born to women HIV-1 infection: natural history and risk of transmission.htm CDC. Gürtler L. Korsman SN. Smit L. Deutsches Institut für Normung e. Robert-Koch-Institut. J Clin Virol 2006. Puro V. Wkly Epidemiol Rec 1992. A case study of delayed HIV-1 seroconversion highlights the need for Combo assays. evaluation.cdc.who. UNAIDS / WHO. MMWR Recomm Rep 2005. Geneva: UNAIDS. DIN-Taschenbuch 222: Medizinische Mikrobiologie und Immunologie. Recommendations for the selection and use of HIV antibody tests. Ciesielski C. Doerr HW. UNAIDS / WHO. . Wright DJ.22E. 55:1–17. Transfus Med 2008. and implementation. CDC. J Virol Meth 1998. 10: 1173–1178.gov/mmwr/PDF/rr/rr5514. November 1997. http://www. Plebani A. Bull World Health Organ 1994. 38: 1–7. J Clin Microbiol 2004. Interpretation and use of the Western-Blot assay for serodiagnosis of hiv type 1 infections. Heneine W. et al. Grohskopf LA. Johnston MN. et al.who. WC 503. Pitfalls with rapid HIV antibody testing in HIV-infected children in the Western Cape. WC 503. 3. Giles RE. 67:145–149. Rawal BD. adolescents. January 17-18. Burstein GR.73:321–326. 37: 68–71. Fiebig EW. 5: 1169-1178. Zürich: Beuth-Verlag. Public Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. Eur J Epidemiol 2004. Welsby PD. J Clin Microbiol 2002. van Zyl GU. Italy. http://www. Rapid HIV tests: Guidelines for use in HIV testing and counselling services in resource-constrained settings. UNAIDS Technical Update (UNAIDS Best Practice Collection. 330:492–493. 337:253260. Preiser W. Revised recommendations for HIV testing of adults. Parry JV. 40:868-73. Greenwald JL. and pregnant women in health-care settings. Kaufman B. MMWR 2004. Exp Rev Mol Diagn 2007. Ridzon R.3 UNAIDS (1997b): HIV testing methods. http://www. UNAIDS/01. South Africa.cdc. A rapid review of rapid HIV antibody tests. Michl U. Bobat RA et al. Ramskill S. The importance of simple/rapid assays in HIV testing. Rosenberg ES. Improvement in the performance of HIV screening kits. Int J STD AIDS 2009. Polymerase chain reaction. Pincus J. Gallagher K. Early diagnosis of HIV infection in infants. Reduction of the diagnostic window with a new combined p24 antigen and human immunodeficiency virus antibody screening assay. et al. 43:75-79. Cotton MF. Claassen M. Brit Med J 2005. WHO/CDS/CSR/EDC/2001. Geneva 2004. 348:176–179. HIV-Infektionen und AIDS-Erkrankungen in Deutschland. Diagnostische Verfahren.cdc. 20:104–110. Wittek M.pdf WHO. Simultaneous transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus from a needle-stick injury. Stürmer M. Duration of time between exposure and seroconversion in healthcare workers with occupationally acquired infection with human immunodeficiency virus. Lancet 1996.72:81–87. Weekly Epidemiological Record 1998. Current Infectious Disease Reports 2006. October 1997. Clin Infect Dis 2005. Ross CS. European Collaborative Study. 17: 1871-1879.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5310a7. J Trop Pediatr 1997. Metler RP. Berger A.S. 53: 221–222. MMWR 2006. Post-exposure prophylaxis of HIV infection in healthcare workers: recommendations for the European setting. Berlin.pdf Ciesielski CA. 1938-1946. Am J Med 1997. Wien. Early detection of human immunodeficiency virus infection using third-and fourth-generation screening assays. Geneva: UNAIDS. Devendra S. 59:104–109. et al. Multicenter evaluation of a new automated fourth-generation human immunodeficieny virus screening assay with a sensitive antigen detection module and high specificity. Kassutto S. 8:125–131. http://www. The relationship between maternal-infant antibody levels and vertical transmission of HIV-1 infection. Ly TD. Moodley D. Manavi K. Incomplete antibody evolution and seroreversion after treatment of primary HIV type 1 infection: What is the clinical significance? Clin Infect Dis 2005.int/hiv/pub/vct/rapidhivtests/en/ WHO. Molecular assays for monitoring HIV infection and antiretroviral therapy.V. Cardo DM. HIV testing: Should no longer be accorded any special status. Weekly Epidemiological Record 1992. Epidemiologisches Bulletin. 20: 205-206. Global programme on AIDS. Simple/rapid test devices for anti-HIV screening: Do they come up to the mark? J Med Virol 1999.htm Perry KR. Laperche S. Connick E. et al. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implication for diagnosis and staging o fprimary infection. 19: 577–584. Coovadia HM. 72:135–143.7: 237–46. Gürtler L. DIN-Norm 58969-41. Recommendations for the selection and use of HIV antibody tests. AIDS 2003. Weber B. 18(4): 228-240. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001.

HLA Klasse I. aber vor allem auch durch Wirtsfaktoren bestimmt. Die Virushülle enthält außerdem verschiedene Proteine der Wirtszelle. Man geht heute davon aus.Pathophysiologie der HIV-Infektion 45 3. Zwar sind in Einzelfällen auch defekte Viren die Ursache für einen günstigen Krankheitsverlauf (Kirchhoff 1995). sowie . HIV-1 und HIV-2 sehen zwar im elektronenmikroskopischen Bild nahezu gleich aus. in die insgesamt 72 etwa 10 nm große env-Glykoproteinkomplexe eingebettet sind. Charakterisierung von Wirtsfaktoren ist deshalb nicht nur für das Verständnis der Pathogenese der HIV-Infektion wesentlich. B. eine persistierende Virämie sowie eine Beteiligung des zentralen Nervensystems. doch liegen bei der Mehrzahl der Infizierten replikationskompetente Viren mit hohem „turnover” vor. dass dadurch neue therapeutische und prophylaktische Strategien entwickeln werden können. die beim Abscheiden des Virus („budding”) aus der virusproduzierenden Zelle in dessen Membran inkorporiert werden. Struktur und Aufbau von HIV-1 HIV-1 ist ein Retrovirus und gehört zur Familie der Lentiviren. Die Identifizierung bzw. was als „shedding” bezeichnet wird.und II-Moleküle. unterscheiden sich aber hinsichtlich der Molekulargewichte ihrer Proteine und der Anordnung der Regulatorgene. Pathophysiologie der HIV-Infektion Andrea Rubbert und Georg Behrens Einleitung Seit der Erstbeschreibung von HIV-1 im Jahr 1983 (Barre-Sinoussi 1983. Infektionen mit Lentiviren verlaufen meist chronisch. Aufgrund einer nur losen Bindung von gp120 an gp41 und der Hüllmembran kann gp120 spontan freigesetzt werden. soll im Folgenden hauptsächlich HIV-1 beschrieben werden. z. zeigen eine lange klinische Latenzphase.und Vakzinestrategien ist daher dringend ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der HIV-Infektion erforderlich. Gallo 1983) und HIV-2 im Jahr 1986 (Clavel 1986) sind diese beiden Viren als Auslöser der erworbenen Immunschwäche AIDS identifiziert. Schließlich hat die RNA von HIV-2 eine nur 40-60 %ige Homologie zur HIV-1 RNA. Für effizientere Therapie. Trotz aller therapeutischen Fortschritte sind weder Eradikation des Virus noch eine prophylaktische Vakzine in Sicht. dass HIV-2 weniger pathogen ist als HIV-1. So zeigen Patienten trotz gleicher Infektionsquelle oft sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe. Der individuelle Verlauf der HIV-Infektion wird durch virale Faktoren. Da HIV-2 nur in einigen Regionen Westafrikas vorkommt und weltweit für weniger als 1 % aller HIV-Infektionen verantwortlich ist. Die Morphologie von HIV-1 Die etwa 100 nm großen HIV-1-Viruspartikel sind von einer Lipoproteinhülle umgeben. Glykoprotein gp120/160 kann sowohl im Serum als auch im lymphatischen Gewebe HIV-infizierter Patienten nachgewiesen werden. Diese bestehen aus einem externen Anteil (gp120) und einem Transmembranprotein (gp41). Sie ist auch mit der Hoffnung verbunden.

da sie zumindest in vitro für die Virusreplikation nicht unbedingt erforderlich sind.46 Grundlagen Adhäsionsproteine wie ICAM-1. vpr und vpu werden auch als akzessorische Gene bezeichnet. Cyclin T1 ist der notwendige zelluläre Kofaktor für tat (Wei 1998). Das Tat-Protein ist essentiell für die Virusreplikation in nahezu allen Kultursystemen. Die Gene gag und env kodieren das Nukleokapsid und die Glykoproteine der Virushülle. gebunden an das Nukleoprotein p7 und die reverse Transkriptase p66. Nef. Tat und rev stimulieren die Transkription von . die bei der Integration beidseitig mit der zellulären DNA verbunden werden. vor. Das p24Kapsid-Antigen („core antigen”) ist von zylindrischer Gestalt und enthält zwei Kopien der HIV-RNA. Tat und rev sind regulatorische Proteine. vpu. rev und nef). Diese liegt ihrerseits als Protein-Nukleinsäurekomplex. HIV-1 enthält in seiner ca. vif. pol und env: gag bedeutet „group-antigen”. vpr. Das p17-Matrixprotein ist an der Innenseite der Virushülle verankert. pol steht für „polymerase” und env steht für „envelope” (Übersicht: Wong-Staal 1991). Außer der reversen Transkriptase (RT) enthält das Viruspartikel auch andere Enzyme. 9 kB-RNA jedoch sechs zusätzliche Gene (vif. was das Anheften an andere Zielzellen erleichtert. die es für seine Vermehrung benötigt: Integrase p32 und Protease p11 (Übersicht in: Gelderblom 1993) (Abb. Das „klassische” Aufbauschema (siehe Abbildung 2) eines retroviralen Genoms ist: 5’LTR-gag-pol-env-LTR 3’. Abbildung 1: HIV und seine Gene. Die Organisation des viralen Genoms Die meisten replikationskompetenten Retroviren benötigen im wesentlichen die drei Gene gag. die im Zellkern akkumulieren und an bestimmte Stellen der viralen RNA binden. 1). wobei die LTR („long terminal repeat”)-Regionen diejenigen Teile des viralen Genoms sind. das pol Gen kodiert für die RT und andere Enzyme. tat.

dass ein intaktes nef Gen für eine hohe Virusreplikation und die Progression der Erkrankung essentiell ist. was ein „Entkommen” vor dem Angriff zytotoxischer T-Zellen begünstigt.Pathophysiologie der HIV-Infektion 47 HIV-DNA in RNA und deren Elongation. Studien an SIV-infizierten Rhesusaffen zeigen zudem. fördern den Transport von HIV-RNA vom Zellkern ins Zytoplasma und sind wesentlich für die Translation. Neil 2009). Vpr ist für den Transport des viralen Präintegrationskomplexes zum Kern von Bedeutung (Übersicht: Miller 1997) und kann Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus arretieren. Vif-defiziente HIV-1 Isolate replizieren weder in primären CD4+ T-Zellen. B. Makrophagen von Bedeutung zu sein. ist wichtig für die Umstellung der Expression früher regulatorischer Proteine zu den später synthetisierten Strukturproteinen. da bei Mutationen in vpu die Viren an der Zelloberfläche verbleiben. noch in einigen T-Zell-Linien oder in Makrophagen. Vpu spielt eine Rolle beim „budding”. „Thetherin“ (CD317) und CAML und benutzt vpu als einen viralen Fluchtmechanismus. Abbildung 2: Aufbau eines HIV-Virionpartikels. der nukleäre Exportfaktor.B. die intrazellulär in Signaltransduktionsketten involviert sind (Übersicht in: Peter 1998). indem es mit verschiedenen Proteinen interferiert. Vpr kann sowohl die HIV-LTR als auch eine Reihe von zellulären und viralen Promotern stimulieren und scheint für die Virusreplikation in nicht-teilenden Zellen wie z. Offensichtlich haftet HIV an Membranmolekülen wie z. Nef induziert eine Herabregulation von CD4 und von HLA-Klasse-I-Antigenen (Collins 1998) an der Oberfläche infizierter Zellen. Außerdem ist vpu an der Degradation von CD4gp160-Komplexen im endoplasmatischen Retikulum beteiligt. Rev. um vollständig aus der Zellen freigesetzt zu werden (Varthakavi 2008. Intrazellulär wird die reverse . damit genügend gp160 bei der Neubildung von Virionen bereit steht (Cullen 1998). Nef wird ebenso wie tat und rev als regulatorisches Protein früh während des Replikationszyklus produziert. Nef beeinflusst die Aktivierung von T-Zellen.

was nahe legt. den hauptsächlichen zellulären Replikatoren von HIV.48 Grundlagen Replikation zwar initiiert. Ist vif dagegen anwesend. APOBEC3G („apolipoprotein B mRNA editing enzyme. wird APOBEC3G komplexiert und nicht in Virionen inkorporiert. So werden APOBEC3G der Maus oder des Affen durch vif von HIV-1 nicht blockiert. und es kommt zur ungestörten fortgesetzten Replikation von HIV in der Zielzelle. Oft kommt es jedoch schon vorher zu einem DNA-Abbau. so dass bei nachfolgender Infektion anderer Zielzellen in diesen die Synthese proviraler DNA blockiert wird (Abbildung 3b). dass die Replikation von HIV von der Anwesenheit eines inhibitorischen Faktors abhängt. Auch die Tatsache. spricht für eine . Vif bildet einen Komplex mit APOBEC3G (Mariani 2003). Weitere Experimente zeigten. die die Zelle verlassen. In Anwesenheit von vif wird APOBEC3G neutralisiert. Dieser Faktor wurde als APOBEC3G identifiziert (Sheehy 2002). deren Akkumulation zu einer Degradation der viralen DNA führt. Die antivirale Aktivität von APOBEC3G zwischen verschiedenen Spezies ist hochkonserviert. Abbildung 3a: Replikation von Wildtyp-HIV. die spezifisch Cytosin zu Uracil in mRNA oder viraler Einzelstrang-DNA deaminieren. Dadurch entstehen vermehrt G-zu-AMutationen mit Stop-Codons. jedoch keine provirale DNA synthetisiert. da Uracil durch Uracil-DNA-Glycosidase verändert und das virale Genom dann Ziel spezifischer Endonukleasen wird. catalytic polypeptide-like 3G“) gehört zu einer Familie von intrazellulären Enzymen. dass die Fusion von „permissiven“ und „nicht-permissiven“ Zellen zu „nicht-permissiven“ Zellen führt. wodurch die inhibitorische Aktivität von APOBEC3G blockiert wird (Abbildung 3a). exprimiert wird. die Blockade von APOBEC3G durch vif dagegen hochspezifisch für HIV. In Abwesenheit von vif wird APOBEC3G in neu produzierte Virionen inkorporiert. dass APOBEC3G in Lymphozyten und Makrophagen.

wahrscheinlich gering. dass sich Resistenzen ausbilden. Unklar ist noch. Die Bindungsstellen von vif an APOBEC3G sowie die katalytische Domäne wurden inzwischen charakterisiert und der intrazelluläre Abbauweg von APOBEC3G über proteasomale Degradation untersucht. auf Monozyten und Makrophagen.Pathophysiologie der HIV-Infektion 49 weitreichende Relevanz dieser Interaktion. Vier extrazelluläre. Eosinophilen. Die Suche nach spezifischen Inhibitoren. oder ob genetische Polymorphismen die Expression von APOBEC und somit potentiell den Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen können. 60 % aller TLymphozyten. In DC wird die Menge an APOBEC3G durch den Aktivierungszustand der Zellen reguliert: Mit der Maturation der DC steigt die Menge an APOBEC3G (Pion 2006). da aber vif fehlt. ob es eine kritische Menge an APOBEC3G intrazellulär gibt. ist das Risiko. Der Replikationszyklus von HIV Der Eintritt von HIV in seine Zielzelle CD4 als primärer Rezeptor für HIV: CD4 ist ein 58 kDa schweres monomeres Glykoprotein und befindet sich auf der Oberfläche von ca. die die Zellen trotz vif resistent gegenüber einer HIV-Infektion macht. dendritischen Zellen und Mikrogliazellen des ZNS. die entweder die Inaktivierung von APOBEC3G durch vif oder aber die intrazelluläre Degradation von APOBEC3G inhibieren könnten. Experimentelle Daten zeigen. hat begonnen und könnte einen neuen attraktiven antiretroviralen Therapieansatz darstellen. Es kommt zur Infektion der primären Zelle. von T-Zellvorläuferzellen in Knochenmark und Thymus. wird APOBEC3G in die sich bildenden Virionen inkorporiert und hemmt die reverse Transkription in den nachfolgenden Zielzellen. immunglobulin-ähnliche Bereiche . Der entscheidende Vorteil: Werden zelluläre Strukturen anstatt viraler Proteine therapeutisch blockiert. dass der Aktivitätszustand der Lymphozyten entscheidend die enzymatische Funktion von APOBEC3G beeinflusst (Chiu 2005). Abbildung 3b: Replikation von vif-defekten HIV-Isolaten.

Besser wirksam war Pro-542. Cocchi beobachtete 1995. Die Identifikation der Bindungsstelle von HIV-1-gp120 an CD4 der T-Helferzelle führte zu Therapie-versuchen mit löslichem („soluble”) sCD4 (Schooley 1990). HLA-Klasse II-Moleküle.50 Grundlagen von CD4 (D1-D4) wurden charakterisiert. einen löslichen CD8-Suppressorfaktor zu charakterisieren. HIV-2 und SIV identifiziert (Dalgleish 1984. CD8+ TZellen HIV-infizierter Patienten können einerseits als zytotoxische T-Zellen (CTL) virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. das in ersten klinischen Studien zu einer signifikanten Hemmung der Virusreplikation geführt hat. Wenige Monate später identifizierten mehrere Arbeitsgruppen nahezu zeitgleich CCR5 als notwendigen Korezeptor monozytotroper (M-troper) HIV-Isolate (Deng 1996. Die Entdeckung. Chemokinrezeptoren als Korezeptoren: Experimente. die die Replikation von HIV hemmen (Levy 1996). dass die Expression von humanem CD4 auf der Zelloberfläche für einen erfolgreichen Viruseintritt nicht ausreicht. Dragic 1996). Residuen in der V2-Region von CD4 sind für die Bindung von gp120 an CD4 wesentlich. dass die Immunantwort gegen CD4-unabhängige Viren selektiert (Edwards 2001). Doranz 1996. jedoch nicht aller Virusisolate hemmen und von CD8+ T-Zellen sezerniert werden. Antikörper gegen CD4-induzierte konformationelle (CD4i) Epitope von gp120 binden interessanterweise gut an das gp120 von CD4-unabhängigen Viren. Rantes („regulated upon activation T cell expressed and secreted”). an den der Korezeptor bindet. MIP-1β und Rantes die Replikation bestimmter. MIP-1α („macrophage inhibitory protein”) und MIP-1ß sind die natürlichen Liganden von CCR5 und hemmen den Viruseintritt M-troper HIV- . ein tetravalentes CD4IgG2 Fusionsprotein. welcher noch im gleichen Jahr als Ligand von CXCR4 identifiziert wurde. Derartige Viren sind besonders leicht durch Antikörper im Serum HIV-infizierter Patienten neutralisierbar. an den seine natürlichen Liganden. bereits exponiert ist und nicht mehr der Induktion durch vorherige Bindung an CD4 bedarf. Auf CD4+ T-Zellen gehört CD4 zum T-Zellrezeptor (TCR) TCR/CD3 Komplex und kann an HLA-Klasse II-Moleküle auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen binden. zeigten. inzwischen aber nicht weiter verfolgt wird (Olson 2003). Dies legt nahe. CD4 wurde bereits 1984 als primärer und für den Viruseintritt notwendiger Rezeptor von HIV-1. sondern interferiert mit intrazellulären Signaltransduktionswegen und hat einen apoptosefördernden Effekt auf T-Zellen (Banda 1992). die jedoch erfolglos verliefen. Klatzmann 1984). was vermuten lässt. bei denen nicht-humane Zelllinien mit humanem CD4 transfiziert wurden. Einige wenige Laborisolate von HIV-1 und HIV-2 können auch CD4unabhängig Zellen infizieren. dass bei CD4-unabhängigen Viren der Bereich von gp120. resultierte ursprünglich aus den Bemühungen. Dieser Bereich überlappt den Bereich von CD4. binden. die eine doppelte ß-Faltblattstruktur zeigen und deren Kristallstruktur mittlerweile aufgeklärt ist. andererseits lösliche Faktoren sezernieren. Der Chemokinrezeptor CXCR4 (Fusin) wurde zuvor als Korezeptor T-zelltroper (T-troper) HIV-Isolate charakterisiert (Feng 1996). Die Bindung von gp120 an CD4 ist nicht nur ein wesentlicher Schritt bei der Infektion CD4+ T-Zellen. SDF-1 („stromal cell-derived factor 1”). dass Chemokinrezeptoren als Korezeptoren für den Eintritt von HIV in die Zelle fungieren. kann den Eintritt T-troper HIV-Isolate in aktivierte T-Zellen verhindern. dass die Chemokine MIP-1α.

die sowohl PBMC wie auch Monozyten und Makrophagen produktiv infizieren können. der transmembrane Anteil des Virushüllproteins gp160. dass gp120 zunächst an bestimmte Bereiche von CD4 bindet. benutzen CXCR4 für den Eintritt in die CD4+-positive Zielzelle. dass nach Bindung von gp160 an CD4 auch die Ektodomäne von gp41 eine Konformationsänderung erfährt. die vorwiegend aktivierte PBMC und Zelllinien infizieren. Auch an Integrine kann HIV binden (Integrin α4β7). spielt bei der Fusion der Virus. damit die Infektion von HIV zwischen CD4-Zellen begünstigen und deren Funktion und Migration beeinflussen (Arthos 2008). die ihrerseits Voraussetzung für die nachfolgende Membranfusion ist. Diese Bindung an CD4 induziert konformationelle Änderungen in gp120.Pathophysiologie der HIV-Infektion 51 Isolate in T-Zellen. Nach Aufdeckung der für diesen Prozess wichtigen Aminosäuresequenzen wurden synthetische Peptide wie T-20 (siehe Antiretrovirale Therapie) konstruiert. die an gp41 in diesen Bereichen binden und seine . In Analogie mit dem Influenzahämagglutinin wurde postuliert. Gp41. Dabei kommt es zu einer Insertion des hydrophoben gp41-NH2-terminalen Endes in die Membran der Zielzelle.mit der Wirtszellmembran eine zentrale Rolle. Vereinfacht erklärt man sich die Interaktion der Virushüllproteine und der zellulären Rezeptoren damit. Somit ergibt sich folgendes Modell (Abbildung 4): T-trope HIV-Isolate. Abbildung 4: Hemmung des Viruseintritts CXCR4-gebrauchender (T-zelltroper) und CCR5gebrauchender (monozytotroper) HIV-Isolate durch die natürlichen Liganden der ChemokinKorezeptoren CCR5 und CXCR4 Die kristallografische Analyse der Struktur der Ektodomäne von gp41 bestätigt dies (Chan 1997). benötigen dagegen CCR5 zusätzlich zu CD4. die deshalb oft mit einer „Schnappfeder” oder „Mausefalle” verglichen wird. M-trope Isolate. die dann eine Interaktion der V3 Schleife von gp120 mit dem jeweiligen Chemokinrezeptor ermöglicht.

auch wenn im „Donor” Ttrope Isolate überwiegen. Sie zählen somit oft zu den Langzeitüberlebenden. Neben der CCR5-Deletion wurden noch andere Polymorphismen von CCR5. die das Virus zum regionalen lymphatischen Gewebe transportieren.hemmen. Die Bedeutung von CCR5 wird auch dadurch deutlich. scheinen in vivo CCR5 und CXCR4 die prädominanten Korezeptoren für M. In der Frühphase der HIVErkrankung finden sich dagegen meist M-trope Virusisolate. Ob dieser „in vivo” Tropismus durch dendritische Zellen bedingt wird. Obgleich offenbar zahlreiche weitere Korezeptoren existieren. Interessanterweise liegt die Expression von CCR5 bei heterozygoten Merkmalsträgern nicht wie erwartet bei 50 % der Wildtypindividuen. Diese verminderte Expression bedingt nicht nur eine verminderte Transmissionsrate von HIV. haben ihren Einzug in die HIV-Therapie gefunden oder befinden sich in klinischen Studien (siehe Antiretrovirale Therapie). 20 % (Dean 1996). so genannte CCR5-Antagonisten. die der heterozygoten Genträger ca. Heterozygote Merkmalsträger zeigen in vitro eine verminderte Expression von CCR5 auf der Zelloberfläche. T-trope HIVIsolate zu sein. In afrikanischen oder asiatischen Kohorten wurde die Deletion dagegen bislang nicht gefunden. Als genetische Variante des CCR5 wurde eine Deletion von 32 Basenpaaren innerhalb des Rezeptorgens identifiziert. auf Effektor/memory T-Zellen. dass Individuen mit einem genetischen Defekt des CCR5 gegenüber HIV weitgehend resistent sind (Liu 1996). sondern bei lediglich 25-30 %. den so genannten Long-Term-Non-Progressors (Dean 1996). Chemokinrezeptoren beschrieben. oder ob das lokale Zytokin-/Chemokinmilieu anfänglich die Replikation M-troper Isolate favorisiert. In vitro zeigen sich Lymphozyten dieser Individuen resistent gegenüber einer Infektion mit M-tropen. ein besseres Ansprechen auf ART sowie eine verminderte Lymphominzidenz. So findet sich CXCR4 insbesondere auf naiven T-Zellen. Bei den Virusisolaten dieser Patienten handelte es sich erwartungsgemäß stets um T-trope Viren. Die Expression von Korezeptoren hängt außerdem vom Aktivierungszustand der CD4+ T-Zellen ab. Patienten mit einem rapid progressivem Verlauf scheinen eher Isolate zu haben.und somit die Membranfusion von Virus und Zielzelle . dass auch diese Polymorphismen den Verlauf der HIV-Infektion akzelerieren oder verlangsamen können (Anzala 1998. Die Frequenz homozygoter Genträger dieser Deletion in einer kaukasischen Population beträgt ca. Ahuja 2008).52 Grundlagen konformationelle Veränderung . Synthetische CCR5-Liganden (insbesondere RANTES-Analoga) zur Blockade von CCR5. seines Promoters sowie Mutationen anderer Chemokine bzw.bzw. Diese genetische Variante führt zu einem „verstümmelten” Rezeptor. Bislang wurden nur wenige Menschen identifiziert. bei denen es trotz dieses genetischen Defekts zu einer HIV-Infektion kam. zeigen für CCR5 heterozygote Merkmalsträger eine verlangsamte Progression zu AIDS. Ist es zu einer HIV-Infektion gekommen. nicht aber T-tropen Viren. Winkler 1998) und einen Einfluss auf das immunologische Ansprechen der HIVTherapie und die zelluläre Immunität besitzen (Dolan 2007. ist noch in der Diskussion. CCR5-Inhibitoren wurden im Affenmodell auch erfolgreich als Mikrobizide . Große Kohortenstudien zeigten. 1 %. CCR5 hingegen auf aktivierten bzw. die CXCR4 als Korezeptor benutzen (T-trope Isolate). Bei der Transmission von HIV werden vornehmlich M-trope Isolate weitergegeben. der nicht an der Zelloberfläche exprimiert wird.

Diese können dann an längere RNA komplementär binden. AMD 3100 oder AMD 070 inhibieren CXCR4 (De Clercq 2001).Pathophysiologie der HIV-Infektion 53 eingesetzt und könnten eine präventive Option darstellen (Veazey 2005). Auch monoklonale Antikörper gegen CCR5 (z. Im Maussystem konnte gezeigt werden. Der Einsatz von siRNA gegen CCR5 kann in vitro selektiv die Expression von CCR5 hemmen (Abbildung 5). 2D7) können den Eintritt M-troper Viren in T-Zellen und Makrophagen hemmen. Allerdings legen in-vitroUntersuchungen und auch in-vivo-Untersuchungen an SCID-Mäusen nahe. die Expression von Chemokinrezeptoren gentherapeutisch zu modulieren. dass Viren unter einer CCR5-Blockade Viren ihren Tropismus hin zu CXCR4 ändern können. die schließlich degradiert wird. Abbildung 5: Möglichkeiten einer Blockade von Infektionen mit CCR5-tropen Virusisolaten: Blockade des CCR5 an der Zelloberfläche durch nicht-agonistische Liganden (A) oder monoklonale Antikörper (B). Doppelsträngige RNA wird durch das Enzym Dicer-1 in kurze Bruchstücke („21-23mere“) gespalten. die intrazellulär verbleiben und den jeweils passenden Chemokinrezeptor auf seinem Weg an die Zelloberfläche intrazellulär festhalten können (Chen 1997). Daneben werden Strategien untersucht. ALX40-4C. dass das Fehlen von SDF-1 oder CXCR4 mit schweren Entwicklungsstörungen von Herz. B. Eine neuartige Strategie ist der Einsatz von siRNA („short interfering RNA“). Intrakine sind Chemokine. einige werden derzeit ebenfalls klinisch getestet. ZNS und Blutbildung assoziiert war . Chemokinanaloga wie AOP-Rantes können theoretisch auch an andere Chemokinrezeptoren und nicht nur an CCR5 binden. Hinsichtlich der therapeutischen Blockade von Chemokinrezeptoren sind jedoch noch viele Fragen offen. Der Einsatz von siRNA (C) oder Intrakinen (D) kann die Expression des CCR5 an der Zelloberfläche verhindern. Theoretisch ist aber auch hierbei eine Resistenzentwicklung möglich. Andere kleine Moleküle wie T-22.

während der frühen reversen Transkription gestoppt. Nach Eintritt von HIV in eine ruhende CD4+ T-Zelle und nach reverser Transkription der viralen RNA liegt das HIV-Genom als provirale. wird aber vor bzw. wobei die Replikation von HIV durch Rhesus-TRIM5α stärker gehemmt wird als durch humanes TRIM5α (Stremlau 2004). Abbildung 6: Lebenszyklus von HIV innerhalb einer Zielzelle (CD4 T-Zelle) + Die RT ist daher schon lange ein Ziel therapeutischer Interventionen. wie TRIM5α mit der frühen reversen Transkription von Retroviren interagiert. Unklar ist der genaue Wirkungsmechanismus. Möglicherweise interferiert TRIM5α mit dem „Uncoating“. HIV kann auch in Affen-Lymphozyten eindringen. Erst die . Allerdings wird in ruhenden T-Zellen nur eine inkomplette DNA-Spezies synthetisiert (Zack 1990). Die Umwandlung von viraler RNA in provirale DNA im Zytoplasma der CD4+ T-Zelle mittels der RT ist ein kritischer Schritt im Lebenszyklus des Virus (Abbildung 6). Unklar ist jedoch. Der Eintritt von HIV-1 in ruhende T-Zellen ist vergleichbar mit dem Eintritt in aktivierte T-Zellen. also der Freisetzung viraler RNA ins Zytoplasma der Zielzelle. nicht-integrierte HIV-DNA vor. CXCR4 auch nach der fetalen Entwicklung eine derartig essentielle Bedeutung für den Organismus haben.54 Grundlagen (Zou 1998). Diese intrazelluläre Resistenz wird durch TRIM5αrh vermittelt. deren vollständige Bedeutung aktuell noch gar nicht erfasst werden kann. ob SDF-1 bzw. Die Vorgänge nach der Membranfusion Nach der Membranfusion entleert sich der Viruskern in das Zytoplasma („Uncoating“). Humanes und auch TRIM5α nicht-humaner Primaten können die Replikation auch anderer Lentiviren hemmen und scheinen somit ein zellulärer antiviraler Resistenzfaktor zu sein.

insbesondere die Ausbildung langer RNA-Transkripte. B. An den Enden der doppelsträngigen HIV-DNA. da es in inaktiven CD4+ T-Zellen in einer enzymatisch aktiven Form mit niedrigem Molekulargewicht im Zytoplasma vorliegt und die HIV-Replikation blockieren kann (Chiu 2005). so dass die Ausreifung viraler Partikel begünstigt wird. infizierte Zellen von dieser integrierten HIV-DNA zu befreien (Sakar 2007). Tat wiederum bindet an TAR („transactivation response element”) im Zellkern und stimuliert dadurch die weitere Transkription. Murr1 wurde in CD4+ T-Zellen nachgewiesen und interferiert mit der basalen und der nach Zytokinstimulation gesteigerten Aktivität von Nf-κB. APOBEC3G (siehe oben) spielt auch hier offensichtlich eine wichtige Rolle. Hemmt man Murr1 durch siRNA. warum HIV so schlecht in ruhenden CD4+ T-Zellen repliziert. Nach Stimulation durch Mitogene oder Zytokine wird NF-kB in den Nukleus transloziert. was es ihm ermöglicht. . finden sich Bindungsstellen für zelluläre Transkriptionsfaktoren wie NF-kB. Mit Raltegravir wurde 2008 der erste Integrase-Inhibitor zugelassen (siehe Antiretrovirale Therapie). einem Transkriptionsfaktor. B. In vivo kann es zu einer Aktivierung des Immunsystems nach Antigenkontakt oder im Rahmen einer opportunistischen Infektion kommen. tat oder rev. ist ein Genprodukt. stellen neben Monozyten.Pathophysiologie der HIV-Infektion 55 Aktivierung der CD4+ T-Zelle ermöglicht die Integration der proviralen DNA. Latent infizierte. Eine derartige Aktivierung kann in vitro nach Stimulation mit Antigenen oder Mitogenen beobachtet werden. Rev aktiviert die Expression der strukturellen und enzymatischen Gene und inhibiert gleichzeitig die Produktion regulatorischer Proteine. Neue enzymatische Strategien mittels Rekombinase erlauben es zumindest in vitro. der erklärt. so kann eine Replikation von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen beobachtet werden (Ganesh 2003). Für die Integration der proviralen DNA in den Zellkern – die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen (Zack 1990) – ist das virale Enzym Integrase erforderlich. in ruhenden Zellen provirale DNA zu integrieren und Replikation zu induzieren (Cicala 2005). könnte daher auch therapeutisch von Nutzen sein. Diese initiale Transkription erlaubt die frühe Synthese von regulatorischen HIV-Proteinen wie z. versucht HIV die Translokation von NFAT (nuclear factor of activated T cells) in den Zellkern zu forcieren. die die Etablierung dieser Reservoirzellen ermöglichen. im Bereich der LTR-Regionen („long terminal repeats"). dass hierfür wohl zelluläre Proteine bedeutsam sind. warum HIV bisher nicht eradiziert werden kann. Eine detaillierte Kenntnis der molekularen Vorgänge. Makrophagen und Zellen des ZNS langlebige Virusreservoire dar (Chun 1997) und zelluläre microRNA trägt zur Suppression der Virusreplikation in ruhenden CD4+ T-Zellen bei (Huang 2007). Murr1 z. bindet dort an die HIV-LTR Region und initiiert somit die Transkription von HIV Genen. die nicht-integrierte HIV-DNA enthalten. war lange unbekannt. Die Persistenz von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen und in anderen Reservoirzellen ist sehr wahrscheinlich von zentraler Bedeutung dafür. das insbesondere im Kupferstoffwechsel eine Rolle spielt und in unstimulierten CD4+ T-Zellen die HIV-Replikation hemmen kann. Dieses zwischen verschiedenen klinischen HIV-1 Isolaten hoch konservierte Enzym wird durch die Integrase-Inhibitoren gehemmt. Um diesem Effekt zu entgehen. ruhende CD4+ T-Zellen. Inzwischen hat sich gezeigt. Der molekulare Mechanismus.

von dem nach Spaltung durch die HIV-Protease p24. bilden das „immunologische Fenster” zur Außenwelt. B. Der Ort des Buddings kann je nach Zelltyp unterschiedlich sein.56 Grundlagen Die Produkte der HIV Gene pol und gag formieren den Kern der reifenden HIVPartikel. Dendritische Zellen (DC) gehören zu den potentesten Induktoren einer adaptiven Immunantwort. Die Irrtumsrate der reversen Transkriptase wird auf durchschnittlich 10 Fehler pro Genom für jede Replikationsrunde geschätzt. aber doch genetisch unterschiedlichen HIV-Varianten bzw. Makrophagen und B-Lymphozyten gerechnet werden. Vorläufer der DC wandern aus dem Knochenmark in periphere Gewebe und primäre lymphatische Organe. was eine hohe Mutationsrate zur Folge hat. gag-Proteine und die verschiedenen pol-Enzyme als Viruskern zusammen und bewegen sich in Richtung Zelloberfläche. zytotoxische T-Zellen oder neutralisierende Antikörper) aus. Diese Proteine der Virushülle werden als gp160-Präkursormoleküle synthetisiert und müssen von der HIV-Protease in gp120 und gp41 gespalten werden. in der Regel vorbestehende Virusmutanten üben dabei nicht nur Medikamente. T-Zellen hingegen zeigen in vivo und in vitro ein Virusassembly an der Zelloberfläche. Die Inhibition von gag durch neue Verfahren der Steuerung und Applikation von siRNA blockiert effektiv die Virusreplikation (Song 2005). p9 und p7 gag-Proteine entstehen. zu denen dendritische Zellen. p17. Interessanterweise zeigt die beim „budding” von der Wirtszelle erworbene Lipidhülle des Virus gegenüber der Plasmamembran eine Anreicherung bestimmter Phospholipide und Cholesterol. Die Replikation von Retroviren ist sehr fehlerträchtig. Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der adaptiven Immunantwort gegen HIV sind sie . wo sie antigenspezifische T-Zellen aktivieren. so dass die Viren direkt an den Extrazellulärraum abgegeben werden. die env Genprodukte hingegen bilden die gp120-„Spikes” der Virushülle. sondern auch das Immunsystem (z. Einen Selektionsdruck auf bestimmte. zudem werden zelluläre Proteine selektiv integriert. Neben replikationsinkompetenten Viren entsteht so rasch eine Vielzahl von nah verwandten. was die Voraussetzung für die Ausknospung („budding”) infektiöser Partikel aus der Zelle ist. können dort lösliche und zelluläre Antigene aufnehmen und prozessieren und migrieren zu den sekundären lymphatischen Organen. In Monozyten und Makrophagen wird HIV oft in zytoplasmatische Membransysteme hinein gebildet und häuft sich so in Vakuolen an. In ähnlicher Weise leiten sich die HIV gag-Proteine von einem 53 kDa Präkursormolekül ab. Die Bildung neuer Viruspartikel erfolgt schrittweise: zunächst formieren sich HIV1-RNA. Ohne diesen Schritt entstehen keine infektiösen Viruspartikel (Kohl 1988). HIV und das Immunsystem Die Bedeutung antigenpräsentierender Zellen Dendritische Zellen Antigenpräsentierende Zellen (APC). Die HIV-Protease spaltet die großen Präkursorproteine auf. „Quasispezies”.

autologe und allogene T-Zellen zu stimulieren. T-Zellen erst nach Prozessierung und Präsentation durch die DC. dass DC die Antigene nicht-replizierender Viren ebenso effektiv präsentieren können wie wenn sie selber infiziert sind (Lu 2004). Werden DC mit Viren (z. Sie exprimieren zudem Moleküle.und T-Lymphozyten gelten als Effektoren der Immunantwort. DC können in der Peripherie Antigen aufnehmen und prozessieren. die ebenso wie zelleigene Proteine durch Proteasomen in Peptide degradiert werden. II-Molekülen CD8+. B-Zellen erkennen Antigen direkt durch Bindung an den B-Zellrezeptor. DC sind eine heterogene Familie. Ihre Funktion wird von DC kontrolliert. IL-12).bzw. so benutzen die Viren die zelleigene „Maschinerie”. Daneben können DC auch Antigene von absterbenden Zellen oder immunkomplexiertes Virus via HLA–Klasse I präsentieren. während der Migration zum Parakortex sekundärer lymphatischer Organe reifen sie aus. Die Expression von Adhäsionsmolekülen und Lektinen wie DC-SIGN (Cell 2000) . Die resultierenden Peptid-HLA-Klasse-I-Komplexe wandern dann an die Zelloberfläche. bei Virusinfektionen nach Stimulation von Toll-like Rezeptoren (TLR) große Mengen von antiviral wirksamen IFN-α zu produzieren (Beignon 2005). Diese Peptide werden dann vom Zytosol ins endoplasmatische Retikulum transloziert und dort an HLA-Klasse I-Moleküle gebunden. B. Maranon 2004). Daneben wurde jedoch experimentell auch gezeigt. Influenza) infiziert. Plasmazytoide DC haben die Eigenschaft. Sie sind damit eine Verbindung zwischen unspezifischem und adaptivem Immunsystem.Pathophysiologie der HIV-Infektion 57 Zielstrukturen für Vakzinestrategien. die HIV-spezifische T-Lymphozyten induzieren oder expandieren sollten. Alternativ wurden DC von Patienten direkt aufgereinigt. Die Interaktion von dendritischen Zellen und B/T-Zellen B. beruht sowohl auf zellulären Faktoren als auch auf der Sekretion von Zytokinen (z. Die T-Zellrezeptoren erkennen Fragmente von Antigen. Unreife DC monozytären Ursprungs (MDDC) können vor allem Fremdantigen aufnehmen und prozessieren. Sowohl die funktionellen Eigenschaften als auch die Expression phänotypischer Marker hängen vom Mikroenvironment und dem jeweiligen Reifungsstadium ab. CD4+ T-Zellen stimulieren. zeigen aber nur eine geringe T-zellstimulatorische Aktivität. Gewebeständige DC und Langerhans-Zellen entsprechen einem unreifen Phänotyp. Reife MDDC zeichnen sich dagegen durch eine ausgeprägte immunstimulatorische Kompetenz über die Expression kostimulatorischer Moleküle aus. Die Stimulation von CD8+ T-Lymphozyten und Ausbildung von zytotoxischen TZellen (CTL) gelingt nach Präsentation eines antigenen Peptids im Zusammenhang mit HLA-Klasse I Antigen. Die Präsentation exogener Antigene via HLA-Klasse I-Moleküle („cross-presentation“) spielt bei der HIV-Infektion für die Entwicklung von CTL eine Rolle (Larsson 2002. DC haben eine enorme immunstimulatorische Potenz: nur wenige DC und eine geringe Menge Antigen reichen aus.bzw. um virale Proteine zu synthetisieren. Die Fähigkeit von DC.B. die Lymphozyten aktivieren und migrieren zu den lymphatischen Organen. nicht-infektiösem HIV inkubiert und zur Vakzinierung verabreicht (Lu 2004). die im Kontext mit HLA-Klasse I. mit inaktiviertem. um eine potente T-Zellantwort zu induzieren.

die Unterschiede in der Virusreplikation sind 10-100-fach. Der enge räumliche Kontakt zwischen antigenpräsentierenden Zellen und CD4+ T-Zellen. Das lässt vermuten. Erst die Aktivierung der CD4+ T-Zelle nach Eintritt von HIV ermöglicht die Integration der proviralen DNA.und HIV-Infektion die massive Infektion und Depletion dieser CD4+CCR5+ memory TZellen ist. Die weitere Krankheitsprogression hängt offensichtlich von der Fähigkeit des Immunsystems ab. das Engagement des T-Zellrezeptors. das HIV-1 sich bevorzugt in aktive Gene (so genannte „hot spots“) integriert (Schroder 2002). dass DC-SIGN neben CD4 und CCR5 bei der vertikalen und mukosalen Transmission von HIV bedeutsam ist. den Pool dieser Memory CD4+ T-Lymphozyten im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe wieder herzustellen (Picker 2004). In vitro Untersuchungen zeigen zudem. Eine Reihe wichtiger Studien (Mehandru 2004. die die initial ausgeprägte Plasmavirämie einzudämmen vermag. was die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen ist. Pantaleo 1993). um den Schaden am Immunsystem zu begrenzen. Es entwickelt sich gleichzeitig eine HIV-spezifische Immunantwort. Mattapallil 2005. In dieser Hinsicht bietet das Mikromilieu des lymphatischen Gewebes ideale Bedingungen für die Replikation von HIV. Bereits in der Frühphase der HIV-Infektion findet eine ausgeprägte Virusreplikation auch in anderen Bereichen des lymphatischen Gewebes statt (Embretson 1993. Makrophagen und latent infizierte CD4+ T-Zellen etablieren sich früh als permanentes Virusreservoir und können potentiell weitere Zellen infizieren. dendritischen Zellen und FDC. Die meisten dieser Zellen sind bereits wenige Tage später durch direkte und indirekte Zerstörung endgültig verloren. die wechselseitige Infektion zwischen den Zellen und damit die Verbreitung des Virus im Körper. 5-10 x höher als in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. resultieren die niedrigeren Viruskonzentrationen später eher aus ruhenden T-Zellen. Während in der Frühphase der Infektion die großen Virusmengen zumeist aus aktivierten T-Zellen und Makrophagen stammen. Die Frequenz von Zellen mit proviraler DNA ist im lymphatischen Gewebe ca.58 Grundlagen oder Mannoserezeptor (CD206) fördert die Aggregation von DC mit T-Zellen. sondern auf submukosalen und dermalen DC exprimiert. Li 2005) hat gezeigt. In der Frühphase der SIV-Infektion können am Gipfel der Virusreplikation bis zu 60 % der CD4+ T-Zellen in der intestinalen Lamina propria Virus-RNA enthalten. DC-SIGN ist in vivo nicht auf Langerhans-Zellen. von denen viele CCR5 exprimieren und als so genannte Gedächtniszellen (memory cells) eingeordnet werden. die Anwesenheit infektiöser Virionen im Bereich . dass eine zentrale Eigenschaft der SIV. Das lymphatische Gewebe als Ort der Virusreplikation Im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe befinden sich die meisten CD4+ TZellen. Im gesamten Verlauf der HIV-Infektion findet die Virusreplikation vorwiegend im lymphatischen Gewebe statt. Virionen werden dabei im Bereich des Netzwerkes der follikulär dendritischen Zellen (FDC) des lymphatischen Gewebes in Form von Immunkomplexen festgehalten. Einige Forscher befürworten daher einen sofortigen ART-Beginn im Rahmen einer akuten HIVInfektion. DC-SIGN ist ein Typ C-Lektin und bindet Lentiviren wie HIV oder SIV über eine Interaktion von gp120 mit Karbohydraten.

fördern die unspezifische antiviralen Immunität. aber begünstigen vielleicht gleichzeitig den Abfall der Helferzellen. da Nef in diesen Tieren die Expression von CD3 sowie des T-Zellrezeptors herabreguliert und darüber die T-Zellaktivierung und den Zelluntergang inhibiert. Im lymphatischen Gewebe entwickelt sich dabei als morphologisches Korrelat einer zunehmenden Immundefizienz an Stelle der folli-kulären Hyperplasie eine zunehmende Auflösung des FDC-Netzwerkes. unterstreicht aber. als Affen mit einem nichtpathogenen Infektionsverlauf. Die Bedeutung einer antigenbedingten Aktivierung von CD4+ T-Zellen wird durch in vitro und in vivo Studien unterstrichen. Fas-FasLigand) zwischen infizierten und nichtinfizierten Zellen Apopotose induzieren. die einen Anstieg der HIV-Replikation nach Stimulation mit Antigenen wie Tetanustoxoid. zu einer systemischen Immunaktivierung (Brenchley 2006). wie Untersuchungen an HIV-Patienten mit wenig progredientem Infektionsverlauf zeigen (van Grevenynghe 2008). Influenza oder im Rahmen einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis aufzeigen konnten (O’Brian 1995). kontinuierlicher Abfall der CD4+ T-Helferzellzahlen im peripheren Blut.B. Diese Immunaktivierung (durch HIV und opportunistische Infektionen) bietet neues Substrat für HIV und virusinduzierten Zelluntergang (Lore 2005). wahrscheinlich aus dem Darm. generalisierten Immunaktivierung und als ursächlich für den späteren Abfall der Helferzellen angesehen. sind offensichtlich besonders anfällig für diese Schädigungen und der Transkriptionsfaktor FOXO3a hat bei der Regulation der Apoptoserate von Gedächtnis-Helferzellen offenbar ein besondere Rolle.Pathophysiologie der HIV-Infektion 59 der FDC und das Vorhandensein proinflammatorischer Zytokine wie TNFα oder IL-6 begünstigen die Induktion einer Virusreplikation in latent infizierten Zellen und verstärkt das Ausmaß der Virusvermehrung in bereits infizierten Zellen. eine weitgehend konstante Zahl infizierter CD4+ T-Lymphozyten und erhöhten Apoptoseraten von CD4+ und CD8+ T-Zellen. Diese Abläufe werden über die Toll-like Rezeptoren 7 und 9 vermittelt (Mandl 2008). Dies soll kein Argument gegen Impfungen sein. konsumiert den Pool naiver und ruhender Gedächtniszellen bei gleichzeitiger Expansion kurzlebiger Effektor T-Helferzellen und führt zu Störungen im Zellzyklus mit vermehrter aktivierungsinduzierter Apoptose (Derdeyn 2005). was daher als ein Mechanismus für den Verlust von Helferzellen angesehen wird (Schindler 2006). Charakteristisch sind ein langsamer. potentiell mit einem Anstieg der Virusreplikation einhergeht (siehe dazu auch Impfungen). Die chronische Phase der HIV-Infektion dauert meist Jahre. in der das Immunsystem aktiviert wird. . In einigen Affen führt die Infektion mit SIV nicht zu einer Immundefizienz. Besonders die vermehrte Apoptose wird als Ausdruck einer chronischen. Tiere mit einer pathogenen SIVInfektion setzten aus ihren plasmazytoiden DC darüber hinaus sehr viel mehr Interferon α frei. HIV kann infizierte Zellen direkt durch seine Hüllenproteine (Env) oder durch Caspaseaktivierung (Vpr) zerstören oder durch indirekte Effekte (z. Helferzellen. Zudem kommt es durch eine Freisetzung von mikrobiellen Produkten. wenn diese mit SIV infiziert wurden. eine progrediente Fibrose sowie ein vermindertes virales „Trapping”. Im Verlauf der unbehandelten HIV-Infektion ist parallel zum Abfall der CD4+ T-Zellen in der Regel ein Anstieg der Plasmavirämie zu beobachten. dass jede Situation. Im Menschen hat Nef diese Fähigkeit offensichtlich verloren.

dass CD8+ T-Lymphozyten HIV-exponierter. So waren alle Patienten mit HLA B35 nach 8 Jahren an AIDS erkrankt. Chun 2005). nach denen das individuelle HLA-Muster entscheidend die adaptive Immunantwort und die daraus resultierenden Virusmutationen beeinflusst (Friedrich 2004. HLA A23. Trotzdem kann bei allen Patienten auch nach bis zu neunjähriger konstant effektiver ART weiterhin ein Pool latent infizierter CD4+ T-Zellen nachgewiesen werden (Chun 1997. Homozygotie für HLA Bw4 gilt als protektiv. Bedacht werden muss jedoch. um eine protektive Immunantwort im Sinne einer Vakzinierung zu induzieren. Allerdings wird sonst eine Heterozygotie der HLA-Klasse-I-Loci (versus Homozygotie) als günstig angesehen (Carrington 1999). Allein das HLA-Muster ist für etwa 40 % der günstigen Verläufe bei Langzeitüberlebenden verantwortlich. B37 und B49 waren hingegen mit einem raschen Progress assoziiert. die bei HIV-infizierten Patienten mit einem günstigen Verlauf assoziiert sind. HLA B18 gilt sogar als protektiv für die HIV-Infektion. B22. dass CD8+ T-Lymphozyten optimal. da sie trotz unnachweisbarer Virusreplikation unter ART im Lymphknoten über Monate hinweg Hüllen. dass nicht übereinstimmende HLA-Klasse-IAntigene („Mismatch”) zwischen HIV-diskordanten Paaren einen protektiven Effekt haben (Lockett 2001). dass HLA B14. In großen Patientenkohorten wurden HLA-Muster identifiziert. So „zwingen“ die CTLs von z. Leslie 2004). Es konnte auch gezeigt werden. B57 und B63 sowie C8 mit einem langsameren Fortschreiten des Immundefektes assoziiert waren. Offensichtlich kann es zu einem Verlust einer Epitop-Spezifität nach Serokonversion kommen. B51. nicht notwendigerweise auch sinnvolle Peptide sind. aber nicht-infizierter Afrikanerinnen andere Epitope erkennen als CD8+ T-Lymphozyten HIV-infizierter Afrikanerinnen (Kaul 2001).B. -Peptiden. Die Entwicklung einer spezifischen Immunantwort ist daher auch vom individuellen HLA-Muster abhängig: Antigenpräsentierende Zellen können HIV-Antigene in „Gruben” der HLA-Klasse-I-Moleküle so darbieten. B35. Bereits 1996 beschrieb Kaslow. Für HLA B57 konnte nachgewiesen werden.und Matrixantigene von HIV präsentieren und damit offenbar die Antikörperproduktion aufrechterhalten können (Popovic 2005). dass die Identifikation von HLA-Antigenen bzw. Die ständige Aktivierung latent infizierten CD4+ T-Zellen und die Virusverbreitung durch aktivierte Helferzellen führen dabei zu einer anhaltenden Viruspersistenz und Zerstörung des CD4+ T-Zell-Reservoirs. CD4+ T-Zellen benötigen das Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-II-Molekülen. eingeschränkt oder gar nicht aktiviert werden. Das HLA-System und die Immunantwort gegen HIV CD8+ T-Zellen erkennen „ihr” Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-IAntigenen auf antigenpräsentierenden Zellen. die mit einem günstigen oder ungünstigen Verlauf der Erkrankung assoziiert sind. So wurde gezeigt. B27. dass tatsächlich HLA B57 restringierte CTL gegen HIV-Peptide vorhanden sind.60 Grundlagen Im lymphatischen Gewebe zeigt sich unter ART ein deutlicher Rückgang der Zahl der produktiv infizierten CD4+ T-Zellen (Tenner-Racz 1998). Die FDC dienen darüber hinaus zur Etablierung eines „Antigengedächtnisses“. Überhaupt übt die HLA-B restringierte Immunantwort einen größeren Selektionsdruck aus als die von HLA-A. Dazu passen Ergebnisse. Patienten mit HLA B57 und B58 die HI-Viren zu .

Das Vorliegen von KIR-Polymorphismen (z. kommt es nach Infektion zwischen Tieren mit identischem MHC nur vorübergehend zu einer Virämie mit Wildtypviren. Wenn ein so selektioniertes Virus ein Individuum mit einem anderen HLA-Muster infiziert. CCL5. Darüber hinaus sind niedrige NK-Zellzahlen eventuell mit einer rascheren Krankheitsprogression ohne HIV-Therapie assoziiert. Martin 2002). Bei einer Infektion von SIV. das Fluchtmutationen enthält. Auch andere genetisch determinierte Faktoren können den individuellen Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen. Seit 1997 ist bekannt. Eine Punktmutation im Promoter von IL-6 (G174) ist mit einer erhöhten Produktion von IL-6 und klinisch einer erhöhten Inzidenz von Kaposi-Sarkomen assoziiert. Zusammenfassend muss konstatiert werden. Killer cell immunoglobulin like receptors (KIR) stellen Liganden von HLA-Klasse I Molekülen dar und können als stimulierende bzw. a. dies jedoch oft zum Preis einer beeinträchtigten Replikationsfähigkeit. aktivierende Rezeptoren die Funktion von NK-Zellen kontrollieren. zu Veränderungen im Expressionsmuster von KIR und dem Verlust von NK-Zellen. Eine kleinere Population von NK-Zellen (CD16-CD56bright) erfüllt eher regulatorische Funktionen. zu sehr ähnlichen CTL-Spezifitäten (Draenert 2006). CD16+CD56dim) können durch KIR z. verändert es sich jedoch vielfach wieder durch (Rück-)Mutation in der gag-Region. der Immunantwort zu entkommen. bevor sich unter der identischen CTL-Antwort im neuen Tier wieder die ursprünglichen CTL-Fluchtmutationen etablieren (Barouch 2005). zumindest zu Beginn der Infektion. kann die Viruslast bis zu 10fach niedriger liegen. Gleiche HLA-Muster bei eineiigen Zwillingen wiederum führen. NK-Zellen (v. Das Vorliegen einer Homozygotie im IL-10 Promoter (Codon 592) ist in vitro durch eine verminderte Produktion von IL-10 charakterisiert und klinisch mit einem rascheren Progress der Erkrankung assoziiert. B. weil kein immunologischer Druck mehr besteht und das Virus somit wieder die volle Replikationsfähigkeit erlangt. Die HIVInfektion selbst führt in NK-Zellen zu einer Beeinträchtigung der antikörperabhängigen Zytotoxizität. . die es dem Virus ermöglichen. konnte bisher nicht sicher definiert werden (Fauci 2005). dass HIV-Patienten mit günstigem Verlauf HIV-spezifische CD4+ T-Zellen aufweisen (Rosenberg 1997). weniger raschen Krankheitsverlauf (Carrington 1999. An Kohorten von vertikal infizierten Kindern und HIV-infizierten Erwachsenen zeigte sich ein protektiver Effekt von HLA DR13 (Keet 1999). Wie wichtig dieser Faktor bei der Abwehr der HIV-Infektion ist. KIR3DS1-Allel) im Kontext mit bestimmten HLA-Antigenen korreliert sehr gut mit einem günstigen bzw. Wenn mehrere Mutationen vorliegen (Goepfert 2008). ungünstiger HLA-Klasse-II-Antigene ist noch schlechter charakterisiert als für MHC-Klasse-I. die Infektion von Zellen durch HIV inhibieren. CCl4. Die Identifikation protektiver bzw. Diese Zellen sezernieren CC-Chemokine wie CCL3. dass es trotz eindrucksvoller statistischer Korrelation von genetischen Markern mit dem Krankheitsverlauf bislang keine Hinweise gibt.B.Pathophysiologie der HIV-Infektion 61 Mutationen im gag-Gen. die evtl. einer reduzierten direkten zytolytischen Aktivität. dass die Kenntnis dieser genetischen Marker für den individuellen Krankheitsverlauf von Bedeutung ist oder gar Entscheidungsrelevanz hat. virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen mit niedriger HLA-Klasse I-Expression identifizieren und diese Zellen durch zytotoxische Effekte zerstören.

CMV-spezifischen CTL (Harari 2002). dass besonders gag-spezifische CTL. warum diese temporär effektive CTL-Antwort im Verlauf der Erkrankung nachlässt. Die protektive Rolle der CTL wird auch dadurch deutlich. CTL sind bei ihrer Proliferation und Aktivierung oft auf die Hilfe von CD4+ TZellen angewiesen (Bevan 2004). B. enthalten jedoch nur wenig Perforin (Appay 2000). Eine HIV-spezifische CTLAntwort wurde auch bei HIV-exponierten. Schließlich wurde kürzlich gezeigt. Andere Arbeitsgruppen postulieren Störungen bei der Ausreifung HIV-spezifischer CTL im Vergleich zu z. Mehrere Gründe sind denkbar.62 Grundlagen Die HIV-spezifische zelluläre Immunantwort Zytotoxische T-Zellen (CTL) können virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. Verglichen mit Patienten mit raschem Krankheitsverlauf finder sich bei sogenannten HIV-Langzeitüberlebende eine hohe Zahl HIV-spezifischer VorläuferCTL mit breiter Spezifität gegen verschiedenste Virusproteine. Rosenberg (1997) wies erstmals auf die Bedeutung HIV-spezifischer CD4+ T-Zellen hin und zeigte. Durch die Bildung von „Escape”-Mutanten wird die Erkennung durch CTL unmöglich. Zytokinproduktion und Zytotoxizität steigen wieder an (Trautmann 2006. obwohl sich die viralen Epitope. einen Antikörper verbesserte die CTL-Funktion der HIV-Patienten: Proliferation. Das nef-Protein kann seinerseits HLA-Klasse-I-Antigene herunterregulieren und somit ebenfalls ein Erkennen verhindern. was eventuell einige dieser Beobachtungen erklären könnte. aber nicht infizierten Personen beobachtet: nef-spezifische CTL konnten bei seronegativen heterosexuellen Partnern von HIV-1 infizierten Individuen. Wahrscheinlich spielen sie jedoch bei der primären Prävention gegen HIV nur eine untergeordnete Rolle. Diese CTL sind zwar HIV-spezifisch.B. Die HIV-spezifischen CD4+ T-Lymphozyten sind . dass eine ART in der Frühphase der HIV-Infektion mit der Persistenz HIV-spezifischer CD4-TZellantworten assoziiert ist. HIV-spezifische CTL sind offenbar nur dann gute Effektorzellen. dass das Auftreten von viralen „Escape”Mutanten spät im Krankheitsverlauf (nach 9-12 Jahren) mit der Krankheitsprogression assoziiert ist (Goulder 1997). Leider wurde aber auch gezeigt. sondern auch während Therapiepausen. Mit sensitiven Technologien können peripher zirkulierende. Die bisherigen Erkenntnisse zur Rolle von CTL bei der HIV-Infektion zeigen deutlich. wenn sie gleichzeitig Interferon-γ und TNFα produzieren (Lichtenfeld 2004). Der Nachweis einer CTL-Antwort korreliert mit der Suppression der Plasmavirämie nicht nur während der Serokonversion. HIV-spezifische CTL direkt gemessen werden (Ogg 1998). Die Blockade dieser Wechselwirkung durch z. Noch unklar ist. env-spezifische CTL bei seronegativen Krankenschwestern nach Nadelstichverletzungen nachgewiesen werden (Pinto 1995). für den Verlauf der Erkrankung von wesentlicher Bedeutung sind. Dieses Molekül führt dann nach Interaktion mit seinem Partner PD-1 Ligand zu einer Dysfunktion der CTL. dass bei Patienten trotz guter CTL-Antwort Superinfektionen mit einem anderen HIV-Isolat möglich sind. nur geringfügig zwischen beiden Isolaten unterschieden (Altfeld 2002). dass während der HIV-Infektion die spezifischen CTL vermehrt PD-1 exprimieren. Velu 2009). CD8+ T-Zellen können auch von HIV infiziert werden (Saha 2001). gegen die die CTL-Antwort in vitro gemessen werden konnte.

so muss davon ausgegangen werden. ist durch die ß-Chemokine MIP-1a. Zumindest ein Teil der zu beobachtenden Aktivität. Auch Untersuchungen an medizinischem Personal nach Nadelstichverletzungen und an Neugeborenen HIV-infizierter Mütter legen nahe. sowie gag-spezifische CD8+ T-Zellen induziert werden (Lu 2004). IL-10. TH1/T H2 Immunantwort Je nach dem Sekretionsmuster von Zytokinen werden TH1 und TH2-Antworten unterschieden. dass eine HIV-spezifische TH1-Antwort Ausdruck einer protektiven Immunantwort sein kann. dass eine wünschenswerte Immunantwort gegen HIV aus polyfunktionellen CD4+ T-Lymphozyten besteht. eine SIV-spezifische CTL-Antwort zu induzieren. beladen mit inaktiviertem SIV. nicht infizierten Personen haben gezeigt. Vielversprechende Ergebnisse berichteten Lu und Mitarbeiter (2003). während CTLs gegen bereits infizierte Zellen aktiv sind (Pantaleo 2004). . Im Gegensatz zu der CTL-Aktivität HIV-spezifischer CD8+ T-Zellen. ob eine HIV-spezifische TH1-Antwort protektiv sein kann. TH1 CD4+ T-Lymphozyten sezernieren vornehmlich Interleukin-2 (IL-2). da sie freie Viren bei einer Neuinfektion attackieren können.Pathophysiologie der HIV-Infektion 63 vorwiegend gegen Epitope aus gag und nef gerichtet (Kaufmann 2004). Es wird diskutiert. Makrophagen) unterstützen. ob der häufig zu beobachtende Verlust von HIV-spezifischer CTL-Aktivität einen intrinsischen Defekt der CTL widerspiegelt oder aber sekundär einen Verlust von HIVspezifischen CD4+ T-Zellen reflektiert. dass HIV-spezifische T-Zellen zu den ersten CD4+ T-Zellen gehören. dass Zellen dieser Menschen nach in vitro Stimulation mit HIV-env-Antigenen (gp120/gp160) und Peptiden IL-2 sezernieren. die eher eine humorale Immunantwort begünstigen. die die Effektorfunktionen des Immunsystems (CTL. impften. IL-5 und IL-6. die die HIV-Vermehrung sowohl in CD4+ T-Zellen als auch in Makrophagen hemmt. die SIV-infizierte Rhesusaffen mit autologen dendritischen Zellen. da TH1-Zytokine für die Ausbildung einer CTLAntwort wesentlich sind. dass besonders neutralisierende Antikörper protektiv sind. NK-Zellen. Mit einer ähnlichen Impfstrategie konnten bei Patienten HIV-spezifische CD4+ T-Zellen. MIP-1ß und RANTES erklärbar (Cocchi 1995). deren Identität allerdings bis heute nicht restlos geklärt ist. Studien mit HIV-Langzeitüberlebenden lassen vermuten. Berücksichtigt man. zelluläre und humorale Immunantworten. Somit ist aktuell unklar. die IL-2 und/oder Interferon-γ produzieren. nicht aber nicht-exponierte Kontrollpersonen (Clerici 1992). Verschiedene therapeutische Vakzinestrategien wurden bislang zumeist an Rhesusaffen mit dem Ziel getestet. Die geimpften Affen zeigten im Vergleich zu den Kontrolltieren einen dramatischen Abfall der Viruslast und SIV-spezifische. wurde bereits 1986 eine lösliche CD8-Suppressoraktivität identifiziert (Walker 1986). die Interferon-γ und/oder Interleukin-2 produzieren. die nach Eindringen von HIV in den Organismus aktiviert werden. Andere Forscher glauben. Als andere Kandidaten wurden IL-16 (Baier 1995) und das Chemokin MDC (Pal 1997) diskutiert. Untersuchungen an HIV-exponierten. dass sie andererseits auch selber bevorzugt infiziert werden könnten (Douek 2002). Interferon-γ und damit Zytokine. TH2 Zellen produzieren vornehmlich Zytokine wie IL-4. die vom ZellZellkontakt HLA-identischer Zellen abhängt.

Dynamic immune responses maintain cytotoxic T lymphocyte epitope mutations in transmitted simian immunodeficiency virus variants. 351: 1632-3. so zeigt sich kein Unterschied im Abfall der Plasmavirämie (Schmitz 2003). aber nicht infizierte Personen haben möglicherweise eine lokale (mukosale IgA-Antikörper gegen HIV) oder eine temporäre Antikörperbildung. Ein verlangsamter Krankheitsverlauf korrelierte mit dem Fehlen einer Immunantwort gegen bestimmte Epitope von gp120 (Wong 1993). 14:413-20. . ist unklar. the gut mucosal homing receptor for peripheral T cells. Bei einigen akut oder chronisch HIV-infizierten Patienten ließ sich so die Viruslast nach Absetzen der ART zumindest vorübergehend kontrollieren (Trkola 2005). Metzner K. LTNP haben häufig neutralisierende Antikörper gegen eine Vielzahl von Primärisolaten und eine Persistenz von Antikörpern gegen die eigenen Viren. Appay V. Werden bei Rhesusaffen B-Zellen mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers depletiert und die Tiere anschließend mit SIV infiziert. Plummer FA. HIV suppression by interleukin-16. sich jedoch systemischen Messungen entzieht (Mazzoli 1997. Literatur Ahuja SK. Allen TM. Die neutralisierenden Effekte lassen sich durch Interaktion mit Fc-Rezeptoren auf Makrophagen und NK-Zellen (Hessel 2007) sowie durch Wechselwirkungen mit CD4-gb120 Bindungsregion (Li 2007) erklären. Anzala AO. WalkerNature. et al. HIV-specific CD8+ T cells produce antiviral cytokines but are impaired in cytolytic function. Cicala C. Kurahara DK. 9: 301-309. Nat Med 2008. Saha 2001). Bannert N. Werner A. Erfolgreicher. Truitt DM. Ball TB. Martinelli E et al. Kulkarni H. 6: 247-52. Solche Antikörper scheinen in der sehr frühen Phase der HIV-Infektion besonders effektiv zu sein (Derdeyn 2004). Therapeutisch wurde vor einigen Jahren versucht. Im Affenmodell kann die Injektion eines Cocktails neutralisierender Antikörper eine mukosale SIVInfektion verhindern (Ferrantelli 2004). Exponierte. Nixon DF. CCR2-64I allele and genotype association with delayed AIDS progression in African women. Powers J. Barouch DH. Ob der Erhalt von neutralisierenden Antikörpern aber die Ursache der Protektion oder lediglich Ausdruck eines noch relativ intakten Immunsystems ist. Patienten mit weit fortgeschrittener HIV-Infektion mit angereichertem Plasma HIV-infizierter Patienten aus frühen Stadien zu behandeln. O'Brien SJ. et al. Dies legt die Vermutung nahe. aber noch nicht zufrieden stellend. Kurth R. verliefen Versuche mit passiver Immunisierung durch neutralisierende Antikörper bekannter Spezifität. Arthos J. Lancet 1998. Ähnlich wie bei den CTL üben neutralisierende Antikörper jedoch einen Selektionsdruck auf die Viren aus und bewirken dadurch Fluchtmutationen von HIV (Wei 2003). Nature 1995. Baier M. mit dem hochtitrigen Nachweis von p24spezifischen Antikörpern (Hogervorst 1995) und der Persistenz neutralisierender Antikörper (Montefiori 1996) insbesondere gegen primäre HIV-Isolate und autologes Virus. HIV-1 superinfection despite broad CD8+ T-cell responses containing replication of the primary virus. 378: 563. HIV-1 envelope protein binds to and signals through integrin α4β7. J Exp Med 2000. et al. Nat Immunol 2008. dass für eine primäre Vakzine gegen HIV eine humorale Immunantwort unabdingbar ist. CCL3L1-CCR5 genotype influences durability of immune recovery during antiretroviral therapy of HIV-1-infected individuals. Yu XG. die ursächlich an der Protektion beteiligt ist. Catano G. et al. 176: 1099106. Ein signifikanter Effekt auf den Krankheitsverlauf war nicht feststellbar (Jacobson 1998). Nat Immunol 2005. J Exp Med 1992. Cross-linking CD4 by HIV gp120 primes T cells for activation induced apoptosis. 2002. Altfeld M. Banda NK. 420: 434-9. Rostron T. 192: 63-75. Bernier J.64 Grundlagen Die HIV-spezifische humorale Immunantwort Die Assoziation zwischen dem Auftreten einer humoralen Immunantwort gegen HIV und dem Krankheitsverlauf ist weniger gut charakterisiert. Rowland-Jones SL. Donahoe SM et al.

Finzi D. Gallo RC. Goepfert PA. et al. HIV-1 auxiliary proteins: making connections in a dying cell. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the ß-chemo-kine receptors CKR-5. Buckley KA et al. 381: 667-73. Colbert RA. 17: 366-73. 388: 296-300. Science 1999: 12. HLA and HIV-1: heterozygote advantage and B*35-Cw*04 disadvantage. Viral and host factors in the pathogenesis of HIV infection. Bevan MJ. Curr Opin Immunol 2005. Inhibition of HIV infection by CXCR4 and CCR5 chemokine receptor antagonists. Nature 2005. Lusso P. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Guetard D. Bai X. Cell 2000. et al. Skehel JJ. Mavilio D. a new CCR5 antagonist. 85: 1149-58. Chermann JC. CKR-3. Walker BD. et al. Brun-Vezinet F. Virology 2005. 8: 1324-36. 417: 95-98. et al. Analysis of HIV-1 and CMV specific memory CD4 T cell responses during primary and chronic infec-tion. Late escape from an immundominant cytotoxic T-lymphocyte response associated with progression to AIDS. 115: 3250-3255. Berger JM. Liu R. Doranz BJ. 10: 275-81. Envelope-constrained neutralization-sensitive HIV-1 after heterosexual transmission. Genetic restrictions of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Cellular APOBEC3G restricts HIV-1 infection in resting CD4+ T cells. Hunter M. J Exp Med 2008. Science 1996. Nat Med 1997. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. 3: 212-7. 381: 661-6. Gentile M. 303: 2019-22. 220: 868-71. Nature 2003. Nickle DC. et al. J Infect Dis 2004. Structure of an unliganded simian immunodeficiency virus gp120 core. Liu Y. et al. Science 1986. NK cells in HIV infection: Paradigm for protection or targets for ambush. Brenchley JM. Collins KL. et al. Justement JS. 433: 834-41. Brenchley JM. 391: 397-401. Kottilil S. Geijtenbeek TB. Kreisberg JF. Ellefsen K et al. Science 1983. Feng Y. et al. Ferrantelli F. Fass D. Herbeuval JP. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. 426: 853-857. et al. Burstein E. Gelderblom HR. Broder CC. Nat Med. 165: 1012-9. HIV-1 nef protein protects infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes. Nat Rev Immunol 2005. Carrington M. et al. van Vliet SJ. Soros VB. Unutmaz D. Rizzardi GP. Silvestri G. Fauci AS. Nature 1998. Betts MR et al. Censoplano N. 1997. Chou CC. et al. Greene WC. 3:1110-6. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS. Chen JD. Winkler C. . neutralization sensitivity and exposure of a CD4-induced epitope in an HIV-1 envelope protein. Proc Natl Acad Sci USA 2005. Zur Struktur und Funktion bei HIV. Nature 1997. Kim PS. 102: 13974-9. et al. J Clin Invest 2005. Embretson J.viral RNA interactions. Garzino-Demo A. et al. Littman DR. Nat Rev Immunol 2004. Antivir Chem Chemother 2001.Pathophysiologie der HIV-Infektion 65 Barre-Sinoussi F. 449: 101-4. Cocchi F. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med 2005. Litwin V. Giorgi JV. Rey F. Scheidler A. Rucker J. Baltimore D. Carrington M. Blood 2002. Ellmeier W. 205:1009-17. Nat Med 2006. Lumm W. Derdeyn CA. Science 1983. Science 1995. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. 28: 1748-52. Cell 1997. Pauli G. Expression cloning of new receptors used by simian and human immunodeficiency viruses. Dolan MJ. Vogan EM. J Virol 2001. et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Harrison SC. a novel dendritic cell-specific ICAM-3 receptor that supports primary immuene responses. and CKR-2b as fusion cofactors. Dragic T. Chun TW. Chamaret S. 100: 575-85. Goulder PJ. Zupancic M. 12: Suppl 1:1931 Deng H. Cell 1996. J Infect Dis 1992. Edwards TG. Nat Immunol 2007. Chen BK. G protein-coupled receptor. Beverley PC.. J Exp Med 2006. Identification of RANTES. Deng HK. 4: 595-602. Clapham PR. Dean M. Harari A. Clavel F. Allen TM. 312: 763-7. Endocytosis of HIV-1 activates plasmacytoid dendritic cells via Toll-like receptor. Hoffman TL. et al. Epub 2005 Apr 13. Fatkenheuer G. et al. Cullen BR. Inactivation of HIV-1 chemokine co-receptor CXCR-4 by a novel intrakine strategy. Camargo JF. Kewalramani VN. CCL3L1 and CCR5 influence cell-mediated immunity and affect HIV-AIDS pathogenesis via viral entryindependent mechanisms. Nelson GW. Yi Y. Constraints on HIV-1 evolution and immunodominance revealed in monozygotic adult twins infected with the same virus. Chun TW. Dodds EJ. 272: 872-7. Cicala C. 100: 1381-1387. Chen B.387:183-8. et al. et al. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc. Carruth L. Torensma R. Nature 2005. HIV-infected individuals receiving effective antiviral therapy for extended periods of time continually replenish their viral reservoir. Yang AG et al. et al. AIFO 1993. J Clin Invest 2005. Hessell AJ. 435: 108-14. Schacker TW. Chan DC. 189: 2167-2173. Derdeyn CA. Isolation of human T cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Arya S. Hardy AW. Boasso A. Ribas JL. Friedrich TC. Johnson MA. Kulkarni H. Farmer P. Reversion of CTL escape-variant immunodeficiency viruses in vivo. et al. Complete protection of neonatal rhesus macaques against oral exposure to pathogenic simian-human immunodeficiency virus by human anti-HIV monoclonal antibodies. Bibollet-Ruche F. Transmission of HIV-1 Gag immune escape mutations is associated with reduced viral load in linked recipients. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus. Sarin PS. 203: 529-39. in patients infected with HIV-1. Identification of DC-SIGN. Science 2004. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane. Nature 1997. Nature 1993. Stopak K. DeVico AL. De Clercq E. Nature 1996. Nat Med 2004. Gelmann EP. Ganesh L. Özel M. et al. The gene product murr1 restricts HIV-1 replication in resting CD4+ lymphocytes. Cell 1998. Douek DC. Decker JM. Rasmussen RA. Nature 2007. MIP-1a. Science 1996. 5: 835-43. Berger EA. Rey MA. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Guha-Niyogi A et al. Nature 1996. 270: 1811-5. Schols D. Skoberne M. 11: 1170-2. Dalgleish AG. Yonemoto W. Nature 2002. et al. Gallo RC. Allaway GP. 273: 1856-62. Phillips RE. 5: 231. et al. Kennedy PE. 12: 1365-71. 220: 865-7. Nature 1984. Arthos J. Baribaud F. McKenna K. 362: 359-62. Helping the CD8(+) T-cell response. 93: 685-92. Santos-Ferreira O. 89: 263-73. Massive covert infection of helper T lymphocytes and macrophages by HIV during the incubation period of AIDS. Draenert R. et al. Relationships between CD4 independence. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Gong H. Cell-mediated immune response to HIV (HIV) type-1 in seronegative homosexual men with a recent sexual exposure to HIV-1. et al. Regulation of TNF-related apoptosis-inducing ligand on primary CD4+ T cells by HIV-1: role of type I IFNproducing plasmacytoid dendritic cells. Yant LJ. Hangartner L. 233: 343 Clerici M. HIV-1 gp120 induces NFAT nuclear translocation in resting CD4+ T-cells. Chiu YL. Pozniak AL. Beignon AS. Price DA. et al. Martin MP. Wiley DC. 75:5230-9. and MIP-1ß as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+ T cells.

Farber JM. Comprehensive analysis of HIV type 1-specific CD4 responses reveals marked immunodominance of gag and nef and the presence of broadly recognized peptides. 278: 695-8. 279: 2103-6. . J Virol 1997. Nat Genet 2002. Jacobson J et al. Berger EA. 78: 4463-77. Kirchhoff F. Alkhatib G. Jurriaans S. Lichterfeld M. Sullivan J. Caliendo AM. et al. et al. Env-specific cytotoxic T lymphocyte responses in HIV seronegative health care workers occupation-ally exposed to HIV contaminated body fluids. Nat Med 1997. Rowland-Jones SL. Sullivan JL. Chamaret S. Maranon C. Kaul R. Bonhoeffer S. Active HIV protease is required for viral infectivity. et al. Predictors for non-and slow progression in HIV type 1 infection: low viral RNA copy numbers in serum and maintenance of high HIV-1 p24-specific but not V3-specific antibody levels. persistently seronegative Kenyan sex workers. Jacobson JM. Dendritic cells cross-present HIV antigens from live as well as apopto-tic infected CD4+ T lymphocytes. Controlling HIV pathogenesis: the role of thenoncytotoxic anti-HIV response of CD8+ T cells. Correlates of immune protection in HIV-1 infection: what we know. 104. Haslett P. 332: 228-32 Klatzmann D. HIV nef: The mother of all evil? Immunity. Nat Med 2004. Champagne E. Zang T. 3:1250-7. 451: 425-431. 203: 2887-93. et al. et al. Musey L. J Infect Dis 1999. Carrington M. et al. Pfafferott KJ. Barry AP. Mariani R. Tenner-Racz K. Brief report: Absence of intact nef sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection. HIV-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. J Infect Dis 1995. et al. Wu X. T-lymphocyte T4 molecule behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Mangeat B. 1988. 7: 65-72. Schacker T. Mackewicz CE. Pion M. Cell 2003. Desoutter JF. Paxton WA. Ferreira WT. 16: 1319-29. Smed-Sorensen A. Science 1997. 102: 14807-12. Hosmalin A. Pantaleo G. Lowy I. Garzino-Demo A. Israel RJ. Nature 1984. et al. Nature 2009. Viral resistance and pharmacologic analyses of phase I/II study patients treated with the HIV-1 entry inhibitor PRO542. Mt Sinai J Med 1998. 96: 867-76. HIV-specific mucosal and cellular immunity in HIV-seronegative partners of HIV-seropositive individuals. what we don´t know. Graziosi C. AIDS 2002. Hopkins S. 10th CROI 2003. Billingsley JM. HIV evolution: CTL escape mutation and reversion after transmission. HIV-1 specific cytotoxicity is preferentially mediated by a subset of CD8+ T cells producing both interferon gamma and tumor necrosis factor alpha. Yu XG. a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Fink LM. Argyris E. et al. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. 180: 299-309. 9: 433-7. et al. 10: 806-10. Andrieu JM. Immunol Today 1996. Liu R. Lo Caputo S. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. Kohl NE. J Infect Dis 1996. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes and plasma load of viral RNA. Mandl JM. et al. Miller RH. J Clin Invest 1995. J Exp Med 2004. Zhang J. Venetta TM. Brettle RP. Antimicrob Agents Chemother 2004. 101: 6092-7. Cell 1996. et al. Mascola JR. Bieniasz. Hoeffel G. Activation of HIV-1 specific CD4 and CD8 T cells by human dendritic cells: roles for cross-presentation and non-infectious HIV-1 virus. Desrosiers RC. Kaslow RA. Guo W. Namazi A. Lore K. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Abstract 561. Larsson M. Klein MR. Emini EA. Proc Natl Acad Sci U S A 2005. 85: 4686-90. Vanderford TH et al. 31:429-34. Liu SL. Rosenberg ES. et al. Divergent patterns of progression to AIDS after infection from the same source: HIV type 1 evolution and antiviral responses. Isolation of primary HIV-1 that target CD8+ T lymphocytes using CD8 as a receptor. Kilby JM. 278: 1447-50. Granelli-Piperno A. Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T lymphocytes. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20. Inhibition of HIV-1 infection by the ß-chemokine MDC. Nat Med 2003. Chetty P. Nat Med 2007.17: 217-24. 10: 282-9. Fonteneau JF. Wang F. 71: 4284-95. Nat Med 1997. 487-494. Proc Natl Acad Sci U S A 2004. 312: 767-8. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Lifson JD. et al. J Exp Med 1997. 362: 355-8. Leslie AJ. Demarest JF. 171: 811-21. et al. et al. functions as a fusion cofactor for both macrophage-tropic and T cell line-tropic HIV-1. Nat Med 2004. et al. Greenough TC. Israel R. Mismatched human leukocyte antigen alleles protect against heterosexual HIV transmission. Robertson JR. Pal R. Broad HIV-1 neutralization mediated by CD4-binding site antibodies. 86: 367-77. STRL-33. Hanau D. Apple R. Tang J. HIV accessory proteins as therapeutic targets. Koup RA. Saha K. Divergent TLR7 and TLR9 signaling and type I interferon production distinguish pathogenic and nonpathogenic AIDS virus infections. Passive immunizytion for the treatment of HIV infection. Olson W. 4: 1302-7. 9: 13-14. Lirvall M. Neil SJD. Lataillade M. Li Y. Nature 1993. Keet IP. Boston. Lu Y. Science 1997. Therapeutic dendritic-cell vaccine for simian AIDS. Lu W. Popovic M. et al. O’Brien WA. Levy JA. Lockett SF. what we should know. Bailey PM. 79: 3-13. 20: 489-501. 10: 1359-1365. Ogg GS. Trabattoni D. Markham PD. Andrieu JM. Pinto LA. et al. AIDS Patient Care STDS 2006. et al. Treatment of advanced human immunodeficiency virus type 1 disease with the viral entry inhibitor PRO 542. Jacobson JM. 65: 22 – 26. et al. 13:1241-7. Sidney J. Grovit-Ferbas K. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Pantaleo G. Nat Med 2001. Nat Med 1996: 2: 405-11.66 Grundlagen Hogervorst E. J Exp Med 2005. Liao F. et al. Kozal MJ. Immunol Lett 2001. Gao X. Schleif WA. Nat Med 1998. Chen D. Blood 1995. Montefiori DC. Species-specific exclusion of APOBEC3G from HIV-1 virions by vif. de Wolf F. JAIDS 2001: 27: 277-80. Consistent associations of HLA class I and II and transporter gene products with progression of HIV type 1 infection in homosexual men. J Virol 2004. Sharma G. Mazzoli S. et al. Neutralizing and infection-enhancing antibody responses to HIV type 1 in long-term nonprogres-sors. Science 1998. APOBEC3G/3F mediates intrinsic resistance of monocyte-derived dendritic cells to HIV-1 infection. Kimani J. Gupta A et al. 114: 21-31 Martin MP. Nat Med 2007. Kaufmann DE. et al. 3: 389-94. Lee JH. Peden KWC. Pelser C. et al. Vasudevan J. Barker E. Migueles SA. a novel chemokine receptor-like protein. New insights into HIV-1 specific cytotoxic T-lymphocyte responses in exposed. Pantaleo G. 86: 1082-9. Huang J. et al. Brettler DB. Welcher B. Peter F. 1998. Berzofsky JA. 201: 2023-33. Lu W. 48: 423-9. 173: 60-7. Koup RA. 14: 1077-1087. Persistence of HIV-1 structural proteins and glycoproteins in lymph nodes of patients under highly active antiretroviral therapy. N Engl J Med 1995. Nat Med 2008. Bhardwaj N. waring MT et al. Arraes LC. Cohen W. Myeloid and plasmacytoid dendritic cells transfer HIV-1 preferentially to antigenspecific CD4+ T cells. Jin X. 185: 2015-23. Nat Med 2004. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. J Exp Med 2006. Thetherin inhibits retrovirus relase and is antagonized by HIV-1 Vpu. Choe S. 13:1032-4. Sarver N. Proc Natl Acad Sci USA. Schröfelbauer B et al.

Vianin S. 303: 1829. et al. Tenner-Racz K. Rusert P. 393: 595-9. New York 1991. Haislip A. Wong MT. A novel CDK9-associated C-type cyclin interacts directly with HIV-1 Tat and mediates its highaffinity. 279: 389-93. 14: 641-647. Bushman F. Wei P. Modi W..Pathophysiologie der HIV-Infektion Sarkar I. loop-specific binding to TAR RNA. Turelli P. Raven Press. Inhibition of hepatitis B virus replication by APOBEC3G. Gaddis NC. Procopio FA. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Moody DJ. Kuster H. Zhu B et al. Schmitz JE. latent viral structure. 187: 949-59. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. 14: 266-274. Go AS. 110: 521-9. Nature 2009. Garber ME. Science 2004. Ecker JR. et al. Arrigo SJ. van Lunzen J. Schader SM. 316: 1912-5. Ed. Chen H. 67 Schindler M. Nat Biotechnol 2005. Choi JD et al. Kuroda M. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. Shinn P. 12: 1198-202. Münch J. Stites DP. Hauber I. et al. Gaut P. 125: 1055-67. Knipe DM et al. Stellbrink HJ. Fang SM. 234: 1563-6. Ann Intern Med 1990. Nature 1998. Decker JM. Cell 1990. Nat Med 2005. 418: 646-650. Genetic restriction of AIDS pathogenesis by an SDF-1 chemokine gene variant. Mangeat B. Nature 2005. van Grevenynghe J. 112: 247-53. Nature 2004. Chomont N. Wong-Staal F. Song E. Schroder AR. HIVes and their replication. Schooley RT. 61: 213-22. 11: 615-22. Cell 1998. In: Fundamental Virology. Winkler C. Sheehy AM.: Fields BN. Berry C. Trautmann L. Janbazian L. 168: 1523-7. et al. Antibody neutralization and escape by HIV-1. 92: 451-62. Weitsman SR. Zhu P. The cytoplasmic body component TRIM5alpha restricts HIV-1 infection in Old World monkey s. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral vif protein. J Virol 2003. The impact of HAART. Transcription factor FOXO3a controls the persistence of memory CD4+ T cells during HIV infection. Science 1998. Perron MJ et al. Nature 2003. Chen ISY. 422: 307-12. Veazey RS. Taniuchi I. Nat Med 2008. Stremlau M. . et al. Wei X. et al. Merigan TC. Lee SK. et al. HIV-1 entry into quiescent primary lymphocytes: Molecular analysis reveals a labile. Kutsch O. Science 1986. The unenlarged lymph nodes of HIV-1-infected. Cell 2002. Delay of HIV-1 rebound after cessation of antiretroviral therapy through passive transfer of human neutral-izing antibodies. Velu V. Levy JA. et al. Nat Med 2006. Zack JA. Anderson SA. Ltd. Santra S et al. Kottmann AH. Jost S. He Z et al. Antibody mediated in vivo delivery of small interfering RNAs via cell-surface receptors. Science 2007. Nat Med 2008. Varthakavi V. 23: 709-17. Cell 2006. J Exp Med 1998. Littman DR. Heimann-Nichols E. Buchholz F. Smith MW. 458: 206-10 Walker CM. et al. Klasse PJ. Warren RQ. Enhancing SIV-specific immunity in vivo by PD-1 blockade. Owens CM. et al. Longitudinal analysis of the humoral immune response to HIV type 1 gp160 epitopes in rapidly progressing and nonprogressing HIV-1 infected subjects. Zou YR. Smith RM et al. Protection of macaques from vaginal SHIV challenge by vaginally delivered inhibitors of virus-cell fusion. 438: 99-102. CD8+ lymphocytes can control HIV infection in vitro by suppressing viral replication. Identification of calcium-modulating cyclophilin ligand as a human host restriction to HIV-1 release overcome Vpu. Trkola A. Nef-mediated suppression of T cell activation was lost in a lentiviral lineage that gave rise to HIV-1. asymptomatic patients with high CD4 T cell counts are sites for virus replication and CD4 T cell proliferation. Titanji K. HIV-1 integration in the human genome favors active genes and local hotspots. J Infect Dis 1993. Jones KA. 427: 848-853. 77: 2165-2173. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with AIDS and ARC. Wang S. Trono D. Fischer WH. Effect of humoral immune responses on controlling viremia during primary infection of rhesus monkeys with simian immunodeficiency virus. Hauber J. Kuroda MJ. Nature 2002.

.

CXCR4 freigelegt. In zwei großen Phase III-Studien (AIDS Vax Trials) an gesunden Freiwilligen wurden zwei aus gp120 bestehende Vakzine getestet: In der VAX003-Studie in Thailand (Pitisuttithum 2006) wurden ein B-Clade gp120 aus HIV-1 MN und ein gp120 aus dem CRF01_AE HIV-1-Isolat verwendet. jedoch sind auch diese aktivierten Bindungsstellen nur kurzzeitig für Antikörper erkennbar. so dass die Antikörper nur ungenügend andere HI-Viren von anderen Patienten neutralisieren können. dass vor der Bindung von gp120 an den CD4-Rezeptor die konservierten. eine solche Vakzine zu entwickeln. Erst nach der Bindung eines gp160-Trimers an das CD4Molekül wird durch eine Konformationsänderung des V3-Loops die Bindungsdomäne für die Korezeptoren CCR5 bzw. so dass die Antikörper den V3Loop nur bedingt erreichen können (Labrijn 2003). HIV-1-spezifische Vakzine zu entwickeln. Dies liegt unter anderem daran. Antikörper gegen den V3-Loop können zwar neu-tralisieren. In beiden Studien konnte die Rate an Neuinfektionen durch die Vakzine trotz der Induktion von Antikörpern gegen gp120 nicht vermindert werden. aber Viren aus Patienten nur schlecht neutralisieren konnten (Mascola 1996). die neutralisierende Antikörper induzieren können. welche zwar in vitro Laborviren. So wurden in vielen Studien die Sicherheit und Effektivät von Vakzinen getestet. die zusätzlich durch variable Sequenzabschnitte und durch eine starke Glykosylierung maskiert werden (Kwong 2002).Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand 69 4. Niederlande. Aufgrund der hohen Variabilität dieser Sequenzabschnitte richten sich in der Mehrzahl der Patienten die Antikörper gegen ihr eigenes Virusisolat. Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Stand der Impfstoff-Entwicklung. Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand Thomas Harrer De HIV-1-Pandemie wird nur durch eine effektive HIV-1-Impfung (Vakzine) unter Kontrolle gebracht werden können. Induktion neutralisierender Antikörper Analog zu wirkungsvollen Impfstoffen wie zum Beispiel gegen Hepatitis B-Viren war zunächst versucht worden. für die biologische Funktion wichtigen Epitope versteckt in Einbuchtungen des gp120 Moleküls liegen. Dazu wurden gp120. . gp160. Erschwerend kommt dazu. Dadurch können die Antikörper nur in geringem Ausmaß die gp160 Bindungsstelle für das CD4Molekül blockieren. Teile von gp160 und Peptide aus gp160 unterschiedlicher HIV-1-Varianten verwendet. dass der gp160 Trimer die Interaktion zwischen dem V3-Loop und dem Korezeptor räumlich abschirmt. Infizierte Patienten bilden zwar neutralisierende Antikörper. welche Antikörper gegen das Hüllprotein von HIV-1 induzieren sollten. Offenbar kann das Hüllmolekül gp160 nur schlecht durch Antikörper in seiner biologischen Wirkung neutralisiert werden. Trotz 20 Jahren intensiver Forschung ist es bislang noch nicht gelungen. Flynn 2005) B-Clade gp120-Proteine aus HIV-1-MN und HIV-1GNE8. Diese Vakzine konnten zwar Antikörper stimulieren. Viren können daher schnell mit Fluchtmutationen reagieren. doch sind diese meist gegen variable Sequenzabschnitte gerichtet. so dass hohe Antikörperkonzentrationen für eine effektive Neutralisation notwendig sind. in der VAX004-Studie (USA.

dass in HIV-1-exponierten. Harrer 1996b. in Proteasomenschnittstellen der Erkennung durch CTL entziehen (Maurer 2008). besteht jedoch die Hoffnung. die dann auf der Oberfläche von dendritischen Zellen den CTL präsentiert werden. Zumindest in konservierten Proteinen wie in Gag oder Protease ist ein wesentlicher Teil der Polymorphismen durch CTL selektioniert worden (Mueller 2007). Zur Induktion von CTL werden Vakzinierungstechniken benötigt. HLA-Klasse-I-Moleküle mit viralen Peptiden zu beladen. CTL können jedoch nur bereits infizierte Zellen erkennen. Auch im SIV-Modell ist die CTL-Antwort wesentlich: Bei SIV-infizierten Affen hatte die Depletion von CD8 T-Zellen den Kontrollverlust über SIV zur Folge (Schmitz 1999). einer der wichtigsten prognostischen Parameter. ist jedoch nicht einfach – große Patientenzahlen müssen über sehr lange Zeiträume beobachtet werden. Pantaleo 1997). Diese Antikörper erkennen konservierte Bindungsstellen für CD4 und die Korezeptoren in gp120 bzw. Für die Effektivität einer Vakzine ist es daher entscheidend. Attenuierte Lebendvakzine. Angesichts der Beobachtung. so dass der wichtige V3-Loop nun für das Immunsystem besser erkennbar wird (Kwong 1998).70 Grundlagen Es gibt jedoch einige wenige Patienten mit einem breiten Spektrum neutralisierender Antikörper. so dass sie im Gegensatz zu neutralisierenden Antikörpern keine sterilisierende Immunität bewirken. Eigene Beobachtungen in langzeitüberlebenden Patienten haben gezeigt. dass die Qualität der CTL-Antwort mit Erkennung von konservierten CTL-Epitopen von großer Bedeutung ist (Harrer 1996a. Aber auch wenn eine T-Zell-basierte Vakzine die Infektion nicht verhindern könnte. Schon bei einer Senkung des viralen Setpoints um eine halbe Log-Stufe würde eine Vakzine einen klinischen Nutzen haben (Johnston 2007). dass die HIV-1-Virämie reduziert und der Verlauf der Infektion günstig beeinflusst wird (Letvin 2006). die in der Lage sind. Wagner 1999). Rowland-Jones 1998). die eine Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen bewirken sollen. nicht infizierten Menschen HIV-1-spezifische CTL nachweisbar waren (Herr 1998. Daher wird versucht. dass für die jeweiligen HLA-Allele genügend hoch konservierte CTL-Epitope im Impfstoff enthalten sind. besteht aufgrund der Studien im Affen-SIV-Modell die Möglichkeit. So ist die Viruslast vier Monate nach der Infektion. durch die Entwicklung von Fusionsmolekülen aus gp120 und CD4 die bei der Bindung an das CD4Molekül ablaufende Konformationsänderung im gp120 zu simulieren. die nur den Krankheitsverlauf beeinflussen. dass eine T-Zell-basierte HIV1-Vakzine die Eindämmung von ersten. . kleinen Infektionsherden und damit die Abwehr der Infektion bewirken könnte. HIV-1 kann sich durch Mutationen in T-Zell-Epitopen bzw. die gegen andere Infektionserreger wie Masern erfolgreich waren. Die klinische Evaluierung von Vakzinen. der „viral Setpoint“. Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen Die Schwierigkeiten bei der Induktion neutralisierender Antikörper hat das Interesse auf Impfstoffe verlagert. Eine niedrigere Virämie würde zudem die Infektiosität vermindern und sich so günstig auf die Epidemie auswirken. eine für die Fusion wichtige Domäne in gp41. kann eine Impfung mit rekombinantem gp120 diese wichtigen Antikörper nicht induzieren. Da vor allem die V3-Loop-Epitope im nativen gp120 für Antikörper unzugänglich sind. Zytotoxische T-Zellen (CTL) spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der HIV-1-Infektion (Koup 1994.

Canary-Pox-Viren. NYVAC (Gomez 2007a+b). Der Impfstoff war immunogen und konnte in 73 % der Geimpften HIV-1-spezifische CD8-T-Zellen und in 41 % HIV-1-spezifische CD4-T-Zellen induzieren (McElrath 2008). wurden im Verumarm (49 Infektionen bei 914 Probanden) sogar mehr Infektionen als im Plazeboarm (33 Infektionen bei 922 Probanden) beobachtet. dass das Ergebnis der STEP-Studie nicht bedeutet. nämlich von HVTN 502. auch Phambili-Studie genannt (www. ALVAC-vCP1521.stepstudies.Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand 71 sind bei der HIV-1-Infektion aus Sicherheitsgründen nicht akzeptabel. dass andere . Wurde die Analyse auf männliche Teilnehmer begrenzt. dass eine Vakzine gegen HIV-1 nicht möglich ist. In beiden Studien wurde ein Gemisch von drei rekombinanten.000 Freiwilligen in Thailand evaluiert. So konnte weder die Zahl der Infektionen noch der virale „Setpoint“ gesenkt werden. exprimiert gp120 vom HIV-1-Subtyp E. Von den 83 in der Studie infizierten Probanden waren 82 Männer (in der Mehrzahl homosexuell) und nur eine Frau. ein Canarypox-Vektor von Aventis Pasteur. auch als STEP-Studie bekannt (Buchbinder 2008). Da nicht ausgeschlossen werden konnte. scheinen aber in einer Prime-BoostStrategie die Immunogenität von nachfolgenden Vakzinierungen mit viralen Vektoren deutlich zu steigern. Lipopeptide ermöglichen die Induktion von CTL. können jedoch nur relativ wenige Epitope präsentieren. Dagegen wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Probanden mit fehlenden oder geringen Antikörpertitern (< 200) gegen Adenovirus 5 beobachtet (28 versus 24 Infektionen).com). die erst durch weitere Untersuchungen der Probanden und der übertragenen Viren beantwortet werden kann. wobei der Unterschied nicht signifikant war. Rekombinante virale Vektoren Diese Vektoren ermöglichen die Induktion von CTL ohne große Sicherheitsprobleme. DNAVakzine sind alleine nicht sehr immunogen. nicht-replikativen Adenoviren Typ 5 der Firma Merck (V520) verwendet. Pol und Nef exprimieren. wurde auch die Phambili-Studie abgebrochen. dass der verwendete AdenovirusVektor keine Protektion ermöglichte. Derzeit werden verschiedene Vektoren klinisch getestet: Adenovirus 5-Vektoren. Es zeigte sich bei den Patienten mit deutlichen präexistierenden Antikörpern gegen den Adenovirus 5-Vektor (neutralisierender Antikörpertiter >200) sogar ein Trend für eine höhere Infektionsrate im Verumarm (21 versus 9 Infektionen unter Plazebo). Es wurde lediglich gezeigt. gp41 sowie Gag und die Protease von Subtyp B. So ist es durchaus möglich. welche die drei HIV-1 Proteine Gag. 3. in Südamerika. Dennoch wurde die Studie im September 2007 abgebrochen. in der Karibik und in Australien aufgenommen worden. MVA (modifiziertes Vaccinia Virus Ankara). da sich kein Hinweis für eine Wirksamkeit der Vakzine zeigte. und HVTN 503. dass zumindest bei einer starken Immunantwort gegen Adenovirus 5 diese Vakzine eine HIV-1Infektion sogar begünstigen könnte. Großes Aufsehen erregte Ende 2007 der Abbruch zweier plazebokontrollierter Phase-II-Studien. Adenovirus-assoziiertes Virus und FowlpoxVektoren.000 Freiwillige in Nordamerika. Trotz der großen Enttäuschung über diesen Fehlschlag muss betont werden. In der Prime-Boost HIV-1 Vaccine Phase-III-Studie wird ein rekombinierter Canarypox-Vektor (ALVAC vCP1521) in Kombination mit einem gp120 Boost (AIDS Vax A/E) an 16. In die STEP-Studie waren seit 2004 ca. Die STEP-Studie wirft eine Reihe wichtiger Fragen auf.

. warum die Probanden mit hohen Antikörperspiegeln gegen Adenovirus Typ 5 in STEP ein erhöhtes HIV-1-Infektionsrisiko hatten. Lancet 2008. Doyle ML. Labrijn AF. Vaccine 2007b. et al. Forthal DN. Access of antibody molecules to the conserved coreceptor binding site on glycoprotein gp120 is sterically restricted on primary human immunodeficiency virus type 1. double-blind. Head-to-head comparison on the immunogenicity of two HIV/AIDS vaccine candidates based on the attenuated poxvirus strains MVA and NYVAC co-expressing in a single locus the HIV-1BX08 gp120 and HIV-1(IIIB) Gag-Pol-Nef proteins of clade B. Eine wichtige positive Erkenntnis aus STEP ist. Molecular and functional analysis of a conserved CTL epitope in HIV-1 p24 recognized from a long-term nonprogressor: constraints on immune escape associated with targeting a sequence essential for viral replication. 372: 1894-1905. Literatur Buchbinder SP. 420:678-82. AIDS Res Hum Retroviruses 1996b. dass das erhöhte Infektionsrisiko mit dem Antikörpertiter gegen den Vektor korrelierte. Bauerle M. J Infect Dis 1996. Harrer E. JID 1998. Gerken G. Harrer EG. et al. Thailand. Wagner R. Sun Y. J Immunol 1999. Eine weitere Möglichkeit zur Entwicklung effektiverer HIV-1-Vakzine ist die Testung von Impfstoffen in HIV-1-infizierten Menschen unter einer ART mit anschließender Unterbrechung der ART (Harrer 2005). 25:2863-85. J Virol 2003. Moodie Z. Najera JL. Quantification of CD8+ T lymphocytes responsive to human immunodeficiency virus (HIV) peptide antigens in HIV-infected patients and seronegative persons at high risk for recent HIV exposure. The qualitative nature of the primary immune response to HIV infection is a prognosticator of disease progression independent of the initial level of plasma viremia. Mascola JR. McElrath MJ. Kwong PD. placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok. Die richtige Programmierung der Immunantwort durch einen Impfvektor ist vermutlich der entscheidende Schlüssel für Erfolg oder Misserfolg einer Vakzine. Mueller SM. Mascola JR. 191:654-65. Kalams SA.72 Grundlagen Vektoren mit anderen HIV-1-Immunogenen deutlich bessere Effekte erzielen. HIV-1 evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of receptor-binding sites. Eismann K. Generation and immunogenicity of novel HIV/AIDS vaccine candidates targeting HIV-1 Env/Gag-Pol-Nef antigens of clade C. Preserved CD4+ central memory T cells and survival in vaccinated SIV-challenged monkeys. Harro CD. welche auch in der Prävention wirksam sein könnten. Poignard P. Pitisuttithum P. Die Tatsache. um die Vakzine zu identifizieren. 12:585-92. Kwong PD. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. 173:340-8. HIV-1 vaccine-induced immunity in the test-of-concept Step Study. J Immunol 1996a. Harrer E. 77:10557-65. Sodroski J. 156:2616-23. Kuroda MJ. Harrer T. Wyatt R. 194:1661-71. 312:1530-3. Gilbert P. Koup RA. Randomized. Kalams SA. Pantaleo G. Lancet 2008. 372: 1881-1893. dass große internationale Vakzine-Studien organisiert werden können. et al. Control of viremia in simian immunodeficiency virus infection by CD8+ lymphocytes. Flynn NM. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody. et al. die eine Beurteilung der Effektivität erlauben. Sweet RW. Science 1999. NEJM 2007. J AIDS 2008. et al. Goldwich A. Johnston MI. test-of-concept trial. et al. et al. Gurwith M. Maurer K. Judson FN. Nature 2002. Mehrotra DV. Weislow OS. um herauszufinden. 48:133-141. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. Jimenez EP. Ferstl B. Para MF. et al. Najera JL. 94:254-258. 178:260-265. J Virol 2007. Schaetz B. Nature 1998. 393:648-59. An HIV vaccine-evolving concepts. et al. Snyder SW. Cytotoxic T lymphocytes in asymptomatic long-term nonprogressing HIV-1 infection. Herr W. 283:857-60. Casper DJ. Leschonsky B. randomised. Gomez CE. Cao Y. Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: safety. J Infect Dis 2006. Science 2006. 25:1969-92. Dual selection pressure by drugs and HLA class I-restricted immune responses on HIV-1 protease. Gomez CE. Raja A. Protzer U. immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption. Safrit JT. Antivir Ther 2005. 68:4650-4655. Letvin NL. de Rosa SC. et al. Derzeit werden intensive Anstrengungen unternommen. Demarest JF. Meyer zum Büschenfelde KH. damit die immunologischen Mechanismen für die Kontrolle von HIV-1 besser verstanden werden. Schmitz JE. placebo-controlled. Immunization with envelope subunit vaccine products elicits neutralizing antibodies against laboratoryadapted but not primary isolates of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 2005. Fauci AS. Strong cytotoxic T cell and weak neutralizing antibody responses in a subset of persons with stable nonprogressing HIV type 1 infection. Die Fähigkeit zur Kontrolle einer HIV-1-Virämie in der Therapiepause ist ein gutes Messinstrument. Hendrickson WA. J Virol 1994. Breadth and specificity of the response and relation to in vivo viral quasispecies in a person with prolonged infection and low viral load. Santra S. et al. Lohse AW. Zur Entwicklung protektiver Vakzine muss die Grundlagenforschung weiter intensiv vorangetrieben werden. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind. et al. et al. et al. et al. et al. 356:2073-81. Jimenez V. 10:285-300 Harrer T. spricht gegen ein generell erhöhtes Infektionsrisiko durch eine Immunisierung gegen HIV1 und weist auf die besondere Rolle der vorbestehenden Immunität gegen den Adenovirusvektor. Harrer E. Wölfel T. Schacker T. Vaccine 2007a. PNAS 1997. et al. et al. Harrer E. Duerr A. Role of CTL-mediated immune selection in a dominant HLA-B8-restricted CTL epitope in Nef. Robinson J. Mayer KH. 162:3727-34. 3:3.

000 Fällen ist die akute HIV-1-Infektion eine wichtige Differentialdiagnose bei Fieber unklarer Genese. Während der akuten HIV-1-Infektion fällt die CD4-Zellzahl deutlich ab. da oft andere virale Erkrankungen („Grippe“ oder Mononukleose) für die Symptome verantwortlich gemacht werden. Dazu gehören die Aussaat der Viren in verschiedene Gewebe und die Zerstörung von CD4-T-Lymphozyten vor allem in Lymphgewebe und im Darm. basierend auf Klinik und Anamnese (Expositionsrisiko). Ohne die zu diesem Zeitpunkt noch nicht nachweisbare adaptive Immunantwort erreicht die Viruslast oft Werte von mehr als 100 Millionen Kopien HIV-1RNA/ml. makulopapulärem Hautausschlag und Lymphadenopathie. Eine schnelle Diagnose ist aber auch wichtig. die bereits zu diesem frühen Zeitpunkt opportunistische Infektionen ermöglichen (Gupta 1993. kontrolliert wird. adaptiv und angeborene). In den folgenden Wochen fällt die Virämie um einige Logstufen ab. die eine Virusreplikation erlauben. So werden wahrscheinlich etwa 50 % aller HIV-1-Neuinfektionen durch ebenfalls frisch infizierte Patienten verursacht (Brenner 2007). Gelegentlich werden sogar Werte beobachtet. Erste Studien deuten darauf hin. was mit einer hohen Replikationsrate von HIV-1 und einer expandierenden virus-spezifischen Immunantwort einhergeht. zusätzliche spezifische Tests wie den Nachweis von HIV-1-RNA oder p24-Antigen. Immunologische und virologische Ereignisse Während der akuten HIV-1-Infektion findet eine starke Virusvermehrung statt. Obwohl die CD4-Zellzahl nach der Primärinfektion wieder ansteigt. Die akute HIV-1-Infektion Hendrik Streeck und Marcus Altfeld Einleitung Die akute HIV-1-Infektion verursacht in 40–90 % der Fälle vorübergehend Symptome. Während der akuten Phase der HIV-1-Infektion sind alle Teile des Immunsystems involviert (humoral. Es wird angenommen. Die sehr hohe HIV-1-Virämie ist normalerweise nur von kurzer Dauer. dass neben dem zellulären Arm des Immunsystems auch der angeborene Arm. Zudem sind in diesem frühen Stadium keine HIV1-spezifischen Antikörper nachweisbar. dass während dieser Zeit wichtige pathogene Prozesse stattfinden. die Diagnose erfordert daher neben dem klinischen Verdacht. da es Hinweise dafür gibt. dass eine kurzfristige antiretrovirale Therapie während dieser Phase einen langfristigen immunologischen Vorteil für den Patienten haben könnte (siehe unten). dass sie durch eine Immunantwort oder einen Verlust der Zellen. Die Höhe dieses Setpoints ist ein starker Prädiktor für die spätere Krankheitsprogression (Mellors 1996+2007).Die akute HIV-1-Infektion 73 5. Tatsächlich lassen sich solche Cluster anhand phylogenetischer Sequenzanalysen nachweisen. Die akute Infektion wird jedoch in der Mehrzahl nicht diagnostiziert. Mit weltweit täglich 14. erreicht sie ohne ART nur selten wieder die Ausgangswerte. Vento 1993). Eine schnelle Diagnose ist aus mehreren Gründen von großer Bedeutung. . zellulär. Die akute HIVInfektion scheint somit ein entscheidender Katalysator der weltweiten Pandemie zu sein. bis ein viraler Setpoint erreicht wird. was darauf hindeutet.

oligoklonale Expansion der CD8-T-Zellantwort (Pantaleo 1994). dass zytotoxische NK (natural killer)–Zellen während dieser Phase aktiviert sind und expandieren (Alter 2007). die nicht weit verstreut über das HIV-1-Genom liegen. wie zum Beispiel HLA B57 oder HLA B27 (Altfeld 2006). was auf ein frühes und komplexes Zusammenspiel zwischen der angeborenen und adaptiven Immunantwort hindeutet. die jedoch bevorzugt durch HIV infiziert werden und dadurch früh verloren gehen (Douek 2002). Diese unter Selektionsdruck entstehenden Spezies können schon wenige Wochen nach HIV-1und SIV-Infektion in Menschen bzw. die bereits während der akuten Infektion zu beobachten sind (Rosenberg 1997. Rhesusaffen nachgewiesen werden (Allen 2000. Zwar ist es selten möglich. Chemokinen oder anderen löslichen Faktoren begrenzen (Yang 1997). Borrow 1994). jedoch Patienten. die zu einem späteren Zeitpunkt während der chronischen HIV-Infektion aufkommen (Frahm 2004). einer Region. Neben dem Verlust der HIV-spezifischen CD4-T-Zellen sind qualitative Einschränkungen der CD4-T-Zellfunktion charakteristisch. Interessanterweise scheinen dabei besonders die ersten CD8-T-Zellantworten aus der akuten HIV-1-Infektion einen effektiven Einfluss auf die virale Replikationsfähigkeit zu haben. kann an der Präsenz antigen-spezifischer CD4-T-Zellen liegen. Lichterfeld 2004). einen signifikant niedrigeren frühen viralen Setpoint aufzeigen (Streeck 2008). . Dass besonders die frühen CD8-TZellantworten effektiv in der Kontrolle der HIV-Replikation sind. So konnte gezeigt werden. sondern in Clustern in einer definierten Region von p24 Gag auftreten (Streeck 2007).74 Grundlagen der auf Merkmale der Erreger schon nach Minuten nach der Infektion reagieren kann. die sich günstig auf den weiteren Verlauf der Infektion auswirken. Diese immunodominanten protektiven Immunantworten sind gegen Epitope gerichtet. Die Einschränkung und der Verlust der HIV-1-spezifischen CD4-T-Zellfunktion während der akuten Infektion können schließlich zu einer funktionellen Einschränkung der HIV-1-spezifischen CD8-T-Zellen führen (Lichterfeld 2004). die eine starke CTL-Antwort während der akuten HIV-1 Infektion haben. Dies gilt nicht für CD8-T-Zellantworten. Widersprüchlich hierbei ist. gegen HIV gerichtete neutralisierende Antikörper während der akuten Phase der Infektion nachzuweisen. Viele dieser frühen CTL-Antworten sind durch HLA-Klasse I-Allele restringiert. Diese können HIV-1-infizierte Zellen direkt durch MHC-Klasse I-restringierte Zytolyse eliminieren oder indirekt durch die Produktion von Zytokinen. die wichtig für die Stabilität des HIVKapsids zu sein scheint (Schneidewind 2007). Price 1997). dass zwar kein Zusammenhang zwischen der Stärke und Breite der CTL-Antworten mit der Viruslast gefunden werden konnte (Gray 2009). einige der CTL-Mutationen haben zudem einen starken Einfluss auf die Replikationsfähigkeit des Virus (virale Fitness). eine wichtige Rolle in der akuten Phase der HIV-1-Infektion zukommt. Ein weiterer Hinweis auf die antivirale Aktivität HIV-1-spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) während der akuten HIV-1-Infektion ist die rasche Selektion viraler Spezies mit Mutationen der CTL-Epitope. jedoch folgt meist auf die initiale Immunaktivierung der angeborenen Immunantwort eine massive. Die HIV-1-spezifische zelluläre Immunantwort nimmt eine Schlüsselstellung in der Kontrolle der HIV-Replikation ein: So steht der initiale Abfall der Virämie in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Erscheinen HIV-1-spezifischer CD8-TZellen (Koup 1994.

einen erheblich schnelleren Krankheitsverlauf. Im Gegensatz dazu zeigen Patienten. dem CCR5-Chemokin-Rezeptor (siehe Kapitel Grundlagen und im ART-Kapitel den Abschnitt Korezeptorantagonisten). Zuerst geht die Fähigkeit verloren. die diese Allele exprimieren. Dieser graduell ablaufende Funktionsverlust konnte in indirekte Korrelation mit der Expression inhibitorischer Rezeptoren gesetzt werden. in Kombination mit einer Gruppe von HLA-B-Allelen (Bw4-80I) ebenfalls einen signifikant langsameren Progressionsverlauf haben (Martin 2002. Streeck 2007). . die vornehmlich auf NK-Zellen. was auf eine Rolle der NK-Zellen in der HIVImmunpathogenese hindeuten kann. die beide auf den HIVspezifischen CD8-T-Zellen heraufreguliert sind. wie z. dass für Entwicklung und Erhalt einer langlebigen CD8Gedächtniszellantwort die Präsenz von CD4-T-Helferzellen bereits während der ersten Stunden der Generation neuer CD8-T-Zellantworten notwendig ist (Janssen 2003. wie programmed death-1 (PD-1) oder CTLA-4 (Day 2006. B. dass bestimmte killer-immunoglobulinlike Rezeptoren (kurz: KIR). Bisher ist jedoch nicht genau bekannt. Trautman 2006. gefolgt von der Fähigkeit zu proliferieren und der zytotoxischen Aktivität. Kaufman 2007). Im LCMV-Mausmodell konnte auch gezeigt werden. Williams 2006). haben eine starke antivirale CTL-Immunantwort gegen eine bestimmte Region in p24 Gag und können wahrscheinlich dadurch die virale Replikation besser als andere kontrollieren (Altfeld 2006. Interleukin-2 zu produzieren. Neben der Immunantwort des Wirts spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle. die zum Beispiel über eine Blockade dieser Rezeptoren das körpereigene Immunsystem gegen HIV reaktivieren. aber auch auf TZellen exprimiert werden. dass genetische Wirtsfaktoren die klinische Manifestation der akuten HIV-1-Infektion beeinflussen können. die eine bestimmte Isoform von HLA B35 exprimieren (HLA B35px oder HLA B3502/HLA B3503). Martin 2007). Die im Verlauf nachlassende Funktionalität und Effektivität der CD8-T-Zellen steht zu einem gewissen Grad in einem direkten Zusammenhang mit der Höhe der Viruslast. Weiterhin konnte kürzlich gezeigt werden. dass CD8-T-Zellen im Verlauf nach und nach verschiedene wichtige Funktionen einbüßen.Die akute HIV-1-Infektion 75 Die Rolle der CD4-T-Helferzellen für eine effektive HIV-spezifische CD8-TZellantwort ist nur unzureichend verstanden. Die Bedeutung der Identifikation solcher Rezeptoren mag in der Erforschung möglicher Immuntherapien liegen. welche Signale der CD4-T-Zellen für den Erhalt HIV-spezifischer CD8-T-Zellen notwendig sind. Die Ursache für diesen Unterschied ist bisher nicht geklärt. Der bedeutendste dieser Faktoren ist eine Deletion am Gen des wichtigsten Korezeptors für den Eintritt von HIV-1 in die CD4-T-Zelle. Kaslow 1996). Wirtsfaktoren sind damit wichtige Determinanten für den späteren viralen Setpoint und die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Pilotstudien aus dem LCMV-MausModell legen nahe. HLA B27 und B57 (O'Brien 1997. Gleichzeitig scheint die Sensitivität für eine fas-induzierte Zellapoptose anzusteigen (Wherry 2004). Neben Mutationen an Chemokin-Rezeptor-Genen wurden mehrere HLA-Klasse IAllele sowohl mit niedrigeren viralen Setpoints als auch mit langsamerer Krankheitsprogression assoziiert. und zwar sowohl für Suszeptibilität und Resistenz gegen die HIV-1-Infektion als auch für die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Patienten. Diese Daten legen somit nahe.

8 (2. makulopapulärer Hautausschlag.8 (1.6) 2. während Gewichtsverlust (86 %) und orale Ulzerationen (85 %) die höchste Spezifität aufwiesen. In dieser Studie hatten die Symptome Fieber und Hautausschlag (besonders in Kombination).4-9.1) 2.2 (2. Patienten mit schwerer und lang persistierender Symptomatik zeigen eine schnellere Progression zu AIDS (Pedersen 1989.2 (1. Myalgien. in seltenen Fällen kann auch eine Myokarditis. Hautausschlag.3) Diagnostik Obwohl die Symptome der akuten HIV-1-Infektion oft auf die Diagnose hindeuten. Die unspezifische Natur der Symptome unterstreicht die Bedeutung einer detaillierten Risikoanamnese. Die klinischen Symptome der akuten HIV-1-Infektion wurden zuerst als Mononukleose-ähnliche Erkrankung beschrieben (Cooper 1985). Arthralgien und Nachtschweiß die besten Prädiktoren.5 kg Allgemeine Abgeschlagenheit Myalgie Fieber und Hautausschlag Häufigkeit 80 % 51 % 37 % 54 % 44 % 54 % 32 % 68 % 49 % 46 % Odds Ratio (95% CI) 5. grippeähnliche Erkrankung.76 Grundlagen Klinik Nach einer Inkubationszeit von einigen Tagen bis wenigen Wochen nach der HIVExposition manifestiert sich meist eine akute. Deshalb können nur Laboruntersuchungen eine akute HIV-1-Infektion von anderen viralen Erkrankungen sicher unterscheiden.3-6.3 (3.5) 2. sind sie doch meist zu unspezifisch. Pharyngitis. Gewichtsverlust.3-5.1 (1. (2002) zeigten Fieber (80 %) und Abgeschlagenheit (68 %) die höchste Sensitivität für die klinische Diagnose. In einer Studie von Hecht et al.6 (1. Die häufigsten Symptome (siehe Tabelle 1) sind Fieber. aseptische Meningitis und Myalgien (Kahn 1998).5 (1.5-6.8) 3.8) 2.1 (1. Keet 1993.3-5. Diese basieren auf dem Nachweis der HIV-1-Replikation in Abwesenheit von HIV1-Antikörpern. Lymphadenopathie. da diese im frühen Stadium der Infektion noch nicht vorhanden . Die symptomatische Phase der akuten HIV-1-Infektion dauert 7-10 Tage. Arthralgien.1) 2.7) 4.6-19. Vanhems 1998). Pankreatitis oder ein Nierenversagen auftreten.0) 2.1-4. Abgeschlagenheit.6 (1.2-4. orale Ulzerationen. In einer anderen Studie (Daar 2001) waren Fieber. Tabelle 1: Leitsymptome der akuten HIV-1-Infektion (aus: Hecht 2002) Symptom Fieber Hautausschlag Orale Ulzera Arthralgie Pharyngitis Appetitverlust Gewichtsverlust > 2. selten länger als 14 Tage.3-11.1-4. Die akute HIV-1-Infektion ist ein sehr heterogenes Syndrom. gefolgt von oralen Ulzerationen und Pharyngitis.2) 8. den höchsten prädiktiven Wert für die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion.

Die wiederholte Bestimmung der HIV-1-RNA aus der gleichen Probe mit dem gleichen Test führte in allen falsch positiven Fällen zu einem negativen Testergebnis. DrittgenerationsEIAs sind etwas sensitiver. weil sie auch IgM-Antikörper nachweisen können. die .5 x 106 Kopien HIV-1RNA/ml). die normalerweise während der akuten HIV-1-Infektion auftreten (in eigenen Studien im Durchschnitt 13 x 106 Kopien HIV-1-RNA/ml.25–95. bei einer Spezifität von 99. mit einer Spannbreite von 0. In der oben bereits zitierten Studie von Hecht (2002) zeigten alle getesteten Nachweisverfahren für HIV-1-RNA (branched chain DNA. Für eine korrekte Interpretation der Testergebnisse ist es dabei sehr wichtig. erbrachten aber in 2-5 % falsch positive Ergebnisse. die sensitivsten basieren auf dem Nachweis von HIV-1-RNA im Plasma.5–99.96 %.000 Kopien HIV-1RNA/ml und somit weit unterhalb der hohen Werte. mit denen eine HIV-1Infektion in der frühen Phase unterschiedlich gut diagnostiziert werden kann.Die akute HIV-1-Infektion 77 sind. Im Gegensatz dazu hat der Nachweis von p24-Antigen nur eine Sensitivität von 79 %. PCR und GenProbe) eine Sensitivität von 100 %. Verschiedene Tests stehen für die Diagnose zur Verfügung. Die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion muss dann innerhalb der folgenden Wochen mit einem positiven HIV-1-Antikörper-Test (Serokonversion) bestätigt werden. wenn ein gewisser IgG-Antikörperspiegel erreicht ist. die unterschiedliche Sensitivität dieser Tests zu kennen: Die EIA-Tests der ersten und zweiten Generation weisen nur IgG-Antikörper nach und werden folglich erst positiv. Diese falsch positiven Testergebnisse liegen meistens unter 2. Derzeit sind vier verschiedene "HIV-Tests" auf dem Markt.

In einer prospektiven Studie von Patienten. Sie scheinen etwa drei Viertel der akuten Infektionen identifizieren zu können (Hecht 2002). war die Viruslast 24 Wochen nach Therapieende zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich (Streeck 2006). Dadurch wird die Zeitspanne zwischen Infektion und frühestmöglicher Diagnose zwar verkürzt (Ly 2007). die HIV-1-spezifischen THelferzell-Antworten erhält bzw. Im Gegensatz dazu steigt die CD8-Zellzahl zunächst an. die sich noch während der akuten Infektion für (n=12) oder gegen (n=8) eine 24-wöchige ART entschieden hatten. . zeigen. sogar stärkt und letztlich eine sehr homogene Viruspopulation konserviert. Die Viertgenerations-EIA kombinieren einen p24 Antigen-EIA und einen Antikörper-EIA. die Anzahl infizierter Zellen zu verringern. Somit werden auch jene Patienten identifiziert. Mehrere Studien haben in den letzten Jahren gezeigt. Pilotstudien an Patienten. wenn sich für eine kurze Zeit Antikörper und Antigen neutralisieren. Die klinische Relevanz dieser Effekte ist allerdings unklar. HIV-1-spezifische Immunantworten zu erhalten und möglicherweise langfristig den viralen Setpoint zu erniedrigen. Während der akuten HIV-1-Infektion findet sich häufig ein deutlicher Abfall der CD4-Zellzahl. Therapie Die möglichen Ziele einer antiretroviralen Behandlung der akuten HIV-1-Infektion sind: die symptomatische Phase zu verkürzen und zu mildern. Zusammenfassend besteht die wichtigste Aufgabe bei der Diagnose der akuten HIV-1-Infektion darin. was in einer CD4/CD8-Ratio von unter 1 resultieren kann. wohl aber bereits p24Antigen gebildet haben. die zwar noch keine Antikörper. meist aber nicht mehr den Ausgangswert erreicht. Der klinische Verdacht erfordert dann lediglich einen HIV-1-Antikörper-Test und möglicherweise die wiederholte Bestimmung der HIV-1-Viruslast.78 Grundlagen schon früher gebildet werden. Allerdings kommt es meist im weiteren Verlauf zu einem Wiederanstieg der Viruslast (Markowitz 1999. Lues und Medikamenten-Nebenwirkungen kommen aber auch in Frage. diese überhaupt als Differentialdiagnose zu berücksichtigen. Klinisch ist die Infektiöse Mononukleose („Pfeiffersches Drüsenfieber“) die wichtigste Differentialdiagnose der akuten HIV-Infektion. allerdings öffnet sich ein zweites diagnostisches Fenster. Influenza. Toxoplasmose. die während der akuten HIV-1-Infektion behandelt wurden und anschließend strukturierte Therapiepausen unternahmen. die später wieder ansteigt. dass die Behandlung der akuten HIV-1Infektion eine langfristige Virussuppression erlaubt. Hepatitis. dass die meisten Patienten zumindest eine temporäre Kontrolle der Virusreplikation erreichen (Rosenberg 2000. Kaufmann 2004). wie in Abbildung 1 dargestellt. Vogel 2006).

Keet IP. Addo MM. Nature 2006. AIDS 2002.407:386-390. 83:470-478. Diagnosis of primary HIV-1 infection. November 3. J Infect Dis 2007. Koot M. Lancet 1985. Lichterfeld M. J Virol 2009. Lemmens EE. Kiepiela P. um den Nutzen einer frühen ART bei akut infizierten Patienten zu klären. A multicenter observational study of the potential benefits of initiating combination antiretroviral therapy during acute HIV infection. Hecht FM. 204:3027-3036.specific cytotoxic T lymphocytes select for SIV escape variants during resolution of primary viraemia. Falls dies nicht möglich ist.16:1119-1129. et al. Tat. J Inf Dis 2006.7:51-57. et al. High rates of forward transmission events after acute/early HIV-1 infection. Upregulation of CTLA-4 by HIV-specific CD4+ T cells correlates with disease progression and defines a reversible immune dysfunction. Carrington M. Collier A. New England Journal of Medicine 1998. retrospektiven Studie waren Behandlungsdauer und Regime sehr variabel (Kinloch-de Loes 2006).aidsinfo. Walker BD. in der 337 unbehandelte mit 58 behandelten Patienten verglichen wurden. Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity associated with control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 infection. Krijnen P. Pereyra F. 194:721-4. Gold J. Borrow P. Routy JP. et al. Definition of a clinical illness associated with seroconversion. 2008. Brenchley JM. Letztere hatten entweder (n=13) noch in der akuten Infektionsphase oder während der ersten 6 Monate nach Infektion (n=45) mit einer ART begonnen. Janssen EM. Riou C. Jing P. Nature 2002. 195:951-959.1:537540. et al. einige Patienten auch noch nach 72 Wochen (Hecht 2006). Wang L. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. Rosenberg ES. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. 2003. Oldstone MB. 3:e403. et al. Apple R. et al. Daar ES. et al. 339:33-39. Acute immunosuppression with HIV seroconversion. Es ist daher eine randomisierte Studie notwendig.328:288-289. et al. sollte die Option einer First-Line-Standardtherapie angeboten und diskutiert werden. Pitt J. Kahn JO. 1:e36. Altfeld M. Rawal B.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.134:25-29. Roger M. et al. 421:852-856. 17:2581-91.nih. Altfeld M. Day CL.pdf. Kalife ET. Alter G. Nature 2003. Altfeld M. Differential natural killer cell-mediated inhibition of HIV-1 replication based on distinct KIR/HLA subtypes. J Virol 2004. Gupta KK. Nature 2000. Martin MP. Human immunodeficiency virus-specific gamma interferon enzyme–linked immunospot assay responses targeting specific regions of the proteome during primary subtype c infection are poor predictors of the course of viremia and set point. Betts MR. Consistent cytotoxic-T-lymphocyte targeting of immunodominant regions in human immunodeficiency virus across multiple ethnicities. Kaufmann DE. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Maclean P. Predictors of rapid progression to AIDS in HIV-1 seroconverters. Limited durability of viral control following treated acute HIV infection. et al. . Available at http://www. Nat Immunol 2007 8:1246-54. CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes. et al. die Patienten aufzuklären über • • • • • die mangelnde Datenlage zum klinischen Benefit einer frühen ART die Risiken der antiretroviralen Therapie und Therapiepausen Medikamententoxizität und Resistenzentwicklung das akute retrovirale Syndrom während des Wiederanstiegs der Viruslast mögliche HIV-Übertragung/Superinfektion während Therapiepausen Literatur Allen TM. O'Connor DH. Brenner BG. Gray C. Cooper DA. Mlotshwa M. et al. 78:2187-2200. Department of Health and Human Services. In dieser Studie hatte die frühe Behandlungsgruppe nach 24 Wochen höhere CD4-Zellzahlen und eine geringere Viruslast. PLoS Med 2006. Kinloch-de Loes S. 443:350-354. 2:405-411. 417:95-98. In der ersten prospektiven und nichtrandomisierten Studie war die Teilnehmerzahl klein. Treatment of acute HIV-1 infection: Is it coming of age? JID 2006. Hahn BH. in der großen. Angesichts der noch offenen Fragen sollten Patienten mit akuter HIV-1-Infektion in kontrollierten Studien behandelt werden. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Lewicki H. Plos Med 2004. 68:6103-6110. Little S. Influence of HLA-B57 on clinical presentation and viral control during acute HIV-1 infection. Shaw GM. et al. Adams CM. Beide Studien haben Schwächen. et al. Acute AIDS retrovirus infection. Kaufmann DE. J Exp Med 2007. Busch MP. HLA alleles associated with delayed progression to AIDS contribute strongly to the initial CD8(+) T cell response against HIV-1. et al. Qi Y.Die akute HIV-1-Infektion 79 Im Gegensatz dazu stehen die Resultate einer retrospektiven Studie. Teigen T. J Virol 1994. AIDS. 1-139. Korber BT. Nat Med 1996. Ann Intern Med 2001. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. 194:725-33. Wolfe T. N Engl J Med 1993. et al. Kaufmann DE. Hecht FM. Frahm N. Kavanagh DG. et al. Es ist wichtig. AIDS 1993. et al. Kaslow RA. Douek DC.

Bevan MJ. Cape Town 2008 Trautmann L.370:463-467. J Virol 1997. 441:890-893. J Virol 2004. Nature 2006. Nat Genet 2007. 26:323-9. CD4 cell count.7:379-381. Structured treatment interruptions following immediate initiation of HAART in eight patients with acute HIV-1 seroconversion.80 Grundlagen Koup RA. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Qi Y. Ann Int Med 1995. et al. J Inf Dis 2006. Severity and prognosis of acute hiv type 1 illness: a dose-response relationship. 81:7725-7731. 78:5535-5545. Altfeld M. 11:273-8. 81:12382-12393. Positive selection of HIV-1 cytotoxic T lymphocyte escape variants during primary infection. Pneumocystis carinii pneumonia during primary HIV-1 infection. Jolin J. Bassetti D. Clin Infect Dis 1998.407:523-526. Tyznik AJ. et al. HLA and AIDS: a cautionary tale. Poon SH. Nature 1994. et al. Di Perri G.179:527-537.122:573-9. Ly TD. Escape from the dominant HLA-B27-restricted cytotoxic T-lymphocyte response in Gag is associated with a dramatic reduction in HIV type 1 replication. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. O'Brien SJ. J Virol 1994.68:4650-4655. 71:3120-8. et al. Lichterfeld M. Kaufmann DE. Laperche S. J Exp Med 2004. et al. Caliendo AM. et al. et al. Mellors JW. Streeck H. et al. Gao X. Fihman V. Goulder PJ. Streeck H. et al. . HIV-1-specific CD8+ T cell responses during primary infection are major determinants of the viral set point and loss of CD4+ T cells. Klenerman P. et al. Vesanen M. Streeck H. Pedersen C. Billingsley JM. Prognostic value of HIV-1 RNA. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome.299:154-157. Pantaleo G. Immunological and virological impact of HAART initiated during acute HIV-1 infection. Major expansion of CD8+ T cells with a predominant V beta usage during the primary immune response to HIV. The effect of commencing combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication and antiviral immune responses. Janbazian L. Nature 2000. et al. Ahmed R. Alter G. et al. Vento S. Martin MP. Yang OO. Martin MP. Qi Y. Clinical course of primary HIV infection: consequences for subsequent course of infection. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Jessen J. Proc Natl Acad Sci U S A 1997. Trends Mol Med 2001. 297:2349-2350. Lancet 342:24-5 Vogel M. October 2008. Jensen BL. 12:1198-1202. Alter G. Nat Genet 2002. Rosenberg ES. JAMA 2007. Williams MA. Brockman MA. Cooper DA. Lichterfeld M. Yang R. et al. and CD4 cell count slope for progression to AIDS and death in untreated HIV-1 infection. J Virol 2007. Safrit JT. BMJ 1989. et al. Soudeyns H. 200:701-12. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Price DA. Chomont N. Lambert J. AIDS Vaccine Conference.94:1890-1895. Rinaldo CR. Margolick JB. Wherry EJ. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Lindhardt BO. Gao X. Gao X. Loss of HIV-1-specific CD8+ T cell proliferation after acute HIV-1 infection and restoration by vaccine-induced HIV-1-specific CD4+ T cells. Innate partnership of HLA-B and KIR3DL1 subtypes against HIV-1. Yu XG. Schneidewind A. Vanhems P. et al. 1993. Rosenberg ES. et al. Phair JP. Eur J Med Res 2006. Memory CD8 T-cell differentiation during viral infection. Science 1997. Cao Y. 39:733-740. Kaufmann DE. Faucher V. Could the new HIV combined p24 antigen and antibody assays replace p24 antigen specific assays? J Virol Methods 2007. Recognition of a defined region within p24 gag by CD8+ T cells during primary HIV type 1 infection in individuals expressing protective HLA class I alleles. Trocha A. Tenner-Racz K. Suppression of human immunodeficiency virus type 1 replication by CD8+ cells: evidence for HLA class Irestricted triggering of cytolytic and noncytolytic mechanisms. 31:429-434. 143:86-94. Mellors JW. Ebel A. Kingsley LA. Markowitz M. Lee JH.278:1447-1450. Nat Med 2006. et al. et al. Interleukin-2 signals during priming are required for secondary expansion of CD8+ memory T cells. Demarest JF. J Virol 2007. Kalams SA. Garofano T. 194:734-739. Carrington M. Concia E. Lichterfeld M. J Infect Dis 1999.

81 Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART) .

.

vermischt mit Gerüchten.1. Ganciclovir. Patienten und Behandler warteten voller Ungeduld. AIDS-Hilfen und ambulante Pflegedienste etabliert. . Es wurde klar. Die Unterschiede bei den klinischen Endpunkten AIDS und Tod waren signifikant. Die Ergebnisse der europäisch-australischen DELTA-Studie (Delta 1996) und der amerikanischen ACTG 175-Studie (Hammer 1996) ließen im September 1995 aufhorchen. Historie 83 6. gleich mit zwei Nukleosidanaloga anzufangen. Tausende von Queries beantwortet werden. Wer die letzten 25 Jahre verfolgt hat. Foscarnet und Fluconazol retteten so manchem Patienten zumindest kurzfristig das Leben. Allerdings ist auch kaum ein Gebiet derart schnellen Moden und kurzlebigen Trends unterworfen. Roche und MSD begann im Herbst 1995. Pentamidin. wann und in welcher Dosis welches Nukleosidanalogon eingesetzt werden sollte. Die Studien-Monitore "wohnten" wochenlang in den Prüfzentren. "Soll man sich nachts den Wecker für die fünfte AZT-Dosis stellen?". AZT. den Hoffnungen und bescheidenen Erfolgen mit Monotherapien Ende der 80er Jahre (Volberding 1990. Viele Patienten. Man begann sich einzurichten mit AIDS und Tod. Vorläufige Daten. Sicher war dies noch nicht der Durchbruch. Die PIs waren im Wissen um die Molekülstruktur von HIV und Protease designt worden . Zwischen 1989 und 1994 änderten sich die Mortalitätsraten in Deutschland kaum. ART 2009 1. war so eine Frage. die sich in den 80er Jahren infiziert hatten. machten die Runde. dass zwei Nukleosidanaloga effektiver waren als eines. Ein Wettlauf zwischen den Firmen Abbott. Von der düsteren. fast depressiven Stimmung auf der Berliner Welt-AIDS-Konferenz im Juni 1993 redet mancher Teilnehmer noch heute. ob. es gab Fortschritte in der AIDS-Behandlung – Cotrimoxazol. dass es möglicherweise sehr wohl darauf ankam. Auch die 1991-1994 hinzugekommen Nukleosidanaloga DDC. Historie Christian Hoffmann Wohl kaum ein Gebiet der Medizin hat eine ähnlich stürmische Entwicklung erlebt wie die antiretrovirale Therapie. Saquinavir und Indinavir wurden unter großem Aufwand durchgedrückt. statt sie nacheinander zu verpulvern. so schien es. durchlebte ein Wechselbad der Gefühle: Nach der Ohnmacht der Anfangszeit. im März 1987 mit großen Erwartungen eingeführt. Hospize wurden errichtet. DDI und D4T führten nicht weiter. Bis in die Nacht mussten Studienordner auf Vordermann gebracht. aber nun liefen seit Monaten die ersten Studien mit Proteaseinhibitoren (PIs). doch noch immer bestimmte Aussichtslosigkeit das Bild. Mangels Optionen wurde Jahre über die Fragen debattiert. begannen zu sterben. Sicher. Fischl 1990) stürzten spätestens die Ergebnisse der Concorde-Studie (Concorde 1994) Patienten und Behandler in eine mehrjährige Depression.ihr klinischer Wert war unklar. Die Zulassungsstudien zu den drei PIs Ritonavir. brachte. kaum etwas – zumindest als Monotherapie und bei frühem Einsatz. einer neuen Wirkstoffklasse. All diese Anstrengungen führten dazu. Beide Studien machten auch klar.

Im Wissen um den hohen Virus-Turnover und die tägliche. von 1994-1997. Und wie es half! Die AIDS-Zahlen brachen ein. sank die AIDS-Inzidenz in Europa von 30. war hinzugekommen. was vorher publiziert worden war! Die Welt-AIDS-Konferenz in Vancouver im Juni 1996. begannen sogar wieder zu arbeiten. Zwar hatten sich die AIDS-Raten in vielen Zentren zwischen 1992 und 1996 schon halbiert (Brodt 1997). Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin war im Juni 1996 eine dritte Wirkstoffklasse eingeführt worden. .84 ART dass in beschleunigten Zulassungsverfahren zwischen Dezember 1995 und März 1996 alle drei PIs für die HIV-Therapie zugelassen wurden. auf der 3. mussten schließen bzw. stockte vielen der Atem. Noch wenige Monate zuvor geplante OI-Trials kamen mangels Patienten ins Stocken. Wenn es doch half. Innerhalb von drei Jahren. HIV-Augenärzte mussten sich neue Aufgabenfelder suchen. Längst verloren geglaubte Patienten erholten sich. wurden noch andere Schwerpunkte gesetzt: Palliativmedizin. als Bill Cameron in der Late-Breaker-Session die ersten Daten der ABT-247-Studie herunter nuschelte. Pflegezentren wurden geschlossen. Elektrisiert nahmen die Zuhörer zur Kenntnis. Vielen Behandlern (auch dem Autor) war allerdings zu diesem Zeitpunkt nicht klar. sich umorientieren. starben viele Patienten. Im Januar 1996. verhaltener Optimismus das Maximum der Gefühle. während der Anteil der „HAART“-Patienten von 2 auf 64 % zunahm (Kirk 1998). Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Washington.7 auf 2. mehr war da nicht. Auch Nelfinavir. Innerhalb von vier Jahren. was in diesen Monaten wirklich geschah. Im Februar 1996. Perelson 1996). gerade noch mit Spendengeldern hochgezogen. Die Medien berichteten ausführlich über die neuen "AIDS-Cocktails" und der seltsam unwissenschaftliche und auch ein bisschen dämliche Ausdruck von der "highly active antiretroviral therapy" (HAART) begann sich zu verbreiten. und fast alle nahmen ihn nun beim Wort. Schmerzmanagement. Im Auditorium war es mucksmäuschenstill.5/100 Patientenjahre – auf weniger als ein Zehntel. dass die bloße Hinzugabe von Ritonavir-Saft die Häufigkeit von Tod und AIDS von 38 % auf 22 % senkte (Cameron 1998). Von Durchbruch wollte niemand sprechen. David Ho. doch noch immer war AIDS allgegenwärtig. zwischen 1994 und 1998. Bereits ein Jahr zuvor hatte Ho den Slogan "hit hard and early" geprägt. „Sieg über die Seuche?“ titelte der SPIEGEL Anfang 1997. ja sogar Euthanasie war ein Thema. Zu oft hatten zuvor vermeintliche Wundertherapien Hoffnungen geweckt. Hospize. Hier und da ein paar Beiträge zu „neuen Ansätzen“. wurde zur Party. Was waren das für sensationelle Zahlen im Vergleich zu allem. Einige gefürchtete opportunistische Infektionen (OI) wurden geradezu selten (Mocroft 2000). Es sah jetzt gut aus. auf der das volle Potential der PIs zutage trat. 20. zogen aus Hospizen wieder aus. hatte derweil mit seinen bahnbrechenden Studien die bis dahin unverstandene Dynamik der HIV-Infektion aufgeklärt (Ho 1995. Es blieben Zweifel. aberwitzige Zerstörung der CD4-Zellen gab es keine "Latenzphase" mehr – und kein Leben ohne antiretrovirale Therapie. Die meisten Patienten schienen die Pillen gut zu vertragen. 30 am Tag? Kein Problem. Man hatte jetzt Auswahl. In vielen Zentren wurde nun nahezu jeder Patient behandelt. "Mann des Jahres" im Time Magazine 1996. bei den 5. Münchner AIDS-Tagen. ein neuer PI. sank der Anteil unbehandelter Patienten in Europa von 37 auf 9 %. AIDS-Stationen wurden mit anderen Patienten "fremdbelegt".

das wirkt. so mancher Patient begann Anfang 1997 über einen dicken Bauch zu klagen. Eradikation. Im Juni 1997 veröffentlichte die FDA eine Warnung zu Diabetes mellitus unter PIs. scheint schon jetzt klar: Die neuen Substanzen werden die heutige antiretrovirale Therapie grundlegend verändern. Unklar blieben indes die Ursachen. weniger depressiv. bleibt ohne Nebenwirkungen. So naiv dachte man. Ein neuer Begriff war geboren. dass die PIs wohl doch nicht so selektiv wirkten. Die anfangs verbreitete Hoffnung auf eine mögliche Eradikation (Heilung) musste ebenfalls aufgegeben werden. Auch altgedienten Substanzen . ja auch endlich wieder mehr essen. Ein Lipodystrophie-Kapitel ist schon länger notwendig. ein Zauberwort. Das Dogma der zwei Nukleosidanaloga als Rückgrat jeder Therapie könnte fallen. Realität geworden ist allerdings schon heute.1. was vor zehn Jahren noch utopisch schien: dass die HIV-Infektion lebenslang kontrolliert werden kann. Andererseits muss auch erlaubt sein. Auch für die ART traf offenbar die alte Mediziner-Weisheit zu: Kein Medikament. Anfang 1999 hörte man dann aus den Niederlanden zum ersten Mal eine einleuchtende Hypothese: die "Mitochondriale Toxizität" war geboren (Brinkman 1999). mit Bildern von Büffelnacken. Obgleich Langzeiterfahrungen noch fehlen und man vor unliebsamen Überraschungen nicht gefeit ist. die derzeitige Hochrechnungen liegen bei 60-70 Jahren (Siliciano 2003). nach all den Jahren mit ausgemergelten. Historie 85 Sicher. dass die Gesichter seltsam schmal blieben.wer nicht über Heilung redet. Agenerase® oder Fortovase® war erst der Anfang. dass man schon fast misstrauisch wird. deren Gewicht auch mit Zusatzernährung kaum zu halten gewesen war? Durch die niedrige Virämie würde eben weniger Energie verbraucht. Storchenbeinen und schmalen Gesichtern. Dies gilt auch für Patienten mit resistenten Viren. Und außerdem enthielten die PIs auch Laktose und Gelatine. wird sie nie erreichen. Das Ende von HIVID®. Bei fast allen Patienten ist es inzwischen wieder möglich geworden. wie man hatte glauben wollen – es reihte sich Poster an Poster. so hatte es geheißen. Störend war höchstens. wären vermutlich alle infizierten Zellen abgestorben. Spätestens auf der CROI in Chicago im Februar 1998 wurde den Behandlern bewusst. Die Verträglichkeit der Pioniersubstanzen Maraviroc und Raltegravir ist zudem bislang so gut. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu drücken. mit dem sich in diesem Buch ein ganzes Kapitel beschäftigt. Die neuen Substanzklassen wie CCR5Antagonisten und Integrasehemmer haben die Auswahl sehr bereichert. Viele der momentan noch breit eingesetzten Präparate werden in den nächsten Jahren aus dem Therapiealltag verschwinden. Solche Zahlenspiele sagen vor allem eines: HIV wird so schnell nicht heilbar sein. kachektischen Wasting-Patienten. Die latenten Reservoire werden sich nicht so ohne weiteres auswaschen lassen. PIs an Boden verlieren. über Heilung zu reden. und sich immer mehr Patienten über die hohen Pillenzahlen beschwerten. Die Patienten würden nun. Aber war das nicht eher ein gutes Zeichen. Nach dieser Zeit. Inzwischen wurden die drei Jahre auf jedem Kongress nach oben korrigiert. auch wenn sie noch utopisch scheint . der fortan die antiretrovirale Therapie mit bestimmen sollte: Lipodystrophie. Mathematische Modelle waren noch 1997 von rund drei Jahren maximaler Virussuppression ausgegangen. Sie ist in der HIV-Medizin ein allgegenwärtiger Terminus geworden.

Zidovudine in asymptomatic HIV infection. zu erfahren. wird es mittelfristig an den Kragen gehen. Katlama C. and viral generation time. man kann es nicht genug betonen: Eine schlechte Compliance ist immer auch ein Problem des Behandlers. Wer sich auf den hüftsteifen Terminus einer evidenzbasierten Medizin beruft. 1994-98: the EuroSIDA study. . Hammer SM. Lagakos SW. et al. Wer nicht ständig sein Wissen erweitert. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. Cameron DW. eine komplette antiretrovirale Therapie in einer einzigen Pille ist mit Atripla® in 2007 Realität geworden. Ho DD. N Engl J Med 1990. Time to hit HIV. Aber das wird auch nicht notwendig sein. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. AIDS 1998. in Stein gemeißelte Gesetze gibt es nicht. Volberding PA. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. 373:123-6. 11:17318. 356:291-6. et al. et al. Fischl MA. Nur: Wann ist es eigentlich nötig? Ab 350 CD4Zellen oder noch früher? Welche Rolle spielen Höhe der Viruslast. warum er welche Therapie nimmt oder nicht. Lancet 1994. Bessere Pillen müssen entwickelt werden.86 ART wie AZT. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. ist schnell von gestern. but only when necessary” (Harrington 2000). Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected individuals. Literatur Brinkman K. Statt dem von David Ho Mitte der 90er geprägten Slogan "hit hard and early" heißt es nunmehr seit Jahren "hit hard. Lancet 2000. CD4-Verlauf und prozentuale Werte. Reiss P. 271:1582-6. Wirtsfaktoren. AIDS 1997. 343:871-81. Perelson AS. Finzi D. Pettinelli C. Danner S. 348: 283-91. offen für Neues zu sein. Nelfinavir oder Indinavir. Siliciano JD. Als HIV-Behandler tut man gut daran. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. Neumann AU. D4T. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Und. Kamps BS. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Perelson AS. Hit HIV-1 hard. but only when necessary. Nature 1995. Leonard JM. N Engl J Med 1990. viraler Tropismus? Was ist mit akut infizierten Patienten? Zu diesen strategischen Fragen werden hoffentlich die großen Studien der kommenden Jahre wie zum Beispiel START endlich Antworten geben. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate. 335:1081-90. Hughes MD et al. Markowitz M. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. Lancet 1998. Carpenter CC. Koch MA. Once-Daily ist schon da. et al. early and hard. Johnson AM. 323:1009-14. N Engl J Med 1995. 354:1112-5. Leonard JM. Science 1996. Individualisierte Therapie heißt nicht beliebige Therapie. Bis dahin ist Fingerspitzengefühl gefragt. infected cell life-span. 322:941-9.9:727-728. Lancet 1996. et al. 355:2147-52. Ho DD. DDI. Die HIV-Medizin ist im Fluss. Alter. Chen W. Das hört sich vernünftig an. Geschlecht. Und an die Industrie. 333:450-1. ohne die die HIV-Therapie in den 90er Jahren nicht denkbar gewesen wäre. Katzenstein TL. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Parker CB. N Engl J Med 1996. wann mit der Behandlung begonnen werden soll. Im Folgenden steht geschrieben. liegt ebenfalls daneben. AIDS across Europe. Lancet 1999. Jeder Patient hat das Recht. Ho DD. mehrfach täglich über dreißig Jahre die heutigen Pillen zu festen Zeitpunkten zu schlucken. Immer noch offen bleibt indes die Frage. 351:543-9. wird seine Patienten schnell falsch behandeln. Romijn JA. Wer allerdings therapeutische Freiheit mit Beliebigkeit verwechselt. Patienten und Behandler müssen zusammen halten. wie man ihm zu Leibe rücken kann. Mocroft A. Nature Med 2003. Brodt HR. et al. Mocroft A. Katzenstein DA. Nicht viele Patienten werden in der Lage sein. Harrington M. Kirk O. Leitlinien sind mit Erscheinung oft überholt. Eine jahrzehntelange Therapie bedeutet allerdings enorme Herausforderungen an Patienten und Behandler. Gute P. 12: 2031-9. Smeitink JA. Kajdas J. Lancet 2000. Heath-Chiozzi M. et al. trickreicher Gegner. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. Markowitz M. HIV bleibt ein gefährlicher. Neumann AU.

Einen Einsatz ausserhalb des Indikationsgebietes sollte man in jedem Fall begründen können. Weitere Kapitel sind der Umstellung der ART sowie Therapiepausen gewidmet. in Österreich von der Firma MSD unter dem Handelsnamen Stocrin ®. aber eben auch nicht immer möglich. dass sich die Handelsnamen der Präparate zum Teil von Land zu Land unterscheiden. Zu beachten sind auch die jeweils unterschiedlich weit definierten Indikationsgebiete. In diesem Kapitel werden die nach Wirkstoffklassen geordneten Einzelsubstanzen mit ihren spezifischen Vorzügen und Problemen diskutiert. Bei der Vergabe von Handelsnamen sind die amerikanische FDA und die europäische EMEA leider bisweilen unterschiedlicher Meinung – Folge ist. damit späteren Regressforderungen der Krankenkassen rasch der Wind aus den Segeln genommen wird. Für Schwangere und Kinder gelten weitere Beschränkungen. Angesichts der großen Auswahl ist dies meistens. Protease-Inhibitoren (PIs) 4. der Integraseinhibitor Raltegravir sowie der PI Tipranavir und der NNRTI Etravirin. Diese Präparate stamen aus insgesamt fünf verschiedenen Wirkstoffklassen: 1. Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) 3. Überdies gelten die Herstellerrechte zum Teil nicht weltweit. Entry-Inhibitoren (Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren) 5. Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) 2. Substanzklassen. sich an die speziellen Indikationsgebiete der Präparate zu halten. . Substanzklassen. Medikamentenübersicht 87 2. experimentelle Substanzen in gesonderten Kapiteln besprochen. Weitere Details finden sich zudem in dem Kapitel „Medikamente“ am Ende dieses Buches.2. hierzu sei auf die entsprechenden Kapitel verwiesen. Angesichts des auch in der HIV-Medizin spürbaren Kostendruck des Gesundheitssystem ist man als Behandler gut beraten. Die Situation wird in den kommenden Jahren nicht übersichtlicher werden. Er sollte möglichst gut dokumentiert werden. Salavage-Strategien werden ebenso wie neue.oder Kombinationspräparate für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen. So wird der NNRTI Efavirenz in Deutschland von der Firma BMS unter dem Handelsnamen Sustiva® vertrieben. wenn im Zuge der auslaufenden Patentrechte in den Industrieländern bei einigen Substanzen noch diverse Generika auf den Markt kommen werden. Nukleosidische bzw. Integrase-Inhibitoren. Medikamentenübersicht Christian Hoffmann Vorbemerkungen Derzeit (März 2009) sind 28 Einzel. So sind einige Präparate ausdrücklich nicht für die Primärtherapie therapienaiver Patienten zugelassen: die Entry-Inhibitoren. Für die Diskussion gängiger Primärtherapien sei auf das Kapitel "Mit welcher ART anfangen?" verwiesen. aber auch das Kombinationspräparat Atripla®.

396 25.410 4. In ihr sind als Orientierung auch die jährlichen Therapiekosten enthalten.896 11.346 11.682 6.314 13. Stand März 2009.520 7. Einige Präparate haben je nach Land verschiedene Handelsnamen (ausserhalb Deutschlands in Klammern).710 4. Rote Liste.921 15. Substanzname Hersteller Nukleos(t)idische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) ® Emtriva FTC Emtricitabin Gilead ® Epivir 3TC Lamivudin GSK ® Retrovir AZT Zidovudin GSK ® Videx DDI Didanosin BMS ® Viread TDF Tenofovir Gilead ® Zerit D4T Stavudin BMS ® Ziagen ABC Abacavir GSK Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) ® ® Sustiva (Stocrin ) EFV Efavirenz BMS/MSD ® Viramune NVP Nevirapin Boehringer ® Intelence ETV Etravirin Tibotec ® Rescriptor DLV Delavirdin Pfizer Protease-Inhibitoren (PIs) ® Aptivus TPV ® Crixivan IDV ® Invirase SQV ® Kaletra LPV ® Norvir (als Booster) RTV ® Prezista DRV ® Reyataz ATV ® ® Telzir (Lexiva ) FPV ® Viracept NFV Entryinhibitoren ® ® Celsentri (Selzentry ) ® Fuzeon Integraseinhibitoren ® Isentress Kombinationspräparate ® Atripla ® Combivir ® ® Kivexa (Epzicom ) ® Trizivir ® Truvada MVC T-20 RAL ATP CBV KVX TZV TVD Tipranavir* Indinavir* Saquinavir* Lopinavir/Ritonavir Ritonavir Darunavir* Atazanavir* Fosamprenavir* Nelfinavir Maraviroc Enfuvirtide Raltegravir TDF+FTC+EFV AZT+3TC 3TC+ABC AZT+3TC+ABC TDF+FTC Boehringer MSD Roche Abbott Abbott Tibotec BMS GSK Roche/Pfizer Pfizer Roche MSD Gilead+BMS+MSD GSK GSK GSK Gilead Kosten/Jahr 3.88 ART Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die derzeit verfügbaren Präparate. .511 5.468 als Import 14.334 9. Übersicht Handelsname Abk.194 8.384 5. Tabelle 2.351 1.931 Therapiekosten in Deutschland.655 3.623 4.499 4.368 9. Die Preise wurden jeweils aus den Monatspackungen berechnet.034 9.705 12.221 14.1: Antiretrovirale Medikamente.338 10.868 9.400 6.263 5. *Angaben ® inklusive der empfohlenen Ritonavir-Boosterung (1-400 mg Norvir ).

Die Verträglichkeit ist anfangs recht gut.2. Nukleosidanaloga können allerdings ein breites Spektrum von Langzeitnebenwirkungen verursachen. das in Dideoxyadenosin umgewandelt wird. d. Medikamentenübersicht 89 Nukleosidanaloga (NRTIs) Wirkungsweise Die Nukleosidanaloga ("Nukes") werden auch als Nukleosidische ReverseTranskriptase-Inhibitoren (NRTIs) bezeichnet. Die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga ist allerdings unterschiedlich stark (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Auch viele metabolische Störungen und insbesondere die Lipoatrophie werden durch Nukleosidanaloga verursacht (Galli 2002. Laktatazidosen. das von Myelotoxizität. Ihr Ansatzpunkt ist das HIV-Enzym Reverse Transkriptase. Polyneuropathie bis hin zu Pankreatitiden reicht. . die 1999 erstmals beschrieben wurde (Brinkman 1999). Das Interaktionspotential ist daher gering. Mallal 2002). Substanzen wie D4T oder DDI. sie werden von der Zelle unverändert aufgenommen und erst wirksam durch eine intrazelluläre Phosphorylierung. Bei niereninsuffizienten Patienten müssen im Gegensatz zu den PIs und NNRTIs die Dosen angepasst werden. Nukleosidanaloga werden überwiegend renal eliminiert und interagieren nicht mit Medikamenten.h. Auch Mitochondrien benötigen Nukleoside. AZT und D4T sind Thymidin-Analoga. Viele Nebenwirkungen sind wohl über eine mitochondriale Toxizität zu erklären. von denen sie sich durch geringe Modifikationen am Zuckermolekül (Ribose) unterscheiden. Es bestehen relativ starke Kreuzresistenzen unter den Nukleosidanaloga (siehe auch das Kapitel Resistenzen). Kopfschmerzen und gastrointestinale Probleme. Nukleosidanaloga waren die ersten Medikamente in der HIV-Therapie. die Mitochondrien degeneieren. da sie um die gleichen Basen konkurrieren (Havlir 2002). DDC ist gar ganz verschwunden. Der Einbau der Nukleosidanaloga induziert den Abbruch der DNS-Kette. DDI ist ein InosinAnalogon. Erbrechen und Diarrhoen sehr variieren. Nukleosidanaloga sind „Pro-Drugs“. die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden. bei der ihnen schrittweise drei Phosphatreste angehängt werden. deren toxisches Potential höher ist als das von ABC oder 3TC. bei den meisten reicht die einmal tägliche Einnahme. Als alternative Substrate oder "falsche Bausteine" konkurrieren sie mit physiologischen Nukleosiden. Allerdings kann zum Beispiel Ribavirin die intrazelluläre Phosphorylierung von AZT oder D4T senken (Piscitelli 2001). Kombinationen von AZT plus D4T oder FTC plus 3TC machen daher keinen Sinn. Sie sind einfach einzunehmen. FTC und 3TC Cytidin-Analoga. da keine beständigen Phosphodiesterbrücken zur Doppelstrangstabilisierung aufgebaut werden können. Mit ihnen bestehen die meisten Erfahrungen . spielen heute in der HIV-Therapie kaum noch eine Rolle. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind allerdings Müdigkeit.AZT wurde bereits 1987 zugelassen. Der Stoffwechsel dieser wichtigen Zellorganellen wird durch den Einbau falscher Nukleoside ebenfalls gestört. Abacavir ein GuanosinAnalogon. die von leichtem Völlegefühl bis hin zu Übelkeit. Substanzklassen. Wirksam sind sie erst als Triphosphatderivate. Die gastrointestinalen Beschwerden sind symptomatisch behandelbar (siehe Kapitel Management von Nebenwirkungen).

klinische HSR-Fälle auch ohne diesen HLA-Typ.a. Dagegen entsprach die Wirksamkeit etwa der von Nelfinavir (Matheron 2003). 1. McComsey 2005). das eine lange Halbwertszeit hat (Harris 2002). Belastet war Abacavir lange durch die Hypersensitivitätsreaktion (HSR). die inzwischen vor Abacavir-Beginn dringend zu empfehlen ist. wenn schnell gehandelt wird und die Viruslast nicht zu hoch ist (Katlama 2000. unter der sich rasch Resistenzen entwickeln (siehe Abschnitt Triple Nuke). Obwohl über die Ursache dieses Phänomens noch spekuliert wird . Im Vergleich zu D4T ist das Lipoatrophie-Risiko gering (Podzamczer 2006). McComsey 2004). Randomisierte Studien zeigten. SMART 2008. Sosa 2005) für die tägliche Einmalgabe zugelassen. In Kombination mit AZT+3TC (Trizivir ®. Allerdings gibt es. Jeweils mit 3TC kombiniert.000 Patienten den prädiktiven Wert der HLA-Testung (Mallal 2008). Es besteht eine genetische Prädisposition. Martinez 2003). Allerdings ist dies nicht ganz ohne Risiko . dass Patienten unter einer erfolgreichen PI. das als Monotherapie die Viruslast um ca. Hinsichtlich der mitochondrialen Toxizität ist Abacavir günstiger als einige andere Substanzen. Im Oktober 2004 wurde Abacavir nach größeren Studien (Moyle 2005. inflammatorische Effekte scheint nach Auffassung führender Experten (Reiss 2009) schon jetzt klug zu sein. Martin 2004. bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko auf andere Präparate zu wechseln. ist die Wirkung außerdem mit AZT (DeJesus 2004) und D4T (Podzamczer 2006) vergleichbar. Hetherington 2002). Abacavir wird auch verwendet. Die PREDICT-Studie bewies an fast 2.vor allem bei Vorbehandlung ist virologisches Versagen möglich (Opravil 2002.4 Logstufen nach 4 Wochen senkt (Harrigan 2000). wenngleich selten. Lundgren 2009). Dies geht mit einer Zunahme der mitochondrialen DNA einher (Hoy 2004. einer von Fieber und Krankheitsgefühl begleiteten allergischen Reaktion.oder NNRTI-Therapie relativ sicher auf Abacavir plus zwei NRTIs umsteigen können (Clumeck 2001.diskutiert werden u. Der HLA-Test wird derzeit von vielen Laboren als Service und umsonst angeboten. . Eine schwere HSR wurde nach nur einer einzigen Abacavir-Tablette (De la Rosa 2004) oder nach einer Therapiepause und vorheriger Verträglichkeit beschrieben (El-Sahly 2004). Nachdem das Problem der HSR nunmehr gelöst scheint. Katlama 2003. Eine Lipoatrophie bessert sich nach Wechsel von D4T auf Abacavir (Carr 2002. Abacavir wird intrazellulär zu Carbovir-Triphosphat phosphoryliert. Vorsicht ist vor allem bei der Kombination mit TDF+3TC geboten. Kohortenstudien berichteten von einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko. Martinez 2003. kam Abacavir zuletzt erneut ins Gerede. Es ist auch Bestandteil in den Kombinationspräparaten Trizivir ® und Kivexa®. Bonjoch 2005). die in 4-6 % auftritt und bei Reexposition sogar letal sein kann. vor allem unter neu begonnener Abacavir-Therapie (Sabin 2008.90 ART Einzelsubstanzen Abacavir (Ziagen®) ist ein Guanosin-Analogon. Mit Abacavir kann eine virologisch versagende ART erfolgreich intensiviert werden. wenn dies die Resistenzlage und Gesamtsituation zulassen. Rozenbaum 2001). Bei Patienten mit dem HLA-Allel B5701 tritt die HSR in bis zu 80 % auf (Mallal 2002. um die ART zu vereinfachen. siehe Abschnitt Triple-Nuke) war Abacavir weniger effektiv als Efavirenz (Gulick 2004) oder Indinavir (Staszewski 2001). John 2003. Moyle 2003. Lang 2009.

dass in 2005 der US-Patentschutz für AZT abgelaufen ist. Auch führten zu hohe Dosen in den ersten Jahren zu einer beachtlichen Myelotoxizität (Fischl 1990). die genutzt werden sollte. Neben der Myelotoxität sind dies vor allem gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit. Medikamentenübersicht 91 AZT (Zidovudin. und mit keiner Substanz gibt es so viele und langjährige Erfahrungen (über zwanzig Jahre!). Volberding 1990). sie zeigte. zumindest bei deutlich immunsupprimierten Patienten (Fischl 1987). Schon damals zeichnete sich ab. AZT ist nach dieser Studie in vielen Therapie-Leitlinien in die zweite Reihe gerutscht und wird nicht mehr uneingeschränkt für die Primärtherapie empfohlen. die jedoch auch bei der heute üblichen Dosis von 500-600 mg/Tag nicht unterschätzt werden darf (Blutbildkontrollen!). AZT ist dennoch bis heute Bestandteil vieler Regime geblieben. das 1987 auf den Markt kam. dass der Erfolg einer AZTMonotherapie von kurzer Dauer ist. dass es als eine der wenigen Substanzen in der HIV-Therapie definitiv zweimal täglich eingenommen werden muss. sie führten in immerhin 5. dass unter AZT häufiger Nebenwirkungen zum Abbruch führten (11 versus 5%). Ein „logistischer“ und immer schwerer wiegender Nachteil ist. In Kombination mit anderen Medikamenten ist AZT jedoch sehr wirksam. Zwei weitere frühe. ACTG 016 und 019. dass es auf lange Sicht keinen Vorteil durch AZT gab. und insbesondere die Kombination mit 3TC machte die Substanz in den 90er Jahren zu einer der meist eingesetzten Substanzen in der HIVTherapie überhaupt. dass DDC im Juni 2006 vom Markt genommen wurde – ein Novum in der HIV-Medizin.5 % der Fälle zum Abbruch (Gallant 2006). DDC (Zalcitabin. Bemerkenswert ist zudem. Bei der TenofovirMutation K65R besteht eine Überempfindlichkeit der Viren für AZT. als es in der 934-Studie gegenüber Tenofovir eindeutig schlechter abschnitt. HIVID®) war 1992 der dritte NRTI. es eignet sich sogar bedingt als Compliance-Kontrolle. Insbesondere schwere Anämien waren im AZT-Arm signifikant erhöht. sehr große Studien. . Die Concorde-Studie brachte AZT zeitweise sogar in Verruf. Eine erste Studie zur AZT-Monotherapie zeigte einen Überlebensvorteil. was vor allem daran lag. Substanzklassen. In den letzten Jahren geriet AZT allerdings zunehmend unter Druck. In dieser großen randomisierten Studie waren therapienaive Patienten mit Efavirenz und entweder mit AZT+3TC oder mit TDF+FTC behandelt worden. Retrovir®) war das erste antiretrovirale Medikament. Die schwache Wirkung sowie Probleme mit Pharmakokinetik und Nebenwirkungen führten dazu. Für die heute gängigen Once-Daily-Kombinationen ist AZT damit disqualifiziert. Nach einer Beobachtungsdauer von 144 Wochen hatten weniger Patienten mit AZT eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (58 versus 71 %) erreicht. da es bei bestimmten Resistenzkonstellationen sehr wertvoll sein kann. Bei dauerhafter Einnahme ist das MCV fast immer erhöht. die meist in den ersten Wochen auftreten. Unter AZT war in der 934-Studie zudem eine signifikante Reduktion des Extremitäten-Fettgewebes zu beobachten (Arribas 2008).2. Die Substanz könnte schon bald deutlich billiger werden. In beiden war jedoch das Progressionsrisiko signifikant reduziert (Fischl 1990. Die fehlende Neurotoxizität und die gute Liquorgängigkeit sind weitere Vorteile. AZT wurde in unzähligen klinischen Studien getestet. Auch in der Transmissionsprophylaxe spielt AZT weiterhin eine wichtige Rolle. ergaben dagegen bei asymptomatischen Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil.

Crespo 2009). Mallon 2003. So zeigte die Die Gilead 903-Studie zwar eine vergleichbare Effektivität wie Tenofovir. Bei AZT-Versagen ist DDI wohl effektiver als D4T (Havlir 2000). Der Ersatz von D4T durch andere NRTIs wie Abacavir oder Tenofovir wirkt sich positiv auf Lipoatrophie und andere metabolische Störungen aus (Carr 2002. ersetzt werden. Eine Sicherheit für eine Rückbildung der Lipoatrophie gibt es jedoch nicht. spielt es heute nur noch in speziellen Resistenz-Situationen eine Rolle (Molina 2005). Ursache scheint eine Störung des Purin-Metabolismus zu sein (Moyle 2004). Möglicherweise besteht ähnlich wie für Abacavir auch ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko (Sabin 2008). Tebas 2009). Libre 2006. . John 2001. Moyle 2003. Martinez 2004). und zwar am besten durch Abacavir oder Tenofovir (Moyle 2006). Die mitochondriale Toxizität ist höher als bei anderen NRTIs (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). wird D4T heute wie DDI in den westlichen Industrieländern kaum noch eingesetzt.abseits der relativ niedrigen Therapiekosten. Videx®) war 1991 das zweite zugelassene Nukleosidanalogon. ist zu beachten. allerdings eine deutlich höhere mitochondriale Toxizität (Gallant 2004). Dies konnten andere Studien jedoch nicht bestätigen (Dolin 1995. D4T oder Tenofovir ist Vorsicht geboten (Havlir 2001. In Kohortenstudien war das Risiko einer Lipoatrophie unter D4T nach einem Jahr verdoppelt (Mauss 2002). Miller 2000. Hyperlaktatämien und Guillain-Barréähnliche Syndrome (Mokrzycki 2000. Bei AZT-vorbehandelten Patienten war der Effekt von DDI geringer (Saravolatz 1996). Hauptgrund ist die Toxizität: zu den relevanten Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden und Polyneuropathien. in Einzelfällen sogar tödlich sein kann und wohl dosisabhängig ist (Jablonowski 1995). wenn nach Resistenzlage möglich. Floridia 1997). sondern auch schwächer als FTC (Saag 2004). Zerit®) war nach AZT das zweite Thymidin-Analogon. Hauptgrund ist die im Vergleich zu anderen NRTIs höhere Langzeittoxizität. die auch in doppelblind randomisierten Studien zutage trat. Wenn sich heutzutage . und man muss Geduld haben.noch ein plausibler Grund für DDI findet (selten!).92 ART DDI (Didanosin. Spezifisch ist eine Pankreatitis. Einen wirklichen Grund für die Verschreibung von D4T gibt es mittlerweile nur noch selten. Shah 2003). die in bis zu 10 % auftritt. Hydroxyurea. Viele Studien weisen in die gleiche Richtung (Mallal 2000. DDI muss zudem immer nüchtern eingenommen werden. Podcamzer 2006). Obgleich der Ersatz der ursprünglichen Kautabletten durch magensaftresistente Hartkapseln 2000 die Verträglichkeit von DDI verbesserte. Insbesondere mit Ribavirin. John 2003. Die FTC-301-Studie wurde sogar vorzeitig abgebrochen – D4T war nicht nur toxischer. Squires 2000). dass die Dosis an das Körpergewicht der Patienten anzupassen ist. D4T ist ein Risikofaktor für Laktatazidosen. Obwohl subjektiv meist verträglicher als AZT (weniger gastrointestinale Störungen) und genauso effektiv (Spruance 1997. Als Bestandteil einer Dreifachkombination ist die antivirale Effektivität von DDI mit der von AZT vergleichbar (Berenguer 2009. Unter 60 kg muss DDI von 400 mg auf 250 mg reduziert werden. In ACTG 175 war eine Monotherapie mit DDI effektiver als AZT. nach zwei Jahren verdreifacht (Bernasconi 2002). vermieden bzw. Chene 2002. Frühe Studien ergaben einen Überlebensvorteil therapienaiver Patienten durch AZT+DDI im Vergleich zu AZT-Mono. McComsey 2004. D4T sollte deshalb. Martin 2004. D4T (Stavudin. und zwar auch hinsichtlich der Krankheitsprogression (Hammer 1996).

Unter einer Monotherapie ist mit dieser Mutation schon nach wenigen Wochen zu rechnen (Eron 1995). weil vor allem verträglicher. Kivexa® und Trizivir ®. die bei Koinfektionen genutzt werden kann. Emtriva®) ist ein Cytidin-Analogon. sondern reduziert auch die virale Fitness (Miller 2002). Benson 2004). Nevirapin (Van Leeuwen 2003). Seine volle Wirkung entfaltet 3TC deshalb nur in Kombination mit anderen NRTIs. Sie erhöht nicht nur die Empfindlichkeit bestimmter AZT-resistenter Viren. Es kann also Sinn machen. In dieser doppelblind randomisierten Studie war FTC effektiver und verträglicher als D4T. 3TC trotz nachgewiesener Resistenz in der ART zu belassen. das Interaktionspotential gering (Frampton 2005). Es besteht wie bei 3TC eine Wirksamkeit gegen HBV. In der ALIZE-Studie zeigte sich die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit von FTC bei Kombination mit DDI+Efavirenz (Molina 2005). Wie bei 3TC wird die Wirksamkeit allerdings durch die Mutation M184V aufgehoben. jedoch eine längere Halbwertszeit hat. Eine einmal tägliche Gabe ist möglich. so effektiv wie 3TC (Rousseau 2003. FTC (Emtricitabin. CD4-Zellabfall assoziiert als die komplette Unterbrechung der ART (siehe Salvage-Kapitel). als AZT+3TC (Gallant 2006. In Studien wie NUCB 3002 oder CAESAR verbesserte 3TC die Krankheitsprogression und Überleben signifikant (Staszewski 1997). Die Einzelsubstanz FTC spielt dagegen nur eine untergeordnete Rolle. wird die Wahl zwischen FTC und 3TC fast immer durch die antiretrovirale Komedikation (Abacavir? Tenofovir? AZT?) entschieden. Die Fortführung einer 3TC-Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit der M184V-Mutation war mit einem geringeren Viruslast-Anstieg bzw. Substanzklassen. FTC ist heute zu einem wichtigen Kombinationspartner geworden. Ein Nebeneffekt von 3TC ist eine relativ gute Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Viren. Die Mutation M184V hat allerdings nicht nur Nachteile. Obgleich die Halbwertszeit nicht so lang ist wie bei FTC. die Verträglichkeit ist gut. um durch den Selektionsdruck die M184V zu konservieren und so die Replikationsfähigkeit von HIV zu reduzieren. Die antivirale Potenz ist mit der des „Hauptkonkurrenten“ FTC in etwa vergleichbar (Rousseau 2003. Epivir®) wurde im August 1996 als fünfter NRTI in Europa zugelassen. Benson 2004). Ungünstig ist auch die Kombination mit Abacavir und Tenofovir (siehe Abschnitt Triple-Nuke). In der Atlantic-Studie war 3TC in Kombination mit D4T+DDI virologisch schwächer als Indinavir bzw. und 3TC wirkt nicht mehr. FTC war. so dass das Risiko mitochondrialer Toxizität wahrscheinlich relativ niedrig ist. wobei dies wahrscheinlich nicht auf Unterschiede zwischen FTC und 3TC zurückzuführen war. Die Kombination aus Tenofovir+FTC war in der 934-Studie besser. Wesentlicher Nachteil von 3TC ist eine schnelle Resistenzbildung– die Punktmutation M184V genügt. Es ist ein gut verträgliches Cytidinanalogon und Bestandteil mehrerer Kombinationspräparate wie Combivir ®. sowohl in Monotherapiestudien als auch kombiniert mit AZT. Arribas 2008). Aufgrund der Daten FTC-301-Trials (Saag 2004) wurde die Substanz im Oktober 2003 zugelassen. ist auch 3TC für die tägliche Einmal-Gabe zugelassen (De Jesus 2004). das biochemisch 3TC sehr ähnlich ist. Da es bislang keine linisch relevanten Unterschiede zwischen 3TC und FTC bekannt sind. Medikamentenübersicht 93 3TC (Lamivudin.2. FTC hat eine geringe Affinität zur mitochondrialen Polymerase. . vor allem in der festen Kombination mit Tenofovir (Truvada®) und mit Tenofovir und Efavirenz (Atripla®).

Eine ungünstige Interaktion besteht mit Atazanavir. meist milde Nierenfunktionsstörungen (Gallant 2005. Tenofovir gibt es als Einzelpräparat. Im Rahmen eines virologischen Therapieversagens unter Tenofovir tritt zudem häufig die K65R-Mutation auf. Vor allem die Kombination mit DDI sollte aus diversen Gründen vermieden werden (siehe den Abschnitt Problematische Primärtherapien). das geboostert werden muss (Taburet 2004). weil Tenofovir bei so vielen Patienten eingesetzt wird. Llibre 2006. In der 934-Studie waren TDF+FTC zudem signifikant besser als AZT+3TC (Gallant 2006. eine wichtige Nukleosidanaloga-Resistenz. In der 903-Studie. Allerdings lässt sich derzeit nicht verlässlich voraussagen. Es besitzt allerdings neben Pentose und Nukleinbase noch einen Phosphorsäure-Rest und wird daher als Nukleotidanalogon bezeichnet. in denen Tenofovir einer bestehenden ART hinzugefügt wurde. Aufgrund dieser überzeugenden Daten zählt die Substanz seit der Zulassung 2001 zu den meistverwendeten in der HIV-Medizin überhaupt. Schwere Störungen sind zum Glück selten. vor allem aufgrund besserer Verträglichkeit. Arribas 2008). die Dosis reduzieren (siehe Medikamententeil). einem Defekt des proximalen Tubulustransports (Karras 2003. zeigte sich eine zumindest gleichwertige Potenz. bei allerdings deutlich weniger Polyneuropathien und Dyslipidämien (Gallant 2004). Weitere Einsatzmöglichkeiten sind die Mutter-Kind-Prophylaxe und die PREP (siehe entsprechende Kapitel). Ein weiterer Vorteil ist die gute Wirkung gegen Hepatitis BViren. Wesentliches Problem ist jedoch eine potentielle Nephrotoxizität (siehe Kapitel HIV und Niere) bzw. das als Phosphonat erst durch eine Serumesterase vom Phosphonatanteil befreit und intrazellulär durch zwei Phosphorylierungsschritte aktiviert wird (Robbins 1998). In der Schweizer Kohorte mussten 46 von 2592 Patienten (1.und 907-Studien. in der Tenofovir bei therapienaiven Patienten gegen D4T getestet wurde. D4T-induzierte Lipoatrophien und Dyslipidämien zu bessern (Moyle 2006. und zwar durchschnittlich nach 442 Tagen (Fux 2007).6 Logstufen ab (Schooley 2002. Heffelfinger 2006). gerade beim Langzeiteinsatz wachsam zu bleiben und die Nierenfunktion regelmäßig zu untersuchen . WirksamkeitsProbleme gibt es im Rahmen bestimmter Triple-Nuke-Therapien (siehe dort). Mauss 2005. wer ein Problem bekommt und wer nicht. Mit breitem Einsatz traten allerdings auch Probleme zutage. . Patienten mit Nierenschäden sollten eher kein Tenofovir erhalten bzw.6 %) Tenofovir aufgrund renaler Toxizität abbrechen. Analog dazu ergaben Labordaten eine nur geringe Affinität für mitochondriale Polymerasen (Suo 1998). deutlich häufiger wird es jedoch in den Kombinationspräparaten Truvada® und Atripla® eingesetzt. fiel die Viruslast nach 48 Wochen um etwa 0. Gefährdet sind außerdem alte und leichte Patienten (Crane 2006).94 ART TDF (Tenofovir.gerade auch. Peyriere 2004). Thompson 2006. die 2008 zur Zulassung auch bei HBV-monoinfizierten Patienten führte. Nach der derzeitigen Datenlage ist es wichtig. Tenofovir ist sehr gut verträglich: die Nebenwirkungsraten waren so niedrig wie im Plazeboarm. Valdez 2008). Die genaue Bezeichnung für die Substanz ist eigentlich Tenofovir DF (tenofovir disoproxil fumarat = TDF). Viread®) ist wie die Nukleosidanaloga ein falscher Baustein mit der Reversen Transkriptase als Zielenzym. Schaaf 2003. Squires 2003). Das Nierenversagen kann auch im Rahmen eines Fanconi-Syndroms beobachtet werden. zumindest in den ersten drei Jahren (Gallant 2008). Tenofovir kann darüber hinaus helfen. In den 902.

aber auch angesichts problematischer Resistenzen bei Therapieversagen (siehe Kapitel Resistenzen). Die signifikanten Unterschiede waren hauptsächlich auf die schlechtere Verträglichkeit von AZT+3TC zurückzuführen. TDF+FTC sind derzeit in Phase III/IVStudien der am meisten verwendete NRTI-Backbone. nicht ausreichende Daten. Dieses hat vor allem historische Gründe: NRTIs waren die ersten HIV-Medikamente. + weitere Alternative. Nach 48 Wochen erreichten unter TDF+FTC mehr Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (80 versus 70 %). die häufiger zum Abbruch führte (9 versus 4 %). Frühere NRTI-Backbones enthielten mit AZT oder D4T meist ein Thymidin-Analogon (TA). und als die PIs kamen. ++ als Alternative empfohlen. Substanzklassen. wird inzwischen meist auf TA-freie Backbones ausgewichen. sondern auch deutlich verträglicher (Gallant 2004). Nukleotidanaloga („Nuke-Backbone“).2. Nach 144 Wochen waren lipoatrophe Nebenwirkungen unter TDF+FTC seltener als unter AZT+3TC (Arribas . Medikamentenübersicht 95 Die Wahl des NRTI-Backbones Alle klassischen ART-Regime enthalten bislang als „Rückgrat“ jeweils zwei Nukleosidanaloga bzw. für die Kombination TDF+3TC gibt es kein relevantes Argument mehr. KOI kontraindiziert oder zu vermeiden TDF+FTC (3TC) Für die Kombination aus Tenofovir plus FTC (oder 3TC) gibt es viele überzeugende Daten. als dass dies außerhalb kontrollierter Studien empfohlen werden kann. Allerdings sind die Daten für Kombinationen ganz ohne NRTIs (siehe auch den Abschnitt Nuke-Sparing) noch zu spärlich. dass mit ihnen einmal tägliche Therapien möglich sind. bei TDF+FTC und ABC+3TC sogar in jeweils nur einer einzigen Tablette. Beide haben überdies den Vorteil. Tabelle 2. In der Gilead 934-Studie (Gallant 2006) wurden an insgesamt 509 therapienaiven Patienten die beiden Backbones TDF+FTC und AZT+3TC (plus jeweils Efavirenz) verglichen. Sie haben daher den langjährigen Standard-Backbone AZT+3TC abgelöst. Nach der Einführung von FTC und den Kombinationstabletten Truvada® und Atripla® wird Tenofovir überwiegend mit FTC eingesetzt.2: Mögliche und unmögliche NRTI-Kombinationen 3TC 3TC ABC DDI D4T FTC TDF AZT +++ + + KOI ++ ++ ABC +++ 0 0 0 0 + DDI ++ 0 KOI 0 KOI 0 D4T + 0 KOI 0 0 KOI FTC KOI 0 0 0 +++ 0 TDF ++ 0 KOI 0 +++ 0 AZT ++ + 0 KOI 0 0 +++ allgemein empfohlen. 0 wenige. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität einiger NRTIs wird dieses Konzept immer mehr hinterfragt. In der 903-Studie war die Kombination TDF+3TC nicht nur so effektiv wie D4T+3TC. Die beiden derzeit mit Abstand wichtigsten sind TDF+FTC und ABC+3TC. war die Gabe zweier NRTIs als Standard etabliert.2. Angesichts der Toxizitätsprobleme beider Substanzen. Virologisches Versagen und ResistenzMutationen waren in beiden Armen etwa gleich selten. Zu den Kombinationen siehe Tabelle 2.

Endgültige Klarheit über die Gleichwertigkeit bzw. allerdings mit 9 % versus 3 % auch mehr Allergien (DeJesus 2004). ABC+3TC Der Backbone ABC+3TC. Auch im Vergleich zu ABC+3TC stehen TDF+FTC derzeit gut da. wurden keine Unterschiede bei hochvirämischen Patienten gesehen (Pappa 2008. In der STEAL-Studie waren dagegen kardiovaskuläre Ereignisse unter ABC+3TC etwas zahlreicher (Cooper 2009). Es wurde sogar ein höherer Anstieg der CD4-Zellen beobachtet. In den bislang publizierten randomisierten Studien wie zum Beispiel BICOMBO (Martinez 2007).000 Kopien/ml häufiger und rascher unter ABC+3TC ein Therapieversagen beobachtet als unter TDF+FTC (Sax 2008). als Kivexa® ebenfalls in einer festen Kombination verfügbar.96 ART 2008). Auch in der ZODIAC-Studie war die Wirksamkeit von ABC+3TC sehr gut (Moyle 2004). In der doppelblind randomisierten CNA30024-Studie waren ABC+3TC so effektiv wie AZT+3TC (DeJesus 2004). aber auch in neuen Studien wie HEAT oder ARIES. die von der Firma GSK (Hersteller von ABC+3TC) initiiert wurde. in der zudem eine HLA-Testung vor Therapiebeginn vorgesehen ist. Squires 2008. In ABCDE waren ABC+3TC so effektiv wie D4T+3TC. HEAT (Smith 2008). ACTG 5202 (Sax 2008) oder STEAL (Cooper 2009) zeigten sich in unterschiedlichen Settings und bei jeweils verschiedenen dritten Substanzen jeweils nur geringe Unterschiede. Dieser Umstand könnte die Abbruchraten unter ABC+3TC erhöht haben. Der Backbone TDF+FTC wird daher auch zukünftig eine wichtige Rolle spielen – vorausgesetzt. es gibt keine unliebsamen Überraschungen hinsichtlich der Nephrotoxizität. die das Risiko einer Abacavir-HSR deutlich reduziert und inzwischen Standard ist. AZT+3TC In vielen Leitlinien war AZT+3TC viele Jahre einer der Standard-Backbones für die Primärtherapie. Unterschiede dieser beiden Backbones wird möglicherweise erst die große. ist ebenfalls eine oft verwendete Option. In dieser vierarmigen Studie (randomisiert werden Efavirenz gegen Atazanavir/r sowie ABC+3TC gegen TDF+FTC) wurde bei hochvirämischen Patienten mit einer Viruslast über 100. und zwar dies vor allem hinsichtlich der Toxizität. Zu beachten ist. aktuell noch laufende ASSERT-Studie bringen. Diese Studie blieb allerdings nicht unwidersprochen. In einer Analyse von mehreren randomisierten Studien. Auch die Resistenzlage ist günstig: Eine unter 3TC häufige M184V-Mutation macht . Einen Unterschied in der antiviralen Effektivität zwischen TDF+FTC und ABC+3TC zeigte bislang lediglich ACTG 5202. siehe dazu auch den folgenden Abschnitt. Die zuletzt in einigen Kohortenstudien (siehe oben) und in STEAL beobachtete erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten sprechen derzeit zumindest bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko gegen ABC+3TC. Fine 2009). aber weniger toxisch (Podzamczer 2006). Mit keiner anderen Kombination gibt es so viele Erfahrungen. dass in den meisten Studien wie zum Beispiel BICOMBO oder ACTG 5202 nicht regelhaft eine HLA-Testung erfolgte. ABC+3TC wurden in den letzten Jahren mehrfach mit TDF+FTC verglichen. So wurden in der HEAT-Studie etwas häufiger renale Störungen unter TDF+FTC als unter ABC+3TC gesehen (Fine 2009).

Für D4T+FTC oder D4T+TDF gibt es weder Daten noch Argumente. Aus früheren Duotherapie-Zeiten ist sie. haben wir die Erfahrung gemacht. Vermieden werden sollten die folgenden Kombinationen. Substanzklassen. die Verträglichkeit über 48 Wochen war sogar etwas besser (Berenguer 2008). Wir würden D4T+3TC heute nur noch in Ausnahmefällen verwenden. Squires 2000) oder AZT+FTC (Benson 2004). Podzamczer 2006). Pozniak 2006). obgleich die Datenlage begrenzt ist. Eron 2000. die künftige Optionen verbauen könnten. sogar wenig vorteilhaft (Kuritzkes 1999). Gegenüber ABC+3TC scheint die Immunrekonstitution schlechter zu sein (DeJesus 2004). andere. In ACTG 384 zeigte sich eine virologische Überlegenheit von AZT+3TC gegenüber D4T+DDI (Robbins 2003. Medikamentenübersicht 97 wahrscheinlich für AZT wieder empfindlich. Studien wie ABCDE oder 903 haben gezeigt. . DDI+3TC (FTC) Diese Kombination gilt in vielen Leitlinien als Alternative. dass D4T+3TC mehr Lipoatrophie verursachen als ABC+3TC oder TDF+3TC (Gallant 2004. dass eine Einmalgabe nicht möglich ist.noch rechtfertigt. Diese Beobachtung und die Tatsache. wenn gewichtige Gründe gegen TDF+FTC oder ABC+3TC sprechen. Diese Kombination ist zwar gerade am Anfang subjektiv sehr gut verträglich. hat aber durch D4T Probleme mit der Langzeittoxizität.zumindest in der Primärtherapie . wenn zum Beispiel aufgrund von Komorbiditäten. AZT+3TC werden zumeist als Combivir ® gegeben. Auch D4T+3TC sind in der Primärtherapie nur noch bedingt zu empfehlen. die früher populäre Kombination aus D4T+DDI zu vermeiden.2. Nicht empfohlene und schlechte Backbones Betont werden sollte. dass sich die meisten der oben erwähnten Studien auf die Primärtherapie beziehen. Angesichts der potentiellen Langzeittoxizität von DDI würden wir diese Kombination jedoch nur empfehlen. bedingt durch Resistenzen und Unverträglichkeiten. In diesen Fällen ist es einen Versuch wert. Dieser begann in den letzten Jahren zu bröckeln: Die anfänglich seltenere Lipoatrophie-Rate (Molina 1999) stellt sich wohl nur etwas später ein als unter D4T+DDI. sorgen dafür. Angesichts der heutigen Auswahl an NRTIs gibt es keine Situation mehr. Die Effektivität ist neueren Studien zufolge wohl mit der von AZT+3TC vergleichbar. Sie ist mitochondrial zu toxisch und war AZT+3TC unterlegen (Robbins 2003). die den Einsatz von D4T+DDI . Zudem waren AZT+3TC in der 934-Studie weniger effektiv (vor allem schlechter verträglich) als TDF+FTC (Gallant 2006. verglichen mit anderen Backbones. ABC noch TDF in Frage kommen. individuell zugeschnittene Backbones notwendig werden. Fast alle Leitlinien empfehlen inzwischen explizit. Bei vorbehandelten Patienten können. Shafer 2003). AZT+3TC einzeln zu geben und so die AZT-Dosis auf 250 mg zu reduzieren. dass AZT+3TC in neueren Leitlinien bei therapienaiven Patienten nicht mehr als erste Wahl gelten. Obwohl die Zulassungsstudie keine Toxizitätsunterschiede ergab (Eron 2000). AZT+3TC sind etwa so effektiv wie D4T+3TC (Foudraine 1998. Allergien oder Resistenzen weder AZT. Bei Therapieversagen liegen meist Thymidin-AnalogaMutationen (TAMs) vor. dass die in Combivir ® auf 300 mg erhöhte AZT-Dosis für manche Patienten (Schwangere!) zu hoch ist und zu einer Anämie führen kann. was ihren Status als Standard zunächst untermauerte.

lamivudine. van der Horst C. A randomized trial (ISS 902) of didanosine versus zidovudine in previously untreated patients with mildly symptomatic HIV infection. open-label. J AIDS 2005. Berenguer J. J AIDS 2008. Abstract 744. Assessment of renal findings of abacavir/lamivudine compared with tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir over 96 weeks in the HEAT study. Tenofovir treatment is associated with a decrease in calculated glomerular filtration rates in a large observational cohort. 39:1038-46. AIDS 2004. Smith K. lamivudine and efavirenz versus zidovudine. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz. non-inferiority trial. A randomized study of emtricitabine and lamivudine in stably suppressed patients with HIV. et al. Uyeda L. Bernasconi E. 96-week. Bonjoch A. Richman DD. Drugs 2005. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. et al. 16th CROI 2009 Montréal. Perry CM. Abstract 780. et al. Arch Int Med 1995. 15:1517-26. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. CID 2004. Floridia M. Amato DA. TDF+ABC dürften aufgrund rascher Resistenzbildung problematisch sein. Clin Infect Dis 2004. Eron JJ. et al. 18:578-9. et al. Plazebo-controlled trial. Workman C. Clumeck N. et al. et al. zidovudine. et al. TDF+DDI sind relativ toxisch und zeigten zuletzt in vielen Studien eine schlechte Wirksamkeit (siehe auch Problematische Primärtherapien). The safety and efficacy of zidovudine (AZT) in the treatment of subjects with mildly symptomatic HIV infection. Ann Intern Med 1990. El-Sahly HM.98 ART Gegen AZT+DDI sprechen die notwendige Nüchterneinnahme von DDI (AZT wird mit einer Mahlzeit besser vertragen) und die größeren gastrointestinalen Nebenwirkungen. Abnormalities of body fat distribution in HIV-infected persons treated with antiretroviral drugs: J Acquir Immune Defic Syndr 2002. Simplification with fixed-dosed tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine in adults with suppressed HIV replication: the STEAL study. Fischl MA. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy. Rozenbaum W. et al. Peterson D. didanosine and indinavir with zidovudine. Abstract 834. Carr A. Eron JJ JR. Lancet 1994. and efavirenz for the initial treatment of HIV type 1 infection: final analysis (48 weeks) of a prospective. Ribera E. et al.18:359-60. 16th CROI 2009 Montréal. Fischl MA. 288:207-15. GESIDA 3903. Suárez-Lozano I. Harris M. Smeitink JA. 39:313-6. a randomized. and efavirenz versus zidovudine. J Antimicrob Chemother 2009. Effectiveness and safety of didanosine. Wolbers M. AIDS 1998. Abstract 576. Pettinelli C. de Jong JJ. Reiss P. 112:727-37. Ribera E. et al. dass diese Strategie zumindest nicht schadet (Molina 1999. Kitahata M. in combination with zidovudine and efavirenz. for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV infection. Junghans C. Chene G. AIDS 2004. Didanosine. AIDS 2001. 13th CROI 2006. Teofilo E. Lamarca A. lamivudine and efavirenz for the initial treatment of HIV-infected patients from the Spanish VACH cohort. Benson CA. Herrera G. et al. noninferiority clinical trial. Emtricitabine: a review of its use in the management of HIV infection. González J. Bloch M. Richman DD. 14th CROI 2007. N Engl J Med 1987. 34: 649-57. Antagonistisch und damit kontraindiziert sind AZT+D4T und FTC+3TC. Galvez J. 63:189-96. and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. Literatur zu Nukleosid. Goebel F. Boubaker K. . DeJesus E. for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. De la Rosa R. lamivudine. Denver. Van Rompaey S. randomized. Martinez-Picado 2003). Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. Simcock M. Once-daily versus twice-daily lamivudine. et al. 39:411-8. Dolin R. et al. 155:961-97. et al. Harrington R. Gallant JE. McCarty D. Seeber AC. AIDS 2000. 14: 1601-10. Hansen N. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected individuals. AZT+TDF sind aufgrund divergierender Resistenzpfade vorbehandelten Patienten vorbehalten und in der Primärtherapie nicht sinnvoll. Angelini E. Fischl MA. Humphries. Crespo M. 323:1009-14. Romijn JA. 317:185-91. Farthing CF. Cooper D. Pozniak AL. obwohl Studien zeigen. et al. Paredes R. Smith DE. Foudraine NA. Vella S. et al. Weverling J. Role of long-term nucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in HIV-infected patients.47:74-8. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. lamivudine and indinavir for the initial treatment of HIV-1 infected individuals: selection of thymidine analog regimen therapy (START II). JAMA 2002. 12: 1513-9. 333:1662. DeJesus E. An open randomized controlled trial of zidovudine plus lamivudine versus stavudine plus lamivudine. et al. Treatment with lamivudine. Frampton JE. 343:871-81. AIDS 2004. 175:255-264. Life-threatening reaction after first ever dose of abacavir in an HIV-1-infected patient. 65:1427-48. Brinkman K. 18:2269-76. Jemsek J. Cotte L. Fux C.und Nukleotidanaloga Arribas JR. 31:50-5. Parker CB. A double-blind. Grieco MH. Fine D. Clin Infect Dis 2008. Plazebo-controlled trial. Development of abacavir hypersensitivity reaction after rechallenge in a previously asymptomatic patient. New Eng J Med 1995. Benoit SL. Lancet 1996. emtricitabine. A double-blind. Murphy RL. et al. Lancet 1999. et al. J Infect Dis 1997. N Engl J Med 1990. et al. Clin Infect Dis 2002. Didanosine and lower baseline body weight are associated with declining renal function among patients receiving tenofovir. Crane H. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. et al. Auch eine „Schaukeltherapie“ mit regelmäßigem Wechsel von einem Backbone zum anderen kann derzeit nicht empfohlen werden. Los Angeles. Zidovudine compared to didanosine in patients with advanced HIV-1 infection and little or no previous experience with zidovudine. 354:1112-5. Tenofovir disoproxil fumarate. Fischl MA. A comparison of stavudine. 47:1083-92. 348: 283-91. Patel P et al.

et al. Resistance profile of the HIV type 1 reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and combination therapy. Furco A. Boue F. N Eng J Med 2003. and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reversetranscriptase inhibitor abacavir. AIDS 2000. Clin Infect Dis 2003. Adorni F. et al. Randomized. Winston JA. Mauss S. 139: 81-9. 8:163-71. Lundgren J. Lang S. N Engl J Med 1996. AIDS 2003. . Hessenthaler SM. Mokrzycki MH. Palacios R. and efavirenz for HIV. Staszewski S. Ferchal F. Havlir DV. Miller J. 191:830-9. Harris M. Lafaurie M. Abstract WESS102. 1592) in antiretroviral therapy-experienced patients: results from a randomized. et al. Antiretroviral therapy with tenofovir is associated with mild renal dysfunction. Risk of myocardial infarction with exposure to specific ARV from the PI. Galli M. AIDS 2001. abacavir plus lamivudine (Kivexa) in patients with virologic suppression receiving a lamivudine containing HAART: the BICOMBO study. Gallant JE. 38:263-270. Efficacy and safety of NRTIs switch to tenofovir plus emtricitabine (vs. Pozniak AL. Triple nucleoside combination zidovudine/lamivudine/abacavir versus zidovudine/lamivudine/ nelfinavir as firstline therapy in HIV-1-infected adults: a randomized trial. HIV Med 2002. JAIDS 2002. et al. The impact of the M184V substitution in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. Cameron M. or didanosine in patients with HIV-1 infection. Martinez-Picado J. Sydney. et al. et al. Martinez E. Sustained improvement of dyslipidaemia in HAART-treated patients replacing stavudine with tenofovir. AIDS 2008. et al. Prospective evaluation of the effects of antiretroviral therapy on body composition in HIV-1-infected men starting therapy. NNRTI. Changes in mitochondrial DNA in peripheral blood mononuclear cells from HIV-infected patients with lipoatrophy randomized to receive abacavir. Montréal. Schmutz G. Hammer SM. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. et al. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIV-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. and NRTI drug classes: the D:A:D study. Gahan ME. Lactic acidosis associated with stavudine administration: a report of 5 cases. 29: 21-31. double-blind. JAMA 2004. Descamps D. John M. Wolf E. Phillips E. 359:727-32. lamivudine. Moore RD. 19:93-5. Kuritzkes DR. didanosine. 133:192-6. et al. Abstract 779. Gallant JE. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Negredo E. Stark T. Llibre JM. 4th IAS 2007. Domingo P. 292: 191-201. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. 180: 351-8. and nephrogenic diabetes insipidus.2. Katlama C. Martinez E. LB16th CROI 2009. McComsey GA. et al. Hinkle J. placebo-controlled trial. Abstract 43LB. AIDS 2005. 16th CROI 2009. 33: 29-33.46:167-73. 349:1036-46. 190:688-92. 9:463-469. 359:1121-2. McKinnon EJ. A dose comparison study of didanosine in patients with very advanced HIV infection who are intolerant to or clinically deteriorate on zidovudine. Gazzard B. 3:49-55. et al. et al. et a. trial. Ruiz L. Nolan D. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3year randomized trial. The ALBI trial: a randomized controlled trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected with HIV. N Engl J Med 2004. Ribaudo HJ. N Engl J Med 2006. et al. Heffelfinger J. Gulick RM. Molina JM. James IR. Cotte L. Clin Infect Dis 2005. Berger F. Harrigan PR Stone C. Witt C. Mathias AA. Ward DJ. Lancet 2004. Abstract 44. Matheron S. Moore CB. Gilbert PB. John M. and efavirenz vs. 13th CROI 2006. et al. Mallal SA. Chronic hyperlactatemia in HIV-infected patients taking ART. et al. Risk factors for the HIV-associated lipodystrophy syndrome in a closed cohort of patients after 3 years of antiretroviral treatment. Katzenstein DA. Medikamentenübersicht 99 Gallant JE. JAIDS 2003. Clotet B. Ann Intern Med 2000. 3:135-45. Lamivudine in combination with zidovudine. et al. Wood LV. a thymidine analogue-containing regimen in antiretroviral-naive patients. Corzillius M. Hui J. Kewn S. Friedland GH. Back D. J Infect Dis 2005. Impact of specific NRTI and PI exposure on the risk of myocardial infarction: a case-control study nested within FHDH ANRS CO4. Changes in renal function associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment. 40:1194-8. Arranz JA. The 3-year renal safety of a tenofovir disoproxil fumarate vs. Kearney BP. JID 2000. Plettenberg A. Moore CB. Shikuma CM. 16:1196-7 Havlir DV. Carr A. et al. et al. Mosteller M. 22:2155-63. Mallal S. McKinnon EJ. Hanson D. Keruly JC. et al. DeJesus E. Denver. zidovudine. Bioequivalence of efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate single-tablet regimen. 358:568-79. Mallon PW. AIDS 2000. 350:1850-1861. et al. Lange JM. et al. 182: 321-5. Simplification therapy with once-daily emtricitabine. HLA-DR7. Carosi G. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir-lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy. Substanzklassen. J Acquir Immune Defic Syndr 2007. Worm S. emtricitabine. Podzamczer D. et al. J Infect Dis 1999. Substitution of nevirapine. HIV Med 2002. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. 335:1081-90. controlled. Antivir Ther 2003. Morand-Joubert L. Hughes MD. John M. James IR. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. et al. The role of abacavir (ABC. AIDS 2002. N Engl J Med 2008. Ann Intern Med 2003. Mauss S. Mallal S. Karras A. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. et al. A randomized. Miller KD. Tenofovir DF. Arasteh K. Lancet 2002. Lancet 2002. and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a protease inhibitor-based regimen: a randomized trial. compared with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. DeJesus E. Podzamczer D. et al. Molina JM. Jablonowski H. double-blind. et al. et al. Journot V. de Lazzari E. Intracellular carbovir triphosphate levels in patients taking abacavir once a day. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. CID 2004. AIDS 2006. Lactic acidosis and hepatic steatosis associated with use of stavudine: report of four cases. Marschner I. 354:251-60. Carr A. Reiss P. 364:65-7. 17: 971-979 Martinez E. Arribas JR. safety and adherence results. Montréal. Johnson VA. Griffin P. 14:1309-1316. 30:198-200. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients: three cases of renal failure. AIDS 2001. 15: 1379-88. et al. James IR. Hoy JF. Staszewski S. Chene G. Arnaiz JA. et al. Association between presence of HLA-B*5701. et al. Miller V. AIDS 1995. Parish MA. Fanconi syndrome. J Infect Dis 2000. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. et al. J Infect Dis 2004. 20:1407-14. et al. Mary-Krause M. Kaul S. stavudine. Cooper DA. 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. Harris C. 181:912-920. Gallant JE. Fenske S. 14:781-789. Bennett K. CID 2000. Menning M. et al. 13:685-94. 15: 717-23. AIDS 1999. Hughes AR. 4: 79-86. efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. Milinkovic A. Voetsch A. Loeliger AE. May H. et al. 36:1070-1073 Katlama C. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. Renal impairment associated with the use of tenofovir. HIV Medicine 2003. Ridolfo AL. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500/ul. et al. Tierney C. Hetherington S.

Dejesus E. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Saravolatz LD Winslow DL. Staszewski S. 126:355-363. J AIDS 2006. J Infect Dis 2005. Saag MS. Kramme E. Worm SW. 14: 1591-600. 17:987-99. and zidovudine in HIV infection. Schooley RT. Keiser P. Koch MA. Clinical efficacy of monotherapy with stavudine compared with zidovudine in HIV-infected. ACTG 5202: shorter time to virologic failure (VF) with abacavir/lamivudine than tenofovir/emtricitabine as part of combination therapy in treatment-naïve subjects with screening HIV RNA ³100. et al. N Engl J Med 1990. Murphy RL. J AIDS 2003. Kim C. J Inf Dis 2002. AIDS 2002. DC. Cartledge J. 13th CROI 2006. Katlama C. et al. et al. AIDS 1997. Suleiman JM. et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. J AIDS 2005. Shafer RW. Zidovudine alone or in combination with didanosine or zalcitabine in HIV-infected patients with the AIDS or fewer than 200 CD4 cells per cubic millimeter. Shaefer M. Montaner J. 11:477-483. 16:1257-63. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a randomized trial. N Engl J Med 2003. SEAL). 349: 2304-15. et al. Lancet 2008. 35:269-73. 43: 535-40. Antimicrob Agents Chemother 2004. et al. et al. 349: 2293-303. Sax P. Aries SP. Sabin CA. Boston. Taburet AM. et al. Mellors JW. De Gruttola V. 42:612-7. JAMA 2001. J AIDS 2004. Ann Int Med 2003. and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. Efficacy and safety of abacavir/lamivudine compared to tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir) through 48 weeks in the HEAT study. Collier A. Prospective randomized trial of emtricitabine versus lamivudine short-term monotherapy in HIVinfected patients. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviralnaive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine. Reiss P. 16th CROI 2009.100 ART Molina JM. Shafer RW. AIDS 2003. Pappa K. J Infect Dis 2003. Abacavir and lamivudine fixed-dose combination tablet once daily compared with abacavir and lami-vudine twice daily in HIV-infected patients over 48 weeks (ESS30008. Squires KE. immunologic. Abacavir/lamivudine (ABC/3TC) shows robust virologic responses in ART-naïve patients for baseline (BL) viral loads (VL) of ≥ 100. et al. lamivudine. Gulick R. Cahn P. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. Tebas P. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebocontrolled trial. Antimicrob Agents Chemother 1998. Cassetti I. Smeaton LM. Young B. Collins G. 33: 22-28. 371:1417-1426. HIV Clin Trials 2007. et al. 139: 313-320. Marcelin AG.000c/mL and <100. Pavia AT. Piketty C. et al. randomized. randomized. Moyle G. J AIDS 2006 Nov 9. Tenofovir disoproxil fumarate. et al. 185:1251-1260. et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Katlama C. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. 344:984-96. Clin Infect Dis 2003. Piscitelli SC. Peyriere H. 48th ICAAC 2008. et al. Shah SS. Differences in calculated glomerular filtration rate in efavirenz. J Antimicrob Chemother 2009 Mar 19. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. D Margolis D. 15th CROI 2008. Opravil M. Spruance SL. Montréal. 22:F17-F24. Tenofovir disoproxil fumarate in nucleoside-resistant HIV-1 infection. A comparison of stavudine plus lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination with indinavir in antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine analog regimen therapy (START I). Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week. Abstract 777. Washington. AIDS 2006. . Miller Fisher variant of Guillain-Barre syndrome associated with lactic acidosis and stavudine therapy. Rozenbaum W. Liao Q. et al. SMART. Langroudi B. Chazallon C. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. Anti-HIV activity and cellular metabolism of a potential prodrug of the acyclic nucleoside phosphonate 9-R-(2PMPA). Ferrer E. Abacavir and cardiovascular risk.000c/mL by endpoint used in ACTG5202. et al. Weber R. et al. Hernandez J. et al. A 48 week. XVII IAC 2008. CID 2003.8:381-90. N Engl J Med 2003. Staszewski S. Raffi F. et al. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. Smith K. et al. Abstract 152. 48:2091-6. et al. Johnson KA. AIDS 2000. J AIDS 2005. Pozniak AL. and morphologic changes--a 96-week analysis. et al.38:417-425. et al. Lancet 2004. Wakeford C. JAMA 2004. Brothers B. Selective inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by an antiviral inhibitor. 20:2043-50. Cahn P. AIDS 2008. open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. 40:422-7. Sosa N. Pierone G. Pozniak AL. 285: 1155-1163. Hirschel B. Ha B. N Engl J Med 2001. Baldwin C. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIV-infected adults: a randomized equivalence trial. Denver. DeJesus E. 36:e131-3. Tebas P. Ruane P. Thompson M.000 c/mL. Rodriguez T. DeJesus E. Boffito M. Reductions in HIV-1 disease progression for zidovudine/lamivudine relative to control treatments: a meta-analysis of controlled trials. Unexpected drug interactions and adverse events with antiretroviral drugs. Reynes J. Sabin CA. et al. et al. Massip P. Zhang J. Valdez JR. et al. Antiviral Therapy 2001. Sanchez P. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir. double-blind study. Lazzarin A. Mandalia S. Pavie J. Gallant JE. Moyle GJ. Ann Int Med 1997. controlled trial. Atazanavir/ritonavir + abacavir/lamivudine in antiretroviral-naive HIV-1 infected HLA-B*5701 negative subjects demonstrates efficacy and safety: the ARIES trial. J Biol Chem 1998. Mexico. Interactions between atazanavir-ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virusinfected patients. Hill AM. Abstract THAB0304. Rousseau FS. Myers RA. Fine D. et al. et al. 335:1099-1106. Dejesus E. Schaaf B. zidovudineexperienced patients. Abstract THAB0303. Bartlett J. Abstract 774. Hafner R. 6:135-42. 364:8-10. emtricitabine. Van Leeuwen R. Gazzard BG. Patel P. Mexico City. Moyle GJ. Mommeja-Marin H. Acute renal failure associated with tenofovir treatment in a patient with AIDS. Haubrich R. 191:840-7. Moyle G. Rouanet I. 292:180-9.or tenofovir-treated adults in ESS40006. Tierney C. Podzamczer D. Robbins BL. McGowan JP. Volberding PA. et al. Gallicano KD. XVII IAC 2008. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. 273:27250-8. et al.188:1652-8. New Eng J Med 1996. A randomized. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy. Lagakos SW. Squires K. Renal tubular dysfunction associated with tenofovir therapy: report of 7 cases. Squires K. Srinivas RV. Robbins GK. Treatment intensification with abacavir in HIV-infected patients with at least 12 weeks previous lamivudine/zidovudine treatment. Suo Z. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. et al. Abstract H-1250a. double-blind. et al. 322:941-9. Robbins GK. 37:e41-3. Hill-Zabala C. Bis PMPA.

also das bloße Hinzufügen zu einem versagenden Regime.gegenüber einer Zweifach-Nukes-Therapie (D’Aquila 1996. Substanzklassen. die Virusreplikation gehemmt. weil die Replikationsfähigkeit von HIV durch NNRTIMutationen nicht reduziert wird wie bei einigen PI. Die NNRTI-Resistenz kommt schneller als man denkt! Möglicherweise wird dies durch die lange Halbwertszeit begünstigt (Muro 2005). sie bedeuten zudem fast immer eine Resistenz gegen die gesamte Klasse. Die rasche Resistenzentwicklung spiegelt sich auch in der zunehmenden Zahl primär übertragener Resistenzen wider: In 2001/2002 war in Europa bei fast 10 % aller akut Infizierten eine NNRTIResistenz nachweisbar (Wensing 2005). der nahe an der Substratbindungsstelle für Nukleoside liegt.oder NRTI-Mutationen. sondern binden direkt und nicht-kompetitiv an das Enzym in einem Bereich. Torre 2001. Jourdain 2004. Conway 2000).2. Es ändert sich immunologisch-virologisch nichts (Piketty 2004). Delavirdin und Efavirenz kamen zwischen 1996 und 1998 auf den Markt. Auch konnte man anfangs mit der problematischen Resistenzentwicklung nicht richtig umgehen: Die Gefahr von Resistenzen ist nicht nur sehr hoch. dass eine funktionelle Monotherapie mit NNRTIs. Deswegen sollten NNRTIs einige Tage vor den übrigen Medikamenten abgesetzt werden. Dies lag an der früh gemachten Beobachtung. NNRTIs sind jedoch keine „falschen“ Bausteine. durch den eine katalytisch aktive Bindungsstelle der Reversen Transkriptase blockiert wird. . die Polymerisation wird deutlich verlangsamt. Dadurch wird ein Komplex gebildet. Raboud 1999. In ihrer immunologischvirologischen Wirkung sind NNRTIs den PIs bei therapienaiven Patienten mindestens gleichwertig. die im Rahmen einer Transmissionsprophylaxe nur einmalig Nevirapin eingenommen hatte. Zielenzym ist wie bei den Nukleosidanaloga das Enzym Reverse Transkriptase. wenn nicht sogar überlegen (Staszewski 1999. Es wurden inzwischen sogar Resistenzen bei Müttern beschrieben. Ist sie einmal da. Resistenzen können auch sehr schnell auftreten. doch war der „Start“ der NNRTIs eher zögerlich und bei weitem nicht so medienwirksam wie die Einführung der PIs. Diese kann nun weniger Nukleoside binden. Medikamentenübersicht 101 Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Wirkungsweise NNRTIs wurden 1990 erstmals beschrieben. Trotz der Resistenzprobleme hat sich jedoch gezeigt. NNRTIs müssen im Gegensatz zu den NRTIs nicht erst von der Zelle aktiviert werden. Zwar zeigten Studien wie ACTG 241 oder INCAS schon früh die Überlegenheit einer Dreifach. Die drei NNRTIs Nevirapin. Robbins 2003). dass NNRTIs sehr effektiv sind. wenn eine Therapiepause notwendig wird (siehe Kapitel Therapiepausen). Podzamczer 2002. Wird bei insuffizienter Virussuppression zu lange gewartet. braucht ein NNRTI nicht begonnen oder fortgeführt werden. Riddler 2008). Studien wie ACTG 5192 oder FIRST scheinen die Überlegenheit noch zu untermauern (MacArthur 2006. In großen Studien lag die Rate der NNRTI-Mutationen nach einer zum Teil einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-Prophylaxe zwischen 14 und besorgniserregenden 65 % (Cunningham 2002. wenn sie mit Nukleosidanaloga kombiniert werden. ist die Kreuzresistenz so gut wie sicher: Eine Punktmutation an der Position 103 (K103N) der hydrophoben Bindungsstelle genügt. Johnson 2005). praktisch wirkungslos ist.

2NN. Efavirenz sowohl Induktor als auch Inhibitor der Cytochrom-P-450-Isoenzyme. Efavirenz 1 x 600 mg oder Efavirenz 1 x 800 mg plus Nevirapin 1 x 400 mg. Die Hepatotoxizität im Once-DailyArm mit Nevirapin wurde allerdings fast ausschließlich in einem einzigen thailändischen Zentrum beobachtet (Storfer 2005). Insgesamt 1. einem ersten Zweitgenerations-NNRTI. dass Nevirapin und Efavirenz ein wichtiger Bestandteil antiretroviraler Therapien geworden sind und vielerorts den PIs den Rang abgelaufen haben. Die geringe Pillenzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen. Sowohl Nevirapin als auch Efavirenz werden durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. So haben viele randomisierte Studien gezeigt. dass bei guter virologischer Suppression der Wechsel von einem PI auf einen NNRTI möglich ist. FIRST. Nevirapin ist ein Induktor. Im Nevirapin-Arm mit 1 x 400 mg waren zudem schwere hepatische Nebenwirkungen häufiger als im Efavirenz-Arm. . sind angesichts heterogener Patientengruppen kaum verwertbar. dass Dosisanpassungen von Efavirenz notwendig sind. dafür wurden die Lipide durch Nevirapin günstiger beeinflusst. Teilweise war die antivirale Wirksamkeit sogar besser als unter dem fortgesetzten PI-Regime (siehe das Kapitel Wann umstellen).216 Patienten erhielten zu einem Backbone aus D4T+3TC jeweils entweder Nevirapin 1 x 400 mg. Kohortenstudien. unten) und Etravirin noch als Salvage-Substanz fungiert. aber auch Switch-Studien wie NEFA (Martinez 2003) zeigen. was vor allem auf die erhöhte Toxizität in letzterem zurückzuführen war. van den Berg 2008). In 2NN („The Double Non-Nucleoside Study“) wurden Nevirapin und Efavirenz erstmals in einer großen randomisierten Studie verglichen (Van Leth 2004). Während Delavirdin heute aus diversen Gründen keine Rolle spielt (s.102 ART Allerdings ist im Gegensatz zu den PIs ein klinischer Benefit durch die NNRTIs bislang nicht bewiesen. der Anfang 2008 in den USA und im September 2008 auch in Europa zugelassen wurde. gibt es nun endlich auch eine Option bei NNRTI-Resistenzen. Lopinavir sind die Interaktionen so stark. dass ein NNRTI effektiver ist als die anderen. In einer unlängst veröffentlichten randomisierten Studie war unter Once-Daily Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität zu beobachten (Podzamczer 2008). stehen Nevirapin und Efavirenz gleichberechtigt nebeneinander. Bis heute gibt es keine Studie. Auch ist der Effekt der NNRTIs bei vorbehandelten Patienten wahrscheinlich etwas schwächer im Vergleich zu den PIs (Yazdanpanah 2004). und zur Zulassung führten ausschließlich SurrogatmarkerStudien. die eine Überlegenheit von Efavirenz suggerierten (Phillips 2001. Auch in einer Substudie der randomisierten FIRST-Studie gab es keine Unterschiede zwischen Efavirenz und Nevirapin hinsichtlich der virologischen Effektivität (van den Berg 2008). dass bei der Wahl zwischen Nevirapin und Efavirenz vor allem Nebenwirkungsprofile (siehe unten) und patientenspezifische Faktoren berücksichtigt werden sollten (Review: Sheran 2005). die eindeutig gezeigt hat. Mit Etravirin. Bei therapienaiven Patienten dürften die Unterschiede klein sein (Nunez 2002). Der einzige signifikante virologische Unterschied war ein Vorteil des Efavirenz-Arms gegenüber dem Doppel-NNRTI-Arm. Nevirapin 2 x 200 mg. Cozzi-Lepri 2002. Bei der Kombination von Efavirenz mit Saquinavir bzw.

Nevirapin verursacht in bis zu 20 % eine Leberwerterhöhung. für den Mitte 2009 erste Daten erwartet werden. Für Frauen mit CD4-Zellen über 250/ l ist das Risiko 12-fach erhöht (11 % versus 0. die selten auch schwer sein kann. die die Patienten fälschlicherweise dem Verdacht übermäßigen Alkoholkonsums aussetzen können. Raboud 1999. van Leth 2004).2 %). Wahrscheinlich gibt es eine genetische Prädisposition – Zusammenhänge mit HLA(Martin 2005) und Drug-Transporter-Genvarianten (Haas 2006. Ein erhöhtes Risiko besteht wohl auch bei gutem Immunstatus. Häufig sind dauerhafte γ-GT-Erhöhungen. sollte Nevirapin oberhalb dieser Werte nicht begonnen werden. Kappelhoff 2005). Aktuell wird in der VERVE-Studie eine Extended-Release-Formulierung von Nevirapin getestet. Bei isoliertem Rash oder isolierter Transaminasenerhöhung (bis zu 5-facher Normwert) kann oft weiter behandelt werden. wenn beides vorliegt! Bei Rash wird ein Abbruch schon bei leicht erhöhten Transaminasen (> 2-facher Normwert) empfohlen. Ein Exanthem (Rash. Aktuell läuft mit der ARTEN-Studie ein Vergleich mit geboostertem Atazanavir. scheint das Risiko auch bei guten CD4-Zellen dagegen eindeutig nicht erhöht zu sein (Mocroft 2007.2. Bei Patienten mit guter Virussuppression zeigte sich durch die Einmalgabe keine erhöhte Hepatotoxizität bei vergleichbarer Wirkung (Podzamczer 2009). deren Launch für 2011 geplant ist.3 % versus 1. Es sollte daher immer einschleichend dosiert und während der ersten 8 Wochen die Transaminasen alle 2 Wochen kontrolliert werden. Patienten mit chronischen Hepatitiden sind besonders gefährdet. In der Atlantic-Studie war es so effektiv wie Indinavir (van Leeuwen 2003). Ob dies hilft. die bei guter Virussupression auf Nevirapin wechseln. Die Kombination mit AZT+DDI ist die älteste Dreifachkombination überhaupt (Henry 1998. Ausschlag) tritt in 15-20 % auf und erfordert in bis zu 7 % den Abbruch (Miller 1997). Bei vorbehandelten Patienten. Es lässt sich durch Antihistaminika oder SteroidProphylaxen nicht verhindern (GESIDA 2004. Medikamentenübersicht 103 Einzelsubstanzen Nevirapin (Viramune®) war 1997 der erste zugelassene NNRTI. Obgleich einige Studien die Assoziation mit dem Immunstatus nicht nachvollziehen konnten (Manfredi 2006. Allerdings kann bislang kein Test eine Unverträglichkeit zuverlässig voraussagen. in der Combine-Studie im Trend etwas besser als Nelfinavir (Podzamczer 2002). bei Männern steigt das Risiko ab 400 CD4-Zellen/µl (6. In randomisierten Studien wurde Nevirapin vor allem gegen PIs getestet. De Lazzari 2008. Nevirapin ist langfristig sehr gut verträglich und wirkt sich günstig auf das Lipidprofil aus (Van der Valk 2001. . allerdings kann die Lebertoxizität auch noch später auftreten (Sulkowski 2002). Wolf 2006. Van Leth 2004). Aber Vorsicht. Launay 2004). Die ersten 18 Wochen sind kritisch. ebenso Frauen mit niedrigem Körpergewicht (Sulkowski 2000. Substanzklassen. kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Wit 2008). In einer randomisierten Studie verbesserten sich die Lipide nach Ersatz von Efavirenz (Parienti 2007). ist allerdings unklar. Sanne 2005. Knobel 2008). In 2NN oder Atlantic wurde Nevirapin bereits mit Erfolg so eingesetzt (van Leeuwen 2003. Ritchie 2006) sind beschrieben. D'Aquila 1996).9 %). Die Einmalgabe ist allerdings bislang nicht zugelassen. Die Pharmakokinetik erlaubt die einmal tägliche Gabe (Van Heeswijk 2000). in der Schweizer Kohorte war dies bei vorbehandelten Patienten sogar besser als die zweimal tägliche Gabe (Calmy 2008).

In ACTG 5192 zeichnet sich eine Überlegenheit gegenüber Lopinavir/r ab. in diesem Kapitel zitierten Studien) Nevirapin Efavirenz ZNS-Nebenwirkungen Selten 58-66 % Schwere ZNS-Nebenwirkungen sehr selten 5-7 % Hepatotoxizität 17 % 8% Teratogenität nein Ja Dyslipidämie nein häufig Gynäkomastie nein gelegentlich Rash – Ausschlag 15 % 5% . Die Lipide werden nicht so günstig beeinflusst wie unter Nevirapin (Parienti 2007). Zwar bilden sich die Symptome meist zurück. sollten Patienten angewiesen werden.104 ART Efavirenz (Sustiva®) war der dritte NNRTI und der erste. Darüber hinaus gibt es Efavirenz seit 2007 in der fixen Kombination mit Tenofovir und FTC als Atripla®. 48 % über abnormale Träume. Efavirenz sollte dann ersetzt werden. Wyen 2008). in ACTG 384 besser als Nelfinavir (Robbins 2003. bei dem gezeigt wurde. Efavirenz abends einzunehmen. obgleich im Efavirenz-Arm häufiger Resistenzmutationen beobachtet wurden (Riddler 2008). In einer Studie berichteten nach vier Wochen 66 % der Patienten über Schwindel. Die Beschwerden korrelieren wahrscheinlich mit hohen Plasmaspiegeln (Marzolini 2001). 37 % über Benommenheit und 35 % über Schlafstörungen (Fumaz 2002). Kontraindiziert ist Efavirenz zudem in der Schwangerschaft. Um diese zu „verschlafen“. Im Vergleich zu Nevirapin gibt es dafür seltener Leberprobleme. Die ZNS-Störungen manifestieren sich als Schwindel und Benommenheit („dizzyness“). dass Efavirenz die Schlafarchitektur stört (Gallego 2004). auch ist ein Einschleichen der Dosis nicht notwendig. insbesondere bei Kinderwunsch ist Nevirapin zu bevorzugen. sondern auch recht schmerzhaft sein kann (Rahim 2004). Tabelle 2. aber auch als sehr lebhafte oder gar Alpträume. Typisch sind (meist) moderate ZNS-Störungen. da die Therapie sonst oft abgebrochen wird. Die Verkehrsfähigkeit kann eingeschränkt sein. Seitdem wurde Efavirenz in vielen Studien mit anderen Substanzen verglichen und schnitt fast immer gut ab. die nicht nur psychisch belastend.3. ist es nicht ohne Probleme. Häufigkeit der wichtigsten Nebenwirkungen von Nevirapin und Efavirenz (die Angaben basieren auf diversen. doch können sie bei etwa einem Fünftel persistieren (Lochet 2003). Untersuchungen zeigen. In ACTG 5095 war es besser als Abacavir (Gulick 2004). Shafer 2003) und in AI424-034 wenigstens so effektiv wie Atazanavir (Squires 2004). Auch wenn Efavirenz in vielen Leitlinien als ein Medikament der ersten Wahl gilt. wahrscheinlich sogar besser sind als PIs. Typisch für Efavirenz ist außerdem eine Gynäkomastie. Patienten im Schichtdienst sollten eher kein Efavirenz einnehmen. dass NNRTIs bei nicht oder gering vorbehandelten Patienten mindestens gleichwertig. Bei Frauen in gebärfähigem Alter sollte man sich den Einsatz daher möglichst vermeiden. Die 006-Studie zeigte die Überlegenheit gegenüber Indinavir (Staszewski 1999). Aufgrund der langen Halbwertszeit ist die Einmalgabe sicher und im Gegensatz zu Nevirapin auch zugelassen. und es scheint eine genetische Prädisposition vor allem bei afrikanischen Patienten zu geben (Haas 2004.

dass die Baseline-Resistenzen in dieser Studie zahlreicher als erwartet gewesen wären. um die Resorption zu erhöhen. Lediglich der für NNRTIs typische Rash wurde öfter beobachtet (17 versus 9 %). Außerdem zeigte die verwendete Formulierung von Etravirin eine geringe Bioverfügbarkeit. Vertragen wurde Etravirin gut (Cohen 2009). Die in 2008 erteilte Zulassung beschränkt sich auf vorbehandelte Patienten mit geboosterten PI-Regimen. kombiniert jeweils mit Darunavir (Lazzarin 2007. Substanzklassen. die mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollte. Zur Zulassung von Etravirin führten zwei identische Phase III-Studien (DUET-1 und -2). Die Resistenz-Barriere liegt offenbar höher als für andere NNRTIs. 62 versus 44 % in DUET-2). Etravirin wirkt gut gegen Wildtypen und klassische NNRTI-Resistenzmutationen wie K103N (Andries 2004). bei NNRTI-Mutationen waren es noch 0. Zusätzlich wurden mindestens zwei vom Behandler ausgewählten NRTIs sowie optional T-20 gegeben. In C233. einer Phase II-Studie an 199 vorbehandelten Patienten mit NNRTI.203 Patienten mit Therapieversagen. Bei NRTI.99 Logstufen nach einer Woche (Gruzdev 2003).und PI-Mutationen. Wie alle anderen antiretroviralen Medikamente benötigt auch Etravirin weitere aktive Substanzen.es sollte daher immer mit einem geboosterten PI kombiniert werden. gut verträgliche Option bei vorbehandelten Patienten mit NNRTI-Resistenzen. Sie wurde vorzeitig abgebrochen. wenn es mit Tipranavir kombiniert wird (Kakuda 2006). Mutationen an der Bindungsstelle des Enzyms können so der Bindung und damit der Wirkung weniger etwas anhaben (Das 2004). Johnson & Johnson ist ein Diarylpyrimidin-(DAPY)-Analogon und der erste Zweitgenerations-NNRTI. einer NNRTI-Resistenz und mindestens drei primären PI-Resistenzen entweder Etravirin oder Plazebo. In diesen erhielten insgesamt 1. um nicht schnell verbrannt zu werden. allerdings war er meist mild. Die Dosis liegt bei täglich 400 mg (2 mal täglich 2 Tabletten zu je 100 mg). die inzwischen deutlich verbessert wurde (Kakuda 2008). Madruga 2007). Allerdings nahm auch in den DUET-Studien die Wirkung mit zunehmender Zahl bestehender NNRTI-Mutationen ab (Vingerhoets 2007).2. lag die Viruslast nach 48 Wochen signifikant niedriger als unter Plazebo (TMC125 Writing Group 2007). da Etravirin signifikant unterlegen war (Ruxrungtham 2008). Seitens Tibotecs wurde argumentiert. Eine weitere Phase II-Studie (C227) brachte einen ersten Rückschlag: in dieser wurde Etravirin gegen einen vom Behandler ausgewählten PI bei 116 Patienten mit NNRTI-Versagen verglichen. Die Wirkung ist jedoch nicht unbegrenzt. Medikamentenübersicht 105 Etravirin (Intelence®. Insgesamt ist Etravirin also eine wichtige. mit einer Ausnahme: so sinken die Etravirin-Spiegel signifikant. . Allerdings nahm die Wirkung mit zunehmenden NNRTI-Resistenzen deutlich ab. In Phase I/II-Studien senkte Etravirin die Viruslast bei therapienaiven Patienten um 1. Eine gepoolte Auswertung ergab sogar einen klinischen Benefit hinsichtlich opportunistischer Infektionen und Todesfälle (Hirschel 2007). TMC 125) von Tibotec bzw. da Etravirin durch Konformationsänderungen flexibel an die Reverse Transkriptase binden kann (Vingerhoets 2005).89 Logstufen (Gazzard 2003). Etravirin mit neuen oder recycelten NRTIs zu kombinieren . In den DUET-Studien war die Verträglichkeit mit der von Plazebo vergleichbar. Relevante Interaktionen mit Methadon oder antiretroviralen Substanzen scheint es nicht zu geben. Nach 24 Wochen erreichten mehr Patienten unter Etravirin eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (56 versus 39 % in DUET-1.und NNRTI-Resistenzen reicht es nicht.

38:e66-72. J AIDS Hum Retrovirol 1998. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with Efavirenz. 370:39-48. et al. et al. et al. Arnaiz JA. et al. Dabei dürfte Delavirdin etwa so effektiv sein wie die anderen NNRTIs (Conway 2000). 350:1850-1861. Calmy A. double-blind. del Rio R. Calza L. 20:2233-6. Lewi PJ. a collaborative cohort study. A randomized. 192:16-23. et al. Conway B. et al. Tierney C. An open-label assessment of TMC 125 . Cunningham CK. Morris L. Li JF. d'Arminio Monforte A. 19:97-9. Antivir Ther 2008. Lotthe A. Lancet 2007. et al. 13:655-61. et al. Clin Infect Dis 2004. Wegen der Pillenzahl und einer dreimal am Tag notwendigen Einnahme wird Delavirdin jedoch kaum verordnet. No patient left behind--better treatments for resistant HIV infection. HIV Med 2003.A. AIDS 2003. Gruzdev B. Shikuma CM. Ann Intern Med 1996. et al. Launay O. Thielemans T. Haas DW. double-blind study comparing the survival benefit of four different reverse transcriptase inhibitor therapies (three-drug. Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy.) study. Phillips AN. zidovudine. Madruga JV. HIV Med 2008. Peyriere H. Nevirapine. et al. Development of resistance mutations in women receiving standard antiretroviral therapy who received intrapartum nevirapine to prevent perinatal HIV type 1 transmission: a substudy of pediatric ACTG 316. et al. et al. to prevent cutaneous reactions to nevirapine therapy: results of the viramune-zyrtec double-blind. Rakhmanova A. Ribaudo HJ. et al. Montero M. ACTG 193A.17:F49-54. Nevirapine administered once daily is as efficient as a twice-daily dosing. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in treatment-experienced HIV-1-infected patients: 48-week results of a phase IIb trial. Peng G. 185: 1062-9. Suppl 2:S130-4. J Med Chem 2004. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. Clin Infect Dis 2006. et al. et al.47:2550-60. JID 2002. Wahrscheinlich sind Exantheme (30 %) häufiger. Diesen Booster-Effekt zu nutzen hat sich jedoch nicht durchgesetzt. Kakuda TN. controlled. Nolan D. 1999 lehnte die EMEA einen Antrag wegen nicht ausreichender Wirksamkeitsdaten ab. Barreiro P. Hirschel B. 9:14-8. placebo-controlled trial. 43:783-6. Boukli N. Risk of side effects associated with the use of nevirapine in treatment-naïve patients. HIV-1 infected subjects.17: 2487-94. 351:229-40. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised. Nevirapine versus efavirenz in 742 patients: no link of liver toxicity with female sex. J Acquir Immune Defic Syndr 2004. or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Montaner JS. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised. 29:244-53. 368:2125-35. emotional status. Das K. et al. et al. Roudiere L. et al. 23:423-6. Robinson PA. Delavirdine increases drug exposure of ritonavir-boosted protease inhibitors. 48:4680-6. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related NNRTIs that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants. and alternating drug) for the treatment of advanced AIDS. Novak RM. Johnson VA. et al. with respect to gender and CD4 cell count. Failure of Cetirizine to prevent nevirapine-associated rash: a double-blind placebo-controlled trial for the GESIDA 26/01 Study. Chaix ML. placebo-controlled trial. Emergence of drug-resistant hiv-1 after intrapartum administration of single-dose nevirapine is substantially underestimated. Doubovskaya E. Martin AM. 15th CROI 2008.Co. Alexander C. double-blind. Campbell T. Antimicrob Agents Chemother 2004. 16: 798-9. 186:181-8. next-generation NNRTI.N. Lancet 2007. Blick G. Johnson JA. et al. Gallego L. Berger DS. Azijn H. James I. Lazzarin A. Virologic and immunologic response to regimens containing nevirapine or efavirenz in combination with 2 nucleoside analogues in the I. DUET-1 study group. Gulick RM. De Lazzari E. 10:489-98. and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus PIcontaining regimens. Cohen CJ. Schöller-Gyüre M. protease inhibitors. Pozniak AL. Cozzi-Lepri A. J Infect Dis 2002. 2000. Abstract 786. AIDS 2006. TMC125. Kappelhoff BS. Single. Clin Infect Dis. Lochet P. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of nevirapine and delavirdine. Ribaudo HJ. Haas DW. Long-term assessment of neuropsychiatric adverse reactions associated with efavirenz. 124:1019-30. AIDS 2005. Guelar A. GESIDA 26/02 Study Group. Jourdain G. Delavirdin erhöht die Plasmaspiegel diverser PIs (Harris 2002). Lancet 2007. et al. Rosenbaum W. Andersen JW. 370:3-5. Tuldra A. Manfredi R. Ngo-Giang-Huong N. a novel next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor active against nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant human immunodeficiency virus type 1. an antihistamine. double-blind. Clark AD Jr.106 ART Delavirdin (Rescriptor®) war im April 1997 der zweite von der FDA zugelassene NNRTI. León A. DUET-2 study group. AIDS 2003. for 7 days in HIV-1 infected individuals with NNRTI resistance.19:339-49. et al. Ferrer MJ. Grinsztejn B. Clin Infect Dis 2004.new. O'Shaughnessy M. Harris M. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005. Nguyen A. Man sollte die Verschreibung begründen können – Delavirdin ist in Europa nicht zugelassen. . Workman C. Cahn P. J AIDS 2002. et al. A randomized. placebo-controlled trial. Lancet 2006. Le Coeur S. Rekacewicz C. and a baseline CD4 cell count greater than 250 cells/microl.18:2391-2400. Fumaz CR. Henry K. J Infect Dis 2005. A comparison of three HAART strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Quality of life. and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. Bartlett JA. et al. AIDS 2002. et al. 38:430-2. van Leth F. Lange J. et al. Boston. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. Gazzard BG. Literatur zu NNRTIs Andries K. Kim RB. AIDS 2004. Perneger T. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts. AIDS 2009. Hughes MD. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult ACTG collaboration. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. 4:62-6. 370:29-38. Erice A. placebo-controlled trial of TMC125 as 7-day monotherapy in antiretroviral naive. 37:1276-1281. Assessment of cetirizine. MacArthur RD. D'Aquila RT. two-drug. et al. HIV Med 2008. 9:221-6. Knobel H. N Engl J Med 2004.and multiple-dose pharmacokinetics of etravirine administered as two different formulations in HIV-1-infected patients. Clotet B. N Engl J Med 2004.

et al. 17:987-99. Substitution of nevirapine. et al. Phillips AN. Marzolini C. et al. efavirenz. Veldkamp AI. HIV Clin Trials 2008. Kesselring AM. Lazzarin A. 46th ICAAC 2006. et al. Vingerhoets J. JAMA 2000. et al. et al. Staszewski S. et al. et al. Abstract H1063. 50:390-6. Hepatology 2002. Piketty C. safety. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. 3:186-94. Mehta SH. Viral load outcome of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly antiretroviralexperienced patients. Speranza F. Van der Valk M. AIDS 1997. 36: 1011-1019. NNRTI-experienced patients: study TMC125-C227. AIDS 2007. or both drugs. Biollaz J. TMC125-C223 Writing Group. Sissoko D. immunologic. Theobald T. Hofstede HT. 10th EACS 2005. Decosterd LA. Wit FW. Efavirenz to nevirapine switch in HIV-1-infected patients with dyslipidemia: a randomized. Substanzklassen. 328:249. . De Gruttola V. et al. open-label study in HIV-infected naive individuals. Impact of reverse transcriptase resistance on the efficacy of TMC125 (etravirine) with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in protease inhibitor-naïve. HIV Clin Trials 2001. et al. Safety of switching nevirapine twice daily to nevirapine once daily in virologically suppressed patients. Medikamentenübersicht 107 Martinez E. et al. Haubrich R. 9:324-36. Poubeau P. Dose escalation or immediate full dose when switching from efavirenz to nevirapine-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected individuals? AIDS 2004. Chazallon C. and resistance outcomes from a long-term comparison of efavirenz-based versus nevirapine-based antiretroviral regimens as initial therapy in HIV-1-infected persons. compared with treatment-naive patients: the ATHENA Cohort Study. Rahim S. 11 (suppl A): S157-164. Hinkle J. J AIDS 2004. Telenti A. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. N Engl J Med 2008. Analysis of hepatic events within the 2NN study: controlling for ethnicity and CD4+ count at initiation of nevirapine therapy. 2: 113-21. Nevirapine-associated hepatotoxicity: no increased risk for females or high CD4 count in a single-centre HIV cohort. 349: 2304-15. BMJ 2004. et al. and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Massari V. 14:F77-82. 349: 2293-303. Antivir Ther 2002. clinical. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. Leith J. et al. Morales-Ramirez J. 363:1253-63. AIDS 2004. Martin-Carbonero L. Antivir Ther 2007. van den Berg-Wolf M. Hendra H. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic lipid profile. Wyen C. and nevirapine therapy in patients with HIV. Sulkowski MS. Katlama C. Fransen E. et al. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Shafer RW. DiRienzo AG. Discontinuation of nevirapine because of hypersensitivity reactions in patients with prior treatment experience. Wensing AM. San Francisco. Murphy RL. Rae S. et al. 349:1036-46. et al. 39:419-421. Phair JP. Azijn H. each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine. 22: 260-6. Winston A. Meta-analysis of two randomized controlled trials comparing combined zidovudine and didanosine therapy with combined zidovudine. Hall D. Peeters M.45:263-6. Robbins GK. Vingerhoets J. van de Vijver DA. 35:182-9. Wolf E. Ferrer E. Thomas DL. Ritchie MD. et al. Van Leeuwen R. 15: 71-5. et al. Mocroft A. Van Leth F. Mommeja-Marin H. et al. AIDS 2003. Moore RD. the 2NN Study. controlled study. J Infect Dis 2005.12:S34. N Eng J Med 2003. J Virol 2005. 358:2095-106. Parienti JJ. Murphy RL. 15: 2407-14. Gerard L. Hullsiek KH. AIDS 2001. J AIDS 1999. Greub G. Dublin. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine. AIDS Read 2004. Verdon R. Olmo M. et al. Smith N. Shafer RW. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1infected individuals. JAIDS 2009. HIV Clin Trials 2002. Ruxrungtham K. Buclin T. 341:1865-73. Piliero P. AIDS 2000. Kastelein JJ. Nevirapine plasma concentrations are still detectable after more than 2 weeks in the majority of women receiving single-dose nevirapine: implications for intervention studies. Podzamczer D. 9:883-96. Chaisson RE. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Sulkowski MS.191:825-9. Staszewski S. N Engl J Med 2003. Clin Infect Dis 2006.15:2385-95. Sanne I. Gras L. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. Egger M. et al. Thomas DL. The NNRTIs efavirenz and nevirapine in the treatment of HIV.79:12773-82. 283: 74-80. Consiglio E. efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. et al. Sheran M. N Engl J Med 2003. Podzamczer D. Pradier C. Nevirapine or efavirenz combined with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a metaanalysis of randomized clinical trials. et al. Riddler SA. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. AIDS 2001. Tambini R. plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial. et al. Lazzarin A. Impact of baseline NNRTI mutations on the virological response to TMC125 in the phase III clinical trials DUET-1 and DUET-2. Raboud JM. HIV Clin Trials 2005. Virologic. TMC125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: evidence from in vitro selection experiments. Buelens A. 192:958-66. Abstract PE9. didanosine. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. HIV Med 2008. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in patients with highly resistant HIV-1: primary 24-week analysis. 6:158-68. Robbins GK. 14:23-4. Latiff GH. Clin Infect Dis 2007. AIDS 2001. as initial therapy for patients infected with HIV. Haas DW. Koegl C. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. efavirenz plus indinavir.6/2. et al. Vogel M. Storfer S. Sanz J. Yazdanpanah Y. Muro E. et al. A case-control study of gynecomastia in HIV-1-infected patients receiving HAART. Mulder JW. Miller V. Soriano V. Phanuphak P. J Antimicrob Chemother 2008. J Infect Dis 2005. et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Clinical experience with NNRTIs. Impact of CYP2B6 983T>C polymorphism on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor plasma concentrations in HIV-infected patients. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine. 43:779-82. Boucher CAB. Van Heeswijk RP. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Moore RD. Angarano G. Tashima KT. Motsinger AA. Smeaton LM.12:325-33. Abstract 32. Clin Infect Dis 2008. et al. Chaisson RE. et al. Gatell JM. Antiviral Therapy 2007. NEJM 1999. Nunez M. INCAS study team. 18:1469-71. Weber R. et al. 21:F1-10. Ortiz O. Droste JA. Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Ruxrungtham K. SENC trial: a randomized. Pedro RJ. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviral-naive and -experienced HIV-infected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Pozniak A. J AIDS 2005. Lancet 2004. Torre D.2. Squires K. Vella S. Clinical efficacy of antiretroviral combination therapy based on protease inhibitors or NNRTIs: indirect comparison of controlled trials. Podzamczer D. Maslow M. Peng G. Staszewski S. 7:81-90. Arnaiz JA. Rey D. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz. et al. 18:572-4.

bleiben sie ein essentieller Bestandteil antiretroviraler Therapien. Kreuzresistenzen sind relativ ausgeprägt und wurden schon beschrieben.108 ART Proteaseinhibitoren (PIs) Wirkungsweise Die HIV-Protease spaltet ein virales Makromolekül. dass sie genau in das aktive Zentrum der HIV-Protease passten (Review: Youle 2007). welcher PI der wirksamste ist. Geboosterte PI-Kombinationen sind effektiver als ungeboosterte (siehe unten). Ritonavir und Saquinavir gezeigt (Hammer 1997. die bei den meisten PI-Resistenzen noch gut wirken (siehe unten). Talspiegel und Halbwertszeit (Kempf 1997). Saquinavir wohl der schwächste. Proteasehemmer „boostern" – warum und wie? Ritonavir ist ein sehr potenter Inhibitor des Isoenzyms 3A4. reduziert die Häufigkeit der Einnahme und macht die Resorption . Stellbrink 2000). In mindestens drei großen Studien mit klinischen Endpunkten wurde damals die Wirksamkeit von Indinavir. Die bisher beobachteten Unterschiede in randomisierten Studien sind nicht so groß. In dem Wissen um die Molekülstruktur der viralen Protease wurden Anfang der 90er die ersten Proteaseinhibitoren (PIs) designt – die Substanzen wurden so modifiziert. als dass sie einzelne PIs kompromittieren würden. was allerdings nicht unwidersprochen blieb (Lallemand 2002). Proteasehemmer haben Mitte der 90er Jahre die Behandlung der HIV-Infektion revolutioniert.) zeitweise in die Kritik gerieten. das so genannte gag-polPolyprotein in seine Untereinheiten. Ausnahmen sind die inzwischen vom Markt genommenen Hartgelkapseln Saquinavir sowie Ritonavir als alleiniger PI. Obgleich die PIs wegen ihrer oft hohen Pillenzahl und Nebenwirkungsprobleme (s. Cameron 1998. Die Interaktion zwischen Ritonavir und den übrigen PIs ermöglicht daher eine Pillenreduktion. bevor die PIs auf dem Markt waren (Condra 1995). die unter Ritonavir-geboosterten Regimen zum Teil ganz erheblich sein können. Ritonavir ist der stärkste Inhibitor.u. Wie bei den NNRTIs gibt es seit Jahren einen Wettstreit zwischen den beteiligten Firmen um die Frage. Neben gastrointestinalen Nebenwirkungen und der hohen Pillenzahl haben alle PIs ihre Probleme in der Langzeitbehandlung – sie sind alle mehr oder weniger in die Lipodystrophie und Dyslipidämie involviert (Review: Nolan 2003). Mit Darunavir und Tipranavir gibt es zwei PIs der zweiten Generation. Wird die Protease gehemmt und unterbleibt die proteolytische Aufspaltung. entstehen nicht-infektiöse Viruspartikel. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga und durch die Einführung einfach einzunehmender PIs erlebt die Substanzklasse derzeit sogar so etwas wie eine Renaissance – inzwischen werden sogar reine PI-Kombinationen untersucht. Weitere Probleme können Interaktionen bereiten. Alle PIs sind Inhibitoren des CYP3A4-Systems und interagieren mit vielen Medikamenten (siehe Kapitel Interaktionen). Durch die Hemmung dieser gastrointestinalen und hepatischen Enzymsysteme können die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter fast aller PIs deutlich gesteigert („geboostert“) werden: Maximalkonzentration. Auch Herzrhythmusstörungen (Anson 2005) und sexuelle Dysfunktion wurden den PIs zugeschrieben (Schrooten 2001). einer Untereinheit des Cytochrom P450-Enzymsystems.

Gewöhnlich wird die Boosterung mit Ritonavir durch ein „/r“ im Anschluss an den Substanznamen kenntlich gemacht. Durch eine TDM-gesteuerte Dosiseskalation geboosterter PIs ließ sich in dieser Studie die virologische Effektivität einer Salvage-Therapie jedenfalls nicht überzeugend verbessern. Das tägliche Einnahmeschema wird vereinfacht.4: Gängige Proteasehemmer-Dosierungen mit Ritonavir-Boosterung Dosen (mg) Atazanavir/r Darunavir/r Darunavir/r Fosamprenavir/r Fosamprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r Lopinavir/r Saquinavir/r Tipranavir/r 1 x 300/100 2 x 600/100 1 x 800/100 2 x 700/100 1 x 1400/200 2 x 800/100 2 x 400/100 1 x 800/200 2 x 1000/100 2 x 500/200 Pillen*/Tag Bemerkung 1x2 2x2 1x3 2x2 1x4 2x3 2x2 1x4 2x3 2x4 Keine Einschränkung Keine Einschränkung Nur bei nicht vorbehandelten Patientenxxx sollte statt Amprenavir verwendet werden nur in den USA (PI-naive) zugelassen wohl vermehrt Nierensteine (?) einzige feste Booster-Kombination nur in den USA zugelassen offiziell zugelassene Boosterung nur bei Vorbehandlung zugelassen *Pillenzahl jeweils inklusive der Ritonavir-Dosis. Substanzklassen. weil die Spiegel nur unwesentlich steigen. durch die erhöhten Spiegel resistente Virusstämme zu erfassen (Condra 2000).2. Dies gilt nicht nur für Lopinavir/r. Unter geboosterten PIs werden bei therapienaiven Patienten nur sehr selten Resistenzen beobachtet. Nebenwirkungen) Plasmaspiegel gemessen werden. sollten daher in Zweifelsfällen (mangelnde Wirksamkeit. da das Ausmaß der Interaktionen im Einzelfall nicht vorhergesagt werden kann. Geboosterte PIs werden deshalb von vielen Behandlern insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast eingesetzt. Bei einigen PIs ist so erst die Zweimal. für das die meisten Daten vorliegen (Hammer 2006). eine unlängst vorgestellte. Saquinavir/r (Ananworanich 2006) und Darunavir/r (Ortiz 2008). Neben den Talspiegeln werden auch die Spitzenspiegel angehoben – was zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann. Atazanavir/r (Malan 2008). Einzig eine Boosterung von Nelfinavir ist nicht sinnvoll. Die PI-Boosterung kann möglicherweise helfen. randomisierte Studie stellte dieses bislang weithin akzeptierte Konzept allerdings zumindest bei ausgeprägten Resistenzen in Frage (Demeter 2009). sondern auch für Fosamprenavir/r (Eron 2006). So ist die interindividuelle Schwankungsbreite der Plasmaspiegel sehr hoch. . vor allem bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. die genetische Barriere ist sehr hoch. Oft werden Dosisanpassungen erforderlich. Medikamentenübersicht 109 teilweise unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Tabelle 2. Bei jeder Boosterung. Die Boosterung mit Ritonavir birgt auch Risiken.oder sogar Einmalgabe möglich geworden. ACTG 5146.

Jemsek 2006). Bei therapienaiven Patienten wurde es mit zahlreichen anderen Substanzen verglichen. Problematisch sind zudem einige ungünstige Interaktionen. In Phase II war Atazanavir verträglicher als Nelfinavir. Ob sich dies klinisch auch in weniger Lipodystrophie niederschlägt. Vor allem bei Kombinationen mit NNRTIs oder Tenofovir sinken die Atazanavir-Spiegel deutlich. Niel 2008. . Gatell 2007. Andererseits gibt es eine ganze Reihe von Kreuzresistenzen. Soriano 2008). Auch wird im Gegensatz zu anderen PIs keine Insulinresistenz induziert (Noor 2004). Die Lipide bessern sich. die die Empfindlichkeit von anderen PIs nicht beeinträchtigen soll (Colonno 2003). einer Mutation. Ein Problem von Atazanavir sind die in mehr als 50 % auftretenden BilirubinErhöhungen. was wohl sein Hauptvorteil ist. Geboostert ist es dagegen wohl wiederum gleichwertig. Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (Malan 2008). scheint nach unseren Erfahrungen jedoch fraglich. und bei moderaten PIResistenzen ist die Empfindlichkeit vieler Virusisolate reduziert (Schnell 2003). Squires 2004. Obwohl die Hyperbilirubinämie harmlos sein soll und schwere Hepatotoxizität bislang nur vereinzelt beschrieben wurde (Eholie 2004). wie einige Studien suggerieren (Haerter 2004. Inzwischen wurde ein (sonst harmloser) Gendefekt identifiziert (Rotger 2005). Ungünstige Interaktionen gibt es auch mit Protonenpumpenhemmern (siehe Interaktionskapitel). bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2008). Eine Boosterung Atazanavirs mit Ritonavir hat entgegen früheren Berichten wohl doch negative Auswirkungen auf die Lipide (Soriano 2008). die bei etwa einem Drittel Grad 3-4 erreichen und bei Boosterung häufiger auftreten (Squires 2004. CASTLE führte 2008 zur unbeschränkten Zulassung auch bei therapienaiven Patienten. in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde. Atazanavir (Reyataz®) war im März 2004 der erste Once-Daily-PI auf dem Markt. zumindest bei limitierten PI-Resistenzen (Johnson 2006). So ist ungeboostertes Atazanavir bei vorbehandelten Patienten wohl etwas schwächer als Lopinavir (Cohen 2005).110 ART Einzelsubstanzen Amprenavir (Agenerase®) war im Juni 2000 der fünfte PI in Europa. Johnson 2006. Wurde 2004 durch Fosamprenavir (Telzir®. war es virologisch Lopinavir gleichwertig. Molina 2008). siehe unten) ersetzt und vom Markt genommen. In der CASTLE-Studie. sollte man die Leberwerte im Auge behalten und Atazanavir bei Ikterus und erheblicher Bilirubinerhöhung (> 5-6 x über Norm) absetzen. wenn von anderen PIs auf Atazanavir umgestellt wird (Wood 2004. die antiretrovirale Potenz war vergleichbar (Sanne 2003). Der Mechanismus ähnelt der Konjugierungsstörung beim Morbus Meulengracht. Im Gegensatz zu anderen PIs sind die Einflüsse von Atazanavir auf das Lipidprofil weniger ungünstig (Sanne 2003. wird die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. weshalb unbedingt Ritonavir gegeben sollte (Le Tiec 2005). Eine randomisierte Studie ergab unter Atazanavir/r erstaunlicherweise etwas weniger Lipoatrophie als unter ungeboostertem Atazanavir (McComsey 2008). Die Primärresistenz der Substanz liegt bei I50L. In einer Phase III-Studie war es so effektiv wie Efavirenz (Squires 2004). Soriano 2008). Einige Patienten entwickeln einen Ikterus.

Substanzklassen. In der ARTEMIS-Studie war Darunavir auch bei einmal täglicher Gabe mindestens so effektiv wie Lopinavir (Ortiz 2008). Die Einmalgabe scheint übrigens auch bei vorbehandelten Patienten möglich. Sie liegen überwiegend an den Codons 32. Relevante Interaktionen bestehen mit Lopinavir – die Plasmaspiegel von Darunavir sinken. Insgesamt 11 Resistenzmutationen wurden aus den POWER-Studien identifiziert.2. In 2008 wurde die ursprünglich beschränkte Indikation weiter auf therapienaive Patienten ausgeweitet. früher TMC-114) ist ein PI. . Die Vorbehandlung war mit drei Klassen (im Median 11 Substanzen) intensiv. ab 3 Mutationen nimmt die Effektivität von Darunavir deutlich ab (Pozniak 2008). Getestet wurden mehrere Ritonavir-geboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-PI. In der TITAN-Studie an 595 überwiegend mit PIs vorbehandelten (jedoch Lopinavir-naiven) Patienten hatten 71 % nach 48 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Angesichts seiner hervorragenden Wirkung gegen PI-resistente Viren (Koh 2003) war Darunavir zunächst eine wichtige Option vor allem bei vorbehandelten Patienten mit beschränkten Optionen. Interessanterweise wurde die Effektivität nicht durch PI-Mutationen kompromittiert (De Meyer 2008). In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml – ein im Vergleich zum Kontroll-PI (10 %) signifikant besseres Ergebnis. die Diarrhoen sogar eher milder als bei anderen PIs (Clotet 2007. Die Überlegenheit zeigte sich für alle untersuchten Patientengruppen. Auch bei moderater Vorbehandlung war Darunavir gegenüber Lopinavir überlegen. Madruga 2007). überzeugte die Substanz im Salvage-Bereich. Auch in den beiden großen DUET-Studien. ist auch das Resistenzprofil relativ überlappend. Angesichts der hohen Resistenzbarriere der Substanz sind aktuell auch Studien zur Monotherapie im Gange. Weil Darunavir strukturell Fosamprenavir ähnelt. wenn keine Darunavir-Resistenzen bestehen (De Meyer 2008). Zwei große Phase IIb-Studien. PI-typische gastrointestinale Nebenwirkungen sind moderat. Dies gilt auch für Sildenafil und Östrogenpräparate. 50 und 87 (De Meyer 2006). In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden (Clotet 2007). Eine Vorbehandlung mit Amprenavir oder Fosamprenavir scheint die Wirkung Darunavirs nicht zu kompromittieren. zur Baseline bestanden zahlreiche Resistenzen. Darunavir wird insgesamt gut vertragen. Medikamentenübersicht 111 Darunavir (Prezista®. POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA und im Februar 2007 in Europa zur beschleunigten Zulassung bei dieser Patientengruppe. was allerdings durch den sehr hohen klinischen Cutoff Darunavirs ausgeglichen wird und klinisch wahrscheinlich nicht bedeutsam ist (Parkin 2008). eine Kombination sollte vermieden werden. In 2008 wurde die Zulassung jedoch auf alle behandlungsbedürftigen HIV-Patienten ausgeweitet (siehe unten). Dyslipidämien und Leberwerterhöhungen scheinen kaum eine Rolle zu spielen. in denen Darunavir mit dem neuen NNRTI Etravirin (siehe dort) kombiniert wurde.Dafür entwickeln etwa 5-15 % der Patienten einen Rash. 47. verglichen mit 60 % unter Lopinavir (Madruga 2007). Natürlich ist auch die Wirkung von Darunavir nicht grenzenlos. der von der belgischen Firma Tibotec (inzwischen von Johnson & Johnson aufgekauft) entwickelt wurde.

In MaxCmin1 war die Aussteigerrate verglichen mit Saquinavir/r deutlich höher (Dragstedt 2003). Wenn man Fosamprenavir trotzdem unbedingt einmal täglich geben will. Obwohl bei Boosterung und Spiegelmessung oft die Dosis reduziert werden kann und damit die Toxizität sinkt (Wasmuth 2007). in der relativ kleinen ALERT-Studie war dies auch im Vergleich mit Atazanavir/r der Fall (Smith 2006). zumindest ungeboostert. Die Dosis ist 2 x 700 mg Fosamprenavir plus 2 x 100 mg Ritonavir täglich (2 x 2 Pillen). weshalb eine gute Hydratation notwendig ist (mindestens 1. auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit (schwere Diarrhoen 13 versus 11 %. In der SOLO-Zulassungsstudie war geboostertes Fosamprenavir/r einmal täglich in etwa so wirksam wie Nelfinavir (Gathe 2004). . Ungeboostert muss Indinavir dreimal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden (Haas 2000). Fosamprenavir spielt derzeit eher eine untergeordnete Rolle. einwachsende Nägel. der anfänglich sehr erfolgreich war (Gulick 1997. Eine randomisierte Studie (MERIT) konnte kürzlich zwar die Gleichwertigkeit. In 5-25 % tritt eine Nephrolithiasis auf (Meraviglia 2002). Hammer 1997). Spezifisch für Indinavir sind Hautprobleme. Fosamprenavir wurde im Juli 2004 zugelassen. in MaxCmin1 vergleichbar mit Saquinavir-SGC (Dragstedt 2003). USA: Lexiva™) ist als Kalzium-Phophatester besser löslich und resorbierbar als Amprenavir. mit wechselndem Erfolg ab: In der Atlantic-Studie war es in etwa so effektiv wie Nevirapin (Van Leeuwen 2003). reichen wahrscheinlich auch 100 mg Ritonavir (Hicks 2009). aber nicht die von der europäischen EMEA geforderte Überlegenheit der einmal täglichen Gabe zeigen. Resistenzen unter Fosamprenavir/r traten auch nach 48 Wochen nicht auf (MacManus 2004). trockene Haut und Lippen. Mehrere Studien haben Fosamprenavir mit anderen PIs verglichen. Ein Vorteil mag sein. Wichtig: Efavirenz und Nevirapin können die Plasmaspiegel deutlich (und wahrscheinlich klinisch relevant) senken. weshalb eine Ritonavir-Boosterung sinnvoll ist. Cholesterinerhöhungen 11 versus 9 %). Die Verträglichkeit von Indinavir ist mäßig. Eine asymptomatische Hyperbilirubinämie ist ebenfalls häufig. Bei vorbehandelten Patienten in CONTEXT zeigte sich eine etwas (nicht signifikant) geringere Wirkung von Fosamprenavir/r gegenüber Lopinavir/r (Elston 2004). dass es keine Restriktionen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme gibt. wenn Fosamprenavir nicht mit Ritonavir geboostert wird. weshalb die Firma GSK nun die Erweiterung der Zulassung auf die Einmalgabe in Europa nicht weiter verfolgt. Bei therapienaiven Patienten in NEAT war ungeboostertes Fosamprenavir etwas effektiver und verträglicher als Nelfinavir (Rodriguez-French 2004) allerdings war die Aussagekraft dieser Studie angesichts hoher Abbruchraten limitiert. in 006 dagegen schwächer als Efavirenz (Staszewski 1999).5 Liter täglich).112 ART Fosamprenavir (Telzir®. In der KLEAN-Studie (Eron 2006) waren bei therapienaiven Patienten keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r zu sehen. die an Retinoid-Therapie erinnern: Alopezie. Dies bedeutet vor allem weniger Pillen. Indinavir (Crixivan®) ist einer der ältesten PI. Eine ungebooserte Dosis (2 x 1400 mg täglich) oder auch die einmal tägliche Gabe (1 x 1400 mg plus 200 mg Ritonavir) sind in Europa nicht offiziell zugelassen. Später schnitt Indinavir. Ein überzeugender Vorteil gegenüber anderen PIs ist nicht zu entdecken. Unter der Boosterung 2 x 800/100 mg Indinavir/r treten allerdings mehr Nebenwirkungen auf (Voigt 2002). spielt Indinavir heute so gut wie keine Rolle mehr in der HIV-Therapie.

Wesentliches Problem von Lopinavir sind gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhoen. Übelkeit). jedoch grundsätzlich möglich (Kagan 2003. Einige Studien ergaben eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit (Molina 2007. dass keinen Vorteil im Vergleich zu anderen geboosterten PIs wie Fosamprenavir (Eron 2006). Wesentlicher Vorteil von Kaletra® ist wie erwähnt. andere lieferten Hinweise für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Ortiz 2008. Eine Reduktion auf 2 x 2 Tabletten ist so möglich geworden. die unter Once Daily möglicherweise häufiger sind (Johnson 2006). Mildvan 2007). aber auch im Hinblick auf Therapieversagen (Dragstedt 2005). Dagegen war es in zwei randomisierten Studien virologisch nicht eindeutig besser als geboostertes Atazanavir (Johnson 2006) bzw. die ausgeprägter sind als unter Nelfinavir (Walmsley 2002). Lopinavir/r kommt daher sogar für Monotherapien in Frage (siehe Kapitel 6). 2006 wurden die bisherigen Weichkapseln durch mit der Melt Extrusion Technology (Schmelzextrision. möglicherweise aufgrund der schlechteren Verträglichkeit. Bei therapienaiven Patienten war Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie ungeboostertem Nelfinavir signifikant überlegen (Walmsley 2002). zusätzliches Ritonavir erforderlich ist. In Kombination mit Efavirenz und Nevirapin muss die Dosis erhöht werden. . Inzwischen ist auch eine Tablette mit einer pädiatrischen (halbierten) Dosis erhältlich. In den USA ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten seit Mai 2005 auch für die Einmalgabe zugelassen. Saquinavir (Walmsley 2009). Vorteil gegenüber anderen PIs ist nun auch. randomisierte Studien wie KLEAN. Im Vergleich zu Darunavir war die Wirkung sogar etwas schwächer (Madruga 2007). Lopinavir ist noch immer der meistverschriebene PI weltweit. Darunavir (Ortiz 2008) oder Atazanavir (Molina 2008) besteht. Friend 2004). die die LopinavirKonzentration um mehr als das 100-fache erhöht (Sham 1998). die in einigen Ländern unter dem Handelsnamen Aluvia® vertrieben wird. Substanzklassen. Resistenzen unter Lopinavir/r-Primärtherapie sind selten. dass eine Kühlung nicht mehr erforderlich ist. Die Wirksamkeit der Tabletten ist mit den Weichkapseln vergleichbar (Gathe 2008). allerdings wohl nicht mehr als unter Fosamprenavir (Eron 2006). und wahrscheinlich sind mindestens 6-8 kumulative PI-Resistenzen für ein Therapieversagen nötig (Kempf 2002). In ACTG 5142 war Lopinavir/r sogar Efavirenz unterlegen (Riddler 2008). Conradie 2004. Fosamprenavir (Elston 2004) – die Patientenzahl war in diesen Studien jedoch relativ klein. Lopinavir/r hat eine hohe genetische Resistenzbarriere. Medikamentenübersicht 113 Lopinavir/r (Kaletra®) ist seit seiner Zulassung im April 2001 der erste und bislang einzige PI mit einer festen Boosterdosis Ritonavir. dass im Vergleich zu den anderen PIs weder eine Kühlung der Pillen bzw. Bei vorbehandelten Patienten schnitt Lopinavir/r im Vergleich zu geboostertem Saquinavir (in der alten Fortovase®-Formulierung) in einer offen randomisierten Studie (MaxCmin2) etwas besser ab. weshalb es lange als der PI der ersten Wahl galt. vor allem hinsichtlich Verträglichkeit. GEMINI. Atazanavir (Molina 2008) und Saquinavir (Walmsley 2009). Hinzu kommen neben der Lipodystrophie die oft beachtlichen Dyslipidämien. Große. Auch sind zahlreiche Interaktionen zu bedenken (siehe Kapitel Interaktionen). Die Daten sind allerdings etwas widersprüchlich. „Meltrex“) hergestellte Tabletten ersetzt. ARTEMIS oder CASTLE haben jedoch gezeigt. Gathe 2009).2.

Saquinavir wird insgesamt gut vertragen. fielen unter Saquinavir etwas moderater aus. Saquinavir (Invirase 500®). durch die sich bei gleicher Pharmakokinetik (Bittner 2005) die tägliche Pillenzahl auf sechs reduziert (2 x 2 à 500 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir). Durch Boosterung mit Ritonavir werden die Plasmaspiegel deutlich erhöht. . Die Formulierung Nelfinavir 625 mg (reduziert die Pillenzahl auf 2 x 2 täglich) von Pfizer ist hierzulande nur als Import erhältlich. bei der anhand klinischer Endpunkte die Wirkung nachgewiesen wurde (Stellbrink 2000). Die Dosis von 2 x 5 Kapseln/Tag ist so effektiv wie 3 x 3 Kapseln/Tag. weshalb sie hier nicht besprochen werden sollen. Fortovase®) war im Dezember 1995 der erste zugelassene PI und ist bis heute eine der wenigen Substanzen. Die Lipidveränderungen. Darunavir oder Lopinavir zu entdecken. auch Diarrhoen waren etwas weniger ausgeprägt. Vor allem gastrointestinale Beschwerden und periorale Parästhesien sind oft sehr störend. und viele Medikamente sind bei gleichzeitiger Ritonavir-Gabe kontraindiziert (siehe Kapitel „Interaktionen“). Gravierende Wirk-Unterschiede waren nach 48 Wochen nicht abzusehen (Walmsley 2009). Im Vergleich zu NNRTIs oder anderen PIs ist Nelfinavir weniger potent: In der Combine-Studie war es (nicht signifikant) schwächer als Nevirapin (Podzamczer 2002). Saquinavir ist somit ein gut verträglicher PI mit einer langen Entwicklungsgeschichte. Als alleiniger PI ist Ritonavir dennoch obsolet. in ACTG 384 und 364 sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten Efavirenz unterlegen (Albrecht 2001. Aufgrund der starken Enzyminduktion bestehen zahlreiche Interaktionen. eine Boosterung mit Ritonavir verbessert die Spiegel nicht. wo Roche die Rechte hat und wo in 2007 aufgrund von Verunreinigungen obendrein noch eine Rückrufaktion gestartet werden musste (inzwischen ist es wieder erhältlich). Die früheren Hardgel-(Invirase®) und Softgel (Fortovase®)-Kapseln wurden 2005 durch Invirase 500®-Tabletten ersetzt. Das gilt auch für die gleichzeitige Nahrungsaufnahme. Die wichtigste Nebenwirkung sind zum Teil erhebliche Diarrhoen (Saag 2001).Studien aus der Fortovase®-Zeit sind wahrscheinlich nicht ohne weiteres auf Invirase 500® übertragbar. Momentan ist allerdings auch . spielt Nelfinavir praktisch keine Rolle mehr. In der dafür üblichen „Baby-Dose“ (2 x 100 mg) wird es besser vertragen. dass Ritonavir-Kapseln gekühlt gelagert werden müssen – bei Reisen oft ein Problem. da es einfach zu schlecht vertragen wird. dessen Wirkung anhand klinischer Endpunkte belegt wurde (Cameron 1998). Ritonavir inhibiert über das Cytochrom p450-System seinen eigenen Metabolismus. Robbins 2003). früher Invirase®. Ritonavir (Norvir®) war der erste PI. Vorsicht ist bei Leberfunktionsstörungen geboten. Auch metabolische Störungen sind häufiger als unter anderen PIs.114 ART Nelfinavir (Viracept®) war 1998 der vierte PI auf dem Markt und lange Zeit eine oft eingesetzte Substanz.bei höheren Pillenzahlen kein wesentlicher Vorteil gegenüber anderen PIs wie Atazanavir. In der GEMINI-Studie wurde geboostertes Invirase 500® bei 330 therapienaiven Patienten gegen Lopinavir/r getestet. Ritonavir wird daher heute ausschließlich zum Boostern anderer PIs verwendet. vor allem Triglyceride. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren allerdings in beiden Armen gleich hoch. Dies war auch gegenüber Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie der Fall (Walmsley 2002). In Europa. Wichtig ist der Hinweis an die Patienten.

et al. die in den RESIST-Studien ausgeprägter waren als unter Vergleich-PIs (Grad 3-4 Erhöhungen der Triglyceride: 22 versus 13 %). der im Juli 2005 in Europa für mehrfach vorbehandelte Patienten zugelassen wurde. Anson BD. 345:398-407. Grange S.11:631-635. 10:803-10. Bei deutlich erhöhten Transaminasen (5-10 fach) sollte es abgesetzt bzw. J Virol 2006. 82. Baxter J. Schapiro J. Kohlbrenner V. Bei therapienaiven Patienten. Absence of resistance mutations in antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-boosted saquinavir. Ananworanich J. Nelfinavir. Holmes B. jeweils zum Essen eingenommen. verwendet werden sollten 2 x 200 mg (2 x 2) Ritonavir (McCallister 2004). die Kombination mit Delavirdin kontraindiziert. Sirivichayakul S.000 Kopien/ml und mindestens eine primäre PI-Mutation (nicht mehr als 2 Mutationen an den Codons 30. so dass diese Kombinationen auch eher nicht zu empfehlen sind. Wesentliche Nebenwirkungen sind Dyslipidämien.2. Tipranavir ist heute eine wichtige Option für mehrfach vorbehandelte Patienten mit PI-resistenten Viren. Blockade of HERG channels by HIV protease inhibitors. Saquinavir 500 mg film-coated tablets demonstrate bioequivalence to saquinavir 200 mg hard capsules when boosted with twice-daily ritonavir in healthy volunteers. POWER-(Darunavir) Studien wenig aussagekräftig. Nach 48 Wochen war Tipranavir dem Vergleichsarm immunologisch und virologisch überlegen (Hicks 2006). gar nicht erst begonnen werden. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. da die Rekrutierung zu schleppend verlief. Antivir Ther. Mayers D. Saquinavir. in denen Tipranavir mit Lopinavir verglichen wurde. sowie teilweise deutliche Erhöhungen der Transaminasen (Grad 34: 7 versus 1 %). AZT und Etravirin sinken ebenfalls. Bosch RJ. et al. jeweils kombiniert mit einer je nach Resistenzlage optimierten Therapie. 2006.483 intensiv vorbehandelten Patienten. Allerdings ist die Wirkung nicht unbegrenzt – bei einer Kombination dieser Mutationen ist die Empfindlichkeit auf Tipranavir deutlich reduziert (Baxter 2006). DDI muß in zweistündigem Abstand eingenommen werden. Genotypic changes in HIV-1 protease associated with reduced susceptibility and virologic response to the protease inhibitor tipranavir. Weaver JG. die gegen mehrere PIs resistent sind“) erweitert wird. V82A/F/L/T und I84V hat Tipranavir noch beachtliche Effekte. Alle Patienten erhielten entweder Tipranavir oder einen Vergleichs-PI. Boucher C. Riek M. Lipide und Transaminasen sollten unter Tipranavir beobachtet werden. Einschlusskriterien waren eine Viruslast von mindestens 1. efavirenz. Die Spiegel von Abacavir. Die bislang angestellten Quervergleiche sind angesichts der sehr heterogenen Patientenpopulationen in den RESIST-(Tipranavir) bzw. Es ist daher nicht damit zu rechnen. New Eng J Med 2001. Die mäßige orale Bioverfügbarkeit erfordert die Boosterung mit Ritonavir. Lancet 2005. Scherer J. Zur Zulassung führten zwei große randomisierte Phase-III-Studien (RESIST-1 in den USA und RESIST-2 in Europa) an 1. Antivir Ther 2005. Medikamentenübersicht 115 Tipranavir (Aptivus®) ist der erste nicht-peptidische PI. Selbst bei den Resistenzmutationen L33I/V/F. . Hinzu kommen einige ungünstige Interaktionen (siehe Interaktions-Kapitel): Die Spiegel von Lopinavir. Hirschel B. Atazanavir und Amprenavir fallen signifikant ab. Tipranavir zeigt eine gute Wirksamkeit gegen PI-resistente Viren (Larder 2000). Literatur zu Proteasehemmern Albrecht M. Ein direkter Vergleich (POTENT) zu dem Konkurrenz-PI Darunavir wurde unlängst beendet. 365:682-6. 80:10794-10801. schnitt es vor allem aufgrund seines Nebenwirkungsprofils schlechter ab (Cooper 2006). Substanzklassen. Hammer SM. so dass eine Doppel-PI-Strategie mit Tipranavir nicht in Frage kommt. 84 und 90). Bittner B. et al. dass die aktuelle Indikation („mehrfach vorbehandelte Erwachsene mit Viren. Ackerman MJ. Hall D.

Demeter LM. et al. Molina JM. Chavez L. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. et al. Larder BA. each administered in combination with zidovudine plus lamivudine. Hicks CB. 368:476-482. AIDS 2004. 2 and 3 pooled analysis. for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Haerter G. et al. Gathe J. Lancet 2006. Clinical pharmacokinetics and summary of efficacy and tolerability of atazanavir. 374:569-71. Yeni P. Hughes MD. In vivo emergence of HIV-1 variants resistant to multiple protease inhibitors. Gerstoft J. J AIDS 2008. 18:651-5. et al. Thiry A. Petropoulos CJ. 14:1943-8. Dejesus E. Yates P. Parkin N. Blahy OM. AIDS 2004. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. Cohen C. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. A randomized trial of therapeutic drug monitoring of protease inhibitors in antiretroviral-experienced. ACTG 320. Ruxrungtham K. Lancet 2007. Antiviral Therapy 2002. Miralles GD. Gathe JC Jr. 30: 187-90. Dragsted UB. 42:273-80. 41:654-60. Barrail A. et al. et al. Parkin N.org/cgi/content/abstract/47/10/3123 Lallemand F. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatmentexperienced. et al. 18:1529-37. Friend J. Picchio G. AIDS 2000. Manfras BJ. each in combination with abacavir-lamivudine. et al. J AIDS 2008. Condra JH. J Infect Dis 2000. Antivir Ther 2005. Elston RC. et al.asm. CID 2007. Eholie SP. Linard F. Clin Pharmacokinet 2005. AIDS Res Hum Retroviruses. AIDS 2004. Wood R. Youle M. 47:1324-33. Pedersen C. 368:466-475. J Inf Dis 2003. Ive P. et al. 182: 758-65. 49:563-4. Taburet AM. McMurchie M. 18:1965-6. Zala C. 96-week comparison of once-daily atazanavir/ritonavir and twice-daily lopinavir/ritonavir in patients with multiple virologic failures.296:827-843. Vangeneugden T. Lancet 2006. Comparison of atazanavir with lopinavir/ritonavir in patients with prior protease inhibitor failure: a randomized multinational trial. Treatment with indinavir. et al. Jiang H. Hill A. Kempf DJ. et al. Saag MS. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Hammer SM. Yates PJ. Dragstedt UB. AIDS 2009. Jemsek JG. J AIDS 2002. Gulick RM. Sexual dysfunction in 156 ambulatory HIV-infected men receiving HAART combinations with and without protease inhibitors. Bloor S.116 ART Cameron DW. Abstract P196. AIDS 2006. 49:179-82. Antimicrob Agents Chemother 1997. Mukherjee AL. 2009 Mar 25. DeMasi R. JAMA 2002. et al. Emergence of a novel lopinavir resistance mutation at codon 47 correlates with ARV utilization. Marsh KC. Regression of lipodystrophy in HIV-infected patients under therapy with the new protease inhibitor atazanavir. Spinosa-Guzman S. Gatell J. Kempf DJ. et al. Nieto-Cisneros L. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Antimicrob Agents Chemother 2003. Influence of baseline protease inhibitor resistance on the efficacy of darunavir/ritonavir or lopinavir/ritonavir in the TITAN trial. in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. 18:1610-1. Ziermann R. King MS. 47: 3123-3129. 8th ICDTHI 2006. Condra JH. de Béthune MP. De Meyer SM. Gerstoft J. Ramnarayan K. 18:1084-5. Lacombe K. Rodriguez C. 7:165-174. Curr Med Res Opin 2005. 188:635-42. Maeda K. de Béthune MP. et al. Failure of lopinavir-ritonavir (Kaletra)-containing regimen in an antiretroviral-naive patient. Abstract MoOrB1055. et al. Lancet 2007. et al. boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. Isaacson JD. Limoli K. Kagan RM. Rozenbaum W. Isolated lopinavir resistance after virological rebound of a rit/lopinavir-based regimen. et al. et al. AIDS 2004. Serfaty L. Tisdale M. Eron J. et al. 10:735-43. et al. 20:711-718. Elston RC. 14: 1973-8. 2006. Heath-Chiozzi M. De Paepe E. et al. JAMA. Glasgow. A randomized trial to evaluate lopinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in HIV-1-infected patients: the MaxCmin2 trial. Antivir Ther 2003. 18:952-5. MacManus S. Nakata H. CID 2006. Zajdenverg R. Arlotti M. AIDS 2004. Randomised trial to evaluate indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in human HIV type-1 infected patients: the MaxCmin1 trial. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant HIV in vitro. Mueller M. Activities of atazanavir (BMS-232632) against a large panel of HIV type 1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. 351:543-9. Lefebvre E. N Engl J Med 1997. Dual vs single protease inhibitor therapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. Schleif WA. 370:49-58. Vaida F. et al. Cahn P. Heseltine PNR. De Meyer S. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. 337: 734-9. Kumar G. J AIDS 2009 Feb 16. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir. in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Giami A. Vangeneugden TJ. Bennett KK. Drug resistance and predicted virologic responses to HIV type 1 protease inhibitor therapy. Hammer SM. Danner S. Cohen DE.288:169-80. et al. zidovudine. http://aac. et al. Nature 1995. Shenderovich M. 23:357-68. Grinsztejn B. Gather J. Abstract PL13. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS 2004. et al. Johnson M. Hammer SM. 8:S54. and lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. XV Int AIDS Conf 2004. Silva BA. Thompson MA. Arathoon E. treatment-experienced patients with no baseline resistance-associated mutations to darunavir. Sanne I. Salhi Y. Colonno RJ. 44:1035-50. Antimic Ag Chemo 2003. 8th ICDTHI 2006. Berger D. AIDS 2000. Mellors JW. Phenotypic and genotypic determinants of TMC114 (darunavir) resistance: POWER 1. et al. De Meyer S. Cooper DA. Salmon-Ceron D. Madruga JV. Scotland. Le Tiec C.44:1484-92. Glasgow. Pharmacokinetic enhancement of inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Koh Y. Acute hepatic cytolysis in an HIV-infected patient taking atazanavir. Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. Clotet B. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir. Hicks CB. 21:1683-92.369:1169-78. Conradie F. Liegler T. et al. Venter W. Bangkok. Efficacy and safety of two doses of tipranavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir-based therapy in antiretroviral-naive patients: results of BI 1182. et al. et al. Efficacy of once-daily darunavir/ritonavir 800/100 mg in HIVinfected.4. et al. HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Arathoon E. Body fat and other metabolic effects of atazanavir and efavirenz. Schechter M. Sloan LM.33. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable. Cooper D. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. Analysis of the virological response with respect to baseline viral phenotype and genotype in PI-expe-rienced HIV-1-infected patients receiving lopinavir/ritonavir therapy. 337:725-33. Bellos N. HIV-1infected patients. Lazzarin A. . et al. Hertogs K. Comparative studies of two-times-daily versus three-times-daily indinavir in combination with zidovudine and lamivudine. Haas DW. Goujard C. Squires KE. Havlir D. N Engl J Med 1997. et al. Lancet 1998.

Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz. A 14-day dose-response study of the efficacy. Robbins GK.2. 35:22-32. ABT-378. 63:2555-74. Malan DR. AIDS 2001. Mildvan D. 17:987-99. Robbins GK. Drugs 2003. Tashima KT. et al. Meraviglia P Angeli E. 20:295-307. Wirtz V. Stellbrink HJ. Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy. Tebas P. as initial therapy for patients infected with HIV. Gatell JM. as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twicedaily regimen through 96 weeks. Clin Drug Invest 2000. J Antimicrob Chemother 2008. Abstract 607. controlled study. Schrooten W.63:901-8. Molina JM. et al. Effect of baseline viral susceptibility on response to darunavir/ritonavir versus control protease inhibitors in treatment-experienced HIV type 1-infected patients: POWER 1 and 2. et al. Khanlou H. Echevarria J. J AIDS 2008. Clin Infect Dis. Risk factors for indinavir-related renal colic in HIV patients: predictive value of indinavir dose/body mass index. AIDS Res Hum Retroviruses 2007. Parker RA. Stawiski E. Noor MA.60:1195-205. Gross R. Dejesus E. AIDS 2008. Efficacy and safety of atazanavir. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. Changes in body composition with ritonavir-boosted and unboosted atazanavir treatment in combination with lamivudine and stavudine: A 96-week randomized. et al. and pharmacokinetics of the nonpeptidic protease inhibitor tipranavir in treatment-naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004. 46th ICAAC 2006. Nolan D. Maintenance of indinavir by dose adjustment in HIV-1-infected patients with indinavir-related toxicity. with or without ritonavir. et al. Gray GE. McCallister S. Ferrer E. Squires K. 192:1381-6. et al. Podzamczer D. et al. N Engl J Med 2002. 42:3218-24. Abstract TuPeB069. Evaluation of the impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on lipid profiles – data from the 24-week interim analysis of the Gemini Study: saquinavir/r (SQV/r) BID vs lopinavir/r (LPV/r) BID plus emtricitabine/tenofovir (FTC/TDF) QD in ARVnaïve HIV-1-infected patients. Rightmire A. Sanne I. a highly potent inhibitor of the HIV protease. safety. Wood R. and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. J AIDS 2008. Murphy RL. Sham HL. Andrade-Villanueva J. Efficacy and safety of atazanavir. J AIDS 2004. Phanuphak P. 3:277-282. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. 2009 Mar 20. Lefebvre E. Avihingsanon A. 358:2095-2106. each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine. McGrath D. Ortiz R. Lazzarin A. Bleiber G. Wirtz V. Voigt E. et al. Sexual dysfunction associated with protease inhibitor containing HAART. Walmsley S. et al. et al. N Engl J Med 2003. Sension M. et al. 15: 1019-23. et al. for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. 36:684-692. 349: 2293-303. 349: 2304-15. N Engl J Med 2008. 15th CROI 2008. Wasmuth JC. Weinberg W. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. Darunavir/amprenavir cross-resistance in clinical samples submitted for phenotype/genotype combination resistance testing. Parkin N. King M. DiRienzo AG. Chappey C. The effects of HIV protease inhibitors atazanavir and lopinavir/ritonavir on insulin sensitivity in HIV-seronegative healthy adults. and efficacy comparative trial of atazanavir at three doses in combination with didanosine and stavudine in antiretroviral-naive subjects. O'mara E. Medikamentenübersicht 117 Malan DR. J Antimicrob Chemother 2007. Shafer RW. JAIDS 2004. et al. et al. multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. 17:1258-61. as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. Katlama C. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Molina JM. et al. et al. Schmidt B. et al. Randomised. lopinavir. AIDS 2003. 14th CROI 2007. 15:1971-8. et al. Abstract 138. Coakley E. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). de Béthune MP. Garcia-Gasco P. et al. Piliero P. Haubrich R. San Francisco. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. each in combination with tenofovir and emtricitabine. Shafer RW. 47:161-167. Voigt E. 372:646-655. Staszewski S. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine. Lancet 2008. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir. AIDS 2002. Eur J Clin Pharmacol 2007. Sydney. De Gruttola V.23:1505-14. safety. et al. Abstract H-1670. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in ART-naive HIV-1-infected patients. Walmsley S. et al. J AIDS 2003. Molla A. Podsadecki TJ. Avihingsanon A. First-line ritonavir/indinavir 100/800 mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. J AIDS 2009 Feb 12. et al. Del Sorbo F. 22:1389-1397. DeJesus E. Krantz E. et al. Taffe P. Morales-Ramirez J. N Engl J Med 1999. J Infect Dis 2005. Antimicrob Agents Chemother 1998. 36: 1011-1019. Smith K. Bredeek U. 18:2137-2144. et al. McComsey G. 16:2089-2093. 4th IAS 2007. et al. Johnson MA. 61:200-5. with or without ritonavir. 35:376-82. Squires K. David N. Study 006 Team. Moschik G. Boghossian J. Rotger M. Boston. and atazanavir in a panel of clinical samples. Clumeck N. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia. Pozniak A. HIV Med 2002. Kempf DJ. et al. et al. Hill A. et al. Los Angeles. 32:18-29. et al. Wasmuth JC. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. Consiglio E. J AIDS 2004. Colebunders R. Hammond J. Vispo E. Bernstein B. Youle M. Van Leeuwen R. 47:161-7. Wickesberg A. N Engl J Med 2003. Slim J. Antivir Ther 2002. et al. David N. Randomized. double-blind comparison of two nelfinavir doses plus nucleosides in HIV-infected patients (Agouron study 511). Krantz E. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. 7:81-90. Youle M. Rodriguez-French A. Opravil M. 346:2039-46. Randomized comparison in treatment-naïve patients of once-daily vs twice-daily lopinavir/ritonavir-based art and comparison of once-daily self-administered vs directly observed therapy. . Hawkins DA. J AIDS 2004. Substanzklassen. Tierney C. Beatty G. 24:1275-80. AIDS Res Hum Retroviruses 2008. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. AIDS 2001. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir. efavirenz plus indinavir. 341:1865-73. Soriano V. Riddler SA. Curry K. Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients. et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Lambertz I. et al. Smeaton LM. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. Results of a phase 2 clinical trial at 48 weeks (AI424-007): a dose-ranging. Saag MS. Schnell T. Cahn P. Walmsley S. AIDS 2003. Valdez H.

The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. Wesentlicher Unterschied zu diesen Medikamenten ist die Tatsache. Schritt 2 durch Korezeptorantagonisten blockiert. Die Bindung an Korezeptoren und schließlich 3. PNAS 2003.ein Umstand. sondern bereits zu einem früheren Zeitpunkt im Replikationszyklus von HIV ansetzen . für weitere Entry-Inhibitoren sei auf das nächste ARTKapitel 2009/2010 verwiesen. von dem man sich generell eine bessere Verträglichkeit erhofft. NNRTIs und den PIs die vierte Wirkstoffklasse in der antiretroviralen Therapie. Alle drei Schritte des Eintritts können medikamentös gehemmt werden. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“) 2. gibt es mit Maraviroc in der Gruppe der Korezeptorantagonisten und mit T-20 als erstem Fusionsinhibitor bereits zugelassene Präparate. . Maraviroc und T-20 werden in diesem Kapitel besprochen. Die Fusion von Virus und Zelle Abbildung 1: Der Eintritt von HIV in die Wirtszelle („host cell“) mit den drei entscheidenden Schritten (Grafik mit freundlicher Genehmigung aus: Moore JP. dass die Entry-Inhibitoren nicht intrazellulär wirken. Attachment-Inhibitoren.und CXCR4-Antagonisten zu unterscheiden) und Fusions-Inhibitoren. Alle drei Wirkstoffklassen.118 ART Entry-Inhibitoren Wirkungsweise Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen: 1. 100:10598-602). werden zum jetzigen Zeitpunkt sehr vereinfachend als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Doms RW. Schritt 3 durch Fusions-Inhibitoren gehemmt. Schritt 1 wird durch Attachment-Inhibitoren verhindert. Korezeptorantagonisten (hier sind je nach Korezeptor noch CCR5. Während die Attachment-Inhibitoren noch in klinischer Erprobung sind. Diese waren nach den NRTIs.

Doranz 1996). Benannt wurden diese Rezeptoren nach ihren natürlichen Chemokinen. Das Fehlen des CCR5-Rezeptors aufgrund dieses Gendefekts bleibt offenbar sonst weitgehend ohne Krankheitswert. Samson 1996).nach der Transplantation blieb die Viruslast auch ohne ART über fast zwei Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009). bei CXCR4Rezeptoren ist es das „CXC-Chemokin“ SDF-1. Ihre Rolle dürfte eher im „Ersatz“ herkömmlicher antiretroviraler Substanzen liegen. bei weniger als 25 CD4-Zellen/µl dagegen in über 50 % der Patienten (Brumme 2005). Als Salvage-Strategie sind sie bei vielen Patienten mit fortgeschrittener Infektion (und X4-Viren) oft ungeeignet. Diese ist meist auf eine 32-Basenpaar-Deletion im CCR5-Gen (∆32Mutation) zurückzuführen. wenn sie CCR5 als Korezeptor benutzen. Entsprechend ihrem Rezeptortropismus werden HIV-Varianten als R5 bezeichnet. Liu 1996. Der Rezeptor-Tropismus korreliert mit dem Infektionsstadium. Viren mit einer Präferenz für CXCR4 heißen dagegen X4-Viren. Unlängst wurde ein Fall eines HIV-Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie und allogener Stammzelltransplantation veröffentlicht. die mitochondriale Toxizität zu reduzieren. Der Tropismuswechsel von R5 zu X4 geht häufig mit einer Krankheitsprogression einher (Connor 1997. Brumme 2005). darüber hinaus gibt es noch Mischpopulationen von R5. die normalerweise an sie binden. bei vorbehandelten sind es etwa 50 % (Hoffmann 2007). die Mitte der 90er Jahre entdeckt wurden (Alkhatib 1996.oder CXCR4-Rezeptoren für den Eintritt in die Zielzelle.und X4-Viren. Menschen mit einem solchen Gendefekt infizieren sich schlechter mit HIV. bei einer Infektion verläuft die Progression zu AIDS langsamer (Dean 1996. Bei CCR5Rezeptoren sind es die „CC-Chemokine“ MIP und RANTES. Je höher die CD4-Zellen und je niedriger die Viruslast. „Dualtrope“ Viren können beide Rezeptoren benutzen. . dass CCR5-Antagonisten eher früh im Krankheitsverlauf eingesetzt werden sollten. Oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl sind sie nur in 6 % zu finden. X4 Viren infizieren vorwiegend T-Zellen (früher: „T-trope“ Viren). R5-Viren sind Viren. Substanzklassen. Dies bedeutet. die wahrscheinlich auch ein breiteres Spektrum von Zellen infizieren können. Deng 1996. Reine X4Populationen gibt es dagegen fast nur in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Bei einigen Menschen besteht eine angeborene. Sie kommen außerdem fast nur in X4/R5-Mischpopulationen vor. HIV-Varianten benutzen entweder CCR5. treten erst in späten Stadien auf. Medikamentenübersicht Korezeptorantagonisten 119 Allgemeines Neben dem CD4-Rezeptor braucht HIV für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren. reduzierte Expression des CCR5Rezeptors. Bei den meisten HIV-Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden. dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war . Die beiden wichtigsten sind CCR5 und CXCR4. Bei therapienaiven Patienten liegen in etwa 80-90 % R5-Populationen vor. wenn es zum Beispiel darum geht. reine X4-Populationen sind sehr selten. die vorwiegend Makrophagen infizieren (früher: „M-trope“ Viren).2. um so eher liegen R5-Viren vor (Moyle 2005. Scarlatti 1997). Die medikamentöse CCR5-Rezeptor-Blockade durch so genannte CCR5-(Korezeptor)Antagonisten ist somit ein ein attraktives therapeutisches Ziel. Deren Nomenklatur leitet sich von der Aminosäurensequenz ab. X4-Viren.

120 ART Tropismus-Test Zwar scheinen CCR5-Antagonisten bei X4/R5-Mischpopulationen ohne negative Effekte zu bleiben (siehe unten). Su 2008). Momentan konzentriert man sich auf die V3 Schleife des Hüllproteins gp120.http://genomiac2.edu/computing/pssm/ • WetCat .ucsd.edu:8080/wetcat/v3. gelingen nur bei mindestens 500-1000 Viruskopien/ml und dauern mehrere Wochen. aber auch mit Phenoscript® (VIRalliance) oder XtrackC/PhenX-R® (inPheno) mehrere kommerzielle Assays zur Verfügung.die phänotypische Testung erfordert eine Viruslast von mindestens 1000 Kopien/ml. sondern werden wahrscheinlich aus präexistenten Pools selektioniert (Westby 2006). den Tropismus auch aus proviraler DNA bei Patienten mit geringer Viruslast zu bestimmen. Genotypische Tests benötigen wahrscheinlich weniger Viren. die unter anderen Substanzen an Nebenwirkungen leiden. doch ist schon allein aus Kostengründen ein Test vor Therapie notwendig. in der Patienten mit X4/R5-Mischpopulationen Maraviroc erhielten. Die technisch einfachere und kostengünstigere genotypische Tropismusbestimmung wurde kürzlich validiert (Sierra 2007). Allerdings scheint der Tropismus nicht nur durch die Sequenz der V3 Schleife determiniert zu werden – Viren mit identischer V3Schleife können sich im Tropismus unterscheiden (Huang 2006. ob der Einsatz eines CCR5Antagonisten überhaupt Sinn macht. In einer Pilotstudie. Diese Tests sind jedoch kompliziert. Tropismus-Shift und andere Konsequenzen Unter CCR5-Antagonisten ist oft bei Patienten. um individuell zu klären. da HIV mit dieser Region an den Korezeptor bindet (Jensen 2003. Low 2007). Dennoch scheint nach dem aktuellen Kenntnisstand die genotypische TropismusTestung geeignet. Durch die dadurch bessere Vorhersage des Tropismus wird wahrscheinlich auch die Effektivität der CCR5-Antagonisten erhöht (Saag 2008.org. Die Kostenerstattung für den Tropiusmustest ist noch nicht abschließend geklärt bislang bleibt sie noch an den Herstellerfirmen der CCR5-Antagonisten hängen. ein selektionsbedingter Shift hin zu X4-Viren zu beobachten. den aufwändigen phänotypischen Trofile-Assay ersetzen zu können. . Für eine phänotypische Tropismusbestimmung stehen mit vor allem mit dem Trofile® (Monogram Biosciences). solange die Viruslast gut supprimiert war . Aktuell wird versucht. Diese X4-tropen Viren entstehen aber wohl nur sehr selten tatsächlich neu. nicht in Frage.genafor. deren Therapie virologisch nicht erfolgreich ist.washington. Eine neue Version. CCR5-Antagonisten kamen bisher trotz ihrer bislang guten Verträglichkeit für die vielen Patienten. die den Korezeptorgebrauch anhand der V3-Region vorhersagen: • WebPSSM . Inzwischen gibt es frei via Internet verfügbare Interpretationssysteme. Briz 2006).microbiol.html • geno2pheno . waren die CD4-Zellen gegenüber Plazebo sogar erhöht (Mayer 2006) – eine durch den X4-Shift bedingte HIV-Progression unter CCR5-Antagonisten scheint derzeit also eher unwahrscheinlich. Trofile ES® (enhances sensitivity) erfasst bereits sehr kleine Mengen an dualtropen oder X4Viren. die anhand phänotypisch und genotypisch charakterisierter Proben trainiert wurden.http://ubik. Diesen Interpretationssystemen liegen bioinformatische Methoden zugrunde.http://www.

. gibt es Befürchtungen.2. ob bei ihnen bestimmte Erkrankungen häufiger oder möglicherweise sogar seltener sind als bei Patienten ohne diesen Gendefekt. Substanzklassen. Menschen mit der ∆32Deletion sind deshalb in zahllosen Studien untersucht worden. Ein anfangs etwas beunruhigender Berichte von Tumorerkrankungen in einer Studie mit Vicriviroc (Gulick 2007) haben sich in sämtlichen Folgestudien nicht bestätigt. Allerdings ist angesichts der zeitlich noch begrenzten Erfahrungen mit CCR5-Antagonisten Wachsamkeit geboten. dass nicht von einer eindeutigen Assoziation des Gendefekts mit bestimmten Erkrankungen gesprochen werden kann. dass eine medikamentöse Blockade dieser Rezeptoren negative Folgen haben könnte – Motto: zu irgendetwas muss dieser Chemokin-Rezeptor doch schließlich gut sein. Medikamentenübersicht 121 Keine Infektion Hochaffine Bindung g gp120 p Bindungsstelle durch CCR-Antagonisten verändert: keine Bindung von gp120 mehr möglich g gp120 p R5A CCR5 Infektion CCR5 Abbildung 2: Wirkung der allosterischen CCR5-Antagonisten Maraviroc (und Vicriviroc). Durch die Bindung in eine transmembrane Tasche wird das Rezeptormolekül räumlich verändert. Am intensivsten diskutiert wurde ein vermehrtes Auftreten von West-Nil-Virusinfektionen (Glass 2006) oder FSME (Kindberg 2008). R5A = CCR5-Antagonist Was für Konsequenzen könnte die CCR5-Blockade sonst noch haben? Obwohl Patienten mit dem angeborenem ∆32-Gendefekt für den CCR5-Rezeptor normalerweise gesund sind. dagegen scheint die ∆32-Deletion protektiv für Rheuma zu sein (Review: Prahalad 2006). was dann letztlich die Bindung des viralen Proteins gp120 an den Rezeptor unmöglich macht. Eine Analyse sämtlicher Phase-I-II-Studien unter Maraviroc ergab zudem keine negativen Auswirkungen auf die Immunfunktion (Ayoub 2007). Überdies könnte das Andocken an den Rezeptor möglicherweise auch eine Autoimmunreaktion auslösen. Insgesamt ist die Studienlage derzeit jedoch noch so heterogen und oft auch widersprüchlich. Der Rezeptor wird also nicht einfach nur besetzt. Dies trat bislang im Affenmodell nicht auf (Peters 2005).

Kanada) und MOTIVATE-2 (Europa. . besetzt ihn also nicht nur. Der Effekt zeigte sich in verschiedenen Patientenpopulationen. Die Patienten erhielten entweder 300 mg Maraviroc einmal täglich.9 versus 4. Die Verträglichkeit von Maraviroc war ausgezeichnet und unterschied sich nicht von Plazebo. Bei diesen war das Ansprechen besonders schlecht. wurde nicht ganz erreicht. dass der Unterschied zwischen Maraviroc und Efavirenz bei einem besseren. Virologisches Versagen wurde häufiger beobachtet (11. 150 mg Maraviroc zweimal täglich oder Plazebo zu einer je nach Resistenzlage „optimierten“ Therapie – in dieser waren allerdings andere wichtige Salvage-Substanzen wie Darunavir. Zur Zulassung führten zwei identisch designte Phase-III-Studien. der im September 2007 für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen wurde. USA). Australien. Nach 48 Wochen lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in den Maraviroc-Armen deutlich höher als unter Plazebo (46 % und 43 % gegenüber 17 %). darunter Patienten mit hoher Viruslast und mit multiplen Resistenzen (Fätkenheuer 2008). Maraviroc bindet allosterisch an den Rezeptor.zu dualtropen Viren gezeigt hatten. Eine retrospektive Nachuntersuchung der MERIT-Patienten mittels des verbesserten Trofile-Assays scheint dies zu bestätigen (Saag 2008).6 Logstufen (Fätkenheuer 2005). Erstaunlicherweise wurde der Wirksamkeitsunterschied nur in Ländern der südlichen Hemisphäre beobachtet.049 mehrfach vorbehandelte Patienten mit R5-Viren und mindestens 5. Fätkenheuer 2008).2 %). Eine retrospektive Analyse ergab zudem.3 versus 69. MOTIVATE-1 (USA. In dieser waren keine Effektivitätsunterschiede mehr erkennbar. Unter Maraviroc-Monotherapie fiel die Viruslast nach 10-15 Tagen um etwa 1. In der MERIT-Studie erhielten 721 Patienten zu AZT+3TC entweder Efavirenz oder Maraviroc 300 mg zweimal täglich (ein Once-Daily-Arm mit Maraviroc war Anfang 2006 wegen schlechterer Wirksamkeit vorzeitig gestoppt worden). die entweder mit drei Klassen vorbehandelt waren und/oder bei denen gegen alle drei Klassen virale Resistenzen vorlagen (Gulick 2008. Auf Basis dieser Daten hat die Firma daher trotzdem die Zulassung auch für therapienaive Patienten beantragt. USA: Selzentry®) ist der erste und bislang einzige CCR5Antagonist. sensitiveren Test nicht relevant gewesen wäre (Heera 2008). was die Bindung des viralen Proteins an den Rezeptor erschwert (siehe Abbildung 2). Etravirin oder Raltegravir nicht erlaubt. Zwar stiegen die CD4-Zellen deutlicher an. sondern verändert das Rezeptormolekül räumlich über die Bindung in eine transmembrane Tasche. dass fast 4 % Patienten im MaravirocArm in den Wochen zwischen Screening und Baseline einen Shift von R5. Der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml lag nach 48 Wochen unter Maraviroc etwas niedriger als unter Efavirenz (65. Dies lässt vermuten. doch das primäre Ziel der Studie. Auch an therapienaiven Patienten wurde Maraviroc bereits getestet (Saag 2007).000 Kopien/ml aufgenommen worden. der bei der Hälfte der Patienten ohne virologischen Therapieerfolg zu beobachten war. die Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz zu zeigen und Maraviroc für die Primärtherapie flottzumachen.3 %). Überdies hatte der durch den selektionsbedingte Shift hin zu X4Viren. eine Entscheidung wird in 2009 erwartet. offensichtlich keine negativen Konsequenzen.122 ART Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) Maraviroc (Celsentri®. In diese waren 1.

Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. et al. N Engl J Med 2009. Rucker J. 15th CROI 2008. scheint es unter Maraviroc nicht zu geben. 46th ICAAC 2006. CKR-3. et al. wie sie unter dem inzwischen gestoppten CCR5-Antagonisten Aplaviroc beobachtet worden war (Steel 2005). et al. Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretroviral-naive individuals. Mossner M. Ellmeier W. Change in coreceptor use coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1-infected individuals. in HIV-1-Infected. Insgesamt scheint die Resistenzbarriere aber eher hoch zu sein (Jubb 2009). Fatkenheuer G. AIDS Rev 2003. Offensichtlich sorgen Mutationen in den für die V3-Schleife des Hüllproteins gp120 zuständigen Genen für eine volle Resistenz. Ive P. Boston Huang W. 15th CROI 2008. McDermott DH. Deng H. die Viren können dabei R5-trop bleiben – ein Shift zu X4 ist also nicht notwendig. 359:1442-1455. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen lagen nur bei 4. et al. et al.2 gegenüber 13. Sheridan KE. et al. Nat Med 2005. Quebec. J Antimicrob Chemother 2006. Goodrich J. Toma J. Reynes J. Flexner C. Mayer HB. Hütter G. Heera J. Wie ist die Wirkung bei Non-R5-Viren? In einer doppelblind randomisierten PhaseII-Studie an 113 vorbehandelten Patienten hielt sie sich nach 24 Wochen erwartungsgemäß in Grenzen. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. Russell D. Nelson M. Su Z. Cell 1996. bei Efavirenz (oder auch anderen Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Carbamazepin) muss sie dagegen verdoppelt werden. Pozniak AL. 192:466-74. Eine Lebertoxizität. Abstract 792. Nowak D. Landau NR. Choe S. 11:1170-2.6 % unter Efavirenz. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc.381:661-6.273:1856-62. Brumme ZL. 185:621-8. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. Modulation of HIV-1 co-receptor tropism and susceptibility to co-receptor inhibitors by regions outside of the V3 Loop: Effect of gp41 amino acid substitutions. Fasted lipid changes after administration of maraviroc or efavirenz in combination with zidovudine and lamivudine for 48 weeks to treatment-naïve HIV-infected patients. Nature 1996. MIP-1alpha. Soriano V. van't Wout AB. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in treatment-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 48-week combined analysis of the MOTIVATE Studies. treatment-experienced patients: ACTG 5211. Bei geboosterten PIs (außer Tipranavir) wird die übliche Dosis von 2 x 300 mg halbiert.196:304-12. Boston. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc. Substanzklassen. J Exp Med 1997. Connor RI. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Auch die Lipidprofile fielen deutlich günstiger aus (DeJesus 2008). Glass WG. 5:104-112. Ridgway C. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the beta-chemokine receptors CKR-5. Winkler C. Ceradini D. Abstract 40LB. et al. Wichtig für die Praxis ist. CC CKR5: a RANTES. MIP-1beta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. Virological correlates associated with treatment failure at week 48 in the phase 3 study of maraviroc in treatment-naive patients. Broder CC. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. Literatur zu Korezeptorantagonisten und zu Maraviroc Abel S. et al. van der Ryst E. McHale M. JID 2007. Doranz BJ. N Engl J Med 2008. Johnson MA. Predicting HIV-1 coreceptor usage with sequence analysis. entweder an den durch Maraviroc räumlich veränderten CCR5-Rezeptor zu binden oder aber die Affinität der Viren für ungebundene CCR5-Rezeptoren zu erhöhen (Westby 2007. A review of the markers of immune function during the maraviroc phase 1 and 2a studies. Overview of the drug-drug interaction data for maraviroc. Saag M. Lewis 2008). 359:1429-1441. Abstract 76. Abstract 509. De Jesus E. Muirhead G. Lim JK. J Infect Dis 2005. Goodrich J. 203:35-40. Konourina I. Jensen MA. Medikamentenübersicht 123 Wie in den MOTIVATE-Studien beeindruckte auch in MERIT die gute Verträglichkeit von Maraviroc. Combadiere C. a new CCR5 antagonist. Abstract 929. Die Mutationen sind vor allem in der Spitze der Schleife lokalisiert und könnten dem Virus helfen. et al. 7th IWCPHT 2005. 57:619-627. Alkhatib G. 15th CROI 2008. Los Angeles. Liu R. Yi Y. 360:692-8. Lalezari J.2. and CKR-2b as fusion cofactors. allerdings stiegen wie erwähnt unter Maraviroc überraschenderweise die CD4-Zellen deutlich an (Mayer 2006). Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. Science 1996. et al. J Exp Med 2006. Fätkenheuer G. in patients infected with HIV-1. Gulick RM. . Lazzarin A. Turner K. San Francisco.272:1955-8. Fransen S. a CCR5 inhibitor. Eine signifikante antivirale Wirkung gegenüber Plazebo war nicht sichtbar. et al. Abstract H-245. Gulick RM. et al. Dean M. N Engl J Med 2008. Zu Resistenzen gibt es bislang nur spärliche Informationen. Boston. Cohen C. Science 1996.85:1149-58. Ayoub A. 14 th CROI 2007. Hardy D. et al. Carrington M. Walmsley S. et al. dass sich die empfohlene Maraviroc-Dosis nach der Begeittherapie richtet (Abel 2005). Poveda E. Briz V.

Kaiser R. 45th ICAAC 2005. Smith-Burchnell C. JID 2008. Mori J. Changes in V3 loop sequence associated with failure of maraviroc treatment in patients enrolled in the MOTIVATE 1 and 2 Trials. Libert F. 48th ICAAC/IDSA 2008. Saag M. Westby M. Reanalysis of the MERIT study with the enhanced Trofile assay (MERIT-ES). DC. Safety and efficacy of maraviroc. Abstract ThLB0215. et al. et al. Chan D. Mayer H. Mickiene A. comparative trial of a novel CCR5 antagonist. J Virol 2003. Als relativ großes Peptid (36 Aminosäuren) muss es subkutan injiziert werden (Review: Oldfield 2005). Bjorndal A. et al. both in combination with Combivir (zidovudine [ZDV]/lamivudine [3TC]). der notwendig ist für den Eintritt von HIV in die Zielzelle. Abstract 639. T-20 bindet an die Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41.6-2 Logstufen . die N-terminale Region andere hakt in der Zellmembran – klappen zusammen und ziehen so Virushülle und Zellmembran zueinander. Paxton WA. Dieser Schritt.382:722-5. et al. Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) T-20 (Enfuvirtide. Whitcomb J. Abstract 871. Nature 1996. Doranz BJ. Mandalia S.77:5201-8. In frühen Studien zur intravenösen Monotherapie fiel die Viruslast dosisabhängig um 1. Westby M. J Virol 2006. Toronto. Eur J Med Res 2007. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. et al. Sydney. Wildfire A. et al. J Virol 2007. Lewis M. Washington. Review. Cell 1996. Reeves JD. 10th EACS 2005. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. CCR5-tropic resistance to maraviroc is uncommon even among patients on functional maraviroc monotherapy or with ongoing low-level replication. Sierra S. et al. Mori J. Washington. Liu R. Genes Immun 2006. et al. 16th CROI 2009 Montréal. Special presentation on aplaviroc-related hepatotoxicity. 12:453-62. Syntin P. Westby M. Ax C. Washington. et al. A multicenter. Dong W.197:266-9. Negative association between the chemokine receptor CCR5-Delta32 polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Ive P. Dublin. et al. ist komplex. Moyle GJ. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor usage and sensitivity to chemokine-mediated suppression. J Infect Dis 2005. et al. et al.124 ART Jubb B.81:2359-71. die Fusion von Virus und Zelle. et al. Emergence of CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants in a minority of HIV-1infected patients following treatment with the CCR5 antagonist maraviroc is from a pretreatment CXCR4-using virus reservoir. seine beiden „Arme“ – die C-terminale Region im Virus verankert. Mori J. 15th CROI 2008. when used in combination with optimized background therapy for the treatment of antiretroviral-experienced subjects infected with dual/mixed-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b exploratory trial. Kajumo F. Abstract WESS104. Kurz vor dem Zusammenklappen befindet sich gp41 in einer Intermediär-Position: die beiden Arme stehen für einen Moment aufgeklappt – und bilden Angriffspunkte für Fusionsinhibitoren (Root 2001). Tsamis F. Goodrich J. Prahalad S. maraviroc versus efavirenz. Vereinfacht sieht es so aus: Nach der Bindung an den CD4. Smith-Burchnell C. Nat Med 1997. Scarlatti G. 80:4909-20. Current V3 genotyping algorithms are inadequate for predicting X4 co-receptor usage in clinical isolates. Steel HM. die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht. Tresoldi E. Abstract H-895. Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non-Hodgkin's lymphoma in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. et al. Boston. Low AJ. Rabkin CS. Fusionsinhibitoren Fusionsinhibitoren unterbinden den letzten Schritt. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis. 3:1259-65. double-blind. Lengauer T. Fuzeon®) ist unter den FIs der Prototyp und seit Mai 2003 in Europa bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen zugelassen. Response to vicriviroc (VCV) in HIV-infected treatment-experienced subjects using an enhanced Trofile HIV coreceptor tropism assay: reanalysis of ACTG 5211 results. Blood 1999. Abstract H-1232a. Kindberg E. Simpson P. Lewis M.und an den Korezeptor wird eine Konformationsänderung im viralen Transmembranprotein gp41 auslöst. Yang Q. 48th Annual ICAAC/IDSA 2008. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Abstract 1100. et al.7:264-8. Dieses gp41-Protein spießt dann eine Haarnadel-artige Verbindung in die Zellmembran. Peters C. Saag M. Heera J. a novel CCR5 antagonist. 191:86672. Simpson P et al. et al. J Virol 2006 Dec 20. Thielen A. for the treatment of antiretroviral naive patients infected with R5 HIV 1: Week 48 results of the MERIT study. randomized.86:367-77. Heera J. et al. Saag M. Lewis M. 93:1838-42. Samson M. XVI IAC 2006. Goedert JJ. 21. Assessment of immunotoxic potential of maraviroc in cynomolgus monkeys. Krambrink A. AIDS 2007. van der Ryst E. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. Epidemiology and predictive factors for chemokine receptor use in HIV-1 infection. Kawabata T. Analysis of the mechanism by which the small-molecule CCR5 antagonists SCH-351125 and SCH-350581 inhibit human immunodeficiency virus type 1 entry. 4th IAS 2007. Choe S. Genotypic coreceptor analysis. Gavrilov S. Su Z.

Die doppelte Dosis nur einmal am Tag zu injizieren. Lazzarin 2003). NNRTIs und PIs resistente Viren sind hingegen . Es reichen offenbar bereits Punktmutationen (Mink 2005.h. siehe Kapitel Nebenwirkungen. sollte die Möglichkeit von T-20 deshalb zumindest mit dem Patienten besprochen werden. wenngleich der Unterschied auch nicht signifikant war. Kleinere Studien wie INTENSE oder INDEED deuten darauf hin. Medikamentenübersicht 125 (Kilby 1998+2002). Resistenzen unter T-20 treten relativ schnell auf. Viele Patienten weigern sich nach einer gewissen Zeit. MOTIVATE. 0. Optimized Regimen Only“) wurden 491 intensiv vorbehandelte Patienten aus Nordund Südamerika mit meist multiresistenten Viren aufgenommen. es wurde jedoch bereits früh offensichtlich. Unerwartet war in den TORO-Studien die Häufung von Lymphadenopathien und bakteriellen Pneumonien (6.94 Logstufen. Wenn nicht nach 8-12 Wochen nicht wenigstens ein Abfall von einer Logstufe zu beobachten ist. In ersten Studien zur subkutanen Gabe zeigte sich ein Effekt bis zu 48 Wochen. Der Rezeptor-Tropismus spielt keine Rolle. Wenn man sonst nicht wenigstens zwei aktive Substanzen hat. um die Viruslast rascher zu senken. Substanzklassen. Reynes 2007). Sie können sehr schmerzhaft sein und führen mitunter zum Abbruch der Therapie. dass vor allem jene Patienten profitierten. bei dem T20 in die Haut gepresst wird (Harris 2006). Im klinischen Alltag wird die Therapie nach unseren Erfahrungen wegen der Hautprobleme über kurz oder lang viel häufiger abgebrochen. Zwei Phase III-Studien sorgten für die Zulassung von T-20. in den TORO-Studien in 4. Die Entwicklung eines Bioinjektionssystems. scheinen aber die virale Fitness zu reduzieren (Lu 2002. kann man sich die zweimal täglich notwendigen Injektionen sparen (Raffi 2006). wurde wieder eingestellt. Menzo 2004). in TORO 2 waren es 504 Patienten aus Europa und Australien.78 Logstufen (Nelson 2005). aber auch Maraviroc oder Raltegravir. Zu den Möglichkeiten. Wesentliche Nebenwirkungen bleiben die fast obligaten (98 % in TORO-1/2) und zum Teil erheblichen lokalen Hautreaktionen an den Einstichstellen. Vielmehr scheinen Veränderungen einer kurzen Sequenz im gp41-Gen die Empfindlichkeit zu reduzieren. In TORO-1 sank die Viruslast durch T-20 nach 48 Wochen im Mittel um 0.6/100 Patientenjahre) unter T-20 (Trottier 2005). In sämtlichen großen Studien (RESIST. nur in den ersten Wochen zu einer neuen Salvage-Therapie gegeben wird. mit T-20 fortzufahren oder eine unterbrochene Behandlung wieder zu beginnen.4 % der Fälle. ist nicht zu empfehlen: in einer Studie gab es einen Trend zuungunsten des 180 mg-Armes. d. in TORO-2 waren es 0.7 vs. Gegen NRTIs. BNCHMRK) wurden die Ansprechraten durch T-20 zum Teil erheblich verbessert. dass dies Sinn machen könnte (Clotet 2007. vermutet wird eine Bindung von T20 an Granulozyten. bei denen T-20 als „Induktion“. Auch gab es mehr Septikämien. Melby 2006). Offenbar verspricht sich Roche nicht mehr viel von einer Verbesserung der Applikation. Die Ursache ist bislang unklar. Einen deutlichen Benefit zeigte T-20 in Kombination mit neuen Substanzen wie Tipranavir und Darunavir. Die Patienten erhielten jeweils zu einer optimierten ART entweder täglich T-20 subkutan oder nicht (Lalezari 2003. In TORO 1 („T-20 vs. der eindeutig mit niedrigeren Talspiegeln assoziiert war (Thompson 2006). bei denen zusätzlich noch neue antiretrovirale Substanzen eingeführt wurden. etwas gegen die Lokalreaktionen zu tun. Der Erfolg einer T-20-Therapie sollte zügig kontrolliert werden. POWER.2. Momentan werden Ansätze erprobt.

16th CROI 2009 Montréal. Thompson M. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Protein design of an HIV-1 entry inhibitor. Oldfield V. Clotet B. DeCastro 2009). Sista P. Larsen G. an HIV-1 fusion inhibitor. Lehrman G. brauchen kein T-20. Antiviral therapy 2002. Fitness of HIV-1 clinical isolates resistant to T-20 (enfuvirtide). et al. Nat Med 1998. Enfuvirtide: A Review of its Use in the Management of HIV Infection. J AIDS 2005. Mink M. Kerrigan HL. Ruiz L. et al. Janumpalli S. Abstract TUPE0115.3/28. Yu K. Cammack N. Kim PS. HIV-infected patients. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20. 20:719-23. Plock N. Molto 2006). J Virol 2005. Palmer S. Menzo S. et al. Plosker G. Hogue IB. et al. Sista P. Follansbee S. New Microbiol 2004. a peptide inhibitor of gp41-mediated virus fusion. et al. Resistance and replicative capacity of HIV-1 strains selected in vivo by long-term enfuvirtide treatment. 40:404-12. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. Abstract P7. Talbot 2008. et al. Madrid De Castro N. Switch from enfuvirtide to raltegravir in highly treatment experienced HIV-1 infected patients: a randomized open-label non-inferiority trial. 20:397-404. An intensification treatment strategy of adding enfuvirtide (enf) to an oral HAART regimen: the INTENSE study 24 week induction phase analysis. Im Salvagebereich kann es dagegen noch in Einzelfällen wertvoll sein. Charreau I. Richmond G. 4:1302-1307. Baseline and on-treatment susceptibility to enfuvirtide seen in TORO 1 and 2 to 24 weeks. 10th CROI 2003. Enfuvirtide plasma levels and injection site reactions using a needle-free gas-powered injection system (Biojector). Kuritzkes D. Soto-Ramirez LE. Stocker H. 22:1224-1226. DeMasi R. 18:685-93. a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. for drug-resistant HIV infection in North and South America. Valle M. Clin Infect Dis 2006. DeJesus E. 348:2175-85. Capetti A. in HIV-infected adults. deren Viruslast gut supprimiert ist oder die noch Optionen bei der „klassischen“ ART haben. Arasteh K. Keating GM. Towner 2008. et al. AIDS 2006. Reynes K. Diese beeinträchtigen die Wirkung jedoch nicht (Walmsley 2003). Da T-20 ein relativ großes Peptid ist. Venetta TM. Raffi F. and antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20). Kloft C. AIDS 2008. 22: 375-85. Kilby JM. Impact of human immunodeficiency virus type 1 gp41 amino acid substitutions selected during enfuvirtide treatment on gp41 binding and antiviral potency of enfuvirtide in vitro. Drugs 2005. et al. Marcotte S. dass dies möglich ist (Harris 2008. . Lalezari JP. werden Antikörper gebildet. die man je hergestellt hat – verdoppelt sich der Preis für die ART. Nelson M. Lalonde RG. 11th EACS 2007. The safety. Pharmacokinetics of enfuvirtide in patients treated in typical routine clinical settings.org/2003/Abstract/Abstract. 11: 47-51. Antivir Ther 2006. Larsen G. 11th EACS 2007. et al. et al. Montaner JS. obgleich durch CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer der ohnehin schon recht kleine Markt für T-20 noch kleiner geworden ist. zum Beispiel um die Potenz einer ART zu verstärken oder gar latente Reservoire zu leeren. Braun J. Lancet 2005. Viele Patienten haben T-20 in den letzten Monaten durch die neuen Wirkstoffklassen wie zum Beispiel Integrasehemmer ersetzt. et al.126 ART empfindlich (Greenberg 2003). Sista P. AIDS Res Hum Retroviruses 2002. 42:870-7. Kay MS. Abstract TUPE0112. Talbot A. Ob es ausserhalb des Salvagebereichs Sinn macht. Lazzarin A. Peytavin G. Towner W. Boston. Clotet B. http://www. 17th IAC 2008. Durable efficacy of enfuvirtide over 48 weeks in heavily treatment-experienced HIV-1-infected patients in the T-20 versus optimized background regimen only 1 and 2 clinical trials. et al. Pilot study of switching enfuvirtide to raltegravir in HIV-1 positive patients well controlled on an enfuvirtide based regimen. N Engl J Med 2003. Increased antiretroviral potency by the addition of enfuvirtide to a four-drug regimen in antiretroviral-naive. AIDS Res Hum Retroviruses 2006. Science 2001. et al. Kleinere Studien zeigen. Katlama C. Molto J. Klein D. Abstract 572. O'Hearn M. Henry K. et al. Literatur zu Fusionsinhibitoren und zu T-20 Clotet B. Fazit: Patienten. dass in einer großen TDM-Studie individuell große Schwankungen und meist recht niedrige Spiegel gemessen wurden (Stocker 2006). N Engl J Med 2003. 7:S56 Melby T. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. Horberg M. Madrid Root MJ. Melby T. Ein wichtiger Punkt bleibt letztlich auch der Preis von T-20. Saag M. Pellegrin I. Lalezari JP. et al. Mexico. Joy R. Castagna A. AIDS 2006. Etwas beunruhigend ist indes. pharmacodynamics and safety of once-daily versus twice-daily dosing with enfuvirtide in HIV-infected subjects. 27:51-61.4/02. Aufgrund des aufwendigen Herstellungsprozesses – der Firma zufolge handelt es sich um „eine der kompliziertesten Substanzen“. Abstract 141. 79:12447-54. and 96 outcome in patients receiving the HIV fusion inhibitor enfuvirtide in the T-20 versus Optimized Regimen Only (TORO) trials. 48. Week-12 response to therapy as a predictor of week 24. Abstract P7.291:884-8. Lu J. 65:1139-60. Easier-ARNS138. Mexico. Harris M. plasma pharmacokinetics. 17th IAC 2008. et al. et al. Mosier SM. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. Eron JJ. et al. Enfuvirtide. Pharmacokinetics. Antimicrob Agents Chemother 2006. Cooper D. Induction treatment with enfuvirtide combined with antiretrovirals optimized background in treatment failure patients: 16 weeks data from INDEED Study. Characterization of envelope glycoprotein gp41 genotype and phenotypic susceptibility to enfuvirtide at baseline and on treatment in the phase III clinical trials TORO-1 and TORO-2. ist derzeit unklar und momentan eher von akademischem Interesse (Lehrman 2005. 348:2186-95. Kilby JM. Greenberg ML. Monachetti A. 366: 549-55. 50:667-73. et al.retroconference. Hopkins S.aspx?AbstractID=1687 Harris M. et al.

Abstract 558. et al.2. 40:413-21. Reynes J. . Substanzklassen. Katlama C. 10th CROI 2003. et al. Henry K. Safety of enfuvirtide in combination with an optimized background of antiretrovirals in treatment-experienced HIV-1-infected adults over 48 weeks. JAIDS 2005. Lack of influence of gp41 antibodies that cross-react with enfuvirtide on the efficacy and safety of enfuvirtide in TORO 1 and TORO 2 Phase III trials. Walmsley S. Boston. Walmsley S. Medikamentenübersicht 127 Trottier B.

über Langzeittoxizitäten ist jedoch nichts bekannt. Seit 2005 geht es nun auch in klinischen Studien rasant voran. Dies lässt hoffen. Ein weiterer. 2. 3’-Prozessierung: In einem ersten katalytischen Schritt schneidet die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3’-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes → sogenannte Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren. und im Dezember 2007 wurde mit Raltegravir der erste Integrasehemmer für die HIV-Therapie zugelassen. Strangtransfer: Nachdem der so veränderte Präintegrationskomplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde. Die Entwicklung der Integrasehemmer verlief lange schleppend. Zwar scheint die Verträglichkeit über einige Monate gut zu sein. Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte. Es fehlte an geeigneten Untersuchungsmethoden. Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Dadurch entsteht ein relativ stabiler sogenannter Präintegrationskomplex → Pyranodipyrimidine können als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt hemmen. Dieser Umstand macht es zu einem interessanten Ansatzpunkt antiviraler Medikamente. Dabei vermittelt sie das Andocken und die irreversible Bindung der Hydroxylenden der viralen DNA an die Phosphodiesterbrücken der WirtsDNA → dieser Schritt wird durch die Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir gehemmt. 3. Lataillade 2006). 4. dass sich die virale Integrase selektiv hemmen lässt. die durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert werden. Erst etwa ab 2000 begann die Entwicklung an Fahrt aufzunehmen.128 ART Integrase-Inhibitoren Wirkungsweise Die Integrase ist neben der Reversen Transkriptase und der Protease eines der drei Schlüsselenzyme im HIV-1-Replikationszyklus. den Integrase-hemmenden Effekt potentieller Substanzen zu testen. Damals wurde das Prinzip der Strangtransfer-Inhibition aufgedeckt (Hazuda 2000). Lückenreparatur: Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein intermediäres Produkt mit Lücken. Dieser hat sich bislang in vielen Studien. bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Hierfür ist wohl keine Integrase mehr notwendig → die Reparatur kann aber durch zum Beispiel Methylxanthine gehemmt werden. Ein Problem . einige Substanzen waren zudem zu toxisch. Dieses aus 288 Aminosäuren bestehende und vom HIV-pol-Gen kodierte Enzym ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern beteiligt und für die Vermehrung von HIV unverzichtbar (Nair 2002). aber auch im klinischen Alltag bewährt. zumindest theoretischer Vorteil: in menschlichen Zellen gibt es wahrscheinlich kein der Integrase vergleichbares Enzym. Die Schritte sind wie folgt: 1. Wie bei allen neuen Wirkstoffklassen sind auch bei den Integrase-Inhibitoren derzeit noch viele Fragen offen. die theoretisch alle durch verschiedene Integrasehemmer inhibiert werden könnten und hier nur grob vereinfacht dargestellt werden (Reviews: Pommier 2005. so genannte Strangtransfer-Inhibitoren (STIs).

Selbst unter jenen Patienten. wie die SWITCHMRK-Studie zeigte (Eron 2009). Die Verträglichkeit war sehr gut und mit Plazebo vergleichbar. zwei große. Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Bestätigt wurden diese Daten durch BENCHMRK-1 und -2. einer Phase-II-Studie. Ein anfänglich befürchtetes erhöhtes Tumorrisiko unter liegt nach einer im Juli 2007 veröffentlichten Analyse sämtlicher Studien nicht vor. die genetische Resistenzbarriere aber wohl nicht besonders hoch.2. da sich die Replikationsfähigkeit der Viren nicht reduziert. Zudem scheint bei den bislang in der Entwicklung relativ weit fortgeschrittenen Substanzen wie zum Beispiel Raltegravir und Elvitegravir eine klassenübergreifende Kreuzresistenz wohl wahrscheinlich. Unter einer Monotherapie sank die Viruslast nach 10 Tagen um 1. Nach 24 Wochen war die Viruslast in den Raltegravir-Armen um 1.7-2. in der Raltegravir gegen Efavirenz verglichen wurde (Lennox 2008): Nach 48 Wochen hatten 86 % (versus 82 %) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Auch nach 96 Wochen blieben die beeindruckenden Effekte bestehen (Steigbigel 2009). lag die Rate bei beachtlichen 57 % (versus 10 %). Die Viruslast sank im . MK 0518) ist ein Naphtyridincarboxamid und ein so genannter Strangtransfer-Inhibitor (Hazuda 2000). bei nur 0. Neben der Kostenersparnis wird so ausserdem verhindert. Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) Raltegravir (Isentress®. Medikamentenübersicht 129 könnte die Resistenzentwicklung sein. Die Daten von 005. verglichen mit 9 % im Plazeboarm – für so intensiv therapierte Patienten ein außergewöhnliches Ergebnis (Grinsztejn 2007). Sind einmal Resistenzen gegen Integrasehemmer vorhanden. identisch designte Phase III-Studien. Bei vorbehandelten Patienten mit bereits bestehenden Mutationen ist die Wirksamkeit im Vergleich zu geboosterten PIs möglicherweise etwas geringer. Nach 48 Wochen hatten 64 % der Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml.80-1. Es wird daher zunehmend gefordert. Mehr noch: bislang sind keine für Raltegravir spezifischen Nebenwirkungen bekannt geworden. In diesen erhielten insgesamt 699 intensiv vorbehandelte Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie (Cooper 2008. 30 % waren dem Resistenztest nach ohne eine andere aktive Substanz) erhielten verschiedene Dosen Raltegravir oder Plazebo. das weitere Mutationen entstehen (Wirden 2009). in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war. Die vielversprechenden Daten einer randomisierten Phase-II-Studie (Markowitz 2007) wurden in einer großen Phase-III-Studie an 563 Patienten bestätigt. Steigbigel 2008).35 Logstufen im Plazeboarm. Substanzklassen.87 Logstufen gefallen. sollten diese wohl besser abgesetzt werden.2 Logstufen (Markowitz 2006). So ist die virologische Potenz mit den herkömmlichen Substanzen zwar vergleichbar. die zur Zulassung von Raltegravir führten. ca.und X4-trope HIV-1-Stämme. Raltegravir hat dabei eine breite Wirkung gegen R5. „Me-too“-Präparate werden auch in dieser Wirkstoffklasse nicht gebraucht (Serrao 2009). auch HIV-2 wird supprimiert. waren noch beeindruckender (Grinsztejn 2007): 179 Patienten mit langer Vortherapie (im Median 10 Jahre. das zukünftige Integrasehemmer anders an dem Enzym ansetzen als die bisherigen. Auch an therapienaiven Patienten wurde Raltegravir bereits mit Erfolg getestet.

Wahrscheinlich gibt es außerdem – ähnlich wie bei den NNRTIs – Kreuzresistenzen unter den Integrasehemmern. die der T-20Injektionen überdrüssig sind. Die Resistenzen scheinen bei einer sonst unwirksamen Background-Therapie relativ schnell aufzutreten – in der oben beschriebenen 005-Studie entwickelten 38 von 133 (29 %) Patienten ein virologisches Versagen unter Raltegravir – bei immerhin 34 Patienten wurde nach nur 24 Wochen entweder die N155H Mutation oder eine Q148H/R/K Mutation beobachtet. Lennox 2008). Allerdings ist Raltegravir offensichtlich weder ein Induktor noch ein Inhibitor des Cytochrom 450 Enzymsystems – klinisch relevante Interaktionen mit anderen antiretroviralen Substanzen scheinen eher unwahrscheinlich zu sein (Iwamoto 2007+2008. Patienten.die klinische Relevanz ist allerdings noch unklar (Iwamoto 2009). können aber wahrscheinlich relativ sicher wechseln (Harris 2008. wenn gleichzeitig PPIs wie Omeprazol gegeben wird . sondern eher auf den Wirkmechanismus zurück (Siliciano 2009). wann Raltegravir für die Primärtherapie zugelassen wird . Anderson 2008. hatte Raltegravir das Kriterium der „Nicht-Unterlegenheit“ damit nicht erreicht. Diese Ergebnisse sprechen nicht unbedingt gegen Raltegravir. Die Patienten wurden randomisiert.die Anträge sind gestellt. De Crespo 2009). entweder über die Mutation N155H oder über die Mutation Q148K/R/H. Was ist bislang zu Resistenzen bekannt? Es scheint mindestens zwei relevante genetische Resistenzpfade zu geben. Möglicherweise ist auch der Effekt auf die provirale DNA größer. Die Resistenzbarriere scheint also nicht sehr hoch zu sein. Angesichts dieser Daten scheint es nur eine Frage der Zeit. Talbot 2008. Wenning 2008). Zwar besserten sich die Lipide unter Raltegravir. Dagegen steigen die RaltegravirSpiegel um das 3-4fache. Anlass zu Spekulationen gab der Umstand. Allerdings gab es auch widersprüchliche Studien (Jones 2009. und einige Experten führen den Effekt weniger auf die antivirale Potenz.130 ART Raltegravir-Arm schneller. Dass das Eis für Raltegravir mitunter dünn ist. Luna 2009). die beide im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert sind (Grinsztejn 2007. scheint sich durch erste klinische Daten zu dem GileadIntegrasehemmer Elvitegravir zu bestätigen (DeJesus 2007). Was nach in vitro Daten schon befürchtet worden war. entweder Lopinavir/r fortzusetzen oder es durch Raltegravir zu ersetzen. dass die Viruslast offensichtlich unter Raltegravir in den ersten Wochen deutlich rascher fiel als unter Efavirenz (Murray 2007. Towner 2008. zeigten auch die SWITCHMRKStudien (Eron 2009) an rund 700 Patienten. deren Viruslast nach 24 Wochen wieder messbar geworden war. die insbesondere bei vorbehandelten Patienten zu beobachten waren. Bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin sinken allerdings die Spiegel. aber doch gegen ein allzu blauäuiges Wechseln von geboosterten PIs auf diese neue Substanzgruppe. unabhängig von der . Limitiert sind die Daten zu Interaktionen. die CD4-Zellen stiegen deutlicher (189 versus 163 Zellen/µl). Malet 2008). deren Viruslast seit mindestens drei Monate unter einer Lopinvavir/r-basierten ART unter 50 Kopien/ml gelegen hatten. so dass diese Kombination eher vermieden werden sollte. Überdies war die Verträglichkeit besser. Durch diese Durchbrüche. was Raltegravir auch für Eradikations-Ansätze attraktiv macht (Arponen 2008). Die empfohlene Dosis von Raltegravir beträgt zweimal täglich 1 Tablette zu 400 mg (Flaschen enthalten jeweils 60 Tabletten). doch gab es unter Raltegravir etwa 6 % mehr Patienten.

AIDS 2007. and tolerability of MK-0518. MacMahon D. 52:4338-43. Harris M. No decrease in residual viremia during raltegravir intensification in patients on standard ART. significantly reducing the second phase. Nguyen BY. Abstract 574. Charreau I. Wenning LA. Outcomes of patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. Lack of a Pharmacokinetic Effect of Raltegravir on Midazolam: In Vitro/In Vivo Correlation. Kassahun K. Abstract 16. . Troyer MD. et al. 16th CROI 2009 Montréal. Antimicrob Agents Chemother 2008. and metoogravir: the birth of "me-too" HIV-1 integrase inhibitors. 48th ICAAC/IDSA 2008 Washington. Hanley W. Felock P. Clin Infect Dis 2009. Lack of a significant drug interaction between raltegravir and tenofovir. Medikamentenübersicht 131 Nahrungsaufnahme. Iwamoto M. 369:1261-9. et al. Larsen G. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. Katlama C. a novel inhibitor of HIV-1 integrase. Yu K. et al. Pommier Y. Mexico. Wenning LA. Eron J. Petry AS. Marchand C. Steigbigel RT. 359:339354. et al. 16th CROI 2009 Montréal. AIDS Patient Care STDS 2006. Literatur zu Integrase-Inhibitoren und zu Raltegravir Anderson MS. et al. Antiretroviral activity. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive HIV-1 infected patients: STARTMRK Protocol 021. Boston. Switch from enfuvirtide to raltegravir in highly treatment experienced HIV-1 infected patients: a randomized open-label non-inferiority trial. Odde S. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. 43:509-515. 22:1224-1226. Abstract 70aLB. et al. Follansbee S. MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT. Mutations Associated with Failure of Raltegravir Treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro. Grinsztejn B. 16th CROI 2009 Montréal. Witmer M. Montaner J. Llibre J. 17th IAC 2008. N Engl J Med 2008. Lancet 2007. Larsen G. Murray JM. Valantin MA. Pilot study of switching enfuvirtide to raltegravir in HIV-1 positive patients well controlled on an enfuvirtide based regimen. Horberg M. Emery S. Benito J. Antimicrob Agents Chemother 2008. et al. et al. dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive HIV-1-infected individuals. GS 9137). Neamati N. Lennox J. Antimicrob Agents Chemother 2008. Cooper DA. Insgesamt ist Raltegravir für viele Patienten mit multiresistenten Viren eine echte Chance. die für „vorbehandelte erwachsene Patienten mit nachgewiesener HIV-Replikation trotz antiretroviraler Therapie“ relativ weit gefasst ist. et al. Allerdings sollte Raltegravir genauso überlegt und immer in Kombination eingesetzt werden wie andere Medikamente – eine Resistenzgefahr besteht auch hier. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Substanzklassen. Nguyen BY. die HIV-Infektion wieder kontrollieren zu können – ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. Mexico. De Castro N. et al. Wiegand A. Ramkumar K. Easier-ARNS138. Steigbigel RT. 52:3253-8. Johnson AA. Marcotte S.6:25. Braun J. Kelleher AD. 15th CROI 2008. Abstract TUPE0112. 12:179-93. 21:2315-21. Cohen C. Steigbigel R. First report of raltegravir (RAL. et al. Science 2000. Minimal pharmacokinetic interaction between the human immunodeficiency virus nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor etravirine and the integrase inhibitor raltegravir in healthy subjects. Rev Med Virol 2002. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV. Antimicrob Agents Chemother 2008. Raltegravir. Kakuda TN. Kerrigan HL. J AIDS 2006. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Delelis O. 4:236-48. Lozano S. DC. Retrovirology 2009 Mar 5. Gatell JM. et al. et al. et al. 15th CROI 2008. Abstract TUPE0115. DeJesus E. Jones J. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. et al. 16th CROI 2009 Montréal. Serrao E. Abstract 571b. et al. Talbot A. DeJesus E. Angesichts der nicht unerheblichen Kosten sollte man sich allerdings an die Indikation halten. elvitegravir. Effects of omeprazole on plasma levels of raltegravir.2. Lazzarin A. Morales-Ramirez JO. 16th CROI 2009 Montréal. Eron J. Nair V. phase III studies of raltegravir in patients failing ART with triple-classresistant HIV. Friedman EJ. Markowitz M. Malet I. Luna MM. Minimal effects of ritonavir and efavirenz on the pharmacokinetics of raltegravir. Kost JT. 20:489-501. Iwamoto M. Zajdenverg R et al. Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. 48: 489-492. Nguyen BY. 17th IAC 2008. et al. Abstract TUPEB032. Elion R. 52:4228-32. Gotuzzo E. Lataillade M. Abstract 789. Nguyen BY. Abstract 796. Arponen S. Harris M. Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study. Cooper DA. 46:125-33. Siliciano R. 4th IAS 2007. Cooper D. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. Abstract H-896a. Markowitz M. Wenning LA. Montaner JS. 2007 Dec 12. Larrousse M. 16th CROI 2009 Montréal. et al. Klein D. et al. Nat Rev Drug Discov 2005. J AIDS 2007. Abstract 423b. Sydney. Switching from stable lopinavir/ritonavir-based to raltegravir-based combination ART resulted in a superior lipid profile at week 12 but did not demonstrate non-inferior virologic efficacy at week 24. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. aber sicher zukünftig erweitert werden wird. AIDS 2008. 359:35565. Hazuda DJ. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral dna reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. Kumar PN. et al. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. et al. Iwamoto M. J Clin Pharmacol. pharmacokinetics. Abstract 572. et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. Für Schwangere und Kinder liegen bislang keine Daten vor. Towner W. 287:64650. Lalonde RG. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. Kozal MJ. N Engl J Med 2008. 96-week results from BENCHMRK1 and 2. Andrade J.

16th CROI 2009 Montréal. Raltegravir interruption has no effect on HIV-1 RNA plasmatic level in patients harboring viruses with resistanceassociated mutations to this drug. Schneider L.132 ART Wirden A. Simon M. et al. . Abstract 622.

bei denen man angesichts multipler Resistenzen beinahe schon die Hoffnung aufgegeben hatte. Auch der Einsatz mit anderen Medikamenten wie zum Beispiel HCV-PIs soll geprüft werden. Lebenslang bedeutet dabei jedoch nicht Monate oder Jahre. sollten sie möglichst potenter sein als die heutigen.3. Sequioa will nun mit SPI-452 sowohl als Einzelsubstanz als auch in fixen Kombinationen weiter forschen. die weniger toxisch und einfacher einzunehmen sind. GS-9350 ist ein PKE der Firma Gilead. Nach diesen . Doch trotz aller Fortschritte besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Medikamenten. Fast alle HIV-Patienten können nun wieder suffizient behandelt werden . SPI-452 ist ein PKE der Firma Sequoia. der kürzlich mit neuen Daten für viel Aufmerksamkeit sorgte (Mathias 2009). Vorteil dieser Substanzen. In den letzten Monaten wurden einige neue. sondern Jahrzehnte was erhebliche Probleme mit Compliance und Langzeittoxizitäten erwarten lässt. dem Integrasehemmer Raltegravir und dem Korezeptorantagonisten Maraviroc wurden in den letzten Jahren wichtige neue Substanzen zugelassen. Über Langzeitnebenwirkungen und die Auswirkung einer solch irreversiblen Inhibition von Enzymsystemen ist freilich noch nichts bekannt. An gesunden Probanden zeigte sich ein ähnlicher Booster-Effekt für Midazolam wie für Ritonavir. sondern grundsätzlich für alle Patienten. Neue Pharmakoenhancer (PKEs) Viele antiretrovirale Medikamente. Neue Medikamente müssen entwickelt werden. Um dem Fernziel Eradikation näher zu kommen. Über viele Jahre war der PI Ritonavir bzw. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter Christian Hoffmann Mit dem PI Darunavir. erhielten 58 gesunde Probanden verschiedene Dosen plus Saquinavir. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 133 3.darunter selbst jene. Es folgt – ohne Gewähr auf Vollständigkeit – eine Übersicht über die Substanzen. die das CYP3A System inhibieren. das die Viruslast sich noch überhaupt jemals wieder unter die Nachweisgrenze würde drücken lassen. die Norvir ®-Kapseln die einzige verlässliche und erprobte Möglichkeit für eine solche „Boosterung“. aber auch einige neue Substanzen wie Vicriviroc oder Elvitegravir. Eine HIV-Therapie ist nach dem jetzigen Stand lebenslang einzunehmen. um die Pharmakokinetik zu verbessern. die Ritonavir das Booster-Monopol in Zukunft streitig machen könnten. so genannte Pharmakoenhancer vorgestellt. Die Verträglichkeit war gut. bei denen auch die neuen Wirkstoffklassen nicht wirken. dem NNRTI Etravirin. Nachdem SPI-452 in Tierversuchen die Spiegel diverser PIs deutlich gesteigert hate. Deshalb ist jedes neue Medikament willkommen und wichtig. könnte der Umstand sein. Der Booster-Effekt hielt lange an. der selbst keinerlei HIV-Wirkung hat (Gulnik 2009). müssen geboostert werden. Ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. dass sie selbst keine HIV-Wirkung haben und somit keine PI-Resistenzen drohen. Die Auswahl muss weiter wachsen. darunter fast alle PIs. Und zwar nicht nur für die wenigen Patienten. Auch die Spiegel von Darunavir (37-fach) und Atazanavir (13-fach) stiegen deutlich. die nach dem heutigen Stand (März 2009) das meiste versprechen.

wie eine erste Studie an gesunden Probanden zeigte. die in vitro weniger toxisch als die Muttersubstanz D4T sein und obendrein ein eigenes Resistenzprofil haben soll (Weber 2008). Marier 2007). Die Verträglichkeit war sehr gut. Weitere Verbesserungen sind in der Entwicklung. Unter GS-9350 war der Booster-Effekt für Elvitegravir mit dem von Ritonavir vergleichbar. Stattdessen wird versucht. Meist konnte die Bioequivalenz gezeigt werden (Laurent 2004. Daten sind aber noch nicht veröffentlicht worden. weshalb die Firma nun Phase II-Studien plant. Bei 3 Bei 44 gesunden Probanden wurde diese QUAD-Pille gegen die Kombination aus Tenofovir. Viramune® Extended-Release ist eine Verbesserung der herkömmlichen Nevirapin-Formulierung. obwohl die Plasmaspiegel um rund 30 % höher liegen als bei der herkömmlichen Nelfinavir-Galenik (Johnson 2003). die Tabletten auf den Markt zu bringen. Sie soll die einmal tägliche Gabe von Nevirapin in einer Tablette ermöglichen. Neue Formulierungen Einige der derzeit bereits verfügbaren Substanzen werden weiter entwickelt. Kivexa® und Atripla® sind bereits einige solcher Präparate auf den Markt. wird die 625 mg Tablette bis auf weiteres nicht erhältlich sein. Maraviroc und Darunavir. Generika-Kombinationen sind gar nicht so schwer herzustellen.134 ART ermutigenden Daten wurde eine QUAD-Pille entwickelt. Zerit® PRC (PRC = "prolonged release capsule" oder XR = "extended release") ist eine verkapselte Formulierung von D4T (Baril 2002). Indien oder Thailand zeigen. wird die Firma allerdings keine große Eile haben. PF-03716539 ist ein PKE der Firma Pfizer. bedeutet das natürlich auch einen großen Schritt nach vorn für Elvitegravir. wohl den bisherigen Norvir ®-Kapseln bioäquivalent (Cai 2007). In Europa. Norvir®-Tabletten sind. FTC und mit Ritonavir geboostertem Elvitegravir getestet. den Integrasehemmer Elvitegravir und eben den PKE GS-9350 enthält. Wichtigste Ziele: Pillen reduzieren. FTC. wo Nelfinavir von Roche statt von Pfizer hergestellt und verkauft wird. In den . Mit Invirase 500®. Einnahme erleichtern. Sofern sich dies an größeren Patientenzahlen bestätigt und die Firma Abbott am Ball bleibt. Wenn diese erfolgreich sind. Nelfinavir (Viracept®) 625 mg wurde im April 2003 in den USA zugelassen. die die Gilead-Substanzen Tenofovir. jedoch nie auf den Markt kam . Ergebnisse liegen noch nicht vor. Efavirenz) getestet werden. wie die Erfahrungen aus Afrika. Interessant scheint die Substanz OBP-601 der japanischen Firma Oncolys zu sein. könnte die lästige Kühlung von Ritonavir endlich überflüssig werden. Die orale Bioverfügbarkeit ist vergleichbar (Ng 2008). D4T durch Veränderungen der Molekülstruktur zu verbessern. Truvada®. Solange noch ein Patent für die Weichkapseln besteht. FTC. Derzeit führt Boehringer dazu mehrere Studien durch. In diesen soll die QUAD-Pille gegen Atripla® (Tenofovir. Die neue Galenik reduziert die Nelfinavir-Tabletten auf 2 x 2 täglich und verringert gastrointestinale Nebenwirkungen – und das. die im Oktober 2002 in Europa zugelassen wurde.D4T ist zu „out“. Norvir®-Tabletten könnten bald die lästige Kühlung der bisherigen Weichkapsel überflüssig machen. Aktuell (im März 2009) laufen Studien an gesunden Probanden zum Effekt dieses PKEs auf Midazolam.

Johnson M. Causemaker SK. GPO-vir (GPO). Abstract LbPeB9014. Triviro LNS (Ranbaxy) oder Nevilast (Genixpharma) gibt.3. Die Firmen haben sich natürlich meist über die Patentrechte hinweg gesetzt. Lee M. Apricitabine (ATC. Amdoxovir (DAPD) ist ein Guanosin-Analogon. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 135 Entwicklungsländern werden diese fixen Kombinationen (FDC.47:1381-9. Mexico City. et al. 15th CROI 2008. Madrid. Horban A. Mathias A. Abstract 726b. Bioequivalence of pilot tablet formulations of ritonavir to the marketed soft gel capsule at a dose of 100 mg. Montréal. Paris. Klein CE. Callebaut C. In den Industrieländern spielen diese Präparate daher keine Rolle. and nevirapine administered as a fixed-dose combination formulation versus coadministration of the individual products. Pollard RB. XVII IAC 2008. Vazquez A. Abstract 40. et al. Afonina E. Abstract TUE0098. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. NRTIs zu finden. seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von TAMs. früher SPD-754) ist ein heterozyklisches CytidinAnalogon. Pharmacokinetics of lamivudine. ob man die Toxizitätsprobleme von DAPD in den Griff bekommt. Bis zu 5 NRTI-Mutationen können die Effektivität nicht wesentlich beeinträchtigen (Bethell 2005. Literatur zu PKEs und neuen Formulierungen Baril JG. DAPD besitzt eine gute Wirksamkeit gegen AZT/3TC-resistente Viren und gegen HBV (Corbett 2001). das Anfang 2005 von Shire Biochem an die australische Firma Avexa verkauft wurde. Chiu YL. Weberova J.1/01. using a comprehensive panel of NRTI. et al. Barcelona. Montréal. Koulla-Shiro S. Mathias A. In vitro behält ATC. Los Angeles. Eissenstat M. Kouanfack C. Nach Veränderungen der Augenlinsen bei Patienten unter DAPD (Thompson 2003) kam Anfang 2004 das vorläufige Ende. Aber auch AZT+3TC+Nevirapin gibt es inzwischen mehrfach als FDC: Duovir-N (Cipla) oder Zidovex-LN (Ranbaxy) sind nur einige Beispiele. Die entscheidende Frage wird sein. Lancet 2004. Dimarco M. Viracept (Nelfinavir) 625 mg film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 mg film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Cai Y. fixed drug combination) häufig eingesetzt. 14th CROI 2007. Klein CE. et al. Skillington J. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) 100/25 mg tablet developed for pediatric use: bioequivalence to the LPV/r 200/50 mg tablet at a dose of 400/100 mg and predicted dosing regimens in children Abstract P4. Boston Neue Nukleosidanaloga (NRTIs) Nach dem Ende von Dexelvucitabine (Reverset) 2006 gibt es nur noch wenige NRTIs mit realistischen Chancen . et al. Plummer A. Marier JF. Abstract 52LB. Gu 2006). Abstract 548. 16th CROI 2009. 2nd IAS 2003. et al. In einer . Offenbar bestehen synergistische Effekte (Murphy 2008). et al. darunter vor allem D4T+3TC+Nevirapin. Raffi FM. Roggatz U. 364:29-34. Klein C. GS-9350: A pharmaco-enhancer without Anti-HIV Activity. Gulnik S. von der US-Firma RFS Pharma aus Georgia unterstützt. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine. a novel NRTI. Abstract 41. das in vivo zu dem hochwirksamen DXG umgewandelt wird. Abstract TUPE0076. et al. Causemaker SJ. Drug susceptibility profile of OBP-601. 14th Int AIDS Conf 2002. das chemisch 3TC ähnelt. 11th EACS 2007. Guilbaud R. zidovudine. als die Firma Gilead den Lizenzvertrag mit zwei US-Universitäten zurückzog. J Clin Pharmacol 2007.es scheint schwierig zu sein. Weber J. Nieto-Cisneros L. et al. Ng J. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. XVI IAC 2006. das es zum Beispiel als Triomune (Cipla). et al. a new pharmacokinetic enhancer. 16th CROI 2009. A comparison of the single dose bioavailability of a ritonavir tablet formulation relative to the ritonavir soft gelatin capsule in healthy adult subjects. AVX-754. weiter: dort wird DAPD mit AZT kombiniert.or NNRTI-resistant viruses. Phase II-Studien laufen. et al. In einer ersten doppelblind randomisierten Studie an 24 Patienten sank die Viruslast unter 500 mg DAPD + 200 mg AZT BID um beeindruckende 1.97 Logstufen nach 10 Tagen. and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. stavudine. die bei fehlender mitochondrialer Toxizität eine ausreichende Wirkung gegen resistente Viren haben. Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452. um die distinkten Resistenzprofile zu nutzen. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. Laurent C. So ganz ist DAPD möglicherweise aber noch nicht aus dem Rennen – an den Unis forscht man. Toronto. allerdings sinkt die Empfindlichkeit bei Viren mit der K65R Mutation (Frankel 2007).

00 Logstufen (Cahn 2007). doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0. Durch 3TC und FTC sinken die intrazellulären Spiegel von ATC.7 Logstufen . Geht die bessere Verträglichkeit auf Kosten der Wirkung? In einer Phase II-Studie an 77 Patienten war Elvucitabine etwas schlechter als 3TC . ATC war damit wesentlich geringer toxisch als sein Razemat BCH-10652. Phase-I-Studien sind angeblich im Gange. Fozivudine ist ein ebenfalls nach dem "Enhanced Pro-Drug-Prinzip“ von Heidelberg Pharma entwickeltes AZT. da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien und wohl auch Hautausschläge auftraten (Dunkle 2003). Liang 2006) – nun müssen klinische Studien zeigen.4 Logstufen – für ein NRTI eine gute Wirkung (Cahn 2006). Erst nach enzymatischer Spaltung im Gewebe wird der aktive Teil freigesetzt. Fosalvudine ist ein NRTI der Firma Heidelberg Pharma.7-0. degenerativen Dermatopathie erkrankten (Locas 2004). Man hofft. dass die bei Fluorothymidinen üblichen Toxizitäten so reduziert werden. allerdings nur moderat wirksam – nach 4 Wochen wurde ein Viruslastabfall in der höchsten Dosis von knapp 0. nach zwei Wochen Monotherapie mit 5-40 mg sank die Viruslast um bis zu 1. Resistenzen wurden nach 48 Wochen nicht gesehen (Cahn 2008) und wurden auch in vitro nicht selektioniert (Oliveira 2009). Bei 50 Patienten mit der M184V Mutation waren es nach drei Wochen unter 600-800 mg ATC noch 0. eine Inhibierung von Drug-TransporterSystemen scheint wahrscheinlich (Colucci 2009). In einer Phase II-Studie an 43 therapienaiven HIVPatienten wurde Fosalvudine gut vertragen. der aus einer an ein Trägermolekül gekoppelten Zwischenstufe (= „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“) des Fluorothymidins Alovudine besteht. relativ gut aus (Chung 2005. meist eine Hyperpigmentation.136 ART plazebokontrollierten Studie sank die Viruslast unter zehntägiger Monotherapie um 1. Dioxolanthymin (DOT) ist ein neues Thymidin-Analogon – in dieser Untergruppe eine der wenigen Newcomer. die Kombination mit anderen Cytidin-Analoga ist daher problematisch. Probleme scheint es hinsichtlich Interaktionen mit Ritonavir zu geben.2-1.9 Logstufen (Cahn 2008). ATC wurde bislang gut vertragen (Holdich 2006). In Phase-I/II-Studien (Bogner 1997. was möglich ist. Ergebnisse größerer Phase III-Studien werden für das 2. Studien zu vorbehandelten Patienten sind wohl in Russland und Argentinien im Gange. In vitro ist die mitochondriale Toxizität geringer als unter Dexelvucitabine. Die Studie wurde allerdings abgebrochen.443) ist ein Cytidinanalogon von Achillion Pharmaceuticals.8 Logstufen nach 28 Tagen. Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen.kombiniert mit jeweils Efavirenz und Tenofovir erreichten 65 versus 78 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (DeJesus 2008). In vitro bleibt es bei zahlreichen NRTI-Resistenzen effektiv. Präklinisch sah DOT. Was ist mit Langzeittoxizitäten? In Affen zeigten sich nach 52 Wochen geringe Hautprobleme. Quartal 2009 erwartet. Es ist ein Enantiomer von Dexelvucitabine (Reverset) mit dem chemischen Namen beta-L-D4FC und ist gegen HIV und HBV wirksam. Girard 2000) war Fozivudine gut verträglich. Elvucitabine (oder ACH-126. Interessant ist die lange Halbwertszeit von 150 Stunden (Colucci 2005). das chemisch DAPD ähnelt.7-0. unter dem Affen an einer schweren. allerdings möglicherweise auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren (Murakami 2004). es werden Viren mit ganz eigenen Resistenzen wie M184I oder D237E selektiert (Fabrycki 2003). Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine wurden dagegen nicht beobachtet.

wohl wegen unbefriedigender klinischer Daten – KP-1461 von Koronis Pharmaceuticals. Racivir ist ein Cytidin-Analogon der Firma Pharmasset und eine Mischung aus FTC und seinem Enantiomer. Saquinavir (Sitdykova 2003). In einer doppelblind randomisierten Studie an 42 Patienten mit der M184V-Mutation sank die Viruslast nach 28 Tagen um 0. um neue Studien angehen zu können. Es ähnelt D4T und soll in vitro angeblich rund 100-fach effektiver sein als AZT (Uckun 2002). Juni 2008. aus dem Sinn – folgende NRTIs werden nicht weiter entwickelt: – Adefovir dipivoxil von Gilead. Da Phosphazid eine Prodrug von AZT ist. ist ein zusätzlicher Aktivierungsschritt nötig. Nach 12 Wochen Monotherapie mit 400 mg sank die Viruslast um 0. Ray 2008). Seither herrscht Funkstille . Pankreatitiden. Nephrotoxizität Dexelvucitabine (Reverset) von Incyte. wird jetzt als – HBV-Medikament getestet MIV-310 (Alovudin. Kanzerogenität MIV-210 von Medivir/Tibotec. FLT) von Boehringer. 1999. Klinische Untersuchungen liegen noch nicht vor. die als Weiterentwicklungen von Tenofovir zumindest in Tiermodellen und Laborversuchen weniger nephrotoxisch sind (Cihlar 2008+2009. Die D67NMutation scheint die Wirksamkeit zu reduzieren (Machado 1999). Der Firmenwebseite zufolge ist man seit 2005 auf Partnersuche. GS-9148 und seine Prodrug GS-9131 sind neue Nukleotidanaloga von Gilead. kaum Wirkung gegen HIV.4 Logstufen (Cahn 2007). Stampidin ist ein Nukleosidanalogon. Weitere Studien zeigten die Wirksamkeit in Kombination mit DDI und Nevirapin (Kravtchenko 2000) bzw. März 2005. Toxizität in Affen – FddA (Lodenosin®) von Bioscience. wegen Wirkungslosigkeit – Lobucavir von BMS.3. Für beide Enantiomere gibt es evtl. Kombiniert mit D4T und Efavirenz zeigte sich ein guter Effekt nach zwei Wochen (Herzmann 2005). 2006. Studien an HIV-Patienten sind schon länger angekündigt. enttäuschende Phase– II-Studie SPD-756 (BCH-13520) und SPD-761 – . Aus den Augen. unterschiedliche Resistenzpfade. wodurch theoretisch die Resistenzbildung erschwert sein könnte (Hurwitz 2005). In den letzten Jahren war nichts Neues zu hören. Leber/Nierenschäden – – GS 7340 von Gilead. inzwischen – überlegt die Firma Pharmasset. einen Vorteil gegenüber AZT zu entdecken – eine vermutete bessere Verträglichkeit ist bislang nicht erwiesen. der AZT sehr ähnelt (Skoblov 2003). Zusätzlich besteht eine Wirksamkeit gegen HIV-Mutanten mit bis zu 5 TAMs (Uckun 2006). das von der amerikanischen Firma Parker Hughes Institute entwickelt wurde. Phosphazid (Nicavir) ist ein in Russland entwickelter (und seit 1999 dort zugelassener) NRTI.7 Logstufen. Daten stehen noch aus. Es fällt allerdings schwer.so recht scheint sich bislang niemand für ein neues AZT begeistern zu können. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 137 erreicht (Girard 2000). ob es vielleicht doch weitergehen soll dOTC von Biochem Pharma. Auch als potentielles Mikrobizid käme es möglicherweise in Frage (D’Cruz 2004). Einstellung im Oktober 2007.

53:662-9. Boston. monkeys and HIV-infected humans. Gall A.retroconference. Fisher R.1290): a 7 day randomized. a prodrug of 3´-azido-2´. et al. M184V. Tsoukas C. et al. et al. KP-1212/1461. Glasgow 2008. Abstract LB-27. Murphy RL.org/99/abstracts/594. 14th CROI 2007.beta-L-Fd4C).3´-dideoxythymidine. Boojamra CG. A phase-II study of 14 days monotherapy with the nucleoside-analogue Fosalvudine Tidoxil in treatment-naïve HIV-1 infected adults. 16:295-302. Boston. administered over 21 days with lopinavir-ritonavir in human immunodeficiency virus type 1-infected subjects. Dunkle LM. 52:648-54. Sydney.3´dideoxythymidine. Morales-Ramirez J. 14:2178-89. Chung KC.4R)-dioxolane-thymine: Synthesis. DeJesus E. Novel nucleotide human immunodeficiency virus reverse transcriptase inhibitor GS-9148 with a low nephrotoxic potential: characterization of renal transport and accumulation. Design and profiling of GS-9148. Clin Drug Investig 2006. Yadav V. 23:227-35. Kessler M. Allard B. or M184V plus thymidine analogue mutations. et al. 11th CROI 2004. Abstract 2. de Muys JM. DAPD. Diquet B. Zhoa Y. 9th Int Cong Drug Ther HIV Inf. Pedevillano DE. Ray AS. J AIDS 2000. didanosine and saquinavir/ritonavir once daily in russia. Gu Z.63:107-13. Sitdykova YR. Hurwitz SJ. 12th CROI 2005. Ray AS.org/2003/Abstract/Abstract. Cox S. Girard PM. a novel deoxycytidine analogue reverse transcriptase inhibitor. Abstract H-892. Antiviral Therapy 2003. in healthy volunteers. Serebrovskaya LV. http://www.a novel prodrug of AZT. Richman D. and efficacy of (+/-)-beta-2'. Antiviral Res 2004. Immune reconstitution on treatment of HIV-infected patients with phosphazid. Glasgow. Abstract 527. Antimicrob Agents Chemother 2008. Otto MJ. Chong Y. In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH-126. Skoblov Y. Washington. Abstract 794. 15th CROI 2008. against 215 HIV-1 isolates resistant to other NRTIs. 53:1683-5. et al. Brabant W. Kaufmann B. Colucci P. Multiple-dose pharmacokinetic behavior of elvucitabine. 10th CROI 2003. 2:257-64. Laflamme G. LA. Los Angeles. et al. Holdich T. Abstract O414. Chu CK. Arzneimittelforschung 2006. 46:3613-3616. a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor for treatment of human immunodeficiency virus infection. Schürmann D. et al. Liang Y.52:655-65. Wood R. Parkin NT. et al. Pendergrass S. Qazi S. 49:2828-33. Antimicrob Agents Chemother 2008. Cassetti I. Sosa N.and L-D4FC-TP. Wainberg MA. Shirokova E. a potent anti-human immunodeficiency virus agent. Uckun FM. Efficacy and tolerability of 10-day monotherapy with apricitabine in antiretroviral-naive. 16:117-27. Pharmacokinetics and potent anti-HIV-1 activity of amdoxovir plus zidovudine in a randomized double-blind placebocontrolled study. 15th CROI 2008. a nucleoside designed for the treatment of HIV by viral mutagenesis. Boston. Shiveley L. Salamov GG. 26:279-86. Venkatachalam TK. Potency of stampidine against multi-nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistant human immunodeficiency viruses. Damment S.138 ART Literatur zu neuen NRTIs Bethell RC. and its orally bioavailable phosphonoamidate prodrug. 2:348-53. et al. http://www. . Intracellular metabolism of the nucleotide prodrug GS-9131. Arasteh K. Cahn P. Cihlar T.7/1. Zala C. double-blind. (+/-)-beta-2'. Warsaw. Daifuku R. Kravtchenko AV. et al. Saple D. placebo-controlled dose-escalating trial. Antimicrob Agents Chemother 2002. Locas C. Bioorg Med Chem 2006.org/2004/cd/Abstract/527. a nucleoside reverse transcriptase inhibitor. a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI). Murphy R. Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5´-hydrogenphosphonate of 3´-azido-2´. Herzmann C. Antimicrob Agents Chemother 2009. Cahn P. GS-9131. Plewig G. 14 th CROI 2007. Ray AS. D'Cruz OJ. pharmacokinetics. et al. 53:150-6. Bogner JR. Stampidine is a potential nonspermicidal broad-spectrum anti-HIV microbicide. HIV-infected patients. Boston. Uckun FM. 1:831-41. 62:57-64. and efficacy.htm Murakami E. Cahn P.htm Machado J. Preliminary results of dosing of amdoxovir in treatment-experienced patients. Roecken M. Wiznia A. a novel nucleotide analog active against nucleoside-resistant variants of human immunodeficiency virus type 1. et al. Phosphoramidate and phosphate prodrugs of (-)-beta-d-(2R.3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine in rats. Schinazi RF. Curr Opin Investig Drugs 2001. 5th Int Conf Drug Therapy 2000. Antiviral Therapy 2003. Ching S. Narayanasamy J. Antivir Chem Chemother 2005. Vela JE. 8:S5. 20:1261-8. 45th ICAAC 2005. Robison H. et al. Abstract 554. Elvucitabine phase II 48 week interim results show safety and efficacy profiles similar to lamivudine in treatment naive HIV-1 infected patients with a unique pharmacokinetic profile. Lie YS. Antiviral Res 2004. Racivir demonstrates safety and efficacy in patients harbouring HIV with the M184V mutation and > 3 TAM.3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine with efavirenz and stavudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Coates J. Poland. Altclas J. In vitro activity of SPD754. Abstract 581. et al. Ochoa C. Venkatachalam TK. Cihlar T. et al. In vitro investigation of the resistance profile of apricitabine. 50:625-31. Altclas J. http://www. Abstract 594. Abstract 488. Antimicrob Agents Chemother 2009. Martins M. Safety profile of SPD754 in cynomolgus monkeys treated for 52 weeks. Antimicrob Agents Chemother 2009. Martins M. Oliveira M. Antivir Ther 1997. et al. Antimicrob Agents Chemother 2005. Goebel FD.aspx?AbstractID=1608 Uckun FM. Styrchak S. Moisi D. Robison H. Cahn P. Antivir Chem Chemother 2005. Schinazi RF. Gurtler L. Pottage JC. 2008. 24-Week data from study AVX-201: a prospective. 48-week data from Study AVX-201 – a randomised phase IIb study of apricitabine in treatment-experienced patients with M184V and NRTI resistance. Serebrovskaya LV. Reuss F. et al. Phase II placebo-controlled trial of fozivudine tidoxil for HIV infection: pharmacokinetics. AIDS 2006. Fabrycki J. San Francisco. Schinazi RF. Corbett AH. dose-ranging phase IIb study of apricitabine in treatment-experienced patients with M184V and NRTI resistance. Spira B. Kravchenko AV. Chicago. Apricitabine does not select additional drug resistance mutations in tissue culture in human immunodeficiency virus type 1 variants containing K65R.and nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor-resistant primary clinical HIV type 1 isolates with thymidine analog mutations. Phase I/II trial with fozivudine tidoxil (BM 21. Pharmacokinetics of single oral doses of apricitabine. Schinazi R. Rapp K. Stampidine is a potent inhibitor of zidovudine. Salomon H. dogs. 56:193-203. 6th CROI 1999. Dioxolane thymine nucleoside is active against a variety of NRTI-resistant mutants. Antiviral activity and resistance profile of phosphazid . Rublein JC. tolerability. Karpenko I. Pottage J. Qazi S. Harris KS. 67:1-9. Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. Safety. Antimicrob Agents Chemother 2006. Herrmann DB. 9th EACS 2003. Xu H. Cahn P. Colucci P.443. rabbits. Wearne J.retroconference. Pegram PS. The different clinical pharmacology of elvucitabine (beta-L-Fd4C) enables the drug to be given in a safe and effective manner with innovative drug dosing. et al. 48th ICAAC 2008. Abstract 3. et al. Gathe JC. Antiviral Res 2005. antiHIV activity and stability studies. Brenner BG. WEPEB114LB. Thompson M. Comparative pharmacokinetics of Racivir. 4th IAS 2007. randomized. Sawyer J. Boojamra CG. In vitro antiretroviral activity and in vitro toxicity profile of SPD754. et al. Fertil Steril 2004. 8:S8. Richmond G. Abstract 793.retroconference. Abstract 554. Boerner D. Frankel F. The first experience of HAART with phosphazid + didanosine + nevirapine in HIV-infected patients in Russia. Wainberg M. Scotland. et al. Investigating the effects of stereochemistry on incorporation and removal of 5-fluorocytidine analogs by mitochondrial DNA polymerase gamma: comparison of D. Anderson KS.

bei guter Verträglichkeit (Moyle 2008).2 Logstufen .8 Logstufen (Zala 2008). Zuletzt schien GSK das Interesse verloren zu haben . scheint die Infrastruktur für eine Weiterentwicklung der Substanz gegeben zu sein. Eine Phase IIa-Studie an therapienaiven Patienten ergab einen mittleren Abfall der Viruslast nach 7 Tagen Monotherapie von 1. Interessant ist auch eine parenterale Nanosuspension. Beflügelt durch diesen Erfolg. .2-1. Wesentlicher Vorteil von Rilpivirin ist die lange Halbwertszeit von 40 Stunden. RDEA806 ist ein NNRTI von Ardea Bioscience. bei allerdings deutlich weniger ZNS-Nebenwirkungen und Lipiderhöhungen.8 Logstufen nach 7 Tagen. Die Resistenzbarriere soll hoch. Auch nach 96 Wochen sah es gut aus (Santoscoy 2008). das Interaktionspotential gering sein (Hamatake 2007). steigen die Spiegel deutlich (Hoetelmans 2005). Da Idenix mittlerweile mit GSK kooperiert. weshalb derzeit auch Studien laufen. Die 25 mg-Dosis wird derzeit in zwei großen Phase III-Studien (ECHO und THRIVE) gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 139 Neue NNRTIs Mit Etravirin hat es 2008 nach rund 10 Jahren endlich wieder ein NNRTI auf den Markt geschafft. Da keine Dosis-Wirkungs-Beziehung gesehen wurde.6 Logstufen (Becker 2005). Rilpivirin wirkt gegen die meisten NNRTI-resistenten Viren. 75. 150 mg) oder Efavirenz (Pozniak 2007). die denen der täglichen Gabe von 25 mg entsprechen (Verloes 2008). IDX-899 ist ein neuer NNRTI von Idenix Pharma. Das Resistenzprofil hat in vitro keine Überlappung mit Efavirenz (Richman 2008). Die Substanz ist wie Etravirin ein DAPY-NNRTI (Janssen 2005). die RDEA806 als mögliches Gicht-Medikament evaluieren. Rilpivirin (TMC 278) ist aktuell der am weitesten entwickelte NNRTI. Möglicherweise zeichnet sich hier am Horizont eine monatliche Gabe einer antiretroviralen Substanz ab. Kombiniert mit Lopinavir. die NRTIs wurden zudem vom behandelnden Arzt ausgewählt. Verblindet waren nur die Rilpivirin-Dosen. bei der mittels monatlicher Injektionen Rilpivirin-Spiegel erreicht werden. werden derzeit niedrigere Dosen (100 mg) untersucht. in der RDEA806 in verschiedenen Dosen nun gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet wird (Backbone Tenofovir+FTC). Die Wirkung war mit Efavirenz nach 48 Wochen vergleichbar. Monotherapie-Studien an HIV-Patienten zeigten einen Abfall über 1.allerdings zeigte sich zwischen 25 und 150 mg keine dosisabhängige Wirkung (Goebel 2005).3. In einer randomisierten Phase IIb–Studie erhielten 368 therapienaive Patienten 2 NRTIs plus jeweils verschiedene Dosen (25. scheint sich die Pharmaindustrie aktuell wieder mehr mit NNRTIs zu beschäftigen. Die Daten scheinen immerhin so vielversprechend genug. ob Rilpivirin oder Efavirenz gegeben wurde. nicht jedoch. In vivo sank die Viruslast nach 8 Tagen um 1. Romines 2003). GW5634 ist ein Benzophenon-NNRTI und die Prodrug von GW8248 (Freeman 2003. dass nun eine größere Phase IIb-Studie aufgelegt wird. Interessant an der Substanz ist auch ein senkender Effekt auf die Harnsäure. es werden Dosisanpassungen notwendig werden. In einer Studie an 46 HIV-Patienten mit NNRTI-Mutationen sank die Viruslast nach 7 Tagen um 1.Weiterentwicklung fraglich.

14th CROI 2007. an investigational next-generation NNRTI. Pharmacokinetic interaction of the next generation NNRTI UK-453. 17th IAC 2008. Chapron C. 12th CROI 2005. Layton G. Abstract 538. rilpivirine). RDEA806. TMC278 long acting . Abstract 1662. Mexico City. Abstract PE4. Hazen R. a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in treatment naive HIV patients. Abstract THAB0402. Bei HIV-Patienten wurde unter 10-750 mg nach 7 Tagen Monotherapie ein Viruslastabfall von bis zu 2. klassisches Me-too-Präparat GW8248.von Boehringer. Los Angeles. Boffito M.6-dimethylphenyl]amino]-2. 15th CROI 2008. Tibotec.061. 2nd IAS 2003. a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance. Sydney. Abstract 160.0 Logstufen beobachtet (Fätkenheuer 2007). schlechte PK/Sicherheitsdaten – DPC 961 – Selbstmordgedanken der Probanden. GSK. Cahn P. Characterization of a NNRTI. Rio de Janeiro. reduces viral load in HIV infected patients. Boston. XVII IAC 2008. Baert L. Lewis D. Chicago. 47th ICAAC 2007. Hoechst-Bayer. UK-453. demonstrates long-term efficacy and tolerability in ARV-naive patients: 96-week results of study C204. Manhard K. et al. TMC278 (rilpivirine). Fätkenheuer G. schlecht oral verfügbar Literatur zu neuen NNRTIs Becker S. Lewi PJ. et al. Zhou XJ. Zala C. Abstract 728. wohl zu schwach wirksam – – Capravirin (AG1549) von Pfizer. Mai 2003. et al. et al. Mexico City. Staszewski S. Mexico City. Arnold E. Romines K. Janssen Pharmaceuticals. Kestens D. Boston. XVII IAC 2008. IDX899. Efavirenz zu ähnlich (Me-too) – – TMC 120 (Dapivirin). In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]2. Boston. Verloes R. in 2007 Probleme mit Metaboliten – Calanolide A von Sarawak. Pozniak A. et al. Langdon G. Antiviral activity of RDEA806. 48:1901-9. 15th CROI 2008. et al. Hamatake R. Antiviral activity and safety of GW695634. Antiviral Therapy 8: S328. Medivir/Chiron. 2nd IAS 2003. Coactinon) – von Triangle. Abstract THAB0403. provides suppression of HIV viral load in treatment-naive HIV-1-infected subjects.3/1. Moyle G. ungünstige Nebenwirkungen Loviride. Short-term monotherapy with UK-453. Mohapi L. zu schwach DPC 083 (BMS-561390). Hoetelmans R.061 with other antiretrovirals and assessment of safety and tolerability in healthy male subjects. J Med Chem 2005. Gonsalez C. Pharmacokinetic interaction between TMC278. Abstract WESS202. a novel next generation NNRTI. Walworth C. 17th IAC 2008. DPC 963 – Emivirin (MKC-442. bei vorbehandelten Patienten wird Etravirin der Konkurrent sein. zu schwach (Me-too) – – GW420867X. Novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with unique drug resistance profiles.pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474. et al. Romines K. Lalezari J. Richman D. an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI).2C03. Dublin. Plettenberg A. zu schlechte Bioverfügbarkeit – – HBY-097. Abstract 763. Davis J. Morales-Ramirez J. Auch UK 453. Mori J. Mexico City. a novel NNRTI. et al. et al. a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients. Murphy R. Janssen PA. Pozniak A. St Clair M. et al. Corbau R. Jakubik J. Santoscoy M. Paris. als Mikrobizid entwickelt PNU 142721. Pharmacia & Upjohn. in NNRTI-resistant HIV-1 infected patients. Genotypic resistance and phenotypic cross-resistance profile in vitro for a novel NNRTI: IDX899. Abstract 729.061 wird bei therapienaiven Patienten gegen Efavirenz getestet. Paris. 15th CROI 2008. GSK. et al. deren Entwicklung eingestellt wurde: Atevirdine – Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin (ob das klug war?) – BIRL355 BS .140 ART UK 453. Zhang Z. schlecht bioverfügbar. Freeman G. a novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Brazil.a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. et al. w. Abstract TUAB0103.061 in vitro. Boston. van Heeswijk R. 3rd IAS 2005. . et al. Xu W. and lopinavir/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers. et al. Antiviral characterization of GW8248. Abstract LB144 LB. et al. 4th IAS 2007.061 ist ein neuer NNRTI von Pfizer mit guter Wirkung gegen klassische NNRTI-Resistenzen (Mori 2008). et al. Abstract TUPE0042. 10th EACS 2005. Abstract 535. Goebel F. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz über 28 Tage gut (Langdon 2008). van't Klooster G. zu schwach in der CAESAR-Studie – – MIV-150. Yakovlev A. Chanet J. Das große NNRTI-Sterben – NNRTIs. Abstract WePe6. 48-week primary analysis of trial TMC278-C204: TMC 278 demonstrates potent and sustained efficacy in ART naive patients.

3. Abstract H-253. Japour A. Nojima S. Milot G. Abstract 501. SPI-256 von Sequioa Pharmaceuticals bleibt in vitro gegen PI-resistente Virusisolate wirksam (Gulnik 2006). Erickson J. a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. PL-100 (MK8122) ist ein PI der kanadischen Firma Ambrilia Biopharma. Terashima K. Rowe JS. KNI-764) – von Pfizer. Antimicrob Agents Chemother 2007. 46th ICAAC 2006. Am Menschen wird angeblich eine Ritonavir-Boosterung getestet. Curr HIV Res 2008.51:4036-43. Lewin SR. Phase 1 single dose studies to optimize the pharmacokinetics of DG17. Hammond J. die inzwischen mit Merck kooperiert. Die Wirksamkeit blieb gegen Mutationen wie S37N. et al. Sevigny G.ungünstige PK-Daten Mozenavir (DMP-450) – von Gilead. auch die lange Halbwertszeit von 3037 Stunden macht die Substanz interessant. Im Juli 2008 wurde die klinische Weiterentwicklung unterbrochen. Me too (keine Vorteile erkennbar) – – RO033-4649 – von Roche. SPI-256. Die an gesunden Probanden gewonnenen PK-Daten sehen bislang gut aus. Bioorg Med Chem 2008. Aus den Augen aus dem Sinn – PIs. die Weiterentwicklung zu beleben (Cherry 2009). Antiviral activity and resistance profile of AG-001859. Antiviral Therapy 2004. Eissenstat M. Gulnik S. Denver. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 141 Neue Proteasehemmer Auch bei den PIs blieben zuletzt viele auf der Strecke. Afonina E. In vitro antiviral activity and cross-resistance profile of PL-100. Yelle J. 9:S17 Mimoto T. scheint eine neuere Studie. Dandache S. PL-100. 6:272-5. deren Entwicklung eingestellt wurde: AG-001859 – von Pfizer – – Brecanavir – von GSK Ende 2006 wegen schlechter PK-Daten gestoppt DPC 684/DPC 681 – geringe therapeutische Breite – GS 9005 (früher GS 4338) – von Gilead – JE-2147 (AG1776. der genaue Grund wurde nicht genannt. seit 1999 nichts Neues – – KNI-272 (Kynostatin) . a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Saquinavir wohl zu ähnlich SC-52151 und SC-55389A – schlechte Bioverfügbarkeit – – TMC-126 – Tibotec konzentriert sich auf TMC-114 (Darunavir) Literatur zu neuen PIs Cherry CL. Wu JJ. a novel HIV-protease inhibitor pro-drug. Krum H. Jackson L. Mills J. Nachdem lange nichts zu hören war. Stranix B. a novel protease inhibitor of human immunodeficiency virus type 1. Graham J. 16:1299-308. welche bei einer hohen genetischen Barriere gegen PImultiresistente Viren wirken soll (Dandache 2007). Die Prodrug PPL-100 wird zur aktiven Substanz PL-100 metabolisiert. DG17 ist die Prodrug von DG35 und bereits seit längerem in klinischer Testung. 13th CROI 2006. Nach der Zulassung von Darunavir ist wohl mittelfristig nicht viel zu erwarten: die Anforderungen sind angesichts der großen Konkurrenz immens geworden. Hoy JF. San Francisco. et al. I47V. et al. Gesunde Probanden vertrugen es wohl gut. Parkin N. using sodium bicarbonate and ritonavir. Vorläufersubstanzen war die kurze Halbwertszeit zum Verhängnis geworden (Mimoto 2003). SM-309515 von Sumitomo Pharmaceuticals soll sich in Phase I-Studien befinden. R57K und I84V erhalten. Structure-activity relationships of novel HIV-1 protease inhibitors containing the 3-amino-2-chlorobenzoylallophenylnorstatine structure. die einen deutlichen Booster-Effekt durch Ritonavir und damit eine deutliche PKVerbesserung zeigte. a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV: in vitro and in vivo metabolism. .

. Die Bindung an Korezeptoren (Angriff der Korezeptor-Antagonisten) durch Konformationsänderungen und schließlich 3. Schooley 1990). Beides wird derzeit untersucht. Die Fusion von Virus und Zelle (Angriff der Fusionsinhibitoren) Attachment-Inhibitoren. sondern eher die konformationelle Änderung und damit die Bindung von gp120 an CCR5 und CXCR4. Klar scheint schon jetzt. Andererseits ist derzeit noch vieles kaum mehr als Grundlagenforschung – viele der im Folgenden besprochenen Substanzen werden in der Versenkung verschwinden. Mit Maraviroc und T-20 sind aktuell zwei Entry-Inhibitoren zugelassen (siehe dazu das vorherige Kapitel). Nach ersten Studien (Jacobsen 2004. In dieser erhielten intensiv vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten ART alle zwei Wochen eine Infusion mit zwei unterschiedlichen Dosen TNX-355 (10 bzw. Neue Attachment-Inhibitoren Das Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor ist der erste Schritt beim Eintritt von HIV in die Zelle. sodass man vermutlich gar nicht von einer einzelnen Substanzklasse sprechen kann. Bereits Anfang der 90er Jahre wurde mit löslichen CD4-Molekülen experimentiert. Was im Labor zunächst gut ausgesehen hatte. dass sich mit dieser Gruppe faszinierende neue Möglichkeiten eröffnen werden. funktionierte im Menschen leider nicht. Hu5A8) ist ein monoklonaler Antikörper. Die meisten Präparate sind allerdings noch nicht besonders weit in ihrer Entwicklung und oft noch mit einer problematischen Pharmakokinetik belastet – meist geht es derzeit noch um „Proof of Principle“. Theoretisch lässt sich das Andocken (Attachment) bzw.142 ART Neue Entry-Inhibitoren Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen: 1. wahrscheinlich aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von löslichem CD4 (wenige Minuten). Ibalizumab (früher TNX-355 bzw. die Interaktion von gp120 und CD4 durch verschiedene Mechanismen hemmen – so kann sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 blockiert werden. manche sind es bereits. die das Andocken von HIV an die CD4-Zellen verhindern (Daar 1990. 15 mg/kg) oder Plazebo. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“ – Ansatzpunkt der Attachment-Inhibitoren) 2. Ganz ist der Wirkmechanismus allerdings noch nicht geklärt. und folglich sind die Attachment-Inhibitoren sehr heterogen. Kuritzkes 2004) gibt es mittlerweile 48-Wochen-Daten einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie (Norris 2006). Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren werden zum jetzigen Zeitpunkt. TNX-355 kann nur intravenös verabreicht werden. Mit dem wachsenden Wissen um den Mechanismus des Eintritts von HIV in die Zelle. Nach 48 Wochen war ein lang anhaltender Viruslastabfall von etwa einer Logstufe in beiden Verum-Armen zu beobachten. Im Gegensatz zu anderen Attachment-Inhibitoren scheint TNX-355 nicht die Bindung von gp120 an CD4 zu verhindern. als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. aber auch durch den Erfolg von T-20 als erstem Entry-Inhibitor. obwohl sehr heterogen. der direkt an den CD4-Rezeptor bindet und so den Eintritt von HIV verhindert. hat sich die Entwicklung der Attachment-Inhibitoren in den letzten Jahren neu belebt.

3. Weinheimer S. eine taiwanesische Firma – diese plant derzeit Phase IIb-Studien in Europa und den USA. Abstract 536.96 Logstufen. Außerdem könnten rasch Resistenzen auftreten – die Bindungsstelle von gp120 ist schließlich eine der variabelsten Stellen überhaupt.80:4017-25. Fan L. Ursprünglich von der Firma Tanox Biosystem (Houston. Hellinger J.72 bzw. Abstract 158 LB. Die CD4-Zellen sollten ihre normalen Funktionen also wahrnehmen können. Gaut P. 112:247-253. Li XL. Literatur zu Attachment-Inhibitoren Daar ES. Wang HG. 87:6574-6578. Immerhin erreichten 15/24 Patienten mehr als eine Logstufe. dass dem so ist. Es scheint eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für TNX-355 und löslichem CD4 geben. überempfindlich (Duensing 2006). und angeblich ist die Bindungsstelle von TNX-355 an CD4 auch anders lokalisiert als die Bindungsstellen der natürlichen CD4-Liganden. Proc Natl Acad Sci U S A 1990. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt. 11th CROI 2004. Norris D. BMS-488043 bindet also nicht wie TNX-355 an den CD4-Rezeptor. Fung M. Jacobson J. 189:286-91. Anfang 2004 wurden die ersten Ergebnisse bei HIV-infizierten Patienten publiziert (Hanna 2004). Antiviral activity. Small-molecule HIV-1 gp120 inhibitors to prevent HIV-1 entry: an emerging opportunity for drug development. Lewis S. Unter 800 mg und 1800 mg jeweils zweimal täglich sank die Viruslast sank nach 7 Tagen Monotherapie im Mittel um 0. BMS-488043. 7:721-6. Curr Opin Investig Drugs 2006. ob die Funktionalität der CD4Zellen nicht beeinträchtigt wird. XVI IAC 2006. Abstr. 0. Moudgil T. BMS-488043 ist ein Attachment-Inhibitor der Firma BMS. et al. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. J Infect Dis 2004. Godofsky E. Ho HT. Ann Intern Med. das alleine nicht wirkt (siehe oben). et al. Denver. achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. et al. wie es mit TNX-355 weiter gehen sollte. Nowicka-Sans B. Die Entwicklung von BMS 488043 wurde in 2004 gestoppt. J Virol 2006. 13th CROI 2006. allerdings soll es mit ähnlichen Substanzen laut Firmenangaben weiter gehen. auch wenn TNX-355 die HIV-Bindungsstelle besetzt: hoffen wir. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Lin PF. oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor. Morales J. 2004. in combination with optimized background regimen. Ho DD. Envelope conformational changes induced by human immunodeficiency virus type 1 attachment inhibitors prevent CD4 binding and downstream entry events. ThLB0218. Texas) entwickelt. Toronto Schooley RT. oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor. 11th CROI. Kuritzkes DR. and tolerability of a novel. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 143 Nach diesen Daten ist TNX-355 sicherlich eine der spannenderen neuen Substanzen in der HIV-Medizin. war nach der Tanox-Übernahme durch die amerikanische Biotechnologie-Firma Genentech zunächst unklar. 1990. möglicherweise sind TNX-355-resistente Viren für lösliches CD4. Möglicherweise könnte diese Art Attachment-Inhibitor eine Rolle in der Entwicklung von Mikrobiziden spielen (Kadow 2006). Kuritzkes DR. Eine Frage wird allerdings sein. et al. Duensing T. . TNX-355. et al. Hanna G. In vitro characterization of HIV isolated from patients treated with the entry inhibitor TNX-355. mag man an dem Umstand erkennen. Direktor des Aaron Diamond Instituts und übrigens taiwanesischer Abstammung. San Francisco. Godofsky E. persönlich der Sache angenommen hat. in HIV-1-infected subjects a novel. Jacobson JM. den HLA-Klasse-II-Molekülen. Allerdings ist die Pillenlast bislang noch hoch – die Galenik wird verbessert werden müssen. in HIV-1-infected subjects. safety. Als sogenanntes „small molecule“ bindet es spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert über eine Konformationsänderung von gp120 das Andocken an die CD4-Zelle (Ho 2006). BMS-488043. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. et al. Die Substanz wurde in dieser Studie gut vertragen. Merigan TC. Kadow J. dass sich David Ho. Dass es mit der Substanz weiter gehen könnte. Lalezari L. Abstract 141. Genentech verkaufte Mitte 2007 die Rechte für TNX-355 an TaiMed Biologics. San Francisco. In den letzten Monaten war nichts Neues zu hören. Powderly WG. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDSrelated complex.

Wie bei Maraviroc ist die Verträglichkeit von Vicriviroc ausgezeichnet und mit Plazebo vergleichbar. wird noch kontrovers diskutiert (Westby 2006. Nach 48 Wochen lag die Viruslast bei 53 % bzw. 10 und 15 mg Vicriviroc – jeweils geboostert mit jeweils 100 mg Ritonavir – gegenüber Plazebo eine Viruslastsenkung von deutlich mehr als einer Logstufe zu beobachten. weil Vicriviroc-Patienten deutlich häufiger ein Therapieversagen hatten (> 50 Kopien/ml bei 57 % unter 25 mg.und CRCR4-Korezeptorantagonisten unterschieden.144 ART Neue Korezeptorantagonisten HIV braucht neben dem CD4-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren wie CCR5 und CXCR4. Tsibris 2009). zu denen Tests am Menschen publiziert wurden. Vicriviroc könnte die Entstehung maligner Lymphome begünstigen (in ACTG 5211 gab es 4 Fälle unter 118 Patienten) haben sich ebenso wenig bestätigt wie eine mögliche Lebertoxizität oder ein ungünstiger Einfluss auf eine HCV-Koinfektion (Fätkenheuer 2008. Daten aus Studien am Menschen gibt es freilich noch nicht. Befürchtungen. Neue CCR5-Antagonisten („small molecules“) Vicriviroc (SCH-D oder 417690) ist ein oral bioverfügbarer CCR5-Antagonist von Schering-Plough und nach Maraviroc die am weitesten entwickelte Substanz unter den Korezeptorantagonisten.ein Tropismusshift zu X4-Viren ist nicht zwingend. die optimierte Begleittherapie enthielt ebenfalls einen Ritonavir-geboosterten PI. In Phase I zeigte sich unter 50 mg/Tag ein durchschnittlicher Abfall der Viruslast von immerhin 1. siehe dazu auch das vorhergehende Kapitel. Noch offen ist derzeit. Nach 24 Wochen war unter 5. Mit einer Ritonavir-Boosterung lässt sich dies umgehen. Mit Maraviroc wurde in 2007 der erste CCR5Antagonist zugelassen. je nachdem. ließ ein Dosisproblem vermuten. welcher Korezeptor blockiert wird. 56 % unter 50 Kopien/ml. In VICTOR-E1 wurden 116 intensiv vorbehandelte Patienten mit einmal täglich 20 bzw. Es werden daher CCR5. Bei den CCR5-Antagonisten sind derzeit die oral verfügbaren „small molecules“ und andere Ansätze wie zum Beispiel monoklonale Antikörper zu unterscheiden. Die Beobachtung. musste nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 32 Wochen vorzeitig beendet werden. 45 % unter 50 mg. Ogert 2008). Diese Studie. Als Hersteller des Integrasehemmers Raltegravir könnte MSD die Weiterentwicklung von . wie es nach dem Anfang 2009 publik gewordenen Verkauf von Schering-Plough an die Firma MSD mit Vicriviroc weiter geht. Resistenzen entstehen wie bei Maraviroc wahrscheinlich durch Veränderungen in der V3 Schleife des Hüllproteins . wie die ACTG 5211-Studie an therapieerfahrenen Patienten bestätigte (Gulick 2007). Vicriviroc befindet sich derzeit in Phase III-Studien. „antagonisieren“. 30 mg Vicriviroc oder Plazebo behandelt. Beide Korezeptoren lassen sich blockieren. Ob die Resistenzen möglicherweise Kreuzresistenzen verursachen. 22 % unter 75 mg) als Efavirenz-Patienten (8 %).62 Logstufen (Schürmann 2004). verglichen mit 14 % unter Plazebo (Zingman 2008). Im Folgenden werden Substanzen dieser Wirkstoffklasse besprochen. in der Vicriviroc in verschiedenen Dosen gegen Efavirenz verglichen worden war (alle 91 Patienten hatten AZT und 3TC zusätzlich bekommen). Tsibris 2008. Die Daten einer Phase-II-Studie an therapienaiven Patienten ließen vorübergehend Zweifel an der Wirksamkeit aufkommen (Landovitz 2008). dass die Versagerrate in der höchsten Dosis relativ niedrig war.

Labordaten zeigten. Der Tropismus scheint sich durch die Resistenzen nicht zu ändern (Baba 2007). zumindest nicht in den Dosierungen.5 und 5. In vitro wirkt es gegen Maraviroc-Resistenzen. 6 Tage nach Beendigung der Therapie. In einer ersten Studie erhielten 54 ART-naive Patienten einmalige Infusionen zwischen 0. Erstaunlich war die lange Wirkung – die CCR5-Rezeptoren waren teilweise mehr als 60 Tage besetzt (Olson 2006). Die orale Bioverfügbarkeit ist gut. Eine Einmalgabe scheint möglich zu sein.83 Logstufen bei einem Nadir um den 10. und mit diesen scheint sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen (Murga 2006). Die Virussuppression blieb bis zum Tag 20 erhalten. der sich gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet (Trkola 2001). und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005). Pro-140 muss parenteral gegeben werden. einem Antikörper. Er ist also kein Chemokin-Derivat wie Maraviroc oder Vicriviroc. Angesichts der langen Halbwertzeit von INCB9471 von 60 Stunden wurde der Nadir des Viruslastabfalls von 1.82 Logstufen erst nach 16 Tagen erreicht. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz gut (Dorr 2008). Möglicherweise hat sich die Firma inzwischen HGS101 zugewandt. SCH532706 ist ein neuer CCR5-Antagonist von Schering. Tag herum (Jacobson 2008). die Rezeptoren sind bis zu 4 Wochen nach der Einmalgabe noch zu über 80 % besetzt. der offensichtlich in vitro eine sehr hohe Resistenzbarriere aufweist (Giguel 2006). Andere neue. dass für eine komplette Resistenz gegenüber TAK-652 mehrere Mutationen in der V3-Region (und im env Gen) vorhanden sein müssen. innovative CCR5-Blocker HGS004 (oder CCR5mAb004) von Human Genome Sciences ist ein monoklonaler Antikörper.0 mg/kg erhielten. um sich auf andere Produkte zu konzentrieren . Derzeit laufen angeblich Phase II-Studien. INCB9471 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist der Firma Incyte.3. Mehr als die Hälfte der Patienten in den höheren Dosisarmen zeigte nach 14 Tagen mindestens einen Abfall von einer Logstufe.die Weiterentwicklung ist somit fraglich. Er hat eine lange Halbwertzeit und kann wahrscheinlich einmal pro Tag gegeben werden. Gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut. die Substanz verkaufen zu wollen. die für die Hemmung der HIV-Replikation erforderlich sind (Gardner 2003). die 14 Tage lang Verum oder Plazebo erhalten hatten (Cohen 2007). dass sich vergleichbare Effekte auch bei einer .und dann möglicherweise auch neue Wege gehen und die Kombination von Raltegravir und Vicriviroc evaluieren. die intravenösen Einmaldosen zwischen 0. Bei 39 HIV-Patienten. Die Halbwertzeit liegt bei 5-8 Tagen. TAK-652 ist ein CCR5-Antagonist der japanischen Firma Takeda. Im März 2008 gab Incyte freilich bekannt.4 und 40 mg/kg CCR5mAb004 oder Plazebo (Lalezari 2008). Für Aufsehen sorgten jüngste Berichte. Bei 12 Patienten sank die Viruslast unter 60 mg SCH532706 (mit 100 mg Ritonavir) um bis zu 1.62 Logstufen nach 15 Tagen (Pett 2009). bei dem auf den ersten Blick keine Vorteile gegenüber Vicriviroc erkennbar sind. sank die Viruslast in der höchsten Dosis um 1. Im Sommer 2007 wurde eine erste kleine Studie an 21 HIV-Patienten vorgestellt. der in vitro noch deutlich effektiver sein soll. PF-232798 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist von Pfizer und wohl ein Maraviroc-Backup. Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll nicht gestört werden. Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 145 Vicriviroc sowohl stoppen als auch forcieren .

Für eine auf Dauer angelegte HIV-Therapie ist ein solcher Effekt freilich nicht unbedingt erwünscht. als G-CSF-Alternative weiter entwickelt (Uy 2008). Dieser „CCR5-Agonist“ reduziert so die Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. Gesunde Probanden vertrugen AMD 070 gut. Zou 1998). Allerdings wurde die Entwicklung 2007 aufgrund einer Lebertoxizität vorläufig gestoppt. Wenn sich die bislang gute Verträglichkeit von Pro-140 bestätigt. In vitro ist er damit so wirksam wie Maraviroc. Bei CXCR4 ist dagegen ein angeborener. AMD3100. Bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen in etwa der Hälfte der Fälle X4-Viren vor (Hoffmann 2007). was hoffen lässt. Nach 10 Tagen Monotherapie sank die Viruslast bei 7/15 Patienten um mindestens eine Logstufe. ESN-196 ist eine Pilotsubstanz der Firma Euroscreen. Somit sind sicher noch Jahre Grundlagenforschung notwendig. bis man sich an größere klinische Studien wagt. In zwei Pilotstudien (Moyle 2007. da von ihr gerade Patienten mit limitierten Optionen profitieren könnten. das einige Substanzen offenbar in der Lage sind. meist harmloser Defekt im Menschen nicht bekannt. entwickelten allerdings oft eine Leukozytose (Stone 2004). die den Korezeptor nicht blockiert. Aprepitant (Emend®) ist als Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist bzw. Hämatopoese oder Hirnentwicklung (Tachibana 1998. dass es Spielraum in der Entwicklung neuer. Offensichtlich hat es durch die Herunterregulierung von CCR5-Rezeptoren einen Effekt auf R5-trope Viren. Stammzellen zu mobilisieren. X4-Viren treten erst in späten Stadien auf. Dennoch ist die Entwicklung der CXCR4-Antagonisten viel weniger fortgeschritten als die der CCR5Antagonisten (Review: Khan 2007). sondern ähnlich dem Chemokin RANTES agonistisch und somit eine Rezeptor-Internalisierung bewirkt (Ferain 2008). nteressanter Nebeneffekt der bisherigen klinischen Forschung der CXCR4-Antagonisten war die Erkenntnis. zum Beispiel bei der Angiogenese. AMD 11070 ist ein CXCR4-Antagonist von AnorMED. Angeblich laufen Studien bei HIV-Patienten. dass bei der Blockade von CCR5 zumindest theoretisch weniger klinische Konsequenzen zu befürchten sind – Menschen mit einem angeborenen CCR5-Gendefekt sind gesund. Theoretisch ist daher die Blockade des CXCR4-Rezeptors attraktiv. CXCR4-Antagonisten Bei den meisten Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden. potenterer und weniger toxischer CXCR4-Antagonisten gibt (Wong 2007) – mit AMD 11070 wurde wenigstens ein Anfang gemacht und der Wirksamkeitsnachweis erbracht. Labordaten zeigten dosisabhängige Effekte auf die HIV-Replikation (Wang 2007. Manak 2008). Im Tierversuch hatte die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen. So wird eine der Pilotsubstanzen. Saag 2007) wurde die Wirksamkeit bei HIV-Patienten mit dualtropen Viren bewiesen. Die Bindung an den X4-Rezeptor ist etwas anders lokalisiert als die der Vorläufersubstanz AMD 3100. Auch die Kombination mit CCR5Antagonisten erscheint als eine interessante Option. könnte sich hier die erste Therapie andeuten. . könnte er als lang wirksame Substanz auch bei CCR5A-resistenten Viren eine Alternative sein. Dies liegt vor allem daran. die nur einmal pro Woche gegeben werden muss.146 ART wöchentlichen subkutanen Gabe erreichen lassen (Thompson 2009). Antiemetikum bei hochemetogenen Chemotherapien zugelassen. Nagasawa 1998. derzeit unter dem Namen Plexifor als Leukozyten-Wachstumsfaktor bzw. Sofern er sich in klinischen Versuchen als sicher erweist.

15th CROI 2008. Antivir Ther 2009. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Nature 1998.2C04. et al. 13th CROI 2006. Jacobson JM. a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Nguyen L. Olson WC. Zingman B. et al. Boston.org/cgi/content/full/75/2/579?view=full&pmid=11134270 Tsibris AM. Lymphoma diagnosis and plasma Epstein-Barr virus load during vicriviroc therapy: results of the AIDS Clinical Trials Group A5211.51:707-15. a CCR5 inhibitor. Thompson MA. Cooper DA. 15th CROI 2008. Safety. Abstract 737. Tanaka Y. Abstract WePe6. Rouzier R. exhibits potent. a next generation CCR5 antagonist. Nagasawa T. Moncunill G. 14th CROI 2007. ESN-196. Westby M. McFadyen L. sustained antiviral activity. Mills A. Rio de Janeiro. et al. Mol Pharmacol 2008. Dorr P. Ebenfalls präklinisch ist noch POL3026. . Development of novel orally bioavailable CXCR4 antagonist. Tsibris AM. Curr Med Chem 2007. Sagar M. Boston. DeJesus E. a first-in-class small-molecule antagonist of the HIV coreceptor. 198:1113-22. Ogert RA. et al. Tachibana K. Hirota S. Antiviral activity of single-dose PRO 140. 198:1345-52. pharmacokinetics. J Infect Dis 2008. Plerixafor. Kishimoto T. et al. Murga JD. 48:642-9. Flexner C. Sydney. Abstract 140LB. J Infect Dis 2008. Bernard J. First-in-humans trial of PRO 140. Suleiman J. Armand-Ugon M. Buontempo C. Virology 2008. et al. 14th CROI 2007. 8:1797-804. Chadburn A. Rosenkranz S. 16th CROI 2009 Montréal. Wang X. JID 2007. Thompson M. 750. Angel JB. Expert Opin Biol Ther 2008. 43rd ICAAC 2003. SCH D: Antiviral activity of a CCR5 receptor antagonist. et al. Rosenfield SI. San Francisco. CXCR4 antagonism: proof of activity with AMD 11070. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc. 15th CROI 2008. McCarthy MC. Greenman J. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 147 KRH-3955 und KRH-3140 sind zwei neue CXCR4-Anatagonisten. Epub ahead of print. Mori J. Denver. hematopoiesis and HIV infection. Saag M. 15th CROI 2008. Abstract 444. Abstract TUAB106. der möglicherweise helfen könnte. et al. Okamoto M. Okuma K. Wang X. Denver. Hoffmann C. Metz M. Gulick RM. sustained suppression of viral replication in treatment-experienced adults: VICTOR-E1 48-week results. Boston. Landovitz RJ. Olson W. Proof of concept of ARV activity of AMD 11070 (an orally administered CXCR4 entry inhibitor): results of the first dosing cohort A studied in ACTG protocol A5210). small-molecule CCR5 agonist inhibits R5 HIV infection. Abstr.asm. Abstract 511. Abstract 39LB. Hoffmann C. The anti-CCR5 mAb004 inhibits hiv-1 replication synergistically in combination with other antiretroviral agents but does not select for resistance during in vitro passage. Pevear DC. Doshan H. Su Z. Zou YR. et al. Abstract 495. Uy GL. in HIV-1-Infected. Nourgarede R. Literatur zu Korezeptorantagonisten Baba M.14:2257-77. a CXCR4 antagonist for the mobilization of hematopoietic stem cells. Cohen M. Saag M et al. Denver. Antimicrob Agents Chemother 2006. et al. Manak M. Westby M. Paredes R. Su Z. et al. Rettig MP. and antiviral activity of HGS004. Douglas SD. et al. Abstract 515. treatment-experienced patients: ACTG 5211. Boston. Khan A. a novel fully human IgG4 monoclonal antibody against CCR5. Tachibana K. Boston. Los Angeles. PF-232798. Schürmann D. Potent. et al. 393:595-599. 4th IAS 2007. in HIV-infected adults. Cohen C. Abstract 571A. 10:179-85. Moshkoff D. 14:111-5. Para M. a novel. The effect of vicriviroc upon HCV viral load in HIV/HCV-co-infected patients receiving a ritonavir-containing protease inhibitor regimen.gov/ct2/show/NCT00784147?term=TNX-355&rank=1 Trkola A.196:304-12. Abstract 505. et al. Giguel F. Doshan H. 197:721-7. DeJesus E. Nagashima KA. Anti-HIV activity of aprepitant and synergistic interactions with other ARVs. 13th CROI 2006. J Infect Dis 2008. Iizasa H. Antimicrob Agents Chemother 2007. et al. Gardner J. Saag MS. The epidemiology of HIV coreceptor tropism. Small molecule CXCR4 chemokine receptor antagonists: developing drug candidates. et al. a CCR5 monoclonal antibody. et al. Takashima K. Weekly and biweekly subcutaneous PRO 140 demonstrates potent. Kuroda M. Smith-Burchnell C. a small molecule chemokine receptor-5 antagonist in HIV type-1-infected patients. Fatkenheuer G. Clin Infect Dis 2009. in HIV-1-infected patients. A novel CXC chemokine PBSF/SDF-1 and its receptor CXCR4: their functions in development. J Neuroimmune Pharmacol 2007. J Virol 2006 Dec 20. et al. et al. Semin Immunol 1998. 15th CROI 2008. et al. Abstract 876. Understanding the interactions between CXCR4 and AMD 11070. 15th CROI 2008. Olson WC. The chemokine receptor CXCR4 is essential for vascularization of the gastrointestinal tract. a Second Generation Oral CCR5 Antagonist. Lalezari J. Hoffmann C. Phase II study of vicriviroc versus efavirenz (both with zidovudine/lamivudine) in treatment-naive subjects with HIV-1 infection. Abstract 870. Abstract 738. et al. 14th CROI 2007. Zhan C. Wong R. den unter CCR5Antagonisten selektionierten X4-Shift zu verhindern (Moncunill 2008). Cashen AF. DeJesus E. Franti M. Eur J Med Res 2007. Potent antiretroviral activity of the once-daily CCR5 antagonist INCB009471 over 14 days of monotherapy. Boffito M. 11th CROI 2004. J Virol 2001. Ketas TJ. http://clinicaltrials. die sich zumindest im Mausmodell als wirksam erwiesen haben (Tanaka 2006). Maddon PJ. Neurokinin-1 receptor antagonist (aprepitant) inhibits drug-resistant HIV-1 infection of macrophages in vitro. Pett SL. 393:591-4. Moyle G. Zhan C et al.2:42-8. pharmacokinetics and anti-HIV activity in vivo and in vitro. Prolonged coating of CCR5 lymphocytes by PRO 140. Lalezari J. Anti-HIV Activity and Resistance Profile of the CXCR4 Antagonist POL3026. Emergence in vivo of vicriviroc resistance in HIV-1 subtype C: role of V3 loop and susceptibility to other CCR5 antagonists. Los Angeles. Boston. Chicago. et al. Original-Artikel: http://jvi. Becker S. Los Angeles. Wojcik L.3. Nature 1998. Kuritzkes D. Nagashima KA. Olson WC. 75:579-88. Potent antiviral synergy between monoclonal antibody and small-molecule CCR5 inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. Slim J. Mapping resistance to the CCR5 co-receptor antagonist vicriviroc using heterologous chimeric HIV-1 envelope genes reveals key determinants in the C2-V5 domain of gp120. Abstract 49 LB. Immunotoxicology of PRO 140: a humanized anti-CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Miyake H. Abstract 1068. et al. Clotet I. Archibald SJ. Vicriviroc. Tanaka R. Beebe L. Schols D. A phase I study to explore the activity and safety of SCH532706. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. 50:3289-96. 3rd IAS 2005. Migone TS. Lai JP. Bodard V. KRH-3955 and KRH-3140: binding specificity. Ferain O. Yadavalli GK. Tebas P. Maddon PJ. Ho WZ. Kottmann AH.12:385-90. 13th CROI 2006. Abstract 512. Tuluc F. Isolation and characterization of human immunodeficiency virus type 1 resistant to the smallmolecule CCR5 antagonist TAK-652. broad-spectrum inhibition of HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140.

Als Procainhydrochlorid reduziert SP01A die Expression des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase. Zwar ist die Gabe via Injektionen weiterhin notwendig. Merck. Sie ist allerdings mäßig. was die Forschung auf diesem Gebiet beleben könnte (Ingallinella 2009). Hepatotoxizität – – BMS-806 (Attachment-Inhibitor). Ob „small molecule“-FIs. aus dem Sinn: Gestoppte Entry-Inhibitoren AMD 3100 (CXCR4A) von AnorMed. Die Wirksamkeit dieser Substanz. dessen antiretrovirale Aktivität sich durch leichte Modifikationen bzw. Die oft notwendigen subkutanen Injektionen schrecken ab. schlechte Pharmakokinetik FP-21399 (FI) von Lexigen bzw. um es durch eine Elektrolytlösung zu ersetzten.samaritanpharma). Herzrhythmusstörungen T-1249 und T-649 (FIs) von Roche/Trimeris. ersetzt durch TAK-652 – . Potenz und Pharmakokinetik dieser Peptide sollen gegenüber T-20 nach Untersuchungen an Affen deutlich verbessert sein. entzieht der Zellmembran Cholesterol und scheint so nicht nur in vitro die Fusion von Virus und Zelle zu hemmen. Sifuvirtide ist ein FI. die von Trimeris in Zusammenarbeit mit Roche entwickelt werden (Delmedico 2006). Somit ist Virip ein „natürlicher“ Entry-Inhibitor. TAK-220 (CCR5A) von Takeda. wirksam sind.148 ART Neue Fusions-Inhibitoren Obwohl mit T-20 der erste Entry-Inhibitor ein Fusions-Inhibitor (FI) war.5 Logstufen. Aus den Augen. Virip blockiert den Eintritt von HIV-1 in die Zelle. Gesunde Probanden vertrugen Sifuvirtide gut (He 2008).4. konzentriert sich auf Pro-140 – SCH-C/Ancriviroc (CCR5A) von Schering-Plough. also jener Flüssigkeit. In Affen zeigte sich eine längere Halbwertszeit (39 Stunden) und eine erhöhte Affinität gegenüber gp41 als T-20 (Dai 2005). nach 28 Tagen um 0. wohl zu schwach – – Pro-542 (Attachment-Inhibitor) von Progenics. es soll wohl mit TRI-1144 weiter gehen. möglicherweise aber nur einmal pro Woche. Nach 10 Tagen Monotherapie fiel die Viruslast um 0. muss sich zeigen (Jiang 2004+2005). in der höchsten Dosis von 800 mg zeigten lediglich 50 % der Patienten einen Viruslastabfall. indem es mit dem gp41 Fusionspeptid interagiert. Forscher aus Ulm entdeckten das Peptid in Hämofiltrat. Erste Studien am Menschen zu diesen hochinteressanten Virip-Derivaten begannen in 2008. Daten zu Untersuchungen am Menschen liegen bislang nicht vor. eine neue Gruppe oral verfügbarer FIs. ist hier wenig Neues in Sicht. die bei der Hämofiltration aus dem Blut von Dialysepatienten filtriert wird. mangelnde Erfolgsaussicht – TAK-779. SP01A von Samaritan Pharmaceuticals wirkt anders als alle anderen Hemmer des HIV-Eintritts und ist vor allem deswegen von Interesse. es gibt interessante synergistische Effekte mit T-20 (Pan 2009). Austausch einiger weniger Aminosäuren noch deutlich steigern ließ (Munch 2007). Publiziert wurde dies im Juli 2007 auf Websites der Firma (www. konnte bislang in drei Phase-IIStudien gezeigt werden. TRI-999 und TRI-1144 sind zwei neue Zweit-Generations-FIs. Kardiotoxizität – Aplaviroc/GW873140/AK602 (CCR5A) von GSK. die seit Jahren immer wieder bei HIV-Patienten untersucht wurde. Möglicherweise lässt sich die Effektivität vieler FIs durch Einfügung von Cholesterolgruppen erhöhen. der in China entwickelt wird.

Debnath AK. in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20. Bray B. Die Dosis. Angesichts dieses großen Erfolgs ist damit zu rechnen.3. He Y. Lu H. Qiang XH. 40 versus 30 %). AIDS. Lu H. Acta Pharmacol Sin 2005. dürfte derzeit Elvitegravir sein. Synergistic efficacy of combination of enfuvirtide and sifuvirtide. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent.129:263-75. J Biol Chem 2008. Vor allem E92Q bedingt eine hohe Resistenz (36-fach). Bianchi E. in den nächsten Jahren auf den Markt zu kommen. Elvitegravir (GS-9137. 48:4349-59. durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. Addition of a cholesterol group to an HIV-1 peptide fusion inhibitor dramatically increases its antiviral potency. a novel HIV-1 fusion inhibitor. et al. so dass es notwendig sein wird. 13th CROI 2006. Abstract 48. Liu S. und zwar über T66I oder E92Q (Shimura 2008). Die einzige Substanz mit realistischen Aussichten. sicher und gut verträglich (Kawaguchi 2006). Liu S. 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen Ritonavir-geboosterten PI erhielten. Small molecule HIV entry inhibitors targeting gp41. Cell 2007. 2009 Feb 24. . Auch bei Elvitegravir lassen sich in vitro Resistenzmutationen selektionieren.and next-generation HIV-fusion inhibitors. neue Integrasehemmer zu finden. wird 125 mg sein. Antimicrob Agents Chemother 2004. es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade zu geben. sind nicht gefragt (Serrao 2009). Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden. 283:11126-34. et al. et al. In einer Studie an 40 HIV-Patienten (therapienaiv und vorbehandelt) sank die Viruslast nach 10 Tagen Monotherapie um etwa 2 Logstufen (DeJesus 2006). Denver. Ingallinella P. Dou GF. dass sich die klinische Forschung in den kommenden Jahren auf diese Wirkstoffklasse fokussieren wird. Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. 149 Pan C. dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (ca. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Mar 18. Ladwa NA. a novel anti-HIV-1 peptide. dass Elvitegravir mit 100 mg Ritonavir geboostert werden muss (Kearney 2006). Auf eine Vorstellung der zahlreichen noch präklinischen Integrasehemmer wird an dieser Stelle verzichtet. Xiao Y. Adermann K. Design and evaluation of sifuvirtide. Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt. früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead. die anders mit dem Enzym interagieren als Raltegravir . Zhao Q. Dai SJ. Cammack N. Standker L. the first. Qi Z. die sich in Wirkungsweise und Pharmakokinetik nur marginal unterscheiden. Mit Raltegravir wurde 2007 der erste Integrase-Inhibitor für die Behandlung der HIVInfektion zugelassen (siehe vorheriges Kapitel). Wesentliches Problem scheint derzeit eine klassenübergreifende Kreuzresistenz zu sein. Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. Eine Phase-II-Studie. N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. et al. mit der es jetzt in weitere Studien geht. Neue Integrase-Inhibitoren Die durch das HIV-Enzym Integrase vermittelte Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA ist ein entscheidender Schritt im Replikationszyklus von HIV. da diese Studie anders konzipiert war – es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen (Zolopa 2007). in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. Pharmacokinetics of sifuvirtide.„Me-too-Integrasehemmer“. doch ist dafür dann wohl die tägliche Einmalgabe möglich. et al. Wesentlicher Nachteil scheint zu sein. zeigte ein gutes Ansprechen (Zolopa 2007). Delmedico M. Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut. Lu H. 3rd IAS 2005. 26:1274-80. der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt (Sato 2006). Abstract TuOa0201. Jiang S. Jiang S. Rio de Janeiro. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter Literatur zu neuen Fusions-Inhibitoren He Y. Einzeldosen waren oral bioverfügbar. Munch J. Jiang S. Song H.

Enejosa J. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics. The HIV integrase inhibitor GS9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. Kearney BP. First report of raltegravir (RAL. Ishibashi M. Elion R. zumindest nicht mit NRTIs. 4th IAS 2007. Kakee A. 85:64-70. 2009 Mar 5.150 ART Größtenteils überlappen sich die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir. Safety and pharmacokinetics of single oral dose of JTK-303/GS 9137. West S. Sato M. Abstract TUPDB06. et al. Mack R. Sakagami Y. 47th ICAAC 2007. Mullen M. Mathias A. West S. Darunavir. Ramanathan S. didanosine. Cohen C. Ramkumar K. in 2005 gestoppt – Literatur zu neuen Integrase-Inhibitoren DeJesus E. Die Dosis von Maraviroc muss allerdings halbiert werden (Mathias 2007.46:160-6. Kearney BP. 47th ICAAC 2007. and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients.6:25. aus dem Sinn: Zuletzt gestoppte Integrase-Inhibitoren BMS-707035. Hinkle J. 43:1-5. Eine kleine klinische Studie an Patienten. Sydney. Aramaki H. Antiviral activity. et al. elvitegravir. et al. untersucht Gilead derzeit die Kombination von Elvitegravir mit GS-9350. J Med Chem 2006. The HIV integrase inhibitor elvitegravir (EVG/r) has potent and durable antiretroviral activity in treatmentexperienced patients with active optimized background therapy (OBT). 2007 in Phase IIa gestoppt L-870810 (Merck). Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir plus maraviroc. zeigte kein virologisches Ansprechen (DeJesus 2007). Abstract TUPEB032. Zolopa A. . Mathias AA. Shen G. einem so genannten Pharmakoenhancer (PKE). J Virol 2008. Odde S. and metoogravir: the birth of "me-too" HIV-1 integrase inhibitors. Sydney. so dass jetzt eine QUAD-Pille entwickelt wird. Jones 2007). sofern erfolgreich. et al. Abstract 580. Berger D. Los Angeles. FTC. Shen G. Sakagami Y. Markowitz M. Kearney BP. Kodama E. Broad antiretroviral activity and resistance profile of the novel human immunodeficiency virus integrase inhibitor elvitegravir (JTK-303/GS-9137). Blick G. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of GS-9137 an HIV integrase inhibitor in treatment-naive and experienced patients. Abstract 73. Abstract TUPDB03. et al. et al. Serrao E. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Tipranavir/r. Lack of clinically relevant drug-drug interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and fosamprenavir/r. Abel S. et al. stavudine. 49:1506-8. Chicago. Zhong L. die bei nachweisbarer Viruslast von Elvitegravir auf Raltegravir wechselten.82:764-74. wohl zu toxisch. GS 9137). et al. Shimura K. Abstract WEPEB014. Shimura K. Shen G. Antivir Ther 2008. klassenübergreifende Kreuzresistenzen sind also wahrscheinlich (Kodama 2006. 46th ICAAC 2006. Ramanathan 2008). Ishikawa T. Mathias A. Chicago. 4th IAS 2007. 13:1011-7. West S. In vitro antiviral activity and resistance profile of a novel HIV integrase inhibitor JTK-303/GS-9137. a novel HIV integrase inhibitor. Ramanathan S. Mathias A. Sydney. Hinkle J. Motomura T. 4th IAS 2007. et al. Kakuda TN. Wesentliche Interaktionen mit Elvitegravir sind nicht zu erwarten. Tipranavir. 4th IAS 2007. Abstract H-1425. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir and zidovudine. Aus den Augen. Kodama E. Raltegravir. Abstract H254. Abstract 143 LB. in HIV healthy volunteers. Mathias AA. sicher in Zukunft eine interessante Option in der HIV-Therapie werden. J AIDS 2006. Lebertoxizität in Affen. J AIDS 2007. et al. Berger D. Hui J. 14th CROI 2007. Um nicht auf Ritonavir als Booster-Substanz angewiesen zu sein. Fosamprenavir oder Etravirin. wohl kein Vorteil gegenüber Raltegravir erkennbar – GSK-364735 (GSK). Irie S. DeJesus E. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Darunavir/r. Dose-response of ritonavir on hepatic CYP3A activity and elvitegravir oral exposure. Portugal. GS-9350 und Elvitegravir enthält. die die Kombination aus Tenofovir. Neamati N. Lebertoxizität in Hunden – – S-1360 (Shionogi/GSK). Abstract H-714. or abacavir. Denver. MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT. Pharmacokinetics of elvitegravir and etravirine following coadministration of ritonavir-boosted elvitegravir and etravirine. et al. Retrovirology. Lisbon. 7th Int Workshop Clin Pharm HIV Therapy 2006. Kawaguchi I. Clin Pharmacol Ther 2009. Enejosa J. 13th CROI 2006. Lampiris H. Bei gesunden Probanden wurden gute Effekte auf die Pharmakokinetik gesehen (Mathias 2009). et al. Zolopa A. San Francisco. pharmacokinetics. Ramanathan S. Sydney. Enejosa J. Kearney B. Ramanathan S. Diese soll auch bei therapienaiven Patienten getestet werden und wird.

ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 151 Neue Maturations-Inhibitoren Maturations-Inhibitoren („Reifungshemmer“) hemmen die HIV-Replikation in einer späten Phase des Vermehrungszyklus. Knapp 2009). Ohne Gag-Polymorphismen scheinen insgesamt nur etwa 50-70 % der Patienten zu sein. Reifung neuer Virionen (Li 2003). nachdem man mehr als eine Million (!) Substanzen gescreent hatte (Blair 2006). das Bevirimat nur bei etwa zwei Dritteln aller HIV-Patienten wirken wird. gut vertragen. nicht aber in T-Zellen (Khoury 2007). unter 100 mg noch um 0.03 Logstufen. in der Patienten 10 Tage Bevirimat oral erhalten hatten (Beatty 2005).analog zum Tropismus-Test bei CCR5-Antagonisten. Der Wirkmechanismus scheint in einer Interaktion mit der gp160-Prozessierung zu liegen. bei dem Interaktionen befürchtet worden waren (Martin 2008). Bevirimat (PA-457) ist ein Derivat der Betulinsäure. Gehemmt wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor-Proteins p25 in das reife Kapsid-Protein p24. die zur Produktion nicht-infektiöser Viren führt. Maturationsinhibitoren sind damit zweifellos eine interessante neue Substanzklasse. Geplant sind nun angeblich Phase-III-Studien (Lalezari 2008). das Interaktionspotential geringer. Klar geworden ist mit diesen Beobachtungen. Er wurde entdeckt. Eine Phase I-Studie hat laut Panacos begonnen (Kilgore 2007). die vor Therapiebeginn keine GagPolymorphismen (Mutationen) an den Positionen Q369. UK-201844 ist ein Maturationsinhibitor von Pfizer. bleibt zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch unklar. Allerdings waren bei einigen Patienten keinerlei Effekte auf die Viruslast nachweisbar. Bevirimat (Hersteller: Panacos) hemmt die Knospung bzw.48 Logstufen. bislang nicht entmutigen zu lassen. Die PK-Daten scheinen besser zu sein. Im Herbst 2005 wurde eine erste plazebokontrollierte IIa-Studie publiziert. Patienten mit Viren. ist aber wohl auch gegen Bevirimat-resistente Viren (mit L363M) wirksam. Smith 2007). Wie bei den Integrasehemmern konnte erstmals 2005 in vivo eine antivirale Wirkung gezeigt werden.3. Es bestehen offenbar keine Unterschiede zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten. Die Firma scheint sich von dem Umstand. Die lange Halbwertszeit erlaubt die eine einmal tägliche Gabe (Martin 2007. Unter 200 mg sank die Viruslast im Median um 1. V370. Ob es je eine Substanz in die Klinik schaffen wird. Dies gilt auch für die Kombination mit Atazanavir. sprechen besser auf Bevirimat an. Er wirkt über einen ganz eigenen Mechanismus als Vpu-Ionenkanal-Inhibitor und hemmt die . das inzwischen bei über 650 Probanden und Patienten getestet wurde. Bislang wurde Bevirimat. oder T371 zeigten. die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. PA1050040 ist Bevirimat wohl relativ ähnlich. nämlich bei der Knospung neuer Virionen (Review: Salzwedel 2007). wirkt auf die gleiche Weise. wodurch nichtinfektiöse Viren entstehen. auch gibt es wohl keine Abhängigkeit vom Grad der Immunschwäche (Margot 2009. das wohl vor einer Therapie mit Bevirimat und möglicherweise auch anderen Maturationsinhibitoren eine Testung auf diese Gag-Polymorphismen notwendig sein wird . BIT-225 von der australischen Firma Biotron ist ein spezifischer Inhibitor der HIVReplikation in Makrophagen. was wohl auf Polymorphismen im Gag-Gen zurückzuführen ist (van Baelen 2009).

a novel inhibitor of human immunodeficiency virus maturation. Martin DE. Pharmacokinetic properties and tolerability of bevirimat and atazanavir in healthy volunteers: an open-label. Montréal. Abstract 570. Sakalian M. Abstract H-891. Characterization of PA1050040. Clin Ther 2008. Abstract 636. Forrest A. Gibbs C. Salzwedel K. BIT225 könnte bei der Eradikation aus latenten Zellreservoiren. Zuiderhof M. Bei 55 gesunden Probanden zeigte sich eine gute Verträglichkeit und eine akzeptable Pharmakokinetik (Beelen 2009). Washington. Stable prevalence of bevirimat-related HIV gag polymorphisms both before and after HAART exposure. and pharmacokinetics of a novel HIV-1 maturation inhibitor in HIV. 4th IAS 2007. 16 th CROI 2009. Phase 1. Phase I and II study of the safety. et al. Salzwedel K. Blum R. Salzwedel K.healthy volunteers. Huang S. the First-In-Class Maturation Inhibitor. et al. et al. bei der bei 40 gesunden Probanden unter Dosen von 35-400 mg keine relevante Toxizität und akzeptable PK-Daten beobachtet wurden. Abstract 637. 48th ICAAC 2008. Literatur zu Maturations-Inhibitoren Beatty G. 45th ICAAC 2005. parallel-group study.51:3574-81.9:162-72. Gigliotti M. eine Rolle spielen. . zu denen Monozyten/Makrophagen bekanntlich zählen. HIV-1 Susceptibility to the Maturation Inhibitor Bevirimat Is Modulated by Baseline Polymorphisms in Gag SP1. and PKs/pharmacodynamics of single-dose 3-o-(3´. Montréal.51:3063-6. Fidler M. Blair W. Khoury G. Washington. a second generation HIV-1 maturation inhibitor. Laut Biotron wurde im September 2007 eine Phase-IStudie erfolgreich abgeschlossen. Rondelez E.3´dimethylsuccinyl)betulinic acid (bevirimat) against HIV infection. in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. Cao J. McCallister S.152 ART Freisetzung viraler Partikel aus Makrophagen. Miller M. Eine Dosisfindungsstudie bei HIV-Patienten ist angeblich in Planung. Martin DE. Sydney Knapp D. Li F. Luscombe C. et al. Jacobson J. Proc Natl Acad Sci U S A 2003. in healthy volunteers. Van Baelen K. Ellis C. Ogundele A. Abstract 50LB. Antim Ag Chemoth 2007. et al. et al. Maturation inhibitors: a new therapeutic class targets the virus structure. Abstract MOPDX05. 30:1794-805. 2009 Feb 17. Abstract MOPDX06. Phenotypic susceptibility to bevirimat among HIV-infected patient isolates without prior exposure to bevirimat. Galbraith H. et al. The antiretroviral efficacy of a novel compound BIT225: inhibition of HIV-1 release from human macrophage reservoirs. AIDS Rev 2007. Martin DE. Harrigan R. Antimicrob Agents Chemother 2007. Kilgore N. Lalezari J. Wilton J. Beelen A. et al. single ascending oral dose study of the safety. 16 th CROI 2009´. Antimicrob Agents Chemother. virologic effect. et al. Smith PF. MPC–9055 ist ein Maturationsinhibitor der US-Firma Myriad Pharmaceuticals aus Salt Lake City. Montréal. Sydney. Margot N. 4th IAS 2007. 16th CROI 2009. Jackson L. Otto J. Ewart G. Execution of a high throughput HIV-1 replication screen and the identification of a novel small molecule inhibitor that targets HIV-1 envelop maturation. Denver. Schettler J. A Phase 2 safety and efficacy study of bevirimat (BVM) in heavily treatment experienced HIV+ patients identifies the target Phase 3 study profile. Lalezari J. Abstract Abstract H-416D. Safety and pharmacokinetics of Bevirimat (PA-457). 100:13555-60. 13th CROI 2006. et al. Goila-Gaur R. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. Safety and Antiviral Activity of PA-457. tolerability. Doto J. Reddick M.

ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 153 Immuntherapien Neben der "herkömmlichen" antiretroviralen Therapie werden auch immunomodulatorische Therapiestrategien erprobt. Cyclosporin. Miro 2009). GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) gibt es als Sargramostim (Prokine®) oder als Molgramostim (Leucomax®). In klinischen Studien enttäuschte Cyclosporin A allerdings: es hat weder Einfluss auf CD4/CD8-Zellzahlen noch auf die Expression von Aktivierungsmarkern (Calabrese 2002. in einer Studie an Patienten mit unkontrollierter Infektion kam es allerdings zu einem leichten Anstieg (Jacobson 2003). sondern auch für akut infizierte Patienten (Markowitz 2008.3. Cyclosporin A hat daher für HIV-Patienten wohl keine Zukunft. Obwohl sie immer wieder als wertvolle Alternative bzw. Cyclosporin A (Sandimmun ®) – je weniger das Immunsystem aktiviert ist. Ergänzung herkömmlicher antiretroviraler Therapien diskutiert werden: den Beweis eines klaren klinischen Benefits sind bislang noch alle Therapien schuldig geblieben. Hydroxyurea (HU. Die Inzidenz bakterieller Infektionen sank um 31 %. desto weniger Substrat bzw. GM-CSF sind bei HIV-Patienten aus verschiedenen Gründen eingesetzt worden. Lederman 2006). Sogar ein Überlebensvorteil durch G-CSF wurde bei Patienten mit CMV-Retinitis gezeigt (Davidson 2002). Schon 1994 wurden synergistische Effekte mit DDI auf die HIV-Replikation gezeigt (Lori 1994). Brites 2000). Skowron 1999. 1998 sorgte dann eine plazebokontrollierte Schweizer Studie an 144 Patienten für . Das Zytokin G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) gibt es als Filgastrim (Neupogen®). G-CSF. Derartige Ansätze können angesichts der Kosten und Nebenwirkungen außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden. In einer randomisierten Studie an 258 HIV-neutropenen Patienten mit CD4-Zellen unter 200/ l lag die Rate schwerer Neutropenien nach 24 Wochen bei 2 % versus 22 % in der Kontrollgruppe (Kuritzkes 1998). Replikationsmöglichkeiten gibt es für HIV – ein verlockender theoretischer Ansatz. Einige Ansätze sollen dennoch im Folgenden in alphabetischer Reihenfolge kurz angerissen werden. Es hemmt die DNA-Synthese über die Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einem intrazellulären Mangel an Deoxynukleosid-Triphosphaten. Litalir®) ist ein altes Chemotherapeutikum. Pegfilgastrim (Neulasta®) und Lenograstim (Granocyte®). GM-CSF erreichte in drei doppelblind-randomisierten Studien einen leichten Abfall der HIV-Viruslast (Angel 2000. Insbesondere bei Chemotherapie oder myelosuppressiven Medikamenten wie Ganciclovir oder AZT kann die Gabe sinnvoll sein. die Zahl der Krankenhaustage durch bakterielle Infektionen um 45 %. G-CSF hat bei HIV-Patienten eine Zulassung bei andauernden Neutropenien bei fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen. könnte solch ein Inaktivator des Immunsystems sein (Rizzardi 2002). Bei neutropenen HIV-Patienten werden bakterielle Infektionen signifikant reduziert. das sonst zur Prophylaxe von Organtransplantat-Abstoßungen eingesetzt wird. Dies gilt nicht nur für chronisch. Ein Effekt auf die HIVViruslast war nicht erkennbar. Während längerer Therapiepausen scheint durch GM-CSF ein übermäßiger CD4-Zellabfall verhindert werden zu können (Fagard 2003). das noch heute bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Das jüngste Beispiel ist das Scheitern der beiden großen IL-2-Studien (siehe unten).

Proleukin®) ist ein Zytokin. Interleukin-2 wird subkutan appliziert. in SILCAAT immerhin noch 59 CD4-Zellen/µl) schlug sich dies nicht in einem klinischen Benefit nieder. zwei große. Der Effekt von IL-2 beruht wohl vor allem auf einem reduzierten T-ZellTurnover bzw. Fazit: Nach SILCAAT und ESPRIT ist die Gabe von IL-2 als HIV-Therapie nicht mehr zu vertreten. . randomisierte und über Jahre angelegte Studien (Levy 2009. gefolgt von naiven T-Zellen (Chun 1999. Zelltod (Kovacz 2005. Interferone haben einen antiretroviralen Effekt (Mildvan 1996). Interleukin-2 (IL-2. der in der akuten Infektion neben Indinavir+DDI auch HU einnahm und später auch ohne ART keine messbare Plasmavirämie hatte (Lisziewicz 1999). scheint fraglich.und zwar ohne ART! Weil Interferone jedoch subkutan gespritzt werden müssen und nicht unerhebliche Nebenwirkungen haben. Bund NK-Zellen anregt. sind sie in der HIV-Therapie jedochnicht weiter verfolgt worden. Zur Frage. Manch einer träumte von einer billigen Option in Kombination mit DDI für Afrika.154 ART Aufsehen: Nach 12 Wochen hatten unter HU 54 % versus 28 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht (Rutschmann 1998). ob die IL-2 bedingten CD4-Zellanstiege einen klinischen Benefit haben. Morre 2001) sorgten für Ernüchterung. Lag es an Hydroxyurea? Viele Ärzte fingen an. sogar Kindern. Swindells 2005). Zugelassen ist es in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. In ESPRIT hatten insgesamt 4.und CD8-Zellanstiege. der wohl wichtigste Effekt sind dauerhafte CD4. er liegt unter 3 Mio. Aldesleukin. Vento 2006). Carcelain 2003). In ESPRIT war zudem die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse durch Interleukin-2 erhöht. HU zu verschreiben. bei denen trotz guter Virussuppression die CD4-Zellen niedrig bleiben. Patienten unter IL-2 hatten trotz der besseren CD4-Zellen nicht weniger opportunistische Infektionen. Die präsentierten Resultate waren sehr enttäuschend: Obwohl in beiden Studien ein lang anhaltender Effekt auf die CD4-Zellen durch IL-2 zu beobachten war (in ESPRIT im Durchschnitt 160.131 Patienten mit mehr als 300 CD4-Zellen/µl zusätzlich zu einer ART entweder IL-2 oder nicht erhalten. Sereti 2005. Es ist zu befürchten. Losso 2009). das von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-. Wir haben Patienten gesehen. dass man bei diesen Patienten. Vor allem die Kombination mit DDI+D4T erwies sich als problematisch. Regelrecht in Mode kam HU schließlich mit dem Fall des „Berlin-Patienten“ – jenem Patienten. Stebbing 2004. Fazit: Ein echtes Argument für die weitere Erforschung oder gar den klinischen Einsatz von Hydroxyurea ist derzeit nicht zu erkennen. die unter einer HCV-Therapie mit Interferon auch mit der HIViruslast unter der Nachweisgrenze lagen . Ob die Pegylierung der Interferone daran etwas ändern wird. Auch die Mortalität war nicht reduziert. Hatzakis 2001). wurden im Februar 2009 ESPRIT und SILCAAT vorgestellt.5–1 Logstufen (Haas 2000. IE täglich bei 0. Dies gilt auch für jene Patienten. Die Hoffnungen schwanden freilich schnell. Schwere Polyneuropathien (Moore 2000) und teilweise tödliche Pankreatitiden (Havlir 2001. Anfangs steigen meist Memory-Zellen. In SILCAAT wurden bei ähnlichem Design insgesamt 1. Mindestens drei kontrollierte Studien zeigten außer Toxizität keinerlei positiven Effekt (Blanckenberg 2004.695 Patienten mit 50-299 CD4-Zellen/µl aufgenommen. Auch in der randomisierten Studie zur Primärinfektion blieb es ohne Wirkung – der Berlin-Patient ließ sich nicht „reproduzieren“ (Zala 2002).

So kann es die unspezifische Resistenz gegenüber Infektionen erhöhen.08). In zwei Pilotstudien an 6 bzw. Sereti 2007). Interleukin-12 stimuliert T-Lymphozyten und NK-Zellen. Wenn sich diese Resultate bestätigen. Zwei Patienten unter Prednison entwickelten eine Hüftkopfnekrose. scheint keine . Die Verträglichkeit gut. p=0. antiinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induzieren und die antiviralen Effekte von Zytokinen wie IL-2 oder Interferon verstärken.3. und die Substanz scheint in der Lage zu sein. Remune als Prototyp einer therapeutischen Impfung erlitt schon vor Jahren Schiffbruch –ein von dem Team um den verstorbenen Jonas Salk entwickelter Impfstoff. mit einer nebenwirkungsreichen und teuren Therapie enur Laborkosmetik betreibt. Kortikosteroide wurden immer wieder diskutiert. der aus einem seiner Hüllproteine (gp120) beraubten Virus besteht und tatsächlich eine HIV-Immunantwort induzieren kann. Margolis 2006). dies gilt auch für Interleukin-10 (Angel 2000) oder Interleukin-15 (Ahmad 2005). Interleukin-2 typische Nebenwirkungen traten nicht auf (Levy 2007. Nach 8 Wochen wurde ein Trend zugunsten höherer CD4Zellen im Prednison-Arm beobachtet (> 40 %. In ACTG 349 erhielten 24 Patienten in einem doppelblind randomisierten Design relativ hohe Dosen (40 mg) Prednison pro Tag oder nicht (Wallis 2003).5 mg Prednison/kg über 8 Wochen zeigten sich keine Effekte hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast (McComsey 2001). 16 HIV-Patienten wurden mit verschiedenen subkutanen Dosen gute CD4-Zellanstiege beobachtet. Mycophenol (Cellcept®) ist ein Hemmer der Inosinmonophosphat (IMP)Dehydrogenase und wird sonst zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Eine Weiterentwicklung ist fraglich. In einer randomisierten Phase-I-Studie mit 100 ng/kg 2 x/Woche wurde die Substanz zwar gut vertragen. allerdings mit allenfalls mäßigem Effekt (Bahr 2003). Murabutide ist ein synthetisches Muramyldipeptid mit einer Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. Ob dies randomisierten Studien standhalten wird. sie hatte jedoch keinen Effekt auf Lymphozytensubpopulationen. In einer plazebokontrollierten Studie mit 0. Press 2002). Dieses Zytokin spielt eine fundamentale Rolle in der T-Zell-Homöostase und beeinflusst die Bildung und Reifung von CD4-Zellen. antigenspezifische Immunantwort oder Viruslast (Jacobson 2002). Bei HIV-Patienten ist es vor allem in Frankreich als Immunmodulator eingesetzt worden. Remune®. erscheint jedoch fraglich (Sankatsing 2004. könnte Interleukin-7 durchaus eine Option für jene Patienten werden. eine Th1-vermittelte Immunantwort zu generieren. Spätestens nach dieser Studie sollte man sich den Einsatz von Steroiden aus „immunologischen“ Gründen gut überlegen. Interleukin-7 scheint vielversprechender zu sein. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 155 die ohnehin nur selten an AIDS erkranken. Erste Berichte scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Patienten zu belegen (Margolis 2002. Durch die Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sollen Zielzellen reduziert und so die HIV-Replikation gehemmt werden. Im Zeitalter effektiver und gut verträglicher Therapien liegt die Messlatte für experimentelle Therapien immer höher. wie es nach dem Ende von Interleukin-2 weiter geht. doch kein Effekt hinsichtlich Aktivierungsmarker oder Apoptose. Kontrollierten Studien hielt diese Therapie bislang nicht stand. deren Immunrekonstitution trotz guter Virussuppression unter ART mangelhaft bleibt – man darf gespannt sein.

placebo-controlled trial of multi-dose recombinant human interleukin-12 in patients with HIV infection. Gunthard H. Bebchuk JD. Davidson M. die denen zugelassener Medikamenten entsprachen (Abrams 2007). Bennett K. 17:1487-92. 29:359-362. Eine prospektiv-randomisierte Studie.17:841-50. et al. Mizell SB. Cherng DW. IL-15 and HIV infection: lessons for immunotherapy and vaccination. Lavelle J. placebo-controlled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and nucleoside analogue therapy in AIDS. Mayer K. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection: a randomized. Marinol) oder Plazebo erhielten. Min YI. 14:387-95. Calabrese LH. Blanckenberg DH. J Clin Pharmacol 2002. Altes HK. Nadler JP. Kovacs JA. Randomized clinical trial with immune-based therapy in patients with primary hiv-1 infection. das über das Cytochrom p450-System abgebaut wird. 188: 1804-14. Schaden tat THC. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Horban A. Le Braz M. Kahn JO. Pedral-Sampaio D. Plana M. et al. et al. Davey RT JR. et al. 16th CROI 2009 Montréal. Abstract 90aLB. 3:261-70. Shade SB. et al. Bahr GM. Lempicki RA. Wood R. 51:1377-88. CD4 cell counts and HIV suppression. et al. et al. 16:183-90. Fagard C. Angel JB. Landay A. Rhame F. Induction of prolonged survival of CD4+ T lymphocytes by intermittent IL-2 therapy in HIV-infected patients. administered to patients infected with HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial. Ahmad A. AIDS 2002. Neurology 2007. Jacobson MA. JAMA 2000. et al. AIDS 2003. et al. Chun TW. ergab nach drei Wochen keine Effekte auf Lymphozytensubpopulationen und -funktion (Bredt 2002). Spritzler J. 18:631-40. et al. 25:86-95. open-label study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant interleukin-2 on viral burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell counts of >or=300/mm3: CPCRA 059. 21:861-9. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. THC. Abrams D. Sidorov IA.eine kleine randomisierte Studie zeigte schmerzlindernde Effekte. et al. J Interferon Cytokine Res 2001. Short-term effects of cannabinoids on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients. Bredt BM. THC-Tabletten (Dronabinol. et al. AIDS 2004. Helfen könnte THC dagegen bei sensibler Polyneuropathie . AIDS Res Hum Retrovir 2000. Higuera-Alhino D. J Antimicrob Chemother 2003. Spritzler J. et al. GM CSF induces modest increases in plasma HIV type 1 RNA levels and cd4+ lymphocyte counts in patients with uncontrolled HIV infection. Lederman MM. 15: 1379-88. Carcelain G. Nat Med 1999. Skolnik PR. Spritzler J. et al. Murphy RL. et al. A randomized. JAMA 2000. die die zusätzliche Gabe von Remune® zu ART untersuchte. placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-10 in HIVinfected subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2002. Cannabinoide haben keinen Effekt. A Phase I. Anaya JP. The use of interleukin-2 in human immunodeficiency virus infection. A randomized trial of interferon alpha therapy for HIV type 1 infection. Phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in advanced HIV disease: effect on infections. Shade SB. et al. Leukine/HIV Study Group. Iannello A. 16th CROI 2009 Montréal. Sias JJ. Evaluation of HIV-1 immunogen. AIDS 2000. Haas DW. Hilton JF. Hatzakis A. Saint-Mezard P. Jacobson JM. Abrams DI. Kiosses V. Evaluation of nevirapine and/or hydroxyurea with nucleoside reverse transcriptase inhibitors in treatmentnaive HIV-1-infected subjects. J Infect Dis 2003. A controlled trial of GM-CSF during interruption of HAART. Immunologic and virologic effects of subcutaneous interleukin 2 in combination with ART: A randomized controlled trial.156 ART klinischen Vorteile zu bringen. 14:2503-8. AIDS 2000. Curr HIV Res 2005. IL-2 therapy and thymic production of naive CD4 T cells in HIV-infected patients with severe CD4 lymphopenia. Abstract 90bLB. placebo-controlled clinical trial. Gilbert MJ.500 Patienten hatten im Mittel 89 Wochen an dieser weltweiten Studie teilgenommen. Losso M. Neben fehlendem klinischen Benefit waren noch nicht einmal Vorteile hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast nachweisbar (Kahn 2000). 284: 183-9. 16th CROI 2009. Miro J. was Viruslast und Plasmaspiegel anging (Abrams 2003). AIDS 2002. . Graziano FM. resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving HAART. Abstract 531. 139:258-66. Literatur zu Immuntherapien Levy Y. De La Tribonniere X. J Infect Dis 2000. Clinical and immunological effects of a 6 week immunotherapy cycle with murabutide in HIV-1 patients with unsuccessful long-term antiretroviral treatment. Engel D. allerdings auch nicht. randomized. Placebo-controlled trial of Cyclosporin-A in HIV-1 disease: Implications for solid organ transplantation. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. Eine Studie wurde im Mai 1999 vorzeitig abgebrochen. et al. 42:82S-89S. Low-dose IFN-alpha monotherapy in treatment-naive individuals with HIV-1 infection: evidence of potent suppression of viral replication. Jay CA. Randomized. Brites C. Montréal. AIDS 2003. SILCAAT Sci Committee. Ahmad R. et al. Angel JB. et al. INSIGHT ESPRIT Study Group. Gargalianos P. Jacobson MA. Leiser RJ. Effect of interleukin-2 on clinical outcome in patients with a CD4+ cell count of 300/mm3: primary results of the ESPRIT Study. in der die Patienten zu einer ART entweder Marihuana rauchten. Denning ET. A multicenter. Holbrook JT. 5:651-5. double-blind. 182: 1531-5. Pharmacotherapy 2005. Abrams DI. an immunologic modifier. Havlir DV. J AIDS 2002. 29: 221-31. et al. Gilbert PB. Abrams DI. J Clin Invest 2005. Lederman MM. Ann Intern Med 2003. 284:2193-202.68:515-21. et al. Mehr als 2. 16: 75765. Lopez-Dieguez M. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected. High K. 115: 2139-2148. AIDS 2001. Effect of interleukin-2 on clinical outcome in patients with a CD4+ cell count of 50 to 299/mm3: primary results of the SILCAAT Study. 16:1147-54. et al. et al.

Whalen CC. Kalayjian R. with or without hydroxyurea. et al. J Antimicrob Chemother 2004. Abacavir. Hydroxyurea in the treatment of HIV infection: clinical efficacy and safety concerns. 32: 281-6. Science 1994. Skowron G. A phase I/II randomized. et al. Immunopathogenesis of HIV: implications for immune-based therapies. 15:617-20. et al. 53:501-5. An open-label randomized trial to determine the virologic and immunologic effects of 4-weeks of cyclosporine a given in combination with art during acute and early infection. 194:1677-85. Orkin C. Moore RD. Spritzler J. Control of HIV despite the discontinuation of antiretroviral therapy. et al. Moore RD.3. for HIV infection. Antivir Ther 1998. 14: 273-8. Harari A. A Study of the immunology. et al. in HIV-infected adults failing initial nucleoside/protease inhibitor-containing regimens. 29: 368-73. 31:45-9. AIDS 2001. J Infect Dis 2002. double-blinded study (ACTG 5214). Los Angeles. AIDS 1998. Lori F. Highly active antiretroviral therapy with or without mycophenolate mofetil in treatment-naive HIV-1 patients. virology. Kimel G. 3 (Suppl 4): 65-7. 1: 77-88. et al. 3:17-20. BMC Infect Dis 2005. Opravil M. Salomon H. Lancet 2006. Markowitz M. Los Angeles. Cohen CJ. Lane HC. Mildvan D. Vaida F. van Swieten P. et al. Immune therapy: non-HAART management of HIV-infected patients. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results of a randomized. Little S. Weiss L. Didanosine plus stavudine with or without hydroxyurea in HIV-1-infected patients: 1 year follow-up. Jacobson JM. Clin Infect Dis 2001. Repeated r-hIL-7 doses improve T-cell recovery in HIV-1-infected patients enrolled in a Phase I/II multicentric studx. Imamichi H. Vento S. Hydroxyurea as an inhibitor of HIV-type 1 replication. activity and tolerability of zidovudine and interferon-alpha in patients with symptomatic HIV-1 infection: ACTG 068. et al. Malykh A. Treatment of primary HIV-1 infection with cyclosporin A coupled with HAART. . Sereti I. placebo-controlled trial. 12: F71-7. et al. McArthur JC. In vivo expansion of CD4+CD45RO−CD25+ T cells expressing foxP3 in IL-2-treated HIV-infected patients. 115: 1839-1847. A placebo-controlled trial of didanosine plus stavudine. Viard JP. The Swiss HIV Cohort Study. et al. Mitsuyasu R. Drug Saf 2003. The addition of mycophenolate mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma HIV-1 RNA. Bassiakos Y. et al. Abstract 127. et al. Higher rate of toxicity with no increased efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine plus didanosine and nevirapine in primary HIV infection. Abstract 698c. with and without hydroxyurea. Lisziewicz J. placebo-controlled. Swindells S. et al. Stein D. Zala C. et al. AIDS 1998. Synergy. Sankatsing SU.15:321-7. Chaisson RE. et al. Wainberg M. Iten A. AIDS 2004. Wallis RS. 185 (Suppl 2): S115-22. controlled trial. et al. J Infect Dis 1999. 18:1925-31. A randomized trial to investigate the recycling of stavudine and didanosine with and without hydroxyurea in salvage therapy (RESTART). HIV Clin Trials 2002. didanosine. Incidence of pancreatitis in HIV-infected patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs. and safety of prednisone in hiv-1-infected subjects with CD4 cell counts of 200 to 700 mm-3. double-blind. Iten A. Cara A. et al.6-diaminopurine dioxolane vs DAPD + mycophenolate mofetil in treatment-experienced Subjects (ACTG 5165). 32: 1738-55. J AIDS 2003. Keruly JC. Rosenberg E. Cainelli F. 14th CROI 2007. Foli A. Lieberman J. Rutschmann OT. Margolis D. AIDS 2000. Jurriaans S. rhIL-7 in HIV-1-infected subjects with CD4 T-cell count > 100 cells/ul and viral load < 50. Stebbing J. The safety and efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Sargramostim) added to indinaviror ritonavir-based antiretroviral therapy: a randomized double-blind. J Clin Invest 2005. 367:93-5. Coull JJ. 14th CROI 2007. et al. Parenti D. Case series assessing the safety of mycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens. Harris M. J AIDS 2002. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 157 Kuritzkes DR. NEJM 1999.000 copies/ml: results from a randomized. 13th CROI 2006. Nelson M. Antivir Ther 1996. J Acquir Immune Defic Syndr 2002. 5:23. Mawhorter SD. JID 2006. Ochoa C. Hogg E. 109:681-688. Opravil M. Interleukin-2 therapy and CD4+ T cells in HIV-1 infection. Rutschmann OT. Sereti I. Incidence of neuropathy in HIV-infected patients on monotherapy versus those on combination therapy with didanosine. McComsey GA. Aga E. 340:1683-4. 15th CROI 2008. et al. Cyclosporin A provides no sustained immunologic benefit to persons with chronic HIV-1 infection starting suppressive antiretroviral therapy: results of ACTG 5138. Lisziewicz J. Levy Y. Press N. 26:605-24. Margolis DM. Keruly JC. placebo-controlled pilot study of b-D-2. Wong WM. multicenter. Mukherjee L. J Clin Invest 2002. Ward DJ. Placebo-controlled trial of prednisone in advanced HIV-1 infection. 180:1064-71. 12:65-74. Boston. Smeaton L. Lederman MM. 266:801-5. efavirenz. et al. et al. Drusano G. Denver. Temesgen Z. Lori F. Zucker ML. Natarajan V. Smith KY. Rizzardi GP. Berger DS. Abstract 517. stavudine and hydroxyurea. Kewn S. et al. Capiluppi B. Abstract 128. AIDS 2001. Sereti I.

das virologische Therapieversagen. je schneller und vor allem je tiefer die Viruslast abfällt (Kempf 1998. Obwohl das Risiko für opportunistische Infektionen unter antiretroviraler Therapie schon nach drei Monaten in etwa halbiert ist (Ledergerber 1999) – was alles verhindert wurde. Der Patient wird behandelt. Man sollte sich immer wieder bewusst machen. entgegnet: „Das frage ich Sie!“ Eine solche Behandlung. Im täglichen diagnostischen Durcheinander von CD4-Zellen und Viruslast. Powderly 1999). merkt der Patient nicht. immunologischen und klinischen Kriterien beurteilen. Obwohl diese Kriterien oft zusammen hängen. Ihm folgt mit oft leichter zeitlicher Verzögerung der immunologische Therapieerfolg. HLA-Typisierung und Plasmaspiegeln wird dieses Ziel freilich beizeiten aus den Augen verloren. Obgleich es gerade in den letzten ein. Das klinische Therapieversagen wird. die Laborwerte zu verbessern. Virologischer Therapieerfolg und -Versagen Als virologischer Therapieerfolg gilt gemeinhin eine Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Der Arztfrage „Wie geht es Ihnen?“ wird dann. Resistenz. Damit sind meist Abfall bzw. Therapieziele Christian Hoffmann Mit den derzeitig verfügbaren antiretroviralen Therapien lässt sich das theoretisch wichtigste Therapieziel. Am frühesten erkennbar ist meist der virologische Therapieerfolg bzw. meist erst viel später sichtbar – erst werden die Werte schlecht.158 ART 4. dass eine ART lebenslang einzunehmen ist. Der klinische Therapieerfolg ist von beschwerdefreien Patienten oft überhaupt nicht spürbar. Schon im INCAS-Trial war das relative . Therapieerfolg und Therapieversagen Erfolg und Versagen einer Therapie lassen sich nach virologischen. Routinelabor. mit Blick auf die neueste CD4Zellzahl in der Kurve. dann der Patient. Mögen hohe CD4-Zellen und eine niedrige Viruslast hilfreich sein auf dem Weg zu einem gesunden Patienten: Die Frage nach dem Befinden ist mindestens so wichtig wie die Werte! Auch Patienten ist mitunter der Blick auf das Wesentliche versperrt. dass eine Therapie umso dauerhafter wirkt. wenn überhaupt. Dem liegt die Erfahrung zugrunde. die nur zum Ziel hat. Patienten und Behandler müssen sich unverändert auf eine Dauerbehandlung einrichten. nicht die Viruslast oder die CD4-Zellen. gemessen an den CD4-Zellen. was eigentlich erreicht werden soll. Das wichtigste Ziel jeder antiretroviralen Therapie muss daher auch im Jahre 2009 lauten: Das Leben der Patienten bei möglichst guter Gesundheit und hoher Lebensqualität langfristig zu verlängern. fehlender Abfall oder gar der Anstieg der Viruslast gemeint. oder das immunologische Therapieversagen. nämlich die Heilung der HIV-Infektion. sollte man sie auseinander halten. zwei Jahren einige viel versprechende Fortschritte gegeben hat: die Realität akzeptieren heisst somit weiterhin. ist keine gute. bislang nicht erreichen.und Tropismus-Tests. und die dabei das körperliche und seelische Befinden der Patienten ausser acht lässt.

Ein Wert unterhalb der Nachweisgrenze sollte nach etwa 3-4 Monaten erreicht werden. hinzu kommt ein Vielfaches dieses Wertes in den lymphatischen Organen.000 Kopien/ml) bei Patienten. wird ein späteres Therapie-Versagen wahrscheinlich (Maggiolo 2000). unten). Eine nur einmalig auf geringe Werte angestiegene Viruslast („Blip“) hat häufig keine Relevanz (s. Bei diesen niedrigen Werten müssen außerdem Messunsicherheiten berücksichtigt werden.000 Kopien/ml. Zu unterscheiden sind Blips allerdings von niedriger. Eine Viruslast oberhalb der Nachweisgrenze nach 6 Monaten ist hingegen fast immer als Versagen zu werten. Einem anfänglich sehr schnellen Abfall in den ersten Wochen folgt eine längere Phase. Die Viruslast sinkt unter Therapie biphasisch. dass auch eine geringfügige. aber immer wieder messbarer Viruslast (50-400 Kopien/ml). dass Replikation und damit Resistenzbildung selbst dann weiter stattfinden. wird nach 24 Wochen nur in 9 % weniger als 500 Kopien/ml erreichen (Demeter 2001). 50 Viruskopien/ml bedeuten bei grob geschätzten 5 Liter Blut allein in diesem Kompartiment 250. noch messbare Virämie langfristig ein höheres Resistenzrisiko birgt. Vielleicht gibt es einen relevanten Unterschied zwischen 100 Kopien/ml und 10 Kopien/ml. Ob diese Mitte der 90er Jahre gewonnenen Daten heute noch gültig sind. Das gleiche gilt für eine wieder ansteigende Viruslast. ist noch nicht bewiesen. Einer neueren prospektiven Studie zufolge lässt sich das Ansprechen nach 48 Wochen sogar schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007) – eine Kontrolle zu einem so frühen Zeitpunkt ist jedoch keine Routine. bei der – nach einer kurzfristigen Kontrolle – überlegt werden sollte. Therapieziele 159 Risiko für ein Therapieversagen (definiert als Anstieg auf über 5. ist freilich nicht geklärt. was das Resistenzrisiko betrifft. Eine Viruslast „unter der Nachweisgrenze“ bedeutet derzeit nur eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. 20 Mal niedriger als bei denen. Zahlreiche Studien deuten an. die nie unter 400 Kopien/ml gekommen waren (Raboud 1998). Die wichtigsten Risikofaktoren für ein virologisches Therapieversagen sind die antiretrovirale Vorbehandlung (vorbestehende Resistenzen) und eine schlechte Compliance (Review: Deeks 2000). Die Grenze von 50 Kopien/ml als Erfolgskriterium ist willkürlich gewählt.000 Viren. und wir wissen es nur noch nicht. Angesichts dieser Zahlen erscheint es theoretisch möglich. die eine Viruslast unter 20 Kopien/ml erreicht hatten. Ob 60 Kopien/ml wirklich ungünstiger sind als 30 Kopien/ml und somit als ein geringerer Therapieerfolg zu werten sind. Das virologische Therapieversagen ist bereits früh erkennbar – eine erste Kontrolle nach vier Wochen ist daher nicht nur aus psychologischen Gründen für den Patienten („die Viren gehen runter und die Helferzellen steigen“) sinnvoll. Bei diesen Patienten sind häufig Resistenzen nachweisbar – in einer Studie war dies in 43 % der Fall (Nettles 2004). Bei anfangs sehr hoher Viruslast kann dies noch länger dauern. Wessen Viruslast nicht nach 8 Wochen unter 500 Kopien/ml oder wenigstens eine Logstufe niedriger liegt als zur Baseline. Resistenzen. Ob darüber hinaus bei therapienaiven Patienten . Compliance?) verbessert werden kann.4. Liegt die Viruslast nach vier Wochen Therapie nicht wenigstens unter 5. in der die Plasmavirämie nur allmählich abnimmt. nicht mehr und nicht weniger. was an der Therapie (Resorption. sie liefert auch wichtige Hinweise für den weiteren Erfolg der Therapie. Sie wird bedingt durch die derzeit verfügbaren Methoden zur Viruslastbestimmung.

Bislang werden hauptsächlich Faktoren aufgedeckt. aber sicher erheblich an Bedeutung gewinnen wird. In der heutigen Zeit. Le Moing 2002). um die ganze Kombination auszuhebeln.160 ART die Höhe der Viruslast und die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt des Therapiebeginns eine Rolle spielen. Siehe dazu auch die Diskussion in Wann mit ART anfangen?. Damals wurden allerdings viele Patienten noch inadäquat behandelt bzw. waren zuvor mit Mono. ist die Pharmakogenetik. da oft nur eine einzige Punktmutation ausreichte. dreizehn Jahre „HAART“. Nach 3. die antiretrovirale Therapie noch mehr zu individualisieren und den virologischen Therapieerfolg zu verbessern. Zwar überschauen wir erst zwölf. die Viruslast also nicht unter die Nachweisgrenze reduziert wird (Mezzaroma 1999. In mehreren Kohorten zeigte sich kein Zusammenhang (Cozzi Lepri 2001.5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint blieben (Lederberger 2004). Tipranavir.000 Kopien/ml oder wenigstens 1. Bei diesen Patienten war die Wirkdauer der ART tatsächlich oft begrenzt. Wie lange hält der virologische Therapieerfolg an? Es ist wenig darüber bekannt. die das Ansprechen voraussagen. das derzeit ganz am Anfang steht. die Unverträglichkeiten oder Allergien gegen z. Viele andere Faktoren mit Einfluss auf den Therapieerfolg sind wahrscheinlich noch gar nicht bekannt. Sie erforscht individuelle genetische Faktoren. die von Anfang an nach heutigen Maßstäben adäquat behandelt wurden (Beginn mit Dreifachtherapie und/oder zügige Umstellung mehrerer Substanzen). Grabar 2000). Das Gerücht. Im Zeitalter von T-20. die helfen. In einer der wenigen Studien mit längerem Follow-up wurden 336 antiretroviral naive Patienten untersucht.und Zweifachtherapien vorbehandelt worden und hatten somit umfangreiche Resistenzen generiert. So ist der Tropismustest bei den CCR5-Antagonisten schon Routine (Review: Haas 2006). In einer Kohortenstudie fielen die CD4-Zellen nicht ab. jede Therapie würde nur einige Jahre halten. wenn der virologische Therapieerfolg nicht vollständig ist. Viele Patienten bleiben auch immunologisch trotz insuffizienter Virussuppression relativ lange stabil. Allerdings: Durch neue Substanzen und Wirkstoffklassen ist heute mehr möglich geworden als noch vor einigen Jahren. Dies reicht von individueller Dosierung bis hin zu Tests. hält sich indes noch immer hartnäckig. Ein neues Feld. Abacavir oder Nevirapin (siehe dort) vorhersagen. Dies gilt vor allem für jene Patienten. ist das Risiko eines Therapieversagens viel geringer geworden. Etravirin. wie lange eine ART wirkt.3 Jahren lag . gerade bei therapienaiven Patienten ohne vorbestehende Mutationen. Phillips 2001. aber erstaunlich viele Patienten sind auch nach so langer Zeit noch unter der Nachweisgrenze. Deeks 2000. so lange die Viruslast unter 10. die den Therapieerfolg beeinflussen. Darunavir. Maraviroc und Raltegravir sollte auch bei intensiv vorbehandelten Patienten versucht werden. doch es mag eines Tages Tests geben. die innerhalb von 24 Wochen eine Viruslast von unter 50 Kopien erreichten (Phillips 2001). ist bislang nicht schlüssig bewiesen. Es stammt noch aus den Anfangszeiten von „HAART“. B. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. Die gute Nachricht einstweilen: Morbidität und Mortalität lassen sich auch dann signifikant senken.

In einer aufwändigen Studie wurden zehn wackeren Patienten. Mira 2003. Aber was bedeuten nun eigentlich Blips? Anfang 2005 wollte es die Arbeitsgruppe um Bob Siliciano ganz genau wissen. Blips – liegt ein virologisches Versagen vor? Unter Blips versteht man vorübergehende. je höher die CD4-Zellen zu Therapiebeginn sind. Je früher Patienten im Verlauf der Infektion behandelt werden bzw. Die antiretrovirale Therapie wird immer besser. sind die Ursachen für Blips weitgehend unerforscht. was angesichts der schnellen Resistenzentwicklung unter NNRTIs theoretisch befürchtet worden war. Einen Zusammenhang mit bestimmten antiretroviralen Kombinationen scheint es nicht zu geben – in einer großen Kohorte (Sungkanuparph 2005) lag die Häufigkeit der Blips unter NNRTIs bei 34 %. dass dies mittelfristig nicht der Fall ist (Havlir 2001. Ein echtes virales Versagen hatten nur 14 Patienten. Man braucht also mindestens drei Messungen der Viruslast. Therapieziele 161 das Risiko für einen viralen Rebound bei 25. unter PIs bei 33 %. 144 Kopien/ml). fast immer in niedrigen Bereichen liegende Anstiege der Viruslast – sofern jeweils vorher und danach die Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml lag. Sklar 2002. bei denen die Viruslast mindestens sechs Monate unter 50 . Miller 2004).4. was einem Risiko von 5. Bei genauerer Analyse hatte jedoch ein großer Teil der Patienten mit viralem Rebound die ART unterbrochen. Sungkanuparph 2005). desto seltener scheinen Blips aufzutreten (Di Mascio 2003+2004. und auch die Höhe der Blips war gleich (im Median 140 bzw. um einen Blip als solchen identifizieren zu können. In den meisten Zentren liegt die Viruslast heute bei mindestens 80 % der Patienten unter ART unter der Nachweisgrenze. ist nicht ganz klar. Resistenzen sind also keineswegs unvermeidbar. Waren es 1996 nur 58 % der Patienten. Moore 2002. so schafften dies in 2003 schon 83 % (May 2006). Lampe 2006). in denen virologisches Therapieversagen aufgrund von Resistenzen in den letzten Jahren nicht etwa häufiger sondern deutlich seltener geworden ist (Lohse 2005. 8 % nach 2 Jahren. Dies wird auch von Kohortenstudien bestätigt. Die Ergebnisse wurden inzwischen bestätigt (Martinez 2005). andere dagegen sehr wohl (Podsadecki 2007).3 % und war damit auf den ersten Blick relativ hoch. Eine wichtige Erkenntnis war. die eine Viruslast unter 500 Kopien/ml erreichten. dass die Viruslast bei vielen Patienten vermutlich auch für Jahrzehnte unter der Nachweisgrenze bleiben kann – immer vorausgesetzt.2 % nach 3. und auch die Behandler lernen dazu. Diese Daten und Erfahrungen zeigen eindeutig. Blips sind ein häufiges Phänomen unter ART und bei 20-40 % zu beobachten (Sungkanuparph 2005). dass die Blips auch unter NNRTIs das Risiko nicht erhöhten. Sungkanuparph 2005). Ob ein Zusammenhang mit der Compliance besteht. Einige Studien fanden keine Beziehung zur Compliance und Blip-Häufigkeit (Di Mascio 2003. dass die Therapie nicht unterbrochen werden muss. In beiden Gruppen lag das Risiko eines virologischen Versagens bei ca. HIV-Patienten und Behandler werden durch die Blips oft verunsichert: kündigt sich hier ein Therapieversagen an? Obwohl Studien nahelegen. Möglicherweise spielen auch immunologische Mechanismen bei der BlipEntstehung eine Rolle.3 Jahren entsprach. Mehr noch: Das Risiko für ein virologisches Versagen nahm mit der Zeit signifikant ab.

oft raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten verlangsamt sich die Geschwindigkeit merklich. In einer prospektiven Studie an fast 1. Nach einem ersten. Er kann extrem variieren. einfach durch Freisetzung von Viren aus den latent infizierten Reservoiren (Jones 2007). die für intermittierende Virämien verantwortlich sein können. über einen Zeitraum von 3-4 Monate alle 2-3 Tage (!) Blut abgenommen (Nettles 2005). Bei einem geschätzten Steady-State-Level der Viruslast von etwa 20 Kopien/ml streuten die Werte einfach im Sinne einer Zufallsverteilung. bevor die Therapie geändert wird. bei denen das Resistenzrisiko wohl doch erhöht ist (Gunthard 1998. Die Blips waren weder mit klinischen Daten noch mit niedrigeren Plasmaspiegeln oder Resistenzen assoziiert. 100 oder 200 CD4-Zellen/µl oder Anstiege auf über 200 oder über 500 CD4-Zellen/µl als Erfolg gewertet. Man macht nichts falsch. So können während einer Lues die Viruslast deutlich ansteigen und die CD4-Zellen abfallen (Buchacz 2004). weshalb man sich erst bei höheren Blips Gedanken machen müsse. statistische Zufälle repräsentieren und nichts mit Therapieversagen zu tun haben. Resultat: je mehr man sucht. Wie auch der Abfall der Viruslast verläuft der Anstieg der CD4-Zellen biphasisch. lag im Median bei 79 Kopien/ml und reichte von 51 bis 201 Kopien/ml. dass eine andere Studie eine klare Beziehung zwischen Höhe des Blips und anschließendem virologischen Therapieversagen fand (Garcia-Gasco 2008). dass Blips (mit niedrigen messbaren Werten) vor allem biologische bzw. wieder einmal den aktuellen Therapieplan durchzugehen. bevor man eine Therapie umstellt. wiederholt messbaren Plasmavirämien zu unterscheiden. Je nach Studie werden Anstiege um 50. Nettles 2004). Zu beachten sind schließlich auch andere Faktoren. Der Blip war allerdings jeweils moderat. Blips sind außerdem von niedrigen. Bei neun der zehn Patienten war während der Beobachtungszeit mindestens eine vorübergehende Viruslast über 50 Kopien/ml messbar.000 Patienten . Blips sollten Anlass sein. Dies ließ die Autoren folgern. desto eher wird man fündig.162 ART Kopien/ml gelegen hatte. In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien (Easterbrook 2002). Jede neue Therapie kann neue Probleme aufwerfen. er ist jedoch nicht genauer definiert. Dazu passt. 96 % der so zufällig verteilten Messwerte lägen allerdings unterhalb von 200 Kopien/ml. Immunologischer Therapieerfolg und –Versagen Unter dem immunologischen Therapieerfolg wird ein Anstieg der CD4-Zellen verstanden. mit den Patienten mal wieder über die Compliance zu sprechen. Bei hohen Blips (> 200-500 Kopien/ml) ist jedoch Vorsicht geboten. Fazit: Nach dem jetzigen Stand sollte eine ART auch bei wiederholten Blips nicht geändert werden. Deswegen sollte jede vermeintlich angestiegene Viruslast kurzfristig kontrolliert werden. So könnte eine durch andere Infektionen induzierte Immunaktivierung das Risiko von Blips erhöhen. Werden die Medikamente regelmäßig genommen oder wird gelegentlich eine Ration ausgelassen? Werden die Einnahmemodalitäten (nüchtern oder zum Essen) ausreichend beachtet? All dies sollte bedacht werden. Auch während Impfungen kann die Viruslast vorübergehend ansteigen (Kolber 2002). Als Versagen wird meist ein fehlender Anstieg oder ein Absinken bezeichnet. Individuell ist der immunologische Therapieerfolg unter ART schwer vorauszusagen.

wenn die Therapieziele – klinisch. Nach unserer Erfahrung gibt es beides: Patienten. Individuell ist der immunologische Erfolg nicht vorhersehbar. . Viard 2004. Ledergerber 2004). ist ein signifikanter Abfall selten.4. Oft erholt sich das Immunsystem nicht vollständig: In der Schweizer Kohorte erreichten von 2235 Patienten. die 1996-97 eine ART begannen. Der immunologische Therapieerfolg ist nicht zwingend an eine maximale Virussuppression gebunden. Der virologische Erfolg ist dafür besser geeignet. Die negativen Auswirkungen eines späten Beginns der ART bleiben oft lange sichtbar. dass sie niedriger bleibt als vor Therapie (Deeks 2002. wird kontrovers diskutiert (Smith 2004. so lange die Viruslast unter der Nachweisgrenze bleibt (Phillips 2002). Der immunologische Therapieerfolg muss dann nicht ständig überprüft werden. nur 39 % CD4-Zellen über 500/µl (Kaufmann 2003). die die Regenerationskapazität des Immunsystems beeinflussen können (s. deren CD4-Zellen schon nach relativ kurzer Zeit auf einem Niveau stagnieren. Therapieziele 163 stiegen die CD4-Zellen in den ersten drei Monaten im Median monatlich um 21. Diskordantes Ansprechen Ein diskordantes Ansprechen liegt vor. Ledergerber 2004). deren CD4-Zellen auch nach fünf oder sechs Jahren noch immer langsam steigen. danach nur noch etwa 50/µl pro Jahr (Mocroft 2007). die CD4-Zellen als entscheidendes Erfolgskriterium heranzuziehen. In EuroSIDA wurden im ersten Jahr etwa 100 CD4-Zellen/µl gewonnen.1). Sofern sich die CD4-Zellen einmal normalisiert haben. Kaufmann 2003+2005. ist es meist nicht sinnvoll. immunologisch und virologisch – nicht alle erreicht werden (Tabelle 4. Ob sich das Immunsystem auch nach längerer Virussuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob nach drei bis fünf Jahren ein Plateau erreicht ist. Auch die Höhe der Viruslast ist nicht wichtig: entscheidend scheint zu sein. unten). Robbins 2009). Aber: je niedriger die CD4-Zellen waren. Möglicherweise gibt der Anstieg während der ersten Monate Hinweise dafür.5 CD4-Zellen/µl (Le Moing 2002). in den folgenden Monaten nur noch um 5. wie gut sich das Immunsystem restaurieren wird (Kaufmann 2005). aber eben auch Patienten. sogar nach 7-10 Jahren noch immer keine Normalisierung auf 500 CD4-Zellen/µl zu beobachten (Kelley 2009).2 CD4-Zellen/µl. So war bei etwa 25 % der Patienten. Mezzaroma 1999. umso unwahrscheinlicher wird eine Normalisierung (Valdez 2002. Auch bei partieller Suppression können sich die CD4Zellen erholen (Kaufmann 1998. die mit niedrigen CD4-Zellen eine ART begannen. Mocroft 2007). Angesichts der vielen Faktoren.

Mehrere Studien zeigten. Marimoutou 2001. < 500 (Moore 2005) bzw. Eine signifikante Immunrekonstitution setzte erst ein. Wolbers 2007). Viard 2001. möglicherweise aufgrund ungünstiger Wechselwirkungen zwischen DDI und Tenofovir. Wir haben Patienten gesehen. Niedrige CD4-Zellen. Zudem gibt es Hinweise. In der Schweizer Kohorte stiegen die CD4-Zellen bei Frauen mehr als bei Männern (Wolbers 2007). Grabar 2000. Definition virologischer Erfolg: Viruslast < 1. Kelley 2009). So wurden bei Patienten. Auch verschiedene Autoimmunkrankheiten (Morbus Crohn. trotz nicht nachweisbarer Viruslast dümpeln die CD4-Zellen herum (Piketty 1998. Cotrimoxazol oder Therapien wie Azathioprin abzusetzen. wie weiter vorgegangen werden soll. Auch trotz der immer besseren Therapien liegt auch heute noch etwa bei einem Viertel aller therapienaiven Patienten ein diskordantes Ansprechen vor. dass der immunologische Erfolg umso häufiger ausbleibt. dass bestimmte antiretrovirale Medikamente ungünstig sind.000 (Grabar 2000) bzw. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab. Tan 2007). Lupus erythematodes) oder eine Leberzirrhose können sich negativ auf den immunologischen Erfolg auswirken. In zwei anderen Studien stiegen die CD4-Zellen unter ABC+3TC bzw. die jahrelang trotz supprimierter Viruslast unterhalb 50 CD4-Zellen/ l blieben. Die Risikofaktoren für einen mangelnden immunologischen Therapieerfolg sind allerdings meist nicht zu beeinflussen und obendrein heterogen (Review: Aiuti 2006). aber auch eine niedrige Viruslast vor Therapiebeginn sind nur zwei Faktoren (Florence 2003. Vor allem bei der Patientengruppe. die auf TDF+DDI (plus Nevirapin) wechselten. Prophylaxen mit Ganciclovir. Auch Drogenkonsumenten zeigen mitunter einen relativ schwachen Anstieg (Dragstedt 2004). Umgekehrt kann eine ART erhebliche CD4-Zellanstiege bewirken. Moore 2005. TDF+FTC . obwohl die Viruslast nachweisbar bleibt. < 50 Kopien/ml (Tan 2007) So kann die Therapie virologisch erfolgreich sein.164 ART Tabelle 4. nicht aber immunologisch. Wolbers 2007. ohne immunologisch Effekte zu zeigen. Kaufmann 2005. Piketty 2001.1: Therapieerfolg in Kohortenstudien Erfolg der ART Virologisch und immunologisch Diskordant: Nur immunologisch Diskordant: Nur virologisch Kein Therapieerfolg Grabar 2000 n = 2236 48 % 19 % 17 % 16 % Moore 2005 n = 1527 56 % 12 % 15 % 17 % Tan 2007 n = 404 71 % 16 % 9% 5% Definition immunologischer Erfolg: CD4-Zellanstieg > 50/µl nach 6 Monaten (Grabar 2000) bzw mindestens einmal im Follow Up (Moore 2005. bei denen die Therapie nur virologisch erfolgreich ist. was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000. Teixeira 2001. Tan 2007). als man den Mut hatte. Moore 2005. Auch das Alter spielt eine Rolle: bei älteren Patienten ist der immunologische Erfolg oft mäßig.oder myelosuppressive Begleittherapien sein. besteht oft Unklarheit darüber. Grabar 2004). signifikante CD4-Zell-Abfälle beobachtet (Negredo 2004). Andere Ursachen können immun. je älter die Patienten sind und je kleiner der Thymus im CT ist (Goetz 2001.

umgestellter ART sollte der virologische Erfolg überprüft werden. dass die Umstellung stets auch ein gewisses Risiko des Therapieversagens. nach den Ursachen suchen! § Je weiter die Viruslast absinkt. Napolitano 2008). desto größer die Schwankungen (die die Patienten oft falsch euphorisieren oder unnötig verunsichern). Praktische Hinweise im Umgang mit Viruslast und CD4-Zellen § Die Viruslast ist der wichtigste Parameter zur Therapieüberwachung – ihn kann man direkt und damit am besten beeinflussen! § Möglichst bei einer Messmethode (im gleichen Labor) bleiben – methodisch bedingte Schwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen! § Nach einem Monat neuer bzw. also der immunologische Erfolg. CD4-Zellen ohne relevanten Anstieg). Das Beispiel von Interleukin-2 (siehe oben im Abschnitt Immuntherapien). . desto wahrscheinlicher wird ein diskordantes Ansprechen (Viruslast gut supprimiert. bei dem höhere CD4-Zellen keinerlei positiven Auswirkungen auf die Häufigkeit opportunistischer Infektionen hatten. Ob sich höhere CD4Zellen letztlich auch tatsächlich in einem klinischen Benefit niederschlagen.4. Therapieziele 165 deutlicher als unter AZT+3TC. Solche Ansätze sind zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch experimentell und sicher nicht als Routine zu empfehlen. § CD4-Zellen geben wahrscheinlich besser über das individuelle AIDS-Risiko Auskunft. § Bei guten Werten kann man die CD4-Zellen deswegen auch seltener messen – Je höher die CD4-Zellen sind. § Vorübergehende. Pozniak 2006). Neue Berichte zeigen überdies. geringfügige Viruslastanstiege (Blips) haben meist keine Relevanz. § Im Gegensatz zur Viruslast ist der Anstieg der CD4-Zellen. Ob bei Patienten mit schlechtem immunologischen Erfolg eine Therapieumstellung auf AZT-freie Regime oder eventuell auch der Wechsel auf eine der neuen Substanzklassen wie zum Beispiel CCR5-Antagonisten (bei denen meist stärkere CD4-Zellanstiege zu sehen sind als unter herkömmlichen Therapien) Sinn macht. ist nicht geklärt. dass die Thymusfunktion und damit die Immunrekonstitution durch Wachstumshormon stimuliert werden könnte (Tesselaar 2008. § Je älter der Patient. mag dafür eine Warnung sein. ist freilich bislang nicht geklärt. Resistenzbildung und neuer Nebenwirkungen birgt. sollten trotzdem kurzfristig (nach 4-6 Wochen) kontrolliert werden. kaum beeinflussbar. § Nach 3-4 Monaten (bei hoher Viruslast spätestens nach 6 Monaten) muss die Viruslast bei der Initialtherapie unter 50 Kopien/ml sein – wenn nicht. desto länger währt der Erfolg. und das trotz vergleichbarem virologischen Erfolg (De Jesus 2004. Studien insbesondere zu Maraviroc laufen. Bis dahin ist zu beachten. In der Schweizer Kohorte hatten Patienten unter AZT-haltigen Regimen nach zwei Jahren etwa 60 CD4-Zellen weniger gewonnen als Patienten ohne AZT (Huttner 2007).

7 (1.1. 1 1. In der Schweizer Kohorte lag bei Patienten.3-5.4) 51. um den klinischen Erfolg zu sichern. In Klammern 95 % Konfidenzintervall Grabar 2000 CD4-Zellen zur Baseline* Therapieerfolg: Komplett = Referenz Nur immunologisch.5 (1. bei denen sich präexistente.1) 3. subklinische Infektionen in den ersten Wochen nach Beginn einer antiretroviralen Therapie manifestieren (siehe auch Kapitel AIDS). berichteten auch andere Kohorten (Thiebaud 2000. Lohse 2006).2-35. Tod (Moore 2005).0 (11.0) 2. dass das Immunsystem.6-58. Bei ihm ist die Argumentation für einen ART-Beginn mitunter schwierig.5 (2.4 (2. dass darauf zurückzuführen ist. Tod) bewertet – obwohl man es eigentlich auch als klinischen Erfolg werten müsste.1-3. Piketty 2001). durch ART besser geht.0) 3.6 (1. dass schlicht zu spät mit ART begonnen wurde. seine Arbeit wieder aufnimmt. RR Kein. Wie soll man auch im Einzelfall nachweisen.3) 150 Piketty 2001 73 Moore 2005 180-250 Klinische Endpunkte: Progression/Tod (Grabar 2000. da dieser subjektiv die Lebensqualität erst einmal verschlechtert. Der klinische Therapieerfolg ist allerdings individuell oft nicht sichtbar. wenn die Viruslast zu keinem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag (Ledergerber 1999). die an AIDS erkrankten oder verstarben. was alles an Komplikationen verhindert werden konnte? Einem beschwerdefreien Patienten kann es nicht besser gehen. Eine OI bei steigenden CD4Zellen bedeutet daher nicht unbedingt ein Versagen der ART.0 (1.2: Morbidität und Mortalität.9 (1.6 %. Wie wichtig ein dauerhafter virologischer Therapieerfolg für den klinischen Erfolg ist.3-3.166 ART Klinischer Therapieerfolg und -Versagen Fast immer wird der klinische Therapieerfolg anhand der Reduktion klinischer Endpunkte (AIDS-Erkrankungen. Je schlechter der Immunstatus.8) 1 1. Die Viruslast muss runter. Definition siehe Tabelle 4. vereinfacht gesagt. nach 30 Monaten bei 6.5) 2. Unterschieden werden muss das klinische Versagen. RR RR = Relatives Risiko *Median.0-2. . Der klinische Therapieerfolg ist sowohl abhängig vom virologischen und immunologischen Therapieerfolg. Tabelle 4. RR Nur virologisch. der bereits konstitutionelle Symptome hat. die CD4-Zellen rauf.8) 9. wenn es einem symptomatischen Patienten. umso wichtiger werden virologischer und immunologischer Erfolg. sondern eher. dass der Patient an AIDS erkrankt oder gar stirbt.5 (1. die ihre Viruslast konstant unterhalb der Nachweisgrenze halten konnten. damit der Patient nicht krank wird – beides ist wichtig.3-229. der Anteil derer. Das gilt zum Beispiel für Immunrekonstitutionssyndrome. von dem klinischen Versagen. Unter klinischem Therapieversagen versteht man meistens. das durch eine versagende ART entsteht.5-4.0 % bei Patienten mit viralem Rebound und sogar 20. Demgegenüber betrug der Anteil 9. bezogen auf den virologischen bzw. immunologischen Therapieerfolg.0) 1 6.1 %.3-5.

Zum Glück ist dies nur sehr selten der Fall.noch AIDS-assoziiert. Was kann erreicht werden? Jeder HIV-Mediziner sieht jeden Tag an seinen Patienten. lebensbedrohlichen Ereignisse. Viele der schweren. die nur bei schwersten Immundefekten auftreten. Andere Erkrankungen wie Tumoren oder (meist Hepatitis-bedingte) Lebererkrankungen nehmen an Bedeutung zu. Nach dieser Statistik stirbt nur noch jeder dritte Patient letztlich an AIDS.990 HIV-Patienten in Dänemark. die heute bei HIV-Patienten unter ART auftreten.000 nicht infizierten Personen verglichen wurden.4. die mit 380. bei dem der Patient schwere Nebenwirkungen entwickelt oder gar stirbt.3: Todesursachen bei HIV-Patienten in Frankreich (Lewden 2008) 2000 (n=964) AIDS-definierende Erkrankungen Nicht-AIDS-definierende Tumoren Lebererkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen Suizid 47 % 11 % 13 % 7% 4% 2005 (n=1042) 36 % 17 % 15 % 8% 5% Andererseits ist der Fall. lag die Lebenserwartung von HIV-Patienten 2000-5 deutlich über der im Fünfjahreszeitraum davor (Lohse 2007). Therapieziele 167 Tabelle 4. CMVRetinitiden oder MAC-Infektionen sind Raritäten geworden. was durch ART möglich geworden ist. die zuvor antiretroviral nicht behandelt wurden – weil sie nichts von ihrer Infektion wussten oder wissen wollten. Auch die Mortalitätsraten liegen heute um ein Mehrfaches niedriger als vor wenigen Jahren (Mocroft 2002). eindeutig als Therapieversagen zu werten. überwachten Patienten ist AIDS dagegen fast eine Rarität. Zu beachten sind schließlich auch andere Ursachen. sind weder ART. Diese so genannten „Late Presenters“ stellen inzwischen einen Großteil der AIDS-Fälle. sondern zum Beispiel hepatisch oder kardiovaskulär bedingt (Reisler 2003). Die folgende Tabelle zeigt die Todesursachen bei verstorbenen HIV-Patienten aus Frankreich in den Jahren 2000 und 2005. . Nach einer Untersuchung von 3. kommen heute so gut wie nicht mehr vor. Vielerorts hat sich die AIDS-Inzidenz auf weniger als ein Zehntel reduziert (Mocroft 2000). Bei kontinuierlich behandelten bzw. Bestimmte Erkrankungen. An AIDS erkranken heute fast nur Patienten.

was durch ART möglich geworden ist* CD4-Zellen Feb 95 Nov 96 Feb 97 Jun 97 Jul 97 Mär 98 Mär 99 Mär 00 Apr 05 Jan 08 AZT+3TC+LPV/r+NVP AZT+3TC+IDV/r+NVP AZT+DDC AIDS: Toxoplasmose. schlicht zu lange. vergleichsweise bescheiden.7/1000 Patientenjahre auf 8. die anhand klinischer Endpunkte den Wert von ART untermauert hat. Alle Prophylaxen (MAC.5: Rückgang von Mortalität und Morbidität in großen Kohorten Wo? (n) Patienten (Zeitraum) Mortalität (/100 PJ) Morbidität (/100 PJ) .abgesehen von Patienten. Cameron 1998.000 < 50 100 < 50 130 < 50 23 (4 %) 12 (1 %) 35 (8 %) Viruslast NA 815. kontrollierter Studien zu diesem dramatischen Rückgang ist allerdings recht limitiert. um den rückläufige Morbidität zu dokumentieren.9 %. die sich über intravenösen Drogenkonsum infiziert hatten (Porter 2008). In einer aktuellen Analyse mehrerer Serokonverter-Kohorten war die Mortalitätsrate von HIV-Patienten in den ersten 5 Jahren nach Infektion gegenüber der Normalbevölkerung nicht mehr erhöht . MAC.4: Fallbeispiel (Frau. in der 1090 klinisch fortgeschrittene Patienten zu der laufenden Therapie entweder Ritonavir-Saft oder Plazebo erhielten. design-bedingt. Weil Studien mit Mono. In der ABT-247-Studie. Polyneuropathie AZT+3TC+IDV 17 (4 %) 147 (22 %) 558 (24 %) 942 (31 %) 744 (30 %) 701 (34 %) 141.oder Duotherapien ethisch nicht mehr vertretbar sind und die Zahl der klinischen Endpunkte immer kleiner wird. Die Datenlage prospektiver.000 500 *Sehr gute Immunrekonstitution trotz schwerstem Immundefekt und mehreren AIDSdefinierenden Erkrankungen.168 ART Tabelle 4. PCP) wurden inzwischen beendet. Stellbrink 2000). lag die Wahrscheinlichkeit von AIDS und Tod nach 29 Wochen im Ritonavir-Arm bei 21.5 % – also ungefähr halb so hoch (Cameron 1998). Tabelle 4. Der Effekt antiretroviraler Therapie macht sich schon früh im Verlauf der Infektion bemerkbar. Gegenüber dem Zeitraum vor 1996 war die Mortalität bei Serokonvertern von 42. prospektive Studien. im Plazeboarm bei 37. Toxo. dauern heute kontrollierte. Auch wären angesichts der extrem niedrigen Progressionswahrscheinlichkeit unrealistisch große Patientenzahlen notwendig – wahrscheinlich wird es deshalb auch in Zukunft nur sehr wenige Studien dieser Art geben (Raffi 2001). in denen die klinische Überlegenheit einer Therapie nachgewiesen werden soll. 41 Jahre) für das. ist die SMART-Studie (siehe Therapiepausen). Bis heute gibt es nur wenige randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten (Hammer 1997. Soor-Ösophagitis D4T+3TC+SQV STOP ART wg. Die Erfolge in diesen Studien waren zudem.5/1000 Patientenjahre in 2004-2006 gefallen (Porter 2008). Eine der wenigen. Mangels randomisierter Studien muss auf die Daten großer Kohorten zurückgegriffen werden.

noch im Lymphknoten oder der Darmmukosa nachgewiesen. Dieser Berliner Patient war an einer Akuten Myeloischen Leukämie erkrankt und einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt worden. Mindestens ebenso deutlich wie der Effekt auf die Inzidenz ist der Effekt von ART auf deren Verlauf. Das Virus wurde weder im Blut. dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war . PCP. CMV. So hatte in den letzten Jahren jeder zweite Patient bei Therapiebeginn weniger als 200 CD4-Zellen (May 2006).4.7 30.410) Europa (7. Nur wer über Heilung spricht. nach ART (9/95-12/97) Alle (94-98) Alle (94-01) Die ersten 3 Monate nach versus 3.331) Europa (8. 12. ihren Patienten die verständlicherweise geweckten Hoffnung auf baldige Heilung zu nehmen. eine Heilung tatsächlich zu erreichen.A. Therapieziel Heilung In einem Kapitel zu Therapiezielen muss auch eine Heilung zur Sprache kommen. dass es zumindest theoretisch möglich sein dürfte. vor versus 3 Mo.574) < 100 CD4-Zellen/µl (1/94-6/97) 6 Mo. dass gerade in den letzten Jahren die AIDS.9 → 3. Da eine allogene Stammzelltransplantation nicht nur aufwändig und .1 → 7.A.nach der Transplantation blieb die Viruslast in dem Patienten. wird sie irgendwann erreichen.und Todesraten nicht weiter abgenommen haben – sowohl 1997 als auch 2003 betrug das AIDS-Risiko etwa 6 %.255) Schweiz (2. Prophylaxen können meist gefahrlos abgesetzt werden. Kaposi-Sarkome ohne spezifische Therapie komplett verschwinden. Angesichts der auf die Publikation folgenden Medienhysterie waren Behandler wochenlang gezwungen.7* 15. Jahr nach ART 29. k. Mortalität/Morbidität jeweils pro 100 PJ = Patientenjahre In der Schweizer Kohorte nahm der Effekt von ART mit der Dauer noch zu – nach mehr als zwei Jahren ART betrug das Progressionsrisiko nur noch 4 % des Risikos ohne ART (Sterne 2005). auch ohne ART über fast zwei Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009).7 → 2. Nach den Erfolgen der letzten zwanzig Jahre.000 Patienten) zeigten allerdings.6 → 2.3 *MAC. Mehrere große Kohorten (über 20.556) Weltweit (12. 15.4 → 8. Diese Effekte werden in den entsprechenden Kapiteln genauer besprochen.7 k. 169 21. bei fungalen OI ist er nicht ganz so ausgeprägt (D’Arminio 2005).9 → 1. der vorher eine sehr hohe Viruslast gehabt hatte. Therapieziele Palella 1998 Ledergerber 1999 Mocroft 2000 Mocroft 2002 D’Arminio 2005 USA (1. muss in Zukunft nach Meinung vieler Forscher die Heilung das Hauptziel werden.A. Möglicherweise wird inzwischen in vielen Fällen zu spät mit einer ART begonnen.A. durch die bei vielen Patienten eine Kontrolle der Infektion auf Jahrzehnte möglich geworden ist.8 k.5 k. Der ART-Effekt auf die Inzidenz einzelner AIDS-Erkrankungen ist wahrscheinlich unterschiedlich: Am deutlichsten ist der Rückgang viraler OI. Erkrankungen wie Kryptosporidien oder PML können ohne spezifische Therapie ausheilen. Der im letzten Jahr veröffentlichte Fall eines Berliner Patienten zeigt zumindest.

Auch in Zellen des Gastrointestinaltraktes findet noch Replikation statt. Korezeptordefekte können nur einen Teil der Fälle erklären. Diese so genannten „elite controllers“. Muss auch das letzte Virus aus dem Körper entfernt werden? Eine Heilung könnte auch bedeuten.6: Beispiel für einen „elite controller“ Datum 04/03 04/03 01/04 06/04 05/05 01/07 Drei Jahre ohne ART (HA)ART Akute HIV-Infektion (im Blot 5 Banden positiv) Start mit ART (AZT+3TC+IDV/r) ART nach 8 Monaten abgesetzt CD4-Zellen 203 (8 %) 412 (12 %) 838 (52 %) 467 (46 %) 1288 (51 %) 841 (44 %) Viruslast > 1 Mio > 1 Mio < 50 < 25 44 < 25 Kommentar: Ob die ART während der akuten Infektion einen Effekt hatte. von denen es in jeder größeren Ambulanz ein paar gibt. findet man vergleichsweise winzige Virusmengen. Dies gilt vor allem für Zellen im Blut. die ein lebenslanges Reservoir bilden (Saksena 2003). aber auch in Lymphknoten und im Sperma (Lafeuillade 2001. ist unklar. deren Viruslast seit sieben Jahren unter ART erfolgreich . Das Problem der latenten Reservoire Eine Eradikation von HIV. Aber was macht die HIV-spezifische Immunantwort dieser Patienten so effektiv. Nunnari 2002). die ohne Therapie unterhalb der Nachweisgrenze liegt (Tabelle 4. ist ein solcher Ansatz sicher nicht allgemein praktikabel. wenn im Blut nichts mehr nachweisbar ist. ob der Berliner Patient tatsächlich auf Dauer keine ART mehr brauchen wird bzw. Wesentlicher Grund sind die latent HIV-infizierten Zellen. bei denen lebenslang niedrige Virusmengen persistieren. was macht das Virus so „unfit“. eindrucksvoller noch. Einigen Patienten geling dies bereits jetzt.170 ART teuer. Tabelle 4. Furtado 1999. Zhang 1999. eine Viruslast. bis die letzten latent infizierten Zellen entfernt sind? In einer Studie an 62 Patienten. die HIV-Infektion ohne medikamentöse Hilfe zu kontrollieren – analog zu anderen Virusinfektionen wie zum Beispiel Herpes. In diesen Zellen findet auch nach Jahren suffizienter Virussuppression noch virale Transkription statt (Finzi 1999. die Entfernung sämtlicher Viren aus dem Körper. wirklich geheilt ist: Mut für die Zukunft macht der Fall jedoch allemal. haben über viele Jahre normale CD4-Zellen und. Derartige Verläufe gibt es auch ohne Behandlung. Sharkey 2000). welche genetischen Veränderungen liegen dem zugrunde? Diesen Fragen gehen derzeit viele führende Arbeitsgruppen nach. Was ist Heilung? Eine wichtige Frage ist. dass der Körper in der Lage ist. Auch wenn bislang nicht geklärt ist. Nur wenn man mit ultrasensitiven Methoden oder im Lymphknoten nachschaut. ob eine Eradikation für eine Heilung notwendig ist.6). sondern derzeit lediglich von akademischem Interesse. sondern vor allem auch hochriskant ist (mit Mortalitäten bis zu 30 %). ist zum jetzigen Zeitpunkt immer noch unrealistisch. Wie lange dauert es.

8: 88-97. dass eine Eradikation mit den derzeitigen Wirkstoffklassen definitiv nicht erreichbar sein wird (Shen 2008. Im Sommer 2005 sorgte eine Pilotstudie zu Valproinsäure für Aufsehen. Ob sich dies auch in latent infizierten Reservoiren nachweisen bzw. et al. Angesichts der Komplexizität des Immunsystems. zur Klinik ist es vermutlich noch ein weiter Weg (Sakar 2007). Hydroxyurea oder OKT) versucht. Arponen S. Patel P. die mit den heutigen Mitteln kaum detektierbar und nicht spezifisch zu erreichen ist. In einer weiteren Studie bei vorbehandelten Patienten war der Effekt auf die provirale DNA unter Raltegravir höher als unter anderen Substanzen (Arponen 2008). In drei von vier HIV-Patienten fiel die Zahl der infizierten. Selbst in einer hochselektierten Patientengruppe. um HIV zu eradizieren (Strain 2004). AIDS Rev 2006. 18:2075-2079. Fazit: Latent infizierte Zellen unterscheiden sich von nicht infizierten Zellen nur durch eine Winzigkeit. Das Herausschneiden des HIV-Genoms aus infizierten Zellen mittels spezieller Rekombinasen gelingt zwar im Labor. Momentan laufen zahlreiche Studien. Bisherige Intensivierungs-Versuche blieben ohne Erfolg (Ghandi 2009.4 Jahren.4. dass Valproinsäure tatsächlich einen Effekt hat (Steel 2006. in denen untersucht wird. et al. die man erst allmählich zu verstehen beginnt. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections. ruhenden CD4-Zellen signifikant ab. Literatur zu Therapiezielen Aiuti F. das als Inhibitor der HistonDeacetylase 1 zu einer Ausschwemmung von HIV aus ruhenden T-Zellen führen soll (Lehrman 2005). Folgestudien lassen allerdings stark bezweifeln. 15th CROI 2008. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral DNA reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. Wahrscheinlich würde deshalb selbst eine komplette Inhibition der Virusreplikation nicht ausreichen. deren Stabilität wahrscheinlich sogar unabhängig von einer residuellen Virusreplikation ist. in der bei therapienaiven Patienten unter Raltegravir signifikant schneller eine Viruslast unter der Nachweisgrenze erreicht wurde als unter Efavirenz (Murray 2007). Siliciano 2009). Einige Forscher vertreten mittlerweile die Auffassung. ergab sich immer noch eine Eradikationszeit von 51. erreichen lässt. Therapieziele 171 supprimiert war. Abstract 796. Ob die neuen Wirkstoffklassen und Immuntherapien. Es wurde daher mit verschiedenen Methoden (IL-2. wird sich zeigen. Failure to reconstitute CD4+ T-cells despite suppression of HIV replication under HAART. Latent infizierte Reservoire bestehen überdies aus sehr heterogenen Zellpopulationen.2 Monate für das latent infizierte Zellreservoir (Siliciano 2003). Benito J.2 Monaten unter ART (Siliciano 2003). zusätzlich zu einer klassischen ART gegeben. Siliciano 2007). in der während mindestens drei Jahren stabiler ART kein einziger Blip messbar war und in der insgesamt ein Trend für eine etwas schnellere Abfallrate der infizierten Zellen beobachtet wurde. einem Antiepileptikum. Die berechnete Zeit bis zur Eradikation dieser Reservoire lag bei 73. betrug die Halbwertszeit 44. scheint eine Lösung noch in weiter Ferne. Pomerantz 2002). Ein Auswaschen der Reservoire oder eine Eliminierung aller infizierten Memory-Zellen war bislang entweder erfolglos oder zu toxisch. Buchacz K. die Halbwertszeit sank auf 2-3 Monate – deutlich weniger als den aus anderen Studien ermittelten 44. Jones 2009. die latenten Reservoire auszuwaschen – bislang ohne Erfolg (Kulkosky 2002. ob sich die Abfallraten durch neue Substanzen wie Integrasehemmer oder Entry-Inhibitoren verbessern lassen. eine Perspektive sind. Beflügelt werden die Hoffnungen vor allem durch eine Studie. Taylor M.2 Jahren. Lozano S. muss jedoch bezweifelt werden. AIDS 2004. Luna 2009). Boston. . Mezzaroma I.

Alkasspooles S. Callaway DS. et al. AIDS 1998. et al. Characteristics. Kitchen CM. 340:1614-22. et al.41:361-72. Treatment initiation with zidovudine-containing potent antiretroviral therapy impairs CD4 cell count recovery but not clinical efficacy. Le Moing V. et al. Nunnari G. 163:2187-95. et al. Ledergerber B. De La Rosa A. Opravil M. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral suppression to < 400 copies/ml. Coombs RW. Ann Intern Med 2001. Viral blip dynamics during highly active antiretroviral therapy. determinants. Thiebaut R. et al. predictors and outcome. predictors of immunological failure after initial response to highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected adults: A EuroSIDA study. Sudre P. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1. et al. N Engl J Med 1999. Kempf DJ. Haubrich R. Lancet 1999. Gabr AH. CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with HAART. Huttner AC. Danner S. Arch Intern Med 2006. Mocroft A. et al. Pantaleo G. Wong JK. Lancet 1998. Xu Y. 360:692-8. d'Arminio Monforte A. Clin Infect Dis 2005. AIDS 2001. et al. Bassett R. Jones J. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir. Grabar S.45:483-93. Erard V. Nowak D. Le Moing V. Martin JN. Sabin CA. Los Angeles. Human immunodeficiency virus replication and genotypic resistance in blood and lymph nodes after a year of potent antiretroviral therapy. Di Mascio M. Dragsted UB. Telenti A. Haas D. Perelson AS. Clin Infect Dis 2009. HIV Med 2003. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. Herrera G. et al. Cozzi Lepri A. Dreezen C. J Infect Dis 2002. Ribaudo H. AIDS 2001. Grabar S. Clin Infect Dis 2004. Di Mascio M. Kulkosky J. 77:12165-72. J Infect Dis 2004. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. Finzi D. Easterbrook PJ. Blankson J. Markowitz M. Ledergerber B. Levitan D. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of HAART. Markowitz M. Vella S. Havlir DV. Mossner M. Kousignian I. Opravil M. Sobel A. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-. Carrieri MP. et al. MacMahon D. Rode RA. even in patients on effective combination therapy. Dynamics of intermittent viremia during highly active antiretroviral therapy in patients who initiate therapy during chronic versus acute and early HIV type 1 infection. Phair JP.21:939-46. Episodes of low-level viral rebound in HIV-infected patients on antiretroviral therapy: frequency. Waters A. Egger M. Clin Infect Dis 2000. AIDS 2002. et al. 15:983-90. Phillips A. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Grant RM. Kelley CF. et al. Arch Intern Med 2005. et al. Phillips AN. Human genetic variability and HIV treatment response. J Virol 1998. Teofilo E. Louie M.61:699-704. Hütter G. Gunthard HF. Otero M. N Engl J Med 2009. N Engl J Med 1997. DeJesus E. d'Arminio Monforte A. NNRTI-. AIDS 2002. et al. 166: 521-8. 48:787-94. AIDS 2002. et al. 16: 537-42. . Blanco F. Boscardin WJ. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. 190:148-55. 16th CROI 2009 Montréal. Persistence of HIV-1 transcription in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral therapy. Intensification and stimulation therapy for HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive HAART. Staszewski S. Abstract 424. Chene G. Nat Med 1999. J Virol 2003. Gandhi R. zidovudine. Heath-Chiozzi M. AIDS 2004. et al. Kaufmann D. 15:1576-9. 30 Suppl 2: S177-84. et al. Deeks SG. 135: 954-64.4:255-62. et al. Demeter LM. The changing incidence of AIDS events in patients receiving highly active antiretroviral therapy. 5: 512-7. 1996 to 2002. 16:21-9. Ledergerber B. Deeks SG. J AIDS 2007.39:1038-46. 18:2029-2038. 351:723-4. 351:543-9. Transient viremia. JAMA 2001. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. et al. Decreased recovery of CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART. ACTG 320 Study Team. et al. Furtado MR. et al. and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/microL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. 286:171-9. Hughes MD. plasma viral load. et al. 14th CROI 2007. Le Moing V. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. 16: 201-7. et al. Siliciano JD. Perrin L. Kolber MA. et al. et al. Louie M. Bosch R. Hughes MD. Pantaleo G. 186:1403-11. J Antimicrob Chemother 2008. et al. et al. JAMA 1999. Maida I. 78:10566-73. 165:416-23. Aga E. and reservoir replenishment in HIV-infected patients on antiretroviral therapy. Current HIV/AIDS Reports 2006. 72:2422-8. 133: 401-10. 282: 2220-6. Riddler S. J Infect Dis 2002. Lampe FC. et al. for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Furrer H. Hunt PW. Prevalence and predictive value of intermittent viremia with combination HIV therapy. Ives N. 3:53-58. Kaufmann GR. AIDS 2007. No decrease in residual viremia during raltegravir intensification in patients on standard ART. 16:1521-7. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study. Chene G. Ann Intern Med 2000. Swiss HIV Cohort Study. Duration and predictors of CD4 T-cell gains in patients who continue combination therapy despite detectable plasma viremia. et al. 353: 863-8. Florence E. Lundgren J. Wiegand A. 12: F9-14. Abstract 137. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. J Virol 2004. Changes over time in risk of initial virological failure of combination antiretroviral therapy: a multicohort analysis. et al. Hammer SM. Lancet 1998. Determinants of virological response to antiretroviral therapy: implications for long-term strategies. and lamivudine. Clinical progression and virological failure on HAART in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Abstract 423b. Weber R. and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s. Jones LE. et al. Kaufmann GR. AIDS 2002. Ignacio CC. Garcia-Gasco P. 16th CROI 2009 Montréal. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Goujard C. Arch Intern Med 2003. Wiley D. Results from the French Hospital Database on HIV. Squires KE. Kaufmann GR. Battegay M.172 ART Cameron DW. Goetz MB. Barbour JD. Gatell JM. Egger M. The duration of viral suppression during protease inhibitor therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV-1 RNA at the nadir. et al. 337:725-33. 185: 471-80. No evidence for decay in the latent reservoir in HIV-infected patients receiving intensive enfuvirtide-containing ART.

Mezzaroma I. Gallant JE. et al. Mallet A. JAIDS 2001. Weiss L.42:136-44. Antivir Ther 2004. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. Clin Infect Dis 2006. Thomas F. et al. et al. Chene G.196:1773-8. Lohse N. Pozniak AL. et al. Tousset EP. 286:2560-7. Clinical and immunologic response without decrease in virus load in patients with AIDS after 24 months of HAART. Porter K. Ledergerber B. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The "Mortalité 2000 and 2005" surveys (ANRS EN19 and Mortavic). Gotway MB. Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen. Han C. et al. Abstract 14. J AIDS 2008. Yip B. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV. 25:36-43. Robbins GK.370:407-13. Raffi F. Piketty C. Changes over time in the risk of death following HIV seroconversion compared with mortality in the general population. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. 2:330-5. Rode RA. Rosenthal E. 364:51-62. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Lohse N. Virological control during the first 6-18 months after initiating highly active antiretroviral therapy as a predictor for outcome in HIV-infected patients: a Danish. Chene G. population-based. Clin Infect Dis 2009. 13:669-76. Predictors of optimal virological response to potent ART. Podsadecki TJ. Youle M. 183:1328-35. Katlama C. Youle M. Safety and efficacy of once-daily didanosine. 368: 451-8. Sannes M. 43: 535-40. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark. et al. 6-year follow-up study. et al. Pinter E. Science 2007. Tenofovir disoproxil fumarate. Miller V. Montaner JS. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. Boston. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. and morphologic changes--a 96-week analysis. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. Morini JP. Palmer S. JID 2007. Buchholz F. J Clin Invest 2008. 34: 37986. Piketty C. Pomerantz RJ. et al. Mira JA. Marimoutou C.316:1912-5. Neaton JD. et al. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults. 29:1423-30. et al. Genotypic resistance in HIV-1-infected patients with persistently detectable low-level viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. et al. 16th CROI 2009 Montréal. Kelleher D. Phillips AN. et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Burman WJ. Moore AL. Lohse N. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. Macias J. AIDS 1999. Llibre J. 293:817-29. Walker AS. 12:745-50. Moorman AC. et al. Lederman MM. Maggiolo F. AIDS across Europe. May T. Lipman M. Conway B. 16:1663-71. Raised viral load in patients with viral suppression on HAART: transient increase or treatment failure? AIDS 2002.19:1065-1069. Martinez V. Delaney KM. 13:1873-80. AIDS Rev 2003. Larrousse M. Lancet 2005. et al. Obel N. and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic. 16: 1073-5. 7:251-6. et al. Progression to AIDS or death as endpoints in HIV clinical trials. J AIDS 2003. et al. Intermittent HIV-1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HAART. et al. et al. Lancet 2000. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. No evidence of an association between transient HIV viremia ("Blips") and lower adherence to the antiretroviral medication regimen. Lancet 2007. Clin Infect Dis 1999.21:2315-21. immunologic. Negredo E. Decreased adherence to antiretroviral therapy observed prior to transient human immunodeficiency virus type 1 viremia. et al. Phillips AN. Costagliola D. Hogue IB. Hauber I. AIDS 2002. Katlama C. emtricitabine. Hamouda O. Marcelin AG. et al. Emery S. Mocroft A. HIV Clin Trials 2001. 40: 288-93. Kieffer TL. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. Murray JM. Hauber J. Nogales C. et al. Carlesimo M. et al. et al. Golin CE. Phillips AN. Kronborg G. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384. Potter SJ. 39:1030-7. Kelleher AD. Palella FJ JR. 146: 87-95. et al. et al. 14: 2635-42. Vrijens BC. Reservoirs of HIV-1 in vivo: implications for antiretroviral therapy.362:22-9. Pirali A. Nettles RE. Lancet 2006. Suppression of plasma viral load below 20 copies/ml is required to achieve a long-term response to therapy. Liu H. Kirk O. Mocroft A. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. Prognostic factors of combined viral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy. 34: 91-7. et al. May MT. Miller LG. Tedaldi EM. Castiel P. Mocroft A. Katlama C. 9:335-42. Saag MS. 1996-1998. Durability of HIV-1 viral suppression over 3.4. 1994-98: the EuroSIDA study. et al. 15 th CROI 2008. McKinnis R. et al. Aquitaine cohort. Hogg RS. Saksena NK. AIDS 1998. 19:815-22. et al. Chapman S. significantly reducing the second phase. Reisler RB. Belec L. Molto J. Clin Infect Dis 2002. AIDS 2001. 338:853-60. Abstract 574. Raboud JM. DeJesus E. et al. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy. Brettle R. Sterne JA. Lancet 2004. Gerstoft J. Lassalle R. J AIDS 2006.3 years with multi-drug antiretroviral therapy in previously drug-naive individuals. et al. J AIDS 2000. 48:590-8. Weber R. et al. et al. Reservoirs of HIV type 1: the main obstacles to viral eradication. 356:291-6. J Acquir Immune Defic Syndr 2005. Transient rebounds of low-level viraemia among HIV-infected patients under HAART are not associated with virological or immunological failure. 15: 2379-84. Lancet 2003. Migliorino M. Schmidt D. Sabin C. Normalisation of CD4 counts in patients with HIV-1 infection and maximum virological suppression who are taking combination antiretroviral therapy: an observational cohort study. Spritzler JG. Luna MM. AIDS 2000. AIDS 2002. Moore DM. et al. Renaud M. Simmons RP. JAMA 2001. Nettles RE. Mocroft A. Pedersen G. AIDS 2005. Gatell J. et al. et al. Hanna GJ. AIDS 2007. AIDS 1998. Chan ES. 189:1487-96. 1995-2005. Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: an observational study. N Engl J Med 1998. 366: 549-55. Mercie P. Lampe F. JAMA 2005. Napolitano LA. 16:615-8. Phillips AN. 48:350-61. 5:3-18. Lewden C. Therapieziele 173 Ledergerber B. Clin Infect Dis 2004. Lehrman G. Sarkar I. Ann Intern Med 2007. tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach. Munoz-Moreno JA. AIDS 2005. J Infect Dis 2004. Kieffer TL. Abstract: . Powderly WG. Johnson AM. Kronborg G. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. et al. Hansen AB. AIDS 1999. Lundgren JD. Staszewski S. 27:161-7. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. HIV-1 intermittent viraemia in patients treated by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based regimen. J Infect Dis 2001. et al. Kwon P. 12: 1619-24. Antivir Ther 2002. Declining morbidity and mortality among patients with advanced HIV infection.

retroconference. AIDS 2002. J Infect Dis 2004. Thiebaut R. Wolbers M. et al. Valdez H. 340: 1605-13. Growth hormone resurrects adult human thymus during HIV-1 infection. et al. Youle MS. Stellbrink HJ. 18:1953-6. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. et al.9:727-728. et al. Seyfried W. Ledergerber B. 15:1749-56. AIDS 2004.htm Zhang L. 6: 76-81. Sklar PA. Tenner-Racz K. Long-term changes in circulating CD4 T lymphocytes in virologically suppressed patients after 6 years of highly active antiretroviral therapy. Teixeira L. Aga E. Jacqmin-Gadda H. et al. Sedaghat AR. 20: 1681-2. 16:1859-66. et al. et al. Battegay M. Smith CJ. Lancet 2005.org/2007/Abstracts/28568. Hirschel B. Connick E. 20:295-307. Proc Natl Acad Sci U S A 2003. Siliciano R. et al. Greenough T. Nat Med 2008. Peterson S. Sabin CA. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Strain MC. et al. Clin Infect Dis. Heterogeneous clearance rates of long-lived lymphocytes infected with HIV: intrinsic stability predicts lifelong persistence. No change to HIV-1 latency with valproate therapy. Nature Med 2003. 366:378-84. Siliciano JD. 183: 1290-4. Smith KY. et al. Teo I. Abstract 518. Steel A. Clark S. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. et al. Limited immune restoration after 3 years' suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advanced disease. Clumeck N. AIDS 2006. 18:45-9. Baker RK. Hernan MA. et al. et al. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. Morlat P. Viard JP. Callender M. Mocroft A. Smith K. Sungkanuparph S. Prevalence and clinical correlates of HIV viremia ('blips') in patients with previous suppression below the limits of quantification. Havlir DV. Miedema F. Overton ET. Los Angeles. Persistence of episomal HIV-1 infection intermediates in patients on HAART. Randomised. AIDS 2001. Valdez H. et al. J Infect Dis 2001. 16:2035-41. 14:971-8. et al. Chiesi A. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Intermittent episodes of detectable HIV viremia in patients receiving nonnucleoside reversetranscriptase inhibitor-based or protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy regimens are equivalent in incidence and prognosis. McCune JM. Abstract: http://www. Kajdas J. 41:1326-32. Stability of the latent reservoir for HIV-1 in patients receiving valproic acid. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. Finzi D. Hubert JB. Lai J. multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Ramratnam B. Burgard M. Sterne JA.174 ART Sharkey ME. Nat Med 2000. Tesselaar K. Ward DJ. et al. 100:4819-24. J Infect Dis 2007. Bosch RJ. 190:1860-8. J Clin Invest 2008. Abstract 16. et al. AIDS 2002. AIDS 2000. N Engl J Med 1999. et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study. Hawkins DA. 16th CROI 2009 Montréal. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Clin Drug Invest 2000. Gunthard HF. Teo I. Siliciano JD. 14:762-6.195:833-6. Valdez H. et al. AIDS 2004. Shen L. 14th CROI 2007. . Viard JP. Predictors for CD4 cell count increase for patients with sustained viral load suppression within 1 year after starting cART: The Swiss HIV cohort study. Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level.

Wann mit ART anfangen? 175 5.de EACS: European AIDS Clinical Society (EACS).a. In der folgenden Tabelle 5. Fauci) Die Indikation für die antiretrovirale Therapie steht auf drei Säulen: Klinik. ob eine ART begonnen werden soll oder noch gewartet werden kann. bei hoher Viruslast und raschem CD4-Abfall von > 120/Jahr (DHSS) „bis 500 CD4-Zellen vertretbar..1: Verschiedene Leitlinien zum Zeitpunkt des Therapiebeginns Klinisch CDC B+C CDC A CDC A CD4Zellen/µl Alle Werte < 200 200-350 Der ART Beginn ist. Tabelle 5.daignet.nih. Es scheint auf den ersten Blick einfach zu sein: Je kränker der Patient. dass nationale und internationale Therapie-Empfehlungen in den letzten Jahren immer wieder modifiziert wurden. Datenlage allerdings nicht so klar wie für < 200 CD4-Zellen“ (DHSS) „im allgemeinen ratsam (breiter Konsens). October 2008. Europa und Deutschland aufgeführt. wahrscheinlich relevanter. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. September 2008. Der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn wird dennoch weiter kontrovers diskutiert. Langzeittoxizitäten aufgerechnet werden.eu . Sie stimmen inzwischen zumindest in der Frage des Therapiebeginns relativ gut überein. EACS) „zu empfehlen.aidsinfo. führten dazu. 2008. http://www. je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast. bei < 10 % relativer CD4-Zellzahl eindeutig zu empfehlen“ (DÖ) „zu empfehlen“ (EACS) „kann bei einigen Patienten zu erwogen werden“. November 3.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL. EACS) zu empfehlen (DHSS.pdf DÖ: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion. Gegen das AIDS-Risiko muss das Risiko viraler Resistenzen und. Lyles 2000) – und umso dringlicher die Therapieindikation. http://www..000. DÖ. http://www. desto höher ist das AIDS-Risiko (Mellors 1997. Wann mit ART anfangen? Christian Hoffmann "It’s the most important question in HIV therapy" (A. Sie sind die wichtigsten Entscheidungshilfen bei der Frage. über 500 CD4-Zellen zu verschieben“ (EACS) CDC A > 350 DHHS: US Department of Health and Human Services. CD4-Abfall > 50-100/Jahr oder HCV-Koinfektion..eacs. Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe.5.1 sind die aktuellen Empfehlungen aus den USA. oberhalb 500 CD4-Zellen im allgemeinen abzulehnen“ (DÖ) „kann bis 500 CD4-Zellen angeboten werden bei Viruslast über 100. Diese Risiken und die Erkenntnis. u. DÖ. CD4Zellen und Viruslast. zu empfehlen (DHSS. dass eine Eradikation bis auf weiteres nicht möglich sein wird.

CD4Zellzahl und Viruslast.6 2. innerhalb von 6 Monaten ohne Therapie an AIDS zu erkranken. Die Spannbreite des Progressionsrisikos.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. nach Alter. Wie hoch ist das Progressions-Risiko? Es macht Sinn.176 ART Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. in denen weit über 20. Höhe der Viruslast und CD4-Zellen (Daten aus der „Prä-HAART-Ära“) 100 CD4/ l 35 Jahre Viruslast 10. Tabelle 5. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien. Metaanalysen und Datenbanken. kann individuell aber auch später begonnen werden. Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück. verträglicheren Medikamente wird die ART wieder früher begonnen.000 20.7 4. nachdem sie 1998 noch bei 270/ l lag (May 2006).0 4. sofern keine ART begonnen wird. Angesichts der immer besseren. Tabelle 5.3 200 CD4/ l 350 CD4/ l Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen. Eine ART darf auch früher. dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen.000 10.2 sind (ausgewählte) Risiken für AIDS innerhalb der nächsten sechs Monate aufgeführt. In Europa hat sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/ l eingependelt. die aus über 3.8 3. sich das aktuelle Risiko eines Patienten.6 Viruslast 100. reicht von fast 0 bis fast 50 %. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als Grenze für den Therapiebeginn festgelegt.in der realen Situation muss. 5. In Tabelle 5.000 Patienten aus der „Prä-HAART-Ära“ ermittelt wurden (Phillips 2004).2 1. AIDS 2004.1 2.2: Das prozentuale Risiko. bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. zu vergegenwärtigen.000 Viruslast 100. weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen.5 Aus: Phillips A. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind .6 9. 18:51-8. die ART einzunehmen. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze. Einig sind sich die Leitlinien derzeit.000 Patienten zwischen . bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation. lediglich berechnet aus Alter.3 10. Hier sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch. um die Therapieindikation zu stellen. an AIDS zu erkranken. Dies verdeutlicht.000 55 Jahre Viruslast 10. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt.1 1. CASCADE Collaboration. wie hilfreich diese Surrogatmarker sind. Derartige Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein.

artcohort-collaboration. Wann mit ART anfangen? 177 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). Tabelle 5. kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend.org Wer es für den Einzelfall genau wissen will. in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003).org bestimmen (May 2007).000 VL>100. galt als kontinuierlich behandelt). angesichts der besseren Kombinationen. das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen. Zu beachten ist.000 16 (29) 19 (35) 13 (26) 16 (31) 12 (24) 14 (29) 7 (17) 9 (21) 4 (11) 5 (13) 3 (9) 3 (11) 13 (25) 16 (29) 11 (22) 13 (26) 10 (20) 12 (24) 6 (14) 7 (17) 3 (9) 4(11) 2 (7) 3 (9) 12 (22) 14 (26) 10 (19) 12 (23) 8 (18) 10 (22) 5 (12) 6 (15) 3 (8) 3 (10) 2 (6) 2 (8) 10 (19) 12 (23) 8 (17) 10 (21) 7 (16) 9 (19) 5 (11) 6 (13) 2 (7) 3 (8) 2 (6) 2 (7) 25-49 CD4/ l 50-99 CD4/ l 100-199 CD4/ l 200-350 CD4/ l > 350 CD4/ l Aus: http://www.000 ab 50 Jahre VL<100. dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten.art-cohort-collaboration. . später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben. Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin. Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle. dass die Risiken heute.5.000 VL>100. dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird. könnte dazu führen. Eine Analyse von fast 10. Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein.3: Das prozentuale Risiko.000 VL>100. Es ist auf dieser Website auch möglich. niedriger sind.000 30-39 Jahre VL<100. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar. dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient.000 VL>100. der eine Therapie begann. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. Auch der Umstand.000 40-49 Jahre VL<100. Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum < 25 CD4/ l 16-29 Jahre VL<100.000 Patienten. kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf der Website http://www.

eine "verschleppte" Grippe. dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt. sondern auf das Durchhalten kommt es an. bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. zwei Tage. dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet. Es macht zudem Sinn. Nicht auf das Anfangen. ob der Patient für Studien in Frage kommt. um sie emotional auf die ART vorzubereiten. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar. Unsere Erfahrung ist. etwas über seine Lebensweise und Motive zu erfahren. Aber: auch dann geht es nicht um ein. sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden. Man sollte sich ein Bild von dem Patienten machen und versuchen. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich. dass die Patienten dann motivierter sind. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben. auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. eine neue Studie. obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden. sollte. Jemandem. aber oft genauso große Angst vor der Therapie („Pillen sind der Anfang vom Ende!“). der mit einer Therapie begonnen hat – dies sind keine Therapie-Indikationen. ein Partner. Einem Patienten bei der ersten Vorstellung gleich eine ART zu verschreiben. ist meist unklug. eine Therapie anzufangen. ob der Patient wirklich bereit ist. wenn noch gar keine ART notwendig ist. besser gewartet werden. gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren.178 ART Erfahrungen aus der Praxis Selbst bei eindeutiger ART-Indikation sollte vorab geklärt werden. warum er zum Arzt gegangen ist und was er eigentlich erwartet. Ein einziger gesunkener CD4-Wert. die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint ("früher hatte ich so etwas nicht"). Viele Patienten haben Angst vor AIDS. ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung ("von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört"). Arbeitswechsel) vorgeschoben. sollte man diese nicht vorenthalten. Mitunter wird die Entscheidung vorschnell getroffen. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen . Frühjahrsmüdigkeit. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen. sofern die Werte nicht zu schlecht sind. Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. in denen geklärt wird. Sonografie) und Informationsgespräche. da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. Oft kommt es vor. Prüfungen. Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax. der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte. Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen – der Beginn einer Therapie bedeutet nicht. Wenn ein Urlaub ansteht. Patienten mehrfach einzubestellen.

wird mit ART begonnen. dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. Wir tendieren außerdem dazu.000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %. Auch in der Tabelle 5. aber sich auch nicht ewig vom Patienten vertrösten lassen § Nicht nur die absoluten CD4-Zellen bewerten . innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken – mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/ l und 30. um den Patienten kennen zu lernen (warum ist er so spät gekommen?).eacs. Praktische Hinweise zum Therapiebeginn Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl und bei AIDS § Zügig mit ART beginnen! Das Ende einer PCP-Therapie muss nicht abgewartet werden § Man sollte sich trotzdem Zeit nehmen.eu/guide/index. bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen. Grabar 2004). damit sich der Patient zumindest grob etwas darunter vorstellen kann § Ängste und Vorbehalte des Patienten vor der Therapie ansprechen § Auf der anderen Seite Patientenwunsch nach Therapie grundsätzlich respektieren. die lediglich ein schlechteres . Allerdings gibt es auch Studien. Dort wird darauf hingewiesen. bei deren Unterschreitung man eine ART beginnen würde § Möglichst kein Therapiestart vor einem Urlaub oder anderen großen Ereignissen. zu untersuchen. Erst wenn diese Dinge geklärt sind. aber auch klären. Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5. wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005). ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Sinnvoll ist auch.auch auf andere individuelle Faktoren achten (siehe Kasten Seite 184) § Rechtzeitig prüfen. Wann mit ART anfangen? 179 Situation machen. da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002. Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004).htm). die das Lebensalter berücksichtigt hat.5. So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4Zellen/ l in einer Studie um das Vierfache erhöht.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. ist die der Europäischen AIDS-Gesellschaft EACS (http://www.1) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/ l und einer Viruslast von 100.000 Kopien/ml. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden. dass Patienten über 55 Jahren bereits bei 350-500 CD4-Zellen/ l eine Therapie angeboten werden sollte. Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. Die erste Leitlinie überhaupt. warum der Patient eine Therapie möchte § Rechtzeitig Schwellenwerte definieren. aufzuklären und Prophylaxen zu beginnen Oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl § Hier hat man mehr Zeit § Aber auch hier frühzeitig über ART sprechen.

4: Patientenbeispiel.500 12. kann als fakultativ opportunistische Erkrankung auch ohne Immundefekt auftreten. Es kann vertretbar sein. Um Missverständnissen vorzubeugen: Für alle OI wie zum Beispiel PCP.180 ART immunologisches Ansprechen. wenn es zum Beispiel wie bei einer PML sonst keine spezifische Therapie gibt. als AIDS-Erkrankung eigentlich eine „dringliche“ Therapieindikation. k. Eine weitere Ausnahme kann nach unserer Erfahrung auch ein kutanes Kaposi-Sarkom sein..500 In den britischen Leitlinien gilt die pulmonale TBC daher auch als mögliche Ausnahme bzw.A. aber auch für alle Erkrankungen des Stadium B. Sie sind als „Surrogat“. Toxoplasmose oder CMV. kann es sinnvoll sein. das bei geringer Ausprägung und fehlender .. Tabelle 5. Dies gilt für das CDC-Stadium C (AIDS-definierende Erkrankungen). Obgleich dieses Vorgehen in den allermeisten Fällen richtig sein dürfte.. bei dem ein an Leitlinien orientiertes Vorgehen zu inzwischen gut zwölf Jahren Über-Therapie geführt hätte. 29. Nach den neuen Leitlinien ist der ART-Beginn auch angesichts der CD4-Zellen wieder „im allgemeinen ratsam“ CD4 (%) 330 (27) 437 (29) 402 (33) 520 (30) 521 (29) 391 (26) 316 (25) Viruslast k.A.. als jene AIDS-Erkrankung. Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles. Ein weiteres Beispiel: Die Tuberkulose. Der Patient muss auch untersucht werden! Symptomatische Patienten Es besteht Konsens. im Einzelfall genauer hinzuschauen.. er muss nicht zwingend eine immunologische Verschlechterung anzeigen.A. K.300 14. die nur bei deutlichem Immundefekt auftreten. als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht. Nicht vergessen werden sollte letztlich. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben. Über ART wird selten geredet. nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden. bei der ein ART-Beginn nicht unbedingt gefordert wird.4). Aber: Ein Herpes Zoster (Stadium B) kann bereits bei leichtem Immundefekt auftreten. In diesen Fällen ist eine zügig begonnene ART die einzige Rettung.500 7.440 15. dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind. dass jeder Patient mit HIV-assoziierten Symptomen therapiert werden sollte. = keine Angabe Mai 95 Feb 96 Okt 97 Okt 00 Jun 02 Okt 04 Nov 07 Lungentuberkulose (= AIDS) Ende der Tuberkulosetherapie Patient lehnt (dringlich angebotene) ART ab Patient lehnt (dringlichst angebotene) ART ab Patient lehnt (angebotene) ART ab Arzt will keine ART mehr anfangen. aber auch alle AIDS-Malignome (inklusive des nicht AIDS-definierenden Morbus Hodgkin!) darf es keine Diskussion geben – um so mehr. bei einem TBC-Patienten mit guten CD4-Zellen noch mit ART zu warten (Tabelle 5. Thrombozytopenien oder konstitutionelle Symptome können auch andere Ursache haben. deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008).

In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten opportunistischen Infektion (OI. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne von nicht einmal fünf Wochen traten nach Ende des Beobachtungszeitraums von 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw.5. Oft sind sie die Vorboten ernster Erkrankungen. neue AIDS-Fälle auf. die ART umstellen zu müssen. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis. Asymptomatische Patienten. der neuerdings über Konzentrationsstörungen klagt. zu 63 % PneumocystisPneumonien. Ein Patient. Bislang zogen es viele Behandler vor. könnte. nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse. unter 200 CD4-Zellen/µl Leider stellen sich relativ viele Patienten sehr spät im Verlauf der Infektion vor. 200 CD4-Zellen/µl sind ein Wert. bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten. May 2007). dem Patienten eine Therapie nahe zu legen. wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. Andererseits sind vergleichsweise harmlose Marker-Erkrankungen wie ein Mundsoor oder eine orale Haarleukoplakie immer auch Warnhinweise dafür. Die erste größere. randomisierte Studie zu dieser Frage dürfte nun allerdings zu einem Umdenken führen (Zolopa 2008). Man ist daher gut beraten. dass mit dem Immunsystem etwas nicht stimmt. Bei diesen Patienten besteht wie bei symptomatischen Patienten eine eindeutige Therapieindikation. war zwar etwas erhöht. Zudem stiegen die CD4-Zellen schneller und eindrücklicher. Nach den Daten der Schweizer Kohorte hat etwa ein Drittel weniger als 200 CD4Zellen/µl bei der ersten Messung. sich zunächst nur der akuten Erkrankung zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten. dass es wohl doch besser ist. sofern keine Kontraindikationen bestehen. Das Risiko. erste kognitive Defizite durch HIV entwickeln. Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. die „verzögert“ behandelte Gruppe nach 45 Tagen. Wie schnell muss bei bereits akut an AIDS erkrankten Patienten mit der ART begonnen werden? Antwort: Wahrscheinlich schnell. Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert. Neuropsychologische Veränderungen sind schon bei sonst asymptomatischen Patienten zu beobachten (Review: McArthur 2005). Für Patienten mit CD4-Zellen von gerade noch 200/µl und hoher Viruslast liegt das AIDS-Risiko für die nächsten sechs Monate teilweise bereits deutlich über 10 % (Phillips 2004). Wann mit ART anfangen? 181 Progression bei guten CD4-Zellen mitunter auch zunächst lokal behandelt und engmaschig kontrolliert werden kann. der möglichst nicht unterschritten werden sollte – das Risiko schwerer Komplikationen steigt dann deutlich (Mellors 1997. Nicht immer ist die erste AIDS- . um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren. auch wenn die CD4-Zellen vielleicht noch etwas anderes sagen. entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. etwa 10 % sogar weniger als 50 CD4-Zellen/µl (Wolbers 2008). es nicht soweit kommen zu lassen. Im Median begann die „sofort“ behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer antiretroviralen Therapie. In diesen Fällen ist es ratsam. Das gilt auch für konstitionelle oder kognitive Störungen.

umso höher bleibt auch in der Folgezeit das Risiko (May 2007). Die Mortalitätsrate war mit 2. durchaus relevant geworden. die erst ab 250 CD4-Zellen mit . Eine Analyse dieser Subgruppe (478 Patienten) zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS/Todesfälle in der Gruppe jener Patienten.9 versus 0. die Therapie unverändert fortzuführen oder zu unterbrechen (Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350. Das Studiendesign von SMART hatte auch die Aufnahme von therapienaiven oder länger nicht mehr behandelten Patienten erlaubt. in der fast 6000 Patienten ursprünglich randomisiert worden waren. Um einen groben Anhaltspunkt für das individuelle Risiko zu bekommen. In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8. umso eher wird man ART in Zukunft einsetzen. asymptomatischer Patient mit 200-350 CD4-Zellen/µl. Asymptomatische Patienten. eine großen Strategiestudie. Palella 2003).0 %.3). eine PML oder ein Lymphom entwickelt haben. Argumente für einen früheren Therapiebeginn lieferte kürzlich auch SMART.000 Kopien/ml. die man jetzt vielleicht noch „herausholen“ kann. für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl). um die Patienten ohne Not der AIDSGefahr auszusetzen? Was wird durch ein. an AIDS zu erkranken oder zu sterben.3 %. Ist der Patient über 50 Jahre alt und liegt die Viruslast über 100. Man sollte sich nicht in Sicherheit wiegen.0 % und 7.3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet – bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es 1.8/100 Patientenjahre. nach fünf Jahren von 8. Wenn eine PML oder eine CMV-Retinitis auftreten. über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Klar ist zudem: je weniger Sorge man um Langzeitnebenwirkungen haben muss. Wenngleich randomisierte Studien fehlen und das Erkrankungsrisiko gering ist . Je niedriger die CD4-Zellen.7 %. Diese „Reduktion“ um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen. 200-350 CD4-Zellen/µl Auch bei dieser Patientengruppe empfehlen die Leitlinien eindeutig einen Therapiebeginn. Kaplan 2003. sind oft bleibende gesundheitliche Schäden die Folge. Ist an Lebensqualität wirklich so viel gewonnen.000 Kopien/ml und ohne Drogenkonsum hat nach ART-Beginn ein AIDS/Sterbe-Risiko von 3.1 % nach einem Jahr. Und dennoch: In Zeiten gut verträglicher antiretroviraler Therapien ist ein solches Risiko. verringert sich das Fünfjahresrisiko von 13. Bei über 350 CD4-Zellen/µl zu ART-Beginn verringern sich die Risiken bei dem gleichen Patienten auf 2.182 ART Erkrankung gut behandelbar. Zudem bleibt das AIDS-Risiko auch nach Therapiebeginn deutlich erhöht (siehe auch Tabelle 5. zwei oder drei therapiefreie Jahre. Wir haben Patienten gesehen. genügt ein Blick in den oben beschriebenen Kalkulator (May 2007): Ein 45jähriger. Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4Zellen zu Therapiebeginns und den AIDS.1 % auf 11. Bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) ist auch sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) ein erhöhtes Risiko zu erkennen (ART Cohort Collaboration 2007). einer Viruslast unter 100.langfristig ist das AIDS-Risiko nicht auszuschließen. die bei 200-350 CD4-Zellen/µl ein Kaposi-Sarkom.und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001.7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001).

5/1000.9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl. über 500: 7. Eine weltweite. Allerdings scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. Andere Studien fanden keinen Vorteil. randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig. . Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration. ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA. die andere Hälfte warten. der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend. die nach 1997 mit einer antiretroviralen Therapie angefangen hatten. die nur eine Mono. bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen. bis die CD4-Zellen unter die Schwelle von 350/µl (500/µl) gesunken waren. oberhalb der ein Abwarten empfohlen wird.4 bei 500-649 und 9. In einer großen britischen Kohorte (> 30. die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen.5/1000).94).methodische Probleme. In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17. die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen. die bei 351-500 CD4-Zellen/µl (über 500 CD4-Zellen/µl) begannen. nicht aber in Europa? Oder sind . die noch warteten.9/1000 Personenjahre (350-500 CD4-Zellen/µl: 11. ist sie sogar realistisch geworden und aktuell in Planung.69 (1.000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden. in der über 20. Nach den Erfolgen mit der SMART-Studie (siehe Therapiepausen). Auch in der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil. Das Risiko war übrigens auch für andere. In dieser sehr komplexen und aufwändigen Analyse hatten Patienten. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009).oder Zweifachtherapie begonnen hatten. wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003).wahrscheinlicher . ein signifikant erhöhtes relatives Mortalitätsrisiko von 1.5. Asymptomatische Patienten.517 asymptomatische Patienten ausgewertet. ernste Nicht-AIDS-Komplikationen erhöht. im Vergleich zu Patienten. ketzerisch formuliert.6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl. Bringt also. wenn oberhalb 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Sterling 2003). In die so genannte START-Studie sollen ab 2009 weltweit rund 3. über 350 CD4-Zellen/µl Die Grenze von 350 CD4-Zellen/µl ist derzeit in vielen Leitlinien die Schwelle. Nach neueren Daten aus derselben Kohorte (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben. Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt. verglichen mit 15.000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen werden.000 Patientenjahre) therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1000 Patientenjahre 24. Wann mit ART anfangen? 183 ART begannen (Emery 2007).

hat wahrscheinlich einen deutlicheren Immundefekt als jemand. sondern dass auch der virologische und immunologische Therapieerfolg gefährdet ist. Es erscheint simpel – je höher die Viruslast und je niedriger die CD4-Zellen. bevor mit einer Therapie begonnen wird § Wie hoch ist die Viruslast. Verfechter des frühen Therapiebeginns. Mykosen etc? § Ein Abfall von mehr als 50-100 CD4-Zellen/µl pro Jahr ist zu viel! Bei diesen Patienten nicht zu lange warten! Konsequenzen im weiteren Verlauf In der Diskussion um den Therapiebeginn wird oft argumentiert. der von 450 CD4-Zellen kommt § Wie bereit ist der Patient für eine Therapie. Chaisson 2000. die diese Daten oft zitieren.000 Kopien/ml) sind „echte“ CD4-Zellzahl-Abfälle eher ungewöhnlich § Von was für Werten kommt der Patient? → jemand. umso früher beginnen § Liegen nicht doch Symptome vor. dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. umso mehr Zeit muss man sich lassen und umso besser den Therapiestart in Gesprächen vorbereiten § Wie alt ist der Patient? Die immunologische Regenerationskapazität nimmt mit zunehmendem Alter ab → je älter.184 ART Wichtig ist. vergessen drei wesentliche Aspekte: . wie compliant ist er? → je ablehnender und ängstlicher er ist. siehe dazu auch den folgenden Kasten. Yamashita 2001. In einer Metaanalyse von 30 prospektiven Studien war die Baseline-CD4-Zellzahl ebenfalls wichtig für den virologischen Therapieerfolg (Skowron 2001). Faktoren. wenn die CD4-Zellen zum Therapiebeginn niedrig sind und die Viruslast hoch ist (Miller 1999. oft schwanken die absoluten Werte erheblich § Angesichts dieser Schwankungen sollte ein einzelner CD4-Zellwert immer kontrolliert werden. dass das virologische Ansprechen schlechter ist. CD4/CD8-Ratio beachten. Mundsoor. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl. umso schlechter der virologische ART-Erfolg. dass ein später Beginn nicht nur ein höheres Progressionsrisiko bedeutet. passt das Bild zusammen? → bei niedriger Viruslast (< 10. Wood 2005). die der Patient nicht bemerkt oder erwähnenswert findet → regelmäßig körperlich untersuchen! OHL. dessen CD4-Zellen immer bei 1. Palella 2003. Im Folgenden wird die Datenlage zu dieser Frage zusammengefasst. auf die auch bei guten CD4-Zellen geachtet werden sollte § Ist eine fallende Tendenz erkennbar: wie rasch ist der Abfall? → immer auch relativen Werte (Prozente). sondern auch auf andere Dinge achten. Virologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage Auf den ersten Blick haben viele Kohorten-Studien demonstriert. wie gut informiert.000 lagen und jetzt auf 350 abgesunken ist.

Le Moing 2002). Fazit: Dass sich die Viruslast eines therapienaiven. umso unwahrscheinlicher wird eine komplette Erholung (Garcia 2004). der bereits mit noch guten CD4-Zellen Rat bei einem HIV-Behandler sucht und schließlich nach längerer Überlegung eine Therapie beginnt. Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe. Aber spielt auch die CD4-Zellzahl bei Therapiebeginn eine Rolle? Mehrere Kohorten fanden keine Assoziation (Cozzi-Lepri 2001. Yamashita 2001). Es ist denkbar. Da in den obigen Studien meist ein großer Teil NRTI-vortherapierter Patienten in die Analyse einbezogen wurde. Phillips 2001. Allerdings zeigte sich. zum Arzt gegangen ist) ein anderes Bewusstsein von Krankheit und Gesundheit hat und weniger compliant ist als jemand. Immunologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage Viele Faktoren können den Anstieg der CD4-Zellen beeinflussen: Lebensalter.000 Kopien/ml waren meist keine Unterschiede feststellbar. Lange 2002). dass ein Patient. bedeutet der vermeintlich prädiktive Wert von Viruslast und CD4-Zellen zur Baseline vor allem eines: wenn eine Monooder Duotherapie schon wackelt. Wood 2004). Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war. In der Schweizer Kohorte waren niedrige CD4-Zellen ein Risikofaktor. Die Immunrekonstitution ist bei schlechter Ausganglage selten vollständig – je schlechter das Immunsystem. gerät später auch der virologische Erfolg einer Dreifachtherapie ins Wanken. das Ausmaß der Thymusdegeneration. das Niveau aber kontinuierlich schlechter bleibt. der bei 30 CD4Zellen/µl überstürzt eine Therapie beginnt (und vermutlich erst kurz zuvor. Drittens berücksichtigten nur wenige Studien die Compliance. dass zwar die absoluten Anstiege bei niedrigen CD4-Zellen ähnlich gut sind. ist aber für das virologische Ansprechen entscheidend (Le Moing 2002. Erstmal wächst Unkraut. bis wieder ein Blumenbeet steht. Zweitens ist das relative Risiko für ein virologisches Versagen oft nur bei massiver Immunsuppression (unter 50 CD4-Zellen/µl) oder sehr hoher Viruslast (über 100. oft erst nach der Manifestation von AIDS. sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. ist zumindest vorstellbar. Auch in der HOPS-Kohorte war gerade für einen langfristigen Therapieerfolg die fehlende Vorbehandlung entscheidend (Holmberg 2003). dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998. dauert es seine Zeit. dass auch bei hochvirämischen Patienten hohe Ansprechraten erzielt werden. in denen zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten differenziert wurde (Cozzi-Lepri 2001. dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt. Sie kann schlecht gemessen werden. Bei Werten oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl oder einer Viruslast bis 100. ist in Zeiten moderner Therapien fraglich. Wann mit ART anfangen? 185 Erstens gilt dies nicht für einige Kohorten. Le Moing 2002). complianten Patienten mit schlechten CD4-Zellen und hoher Viruslast tatsächlich schlechter absenken lässt als bei besserer Ausgangslage. Pezzotti 2001. Ein später Start kann auch zur Folge haben.5. zudem sind moderne ART-Regime so effektiv. Eine NRTI-Vorbehandlung ist heute eine Rarität. um nach vier Jahren nicht 500 CD4-Zellen/µl zu erreichen (Kaufmann 2005). Eine vorherige NRTI-Therapie war in vielen Kohorten ein Risikofaktor für virologisches Therapieversagen (Chaisson 2000. Thymusgröße bzw. Die Frage ist .000 Kopien/ml) erhöht. Dass diese Patienten in unterschiedlichem Maße von einer Therapie profitieren.

Sabin C. Brew BJ. Sabin C. et al. not viral load. Wood KC. JAMA. et al. Hammer SM. CID 2005. J Infect Dis 2005. Costagliola D. Sterne JA. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. Pezzotti P. Denver. Perturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. Sabin C. 41:361-72. Chmiel JS. Mellors JW. Boston. J Infect Dis 2000. Nath A. 37:951-8. determinants. Lederman MM. and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/uL in HIV type 1infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. Keruly JC. Staszewski S. et al. 18:2029-2038. AIDS 2002. Ledergerber B. Phillips A. N Engl J Med. Chaisson RE. Kaplan JE. et al. 126:946-954. 16:21-9. Long-Term CD4+ T-Cell Response to Highly Active Antiretroviral Therapy According to Baseline CD4+ T-Cell Count. Neumann AU. Pappagallo M. Results from the French Hospital Database on HIV. et al. Raffanti S. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. Asaad R. J Infect Dis 1999. Warum können sogar schwer immunsupprimierte Patienten relativ gefahrlos ihre Prophylaxen absetzen. Factors associated with maintenance of long-term plasma HIV virus RNA suppression. Abstract 769. 368: 451-8. Buchacz K.21:1185-97. May MT. Valdez H. Kaufmann GR. Kelleher D. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. Giorgi JV. Gorochov G. Clin Immunol 2002. Fischl MA. Ann Intern Med 2003. Lichtenstein K. AIDS 2000. Hamburger ME. 1997. Yamashita TE. The frequency and clinical implications of a discordant CD4 count and CD4 percentage. 140:578-9. CASCADE Collaboration. Sterne JA. Street JC. Gange SJ. et al. McKinnis R. Lederman MM. . Miller V. Lancet Neurol 2005. 181:872-880. AIDS 2007. 284:3128–29. 37: 702-7. Staszewski S. Perez-Elias MJ. Moorman AC. d'Arminio Monforte A. Sydney. Phillips A. CD4 lymphocyte count as a predictor of the duration of HAART-induced suppression of HIV load. Holmberg SD. Cozzi-Lepri A. Emery S and the SMART Study Group and INSIGHT. Munoz A. et al. Obee EM. et al. Abstract 343. Phillips AN. et al. Clin Infect Dis 2003. Sterne JA. Major clinical outcomes in patients not treated with antiretroviral therapy (ART) at baseline in SMART. et al. Phillips AN. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Le Moing V. Kheshti A. May M. CD4 lymphocyte percentage predicts disease progression in HIV-infected patients initiating HAART with CD4 lymphocyte counts >350 lymphocytes/mm3. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1997. Lancet 2006. 13th CROI 2006. Abstract WEPEB018. 14: 2635-42. Gilson R. Casado JL. Cohn DL. J Acquir Immune Defic Syndr 2001. Ann Intern Med 2004. et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. et al.277:1962-9. Response to HAART according to duration of HIV infection. Palella FJ Jr. 138:620-6. Sobel A. JAMA 2001. Ann Intern Med. AIDS 2004. 26:473-9. Abraham AG. Gazzard B. Nat Med 1998. AIDS 1998. J Acquir Immune Defic Syndr 2001. 12:F131-F135. sobald die CD4-Zellen auf über 200/µl angestiegen sind? Die klinischen Beobachtungen sprechen – zumindest kurzfristig – eine andere Sprache. Predictors of long-term respones to protease inhibitor therapy in a cohort of HIV-infected patients. 4: 215-21.186 ART derzeit nur: Warum geht dann das AIDS-Risiko mit steigenden CD4-Zellen so deutlich und so rasch zurück? So schlecht scheint das Unkraut dann doch nicht zu sein. Armon C. Grabar S. Deloria-Knoll M. AIDS 2001. Hanson DL. Munoz AM. 28: 313-9. et al. Neurological complications of HIV infection. et al. 15th CROI 2008. AIDS 2007. Moore RD. et al. et al. et al. Lange CG. 18:51-8. Garcia F. Hulgan T. 362: 679-686. Weber R. et al. 2009 Apr 1. Baseline CD4+ cell count. HIV survival benefit associated with earlier antiviral therapy. Phillips AN. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. Furrer H. 192:950-7. J AIDS 2007.21:1717-21. De Lazzari E. 15:983-90. et al. et al. Lundgren JD. When to begin HAART? Evidence supporting initiation of therapy at CD4+ lymphocyte counts <350 cells/uL. JAMA 2000. Kitahata MM. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. 180:530-3. correlates with virologic suppression induced by potent antiretroviral therapy. Phillips AN. J AIDS 2004. Kereveur A. uninterrupted ART is associated with improved outcomes and fewer toxicities in the HIV Outpatient Study (HOPS). Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. May M. Prognostic importance of initial response in HIV-1 infected patients starting potent antiretroviral therapy: analysis of prospective studies. Kousignian I. et al. Palella FJ Jr. Phillips AN. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA panel. Carrieri MP. Characteristics. Early. Lancet 2003. Skowron G. Rate of AIDS diseases or death in HIV-infected antiretroviral therapy-naive individuals with high CD4 cell count. 1997. Mocroft A. 102:154-61. et al. et al. Chene G. Medvik K. Literatur zum Therapiestart ART Cohort Collaboration.46:607-15. Clin Infect Dis 2003. McArthur JC. Plana M. Chene G. Importance of baseline prognostic factors with increasing time since initiation of highly active antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohorts of HIV-1-infected patients. Association of initial CD4 cell count and viral load with response to HAART. Lyles RH. 4:543-55. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. et al. Carpenter CC. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. 36:702-713. Gompels M. 4th IAS 2007. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. a rationale for a trial to examine early treatment of HIV disease. 286:2560-7. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. AIDS 2004. Antela A.

J Acquir Immune Defic Syndr 2004. Immediate vs deferred ART in the setting of acute AIDS-related opportunistic infection: final results of a randomized strategy trial. Montréal. et al. . AIDS 2001. Yip B. Abstract 72LB. Wood E. Abstract 806. 35:261-8. When should HIV-1-infected persons initiate ART? Collaborative analysis of HIV cohort studies. Zolopa A. Wann mit ART anfangen? Sterling TR. Moore RD. Komarow L.38:289-295. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients.5. Munoz A. Delayed diagnosis of HIV infection and late initiation of ART in the Swiss HIV cohort study. Furrer H. Hogg RS. 15th CROI 2008. Yamashita TE. et al. Immunologic and virologic response to HAART in the Multicenter AIDS Cohort Study. et al. Boston. et all. Boston. ACTG A5164. Wood E. 16th CROI 2009. and clinical response to HAART.000 copies/mL or greater associated with mortality after the initiation of antiretroviral therapy? JAIDS 2005. 15:735-46. HIV-1 RNA. Yip B. 187 Sterne J and When to Start Consortium. Why are baseline HIV RNA levels 100. Phair JP. Hogg RS. 15:2251-7. AIDS 2001. Andersen J. et al. Wolbers M. Chaisson RE. 15th CROI 2008. Bucher H. CD4 T-lymphocytes.

nicht bei kardiovaskulärem Risiko ** Vorsicht bei Frauen im gebärfähigen Alter.1: Sinnvolle Kombinationen für die Primärtherapie – es besteht keine Rangfolge. Tabelle 6. es können jedoch keine allgemeinen Empfehlungen ausgesprochen werden. dass eine ART notwendig ist. Darüber hinaus sind selbstverständlich noch zahlreiche andere Kombinationen möglich und auch zugelassen. Problematische Primärtherapien. Doch mitunter sind Studien nicht möglich. den Goldstandard . Für diese Patienten soll die Datenlage zusammengefasst werden. die besser nicht verwendet werden sollten.188 ART 6. NRTIs TDF + FTC ABC + 3TC* Alternativen: AZT + 3TC TDF + 3TC**** plus entweder NNRTI/PI Atazanavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Fosamprenavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Saquinavir/Ritonavir Efavirenz** Nevirapin*** * nur mit HLA-Typisierung. dass jeder therapienaive Patient an einer klinischen Studie teilnimmt. Männer > 400/µl) wegen Hepatotoxizität **** überzeugende Daten nur in Kombination mit Efavirenz Primärtherapie praktisch – wichtige Regeln Die gängigen Primärtherapien bestehen aus jeweils zwei NRTIs. Eine zwingende Überlegenheit einer spezifischen Kombination hat sich bislang nicht gezeigt. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen sind mindestens 15 verschiedene Therapien „zu bevorzugen“. kombiniert mit entweder einem geboosterten PI oder einem NNRTI. folgt die nächste Frage: Womit anfangen? Angesichts der mehr als zwei Dutzend Medikamente erscheint die Zahl theoretisch möglicher Kombinationen auf den ersten Blick unüberschaubar. zahllose weitere gelten als Alternativen. Diese sind zum Teil sicher nicht falsch und im Einzelfall oder im Rahmen von Optimierungsstudien auch vertretbar.bzw. Primärtherapie Dutzende Kombinationen gleichwertig. Empfohlene Primärtherapien Aus unserer Sicht momentan (Stand März 2009) sinnvolle Primärtherapien sind in der Tabelle 6. Nach den meisten Leitlinien sind bei therapienaiven Patienten in der Erst. sind unten in diesem Kapitel aufgeführt. Mit welcher ART anfangen? Christian Hoffmann Ist erst einmal die Entscheidung getroffen. insbesondere Kinderwunsch (Teratogenität) *** Vorsicht bei hohen CD4-Zellen (Frauen > 250.1 aufgeführt. In Anbetracht dieser Situation ist es wünschenswert. Nur so kann die antiretrovirale Therapie weiter verbessert werden.

schläft. § Die Primärtherapie sollte maximal zweimal am Tag eingenommen werden. dass sie von nun an wahrscheinlich lebenslang behandelt werden. Adhärenz Kann der Patient selbstständig Medikamente einnehmen? Hat er verstanden. ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Die Patienten dazu ermutigen! Was vorab geklärt werden sollte Einnahmemodalitäten. zu deren Einnahme er imstande ist! Nicht auf theoretisch sinnvolleren Kombinationen beharren.oder duotherapeutisches "Einschleichen"! § Rechtzeitig prüfen. mehrfach am Tag Tabletten einzunehmen. sozialen Situation realistisch? Wie regelmäßig lebt. warum für ihn die spezielle Therapie ausgewählt wurde. Jeder Patient darf erfahren. Für die Patienten ist sie ein einschneidendes Ereignis: viele wissen. Die Nervosität und Vorbehalte sind daher oft groß. Die Chance einer dauerhaften Virussuppression ist hier am größten. § Möglichst nicht gleich bei der ersten Vorstellung Medikamente verschreiben. Niere? § Alle Medikamente am gleichen Tag beginnen – kein mono. aber auch die Bedürfnisse des Patienten sollten in die Entscheidung mit einfließen. Für sie eignen sich Once-Daily-Regime (Staszewski 2000) zusammen mit der Substitution als DOT (Directly Observed Therapy) oder DAART (Directly administered antiretroviral . Begleiterkrankungen und Begleitmedikation. Mit welcher ART anfangen? 189 gibt es nicht. Praktische Tips für die erste Therapie § Der erste Schuss muss sitzen. Kennt man den Patienten genug? Ist er motiviert? Kommt er überhaupt wieder? § Jedem Patienten nur die ART verschreiben. § Begleitmedikation (und Drogenkonsum) erfragen – sind relevante Interaktionen zu erwarten? § Begleiterkrankungen checken – was ist mit Leber (Hepatitis?). Individuelle Compliance. Bei der Wahl der Primärherapie spielen deshalb neben der antiviralen Potenz und Verträglichkeit viele Dinge eine Rolle. dass er die ART dauerhaft nehmen muss? Was ist angesichts der beruflichen.und Nachteile (Nebenwirkungen!) verschiedener Kombinationen kann man durchaus offen besprechen – fast immer ist Zeit dafür. § Die Toxizitätsprofile sollten sich möglichst nicht überschneiden – nie mehrere allergene Substanzen gleichzeitig einsetzen. Man sollte sich bewusst sein. ist dies zu berücksichtigen. § Vor. h.6. Falls der Patient Wert auf Once-Daily legt. die Viruslast muss unter die Nachweisgrenze – und zwar spätestens nach 3-6 Monaten! § Sich Zeit nehmen – der Patient muss bereit sein für die ART. Kein halbherziger Beginn! Im Zweifel lieber warten und Werte weiter kontrollieren. d. isst er? Für Drogenabhängige ist es oft realitätsfern. dass eine Primärtherapie von großer Bedeutung ist und gut vorbereitet werden will.

Maru 2009). Es ist wichtig. Sulkowski 2000).000 Patienten fand allerdings keinen Unterschied zwischen Lopinavir/r und einem ungeboosterten PI wie Nelfinavir bei HCV-Koinfektion (Sulkowski 2004). Mag dies auf den ersten Blick auch übertrieben erscheinen: es geht nicht um eine Therapie über Wochen oder ein paar Monate. Patienten sind heute anspruchsvoller als früher. Das Risiko einer schweren Hepatotoxizität unter Nevirapin oder Ritonavir ist dann erhöht (Den Brinker 2000. Pillen zu bestimmten Zeiten zu fettreicher Nahrung einnehmen zu müssen. Studien wie FIRST haben gezeigt.2). Beispiele: Einem Patienten mit Diarrhoen sollte man eher kein Fosamprenavir oder Lopinavir geben. über deren Ursache bzw. Auch Lebererkrankungen bzw. Untersuchung). allerdings wohl nur so lange. bei vorab erkennbaren Adhärenz-Problemen mit einem geboosterten PI anzufangen. Nach Auffassung namhafter Experten sollte Abacavir trotz dieser offenen Fragen bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko vermieden werden (Reiss 2009). ist das Risiko irreversibler Resistenzen relativ gering. sollten zwei HBV-wirksame Medikamente in die ART integriert werden.190 ART therapy). Zu beachten ist bei Patienten mit AdhärenzProblemen. Die Bandbreite der empfohlenen Primärtherapien reicht von 2 bis 7 Pillen pro Tag (Cave: die Kombi-Tablette Atripla® mit einer Pille pro Tag ist nicht uneingeschränkt für die Primärtherapie zugelassen). Für viele Patienten sind Pillenzahl oder Auflagen bei der Nahrungsaufnahme entscheidend. dass gerade bei den einfach einzunehmenden NNRTIs die Resistenzbarriere niedrig ist. Die ART muss sich deshalb möglichst perfekt in den Lebensalltag einpassen. sondern um Jahre. wie auch direkt verabreicht wird . Bei einer HBV-Koinfektion sollte man die HBV-Wirkung von 3TC oder FTC (nicht gleichzeitig!) und Tenofovir nutzen.ist der Patient wieder sich selbst überlassen. Zu Recht. Vorsicht bei Nierenerkrankungen mit Tenofovir oder Indinavir! Bei Pankreatitis oder Polyneuropathien sind DDI und D4T kontraindiziert. Durch DAART lässt sich das Ansprechen wahrscheinlich deutlich verbessern (Altice 2007. Obgleich die Datenlage noch nicht eindeutig ist. Alternativen gibt es genug. wahrscheinlich sogar Jahrzehnte. all dies vorweg anzusprechen (gut geeignet: Farbtafeln wie der KISDrugfinder). Eine Studie an über 1. schwindet der Vorteil (Smith-Rohrberg 2009). Wenn die ART dann nicht korrekt eingenommen oder unterbrochen wird. Neu sind Berichte zu einer vermehrten Inzidenz von Myokardinfarkten unter Abacavir und DDI. Deshalb kann es sinnvoll sein. Lundgren 2009). Ein (noch nicht insulinpflichtiger) Diabetes mellitus kann durch PIs erst insulinpflichtig werden. Kausalität aktuell nur spekuliert werden kann (Sabin 2008. um der Resistenzentwicklung vorzubeugen. Begleiterkrankungen Vor Therapiebeginn müssen Begleiterkrankungen abgeklärt werden (genaue Befragung. Ihre Kenntnis ist wichtig für die weitere Auswahl der Medikamente (siehe Tabelle 6. Auch bei geboosterten PIs ist bei Hepatitis Vorsicht geboten. Für einige Patienten ist es inakzeptabel. Sogar Größe oder Konsistenz der Pillen können ein Problem sein. sie haben in der Primärtherapie aber ohnehin nichts mehr zu suchen. . dass das ResistenzRisiko unter NNRTIs im Gegensatz zu geboosterten PIs bei schlechter Adhärenz deutlich steigt (Gardner 2008). chronische Hepatitiden sollten beachtet werden.

Nelfinavir PIs PIs.059 % (Fichtenbaum 2002). geboosterten PIs NNRTIs. Fosamprenavir. Dazu zählen übrigens auch bestimmte Kontrazeptiva. weil es zu unkalkulierbaren Interaktionen kommen kann. geboosterten PIs (dagegen günstig: 3TC. auch 3TC Indinavir Lopinavir. Typische weitere „Problem“-Medikamente sind außerdem Migränemittel. Atorvastatin und PIs wie Atazanavir. Mah 2004. Zahlreiche Substanzen sollten mit ART nicht kombiniert werden. Prokinetika und Sedativa/Hypnotika. Zu unterscheiden sind Interaktionen der antiretroviralen Substanzen untereinander und Interaktionen mit einer möglichen Begleitmedikation (siehe Kapitel Interaktionen). Schmidt 2007). Auch die gleichzeitige Gabe von ART und PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil. Substitution Anämie Arterieller Hypertonus Chronische Diarrhoen. FTC. Lopinavir oder Nelfinavir (Hare 2002. Die Hinweise sind nicht als absolute Kontraindikationen zu verstehen und gelten selbstverständlich nicht nur für Primärtherapien Erkrankung Replikative Hepatitis B Replikative Hepatitis C Aktiver Drogenkonsum. bei denen man mit bestimmten Substanzen vorsichtig sein sollte. Saquinavir die Plasmaspiegel von Simvastatin um 3. in der die Interaktionen von ART und Statinen untersucht wurden. Auch Marcumar kann ein Problem sein.2: Begleiterkrankungen. . Indinavir DDI D4T. Wie groß der Forschungsbedarf auf diesem Gebiet ist. günstig: Nevirapin) Tenofovir. Bei Messungen an gesunden Probanden erhöhten sich bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir bzw. andere ZNS-Erkrankungen Vorsicht mit Nevirapin. Darmerkrankungen Diabetes mellitus Myokardinfarkt Nierenerkrankungen Pankreatitis Polyneuropathie Psychosen. bei denen man auf den ersten Blick keine Probleme vermutet hätte. evtl. Unter Ergotamin und Ritonavir ist ein Todesfall beschrieben (Pardo 2003). Selbst Präparate. mag eine Studie verdeutlichen. Mit welcher ART anfangen? 191 Tabelle 6. Tenofovir!) Nevirapin. Ritonavir AZT. Selbst eine scheinbar harmlose Substanz wie Vitamin C kann die Indinavir-Spiegel signifikant senken (Slain 2005).6. Dazu ist oft nur wenig bekannt. können ungünstig sein: So können die Plasmaspiegel von Saquinavir durch die gleichzeitige Einnahme von Knoblauchkapseln um rund die Hälfte reduziert werden (Piscitelli 2002). DDI Efavirenz Interaktionen mit Medikamenten und Drogen Interaktionen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Auswahl der Kombination. DDI. Ritonavir senkt die Spiegel deutlich (Llibre 2002). (evtl. Vardenafil. Es gibt inzwischen zahlreiche Berichte schwerer Rhabdomyolysen unter Simvastatin bzw. Tadalafil) hat ihre Gefahren. siehe das Kapitel Sexuelle Dysfunktion). Abacavir.

sollte man mit AZT vorsichtig sein. Arzt und Patient sind daher gut beraten. An dieser Stelle kann nicht auf jede Substanz hingewiesen werden. Bei einer Hepatitis C-Behandlung mit Interferon und Ribavirin ist DDI unbedingt zu vermeiden. nach Möglichkeit auch AZT und D4T. Beide Strategien senken das AIDS-Risiko etwa gleich deutlich (Olsen 2005). schließlich hat man die Wahl. Dies gilt in schwächerem Maße auch für Ritonavir und Nelfinavir. Viele finden sich im Medikamenten-Teil und im Kapitel Interaktionen. immer auch in die Packungsbeilage zu schauen. sich vor Therapiebeginn auch offen über Drogen zu unterhalten. Ansonsten kann es schwer werden. Bei potentiell nephrotoxischen Substanzen ist vor allem bei Tenofovir und Indinavir Vorsicht geboten. Marihuana und THC haben wahrscheinlich nur geringe Interaktionspotentiale (Kosel 2002). wenn gleichzeitig eine antiinfektiöse Prophylaxe mit Cotrimoxazol oder anderen Sulfonamiden erforderlich geworden ist. Welche Substanzklassen verwenden? Derzeit gängige Primärtherapien enthalten zwei NRTIs plus entweder einen PI oder einen NNRTI. bei einem Arzneimittelexanthem das auslösende Agens zweifelsfrei zu identifizieren.192 ART Drogen oder Alkohol können auch mit antiretroviralen Substanzen interagieren (Reviews: Neuman 2006. Für Lopinavir ist die Datenlage uneinheitlich. Auf diese antiretroviralen Substanzen sollte zugunsten einer „ungestörten“ Prophylaxe besser verzichtet werden. Sind gleichzeitig myelotoxische Substanzen (Valganciclovir!) notwendig. Additive Toxizitäten Auch additive Toxizitäten sollten bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. Ein dritter NRTI (Triple-Nuke) wird nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt. Ungünstig sind schließlich in der Primärtherapie potentiell allergene Substanzen. Das Gleiche gilt für Dapson und Cotrimoxazol. Andere Interaktionen haben noch weitaus gefährlichere Konsequenzen. aber auch hier können Dosisanpassungen erforderlich werden. neurotoxisch (Chana 2006). Obgleich die Auswahl mit Integrasehemmern und (wahrscheinlich auch) CCR5-Antagonisten in Zukunft sicher noch größer werden wird: alle anderen Kombinationen sind derzeit (März 2009) außerhalb von Studien nicht gerechtfertigt oder zugelassen. Allerdings empfiehlt es sich. . So wurden mehrere Todesfälle nach gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir und Amphetaminen bzw. Efavirenz.3. Maas 2006). Der ART-Beginn ist immer auch eine gute Gelegenheit. Für Substituierte kann sich zum Beispiel mit Nevirapin und Efavirenz der Bedarf an Methadon deutlich erhöhen. über die bestehende Medikation nachzudenken. MDMA/Ecstasy oder dem gern als Freizeitdroge verwendeten Narkotikum Gammahydroxybutyrat (Samsonit® oder „Liquid Ecstasy“) publiziert (Henry 1998. Dazu zählen Nevirapin. Amphetamine sind bei HIV-Patienten offenbar besonders schädlich bzw. Ketaminen oder LSD (Übersicht in: Antoniou 2002). Harrington 1999. Zu Vorteilen und Problemen der drei zugelassenen Strategien siehe Tabelle 6. Abacavir (und evtl. Insbesondere Ritonavir inhibiert den Metabolismus von Amphetaminen (Speed oder MDMA/Ecstasy). Hales 2000). Fosamprenavir).

sogar bessere VL-Suppression als mit PI é geringe Pillenzahl. erhöhte mitochondriale Toxizität bei drei NRTIs In ACTG 5142 wurde mit Lopinavir/r ein geboosterter PI gegen den NNRTI Efavirenz randomisiert (Riddler 2008). waren Resistenzen häufiger als in den LPV/r-Armen. gibt es nur wenige. aber auch einige andere (Gerstoft 2003). zudem stiegen die CD4-Zellen unter LPV/r stärker an. dass NNRTIs möglicherweise etwas effektiver als geboosterte PIs. TDF oder D4T-XR) entweder Lopinavir/r oder Efavirenz.6.3: Vorteile und Nachteile bei der Auswahl der Substanzklassen 2 NRTIs + PI é umfangreiche Daten zu klinischen Endpunkten und zu deutlich immunsupprimierten Patienten é Langzeitergebnisse gut é hohe genetische Resistenz-Barriere ê höhere Pillenzahl. häufig Allergien Triple-Nuke (selten) é geringe Pillenzahl. NVP) nötig. Die meisten der dort getesteten Kombinationen werden außerdem nicht mehr verwendet. Tabelle 6. so dass die Aussagekraft begrenzt ist.4: ACTG 5142 – wesentliche Ergebnisse nach 96 Wochen (Riddler 2008) Arm EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r Kein Therapieversagen* 76 % 67 % 73 % Fortsetzung der Therapie 60 % 54 % 61 % < 50 (< 200) Kopien/ml 89 % (93 %) 77 % (86 %) 83 % (92 %) CD4-Anstieg. Dyslipidämie bei den meisten PIs 2 NRTIs + NNRTI é gleichwertige. teilweise strenge Einnahmevorschriften. bei TDF-haltiger Triple-NukeTherapie ê Once Daily mit AZT nicht möglich ê keine klinischen Endpunkte. Lipodystrophie. evtl. Mit welcher ART anfangen? 193 Studien. weil sie etwas besser vertragen . keine Langzeitdaten ê Evtl. einfache Dosierung é bewahrt Optionen é wenig Interaktionen ê weniger wirksam. Nach 96 Wochen waren immerhin 12 % mehr mit EFV+NRTIs unter 50 Kopien/ml als unter LPV/r+NRTIs.a. In dieser dreiarmigen Studie erhielten 753 therapienaive Patienten zu zwei frei wählbaren NRTIs (meist 3TC plus AZT. Once Daily möglich é lässt Optionen für PIs offen ê klinischer Effekt nicht eindeutig bewiesen (nur Surrogatmarker-Studien) ê wenig Daten bei massiver Immunsuppression ê sehr schnell auftretende komplette Kreuzresistenz. niedrige Resistenzbarriere ê am Anfang enges Monitoring (v. in denen diese Strategien direkt miteinander verglichen wurden. So zeigte ACTG 5142. bei hoher Viruslast und v. Dies gilt zum Beispiel für die Atlantic-Studie (van Leeuwen 2003) oder die CLASS-Studie (Bartlett 2004). weitere Optionen dann beschränkt ê Langzeittoxizitäten. Zellen/µl 241 285 268 * definiert als Viruslast > 200 Kopien/ml oder Abfall < 1 Logstufe nach 32 Wochen oder Änderung der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen Obwohl unter EFV+NRTIs virologisches Versagen seltener war: wenn die ART versagte. Tabelle 6. ein dritter Arm erhielt eine NRTI-freie Therapie aus Lopinavir/r und Efavirenz. Once Daily meist nicht zugelassen ê häufig Interaktionen ê Kreuzresistenzen bei einigen PIs.a.

Zwei NRTIs plus ein NNRTI 2. um die Effektivität einer bestimmten ART herauszustellen („wir haben als einzige in unserer Studie über 90 % Ansprechraten erzielt“). intensivere Ansätze) 6. nämlich unter NNRTIs in 4. Mutationen wurden signifikant häufiger unter NNRTIs beobachtet. bei denen in Kürze erste Daten zu erwarten sein werden. Once-Daily-Kombinationen 5.B. Heterogene Patientenpopulationen und Studiendesigns (z.8) 0 (0-3.5).4 % . Definition des Therapieversagens). Dazu zählen: 1.4-9. alle Patienten zudem 3TC oder FTC. Alle Patienten erhielten entweder einen NNRTI oder einen geboosterten PI. siehe Tabelle 6.9 % (3. Zu ähnlichen Ergebnissen kam mit FIRST auch eine andere Studie (Gardner 2008).4 %. „Quadruple-Nuke“) 4. In einer systematischen Auswertung von 10 großen randomisierten Studien.9) 53.1 %).4-28.3 (29. PI-haltiger Primärtherapie (Gupta 2008) NNRTIs M184V K65R Resistenz gegenüber 3. Wesentliche Unterschiede zeigten sich dagegen bei den Patienten mit virologischem Versagen.001 0.0 (14. bei denen eine genotypische Resistenztestung gelang. aber auch für Resistenzmutationen gegenüber NNRTI oder PI.194 ART werden.0 (46-60) PIs 21. Virologisches Versagen fand sich gleich häufig. Problematische Primärtherapien.3 % (4.6.bzw.50) unter PIs.9 (0-6. Substanz (NNRTI oder PI) 35.3 (2. In einer systematischen Auswertung wurden insgesamt 20 Studien mit 7.5: Resistenzen unter NNRTI. in denen 2. Experimentelle Kombinationen („Nuke Sparing“.341 therapienaive Patienten mit AZT+3TC+Efavirenz behandelt worden waren. lagen die Erfolgsraten (Viruslast in der ITT-Analyse nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml) zwischen 37 und 77 % wohlgemerkt bei therapienaiven Patienten. p=0.940 Patienten analysiert (Gupta 2008. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer 3.2) P < 0. Warnen kann man hierbei nur vor Quervergleichen zwischen verschiedenen Studien („cross trial comparisons“).3-41. die vermieden werden sollten .6. Resistenzen treten allerdings rascher auf als unter PIs.9 % .01 < 0. Dies galt sowohl für die NRTI-Schlüsselmutationen wie M184 und K65R. Neben ACTG 5142 (siehe oben) laufen derzeit einige größere Studien.6 %) 0. aber auch Therapie-Erfahrung der Behandler oder Adhärenz tragen zu solchen Unterschieden bei (Hoffmann 2007).001 So bleiben Pros und Contras für einzelne Strategien – die Kontroverse um die beste Primärtherapie dauert an. Tabelle 6. Diese werden als Marketing-Strategie gerne den Behandlern vorlegt.6) 5. unter ein und der selben Kombination. Drei oder vier NRTIs („Triple-Nuke“. Im Folgenden werden verschiedene Strategien in der Primärtherapie genauer besprochen. darunter ARTEN (Nevirapin gegen Atazanavir/r) oder ACTG 5202 (Efavirenz gegen Atazanavir/r). verglichen mit 5. Auch die Nebenwirkungsraten unterschieden sich erheblich.

ist die Zulassung von Atripla® in lupenreinem Bürokraten-Deutsch beschränkt auf Patienten "mit einer Virussuppression.6. Und. Die Kombination wird allerdings selten verwendet. zumal TDF+FTC (als Truvada®) und Efavirenz (Sustiva®) einzeln lediglich eine Pille mehr pro Tag bedeuten. in der 7/8 Patienten mit hoher Viruslast zu Therapiebeginn ein Therapieversagen zeigten (Towner 2004). jeweils kombiniert mit D4T+3TC. Nevirapin sollte nicht einmal pro Tag gegeben werden: In der DaufinStudie wurde unter TDF+3TC+Nevirapin OD vermehrt Therapieversagen beobachtet (Rey 2009). van Leeuwen 2003). Im Gegensatz zu den PIs gibt es allerdings keine Studien zu klinischen Endpunkten. TDF+FTC plus Efavirenz: ist derzeit eine der meistverwendeten Kombinationen.. Überzeugende Langzeitdaten über 6 Jahre liegen vor (Cassetti 2007). TDF+FTC plus Nevirapin: Wird als gut verträgliche Alternative mit geringer Langzeittoxizität häufig verwendet. allerdings gibt es weniger Daten als zu Efavirenz. Momentan wird die Kombination in der großen ARTEN-Studie gegen TDF+FTC+Atazanavir/r getestet. Bartlett 2004). Arribas 2008). Nachteile der NNRTIs sind zudem die raschen Kreuzresistenzen. weil verträglicher als AZT+3TC+Efavirenz (Gallant 2006. die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Bestandteile von Atripla® führen“.auf < 50 Kopien/ml…für einen Zeitraum von mehr als drei Monaten“. Bei Efavirenz sind die ZNS-Störungen und die Teratogenität zu erwähnen. Nevirapinbasierte Therapien waren mindestens gleichwertig mit Nelfinavir. aus der sich theoretisch ein Nachteil bei hochvirämischen Patienten ergeben könnte – bewiesen wurde dies bislang jedoch von keiner Studie. Amprenavir/r oder Triple-Nuke als überlegen erwiesen (Staszewski 1999.. Seit kurzem gibt es sie als Atripla® in einer einzigen Tablette. dass…keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren. Vorsicht ist bei immunkompetenten Patienten geboten. Riddler 2008). Mitte des Jahres werden Ergebnisse erwartet. Neuere Studien wie ACTG 5142 oder FIRST scheinen die Überlegenheit der NNRTIs noch zu untermauern (MacArthur 2006. Zwei NRTIs plus ein NNRTI NNRTI-haltige Regime sind in ihrer antiviralen Potenz den PI-Kombinationen mindestens gleichwertig und vermutlich sogar besser. allerdings deutlich weniger toxisch (Gallant 2004). hinsichtlich der Wirksamkeit keine entscheidenden Unterschiede (van Leth 2004). In zahlreichen randomisierten Studien schnitten die NNRTIs gut ab: So haben sich Efavirenz-basierte Therapien gegenüber Indinavir. da für TDF+3TC im Gegensatz zu TDF+FTC(+Efavirenz) keine . Nicht selten sind Allergien. In der 2NNStudie gab es zwischen Efavirenz und Nevirapin. Vorteile sind zudem eine niedrige Pillenzahl und die gute Verträglichkeit. weiter: „es muss bekannt sein. Indinavir und besser als Triple-Nuke (Podzamczer 2002. TDF+3TC plus Efavirenz: In der doppelblind randomisierten 903-Studie war diese Kombination virologisch so effektiv wie D4T+3TC+Efavirenz. In der 934-Studie war sie effektiver. Mit welcher ART anfangen? 195 1. Das galt auch für eine andere kleine Studie aus den USA. Obgleich die Bioequivalenz mit den Einzelsubstanzen gezeigt wurde (Mathias 2006). Nevirapin muss eingeschlichen werden. Nelfinavir. Robbins 2003. Eine kleine italienische Studie fand eine erhöhte Rate an Resistenzen (Lapadula 2008). Gulick 2004. Angesichts der beachtlichen Kosten und möglicher Regresse sollte man die sicherlich gut gemeinte. aber weltfremde Indikationsbeschränkung beachten.

Bei der Auswahl geben oft nur Kleinigkeiten den Ausschlag. dass AZT zweimal täglich eingenommen werden muss – Once-Daily ist nicht möglich. Stellbrink 2000). war diese Kombination bislang eher als ungünstig eingestuft worden. die meist auf AZT zurückzuführen sind. In der 934-Studie traten zum Teil erhebliche Anämien und gastrointestinale Probleme auf. Nachteile PI-haltiger Primärtherapien sind die etwas höheren Pillenzahlen und häufig auch gastrointestinale Nebenwirkungen – beides erschwert die Compliance. 5095.196 ART Kombinationspräparate verfügbar sind und es keinen rationalen Grund gibt. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer Diese Kombination ist die einzige Dreifachkombination. deren Effekt in randomisierten Studien mit klinischen Endpunkten nachgewiesen wurde (Hammer 1997. Arribas 2008). 3TC statt FTC zu nehmen. 934). Cameron 1998. ZODIAC (Moyle 2004) und ABCDE (Podzamczer 2006). vor allem bei hochvirämischen AIDS-Patienten. die klinisch oft nur schlecht voneinander unterscheidbar sind. Zu beachten sind Nebenwirkungen in den ersten Wochen. Tabelle 6.6: Gängige PIs und einige Aspekte. 2. ABC+3TC plus Efavirenz (oder Nevirapin): Nach Einführung der HLATypisierung. Mit der HLA-Typisierung könnte sich dies ändern. Combine. ACTG 384. Ein immer wichtigeres Argument gegen diese Kombinationen ist neben der Langzeittoxizität auch die Tatsache. Vor allem ABC+3TC+Efavirenz sind bereits in vielen großen randomisierten Studien erfolgreich getestet worden. ist diese Kombination ebenfalls eine Option für die Primärtherapie. Angesichts der hohen Resistenzbarriere bzw. AZT+3TC plus Efavirenz oder Nevirapin: diese Regime zählten lange zu den am häufigsten verwendeten Kombinationen und sind in vielen Meilenstein-Studien untersucht worden (006. siehe dazu auch die folgende Tabelle. Zu ABC+3TC+Nevirapin gibt es dagegen kaum Daten: da sowohl Abacavir als auch Nevirapin nicht selten allergische Reaktionen verursachen. Icterus CASTLE Diarrhoen (mild) GEMINI Diarrhoen KLEAN . die Wirkung von AZT+3TC wurde dadurch gegenüber TDF+FTC deutlich kompromittiert (Gallant 2006. darunter CNA30024 (DeJesus 2004). durch die eine Abacavir-HSR sicher vermieden werden kann. die bei der Auswahl eine Rolle spielen könnten DRV/r Pillenzahl/Tag Einmalgabe täglich? Einnahme mit Mahlzeit? Kühle Lagerung nötig? Wichtigste Nebenwirkung Hauptstudie 3 ja egal ja LPV/r 4 nein (USA ja) egal nein ATV/r 2 ja ja ja SQV/r 6 nein ja ja FPV/r 4 nein (USA ja) egal ja Diarrhoen (mild) ARTEMIS Diarrhoen Diverse Hyperbilirubi n.. Robustheit geboosterter PIs gegenüber viralen Resistenzen favorisieren viele Experten diese Kombinationen auch heute noch als Primärtherapie. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko sollte mit Abacavir vorsichtig umgegangen werden (Reiss 2009).

weshalb seit 2008 die erweiterte Zulassung von Darunavir für therapienaive Patienten besteht. Diese Daten führten dazu. Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (Malan 2008). bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2008). obwohl sie wahrscheinlich auch gut funktioniert und dann wohl auch nur 100 mg Ritonavir reichen (Hicks 2009). dass Saquinavir/r in vielen Leitlinien zumindest wieder als Alternative gilt. In den USA ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten seit 2005 für die Einmalgabe zugelassen. Einige ergaben eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit (Molina 2007. Hauptnachteil sind die Hyperbilirubinämien. wird allgemein die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. bei einem Backbone aus TDF+FTC (Smith 2006). in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen wurde es für die Primärtherapie sogar . In der CASTLE-Studie. Die Daten zur Gleichwertigkeit sind allerdings etwas widersprüchlich. für den ein Überlebensvorteil gezeigt wurde (Stellbrink 2000). Ein weiterer Vorteil dieser Kombination ist. In KLEAN waren keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r erkennbar. Ein klares Argument für diese Kombination und gegen andere fehlt derzeit. und zwar auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit: Diarrhoen oder Cholesterinerhöhungen waren nicht seltener (Eron 2006). Möglicherweise ist die Verträglichkeit (Diarrhoen. TDF+FTC plus Saquinavir/r: Saquinavir war (damals kombiniert mit AZT+DDC) der erste PI. dass sie einmal am Tag gegeben werden kann. dass es nicht gekühlt gelagert werden muss. jedoch störender Icterus manifestieren. Gathe 2009). In ALERT war Fosamprenavir/r etwa so effektiv wie Atazanavir/r. Lipide) sogar etwas besser (Ortiz 2008). In der relativ kleinen GEMINI-Studie war Saquinavir/r bei einem Backbone aus TDF+FTC allerdings nicht schlechter als Lopinavir/r (Walmsley 2009). In Europa ist die Einmalgabe bislang nicht zugelassen. Wesentliches Argument für die Kombination ist die niedrige Pillenzahl und das günstige Lipidprofil. Rodriguez-French 2004). war es virologisch Lopinavir gleichwertig. ABC+3TC (oder TDF+FTC) plus Fosamprenavir/r: Hat sich in NEAT und SOLO als gut wirksam erwiesen (Gathe 2004. Die Effekte bleiben auch über 96 Wochen bestehen (Nelson 2009).6. TDF+FTC plus Darunavir/r: War in der ARTEMIS-Studie mindestens so effektiv wie TDF+FTC plus Lopinavir/r. Für TDF+FTC+Lopinavir/r gibt es mehr Daten. Mit welcher ART anfangen? 197 Zu den gängigsten Kombinationen im einzelnen: TDF+FTC oder ABC+3TC plus Lopinavir/r: Galten und gelten in vielen Leitlinien lange als zu bevorzugende Kombinationen. die sich nicht selten als zwar harmloser. Zu AZT-Backbones gibt es mehr Daten als zu TDF-haltigen. allerdings fand die HEAT-Studie keine relevanten Unterschiede zu ABC+3TC+Lopinavir/r (Smith 2008). TDF+FTC plus Atazanavir/r: Wurde ebenfalls in 2008 nach der CASTLE-Studie für die Primärtherapie zugelassen. andere lieferten Hinweise für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Clumeck 2007. Wesentlicher Nachteil wie bei allen geboosterten PIs: Ritonavir muss in den Kühlschrank. Mildvan 2007). Wesentlicher Vorteil Lopinavirs gegenüber allen anderen geboosterten PIs ist der Umstand.

Über die Langzeittoxizität und – wirksamkeit ist zudem noch wenig bekannt. wahrscheinlich aufgrund niedriger genetischer Resistenzbarrieren (Landman 2005). Allerdings war bislang keine Studie ausreichend gepowert. Perez-Elias 2005). . Quadruple-Nuke ist noch zu wenig erforscht. Dies gilt auch für vorbehandelte Patienten.198 ART als als gleichberechtigt mit anderen PIs eingestuft. Bei Quadruple-Nuke scheint dies nicht der Fall zu sein. AZT+3TC+ABC: In einer Tablette Trizivir ® (zweimal täglich) als klassische Triple-Nuke-Therapie nicht so potent wie divergente Kombinationen. Diese Kombination wird daher kaum noch verwendet. Matheron 2003. Gallant 2005. Offenbar ist das Thymidin-Analogon AZT aufgrund der unterschiedlichen Resistenzpfade protektiv für Tenofovir-assoziierte Mutationen (Rey 2006. siehe auch Kapitel Resistenzen). dass Triple-Nuke virologisch schwächer ist als divergente Kombinationen aus mehreren Substanzklassen. Atazanavir oder Indinavir stand (Staszewski 2001.oder NNRTI-typischen Nebenwirkungen und die Tatsache. die ihre ART mit diesen Kombinationen „vereinfachen“ (Hoogewerf 2003. Fazit: Reine NRTI-Kombinationen sind in der Primärtherapie selten sinnvoll. allerdings haben reine Nuke-Therapien mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs inzwischen deutlich an Attraktivität verloren. MAC-Therapie. Entscheidender Nachteil ist. Als Erhaltungstherapie sind reine Nuke-Therapien allerdings noch nicht ganz vom Tisch (siehe folgende Kapitel). um eine vergleichbare Wirkung mit einer divergenten Therapie zu zeigen. Allerdings fehlen größere Studien. AZT+3TC+TDF: Wir selbst machten retrospektiv gute Erfahrungen mit diesem Ansatz (Mauss 2005). keine PI. Wichtigster Nachteil ist die im Gegensatz zu anderen PIs notwendige zwei mal tägliche Gabe und die relativ hohe Pillenzahl. In bis zu 49 % droht ein frühes virologisches Therapieversagen. TDF+3TC+ABC/DDI: sollten vermieden werden (Jemsek 2004. Reine Nuke-Therapien kommen daher nur noch für Patienten mit interaktionsträchtiger Komedikation (Tuberkulostase. Drei oder vier NRTIs – „Triple-Nuke“ oder „Quadruple-Nuke“ Reine Nuke-Therapien haben Vorteile: Wenig Pillen. Gulick 2007. doch spätestens seit ACTG 5095 gilt Trizivir ® nicht mehr als gleichberechtigte Primärtherapie (Gulick 2004). wenig Interaktionen. Marcumar) und niedriger Viruslast in Frage. Elion 2006. Triple-Nuke ist schwächer als divergente Therapien. In einer randomisierten Studie kam es überdies zu häufigen Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Mallolas 2008). Ferrer 2008). Zwar hielt Trizivir ® noch einigermaßen dem Vergleich mit ungeboosterten PIs (+ 2 NRTIs) wie Nelfinavir. AZT+3TC+ABC+TDF: Einige Studien berichteten von niedrigen virologischen Versagerraten unter einer solchen Quadruple-Nuke-Therapie (Moyle 2006. In dieser doppelblind randomisierten Studie war es eindeutig schwächer als AZT+3TC+Efavirenz. Khanlou 2005). dass alle anderen Substanzklassen für später aufgespart werden. die Ergebnisse mit einigen TDF-haltigen Kombinationen sind miserabel. 3. Kumar 2006).

können OD-Regime gerade bei diesen Patienten jedoch sehr hilfreich sein (Staszewski 2000. ist gleich ein ganzer Tag verloren. keine Zulassung PT Keine Zulassung in PT Eingeschränkte Zulassung in PT Definitiv nicht möglich wegen AZT Definitiv nicht möglich wegen AZT Entry-Inhibitoren. Mit welcher ART anfangen? 199 4. dass OD-Regime hinsichtlich der Resistenzentwicklung ungünstig sind. In der ACTG 5073-Studie brachte eine DOT mit Lopinavir/r+FTC+D4T-XR allerdings keinen Vorteil. Once-Daily-Kombinationen Viele Medikamente sind für die einmal tägliche Gabe („Once Daily“. Viele Daten.. Wird die Einnahme vergessen. Theoretisch wird von einigen Experten befürchtet.6). Tabelle 6. keine Zulassung PT Wenig Daten Studien laufen In den USA zugelassen. nicht in Europa Kaum Daten Keine Zulassung in PT Definitiv nicht möglich.6. Integrase-Inhibitoren ® Celsentri MVC Nein ® Fuzeon T-20 Nein ® Isentress RAL Nein Kombinationspräparate ® Atripla TDF+FTC+EFV ® Combivir AZT+3TC ® Kivexa 3TC+ABC ® AZT+3TC+ABC Trizivir ® Truvada TDF+FTC Ja Nein Ja Nein Ja . OD-Zulassung geplant Protease-Inhibitoren (PIs) ® Aptivus TPV/r ® Crixivan IDV/r ® Darunavir DRV/r ® Invirase 500 SQV/r ® Kaletra LPV/r ® Reyataz ATV/r ® Telzir FPV/r ® Viracept NFV Nein Nein Ja Evtl. Substanz Once-Daily? Bemerkung Nukleosidische und Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) ® Emtriva FTC Ja ® Epivir 3TC Ja ® AZT Nein Definitiv nicht möglich Retrovir ® Videx DDI Ja Muss nüchtern genommen werden ® Viread TDF Ja ® D4T Nein D4T-XR kommt wohl nicht mehr Zerit ® Ziagen ABC Ja Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) ® Intelence ETV Nein Definitiv nicht möglich. keine Zulassung PT ® Sustiva EFV Ja ® Viramune NVP Evtl. die Einmalgabe täglich war zudem etwas weniger effektiv (Mildvan 2007). keine Zulassung PT ® Rescriptor DLV Nein Definitiv nicht möglich. nicht in Europa In den USA auch ungeboostert In den USA zugelassen.7: ART-Zulassungen für Once-Daily (OD) bzw. Möglicherweise sind ODRegime deshalb gerade bei Patienten mit schlechter Compliance problematisch. Sofern sie im Rahmen von DOT-Programmen (directly observed therapy) überwacht werden. OD) zugelassen (siehe Tabelle 6. Mitty 2005+2006). Ja Ja Ja Nein Wohl nicht möglich. die Primärtherapie (PT) Handelsname Abk.

vor allem bei geboosterten PIs. Zwei Ansätzen galt bislang das größte Interesse: Kombinationen. Eine neuere Metaanalyse zeigte allerdings möglicherweise doch eine leichte Verbesserung der Compliance durch Once Daily (Parienti 2009). Zwar haben sich mit Integrase. Dies ist vor allem historisch begründet: NRTIs waren die ersten Medikamente auf dem Markt. Aber auch diese Patienten müssen wissen. dürfte aber in der Primärtherapie keine große Rolle spielen. Durch die höheren Maximalspiegel könnte außerdem die Verträglichkeit einiger Substanzen schlechter werden. 5. Dies kann bei vorbehandelten Patienten relevant sein (Elston 2004. Einer Metaanalyse (Claxton 2001) zufolge ist die Compliance bei Once-Daily besser als bei einer dreimal oder viermal täglichen Gabe. . und als die NNRTIs und PIs entwickelt wurden. nicht jedoch als bei der Zweifachgabe („BID“ im englischen Sprachraum). Daten liegen noch nicht vor. war die Gabe von zwei NRTIs als Standard etabliert. Gerade bei Berufstätigkeit mit wechselnden Einsatzzeiten oder unregelmäßiger Lebensführung kann es schwierig werden.7). Einige Studien an vorbehandelten Patienten haben Nuke-Sparing bereits mit Erfolg getestet (siehe Wann eine ART umstellen). Zu unterscheiden ist zwischen der divergenten Strategie aus einem NNRTI und einem geboosterten PI sowie der Doppel-PI-Strategie. Experimentelle Kombinationen Antiretrovirale Therapien müssen noch einfacher. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs wird „Nuke-Sparing“.200 ART Ob Once-Daily abseits solcher Programme die Compliance per se verbessert. wenn die BIDRegime einfach sind und gut vertragen werden (Stone 2004). Darüber hinaus laufen derzeit einige Studien. zweimal am Tag zu festen Zeitpunkten Medikamente einzunehmen. Once-Daily hat aber nicht nur auf die Maximalspiegel einen Einfluß – die längeren Intervalle zwischen den Einnahmen haben auch zur Folge. die auf NRTIs verzichten (NukeSparing). und auch in der Salvage-Therapie werden Doppel-PI-Kombinationen untersucht. Allerdings sollten Patienten über die Möglichkeit informiert und der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden. la Porte 2005). Zwischen OD und BID scheint es keinen Unterschied zu geben. dass die Talspiegel sinken. „Nuke-Sparing“ Klassische ART-Regime enthalten als „Rückgrat“ jeweils zwei NRTIs („NukeBackbone“). Fazit: Es besteht keineswegs eine zwingende Notwendigkeit. So führte OD-Lopinavir in der 418-Studie zu mehr Diarrhoen als die zweimalige Gabe (Molina 2007). dass es bei Once-Daily genauso darauf ankommt. die Medikamente pünktlich zu nehmen. Patienten auf ODRegime einzustellen. die geboosterte PIs mit neuen Substanzen wie Raltegravir oder Maraviroc kombinieren. verträglicher und effektiver werden. und so genannte Induktionstherapien. Nach unserer Erfahrung ist es ein größerer Schritt von drei auf zwei Gaben als von zwei auf eine.und Entry-Inhibitoren neue Optionen aufgetan. also der Verzicht auf NRTIs. aber auch an der klassischen ART wird weiter geforscht. auch in der Primärtherapie zunehmend untersucht (siehe Tabelle 6. also intensive Kombinationen mit mehr als drei Substanzen oder aus drei Wirkstoffklassen. ist nicht geklärt.

6. Mit welcher ART anfangen?

201

Aber in der Primärtherapie? Die bisherige Studienlage ist in der Tabelle 6.6 zusammen gefasst. Wie dort ersichtlich, sind die Studien bislang sehr klein. Die erste große Studie, die überzeugende Daten zu Nuke-Sparing brachte, war ACTG 5142 (Riddler 2008, siehe oben). Sie zeigte, dass eine Kombination aus Lopinavir/r und Efavirenz nicht schlechter ist als Lopinavir/r oder Efavirenz plus jeweils zwei NRTIs.
Tabelle 6.8: Nuke-Sparing bei therapienaiven und geringgradig vorbehandelten Patienten, prospektive Studien, jeweils Intention-to-treat-Analyse n (naiv) NNRTI + PI Staszewski 1999 Lopez-Cortes 2003 Stek 2003 Boyd 2003 Allavena 2005 Harris 2009 Ward 2006 Riddler 2008 Dual-PI Gisolf 2000 Hellinger 2005 Cameron 2005 Landman 2008 Landman 2008 Van der Lugt 2008 Ulbricht 2008 104 (104) SQV+RTV 20 (4)* 16 (16) 30 (30) 31 (31) 48 (48) 37 (37) SQV+LPV/r SQV+LPV/r FPV+ATV/r SQV+ATV/r SQV+LPV/r LPV/r+ATV (Prometheus) (PIN) (ACTG 384) (ANRS 127) (ANRS 127) (HIVNAT 019) (LORAN) 63 % nach 48 Wo (< 400) 70 % nach 48 Wo 63 % nach 48 Wo 47 % nach 24 Wo 42 % nach 24 Wo 39-69 % nach 24 Wo 41 % nach 24 Wo 148 (126)* EFV+IDV 42 (0)** 47 (na)* 61 (0)* 86 (65)* 14 (14) 63 (63) EFV+SQV/r EFV+IDV/r EFV+IDV/r EFV+LPV/r NVP+LPV/r EFV+ATV/r (EASIER) (HIVNAT 009) (BIKS) (CTN 177) (BMS 121) (ACTG 5142) (006-Studie) 47 % nach 48 Wo 71 % nach 52 Wo 53 % nach 48 Wo 69 % nach 96 Wo 73 % nach 48 Wo (< 400) 78 % nach 48 Wo 63 % nach 48 Wo 83 % nach 96 Wo Kombination (Studie) Anteil < 50 Kopien/ml

253 (253) EFV+LPV/r

*alle PI-naiv. **22/42 unter 50 Kopien/ml zum Switch-Zeitpunkt. na = nicht angegeben.

Randomisierte Studien abseits von ACTG 5142 und 006 gibt es bislang nur wenige. In EASIER erhielten die Patienten neben Indinavir/r und Efavirenz entweder D4T oder nicht. Nach 48 Wochen zeigten sich vergleichbare Effekte hinsichtlich der Surrogatmarker – D4T brachte keinen zusätzlichen Effekt. Allerdings war die Aussagekraft durch eine relativ hohe Abbruchrate gemindert (Stek 2003). Eine randomisierte Studie an afrikanischen Patienten ergab einen Nachteil von NukeSparing (verschiedene NNRTIs plus PIs) gegenüber Standard-Regimen (Duvivier 2008). Zwei kleine, randomisierte Studien fanden dagegen keine signifikanten Unterschiede (Harris 2005, Cameron 2005). Mehrere neuere Pilot-Studien zeigten für Doppel-PI-Strategien sehr schlechte Ansprechraten, weshalb zumindest dieser Ansatz wohl erst einmal nicht weiter verfolgt werden dürfte (Landman 2008, Ulbricht 2008, van der Lugt 2008). Unklar ist auch, ob Nebenwirkungen durch Nuke-Sparing tatsächlich reduziert werden. In HIVNAT009 wurde berichtet, dass sich die Lipoatrophie zurückbildet (Boyd 2005), in CTN 177 hatte Nuke-Sparing günstige Effekte auf das Laktat

202

ART

(Harris 2005). In ACTG 5142 war die Lipoatrophierate vermindert, die Verträglichkeit ansonsten jedoch nicht besser als unter konventionellen Regimen. Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008). Angesichts der aktuellen Datenlage ist es weiterhin zu früh, um Nuke-Sparing als gleichberechtigten Ansatz empfehlen zu können. Ändern könnte sich dies freilich mit den neuen Wirkstoffklassen der Integrasehemmer und der CCR5-Antagonisten. Auf diesem Gebiet tut sich derzeit viel, zahllose Studien laufen oder befinden sich in Planung: so wird Raltegravir nicht nur mit Lopinavir/r oder Atazanavir/r untersucht (u.a. PROGRESS-Studie, CCTG 589), sondern auch mit Darunavir/r bei therapienaiven Patienten getestet (RADAR). Auch Maraviroc und wohl auch Vicriviroc werden mit jeweils Atazanavir/r kombiniert (u.a. A4001078, P04875AM2). Ergebnisse zu diesen sehr interessanten Kombinationen werden allerdings noch etwas auf sich warten lassen. Monotherapien, alternierende Therapien Geht es noch einfacher? Im Sommer 2003 wurde ein avantgardistisches Konzept vorgestellt: Monotherapie mit geboosterten PIs. Angesichts der hohen Resistenzbarrieren geboosterter PIs war der Erfolg beachtlich (Gathe 2007). Allerdings sind meist doch niedrige Virämien messbar. So erreichten in der MONARK-Studie nach 48 Wochen nur 64 % (versus 75 % unter AZT+3TC+Lopinavir/r) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Delfraissy 2008). Einem neuen Review zufolge sind Monotherapien eben doch etwas schwächer (Bierman 2009) und damit außerhalb von Studien nicht zu empfehlen. Angesichts der wachsenden Auswahl gut verträglicher Kombinationen fällt es ohnehin schwer, Argumente für die Monotherapie zu finden. Ein weiterer Ansatz sind alternierende Therapien. In der SWATCH-Studie wurden 161 Patienten auf D4T+DDI+Efavirenz oder AZT+3TC+Nelfinavir randomisiert (Martinez-Picado 2003). Ein dritter Arm wechselte alle drei Monate zwischen beiden Regimen. Nach 48 Wochen war das virologische Versagen im alternierenden Arm signifikant reduziert. Hinsichtlich anderer Parameter (CD4Zellen, Nebenwirkungen) ergaben sich keine Unterschiede. Angesichts der guten Verträglichkeit vieler Therapien haben solchen alternierenden Strategien, die die Patienten durchaus auch durcheinander bringen können, nie keine wirkliche Bedeutung erlangt. Intensivere (Induktions-) Behandlung mit 4-5 Medikamenten Immer wieder wird die Frage aufgeworfen, ob nicht bei Patienten mit hoher Viruslast intensivere Ansätze als konventionelle Dreifachkombinationen nötig sind. Aus Sorge um schnell auftretende Resistenzen beginnen einige Behandler bei diesen Patienten mit einer „Induktion“ aus vier oder gar fünf Medikamenten, die dann bei guter Virussuppression auf eine Dreifachkombination vereinfacht wird. Validiert ist dieses Konzept nicht, das auf theoretischen Überlegungen oder kleinen Modellstudien basiert, denen zufolge die Viruslast unter intensiveren Kombinationen rascher sinkt als unter Standardtherapien (Ramratnam 2004). Zu unterscheiden sind Ansätze, in denen mehr Einzelsubstanzen gegeben werden, von Ansätzen, in denen drei statt zwei Wirkstoffklassen verwendet werden.

6. Mit welcher ART anfangen?

203

Mehr Einzelsubstanzen: bringen wohl keine Vorteile. Jeweils zwei PIs statt nur einem PI oder zwei statt einem NNRTI hatten sogar eher negative Folgen (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Auch für drei statt zwei NRTIs gibt es kein Argument (Staszewski 2003, Orkin 2005, Mallolas 2008). Die ACTG 5095Studie zeigte bei 765 Patienten keinerlei Unterschiede zwischen Combivir ®+Efavirenz und Trizivir ®+Efavirenz, auch nicht hoher Viruslast (Gulick 2005). Mehr Wirkstoffklassen: Bei der Frage, ob man drei statt zwei Wirkstoffklassen einsetzen soll, ist die Datenlage nicht ganz so eindeutig. • ACTG 388: 517 relativ weit fortgeschrittene HIV-Patienten erhielten zu AZT+3TC entweder Indinavir, Indinavir+Efavirenz oder Indinavir+Nelfinavir (Fischl 2003). Nach zwei Jahren war das virologische Versagen unter Indinavir+Efavirenz niedriger als in den anderen Armen. Am schlechtesten schnitten Indinavir+Nelfinavir ab. ACTG 388 zeigte somit einen Vorteil einer Drei- gegenüber einer Zwei-Klassen-Therapie mit Indinavir. Allerdings waren einige Patienten vorbehandelt, rund 10 % hatten bereits zur Baseline Resistenzen. • ACTG 384: 980 Patienten erhielten in sechs Armen jeweils AZT+3TC oder D4T+DDI mit entweder Efavirenz, Nelfinavir oder Efavirenz+Nelfinavir (Robbins 2003, Shafer 2003). Die NRTIs wurden verblindet, der Rest offen gegeben. Die Vierfacharme liefen besser als alle Dreifacharme zusammen, aber nicht als der beste Einzelarm AZT+3TC+Efavirenz. • INITIO: 911 Patienten erhielten in einem offenen Design zu D4T+DDI entweder Efavirenz, Nelfinavir oder Efavirenz+Nelfinavir. Vierfach- und Dreifacharme unterschieden sich nicht (Yeni 2006). Wesentliches Problem dieser Studie war, dass die Therapieregime im Lauf der Zeit von der Realität überholt wurden und die Aussteigerraten dementsprechend hoch waren. • ANRS 081: Testete ein Drei-Klassen-Regime aus D4T+Nevirapin+Indinavir gegen ein herkömmliches Regime aus D4T+3TC+Indinavir an 145 entweder therapienaiven oder kaum vorbehandelten Patienten. Der Drei-Klassen-Arm lief schlechter: Zu Woche 72 hatten 52 % versus 79 % eine Viruslast unter 20 Kopien/ml, 43 % hatten die Nevirapin-Therapie abgebrochen (Launay 2002). • FIRST (CPCRA 058): 1.397 Patienten erhielten zu zwei NRTIs entweder einen PI, einen NNRTI, oder einen PI plus einen NNRTI. Da die Studie bereits 1999 begann, war der häufigste PI Nelfinavir, geboosterte PI-Regime dagegen selten. Trotz dadurch begrenzter Aussagekraft zeigte sich: am besten waren die NNRTIs, nicht etwa die Dreiklassen-Therapie (MacArthur 2006). Fazit: In den erwähnten Studien standen einer vermeintlich besseren Wirksamkeit (die meist gar nicht gezeigt werden konnte) stärkere Nebenwirkungen gegenüber. Es besteht die Gefahr, dass Patienten durch die höhere Pillenzahl und durch Nebenwirkungen „abgeschreckt“ werden. Außerdem fällt auf, wie wenig Daten es zu Patienten gibt, die erst in fortgeschrittenen Stadien mit ART anfangen („Late Presenters“). Derzeit ist deshalb weder klar, ob und bei welchen Patienten eine intensive Therapie sinnvoll ist, noch welche Substanzen gewählt werden sollen.

204

ART

6. Ungünstige Primärtherapien Zu den ungünstigen Kombinationen zählen alle Arten von Mono- und Zweifachtherapien, insbesondere zwei NRTIs, aber auch ein NRTI plus ein NNRTI (Montaner 1998). Bei den NRTIs sollte darauf geachtet werden, dass sie nicht um die gleichen Basen konkurrieren. Zwei Thymidin-Analoga (AZT+D4T) bzw. zwei Cytidin-Analoga (FTC+3TC) wirken sogar antagonistisch (Havlir 2000, Pollard 2002). Ritonavir in voller Dosis (nicht als Booster!) ist aufgrund der schlechten Verträglichkeit zu vermeiden. Auch wenn es sicherlich kein Kunstfehler ist, sie noch zu verwenden – für DDI und D4T, aber auch für Indinavir oder Nelfinavir gibt es heute in der Primärtherapie keine rationalen Gründe mehr. T-20, Raltegravir, Maraviroc, Etravirin und Tipranavir sind für die Primärtherapie nicht zugelassen. Amprenavir (Agenerase®), DDC (HIVID®) und Saquinavir-Weichkapseln (Fortovase®) sind inzwischen sogar ganz vom Markt genommen worden. NNRTI-Kombinationen: wirken nicht-kompetitiv am gleichen Ansatzpunkt, alle können überdies ein Exanthem verursachen, bei dem die Differentialdiagnose schwierig wird. Die Efavirenz-Spiegel scheinen durch Nevirapin relevant zu sinken (Veldkamp 2001). Nach der 2NN-Studie scheint die Kombination aus Nevirapin und Efavirenz endgültig vom Tisch. Der Kombinationsarm schnitt vor allem aus Toxizitätsgründen schlechter ab als die Vergleichsarme (Van Leth 2004). TDF-Triple-Nuke: Tenofovir sollte nicht im Rahmen einer Triple-Nuke-Therapie gegeben werden. Zu viele Studien haben von einem schlechten Ansprechen berichtet, insbesondere in Kombination mit ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005). Siehe dazu das Kapitel Triple-Nuke. TDF+DDI: Wenigstens fünf Studien, in denen TDF+DDI plus ein NNRTI getestet wurden, fanden eine hohe virologische Versagerrate (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). Virologisches Therapieversagen wurde vor allem bei deutlichem Immundefekt und hoher Viruslast beobachtet. Die Firma BMS verschickte sogar einen Warnbrief zu TDF+DDI. Auch gibt es inzwischen Berichte zu ungünstigen Auswirkungen auf die CD4-Zellen (Kakuda 2004, Barrios 2005). Die Gründe dafür liegen möglicherweise in ungünstigen Interaktionen zwischen TDF+DDI. Dazu kommen Berichte über eine gesteigerte Toxizität und insbesondere Pankreatitiden (Blanchard 2003, Martinez 2004) – die Kombination TDF+DDI hat in der antiretroviralen Therapie keinen Platz mehr. Langsames Steigern: Alle Medikamente sollten gleichzeitig begonnen werden. Es ist bestehen signifikante Unterschiede zwischen Patienten, die entweder gleich drei oder zunächst nur zwei Substanzen erhalten (Gulick 1998, Ait-Khaled 2002). Das Risiko virologischen Therapieversagens bleibt noch nach Jahren verdoppelt, auch wenn nur wenige Wochen eine Duotherapie gegeben wird (Phillips 2002). Ein „sich Herantasten“, wie es bisweilen aus Sorge um Nebenwirkungen praktiziert wird, ist also unnötig und gefährlich. Dies gilt auch für die Dosierungen – es sollte (Ausnahme: Nevirapin!) immer mit den vollen Dosen begonnen werden.

6. Mit welcher ART anfangen?

205

Vermeidbare Fehler: Was in der Primärtherapie nichts zu suchen hat § Mono– oder Duotherapien (außerhalb von Studien), aber auch ein „langsames Steigern – stattdessen: immer mit der ganzen ART anfangen! § Ein Einschleichen der Dosis (bis auf Nevirapin!) § T-20, Delavirdin, Tipranavir, Etravirin, Raltegravir, Maraviroc (alle in Europa für Primärtherapie nicht zugelassen) § DDC (HIVID®), SQV-SGC (Fortovase®), Amprenavir (Agenerase®) – der Vertrieb wurde eingestellt § Ritonavir (unverträglich – nur als Boosterung zu verwenden) § AZT+D4T und 3TC+FTC (antagonistische Wirkung) § TDF+DDI (diverse Gründe), D4T+DDI (zu toxisch) § TDF im Rahmen von Triple-Nuke (vor allem ohne Thymidinanaloga) § Gleichzeitiger Beginn von ABC und NNRTIs ohne HLA-Test (Allergiepotential) § Efavirenz+Nevirapin (zu toxisch)

Literatur
Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV-1infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002, 7:43-51. Allavena C, Ferre V, Brunet-Francois C, et al. Efficacy and tolerability of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing combination of lopinavir/ritonavir and efavirenz in HIV-1-infected patients. J AIDS 2005, 39:300-6. Altice FL, Maru DS, Bruce RD, et al. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIV-infected drug users: a prospective, randomized, controlled trial. CID 2007;45:770-8 Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002, 36:1598-613. Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:74-8. Barrios A, Rendon A, Negredo E, et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in HIV-infected patients with complete virus suppression taking tenofovir and didanosine. AIDS 2005;19:569-575. Bartlett JA, Johnson J, G Herrera G, et al. Initial therapy with abacavir+lamivudine combined with efavirenz, amprenavir/ritonavir or stavudine: ESS40001(CLASS). Abstract TuPeB4544, XV World AIDS Conference 2004, Bangkok Bierman WF, van Agtmael MA, Nijhuis M, Danner SA, Boucher CA. HIV monotherapy with ritonavir-boosted protease inhibitors: a systematic review. AIDS 2009, 23:279-91. Blanchard JN, Wohlfeiler M, Canas A, et al. Pancreatitis treated with didanosine and tenofovir disoproxil fumarate. Clin Infect Dis 2003; 37: e57-62. Boyd MA, Aarnoutse RE, Ruxrungtham K, et al. Pharmacokinetics of indinavir/ritonavir (800/100 mg) in combination with efavirenz (600 mg) in HIV-1infected subjects. J AIDS 2003; 34:134-9. Boyd MA, Siangphoe U, Ruxrungtham K, et al. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. HIV Med 2005, 6:410-20. Cameron DW, Becker S, Eron J, et al. Comparative safety and anti-HIV activity of a dual protease inhibitor (PI) regimen (lopinavir/ritonavir (LPV/r) + saquinavir (SQV)) versus a nucleoside-containing regimen. Abstract H-523, 45th ICAAC 2005, Washington. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9. Cassetti I, Madruga JV, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6 years in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2007;8:164-72. Chana G, Everall IP, Crews L, et al. Cognitive deficits and degeneration of interneurons in HIV+ methamphetamine users. Neurology 2006;67:1486-9. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001, 23:1296310. DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. Clin Infect Dis 2004, 39:1038-46. Delfraissy JF, Flandre P, Delaugerre C, et al. Lopinavir/ritonavir monotherapy or plus zidovudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. AIDS 2008;22:385-93. Den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM, et al. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection. AIDS 2000, 14: 2895-902. Duvivier C, Ghosn J, Assoumou L, et al. Initial therapy with nucleoside reverse transcriptase inhibitor-containing regimens is more effective than with regimens that spare them with no difference in short-term fat distribution: Hippocampe-ANRS 121 Trial. J Antimicrob Chemother 2008, 797-808. Elion R, Cohen C, DeJesus E, et al. Once-daily abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir for the treatment of HIV-1 infection in antiretroviral-naive subjects: a 48-week pilot study. HIV Clin Trials 2006; 7: 324-33. Elston RC, Yates P, Tisdale M ,et al. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf 2004; Bangkok. Eron J, Yeni P, Gather J, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368:476-482.

206

ART

Ferrer E, Gatell JM, Sanchez P, et al. Zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-infected naive patients: a 96-week prospective one-arm pilot study. AIDS Res Hum Retroviruses 2008, 24:931-4. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569-77. Fischl MA, Ribaudo HJ, Collier AC, et al. A randomized trial of 2 different 4-drug antiretroviral regimens versus a 3-drug regimen, in advanced human immunodeficiency virus disease. J Infect Dis 2003; 188:625-34. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60. Gallant JE, Rodriguez AE, Weinberg WG, et al. Early virologic nonresponse to tenofovir, abacavir, and lamivudine in HIV-infected antiretroviral-naive subjects. J Infect Dis 2005, 192:1921-30. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3year randomized trial. JAMA. 2004, 292: 191-201. Gardner E, Peng G, Telzak E, et al. Analysis of the relationship between antiretroviral medication adherence and class-specific resistance in a large prospective randomized clinical trial. Abstract 777, 15th CROI 2008, Boston. Gathe J, Silva BA, Cohen DE, et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. J AIDS 2009 Feb 16. [Epub ahead of print] Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004, 18:1529-37. Gathe JC Jr, R F Yeh, C Mayberry, et al. Single-agent therapy with lopinavir/ritonavir suppresses plasma HIV-1 viral replication in HIV-1 naïve subjects: IMANI-2 48-week results. Abstract WePeB034, 4th IAS 2007, Sydney. Gerstoft J, Kirk O, Obel N, et al. Low efficacy and high frequency of adverse events in a randomized trial of the triple nucleoside regimen abacavir, stavudine and didanosine. AIDS 2003, 17:2045-2052. Gisolf EH, Jurriaans S, Pelgrom J, et al. The effect of treatment intensification in HIV-infection: a study comparing treatment with ritonavir/saquinavir and ritonavir/saquinavir/stavudine. Prometheus Study Group. AIDS 2000, 14:405-13. Gulick RM, Lalama CM, Ribaudo HJ, et al. Intensification of a triple-nucleoside regimen with tenofovir or efavirenz in HIV-1-infected patients with virological suppression. AIDS 2007;21:813-23. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Simultaneous vs sequential initiation of therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine for HIV-1 infection: 100-week follow-up. JAMA 1998, 280:35-41. Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2004, 350:1850-1861. Gupta R, Hill A, Sawyer AW, Pillay D. Emergence of drug resistance in HIV type 1-infected patients after receipt of first-line highly active antiretroviral therapy: a systematic review of clinical trials. Clin Infect Dis 2008, 47:712-22. Hales G, Roth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease inhibitors and methamphetamine. Antivir Ther 2000, 5:19. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337: 725-33. Hare CB, Vu MP, Grunfeld C, Lampiris HW. Simvastatin-nelfinavir interaction implicated in rhabdomyolysis and death. Clin Infect Dis 2002; 35: e111-2. Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999, 159:2221-4. Harris M, Côté H, Ochoa C, et al. A randomized, open-label study of a nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-sparing regimen in antiretroviral-naive HIV-infected patients. J AIDS 2009, 50:335-7. Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182:321-5. Hellinger J, Cohen C, Morris A, et al. Pilot study of saquinavir and lopinavir/ritonavir twice daily in protease inhibitor-naive HIV-positive patients. HIV Clin Trials 2005, 6:107-17. Henry JA, Hill IR. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 1998, 352:1751-2. Hicks CB, DeJesus E, Sloan LM, et al. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir, in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:395-403. Hoffmann C, Wolf E. Pitfalls of cross-trial comparisons: a systematic review of randomized clinical trials using zidovudine, lamivudine and efavirenz in treatment naive HIV infected patients. Abstract P7.9/05, 11th EACS 2007, Madrid Hoogewerf M, Regez RM, Schouten WE, Weigel HM, Frissen PH, Brinkman K. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet 2003; 362:1979-80. Jemsek J, Hutcherson P, Harper E. Poor virologic responses and early emergence of resistance in treatment naive, HIV-infected patients receiving a once daily triple nucleoside regimen of didanosine, lamivudine, and tenofovir DF. Abstract 51, 11th CROI 2004, San Francisco. Johnson MA, Gathe JC Jr, Podzamczer D, et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen provides noninferior antiviral activity compared with a twice-daily regimen. J AIDS 2006, 43:153-60. Kakuda TN, Anderson PL, Becker SL. CD4 cell decline with didanosine and tenofovir and failure of triple nucleoside/nucleotide regimens may be related. AIDS 2004;18:2442-4. Katzenstein TL, Kirk O, Pedersen C, et al. The danish protease inhibitor study: a randomized study comparing the virological efficacy of 3 protease inhibitor-containing regimens for the treatment of HIV type 1 infection. JID 2000, 182:744-50. Khanlou H, Yeh V, Guyer B, Farthing C. Early virologic failure in a pilot study evaluating the efficacy of once-daily abacavir, lamivudine, and tenofovir in treatment-naive HIV-infected patients. AIDS Pat Care STD 2005, 19:135-40. Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002, 16:543-50. Kumar PN, Patel P, Salvato P, et al. ACTION Study: Efficacy and safety of abacavir/lamivudine/zidovudine [ABC/3TC/ZDV] BID versus lamivudine/zidovudine [3TC/ZDV] BID + atazanavir [ATV] QD in ART-naive HIV-1 infected subjects. Abstract H-1058, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Kumar PN, Rodriguez-French A, Thompson MA, et al. A prospective, 96-week study of the impact of Trizivir, Combivir/nelfinavir, and lamivudine/stavudine/nelfinavir on lipids, metabolic parameters and efficacy in antiretroviral-naive patients: effect of sex and ethnicity. HIV Med 2006, 7:85-98. la Porte CJ, Schippers EF, van der Ende ME, et al. Pharmacokinetics of once-daily lopinavir/ritonavir and the influence of dose modifications. AIDS 2005, 19:1105-7. Landman R, Chazallon C, Descamps D, et al. Efficacy and safety of dual-PI regimens for the treatment of ART-naïve HIV-1 subjects: 2IP ANRS 127, a Randomized pilot study. Abstract 779, 15th CROI 2008, Boston. Landman R, Descamps D, Peytavin G, et al. early virologic failure and rescue therapy of tenofovir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 Infection: TONUS Study. HIV Clin Trials 2005, 6:291-301. Lapadula G, Costarelli S, Quiros-Roldan E, et al. Risk of early virological failure of once-daily tenofovir-emtricitabine plus twice-daily nevirapine in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2008; 46:1127-9. Launay O, Gerard L, Morand-Joubert L, et al. Nevirapine or lamivudine plus stavudine and indinavir: examples of 2-class versus 3-class regimens for the treatment of HIV type 1. Clin Infect Dis 2002; 35: 1096-105.

6. Mit welcher ART anfangen?

207

Leon A, Martinez E, Mallolas J, et al. Early virological failure in treatment-naive HIV-infected adults receiving didanosine and tenofovir plus efavirenz or nevirapine. AIDS 2005, 19:213-5. Llibre JM, Romeu J, Lopez E, Sirera G. Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol. Ann Pharmacother 2002, 36:621-3. Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. J AIDS 2003, 32:240-2. Lundgren J, Reiss P, Worm S, et al. Risk of myocardial infarction with exposure to specific ARV from the PI, NNRTI, and NRTI drug classes: the D:A:D study. Abstract 44, LB16th CROI 2009, Montréal. Maas B, Kerr T, Fairbairn N, Montaner J, Wood E. Pharmacokinetic interactions between HIV antiretroviral therapy and drugs used to treat opioid dependence. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006;2:533-43. MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three highly active antiretroviral treatment strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35. Mah Ming JB, Gill MJ. Drug-induced rhabdomyolysis after concomitant use of clarithromycin, atorvastatin, and lopinavir/ritonavir in a patient with HIV. AIDS Patient Care STDS 2003;17:207-10. Maitland D, Moyle G, Hand J, et al. Early virologic failure in HIV-1 infected subjects on didanosine/tenofovir/efavirenz: 12-week results from a randomized trial. AIDS 2005, 19:1183-8. Malan DR, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008, 47:161-7. Mallolas J, Pich J, Penaranda M, et al. Induction therapy with trizivir plus efavirenz or lopinavir/ritonavir followed by trizivir alone in naive HIV-1-infected adults. AIDS 2008;22:377-84. Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Lancet 2004, 364:65-7. Martinez-Picado J, Negredo E, Ruiz L, et al. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003; 139: 81-9. Maru DS, Bruce RD, Walton M, Springer SA, Altice FL. Persistence of virological benefits following directly administered antiretroviral therapy among drug users: results from a randomized controlled trial. J AIDS 2009, 50:176-81. Matheron S, Descamps D, Boue F, et al. Triple nucleoside combination zidovudine/lamivudine/abacavir versus zidovudine/lamivudine/ nelfinavir as firstline therapy in HIV-1-infected adults: a randomized trial. Antivir Ther 2003, 8:163-71. Mathias A, Plummer A, Skillington J, et al. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. Abstract TUE0098, XVI IAC 2006, Toronto. Mauss S, Milinkovic A, Hoffmann C, et al. Low rate of treatment failure on antiretroviral therapy with tenofovir, lamivudine and zidovudine. AIDS 2005 , 19:101-2. Mildvan D, Tierney C, Gross R, et al. Randomized comparison in treatment-naïve patients of once-daily vs twice-daily lopinavir/ritonavir-based ART and comparison of once-daily self-administered vs directly observed therapy. Abstract 138, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/Abstracts/28619.htm Mitty JA, Macalino GE, Bazerman LB, et al. The use of community-based modified directly observed therapy for the treatment of HIV-infected persons. J AIDS 2005; 39: 545-50. Mitty JA, Mwamburi DM, Macalino GE, et al. Improved virologic outcomes and less HIV resistance for HAART-experienced substance users receiving modified directly observed therapy: results from a randomized controlled trial. Abstract 622a, 12th CROI 2006, Denver. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008, 372:646-655. Molina JM, Podsadecki TJ, Johnson MA, et al. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twicedaily regimen through 96 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:1505-14. Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIVinfected patients: the INCAS Trial. JAMA 1998, 279: 930-7. Moyle G, Higgs C, Teague A, et al. An open-label, randomized comparative pilot study of a single-class quadruple therapy regimen versus a 2-class triple therapy regimen for individuals initiating ART. Antivir Ther 2006, 11:73-8. Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week activity of combinations of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without nucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 128-37. Moyle GJ, Dejesus E, Cahn P, et al. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviralnaive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. J AIDS 2005, 38:417-425. Nelson M, Yeni P, Sension M, et al. Factors affecting virological response to darunavir/ritonavir and lopinavir/ritonavir in treatment naive HIV-1-infected patients in ARTEMIS at 96 weeks. Abstract 575, 16th CROI 2009 Montréal. Compliance unter Darunavir möglicherweise nicht so wichtig. Neuman MG, Monteiro M, Rehm J. Drug interactions between psychoactive substances and antiretroviral therapy in individuals infected with human immunodeficiency and hepatitis viruses. Subst Use Misuse 2006;41:1395-463. Olsen CH, Gatell J, Ledergerber B, et al. Risk of AIDS and death at given HIV-RNA and CD4 cell count, in relation to specific antiretroviral drugs in the regimen. AIDS 2005, 19:319-330. Orkin C, Stebbing J, Nelson M, et al. A randomized study comparing a three- and four-drug HAART regimen in first-line therapy (QUAD study). J Antimicrob Chemother 2005, 55:246-51 Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008, 22:1389-1397. Pardo REY C, Yebra M, Borrallo M, et al. Irreversible coma, ergotamine, and ritonavir. Clin Infect Dis 2003; 37: e72-3. Parienti JJ, Bangsberg DR, Verdon R, Gardner EM. Better adherence with once-daily antiretroviral regimens: A meta-analysis. CID 2009 Jan 13. Perez-Elias MJ, Moreno S, Gutierrez C, et al. High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2005, 19:695-8. Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, Gallicano KD, Falloon J. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002; 34:234-8. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81-90. Podzamczer D, Ferrer E, Gatell JM, et al. Early virological failure with a combination of tenofovir, didanosine and efavirenz. Antivir Ther 2005, 10:171-7. Podzamczer D, Ferrer E, Sanchez P, et al. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. J AIDS 2006 Nov 9; Pollard RB, Tierney C, Havlir D, et al. A phase II randomized study of the virologic and immunologic effect of zidovudine + stavudine versus stavudine alone and zidovudine + lamivudine in patients with >300 CD4 cells who were antiretroviral naive (ACTG 298). AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:699-704.

208

ART

Ramratnam B, Ribeiro R, He T, et al. Intensification of antiretroviral therapy accelerates the decay of the HIV-1 latent reservoir and decreases, but does not eliminate, ongoing virus replication. J AIDS 2004, 35:33-7. Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Abstract 152, 16th CROI 2009, Montréal. Rey D, Hoen B, Chavanet P, et al. High rate of early virological failure with the once-daily tenofovir/lamivudine/nevirapine combination in naive HIV-1infected patients. J Antimicrob Chemother 2009, 63:380-8. Rey D, Krebs M, Partisani M, et al. Virologic response of zidovudine, lamivudine, and tenofovir disoproxil fumarate combination in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. JAIDS 2006; 43: 530-4. Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-2106. Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303. Rodriguez-French A, Boghossian J, Gray GE, et al. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in antiretroviral therapy-naive HIV-1-infected patients. J AIDS 2004, 35:22-32. Sabin C, Worm S, Weber R, et al. Do thymidine analogues, abacavir, didanosine and lamivudine contribute to the risk of myocardial infarction? the D:A:D study. Abstract 957c, 15th CROI 2008, Boston. Schmidt GA, Hoehns JD, Purcell JL, Friedman RL, Elhawi Y. Severe rhabdomyolysis and acute renal failure secondary to concomitant use of simvastatin, amiodarone, and atazanavir. J Am Board Fam Med 2007;20:411-6. Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15. Slain D, Amsden JR, Khakoo RA, Effect of high-dose vitamin C on the steady-state pharmacokinetics of the protease inhibitor indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy 2005, 25:165-70. Smith K, Fine D, Patel P, et al. Efficacy and safety of abacavir/lamivudine compared to tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir) through 48 weeks in the HEAT study. Abstract 774, 15th CROI 2008, Boston. Smith K, Weinberg W, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Abstract H-1670, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Smith-Rohrberg DM, Bruce R, Walton M. Waning of virological benefits following directly administered art among drug users: results from a randomized, controlled trial. Abstract 579, 16th CROI 2009 Montréal. Squires K, Young B, DeJesus E, et al. Atazanavir/ritonavir + abacavir/lamivudine in antiretroviral-naive HIV-1 infected HLA-B*5701 negative subjects demonstrates efficacy and safety: the ARIES trial. Abstract H-1250a, 48th ICAAC 2008, Washington, DC. Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIV-infected adults: A randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-63. Staszewski S, Haberl A, Carlebach A, et al. A simple, once-daily dosing regimen for treating HIV-1 infection in intravenous drug users. HIV Med 2000, 1:162-3. Staszewski S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIV-infected adults: a randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-1163. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. NEJM 1999, 341:1865-73. Staszewski S, Stark T, Knecht G, et al. The Quad study: A pilot-study to assess the efficacy and safety of trizivir + RTV-boosted saquinavir compared to combivir + RTV-boosted saquinavir in ART-naive patients with high viral load and low CD4 count. Abstract 1/1, 9th EACS 2003, Warsaw, Poland. Stek M Jr, Hirschel B, Benetucci J, et al. Comparison of PI-boosted indinavir with efavirenz plus stavudine regimens in easier (European and South American study of indinavir, efavirenz, and ritonavir). Abstract 39, 2nd IAS 2003, Paris. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307. Stone VE, Jordan J, Tolson J, Miller R, Pilon T. Perspectives on adherence and simplicity for HIV-infected patients on antiretroviral therapy: self-report of the relative importance of multiple attributes of HAART regimens in predicting adherence. J AIDS 2004, 36:808-816. Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL, Moore RD. Hepatotoxicity associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004, 18:2277-84. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80. Torti C, Quiros-Roldon E, Regazzi M, et al. Early virological failure after tenofovir + didanosine + efavirenz combination in HIV-positive patients upon starting antiretroviral therapy. Antivir Ther 2005, 10:505-13. Towner W, Kerrigan HL, LaRiviere M, et al. Efficacy of a once daily (QD) regimen of nevirapine (NVP), lamivudine (3TC) and tenofovir (TDF) in treatment-naive HIV infected patients: a pilot study. Abstract P49, 7th Int Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2004, Glasgow. Ulbricht K, Stoll M, Behrens G, et al. Double protease inhibitor, RTI-sparing therapy regimen in naïve HIV-1-infected patients: 24-week virologic response analysis of the LORAN trial. Abstract 780, 15th CROI 2008, Boston. van der Lugt J, Autar RS, Ubolyam S, et al. Pharmacokinetics and short-term efficacy of a double-boosted protease inhibitor regimen in treatment-naive HIV-1-infected adults. J Antimicrob Chemother 2008, 61:1145-53. van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. AIDS 2003, 17:987-99. van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004, 363:1253-63. van Lunzen J, Schewe K, Kuhlmann B, et al. High rate of virological failure during once daily therapy with tenofovir + didanosine 250 mg + efavirenz in antiretroviral-naive patients--results of the 12-week interim analysis of the TEDDI trial. Abstract TuPp0306, 3rd IAS 2005, Rio. Veldkamp AI, Harris M, Montaner JS, et al. The steady-state pharmacokinetics of efavirenz and nevirapine when used in combination in HIV type 1infected persons. J Infect Dis 2001, 184: 37-42. Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J AIDS 2009 Feb 12. Ward D, Bush L, Thiry A, et al. Atazanavir/Ritonavir (ATV/r) and Efavirenz (EFV) NRTI-Sparing Regimens in Treatment-Naive Adults: BMS -121 Study. Abstract H-1057, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Yeni P, Cooper DA, Aboulker JP, et al. Virological and immunological outcomes at 3 years after starting antiretroviral therapy with regimens containing non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, or both in INITIO: open-label randomised trial. Lancet 2006; 368: 287-98.

7. Wann eine ART umstellen?

209

7. Wann eine ART umstellen?
Christian Hoffmann Antiretrovirale Therapien müssen häufig modifiziert werden. Zwar ist in den letzten Jahren die Zahl der Umstellungen und Abbrüche deutlich gesunken, doch ist die Zahl immer noch relevant. In Euro-SIDA waren von fast 1.200 Patienten mit ARTBeginn nach 1999 zwar noch 70 % nach einem Jahr auf ihrer Primärtherapie, doch 24 % hatten die ART geändert, 6 % ganz abgebrochen (Mocroft 2005). Die Gründe einer Umstellung (Pausen werden in einem eigenen Kapitel besprochen), auf die hier näher eingegangen werden soll, sind vor allem • • • akute Nebenwirkungen Langzeittoxizitäten bzw. die Sorge davor virologisches Versagen

7.1. Umstellung bei akuten Nebenwirkungen
Nicht immer muss die ART sofort umgestellt oder gar beendet werden. Ein bisschen Übelkeit oder Diarrhoen am Anfang können und sollten toleriert werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, die in den ersten Wochen auftreten, sind nicht gefährlich, können gut behandelt werden (siehe Kapitel Nebenwirkungen) und bessern sich oft. Das gilt auch für milde ZNS-Störungen unter Efavirenz oder milde Allergien. Bei bestimmten Problemen (siehe Kasten) muss eine ART jedoch zügig umgestellt werden, um den Patienten nicht zu gefährden. Nebenwirkungen, die fast immer ein Umstellen notwendig machen • Schwere Diarrhoen, die trotz Loperamid auch nach mehreren Wochen noch persistieren (am ehesten Nelfinavir, Lopinavir, Fosamprenavir) • Schwere Übelkeit, die trotz Metoclopramid persistiert, eine Dauermedikation erfordert oder zu Gewichtsverlust führt (am ehesten AZT, DDI) • Polyneuropathien (D4T, DDI, evtl. 3TC – Rückbildung oft sehr langsam) • Eine schwere Anämie (AZT) • Eine schwere, progrediente Muskelschwäche (D4T! DDI!) • Pankreatitis (DDI, DDI+TDF!, D4T+DDI!, selten auch Lopinavir/r) • Laktatazidose (am ehesten D4T+DDI, aber auch alle anderen NRTIs) • Schwere Allergien mit Schleimhautbeteiligung und/oder Fieber (am ehesten ABC, NNRTIs, seltener auch Fosamprenavir, Darunavir) • Niereninsuffizienz (Tenofovir, Indinavir), Nephrolithiasis (Indinavir) • Hepatotoxizität mit Transaminasen > 100 U/l (Nevirapin, Tipranavir) • Manifester Ikterus (Nevirapin, Atazanavir, Indinavir, Tipranavir) • Schwere, rezidivierende Nagelbettentzündungen (Indinavir, evtl. auch 3TC) • Psychosen (Efavirenz, evtl. auch AZT)

210

ART

7.2. Umstellungen bei/aus Sorge vor Langzeittoxizitäten
Viele Behandler haben in den letzten Jahren virologisch erfolgreiche Kombinationen aus Sorge vor Langzeittoxizitäten (vor allem Lipodystrophie und Dyslipidämien) umgestellt. Vor allem PIs und D4T wurden durch NNRTIs bzw. andere NRTIs ersetzt. Die wichtigsten Switch-Studien werden im Folgenden besprochen. Ersatz des PIs PIs haben eine Reihe von Langzeitnebenwirkungen. Die relevanteste ist sicher die Lipodystrophie mit einer Fettansammlung abdominal und nuchal, aber auch gastrointestinale Probleme und Dyslipidämien. Zum Ersatz eines virologisch ansonsten erfolgreichen PIs durch NNRTIs, NRTIs und neuerdings auch Integrasehemmern ergibt sich folgendes Bild: Er ist virologisch weitgehend sicher, wenn die Viruslast zuvor konstant supprimiert ist und keine Resistenzen bestehen (Tabelle 7.1).
Tabelle 7.1: Randomisierte Studien zum Switch von PIs auf andere Substanzen Quelle PI → NVP Barreiro 2000 Ruiz 2001 Arranz-Caso 2005 PI → EFV Becker 2001 Molina 2005 PI → ABC Clumeck 2001 Opravil 2002 Katlama 2003 Keiser 2005 PI → EFV vs NVP Negredo 2002 Calza 2005 PI → EFV vs NVP, ABC Martinez 2003 PI → RAL Eron 2009 350 24 Nachteil L besser 460 48 Trend gegen ABC L nur unter ABC besser. LD wohl idem 77 130 48 48 n.s. n.s. L nur unter NVP besser, LD idem L sogar schlechter, wenn der PI-Arm Lipidsenker erhielt 211 163 209* 104 24 84 48 28 Vorteil Nachteil (Trend) n.s. n.s. L besser, LD subjektiv besser L besser, LD idem L besser, LD besser L besser 346 355 48 48 Vorteil Vorteil L idem L/LD k.a., Nebenwirkungen ähnlich 138 106 160 24 48 48 Vorteil n.s. n.s. L idem, LD besser L besser, LD idem L besser, LD besser n Wo Viruslast Effekt Effekt des Switchs auf Lipide (L) oder Lipodystrophie (LD)

In allen Studien (bis auf: Martinez 2003) wurde offen gegen die Fortführung des PIs randomisiert. Alle Patienten waren zum Switch-Zeitpunkt mehrere Monate unter PIs und hatten eine Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze. Viruslast im Switch-Arm versus fortführender Arm. Wo = Wochen, LD = Lipodystrophie, L = Lipide, n.s. = nicht signifikant. *nur 62 % waren auf einem PI, der Rest war auf NNRTI oder Triple-Nuke.

7. Wann eine ART umstellen?

211

Bei den Lipiden scheint der Ersatz einiges zu bewirken, bei der Lipodystrophie sind die Effekte aber schwächer. Die Lipide verbessern sich am ehesten nach Wechsel auf Abacavir und Raltegravir, am wenigsten unter Efavirenz. Die Lebensqualität besserte sich in den meisten Studien in den Switch-Armen deutlich, wahrscheinlich schon aufgrund der Reduktion der Pillenzahl. Die Umstellung bzw. Ersatz des PIs hat auch gewisse Risiken. Zu beachten ist dass nie sicher ist, ob unter einem neuen Regime die Virussuppression bestehen bleibt. Vor allem bei langjähriger Vorbehandlung ist Vorsicht geboten. Ein Beispiel dafür, was bei einer „strategischen“ Umstellung alles passieren kann, zeigt Tabelle 7.3. Dieser Fall zeigt auch, wie vorsichtig man mit Umstellungen sein muss, wenn in der Vorgeschichte insuffizient (Duotherapie!) therapiert wurde. Das Eis ist dünn! Der Wechsel auf Abacavir birgt vor allem bei NRTI-Vortherapie ein erhöhtes Risiko für ein virologisches Versagen. Ähnliches war auch bei den kürzlich veröffentlichen SWITCHMRK-Trials unter dem Integrasehemmer Raltegravir zu beobachten (Eron 2009). In diesen großen Phase II-Studien waren insgesamt 702 Patienten auf einer stabilen und funktionierenden Lopinavir-Therapie randomisiert worden, auf Raltegravir zu wechseln oder Lopinavir/r fortzuführen. Zwar besserten sich die Lipide durch den Wechsel, jedoch konnten die Ergebnisse nach 24 Wochen, Achtung Statistiker-Deutsch!, „eine Nichtunterlegenheit von Raltegravir im Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich der Viruslastsuppression nicht nachweisen“. Im Klartext: in der ITT-Analyse nach 24 Wochen waren nur 82 % unter Raltegravir versus 88 % unter dem fortgeführten PI unter der Nachweisgrenze unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast-Durchbrüche betrafen vor allem weiter vorbehandelte Patienten mit vorherigem Therapieversagen (66 %). Zu beachten sind schließlich die potentiellen Nebenwirkungen der neuen Medikamente, auf die umgestellt wird: Bei Nevirapin ist mit Rash bzw. Hepatotoxizität zu rechnen, bei Efavirenz mit ZNS-Störungen. Bei Abacavir droht ohne vorherige HLA-Typisierung die HSR. Einer Metaanalyse zufolge könnte der Wechsel zudem immunologische Nachteile haben, weil die CD4-Zellen unter PI-freien Regimen möglicherweise etwas weniger ansteigen (Owen 2004). Möglicherweise muss der PI nicht immer durch eine andere Klasse ersetzt werden. Bei Dyslipidämie kommt auch ein Wechsel auf Atazanavir in Frage (Wood 2004, Gatell 2007, Soriano 2008), der nach unserer Erfahrung jedoch keine Effekte auf eine Lipodystrophie hat. Bei Atazanavir kann es sich möglicherweise günstig auf die Lipide auswirken, wenn auf Ritonavir verzichtet wird (Sension 2009). Zur Umstellung bzw. zu einem PI-Ersatz durch Maraviroc liegen noch keine Daten vor, allerdings wird dies derzeit untersucht. Ersatz von D4T Neben den PIs wird häufig auch das Thymidin-Analogon D4T, dem eine führende Rolle bei der mitochondrialen Toxizität zugeschrieben wird (siehe entsprechendes Kapitel), durch andere NRTIs ersetzt. Die Studien waren allerdings meist kleiner, und teilweise wurden gleichzeitig auch die PIs ersetzt (siehe Tabelle 7.2). Trotz der Heterogenität der Patienten und Strategien in diesen Studien sind die Daten eindeutig: nach Ersatz von D4T bessert sich die Lipoatrophie. Vor allem das

212

ART

subkutane Fettgewebe an Armen und Beinen nimmt zu, wenngleich die Verbesserungen oft klinisch zunächst gar nicht erkennbar und nur in DEXA-Scans detektierbar sind (Martin 2004). Histologische Untersuchungen ergaben, dass sich die erhöhte Apoptoserate bei Adipozyten nach Absetzen von D4T normalisiert (Cherry 2005, McComsey 2005). Es scheint somit ratsam, sofern noch nicht geschehen, D4T durch ein anderes NRTI zu ersetzen. Daran werden zumindest hierzulande auch Studien nichts ändern, die zeigen, dass eine Reduktion der Dosis helfen könnte, Nebenwirkungen zu reduzieren - diese Strategie könnte in Ressourcen-armen Regionen noch eine Rolle spielen (McComsey 2008). Vor Umstellung auf Abacavir sollte der HLA-Status bekannt sein, da andernfalls die HSR ein Problem sein kann (Carr 2002).
Tabelle 7.2: Randomisierte Studien zum Switch von D4T auf andere Substanzen Quelle Carr 2002 Martin 2004 John 2003 n 106 37 Switch ABC statt D4T oder AZT AZT statt D4T und ABC statt PI ABC statt D4T oder PI/NNRTI, oder AZT+ABC statt D4T+PI AZT oder ABC statt D4T TDF oder ABC statt D4T oder AZT ABC oder Nuke Sparing statt D4T oder AZT TDF oder D4T-Reduktion auf 30 mg statt D4T Wo 104 48 Effekt des Switches LA besser, Lipide idem LA an Armen und Beinen etwas besser, Lipide und abdominales Fett idem LA besser (bei D4T-Ersatz) Lipide besser (bei PI-Ersatz) 48 48 48 24 LA besser, Laktat besser LA besser, Lipide unter TDF besser LA besser LA , Lipide besser (TDF-Effekte stärker als D4T-Reduktion)

Moyle 2003

30

48

McComsey 2004* Moyle 2006 Tebas 2009 Milinkovic 2007

118 105 101 58

Bei keiner Studie zeigte sich ein Unterschied hinsichtlich des virologischen Versagens. Wo = Wochen, LA = Lipoatrophie. Bei McComsey 2004 und Moyle 2005 wurden nur Patienten mit LA untersucht. *die Studie war nicht randomisiert.

Umstellung auf Tenofovir In Studien an therapienaiven Patienten war Tenofovir weniger mitochondrial toxisch als D4T oder AZT (Gallant 2004+2006). Auch ein Switch auf Tenofovir kann helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren. In der 903-Studie besserten sich die Lipide, wenn von D4T auf Tenofovir gewechselt wurde - auch das Extremitätenfett stieg nach drei Jahren signifikant an (Valdez 2007). Die doppelblind-randomisierte Studie ACTG A5206 ergab kürzlich überraschende Resultate: Schon die bloße Hinzufügung von Tenofovir zu einer laufenden ART besserte die Lipide gegenüber Plazebo (Tungsiripat 2009). Wodurch der lipidsenkende Effekt zustande kommt, ist gleichwohl unklar. In einer retrospektiven Studie besserten sich neben den Lipiden auch die Leberwerte (Schewe 2006). Die durch D4T depletierte mitochondriale DNA scheint sich zu erholen (Ribera 2008). Zur Umstellung von Thymidinanaloga auf Tenofovir gibt es allerdings nur wenige

7. Wann eine ART umstellen?

213

randomisierte Studien. Bei 105 Patienten mit Lipoatrophie, die ihr Thymidinanalogon entweder durch Tenofovir oder Abacavir ersetzt hatten, waren die klinischen Veränderungen nach 48 Wochen in beiden Armen gleich ausgeprägt, allerdings besserten sich die Lipide deutlicher unter Tenofovir (Moyle 2006). Angesichts der schlechten Wirksamkeit TDF-haltiger Triple-Nuke-Kombinationen (siehe dort) sollte man diese tunlichst vermeiden. Sie macht sich auch bei Patienten bemerkbar, die eine Therapie nur vereinfachen (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005). Nach der Umstellung drohen ein Anstieg der Viruslast und möglicherweise Resistenzen, siehe auch dazu das folgende Beispiel.
Tabelle 7.3: Beispiel dafür, was bei einer Umstellung alles passieren kann. Datum 1996-98 seit 1998 Nov 2002 Feb 2003 Apr 2003 Mai 2003 Jun 2003 Aug 2003 Sep 2003 Okt 2004 (HA)ART AZT+DDC AZT+3TC+NFV (wohl stets unter Nachweisgrenze) Erstvorstellung nach Umzug, Befund: Deutliche Lipodystrophie/Lipoatrophie, sonst Wohlbefinden ABC+3TC+NFV * ABC+TDF+NVP (= geplante ART, siehe Kommentar) Schweres Exanthem, Transaminasen > 500 U/l ABC+TDF+3TC Resistenztest: M41L, D67N, M184V, L210W,T215Y AZT+3TC+NFV 679 k.A. 743 37.400 59.100 < 50 CD4-Zellen k.A. k.A. 688 788 871 k.A. Viruslast k.A. k.A. < 50 < 50 < 50 < 50

* Wegen der Lipodystrophie war im Februar 2003 die Kombination ABC+TDF+NVP geplant. Wegen möglicher Allergien gegen ABC und NVP wurde in zwei Schritten umgestellt. Tatsächlich trat im April 2003 unter NVP ein Exanthem mit Leberbeteiligung auf, sodass es durch 3TC ersetzt wurde – Triple Nuke! Die nun detektierten Resistenzen waren sicher zum Teil schon unter AZT+DDC entstanden, aber unter PI-Therapie noch ausreichend unterdrückt. Erstaunlich das gute Ansprechen nach Wiederaufnahme der ursprünglichen Therapie.

In der Praxis werden aus Sorge vor Langzeittoxizitäten häufig noch weitere, über den PI und/oder D4T/AZT hinausgehende Umstellungen vorgenommen. Diese (zum Beispiel Abacavir oder Tenofovir statt DDI) werden begründet durch Laborstudien, die an Zellkulturen unterschiedlich starke mitochondriale Toxizitäten der NRTIs gezeigt haben (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Auch gibt es Berichte zu Therapievereinfachungen, in denen mit Mono- oder Nuke-SparingStrategien gearbeitet wird (siehe unten). Beweise für einen klinischen Benefit gibt es bislang nicht. Bei fehlenden Beschwerden ist eine solche Umstellung nur aus theoretischen Überlegungen heraus kaum gerechtfertigt. Man ist gegenwärtig gut beraten, erst einmal entsprechende Studien abzuwarten. Umstellung auf Nuke-Sparing Einige Studien haben auch versucht, ganz auf NRTIs zu verzichten. In Tabelle 7.4 sind die Studien aufgeführt, in denen auf jeweils einen PI und einen NNRTI gewechselt wurde. Diese „Nuke-Sparing“-Strategien wurden inzwischen auch bei therapienaiven Patienten getestet (siehe vorheriges Kapitel) und dürften nach der ACTG 5142-Studie auch in Zukunft eine Rolle spielen (Riddler 2008).

214

ART

In ACTG 5142 war Nuke Sparing zwar virologisch effektiv und günstig hinsichtlich der Lipoatrophie, die Verträglichkeit allerdings nicht besser als unter konventionellen Regimen, Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008). Die bisherigen Daten zum Switch auf Nuke-Sparing sind noch uneinheitlich. In der bisher größten Studie an 236 Patienten unter einer gut funktionierenden ART, ACTG 5116 (Fischl 2007), führte der Wechsel auf Lopinavir/r plus Efavirenz im Vergleich zu Efavirenz plus 2 NRTIs zu einer erhöhten Abbruchrate, und zwar sowohl aufgrund vermehrtem virologischen Versagen als auch aufgrund von Nebenwirkungen. Die Resultate dieser Studie stehen im Widerspruch zu einigen anderen Studien und zu den Ergebnissen zu Lopinavir/r plus Efavirenz bei therapienaiven Patienten (Riddler 2008). Zum jetzigen Zeitpunkt scheint es zu früh, um Nuke-Sparing als Switch-Strategie empfehlen zu können. Dies gilt nicht nur für die neuen Substanzklassen Integrasehemmer und CCR5-Antagonisten (noch keine Daten), sondern auch auch für die Monotherapien mit geboosterten PIs (siehe folgendes Kapitel).
Tabelle 7.4: Studien zum Wechsel auf „Nuke Sparing“ mit je einem PI und einem NNRTI Quelle Lopez-Corles 2003 Negredo 2005 (NEKA) Boyd 2005 (HIVNAT 009) Tebas 2009 (ACTG 5110) Tebas 2007 (ACTG 5125) Fischl 2007 (ACTG 5116) n 42* 16* 26* 101 62 Switch auf SQV/r + EFV LPV/r + NVP IDV/r + EFV LPV/r + NVP LPV/r + EFV Wo 48 48 48 48 48 110 Effekt des Switches Virologisch gut Virologisch gut, Lipide und mitochondriale DNA besser Virologisch gut, aber viele NW durch IDV, LA evtl. etwas besser Virologisch sicher, Lipodystrophie besser Diverse metabolische Störungen, Lipoatrophie besser Trend zu mehr virologischem Versagen, mehr NW

118* LPV/r + EFV

LA = Lipoatrophie, NW = Nebenwirkungen * im Switch-Arm

7.3. Umstellung bei virologischem Therapieversagen
Die Umstellung bei virologischem Therapieversagen erfordert Fingerspitzengefühl, aber auch Entschlossenheit. Und Erfahrung. Es kann viel falsch gemacht werden. Einerseits drohen bei virologischem Therapieversagen natürlich weitere Resistenzen (sofern sie nicht schon da sind), anderseits tendieren gerade unerfahrene Behandler oft zum raschen Umstellen, was keineswegs immer die richtige Lösung ist. Oft wird der Patient durch viele Therapiewechsel verunsichert und verwirrt. Wenn eine ART aus welchen Gründen auch immer nicht richtig genommen wird, so wird es die neue oft auch nicht. Mit einer Umstellung werden dann nur noch neue Missverständnisse und weitere Resistenzen generiert. Wichtig ist immer, dass den oft skeptischen Patienten („Soll ich mir die anderen Medikamente nicht für später aufsparen?“) erklärt wird, wann und warum gehandelt werden muss.

7. Wann eine ART umstellen?

215

Als Faustregel mag dennoch gelten: Die ART sollte bei nicht ausreichender Virussuppression und/oder einem Wiederanstieg der Plasmavirämie zügig umgestellt werden, da sonst unter Umständen zukünftige Optionen verloren gehen können. Schon einzelne Resistenzmutationen können ein Problem werden: So verlieren mit der K65R-Mutation, die häufig unter Tenofovir-haltigen Triple-NukeTherapien selektiert wird, sowohl Abacavir, 3TC, FTC als auch DDI deutlich an Wirkung. Virale Replikation bei insuffizienten Plasmaspiegeln ist ein idealer Nährboden für Resistenzen. Bei eindeutigem virologischen Versagen darf deshalb nicht lange gefackelt werden: Je länger gewartet wird, desto schwieriger wird es. Eine nicht ausreichende Virussuppression bedeutet eine Viruslast über der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Manche Behandler tolerieren allerdings auch über Monate Werte bis 500 oder sogar 1.000 Kopien/ml. Bei Patienten mit guten Optionen für Folgeregime und guter Compliance halten wir, von wenigen Ausnahmen abgesehen, ein solches Abwarten nicht für gerechtfertigt. Auch der vom Patienten oft vorgetragene Verweis auf die aktuelle Beschwerdefreiheit zieht nicht! Offensichtlich spielen diese Überlegungen in der klinischen Realität nicht immer eine Rolle: in einer Analyse aus Großbritannien blieben 34 % von 694 Patienten mehr als 6 Monate auf einer virologisch versagenden Kombination. Faktoren, die mit einem raschen Wechsel assoziiert waren, waren niedrige CD4-Zellen, eine hohe Viruslast und höheres Lebensalter (Lee 2008).
Argumente für schnelles Handeln bei virologischem Therapieversagen Dem Virus wird die Möglichkeit genommen, weitere Resistenzen zu generieren Optionen werden so bewahrt Die Umstellung ist umso erfolgreicher, je weniger Resistenzen da sind Je niedriger die Viruslast bei Umstellung, umso besser ist das Ansprechen auf eine neue Therapie Oft muss das Folgeregime nicht komplexer sein als das aktuelle – manches kann bei der Gelegenheit gleich vereinfacht werden (Once Daily, D4T/DDI raus etc.) Argumente für Abwarten bei virologischem Therapieversagen Neue Therapien bergen immer das Risiko neuer Toxizitäten/Unverträglichkeiten, die mitunter ein sogar Abbrechen der Therapie erfordern Bei niedriger Virämie sind die meisten Patienten immunologisch lange stabil (klinisch sowieso) Die Replikationsfitness ist oft reduziert, oft bleibt sie das auch unter Therapie Bei niedriger Viruslast ist oft noch keine Resistenztestung möglich, obwohl schon welche da sind, man stellt also „blind“ um Ein gut verträgliches, einfaches Regime umzustellen, ist Patienten oft schwer vermittelbar

Wenn allerdings erst einmal die wichtigsten Resistenzen da sind und das Kind in den Brunnen gefallen ist, sieht die Situation anders aus. Studien, die randomisiert untersuchen, ob bei virologischem Versagen sofort oder verzögert umgestellt werden soll („early versus defered switch“), gibt es nur ganz wenige. Erste Ergebnisse randomisierter Studien deuten darauf hin, dass man in solchen Fällen auch ein wenig warten kann (Nasta 2006, Tenorio 2009). Die bisherigen Studien litten allerdings an kleinen Fallzahlen - ganz offensichtlich ist es schwierig, Patienten und Behandler für solche Strategiestudien zu motivieren. Zumindest bei versagenden PI-Therapien hat man wohl etwas mehr Zeit. In der prospektiven John Hopkins-Kohorte bestand unter den Patienten mit virologischem

der Erfolg einer Umstellung fraglich. Erst nach einer kurzfristigen Kontrolle nach 4 Wochen und weiterhin messbarer Viruslast sollte man sich Gedanken über eine Umstellung machen. Bei ausreichenden Plasmaspiegeln und auch bei Kontrolle weiterhin nachweisbarer Viruslast. Auch hier gilt jedoch: Je höher die Viruslast zum Zeitpunkt der Umstellung. umso niedriger sind die Erfolgsaussichten – zu lange sollte man nicht warten. sollte zügig umgestellt werden. schweren Patienten). . Bei klinischem Therapieversagen (AIDS) oder immunologischem Versagen (CD4Abfall oder mangelnder Anstieg) ist. vorübergehende Viruslast-Anstiege. dass bei einem virologischen Versagen die individuelle Situation des Patienten genau analysiert wird. Bei PI-haltigen Regimen ohne NNRTIs hat man wahrscheinlich etwas mehr Zeit. wahrscheinlich aber auch bei dem Integrasehemmer Raltegravir ist schnell mit einer Resistenz zu rechnen. Aber an der Therapie kann es selbstverständlich auch liegen: Die Plasmaspiegel können möglicherweise nicht ausreichen (Plasmaspiegel messen!). wenn nicht sogar die häufigste Ursache sind Blips. die Einschränkung bei der Nahrungsaufnahme? Wäre Once-Daily besser? Gibt es andere Ursachen (Depressionen)? Missverständnisse über die Dosierungen? Viele Patienten wissen auch nach Jahren nicht. bei einer solchen Kombination sollte gewechselt werden. Auch Interaktionen mit einer möglichen Begleittherapie sind wichtig. Auch AZT kann man versuchen zu ersetzen.216 ART Versagen zumindest bei den PI-behandelten Patienten keinen Zusammenhang zwischen der Verzögerung der ART-Modifikation und der Mortalität im Verlauf (Petersen 2008). denn es droht besonders schnell eine Kreuzresistenz innerhalb der gesamten Klasse – die schnelle Umstellung eines NNRTI-Regimes ist deshalb noch wichtiger als bei den anderen Substanzklassen. Einige Kombinationen wie Tenofovir plus DDI sind für die immunologische Rekonstitution eher ungünstig. Eine häufige. Wie vulnerabel ist die jetzige Kombination? NNRTIs sind sehr empfindlich. Die Resistenz-Gefahr durch eine schlechte Compliance sollte wiederholt angesprochen werden. sofern die Viruslast unter 50 Kopien/ml liegt. Man sollte sie offen ansprechen und mögliche Probleme bei der Einnahme besprechen. Wichtig ist. Sie liegen fast immer in einem Bereich unter 400 Kopien/ml. Fehler selbst nach Jahren sind damit vorprogrammiert. Wird die Therapie wirklich jeden Tag so genommen wie besprochen? Falls man fündig wird: Ist es die Pillenzahl. Mit Umstellungen der antiretroviralen Therapie allein kann man allerdings ansonsten immunologisch kaum etwas verbessern. was wiederum unterschiedliche Ursachen haben kann: Malabsorption oder auch eine zu niedrige Dosierung (zum Beispiel bei sehr großen. die meist ohne Bedeutung sind (siehe ausführliche Diskussion in dem Kapitel Therapieprinzipien). dass es bereits zu Resistenzen gekommen ist. Wie steht es um die Compliance des Patienten? Sie spielt eine entscheidende Rolle. In der TITAN-Studie spielte die Zahl der acquirierten PIMutationen für den Erfolg von Darunavir keine Rolle. Wenige Tage und Wochen können schon zu viel sein! Auch bei 3TC (und FTC). welche Medikamente sie genau nehmen. wohl aber für den Erfolg von Lopinavir (De Meyer 2008). Im Speziellen sollte man sich einige Fragen stellen: Was ist der Grund für die (wieder/noch immer) messbare Viruslast? Eine Viruslast von über 50 Kopien/ml bedeutet nicht unbedingt.

dafür kann man sich NNRTIs. den Patienten in Ruhe auf eine neue Therapie vorbereiten . und die CD4-Zellen bleiben stabil oder steigen sogar an. In diesen Fällen fällt die Entscheidung zur Umstellung bzw. abwarten. umso größer sind die Aussichten einer Umstellung § Aber: Liegt überhaupt ein virologisches Versagen und nicht ein vorüber gehender Anstieg (= ein „Blip“) vor? § Gibt es andere Gründe für eine nachweisbare Viruslast? Resorptionsprobleme? § Welche Begleittherapien nimmt der Patient mit und ohne Wissen des HIVBehandlers ein? Ob „Magenmittel vom Hausarzt“ (PPIs?) oder „pflanzliche“ Präparate vom Heilpraktiker: alles sollte auf den Tisch § Hat der Patient die jetzige ART korrekt eingenommen oder bestanden möglicherweise Missverständnisse? Wurde die Therapie unterbrochen? § Was sagen die Plasmaspiegel. macht es wenig Sinn. Oft steigt die Viruslast nicht wieder auf die BaselineWerte. die Therapie weiterlaufen zu lassen. kann wahrscheinlich erst einmal gewartet werden (siehe oben). Es ist dadurch zwar mit Resistenzen im Bereich der Nukleosidanaloga zu rechnen. neuen Therapie in der Lage ist. PIs und neue Wirkstoffklassen vorerst aufsparen.7. Andererseits kann es bei einem Patienten mit drei NRTIs unter Umständen sinnvoll sein. Wann eine ART umstellen? 217 Welche Optionen gibt es und welche Konsequenzen hätte die Umstellung? Je mehr Optionen man noch hat und je einfacher diese umzusetzen sind. desto eher sollte man sie nutzen. Intensivierung leichter. 3TC/FTC. Auch wenn bereits multiple Resistenzen da sind. Virologisches Versagen: Was vor der Umstellung zu bedenken ist § Wie Resistenz-empfindlich ist die jetzige Therapie? NNRTIs. auch wenn die Plasmavirämie nicht komplett supprimiert ist. ob der Patient überhaupt zu einer intensiveren bzw. Es gibt Experten. Oft kann man mit relativ wenig Aufwand eine Therapie intensivieren (zum Beispiel durch Hinzugabe von Abacavir plus einem NNRTI). neue Substanzklassen zu verschleudern. und überhaupt: was sagt eigentlich der Patient? § Welche Optionen sind vorhanden und was bedeutet eine Umstellung für den Patienten? Kann der Patient eine neue Therapie überhaupt einnehmen? § Liegt ein halbwegs aktueller Resistenztest vor? (wenn nicht: machen!) § Wenn die relevanten Mutationen gegen die aktuell eingenommenen Substanzklassen bereits vorhanden sind: evtl. deshalb rasch umstellen § Je niedriger die Viruslast. Immer sollte man daher vor der Umstellung klären. Vor allem wenn und solange die Compliance unsicher ist. Raltegravir: Rasche Resistenzentwicklung. die in einem solchen Fall ein Abwarten befürworten.

Das verdächtige Medikament wird durch ein anderes aus der gleichen Klasse ersetzt. was bei ihrem Patienten keinen Sinn macht) diskutiert werden. Die Umstellung aus Sorge vor einer Lipodystrophie ist in dem vorangegangenen Kapitel besprochen worden. aber nicht immer praktikabel. Auch erfahrene Behandler sollte diese Fälle ruhig mit Kollegen besprechen. Begleiterkrankungen und Komedikationen/Interaktionen. desto besser.1: Zu erwartende Resistenzen bei verschiedenen NRTI-Backbones Versagender NukeBackbone AZT/D4T+3TC AZT+3TC+ABC TDF+3TC/FTC ABC+3TC AZT/D4T+DDI TDF+ABC/DDI Mutationen M184V und sequentiell TAMs. wenn auch die Ersatzmedikamente aufgrund potentieller Toxizitäten kontraindiziert sind oder zu vermuten ist. T69ins K65R Grundsätzlich gilt für eine Umstellung bei virologischem Versagen: Je schneller umgestellt wird. dass die neue Therapie greift. Einnahmemodalitäten. in denen in großer Runde schwierige Fälle gemeinsam von Virologen (wissen meist. weitere Resistenzmutationen zu generieren. . dass gegen einige bereits Resistenzen vorliegen.218 ART 8. Eine Resistenztestung ist im Prinzip vor jeder Umstellung wünschenswert und glücklicherweise auch durch die Krankenkassen erstattungsfähig. insbesondere bei den Nukleosidanaloga (Tabelle 8. Tabelle 8. Umstellung bei virologischem Versagen Es gelten im Prinzip die gleichen Bedingungen wie für die Primärtherapie. Zusätzlich spielen jedoch die Vortherapie und möglicherweise bestehende Resistenzen eine entscheidende Rolle. Dem Virus darf keine Zeit gelassen werden. die wesentlichen Resistenzmutationen zu kennen. Schwierig wird es. Q151M. Es ist deshalb von Nutzen. Beachtet werden sollten Compliance. Womit eine ART umstellen? Christian Hoffmann Eine Umstellung aufgrund von Nebenwirkungen und ansonsten effizienter Therapie ist meist recht einfach. desto größer ist die Wahrscheinlichkeit.1). Und: Je mehr Substanzen umgestellt werden. Gerade in sehr komplexen Fällen mit inzwischen oft über 10-15 Jahre bestehender Vortherapie kann nur nach der individuellen Situation des Patienten entschieden werden. Teambesprechungen sind hilfreich. In diesem Kapitel sollen zwei wichtige Situationen einer ART-Umstellung besprochen werden: die Umstellung bei virologischem Versagen und die Umstellung zur Vereinfachung der ART. was bei dem speziellen Virusstamm Sinn machen könnte) und Klinikern (wissen meist. je länger gewartet wird K65R und/oder M184V L74V > K65R und/oder M184V TAMs. In Zentren wie zum Beispiel Frankfurt wurden „Umstellungssprechstunden“ etabliert.

auch mit wenig Mitteln Erfolg haben. wie ohne Kenntnis der Resistenzlage verfahren werden kann. Katlama 2001). ob mit Maraviroc oder Raltegravir eine neue . Bei Patienten mit ausschließlicher und vor allem längerer Nukes-Vortherapie ist ein solches Vorgehen nicht erfolgversprechend. Oft liegen bereits mehrere Resistenzmutationen vor. möglichst rasch zu ersetzen. Eine Fortführung eines NNRTIs bei Resistenzen nützt auch nichts. sodass eine komplette Umstellung der Therapie nötig ist. So ist in bestimmten Fällen eine einfache Intensivierung mit Abacavir möglich (Degen 2000. Wir haben mit einer solchen Intensivierung bei nur gering erhöhter Viruslast (bis 500 Kopien/ml) und fehlenden TAMs bislang gute Erfahrungen gemacht.und NNRTI-Vortherapie muss in jedem Fall also ein geboosterter PI eingesetzt werden.2: Mögliche Umstellung einer Primärtherapie ohne Kenntnis der Resistenzlage* Versagende Primärtherapie 3 Nukes 2 Nukes + 1 NNRTI 2 Nukes + 1 PI/r Erfolgversprechende Umstellung 2 neue Nukes plus NNRTI oder PI/r evtl. Khaykin 2008). auch Integrasehemmer *Zu beachten ist. Mindestens zwei randomisierte (und teilweise verblindete) Studien haben gezeigt. dass es nicht für alle Umstellungsoptionen ausreichend Daten gibt. Immerhin 41 % Patienten mit stabiler ART und zwischen 400 und 5. Haas 2001). dass der Zweitgenerations-NNRTI Etravirin noch wirkt. Bei den PIs bestehen ebenfalls relevante Kreuzresistenzen. Mehr noch: durch kumulative Resistenzen sinkt die Wahrscheinlichkeit. Für komplexere Resistenzlagen siehe auch Salvage-Kapitel. Im individuellen Fall können andere Umstellungen oder ein Abwarten sinnvoll sein. Anhaltspunkte. Bei einem versagenden PI-Regime reicht ein neuer NNRTI oft nicht aus (Abgrall 2007. Alle PIs sollten geboostert werden = PI/r.8. auch: 2 neue Nukes plus NNRTI plus PI/r (bei hoher Viruslast) 2 neue Nukes plus PI/r 2 neue Nukes plus NNRTI plus neuer PI/r oder evtl. dass dabei die Gabe von einem NNRTI plus PI plus mindestens einem neuen NRTI am meisten bringt. Sie senkt die Viruslast unter stabiler ART um 0. Womit eine ART umstellen? 219 Bei den NNRTIs ist die Lage einfacher: es liegt meist eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz und Nevirapin vor. der im nächsten Kapitel behandelt wird.62 Logstufen (Schooley 2002). Tabelle 8. Bei Patienten mit NRTI.2. Je nach Resistenzlage und Dauer der Vortherapie ist hier auch zu erwägen. Dies wurde sowohl für Nelfinavir plus Efavirenz als auch für Indinavir plus Efavirenz gezeigt (Albrecht 2001. wenn man zügig handelt. wenn es die Situation erlaubt (Etravirin ist nur für die Kombination mit geboosterten PIs zugelassen). liefert die Tabelle 8. Spätestens ab dem zweiten PI beginnt der Salvage-Bereich. da sie die replikative Fitness der Viren nicht beeinträchtigt. Andere Studien fanden dagegen keinen anhaltenden Effekt durch die alleinige Gabe von Abacavir zu einem versagenden Regime (Cabrera 2004). Bei nur kaum erhöhter Viruslast kann man. Bei einer Resistenz ist der NNRTI daher entweder zu beenden oder durch Etravirin. Auch die Hinzugabe von Tenofovir scheint in bestimmten Fällen denkbar (Khanlou 2005).000 Kopien/ml erreichten in einer plazebokontrollierten Studie allein durch Abacavir zusätzlich nach 48 Wochen noch eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (Katlama 2001).

In der MONARK-Studie war bei 136 Patienten mit einer Viruslast zur Baseline von unter 100.000 Kopien/ml der Anteil mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen niedriger (Delfraissy 2008). Mit Lopinavir gibt es sogar bereits randomisierte Studien. ADAM. Gleiches ist auch bei therapienaiven Patienten zu beobachten. hatten gleich drei randomisierte Studien (Trilège. mit einer Sequenz aus intensiver Induktionstherapie behandeln. Im ADAMTrial (Reijers 1998) ließen die Patienten nach einem mehrmonatigen Beginn mit D4T+3TC plus Saquinavir+Nelfinavir ihre NRTIs weg oder nicht. Die Versagensrate (Viruslast über 200 Kopien/ml) in den beiden Erhaltungs-Armen lag bei 23 versus 4 % unter kontinuierlicher Therapie (Havlir 1998). der dann eine weniger toxische (und weniger teure) Erhaltungstherapie folgt? Bis 2003 lautete die Antwort eindeutig: Erhaltungstherapien funktionieren nicht. nicht unerwartet. aber auch andere geboosterte PIs sind als „PI/r-Mono“ versucht worden (Tabelle 8. Auch hier zeigten sich mehr niedrige Virämien unter Mono-PI gegenüber AZT+3TC+Lopinavir/r. Fazit bislang: Monotherapien mit Lopinavir/r scheinen wohl etwas weniger potent zu sein als herkömmliche Dreifachkombinationen. In den letzten Jahren sind neue. vor allem bei niedrigen CD4-Zellen oder. bessere Medikamente auf den Markt gekommen.220 ART Substanzklasse integriert werden könnte. In der randomisierten Trilège-Studie wurden 279 Patienten unter suffizienter ART auf drei Arme verteilt (Flander 2002). Pulido 2008). war ACTG 343. . Während die Viruslast unter AZT+3TC+Indinavir nur bei 10 Patienten innerhalb von 18 Monaten auf über 500 Kopien/ml gestiegen war. Insgesamt 316 Patienten mit einer mindestens seit zwei Jahren unter 200 Kopien/ml liegenden Viruslast nahmen entweder weiterhin AZT+3TC+Indinavir oder ein vereinfachtes Regime aus AZT+3TC oder Indinavir. Die dritte Studie. Sie zeigen. Resistenzen traten in allen Studien nur selten auf. man könne eine antiretrovirale Therapie auf zwei oder gar ein Medikament reduzieren. waren es in den beiden „Vereinfachungsarmen“ 46 unter AZT+3TC und 27 unter AZT+Indinavir. zu Resistenzen kam es nicht. so schien es.3). Denn bereits 1998. bei schlechter Compliance (Campo 2007. die der Erhaltungstherapie für Jahre den Rest gab. Lopinavir oder Darunavir mit ihrer antiviralen Potenz und der gleichzeitig hohen Resistenzbarriere könnten das negative Bild der Erhaltungstherapien wieder etwas zurechtrücken. Umstellen um zu vereinfachen – funktionieren „Erhaltungstherapien“? Kann man die HIV-Infektion. dass in den meisten Fällen eine virologische Suppression erhalten blieb. Die vorübergehende Zweifachtherapie hatte allerdings keine negativen Folgen. ACTG 343) die Hoffnung zunichte gemacht. Schon die Interimsanalyse ließ die Studie platzen: Bei 9/14 (64 %) der „Vereinfacher“ versus 1/11 (9 %) „Fortsetzer“ war die Viruslast nach 12 Wochen wieder nachweisbar. Allerdings waren bei einigen Patienten niedrige Virämien zu beobachten. Für komplexere Resistenzen siehe das nächste Kapitel. wenn auf PI/r-Monotherapie gewechselt wurde. die Beobachtungszeit währt inzwischen bis zu vier Jahre (Cameron 2007. In der OK04-Studie mit Lopinavir/r konnte sogar die Lipoatrophierate reduziert werden. Pulido 2008). analog zu einigen hämatologischen Erkrankungen oder auch der Tuberkulose.

virologisches Versagen 88 %. Nach 48 Wochen blieb die Viruslast in beiden Armen gleich oft unter der Nachweisgrenze (71 versus 73 % in der ITT-Analyse). in der Primärtherapie weitgehend obsolet. scheint in der Erhaltungstherapie eine gewisse Berechtigung zu haben. randomisiert. die Nichtunterlegenheit von TripleNuke damit bewiesen (Markowitz 2005). Eine Pilotstudie mit Atazanavir wurde abgebrochen. kein Versagen In 33 % Therapieversagen. SAE = serious adverse event Umstellen um zu vereinfachen – Triple Nuke revisited Auch Triple-Nuke. In der Schweizer Kohorte war die Versagensrate niedrig bei 495 Patienten. Tabelle 8.2/100 Patientenjahre über Follow up). die unter supprimierter Viruslast auf Trizivir ® umgestiegen waren (3. in der 209 Patienten randomisiert worden waren (Katlama 2003). Studien zu Darunavir sind im Gange. bei denen die Viruslast zu diesem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag. Zu ähnlichen Ergebnisse kam auch die TRIZAL-Studie. aber: niedrige Virämien häufiger N „Erhaltung“ Wo Unter 50 Kopien/ml? OT = On treatment.3: Neuere Studien zum Switch auf „Erhaltungstherapien“ mit PI/r-Monotherapien Quelle LPV/r-Mono Nunes 2006 (KalMo) Campo 2009 (M03-613) Pulido 2008 (OK04 Study) Andere „Mono“ Kahlert 2004 Karlstrom 2006 Vernazza 2007 (ATARITMO) Wilkin 2009 (ACTG 5201) 12 15 28 36 IDV/r ATV/r ATV/r ATV/r 48 16 24 48 92 %. VL < 80) 60 vs 63 % (ITT). Mindestens drei randomisierte Studien konnten zumindest keinen virologischen Nachteil entdecken (Katlama 2003. Studie deswegen abgebrochen 92 %. Nicht-Unterlegenheit gezeigt. nachdem 5/15 Patienten ein virologisches Versagen gezeigt hatten (Karlstrom 2006).oder Duo-NRTI- . In der Ataritmo-Studie war unter Atazanavir bei einigen Patienten eine erhöhte Viruslast im Liquor nachweisbar. Bonjoch 2005. die Therapie wie bislang fortzuführen oder Efavirenz zu stoppen: Nach 96 Wochen waren noch 79 versus 77 % Patienten unter 50 Kopien/ml. 1 Abbruch. aber mehr niedrige Virämien im Mono-Arm 85 vs 90 % (ITT). Markowitz 2005).8. Als Risikofaktoren wurde eine frühere Exposition mit Mono. keine Resistenzen 60 155 205 LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r LPV/r versus CBV+EFV LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r 48 96 48 83 vs 87 % (ITT. keine Resistenzen bzw. Nach 44 Wochen wurden 282 Patienten. In der ESS40013-Studie erhielten 448 Patienten eine Therapie aus AZT+3TC+ABC plus Efavirenz. Womit eine ART umstellen? 221 Zu anderen PIs gibt es weniger Daten als zu Lopinavir/r. bei ansonsten gut supprimierter Viruslast im Blut. ITT = Intention to treat. In einer spanischen Studie erhielten 134 Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze für 24 Wochen entweder Trizivir ® oder Combivir ® plus Nevirapin (Bonjoch 2005).

Substitution of nevirapine or efavirenz for protease inhibitor versus lipid-lowering therapy for the management of dyslipidaemia. Smith DE. Antivir Ther 2000. Cameron DW. Significant sparing of peripheral lipoatrophy by HIV treatment with LPV/r + ZDV/3TC induction followed by LPV/r monotherapy compared with EFV + ZDV/3TC. 14th CROI 2007. et al. N Engl J Med 2006. 354:251-60. Erste Langzeitergebnisse liegen auch für eine Quadruple-Erhaltung mit Trizivir ®+Tenofovir vor (d’Ettore 2007. AIDS 2000. Literatur zum Umstellen und zum Vereinfachen Abgrall S. Santos I. efavirenz. AIDS 2005. Los Angeles. class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen.A prospective. Stellbrink HJ. Predictors of loss of virologic response in subjects who simplified to lopinavir/ritonavir monotherapy from lopinavir/ritonavir plus zidovudine/lamivudine. Galvez J. zidovudine. 8th CROI 2001.8:182-8. Gallant JE. Lopinavir/ritonavir monotherapy or plus zidovudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Cherry CL. 6:353-9. et al. Zaffiri L. Cabrera C. Flander P. AIDS 2002. Mukherjee AL. Barreiro P. et al. 38:263-267. In dieser Studie wurden 143 Patienten über 48 Wochen auf TDF+3TC+Efavirenz oder TDF+Efavirenz randomisiert. Nelfinavir. der Nutzen bleibt fraglich. Antivir Ther 2004. Ceccarelli G. Becker S. Tenofovir DF. der in der französischen COOL-Studie verfolgt wurde. DeJesus E. Abstract 44.22:385-93. and efavirenz for HIV. 21: 325-333. Chicago. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. AIDS 2001. Gatell J. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based HAART in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. et al. da Silva B. or abacavir. Clumeck N. Calza L. 44:120-7. A randomized controlled trial investigating the efficacy and safety of switching from a protease inhibitor to nevirapine in patients with undetectable viral load. Collier AC. 345:398-407. et al. et al. et al. außerhalb klinischer Studien derzeit nicht gerechtfertigt. Phillips AN. Da Silva BA. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3year randomized trial. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term successful triple combination therapy. Siangphoe U. Lopez JC. Lal L. J AIDS 2005. et al. Ein Ansatz. Wichtig war auch. AIDS 2008. JAMA. Descamps D. Arribas JR. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. et al. et al. Successful Substitution of Protease Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads . AIDS 2007. Eine unlängst vorgestellte Auswertung zeigte ein signifikant schlechteres Ansprechen unter Duo. Arribas J. Staszewski S. et al. Yeni PG. Raffi F. nevirapine. 2004. . Gallant JE. Fischl MA. Rachlis A. 16:561-8. 39:313-6. musste dagegen inzwischen wieder zu Grabe getragen werden. Salmon-Ceron D. Final analysis of the Trilege induction-maintenance trial: results at 18 months. van Lunzen J. Thompson KA. HIV Med 2005. Colangeli V. open-label study (DMP 049).5:91-4. Cozzi-Lepri A. Die CD4-Zellen waren beliebig. Bosch RJ. Delaugerre C. dass sich die Toxizitäten in beiden Armen nicht unterschieden – die zusätzliche Gabe von 3TC hat offensichtlich einen sehr wichtigen Effekt in der Virussuppression. Andere Strategien wie Monotherapien sind ohne individuelle Begründung bzw. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz. Manfredi R. Abstract 20. Bonjoch A. 19:1051-8. et al. multicenter. Rozenbaum W. and efavirenz vs. 14: 807-12. Llibre 2008). randomized. CID 2007.288:207-15.9:787-800. Simplified maintenance therapy with abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir after sustained HIV load suppression: four years of follow-up. Hammer SM. et al. Goebel F. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. Albrecht MA. et al.44:1484-92. Fazit: Erhaltungstherapien mit Trizivir ® scheinen zu funktionieren. et al. et al. Lazzarin A. Degen O. niedrige CD4-Zellen oder AIDS vor der Umstellung ermittelt (Wolbers 2007). Clin Infect Dis 2007. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable. J AIDS 2005. et al. Einschlusskriterium war eine ART mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml für mindestens drei Monate. Blanco F.222 ART Therapie. Workman C. N Engl J Med 2001. emtricitabine. Flandre P. Boyd MA. et al. et al. Ausschlusskriterium ein vorheriges Therapieversagen. lamivudine. d´Ettorre G. Baseline resistance and virological outcome in patients with virological failure who start a regimen containing abacavir: EuroSIDA study. HIV Med 2005. Paredes R. Soriano V. Arranz Caso JA. HIV Clin Trials 2007. increased adipocyte apoptosis in lipoatrophy improves within 48 weeks of switching patient therapy from stavudine to abacavir or zidovudine. et al. JAMA 2002. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. Bouchaud O. 15: 1517-26. AIDS Res Hum Retroviruses 2009. Cotte L. Gill J. Delfraissy JF. Randomized open-label trial of two simplified. 25:269-75. 292: 191-201. Campo RE. Pozniak AL. erhöht aber nicht die Nebenwirkungsrate (Girard 2006). Hoy J.als unter Dreifachtherapie. boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. Intensification of background antiretroviral therapy with abacavir during low-level failure may restore optimal suppression. Ruxrungtham K. Carr A.6:410-20.

Clin Infect Dis 2002. et al. Martinez E. et al. et al. J Antimicrob Chemother 2008. Lonergan JT. Plettenberg A. Phillips AN. Eur J Med Res 2008. Clotet B. Substitution of nevirapine. 48-week efficacy and safety results of simplification to single agent lopinavir/ritonavir (LPV/r) regimen in patients suppressed below 80 copies/mL on HAART -. controlled study. James IR. Hirschel B. John M. 9:508-513 Lopez-Cortes LF. Effect of reducing the dose of stavudine on body composition. lipid profile. Lazzarin A. 32:240-2. Ribera E. Gutierrez C. Efficacy and safety of atazanavir (ATV) based HAART in virologically suppressed subjects switched from lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) treatment. Postel N. Reijers MH. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy. safety and adherence results. 352: 185-90. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIV-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. . Karlstrom O. Substituting abacavir for hyperlipidemia-associated protease inhibitors in HAART regimens improves fasting lipid profiles. and parameters of mitochondrial toxicity in patients with peripheral lipoatrophy when stavudine is switched to tenofovir (LIPOTEST study). and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a PI-based regimen: a randomized trial. Moreno S. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. Lo Re V 3rd. Regez RM. Langroudi B. Staszewski S. Cabié A. HIV Clin Trials 2008. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. Ward DJ. Lancet 1998. Toronto. Sabin CA. Nunes EP. McComsey GA. Clin Infect Dis 2008. et al. 18:955-7. et al. 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. et al.12:531-41. didanosine. 38:47-52. et al. et al. Delgado R.8. maintains virologic suppression. Lancet 2003. Simplification therapy with once-daily emtricitabine. Smith DE. 46:1290-6. et al. 19:15-23. DeJesus E. Jurriaans S. Carr A. Antivir Ther 2007. Cruz L. Abstract TUAB0103. Intensification of stable background therapy with abacavir in antiretroviral therapy experienced patients: 48week data from a randomized. McComsey GA. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Delapenha RA. 13:169-72. et al. Bonjoch A. J Infect Dis 2001. Riddler SA. Fenske S. 339:1261-8. McKinnon EJ. HIV Med 2003. 185: 1251-60. Hill-Zabala C. Kahlert C. Early vs deferred HAART switch in heavily pre-treated HIV patients with low viral load level and stable CD4 cell count. Improvements in subcutaneous fat. 362:1979-80. Denver. 349:1036-46. and zidovudine in HIV infection. Lang J. Negredo E.183:392-400. Tenorio A. Farthing C. et al. 18:693-5. Maintenance antiretroviral therapies in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA after tripledrug therapy. Keiser PH. N Engl J Med 2003. Hoogewerf M.4:79-86. 61:1359-61. Molto J. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. et al. 18:1029-36. placebo-controlled trial. and clinical impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. The impact of reducing stavudine dose versus switching to tenofovir on plasma lipids. Gazzard BG. AIDS 2005. Reasons for stopping antiretrovirals used in an initial highly active antiretroviral regimen: increased incidence of stopping due to toxicity or patient/physician choice in patients with hepatitis C coinfection. 191:830-9. Antivir Ther 2007. A 48 week. 13th CROI 2006. Sension MG. et al. Womit eine ART umstellen? Gatell JM. JAIDS 2003. and markers of mitochondrial toxicity in HIV-infected subjects: a randomized. Haubrich R. Marschner IC. 33: 22-28. Maintenance therapy after quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study. AIDS 2004. et al. and simplifies treatment. Abstract 523. AIDS Res Hum Retroviruses 2005. JID 2005. 358:2095-106. Haas DW. et al. 38:263-270. Lopez S. Guyer B. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. Weverling GJ. 33: 29-33. AIDS 2008. XVI IAC 2006. et al. Abstract H-1383.21:527-36. Hirsch MS. Hessenthaler SM. J Acquir Immune Defic Syndr 2005. double-blind.12:407-15. Randomized. bone density. Opravil M. open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. randomized. Milinkovic A. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir. Cocca G. Fessel WJ. ACTG 343 Team. et al. Improvements in lipoatrophy. controlled. Owen C. 46th ICAAC 2006. et al. et al. Delgado R. O'Riordan M. HIV Med 2001. Effect on CD4 T-cell count of replacing protease inhibitors in patients with successful HIV suppression: a meta-analysis. Moyle GJ. efavirenz. XVI IAC 2006. Reeb I. Soriano V. Podzamczer D. et al. Josephson F. Arribas JR. et al. Khaykin P. AIDS 2006. double-blind trial. Therapy with efavirenz plus indinavir in patients with extensive prior nucleoside reverse-transcriptase inhibitor experience: a randomized. Pérez-Valero I. Paulsen DM. J AIDS 2003. et al. 34:504-10. 20: 2043-50. et al. immunological. J Infect Dis 2002. Wagels T. CID 2004. Matti A. Efficacy of tenofovir as intensification of zidovudine/lamivudine/abacavir fixed-dose combination in the treatment of HIV-positive patients. Burger D. et al. Paredes R. Hupfer M. et al. Perez-Elias MJ. Markowitz M.19:695-8. Long-term (4 years) efficacy of lopinavir/ritonavir monotherapy for maintenance of HIV suppression. Badley AD. et al. Sonnerborg A. J AIDS 2003.38:627-628.22: Pulido F. Baldwin C. Nasta P. A randomized study of antiviral medication switch at lower. 9:407-17.versus higher-switch thresholds: ACTG A5115. J AIDS 2005. HIV Med 2008. Moyle G. et al. Mandalia S. 5:2. lamivudine. BMC Infect Dis 2005. Llibre JM.High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. et al. Journot V. Katlama C. Lopinavir-ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and two nucleosides for maintenance therapy of HIV. Curran A. et al. or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. J AIDS 2005. Paradiñeiro JC. et al. Arnaiz JA. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. Ritonavir boosted indinavir treatment as a simplified maintenance „mono“-therapy for HIV infection. Schouten WE. 15980684 Martin A. Iribarren J. Gazzard B. Abstract THPE0123. Molina JM. AIDS 2004.2:27-34. Negredo E. J AIDS 2006. et al. Jiang H. Early Virologic Rebound in a Pilot Trial of Ritonavir-Boosted. Pulido F. DiRienzo AG. Switch to efavirenz (EFV) after protease-inhibitor (PI)-failure: explorative analysis of outcome by baseline viral VS tolerability failure. 223 Girard PM.the KalMo study. N Engl J Med 1998. Oliveira MS. et al. Toronto. body composition and mitochondrial function in HIV-infected patients. et al. Ruiz-Valderas R. 39:257-64. Cartledge J. Khanlou H. Mocroft A. et al. TenofovirDF + efavirenz (TDF+EFV) vs tenofovirDF+ efavirenz + lamivudine (TDF+EFV+3TC) maintenance regimen in virologically controlled patients (pts): COOL Trial. AIDS 2004. AIDS 2005. Sasset L. N Engl J Med 2008. Michelet C. Morand-Joubert L. Virological. McComsey GA. Riddler SA. Katlama C. Viciana P. San Francisco. Almeida MMTB. Induction with abacavir/lamivudine/zidovudine plus efavirenz for 48 weeks followed by 48-week maintenance with abacavir/lamivudine/zidovudine alone in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine. Lopinavir/ritonavir plus nevirapine as a nucleoside-sparing approach in antiretroviral-experienced patients (NEKA study). Havlir DV. Martinez E. Branco T. Kazim F.

2009 Feb 1. Tebas P. Schooley RT. and zidovudine: the Swiss HIV Cohort Study. Daneel S. randomized. Delaying a treatment switch in antiretroviral-treated HIV type 1-infected patients with detectable drug-resistant viremia does not have a profound effect on immune parameters: ACTG A5115. Cassetti I. Wilkin TJ. et al. Zhang J. double-blind study. Adam A. Improvement in lipid profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. AIDS 2002. et al. Apr 2. J AIDS 2004. Vernazza P. Domingo P. 25:135-9. J Antimicrob Chemother 2008. nucleoside-sparing regimen increases limb fat but raises serum lipid levels: results of a prospective randomized trial (ACTG 5125s). Soriano V. J AIDS 2007. 61:200-5. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy. Tebas P. Cahn P. Myers RA. Wood R.21:2201-7. . Jiang H. Wassmer G.21:1309-15. Tenorio AR. controlled study. 36:684-692. Zheng Y. Grinsztejn B. HIV Clin Trials 2007. AIDS Res Hum Retroviruses 2009. Garcia-Gasco P. 27: 229-36. et al. von Wyl V. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. Valdez JR. Switching to a PI-containing. Schiffer V. Neto JL. et al. McKinnon JE. Sension M. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week. Maserati R. Yarasheski K. The role of compartment penetration in PI-monotherapy: the Atazanavir-Ritonavir Monomaintenance (ATARITMO) Trial. 16:1257-63. Regimen simplification to atazanavir-ritonavir alone as maintenance antiretroviral therapy: final 48-week clinical and virologic outcomes.224 ART Ruiz L. Negredo E. Suleiman JM. Ruane P. Weitner L. Vispo E. Dirienzo AG. et al. Wolbers M. Improved lipid profiles and maintenance of virologic control in heavily pretreated HIV-infected patients who switched from stavudine to tenofovir treatment. lamivudine. AIDS 2007. et al. J Infect Dis. Opravil M. J Antimicrob Chemother. Hafner R. Zhang J. et al. J AIDS 2001. et al. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. Predictors of optimal viral suppression in patients switched to abacavir. 2009 Mar 19. et al. et al. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. et al. 42:145-7. randomized. Clin Infect Dis 2006. Phanuphak P. AIDS 2007.45:193-200. ART simplification with nevirapine in PI-experienced patients with HIV-associated lipodystrophy: 1-year prospective follow-up of a multicenter.8:381-90. Schewe CK. J AIDS 2009.

Die Mehrheit der Patienten mit TCF wurde antiretroviral mit Mono. in dem sich die Wirkung einer neuen Substanz zeigen lässt. aussagefähige Studien zu realisieren. Durch die sinkende Zahl dieser Patienten wird es allerdings immer schwerer. wenn gegen mindestens zwei oder drei antiretrovirale Klassen Resistenzen bestehen. Raltegravir und Etravirin gleich vier weitere Substanzen zugelassen wurden. Das Design dieser Studien ist ebenfalls problematisch: Da der alleinige Einsatz einer neuen Substanz ethisch fragwürdig ist.9. Homogene Populationen gibt es kaum.und verändert die Therapieziele. Auch bei intensiv vorbehandelten Patienten sollte deshalb heute wieder alles versucht werden. Das macht Mut für die Zukunft .000 Patienten aus Nordamerika sank der Anteil jener. deren zweite ART virologisch versagte. muss immer auch die übrige ART optimiert werden (= OBT. geht der Effekt der neuen Substanz möglicherweise unter. Salvage-Therapie 225 9. wie oft vermutet wird (Lohse 2005+2006. da zu viele Patienten auch nur mit OBT eine gute Virussuppression erreichen. T-20 und Tipranavir waren über Jahre die einzigen Medikamente dieser Art gewesen. Dreiklassen-resistente Viren mit zusätzlichen Resistenzen werden dabei mitunter analog zur MDR-Tuberkulose auch MDR-Viren genannt („multi-drug resistant“). ist klein. Dies macht es schwierig. Während manche Behandler erst von Salvage sprechen. Napravnik 2007). optimized background therapy). von 95/100 in 1996-97 auf nur noch 13/100 Personenjahre in 2004-05 (Deeks 2008).und Duo-Therapien vorbehandelt (Lederberger 2004). TCF) ist die Rede. Er wird – wie in der Onkologie – auch in der HIV-Medizin sehr unterschiedlich verwendet. Viele sprechen heute von Salvage. gilt dies für andere schon ab der zweiten Therapielinie. Von einer Dreiklassen-Resistenz (Triple Class Resistance. Salvage-Therapie Christian Hoffmann Der Begriff der Salvage-Therapie (Salvage = Rettung) ist nicht definiert. In einer Analyse von über 30. NNRTIs und PIs vorliegen oder trotz des Einsatzes dieser drei Klassen eine Viruslast nachweisbar bleibt. die selbst bei multiplen Resistenzmutationen oft noch eine erstaunliche Wirkung haben. wenn alle Substanzklassen fehlgeschlagen sind. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Youle 2006). neue Substanzen in Phase II/III zu testen. wenn virale Resistenzmutationen gegen die drei herkömmlichen Therapieklassen NRTIs. jeder Patient hat eine individuelle Therapievorgeschichte und Resistenzlage. In größeren Zentren werden oft mehr als 50 verschiedene Kombinationen eingesetzt. ist der Effekt der neuen Substanz dagegen oft nur vorübergehend bzw. Lopinavir. Maraviroc. Wenn die OBT zu gut ist. Einheitlich definiert sind diese Begriffe freilich auch nicht. als 2007/2008 innerhalb kurzer Zeit mit Darunavir. In den letzten Jahren hat es bedeutende Fortschritte für Patienten mit TCRund/oder MDR-Viren gegeben. . Innerhalb weniger Monate hat sich die SalvageTherapie dramatisch verändert. Die Zahl der Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) nimmt übrigens ab und keineswegs zu. Auf mehreren Konferenzen konnte kein Konsens für eine Definition erzielt werden. zu schwach – das Fenster. TCR) oder Dreiklassen-Versagen (Triple Class Failure. Wenn die OBT zu schlecht ist.

Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) haben möglicherweise eine etwas schlechtere Prognose als Patienten ohne TCF (Lohse 2007). Wichtig ist.1: Fallbeispiel.000 Kopien/ml zu senken. Im individuellen Fall ist vieles möglich geworden. so ist doch bemerkenswert. dass niemandem die Hoffnung genommen wird. Es gibt kein „austherapiert“.000 733. 62. Mit der letzten Umstellung wurde gewartet. um sie beide gleichzeitig einsetzen zu können. die meist schon fünfzehn Jahre und länger behandelt werden und vieles durchlebt und durchlitten haben – oft gar nicht so nervös wie ihre oft jüngeren HIV-Ärzte: Sie haben gelernt. Patienten mit Resistenzproblemen.1 ist ein Beispiel aufgeführt. In einer Cox-Analyse aller TCF-Patienten zwischen Januar 1995 und November 2004 in Dänemark (n=179) waren mehr als 8 Resistenzmutationen unabhängig mit einer erhöhten .000 106.000 69. dass die Viruslast nach vielen Jahren im sechsstelligen Bereich nun erstmals vollständig supprimiert werden konnte.226 ART Allgemeines Vorweg: Es sollte nicht versäumt werden. In Tabelle 9. T-20 wurde „recycelt“.000 74. was heute in der Salvage-Therapie möglich geworden ist Datum Jun 95 Jun 96 Okt 96 Jul 97 Jan 99 Sep 99 Dez 01 Jun 03 Okt 03 Mai 04 Dez 04 Dez 07 Jan 08 Feb 09 (HA)ART AZT (später DDC.. da nach der Resistenzlage unklar blieb. Tabelle 9. ob Darunavir noch aktiv war. Der Patient konnte nun nach über 12 Jahren mehr oder weniger am Abgrund erstmals seinem Immunsystem eine Verschnaufpause verschaffen. Glücklicherweise sind diese Patienten – die „alten Hasen“ jeder Ambulanz oder Schwerpunktpraxis.000 167. Mut zu machen. die Viruslast auch nur unter 100. dass es (fast) immer weitergeht. Obwohl natürlich nicht vorhersehbar ist. „HAART“: AZT+DDC+RTV D4T+3TC+IDV D4T+DDI+3TC+NVP+IDV D4T+DDI+ABC+3TC+SQV/r D4T+ABC+3TC+DLV+LPV/r TDF+DDI+DLV+HU TDF+3TC+FPV/r TDF+3TC+DDI+TPV/r AZT+3TC+TDF+LPV/r+T-20+DLV AZT+3TC+TDF AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+T-20 CD4-Zellen 0 25 10 173 212 231 174 143 77 43 32 7 54 83 Viruslast k.000.000 123. die oft auf eine lange Therapie zurückblicken und sich nun vermeintlich am Abgrund wiederfinden.A.000 84. vergehen zudem meist Jahre.000 < 50 < 50 Kommentar: Es wurden bei weitem nicht alle Therapieumstellungen aufgeführt. dieses Unwort ist in der HIVMedizin noch mehr fehl am Platze als in anderen Fachrichtungen.. wie lange dieser Therapieerfolg anhalten wird. bis DRV und RAL zugelassen waren. bei dem es Jahre nicht gelang.000 145. Bis es nach dem virologischen zum immunologischen und schließlich zum klinischen Therapieversagen kommt. DDI) 1.000 > 1.000 204.

Ein einzelnes neues Medikament sollte nicht immer gleich verpulvert werden – möglichst mehrere wirksame Substanzen einsetzen! Salvage mit den neuen Substanzen . dass die erhöhte Mortalität in den kommenden Jahren sinken wird. Gewichtsabnahme. reichte von 20-44 %. an AIDS zu erkranken (Ledergerber 2004). Der Anteil der Patienten.2 und in Tabelle 9. Zudem wurden unterschiedliche ResistenzScores verwendet. Bei guten CD4-Zellen ist die Gefahr auch trotz TCF relativ gering.3). Auch die Patienten-Populationen waren sehr unterschiedlich. dass sich die Einschlusskriterien dieser Studien deutlich unterschieden. vorheriger ART und Alter. Teilweise war der Einschluss an bestimmte Resistenzmutationen gekoppelt. MDR-Viren haben möglicherweise eine geringere Replikations-Fitness und sind vermutlich weniger aggressiv (Prado 2005). Andere Strategien treten vor diesen Fortschritten deutlich in den Hintergrund. neue Wirkstoffklassen werden kommen. teilweise reichte ein Dreiklassen-Versagen. dass Patienten mit TCR. Salvage-Therapie 227 Mortalität assoziiert (Relatives Risiko 2. Sie haben die Salvage-Therapie revolutioniert und sind inzwischen bei resistenten Viren unverzichtbar. eine OHL oder kognitive Verschlechterungen sind frühe Zeichen einer möglichen Krankheitsprogression. die der Begleittherapie neu T-20 hinzufügten. um die Zahl der wahrscheinlich noch aktiven Substanzen in der Background-Therapie zu ermitteln. ist zumindest vorstellbar. was bei vielen HIV-Patienten heute über den langen Gesprächen über Blutwerte und Resistenztests oft vernachlässigt wird. Es fällt schon auf den ersten Blick auf. der CCR5-Antagonist Maraviroc und der IntegraseInhibitor Raltegravir. da sich für TCF-Patienten nun eine Vielzahl neuer Optionen bietet. Neue Substanzen. Die Patienten sollten außerdem nach Möglichkeit in größeren Zentren mitbetreut werden. wo die neuen Optionen meist etwas schneller verfügbar sind und Erfahrungen mit komplexen Salvage-Regimen bestehen. Obgleich in dieser Studie auch das Jahr des TCF keine Rolle spielte. Mundsoor. Die großen randomisierten Studien zur Salvage-Therapie der letzten Jahre und ihre wesentlichen Ergebnisse sind in Tabelle 9. der NNRTI Etravirin. .9.oder MDR-Viren besonders aufmerksam beobachtet und regelmäßig (monatlich) körperlich untersucht werden – etwas. Viruslast. Außerdem geht der Fortschritt weiter. Andere Studien fanden zudem keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Zahl der Resistenzen und der Mortalität (Lucas 2004). Jahr des TCF. Deshalb heißt es bei TCF oder MDR: Nerven behalten! Wichtig ist jedoch. BSymptomatik.die Studien Eine ganze Reihe von neuen Substanzen wurde in den letzten Jahren für die Behandlung vorbehandelter HIV-Patienten mit beschränkten Optionen zugelassen. und zwar unabhängig von CD4-Zellen. die nicht übersehen werden sollten.3 aufgeführt. Dazu zählen die PIs Tipranavir und Darunavir (dessen Anwendungsgebiet aufgrund überzeugender Daten inzwischen auch auf therapienaive Patienten ausgeweitet wurde). ebenso die Definition des Therapieversagens.

%* Background-Therapie mit de novo T-20. % 0-1 aktive Substanz.2: Die „großen“ randomisierten Studien in der Salvage-Therapie Literatur Lalezari 2003.a. So lag hier der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen zwischen 10 und 40 %. 12 ETV 612 4. 10 28 vs. 17 61 vs. VL > 5000 TCR oder TCF oder beides. n. % mit Darunavir. 27 37 vs.5-4. TCF = Triple Class Failure.9 187-195 38-44 40-44 0 14-16 44 vs. Steigbigl 2008 Studie (Substanz) TORO 1+2 (T-20) RESIST 1+2 (Tipranavir) POWER 1+2 (Darunavir) DUET 1+2 (Etravirin) MOTIVATE 1+2 (Maraviroc) BENCHMRK 1+2 (Raltegravir) Wesentliche Einschlusskriterien TCF oder TCR oder beides. immerhin noch zwischen 1 und 24 %. Lazzarin 2003. Die Erfolgsaussichten für Patienten. 11 37 vs. 34 84 vs. = nicht angegeben .6 153-163 49-55 29-33 100 0 45 vs. Tabelle 9. % mit de novo T-20.7 102-140 48-51 20 25-50 19-23 64 vs. VL > 1000 ≥ 1 NNRTI-Resistenz und ≥ 3 primäre PIResistenz. nur R5Tropismus TCR.228 ART Tabelle 9. 62 48 vs. VL = Viruslast Entsprechend variierten die Erfolgsraten schon ganz erheblich in den Plazeboarmen. VL > 1000 TCR = Triple Class Resistance.8 99-109 54 25 100 0 61 vs. 1 TPV 1509 4. % Ansprechen n. % DRV 245 4. 40 71 vs. Nelson 2005 Hicks 2006 Clotet 2007 Lazzarin 2007. logRNA/ml Mediane CD4/µl 0-1 aktive Substanz. 24 *Die Definition einer aktiven Substanz war teilweise sehr uneinheitlich (es wurde unterschiedliche Resistenzscores verwendet) **Ansprechen nach 48 Wochen definiert als Viruslast unter 50 Kopien/ml ***Daten zu Woche 24. VL > 5000 (Pause zu Baseline erlaubt). die ihrer Therapie noch T-20 hinzufügten. variierten in den Plazeboarmen sogar zwischen 11 und 62 %. % mit Tipranavir.7 195-196 43-45 18-23 0 100 23 vs.a. Fätkenheuer 2008 Cooper 2008. 14 n. MVC 1049 4. die nach der Resistenzlage maximal eine aktive Substanz hatten und Plazebo erhielten. 48 Wo* insgesamt.3: Die „großen“ randomisierten Studien. VL > 5000 TCF und 1-2 primäre PI-Resistenz. 10 58 vs. wesentliche Daten POWER RESIST MOTIVATE BENCHMRK DUET Studienmedikament n insgesamt Baseline-Charakteristika Mediane VL. der Anteil von Patienten. 59 57 vs.5-4. Madruga 2007 Gulick 2008. 6*** RAL 701 4. VL > 1000 TCF und ≥ 1 primäre PI-Resistenz.

Bei den PIs sind vorzugsweise die geboosterten PIs Darunavir oder Tipranavir zu empfehlen. Campbell 2005. die unter der Geburt einmalig Nevirapin zur Transmissionsprophylaxe erhalten hatten. dass einmal generierte bzw. Castagna 2006). nachgewiesene Resistenzen bestehen bleiben. Dies gilt auch. wenn die Patienten mit diesen Substanzen bereits behandelt wurden. dass früher detektierte Resistenzmutationen noch vorhanden sind. Selbst bei diesen Patienten fiel die Viruslast immerhin noch um 0. die M184V-Mutation zu konservieren. war unter einer späteren Nevirapin-haltigen ART keine erhöhte Rate virologischen Therapieversagens zu beobachten. auch wenn sie momentan nicht nachweisbar sind. Wichtig ist auch. das allerdings nur in Kombination mit geboosterten PIs zugelassen ist (am besten Darunavir). die Wirkstoffklassen durchgehen. macht es in den meisten Fällen Sinn. Es kommt auf den individuellen Fall an. gefährlich Reexpositionen erspart bleiben. Salvage-Therapie 229 Dies macht vor allem eines deutlich: Die Effektivität der neuen Substanzen sollte anhand dieser Studien nicht verglichen werden. Allerdings: Bei schwangeren Frauen. Raltegravir nicht effektiver als Maraviroc. wenn die ART später als sechs Monate nach der Geburt begonnen wurde .60 Logstufen nach 4 Wochen. Bei unklaren Resistenzbefunden sollte man diese durchaus mit dem zuständigen Labormediziner . Es ist davon auszugehen. AZT und TDF aufgrund divergierender Resistenzpfade zu geben. die die Replikationsfitness reduziert (Eron 2004. die wahrscheinlich distinkte Resistenzprofile haben. ansonsten jedoch die NNRTIs absetzen. Über ein mögliches Recycling von NNRTIs bei früheren Resistenzen gibt es abseits der Transmissionsprophylaxe jedoch keine Daten. Auch kann man überlegen. der möglichst nicht während einer Therapiepause gemacht wird. Es ist davon auszugehen. HIV wird so gezwungen. je nach individueller Resistenzlage. Tabelle 9. dass NNRTI-Resistenzen auch wieder verschwinden bzw. Alte Resistenztests sollten ebenfalls berücksichtigt werden.48 Logstufen. wenigstens mit 3TC oder FTC fortzufahren. sich noch einmal zu verdeutlichen. welche Unverträglichkeiten in den vergangenen Jahren aufgetreten sind. eine spätere Therapie nicht beeinträchtigen. Die Viruslastreduktion lag bei immerhin 0.000 Kopien/ml und im Median 4 NRTI-Mutationen unter einer stabilen ART entweder zusätzlich DDI oder Plazebo (Molina 2005). Obwohl aus Marketing-Gründen immer wieder gerne Versuche in diese Richtung unternommen werden: Darunavir ist nach diesen Studien nicht besser als Tipranavir. Auch wenn bei den NRTIs nach dem Resistenztest keine Substanz mehr effektiv ist.4 gibt eine Übersicht über einige der wesentlichen Salvage-Strategien bezüglich der einzelnen Wirkstoffklassen. Konkretes Vorgehen bei Dreiklassen-Resistenz Zunächst sollte ein aktueller Resistenztest vorliegen. Bei den NNRTIs sollte man bei weniger als 3 NNRTI-Resistenzmutationen über Etravirin nachdenken. 68 % der Patienten hatten zuvor bereits DDI erhalten. wenn länger gewartet wird (Lockman 2007).zumindest theoretisch scheint es somit möglich. Man sollte dann noch einmal der Reihe nach. Auch Recycling mit DDI ist möglich: In der Jaguar-Studie erhielten 168 Patienten mit über 1.9. damit dem Patienten unnötige Nebenwirkungen bzw.

Wenn Maraviroc oder auch Raltegravir nach der Resistenzlage die einzigen aktiven Substanzen sind. auch AZT und TDF gleichzeitig/zusätzlich geben wegen divergierender Resistenzpfade Bei < 3 NNRTI-Resistenzen Etravirin (nur mit geboostertem PI/r zugelassen). Virologen besprechen: dafür ist er da. statt sich noch weitere Optionen aufzusparen (die dann auch keine wirklichen mehr sind).4: Salvage-Strategien wie bei Dreiklassen-Resistenz gegen NRTIs. was kann man tun. reicht häufig eine der beiden neuen Substanzen Maraviroc oder Raltegravir. Natürlich sollte auch der behandelnde Arzt zugegen sein. Bei Maraviroc sollte immer ein aktueller. strategisch zu denken: was kommt nach dieser Therapie. damit das Virus noch mal kontrolliert werden kann. kann man noch Lopinavir versuchen. Spätestens wenn Maraviroc aufgrund des Tropismus-Tests nicht zum Einsatz kommen kann. um die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. Cave rasche Resistenzentwicklung Spätestens erwägen.230 ART bzw. mehr als zwei aktiven Substanzen zu setzen. aber auch einem Virologen. möglichst mit erfahrenen HIV-Behandlern. NNRTIs und PIs noch mindestens eine Substanz wirksam ist. wenn außer Raltegravir oder Maraviroc nicht sicher mindestens noch eine andere Substanz aktiv ist NNRTIs PIs Maraviroc Raltegravir T-20 Wenn unter NRTIs. alle anderen PIs machen wenig Sinn. können und sollten sie auch gemeinsam gegeben werden. sollte über T-20 nachgedacht werden. Replikationsfitness-reduzierende Resistenzen zu konservieren. Es ist auch in dieser Situation wichtig. NNRTIs. . wenn sie fehlschlägt? Wie sehr steht der Patient auch immunologisch mit dem Rücken zur Wand. alles in einen „letzten Schuss“ (der dann auch treffen sollte) mit möglichst vielen bzw. Evtl. an Dosisadaptionen bei geboosterten PIs denken Mindestens 1-2 aktive Substanzen zusätzlich. wie hoch ist die AIDS-Gefahr? Je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast. wie M184V mit 3TC (FTC). PIs Medikamente NRTIs Zu erwägende Strategien Möglichst immer versuchen. Bei schlechten Werten ist es deshalb oft besser. was diesem zugemutet werden kann. der am besten über die individuelle Situation und Compliance des Patienten informiert ist und weiß. validierter Tropismus-Test vorliegen. Selbst in dieser schwierigen Situation hätte man sich dann noch eine weitere Option mit dem jeweils anderen Medikament bewahrt. umso mehr aktive Substanzen müssen wahrscheinlich verwendet werden. Solche komplexen Entscheidungen sollten möglichst im Team besprochen werden. Tabelle 9. sonst NNRTIs absetzen Darunavir (gute Daten mit Etravirin) oder Tipranavir Tropismus-Test? Wegen Gefahr nicht detektierter dualtroper Viren möglichst 2 sicher aktive Substanzen wie Raltegravir und T-20 (wenn sonst nichts wirkt) verwenden. das dann mit T-20 kombiniert werden kann. Sofern Darunavir und Tipranavir nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden. der ein bisschen Licht ins Dunkel der Resistenzlage bringen kann.

vor der Einführung der neuen Medikamente.bei ausreichender Wirksamkeit bestand bislang nicht unbedingt ein Grund. von Hentig 2007). 3. Anfang dieses Jahrzehnts. Johnson 2005. waren sie wichtige Elemente der Therapie. mitunter ist ein „Überwintern“ möglich Dem Wildtyp keine Chance geben – auch bei fehlenden Optionen sollte eine „versagende“ Therapie fortgeführt werden 4. weitere Resistenzmutationen zu generieren – je höher die Viruslast bei der Umstellung. Bei therapienaiven Patienten waren die Ergebnisse zum Teil enttäuschend (Ulbricht 2008. die.9. Eine neuere Studie zeigte bei therapienaiven Patienten jedoch nur mässigen Erfolg. da dort mehr Erfahrungen mit Salvage-Therapien bestehen Dem Patienten Mut machen! Ein „austherapiert“ gibt es nicht. 8. Trotz Steigerung der Saquinavir-Spiegel durch Atazanavir muss immer Ritonavir als Boosterung gegeben werden (Haas 2003. 7. Landman 2008). Sie sollen dennoch kurz besprochen werden.5 gibt eine Übersicht über weitere Doppel-PI-Kombinationen. inzwischen spielen sie allerdings nur noch eine untergeordnete Rolle. Atazanavir/r+Saquinavir: mehrere Studien berichteten von deutlich steigenden Saquinavir-Spiegeln und insgesamt gutem Ansprechen bei vorbehandelten Patienten (von Hentig 2007. ob diese Kombination weiter eine Rolle spielen wird (Landman 2008). Tabelle 9. Salvage-Therapie 231 Salvage-Therapie. Winston 2007. Ford 2006). möglichst noch auf eine zweite aktive Substanz warten Nicht zu lange warten und dem Virus so die Chance geben. Das Ansprechen war bei ausgeprägten PI-Resistenzen und niedrigen CD4-Zellen schlechter (Staszewski 2006. da einige Patienten auch heute noch so behandelt werden . In der LopSaq-Studie erhielten 128 vorbehandelte Patienten aus unterschiedlichen Gründen (Resistenz. je schlechter die Erfolgsaussichten Patienten nicht überfordern! Nicht jeder ist geeignet für „Mega-HAART“ Patienten möglichst in größeren Zentren vorstellen. Vorweg klären: Welche Vortherapien wurden wie lange mit welchem Erfolg gegeben? Und: aktuelle Resistenzlage testen (nicht während Therapiepausen) Möglichst viele neue (aktive) Substanzen wählen Eine einzige neue Substanz nicht gleich verpulvern – wenn es der klinische Zustand und die CD4-Zellen erlauben. erfolgversprechend sind. . Toxizität) eine Nuke-freie Kombination aus Lopinavir/r (2 x 400/100) plus Saquinavir (2 x 1000). Manosuthi 2008). praktische Regeln 1. Lopinavir/r+Saquinavir: in vitro bestehen synergistische Effekte (Molla 2002). Salvage mit Doppel-PI-Kombinationen Doppel-PI-Strategien haben nach der Einführung neuer Substanzen kaum noch eine Bedeutung. eventuell auch kombiniert. so dass es fraglich scheint. Klar ist: Doppel-PI-Strategien sind keine Routine-Therapien. auf eine andere Therapie zu wechseln. 5. Zu Woche 48 erreichten 61 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. 2. Im Folgenden sollen noch einige Salvage-Strategien besprochen werden. 6.

. Hinsichtlich des virologischen Ansprechens zeigten sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Therapiepause (Lawrence 2003). Bringen Therapiepausen einen Effekt? Die Antwort lautet nein. so dass von dieser Strategie grundsätzlich abzuraten ist. zu denen ausreichend Daten vorliegen Kombination Eher günstig Lopinavir/r + Saquinavir Atazanavir/r + Saquinavir Saquinavir/r + Fosamprenavir Lopinavir/r + Indinavir Eher ungünstig Lopinavir/r + Fosamprenavir Lopinavir/r + Atazanavir Lopinavir/r + Nelfinavir Atazanavir + Indinavir Atazanavir/r + Fosamprenavir Atazanavir + Saquinavir ohne /r Tipranavir/r + LPV/APV/SQV Indinavir + Nelfinavir Schlechte PK-Daten Schlechte Wirksamkeit Schlechte PK-Daten. In der CPRC064-Studie wurde vor einer Salvage-Therapie jeweils vier Monate pausiert. Mögliche Interaktionen sind oft kaum zu überblicken. Eventuell macht es Sinn. Beatty 2006. Diarrhoen Bilirubin-Erhöhungen Schlechte Wirksamkeit Schlechte Wirksamkeit Schlechte PK-Daten Relativ schlechte Wirksamkeit Landman 2008 Johnson 2005 Walmsley 2004 Riddler 2002 Kashuba 2005 Ulbricht 2008 Klein 2003 800/200/2000 300/200/2000 2000/200/1400 800/200/1600 Staszewski 2006 von Hentig 2007 Boffito 2004 Staszewski 2003 Tägliche Dosis/Kommentar Quelle (Auswahl) „Mega-HAART“ mit T-20. wenn Therapiepausen vor einer Salvage-Therapie gemacht wurden (Ruiz 2003. Therapiepausen Kombinationen mit fünf oder mehr Substanzen – „Mega“. zumindest am Anfang für eine gewisse Zeit T-20 hinzuzufügen. wie die kleine randomisierte INTENSE-Studie zeigte (Clotet 2008). Erwogen werden können sie allenfalls noch bei Patienten. Walmsley 2007).oder „Giga-HAART“ – können durchaus funktionieren. Der Behandler sollte Erfahrung im Umgang mit diesen Substanzen haben. in denen Therapiepausen ungünstige Auswirkungen hatten. sondern auch häufiger schwere klinische Ereignisse. Nach ersten positiven Daten aus der GIGHAART-Studie (Katlama 2004) überwiegt inzwischen klar die Zahl der Studien. Weitere randomisierte Studien fanden ebenfalls keinen virologischen Benefit. Patienten neu auf Doppel-PIs einzustellen. ein therapeutisches Drug-Monitoring sollte möglich sein.232 ART Es gibt heute eigentlich keinen Grund mehr. Stattdessen hatten die Pausen-Patienten im weiteren Verlauf nicht nur schlechtere CD4-Zellen. Benson 2006. Tabelle 9. Es kommen allerdings nur motivierte Patienten in Frage.5: Doppel-PI-Kombinationen. die unter NRTI-Nebenwirkungen leiden (mitochondriale Toxizität) und wo Darunavir oder Tipranavir nicht in Frage kommen.

Unter den 109 Patienten. wenn die IC50 (50 %ige Hemmkonzentration) in phänotypischen Resistenztests für NNRTIs niedriger ist als die des Wildtyps. lag die Viruslast bei NNRTI-Hypersuszeptibilität nach 12 Monaten signifikant niedriger. 208 und 118 sind mit einer NNRTIHypersuszeptibilität assoziiert (Shulman 2004. einer M184V-Mutation und mindestens 500 CD4-Zellen/ l randomisiert. Ohne 3TC war dagegen immer ein Shift zum Wildtyp zu beobachten. bis neue Optionen zur Verfügung stehen. auch die CD4-Zellen waren stärker angestiegen. Auch wenn die wirkliche Bedeutung und das molekulare Korrelat der NNRTI-Hypersuszeptibilität weiterhin im Dunkeln liegen. Gianotti 2008) wurden 50 Patienten mit einer Viruslast von über 1. Dieses im Jahr 2000 erstmals beschriebene Phänomen (Whitcomb 2000) ist bei NRTIs sehr selten. die Zeit überbrückt werden. es kam zu keiner Akkumulation neuer Mutationen. bei NRTI-vorbehandelten Patienten bei 26 und 21 % (Whitcomb 2002). die bereits Resistenzmutationen gegen NRTIs generiert haben (Albrecht 2001. Patienten mit schlechtem Immunsystem und hohem AIDS-Risiko sollten ihre ART daher nie ganz ab. Bei allen Patienten unter 3TC blieb die M184V-Mutation bestehen. dass sich das Ansprechen der Therapie bei einer NNRTIHypersuszeptibilität verbessert. ein wenig Virussuppression besser . So kann im Sinne eines „Überwinterns“ evtl.2 Logstufen) und verloren über 24 Wochen weniger CD4-Zellen (73 versus 153/ l). Rationale auch hier: Die M184V vermindert die replikative Fitness von HIV. immer einen NNRTI in das neue Regime integrieren.6 versus 1.000 Blutproben lag die Prävalenz bei NRTI-naiven Patienten für Efavirenz und Nevirapin bei 9 und 11 %. Stattdessen muss versucht werden. Multiresistente Viren sind zumindest für eine gewisse Zeit etwas weniger aggressiv als der Wildtyp. wenn irgend möglich. ihre Therapie entweder komplett zu pausieren oder lediglich 3TC fortzuführen. Clark 2006). so ist die Konsequenz doch schon jetzt klar: Patienten mit NRTI-Mutationen und ohne NNRTI-Resistenzen sollten. Einiges spricht dafür. Der günstige Effekt war über Zeiträume bis zu 144 Wochen zu beobachten (Castagna 2007). sofern die Therapie vertragen wird und nicht durch weitere Resistenzen zukünftige Optionen bedroht werden. die ein NNRTI-haltiges Regime erhielten. Salvage-Therapie 233 Die NNRTI-„Überempfindlichkeit“ ausnutzen Eine Überempfindlichkeit bzw. Bei mehr als 17.6 Logstufen (Campbell 2005). Vor allem NRTI-Mutationen an den Codons 215. Was tun mit diesen Patienten? Die Antwort ist: Weitermachen. das Virus wenigstens teilweise weiter in Schach zu halten. in der 6 Patienten mit MDR-Viren nur 3TC absetzten. Haubrich 2002).9. Von 177 vorbehandelten (aber NNRTI-naiven) Patienten hatten 29 % eine verminderte IC50 gegenüber einem oder mehreren NNRTIs (Haubrich 2002). Eine schlechte ART ist besser als keine.oder unterbrechen. In einer italienischen Studie (Castagna 2006.000 Kopien/ml unter einem 3TC-haltigen Regime. bei NNRTIs dagegen relativ häufig – vor allem bei Viren. So hat 3TC bei der M184V-Resistenz noch einen positiven Effekt auf die Viruslast. „Hypersuszeptibilität“ liegt vor. Und tatsächlich: Patienten unter 3TC hatten einen geringeren Anstieg der Viruslast (0. In einer kleinen Studie. stieg die Viruslast um 0. sogar die ART vereinfachen Mitunter lässt sich trotz aller Therapieversuche die Viruslast nicht unter die Nachweisgrenze senken. Die replikative Fitness scheint keine Rolle zu spielen (Clark 2006). „Überwintern“ und evtl.

Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und dann nur moderat. die auf der „versagenden“ ART blieben – die CD4-Zellen fielen lediglich um 15 versus 128/µl (Deeks 2001).200 5.000 67. AZT+DDC.000 259. dass die CD4Zellen nicht abfallen. mit der überwintert wird. Gleiches gilt wohl auch für Integrasehemmer (Wirden 2009). Einer Pilotstudie zufolge kann man wahrscheinlich auch die PIs absetzen: 18 Patienten.6: Beispiel für ein erfolgreiches „Überwintern“ über drei Jahre Datum bis 1997 Mär 97 Okt 97 Jun 98 Jan 00 Mär 02 Sep 02 Nov 02* Jan 03 Feb 03 Mai 03 Dez 04 Jan 06 AZT+3TC+ABC+TDF** AZT+3TC+ABC (HA)ART AZT. bei denen trotz ART über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war.400 6. Der Patient ist compliant. Resistenzen gegen alle getesteten Substanzen. und um weitere NNRTI-Mutationen zu vermeiden.000 Kopien/ml oder wenigstens 1. Anmerkung: Die Viruslast ist seit April 2006 unter AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall). wie eine retrospektive Studie zeigt (Llibre 2008).5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004). Tabelle 9. Ins gleiche Horn bläst auch eine retrospektive Studie. was kann abgesetzt werden? Quadruple-Nuke scheint zu reichen. die NRTIs hingegen fortgesetzt (Deeks 2005). .000 7.800 *Resistenztest ergab insgesamt 20 Mutationen bzw. AZT+DDI AZT+3TC+SQV-HGC D4T+3TC+SQV+NFV D4T+3TC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r D4T+DDI+3TC+NVP+LPV/r CD4-Zellen 40 (Nadir) 84 211 406 370 429 283 348 315 379 241 298 323 Viruslast 107. Wiederholte Resistenztests zeigten.640 2.600 16.000 1. alle Plasmaspiegel waren stets ausreichend. Auf NNRTIs kann man sicher verzichten. zeigte sich ein deutlicher CD4-Zell-Benefit bei jenen. hatten ihre Therapie jeweils um die PIs reduziert. so lange die Viruslast unter 10.5 und 1 Logstufe. **TDF wurde wegen einer chronischen Hepatitis B hinzugesetzt. In einer randomisierten Studie. Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0. Wie intensiv muss die Therapie sein.030 3. obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden. in der Patienten mit einer Viruslast von mindestens 2. dass bei allen Patienten in den ersten 12 Wochen sämtliche PI-Mutation persistierten. In einer großen Kohorte zeigte sich.200 1. die Zweitgenerations-NNRTIs wie Etravirin kompromittieren.234 ART als gar nichts (Deeks 2000).350 5. und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0.500 Kopien/ml trotz ART diese entweder für 12 Wochen abbrachen oder fortführten.400 4. weil die replikative Fitness durch die NNRTI-Mutationen nicht beeinträchtigt wird (Piketty 2004).5 Logstufen.

Lancet 2006. Mellors JW. et al. dass es zu keinen Veränderungen des MDRVirus kam. Hunt P. Bartlett JA. Bosch RJ. N Engl J Med 2001. Clin Infect Dis 2005. 17:1339-49. Abstract: http://www. Beatty G. 359:1442-1455. Neilands TB. 359:35565.20:795-803. et al. et al. Fätkenheuer G. 181:946-53. Lazzarin A. Gianotti N. Der Verlauf eines Patienten. Therapy with atazanavir plus saquinavir in patients failing highly active antiretroviral therapy: a randomized comparative pilot trial. et al. 368:466-475. J Med Virol 2008. and North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design (NA-ACCORD) of the IeDEA. et al. Cooper DA. Deeks SG. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. Salvage-Therapie 235 bei denen bei HIV-infizierten Kindern die PIs abgesetzt wurden. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with HIV infection. et al. AIDS 2006. et al. J Inf Dis 2000. Steigbigel RT. Reverse transcriptase mutations 118I. AIDS 2005. Da die Patientenzahlen sehr klein sind. Gulick RM. The clinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis. Trends in second virologic failure and predictors of subsequent mortality among ART-experienced patients: North american experience. Maitland D. et al. et al. Eron JJ Jr. et al. Boffito M. Möglicherweise scheint also bei einigen Patienten mit einer einfachen NRTI-Therapie ein solches „Überwintern“ eine gewisse Zeit möglich zu sein. Haubrich RH. 37:1376-1384. Albrecht MA. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Literatur zu Salvage-Therapien Abgrall S. Boffito M. Grinsztejn B. et al. Danise A. Swanson MS. Castagna A. Unter fortgeführter NRTI-Therapie kam es zu keinem Anstieg der Viruslast (Legrand 2005). 192:1537-44. Molina JM. Johnson SC. Kemper CA. et al.369:1169-78. and 215Y cause HIV-1 hypersusceptibility to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. Lancet 2006. Zala C. 15th CROI 2008. Hill A.retroconference. Soto-Ramirez LE. 37:1581-1583. N Engl J Med 2001. Bosch RJ. Deeks SG. 19:685-694. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretrovi-ral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Johnson M. HIV-1 replication capacity and genotype changes in patients undergoing treatment interruption or lamivudine monotherapy. et al. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. Hellmann NS. Danise A. Hicks CB. 16:F33-40. Lancet 2007. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. Nelfinavir. AIDS 2002. 344: 472-80. ist in Tabelle 9. Havlir DV. Lalezari J. efavirenz. AIDS 2003. bei dem dies über Jahre funktionierte. 208Y. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir. Influence of atazanavir 200 mg on the intracellular and plasma pharmacokinetics of saquinavir and ritonavir 1600/100 mg administered once daily in HIV-infected patients. Grant RM. J Infect Dis 2006. N Engl J Med 2008. 58: 1009-16. Benson CA. infected patients with detectable viremia. Cahn P.80:201-8. Steady-state pharmacokinetics of saquinavir hard-gel/ritonavir/fosamprenavir in HIV-1-infected patients.9. J AIDS 2004. J AIDS 2004. Ford J. 14th CROI 2007.org/2007/Abstracts/28962. Abstract 41. Menzo S. Bouchaud O. die CD4-Zellen engmaschig zu kontrollieren. Clotet B. Cooper DA. J Inf Dis 2005. highly active antiretroviral therapy regimen in treatment-experienced patients: the INTENSE study. controlled study evaluating an induction treatment strategy in which enfuvirtide was added to an oral. 144-week clinical and immunological outcome of HIV-1-infected subjects receiving lamivudine monotherapy or treatment interruption. Dickinson L. Antivir Ther 2006. or abacavir. Hoh R. Smith A. et al. Cooper DA. and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. Deeks S. bleiben Fragen offen. Campbell TB. 11: 315-9. . 62:1374-8. Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection. Los AngelesA. et al. Interruption of Treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection. Tiberi S. nevirapine. Boston. Clin Infect Dis 2007. Yeni PG. Gatell JM. et al. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz. Cahn P. N Engl J Med 2008. 345:398-407. Clark SA. Persistent antiretroviral activity of nucleoside analogues after prolonged zidovudine and lamivudine therapy as demonstrated by rapid loss of activity after discontinuation. et al. Mit einer alleinigen PITherapie scheint das dagegen nicht zu funktionieren – bei 5/5 Patienten.6 dargestellt. et al. et al. 359:1429-1441 Haas DW. Schrader S. et al. Hammer SM. Galli L. Hicks CB. Santana JL. 194: 1309-18. Wie lange und bei welchen Patienten werden diese Strategien funktionieren? Man ist gut beraten. Bellos N. Capetti A. N Engl J Med 2008. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. 41:236-42. Resistenztests zeigten.20:981-4.htm Castagna A. Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients harbouring a lamivudine-resistant virus: a randomized pilot study (E-184V study). zurückzumutieren. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. Vaida F. J Antimicrob Chemother 2008. Barbour JD. et al. Nelson M. A randomized. aber möglicherweise sind MDRViren nicht ohne weiteres in der Lage. AIDS 2006. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. Abstract 516. 368:466-475. 44:120-7. die nur NRTIs abgesetzt hatten. Rodriguez C. Die Ursache für dieses Phänomen ist noch unklar. J Antimicrob Chemother 2006. Shulman NS. stieg die Viruslast rasch und deutlich (Deeks 2005). Clotet B. Goodrich J. Shulman NS. Martin JN. Menzo S.

Steady-state pharmacokinetics of a double-boosting regimen of saquinavir soft gel plus lopinavir plus minidose ritonavir in HIV-infected adults. Lazzarin A. DUET-1 study group. Manosuthi W. Huang W. 7: 86-96. Antivir Ther 2006. Antimicrob Agents Chemother 2004. In vitro antiviral interaction of lopinavir with other protease inhibitors. 15th CROI 2008. a Randomized pilot study. HIV type 1 fitness evolution in antiretroviral-experienced patients with sustained CD4+ T cell counts but persistent virologic failure. Thailand.htm Whitcomb JM. et al. et al. Abadi J. peripartum dose of nevirapine. et al. Antivir Ther 2007. Moore RD. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised. HIV Clin Trials 2006. Lancet 2007. Abstract WeOrB1236. Lohse N. Huang W. Kronborg G.44:1475-83. 19:1575-1585. Response to antiretroviral therapy after a single. and pharmacokinetic profile of a switch in ART to saquinavir. double-blind. atazanavir. Descamps D. and atazanavir alone for 48 weeks and a switch in the saquinavir formulation. et al. Lucas GM. Clotet B. 19:145-52. 43rd ICAAC 2003. AIDS 2005. Jorgensen LB. 48:4256-62. et al. or lopinavir (LPV): Interim analysis of BI1182. Loutfy MR. The safety. et al. Rottmann C. The CrixiLop Cohort Study: preliminary results from a salvage study of HIV-positive patients treated with indinavir and lopinavir/ritonavir without the addition of reverse transcriptase inhibitors. Lazzarin A. Gourlain K.356:135-47. Madruga JV.11:591-600. AIDS 2004. et al. Efficacy and safety of dual-PI regimens for the treatment of ART-naïve HIV-1 subjects: 2IP ANRS 127. 18:217-26. 46:2249-53. Obel N. Ribera E. et al. 46: 3877-3882. USA. Parkin NT. et al. double-blind. Martinez-Picado J. Kronborg G. Mayers DL. Shapiro RL. Lohse N.12:909-17. 15th CROI 2008. Antivir Ther 2007. Steigbigel RT. San Francisco. von Hentig N. Squires KE. Dominguez S. Genotypic drug resistance and long-term mortality in patients with triple-class antiretroviral drug failure. and ritonavir. Walmsley SL. Molla A. N Engl J Med 2008. Youle M. and antiretroviral activity. DUET-2 study group.51. Partial treatment interruption of protease inhibitors augments HIV-specific immune responses in vertically infected pediatric patients. J Infect Dis 2003. Diaz M. et al. Boston. Simon M. et al. Wirden A. AIDS 2005. 16:F41-7. Mallon PW. AIDS 2004. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised. Hypersusceptibility to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in HIV-1: clinical. Legrand FA. Hullsiek KH. Lancet 2007. 18:1469-71. et al. The LOPSAQ study: 48 week analysis of a boosted double protease inhibitor regimen containing lopinavir/ritonavir plus saquinavir without additional antiretroviral therapy. N Engl J Med 2007. Stephan C. Combining fosamprenavir with lopinavir/ritonavir substantially reduces amprenavir and lopinavir exposure: ACTG protocol A5143 results. Staszewski S. Stoll M. Llibre JM. et al. Enfuvirtide. 10th CROI 2003. Katlama C. Whitcomb JM. for drug-resistant HIV infection in North and South America. Walmsley S. Muller A. 364:51-62.12:1237-46. Ruxrungtham K. O'Hearn M. Smeaton LM. saquinavir. et al. Clin Infect Dis 2005.191:840-7.45:418-25. et al. 349:837-46. Cooper DA. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. AIDS 2004. Antimicrob Agents Chemother 2007. et al. Grinsztejn B. Eron JJ Jr.51:1431-9. Tierney C. Double protease inhibitor. Iribarren J. 41:729-37. . et al. Riddler SA. 348:2186-95. Clotet B. Obel N. Jordan KA. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. Pharmacokinetics and safety of tipranavir/ritonavir (TPV/r) alone and in combination with saquinavir (SQV). safety.47:127-9. placebo-controlled trial. AIDS 2004. et al. Pavie J. 370:39-48. Henry K. Ruiz L. Lawrence J. HIV Med 2008. Dauer B. J AIDS 2007. and 60-week efficacy of a once-daily double-boosted protease inhibitor regimen of atazanavir. Abstract 234. Chazallon C. et al. Mo H. Bonjoch A. Mellors JW. Gallant JE. 188:977-985. Abstract H-853. Klein C. J Antimicr Chemoth 2006. Thorne A. 58: 1024-30. Shulman NS. Lopez RM. et al. Deeks S. et al. Schneider L. Bangkok. Cahn P. Lohse N. et al. Ledergerber B. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebocontrolled trial. Plasma levels. Relationship between drug resistance and HIV-1 disease progression or death in patients undergoing resistance testing. Predictive factors for response to a boosted dual HIV-protease inhibitor therapy with saquinavir and lopinavir in extensively pre-treated patients.org/2000/abstracts/234. Wohl DA. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. Downey GF. J Infect Dis 2005. et al. Genetic correlates of efavirenz hypersusceptibility. Chazallon C. 359:339354. et al. et al. Antimicrob Agents Chemother 2002. Gerard L. Behrens G. et al. Staszewski S. 18:1781-5. Boston. Bosch RJ. et al. Concomitant use of an active boosted protease inhibitor with enfuvirtide in treatment-experienced. et al. AIDS 2002. Clotet B. 16th CROI 2009 Montréal. RTI-sparing therapy regimen in naïve HIV-1-infected patients: 24-week virologic response analysis of the LORAN trial. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097).236 ART Kashuba AD. Winston A. Katlama C. Limoli K. Leith J.21:825-34. pharmacokinetics. J AIDS 2008. CID 2007. Lundgren JD. Bertz R. Napravnik S. et al. Kronborg G. Cooper D. N Engl J Med 2003. amprenavir (APV). Piketty C. Abstract 622. Sungkanuparph S. Boston von Hentig N. Landman R. 9:508-513 Lockman S. Keys JR. et al. A prospective randomized controlled trial of structured treatment interruption in HIV-infected patients failing HAART (Canadian HIV Trials Network Study 164). ritonavir. Antimicrob Agents Chemother 2002. Ribera E. Lancet 2004. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. HIV-infected individuals: recent data and consensus recommendations. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. and ritonavir in a twice-daily boosted double-protease inhibitor regimen. Satchell C. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lalezari JP. Quinlivan EB. Mikeal OV. Abstract 779. Abstract 780. efficacy. 18:1539-48. Molina JM. Chicago. Marcelin AG. Bonjoch A. Prado JG. Han L. AIDS 2007. Ashbrenner E. Gute P. AIDS 2005. et al. Babacan E. N Engl J Med 2003. Staszweski S. Ulbricht K. Abstract 536. Coadministration of indinavir and nelfinavir in HIV type 1-infected adults: safety. Assessment of the multiple-dose pharmacokinetic interaction of lopinavir/ritonavir with nelfinavir. Clotet B. Babacan E. Triple-class antiretroviral drug resistance: risk and predictors among HIV-1infected patients. Campbell T. Pharmacokinetics of saquinavir. Reduced susceptibility to NRTI is associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients. et al. 7 th CROI 2000. http://www. N Engl J Med 2003. 370:29-38. placebo-controlled trial. et al. phenotypic and genotypic correlates. Raltegravir interruption has no effect on HIV-1 RNA plasmatic level in patients harboring viruses with resistanceassociated mutations to this drug. et al. Kumar PN. Walker AS. 19:815-22. et al. Havlir D. an HIV-1 fusion inhibitor. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. et al. Vasavanonda S.retroconference. Ruiz L. Declining prevalence of HIV-infected individuals at risk of transmitting drug-resistant HIV in Denmark during 19972004. Staszewski S. 348:2175-85. XV IAC 2004.

Ho 2000. Skiest 2006. Da die Viruslast in Kompartimenten wie dem ZNS. Je höher die CD4-Zellen und je schneller sie unter ART angestiegen sind.10. je kleiner der Thymus und je älter der Patient. Sie sind schon deswegen ein Bestandteil antiretroviraler Therapien. ob man sie als Arzt nun befürwortet oder nicht. Meist ist die Viruslast schon nach 1020 Tagen wieder nachweisbar. aber auch in Sperma und Vaginalflüssigkeit parallel geht (Garcia 1999. Skiest 2006). Birk 2001). Oft sacken die CD4-Zellen innerhalb kurzer Zeit wieder auf den alten Stand vor Therapie ab. Das unter antiretroviraler Therapie mühsam gewonnene Terrain wird so rasch wieder verspielt. prätherapeutischen Level ein (Hatano 2000). Das Virus kommt offenbar nicht aus latenten Reservoiren – es müssen andere Zellpopulationen existieren. sollten die Patienten auf das erhöhte Infektionsrisiko während Therapiepausen hingewiesen werden (Burman 2008). Viele Pausen werden gemacht.300 Patienten in Europa) betrug die Wahrscheinlichkeit einer mehrwöchigen Therapiepause zuletzt etwa 16 % nach zwei Jahren (Touloumi 2006). Der Abfall ist biphasisch und in den ersten Monaten der Pause am stärksten (Fagard 2005. Der CD4-Zellabfall durch eine Pause wird nicht so schnell wieder aufgeholt. die ihre Therapie absetzen. Molina 2006. Wann die ART unterbrechen? Eine aktuelle Übersicht zu Therapiepausen Christian Hoffmann In der CASCADE-Kohorte (8. desto schneller fallen sie (Tebas 2002). um mehr als 120/µl niedrigere CD4-Zellen (Wolf 2005). Häufig ist anfangs sogar ein überschießender Rebound zu beobachten (De Jong 1997.6 – 2. Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Wissensstand zu Therapiepausen bei chronisch infizierten HIV-Patienten. Auch andere Faktoren wie CD4-Nadir. Harrigan 1999. Thymusgröße und Alter spielt eine Rolle. Viruslast und CD4-Zellen während Therapiepausen Bei nahezu allen Patienten. In einer prospektiven Untersuchung sahen wir einen signifikanten Nachteil für Patienten mit Therapiepausen. ohne dass es der Behandler erfährt. Vereinzelt wurden Infektionen während Therapiepausen beschrieben (Bernasconi 2001). Nach einem Follow-up von 18 Monaten hatten diese gegenüber gematchten Patienten. . kommt es innerhalb weniger Wochen zu einem Wiederanstieg („Rebound“) der Viruslast – auch wenn sie zuvor mehrere Jahre unter der Nachweisgrenze lag. Garcia 1999). aus denen so rasch neue Viren poduziert werden (Chun 2000. und erst nach Wochen pendelt sich die Viruslast auf dem alten. allerdings ist die Spannbreite groß. Wit 2005. die Verdopplungszeit im Blut liegt bei etwa 1. Dies war auch in der SMART-Studie zu beobachten (siehe unten). Wann die ART unterbrechen? 237 10. Davey 1999. CD4-Verluste von 200 oder 300 Zellen/µl innerhalb weniger Wochen sind möglich. Imamichi 2001). Immunologisch können Therapiepausen erhebliche Konsequenzen haben. Neumann 1999).0 Tagen (Chun 2999. die ihre Therapie ohne Unterbrechung fortgeführt hatten. Touloumi 2006). Je niedriger der Nadir. desto schneller fallen die CD4-Zellen (Maggiolo 2004.

FTC oder Tenofovir abgesetzt wird. Anschließend Nachweis von Resistenzen gegen NNRTIs und 3TC. Ruiz 2007). wenn die ART zu festen Intervallen ab.1: Beispiel für Resistenzbildung durch wiederholte Therapiepausen* Datum Jun 97 Okt 99 Dez 99 Jan 00 Feb 00 Mär 00 Apr 00 ART / Besonderheit AZT+3TC+SQV ART-Stop bei Wohlbefinden Diagnose Autoimmun-Hyperthyreose AZT+3TC+NVP (+ Carbimazol) Diagnose Anämie (Hb 7. Bonhoeffer 2000). Es gibt deshalb Befürchtungen.000 < 50 63.und Absetzen der ART zu Resistenzen. In der Tabelle 10. ob sich während Pausen letztlich nicht doch resistente Isolate herausbilden können.000 74. klinische Probleme. Das Blutbild sollte deshalb im Auge behalten werden. Der Anstieg der Viruslast kann sich klinisch als ein retrovirales Syndrom bemerkbar machen. Allerdings kann niemand sagen. Zeller 2001). Bei einzelnen Pausen scheint die Wahrscheinlichkeit dafür nicht besonders hoch zu sein. Wahrscheinlich kam es durch das mehrfache An. so dass die ART erneut unterbrochen wurde. Bei wiederholten Pausen ist das Resistenzrisiko höher. die nur eine gewisse Zeit benötigen. Wenn die HBV-wirksame Therapie mit 3TC.000 1. Fieber. Auch Thrombozytopenien wurden beschrieben (Ananworanich 2003). dass das Risiko zumindest theoretisch nicht gering ist. insbesondere bei Patienten mit einer früheren Thrombozytopenie. Ein besonders hohes Risiko besteht.1 ist eine Patientin beschrieben.238 ART Die Gefahren: Resistenzen. deren Therapie bei Wiederaufnahme der ART zu einer Anämie führte. die bei Wohlbefinden eine Therapiepause machte. eine der ersten Untersuchungen zu Therapiepausen (Neumann 1999). aber schon steigende Replikation) als auch bei Wiederaufnahme der Therapie (noch Replikation trotz suffizienter Spiegel) zu Resistenzen kommen könnte. dass es sowohl in der Auswaschphase der Medikamente (noch geringe Spiegel im Blut.500 360 2. Die Symptome ähneln der akuten HIV-Infektion mit Lymphknotenschwellungen. M184V CD4-Zellen 288 540 400 260 347 Viruslast 67.und angesetzt wird (siehe unten).3 g/dl) Erneuter ART-Stop D4T+3TC+NVP (+ Carbimazol) Resistenztest: K103N. vor allem wenn die Viruslast auf hohe Werte steigt (Dorman 2000. AIDS Virale Resistenzen sind theoretisch immer dann zu befürchten. In mehreren Studien traten vor allem NNRTI. kann es zu teilweise . Zu beachten ist schließlich eine Hepatitis B-Koinfektion.400 *Unter der ersten Pause entwickelte die Patientin eine Autoimmunhyperthyreose. wenn eine Replikation bei unzureichenden Wirkstoffspiegeln stattfindet und dadurch resistente Mutanten einen Selektionsvorteil gegenüber dem Wildtyp besitzen. wie schon 1999 die kleine französische COMET-Studie zeigte. Autoimmunphänomene wie bei dieser Patientin sind bislang nicht beschrieben worden. Tabelle 10. Mathematische Modelle besagen. Schweighardt 2002.oder 3TC-Resistenzen auf (Martinez-Picado 2002. allgemeiner Schwäche und Krankheitsgefühl (Colven 2000. um sich gegen den Wildtyp durchzusetzen.

eher schon individuelle Wirtsfaktoren. Nach zwei kurzen Therapiepausen wurde die ART nach 176 Tagen ganz abgebrochen. Obgleich noch VirusSpuren im Lymphknoten nachweisbar waren und eine Eradikation somit ausgeschlossen sein dürfte. am Hydroxyurea oder gar an den Therapiepausen? Niemand weiß bis heute die Antwort. offensichtlich in der Lage.10. In einer multivariaten Analyse war die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt der Pause entscheidend. Hydroxyurea und die Therapiepausen waren es aber wohl nicht (Bloch 2006). dass es bisweilen auch bei höheren CD4-Zellen durch eine Therapiepause zu AIDS kommen kann (siehe unten). Bei schwerem Immundefekt steigt das Risiko wahrscheinlich deutlich an (Deeks 2001. die Infektion dauerhaft zu kontrollieren. Wann die ART unterbrechen? 239 lebensbedrohlichen HBV-Rebounds mit fulminanter Hepatitis kommen (Sellier 2004). auf diese Patienten ganz besonders gut aufzupassen und die Leberenzyme anfangs mindestens alle zwei Wochen zu kontrollieren. Man kann nur raten. Das AIDS-Risiko dürfte bei einzelnen Pausen und nur moderatem Immundefekt gering sein. Pausen aus immunologischen Überlegungen: obsolet Kaum ein HIV-Patient erlangte je eine solche Berühmtheit wie jener akut HIVinfizierte Mann. sind diese Versuche bei chronisch HIV-infizierten Patienten nicht sinnvoll. Die Viren wurden rasch unter die Nachweisgrenze gedrückt. In der Schweizer Kohorte war das Progressionsrisiko nicht erhöht (Taffe 2002). Nach vielversprechenden Pilotstudien. dass schwer immunsupprimierte Patienten während mehrmonatiger Pausen gefährdet sind. Pausen und Hydroxyurea – günstig beeinflussen dürften. Die randomisierte CPRC064-Studie. die bislang noch gar nicht untersucht wurden und die den Verlauf – unabhängig von ART. war das Immunsystem dieses Patienten. an AIDS zu erkranken. der vor einigen Jahren in einer Berliner Schwerpunktpraxis bei einer Viruslast von rund 80. wurde sogar wegen eines hohen Progressionsrisikos abgebrochen (Lawrence 2003). Aber weshalb? Lag es am frühen Therapiebeginn. Wir selbst sahen bei 133 Pausen-Patienten nach 24 Monaten gegenüber 266 gematchten Kontrollen kein erhöhtes AIDS-Risiko (Wolf 2005). in der 270 Patienten mit MDR-Viren und meist deutlichem Immundefekt (Median 144 CD4-Zellen/ l) vor einem Salvage-Regime entweder eine viermonatige Therapiepause machten oder nicht. desto höher das Risiko. Allerdings hatten die Patienten fast durchweg eine gute immunologische Ausgangslage. Neuere Daten aus der SMART-Studie zeigen. Lawrence 2003). Indinavir und Hydroxyurea begann. Erstaunlich: Auch ohne ART blieb die Plasmavirämie bislang – seit nunmehr über fünf Jahren – unter der Nachweisgrenze. Verglichen mit der Kontrollgruppe traten in der Pausengruppe signifikant mehr AIDS-Erkrankungen auf. der fortan als „The Berlin Patient“ durch die Fachwelt gereicht wurde (Lisziewicz 1999).000 Kopien/ml eine ART mit DDI. mit Pausen die HIV-spezifische Immunantwort im Sinne einer „endogenen Vakzinierung“ zu verbessern und so den Verlauf günstig zu beeinflussen. Diese Studie zeigte. in denen sich tatsächlich mit jeder Pause die Zeitspanne bis zum Rebound zu verlängern oder die Geschwindigkeit des Wiederanstiegs zu verlangsamen schien – parallel zu messbar besseren HIV-spezifischen . Während es bei akut infizierten Patienten derzeit noch Versuche gibt. Je niedriger.

Resistenztests während Therapiepausen sind deswegen oft überflüssig.240 ART Immunantworten (Ortiz 1999. und nach Wiederaufnahme der ART (die nach den vorangegangenen Resistenztests gar nicht hätte wirken dürfen) zu einer mehrjährigen Virussuppression. Mitunter ist auch nach längerer Therapiepause keinerlei Shift zu erkennen (Halfon 2005). Jacobson 2006.000 Kopien/ml lag. Bei gering immunsupprimierten Patienten ist der Shift häufiger und schneller. Darüber hinaus wurde versucht. Kilby 2006. wenn nach 52 Wochen die Viruslast ohne ART unter 5. Der Setpoint der Viruslast wird also trotz wiederholter STIs nur bei sehr wenigen Patienten (mit meist vorher schon niedriger Viruslast) gesenkt. Diese Ansätze sind jedoch ebenfalls noch experimentell. Steroiden (Ulmer 2005) oder Interleukin-2 (Henry 2006. unter denen allerdings bei 5 die Viruslast bereits vor ART niedrig gewesen war. in denen Resistenzen „ausgewaschen“ wurden. verschwinden zuerst die PI-Mutationen. Goujard 2007. bei fortgeschrittener und lange behandelter Infektion dauert es länger (Miller 2000. einen Effekt von therapeutischen Impfungen durch anschließende Therapiepausen nachzuweisen (Harrer 2005. Während der siebenmonatigen Therapiepause kam es zu einer allmählichen Reversion zum Wildtyp. Als Therapieerfolg galt. Dies war bei 21/99 Patienten der Fall. weil diese die virale Fitness kaum beeinträchtigen (Deeks 2001. Goujard 2007. Therapiepausen aus immunologischen Erwägungen sind daher nicht länger gerechtfertigt. Sofern der Shift sichtbar wird. Garcia 2001) – machte schließlich die Spanisch-Schweizer SSITT-Studie die Probe aufs Exempel: 133 Patienten unternahmen vier zehnwöchige Therapiezyklen mit jeweils acht Wochen ART und zwei Wochen Pause (Oxenius 2002). Mit speziellen PCRs konnten geringe Mengen resistenter Viren während Therapiepausen noch nachgewiesen werden (Izopet 2000). Izopet 2000). Angus 2008) zu verlängern. die Dauer von Therapiepausen mit immunmodulierenden Substanzen wie Hydroxyurea (Foli 2004). der trotz intensiver ART keine ausreichende Virussuppression erreichte und daraufhin seine Therapie unterbrach.000 Kopien/ml. So wurde ein Patient aus Erlangen (Walter 2002) beschrieben. Länger dauert es bei NNRTIMutationen. Lori 2000. Nur vereinzelt gibt es Fälle. und bei Wiederaufnahme der Therapie dominieren die Resistenzen schnell wieder (Delaugerre 2001). Mehr noch: Kein einziger von 32 Patienten mit einer prä-ART-Viruslast von über 60. Mycophenolat (Garcia 2004). Harrer 2008). Birk 2001). Es gibt auch Versuche.000 Kopien/ml erreichte anschließend einen Therapieerfolg von unter 5. ihr Benefit scheint zudem fraglich. wenn sie vorher eine Therapiepause unternehmen? Während zwei frühe . Es ist davon auszugehen. dass der Wildtyp die resistenten Mutanten nur überwuchert. Können Patienten mit multiresistenten Viren den Effekt einer Salvage-Therapie verbessern. Pausen als Strategie bei multiresistenten Viren: obsolet Bei den meisten Patienten mit MDR-Viren kommt es während einer Therapiepause zu einem Verlust der Resistenzen und zu einem allmählichen Wandel zum WildtypVirus („Shift“). Haslett 2000. da die ersten Mutationen schon nach zwei Wochen aus dem Blut verschwinden (Devereux 1999). Eine Verbesserung der HIV-spezifischen Immunantwort bei chronisch Infizierten ist unwahrscheinlich. Anschließend wurde die ART permanent abgebrochen.

Eine weitere Studie fand dagegen keinen Effekt (Negredo 2006). Wann die ART unterbrechen? 241 Studien einen Vorteil suggerierten (Miller 2000. Kann man diese durch Therapiepausen einsparen? Obwohl erhöhte Transaminasen oder Lipide relativ schnell nach Absetzen der Therapie sinken (Hatano 2000. aus Sorge um Langzeittoxizitäten eine Therapiepause zu unternehmen: die aktuelle Datenlage liefert dafür noch keine überzeugenden Argumente. Wolf 2005). Walmsley 2007). In SMART gab es zudem Hinweise dafür.die Zahlen.10. Ghosn 2005. Strukturierte intermittierende Therapie: in den ersten Tagen und Wochen nach Absetzen der ART ist die Viruslast meistens noch sehr niedrig und das Resistenzrisiko vermutlich gering (Bonhoeffer 2000). Pausen zur Reduktion von Toxizität: Effekt fraglich ART hat Nebenwirkungen. steht mittlerweile eine überwältigende Zahl von Studien dagegen. ist offen. In einer anderen Studie verbesserten sich dagegen funktionelle Parameter des Fettgewebes nach sechs Monaten Therapiepause. In der SMART-Studie war das Risiko kardiovaskulärer und metabolischer Komplikationen während der STIs sogar erhöht (siehe unten). Sie soll dennoch kurz dargestellt werden. dass mit einzelnen oder wiederholten Pausen so viel an antiretroviraler Therapie eingespart werden kann. dass sich die mitochondriale DNA unter Therapiepausen regenerieren kann (Cote 2002. Kann man dies nutzen und durch ultrakurze Therapiepausen Medikamente einsparen bzw. in denen sich die Dauer der Pause nach der immunologischen Situation richtet. Mussini 2005. ob dies das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen relevant zu senken vermag. Beatty 2006. Fazit: Mag es theoretisch auch begründbar sein. Kurze Therapiepausen blieben ohne Effekte auf morphologische Veränderungen (Hatano 2000). Derzeit scheint es fraglich. Katlama 2004). Kein Zweifel: Angesichts des AIDS-Risikos und des äußerst fraglichen Benefits sind Therapiepausen als Salvage-Strategie nicht gerechtfertigt. dass sich dies günstig auf das kardiovaskuläre Risikoprofil auswirkt. Ob sich eine klinisch manifeste Lipodystrophie bessert. Benson 2006. dass die Knochendichte unter kontinuierlicher Therapie etwas mehr abnimmt als unter Therapiepausen . Eine Substudie von SMART (siehe unten) zeigte einen moderaten Benefit auf das periphere Fett und auf die Lipide durch CD4-Zellgesteuerte Pausen (Visnegarwala 2007). Unterschieden wird dabei zwischen der strukturierten intermittierenden Therapie mit festen Intervallen und zwischen CD4-Zell-gesteuerten Pausen. auch hier war jedoch makroskopisch kein Benefit erkennbar (Kim 2007). Kosten und Langzeittoxizitäten reduzieren? In zwei NIH-Pilotstudien nahmen Patienten ihre . Was ist mit Lipodystrophie und mitochondrialer Toxizität? In einigen Studien wurde gezeigt. ist ebenfalls nicht bewiesen. Kim 2007). Ruiz 2003. die auf ein leicht reduziertes Frakturrisiko während der Pausen hinweisen. Dieser hat sich auch nach fast fünfjähriger Therapiepause nicht zurückgebildet. allerdings erst nach einigen Monaten. die in der Serokonversion therapiert wurde und nach eineinhalb Jahren einen „Buffalo Hump“ entwickelte. sind allerdings noch klein (Grund 2008). in denen sich kein virologischer Vorteil und obendrein sogar ein erhöhtes AIDS-Risiko unter Therapiepausen ergab (Lawrence 2003+2006. Eine Rückbildung bei längeren Pausen scheint allerdings keineswegs sicher – wir haben eine Patientin.

Die Patienten hatten zuvor mindestens drei Monate eine Viruslast unter der Nachweisgrenze. Nach 44-84 Wochen stiegen weder Viruslast. andere Schlussfolgerungen. In einer randomisierte NIH-Studie kam es im PausenArm (ein Monat Pause. individualisierte Strategie zu unterscheiden. Einige der Patienten hatten allerdings mehrere Blips. ART nur an Werktagen? In der FOTO-Studie („Five On. zwei Monate Therapie) signifikant häufiger zu virologischem Therapieversagen und Resistenzen gegen NNRTIs und gegen 3TC. Eine dreiarmige Studie aus Thailand hat jedenfalls schon negative Erfahrungen mit 7-on-7-off gemacht (Cardiello 2005). dreimonatiger Therapiepausen erhöht (DART 2008). Charreau 2008). in denen CD4-gesteuerten Pausen mit einer kontinuierlich fortgeführten ART verglichen werden (Tabelle 10. Nach 48 Wochen war die Viruslast bei 26/29 Patienten (90 %) unter der Nachweisgrenze. Während TIBET. Staccato oder ACTG 5170 zu dem Resultat kamen. bis ein immunologischer Schwellenwert unterschritten ist und dann wieder begonnen. Sie haben sich als resistenzanfällig erwiesen. Skiest 2004. feste Pausen sind wohl in jedem Fall ungünstig. nämlich Trivacan und SMART. Auch in der SSITTStudie (zwei Wochen Pause. Bereits nach kurzer Zeit kam es bei 19 von 36 Patienten zu einem virologischen Therapieversagen. Es wird deutlich. ART wird bei guten CD4-Zellen unterbrochen. Bemerkenswert: bei keinem Patienten unter Efavirenz war sie angestiegen. Die Patienten der Pilotstudien waren zudem selektioniert. Two Off“) wurde sie von Montag bis Freitag eingenommen und am Wochenende pausiert (= 28 % Ersparnis). Längere. ob dies langfristig nicht doch ein höheres Resistenzrisiko bedeutet. Fernandez 2005. zogen zwei Studien. Im Klartext: Wenn die Nukes wackeln. Größere Studien lassen auf sich warten. Viele nicht-randomisierte Studien mit unterschiedlichen Design und Patientenpopulationen kamen zu dem Ergebnis. dass sich die Ergebnisse zum Teil beachtlich unterscheiden. allerdings nicht in der französischen WINDOW-Studie (jeweils zwei Monate Pause und Therapie. weshalb die Studie vorzeitig gestoppt wurde (Dybul 2003). dass dieser Ansatz sicher ist und ein erheblicher Teil der Medikamente eingespart werden kann (Maggiolo 2004. Auch CD4-Zellen und HIV-spezifische Immunantwort blieben unverändert. dass CD4gesteuerte Pausen zumindest klinisch sicher sind. CD4-gesteuerte Pausen: Von starren Intervallen ist eine CD4-gesteuerte.242 ART ART sieben Tage. Mussini 2005). ebenso in einer italienischen Studie (Palmisano 2007). ist eine solche On-off-Strategie sehr problematisch. hatten einen guten Immunstatus und eine langjährige Virussuppression. noch provirale DNA. dagegen sanken die Lipide (Dybul 2001). um sie dann jeweils für sieben Tage zu pausieren (Dybul 2001+2004). es ist verdächtig ruhig geworden um diesen Ansatz. dass die Patienten zum großen Teil mit NRTIs vorbehandelt worden waren. zwei Monate Therapie) gab es einige Resistenzen (Yerli 2003). möglicherweise aufgrund der langen Halbwertszeit (Cohen 2007). Niemand weiß derzeit. Inzwischen gibt es einige randomisierte Studien. Die Ursache für dieses schlechte Ergebnis schien vor allem daran zu liegen.2). In der afrikanischen DART-Studie war sogar das AIDS-Risiko während fester. .

und Mortalitätsrisiko niedrig. Wann die ART unterbrechen? 243 Tabelle 10. für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl.8 (30) 1. renale. dass man den weitreichenden Entschluss zum Abbruch fasste. 318 Zentren aus 33 Ländern hatten insgesamt 5. 430 > 350 < 350 Klinisch sicher (etwas mehr NW im ARTAnanworanich Arm.9-3. Zwar war das Risiko insgesamt niedrig.8 (65) hepatische Ereignisse Grad IV Toxizität 5. 10. im Pausen-Arm mehr Candidosen). kein erhöhtes Resistenzrisiko ARS = Akutes retrovirales Syndrom.5) Hinzu kam die überraschende Beobachtung. sondern sogar häufiger waren (siehe Tabelle 10. Quelle TIBET. FU = Follow-up. Ruiz 2007 n 201 BLCD4 > 500 > 6 Mo CD4Restart < 350 oder VL >100. El Sadr 5472 > 350 Morbiditäts. 167 > 350 < 250 Insgesamt sicher. doch insgesamt wohl so eindeutig erhöht. Dies galt sowohl für schwere OI als auch für Malignome.2-2. In dieser größten randomisierten HIV-Studie aller Zeiten waren die Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350.3 (47) 0.htm).3 und die SMART-Website: http://www. Risiko nur bei niedrigem Skiest 2007 CD4-Nadir erhöht LOTT. Das Data Safety Monitoring Board kam im Januar 2006 zu dem Schluss.7 (120) Tod 1. dass kardiovaskuläre Ereignisse im Pausen-Arm nicht (wie gehofft) seltener.3 Trivacan.0-1.2: Randomisierte Studien.7 (1.1 (39) 4. BL = Baseline. 1.org/news. Die von der Pharmaindustrie unabhängige Studie war – was die Beteiligung angeht – weltweit extrem erfolgreich gewesen.5 (55) Kardiovaskuläre. Danel 326 > 350 < 250 Morbidität signifikant erhöht (verdoppelt).472 der geplanten 6. NW = Nebenwirkungen.2 (148) Hazard Ratio** 2.1-2. Kontinuierliche Therapie versus CD4-gesteuerte Pausen Studie. dass die Therapiepausen zu einem zu erhöhten Mortalitäts. 2006 aufgrund invasiver bakterieller Infektionen Staccato. mehr NNRTI-Resistenzen.3: Ereignisse in SMART.000 Patienten rekrutiert. sonst aber klinisch sicher (kein einziger AIDS-Fall) SMART. dafür 2009 weniger kardiovaskuläre Ereignisse im Pausenarm.10.6 (1. 2006 kein Hinweis für Resistenzen ACTG 5170.2 (1. . Tabelle 10.000 < 250 Wesentliche Resultate im Pausen-Arm gegen über kontinuierlicher Therapie Mehr Beschwerden durch ARS. Insbesondere die Ergebnisse von SMART sorgten für Aufsehen.und Morbiditäts-Risiko führen – in dem Pausenarm wurden während des Follow-Ups von 17 Monaten etwa doppelt so viele AIDS-Erkrankungen beobachtet.smart-trial. 2006 aber signifikant erhöht! Siehe Tab.9)* 1. Die Baseline-Daten beider Gruppen unterschieden sich angesichts der enormen Patientenzahlen erwartungsgemäß nicht.8 (1.7)* 1.0 (173) *Signifikanter Unterschied **95 % Konfidenzintervall Kontrolle 1. Maggiolo 329 > 700 < 350 Klinisch sicher: mehr Pneumonien. jeweils auf 100 Patientenjahre (El Sadr 2006) Therapiepausen Krankheitsprogression oder Tod 3.5)* 1.

Wieviele Patienten haben überhaupt eine Pause gemacht.sie verschlechterte sich sogar (Burman 2008). dass durch Therapiepausen die Lebensqualität verbessert wird. wieviele Patienten mit früherer HIVAN entwickelten renale Probleme. bei wie vielen Patienten wurde während der Pause auch die Begleitmedikation (Statine?) gestoppt. Auch über die vermehrten kardiovaskulären. die normalerweise nicht mit der HIV-Infektion assoziiert sind (11 versus 5). Patienten sollten deshalb heute ermutigt werden. Neuere Untersuchungen zeigten. Auch der Hinweis. wonach das Risiko eines AIDS-definierenden Malignoms während der Therapiepausen signifikant erhöht war (Silverberg 2007). Gemessen an den in SMART beobachteten AIDS/Todesraten hätten in Staccato mindestens 17 Fälle auftreten müssen – stattdessen gab es keinen einzigen. um auf etwaige Nebenwirkungen reagieren zu können. Auffällig war zum Beispiel die hohe Inzidenz klinischer Ereignisse im Vergleich mit Staccato. die möglicherweise etwas zu niedrig angesetzt worden waren . zieht nicht mehr. bereits in früheren Jahren an diesen AIDS-Erkrankungen gelitten hatten. Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers. . sondern auf Krebserkrankungen. einer mit 430 Patienten auch nicht eben kleinen Studie. was dann zu einem kardiovaskulären Ereignis führte? Trotz dieser Fragen bleibt das Fazit: Nach SMART ist es schwer. die in SMART ein Kaposi-Sarkom oder ein Lymphom entwickelten. Wenn der Patient eine Therapiepause dennoch unbedingt wünscht. sowie auf kardiovaskuläre Ereignisse (7 versus 4). relativiert sich angesichts der Tatsache. ein vernünftiges Argument für Therapiepausen zu finden. Die Pause wird meist sowieso gemacht.eine zweite SMART-Studie mit anderen Grenzwerten wird es nicht so bald geben. die ART fortzuführen. Auch Todesfälle mit unklarer Ursache waren in der Pausengruppe häufiger (15 versus 3). sollte dieser Wunsch respektiert werden. dass die klinischen und immunologischen Nachteile durch Therapiepausen bestehen bleiben. dass die Mehrheit der Patienten. renalen und hepatischen Ereignisse in der Pausen-Gruppe kann nur spekuliert werden. Es bleiben allerdings auch nach SMART einige Fragen offen. Unter engmaschiger Überwachung ist das Risiko klinischer Komplikationen eher gering.244 ART Auch die Lebensqualität besserte sich nicht unter Therapiepausen . Warum waren diese Patienten ünerhaupt in die SMART-Studie aufgenommen worden? Die meisten Todesfälle in der Pausen-Gruppe waren zudem nicht auf AIDS zurückzuführen (nur 4 gegenüber 3 Fälle in der Kontrollgruppe). Auch wenn man über die jeweiligen Grenzwerte für Therapiebeginn und -pause diskutieren kann. ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. auch wenn die ART wieder aufgenommen wird (El Sadr 2008). Vor allem der Hinweis. die dies eigentlich nicht hätten tun dürfen? Wieviele Patienten mit chronischer Hepatitis B erlebten während der Pause einen HBVRebound. Angesichts der neuen Substanzklassen ist zudem die Auswahl größer geworden.

15: 1359-68. 368: 459-65. Bernasconi A. Recurring thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with HIV infection. et al. Ananworanich J. Ostrowski M. randomized trial of structured treatment interruption for patients with chronic HIV type 1 infection. Lancet 2006. Davey RT Jr. Rechtzeitig wieder mit ART anfangen! § § § § § § § § Literatur Ananworanich J. J AIDS 2008.10. Episodic antiretroviral therapy increases HIV transmission risk compared with continuous therapy: results of a randomized controlled trial. Hunt P. A prospective. Smith DE.27:209. 49:416-21. et al. Nat Med 2000. Friedland G. Hirschel B. Ein positiver Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse oder Lipodystrophie ist nicht bewiesen. Nature 1999. Vernazza PL. AIDS). Antivir Ther 2006. Bloch MT. Re-emergence of HIV after stopping therapy.47:185-93. Smith A. Der Patientenwunsch nach einer Pause sollte respektiert werden. Risks and benefits of structured antiretroviral drug therapy interruptions in HIV-1 infection. Lampe F. Vorher über klinische (retrovirales Syndrom. Die Resistenzgefahr ist möglicherweise bei NNRTIs höher (robustere Regime wählen und NNRTIs möglichst einige Tage vorher absetzen – HWZ beachten). dass die Infektiösität steigt – auch nach langer Suppression ist die Viruslast nach 4-6 Wochen wieder auf dem alten Level. können wahrscheinlich relativ gefahrlos pausieren. Grund B. Hassink E. Cardiello PG. Havlir DV. et al. Clin Infect Dis 2003. Angus B. AIDS 2001. 11: 315-9. es wird meist der Wildtyp gemessen. 49:142-50. Neuhaus J. Clin Infect Dis 2005. TILT: a randomized controlled trial of interruption of antiretroviral therapy with or without interleukin-2 in HIV-1 infected individuals. Rembiszewski M. Burman WJ. AIDS 2008. Nuesch R. Svedhem V. AIDS 2008. Engel D. et al. A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. HIV transmission after suspension of highly active antiretroviral therapy. et al. 401:874-5. Lane HC. Phanuphak N. 194: 1309-18. J AIDS 2006. Grund B. Während Therapiepausen sind Resistenztests nicht sinnvoll. J AIDS 2008. Chun TW. Costs of intermittent versus continuous antiretroviral therapy in patients with controlled HIV infection: a substudy of the ANRS 106 Window Trial. Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers. et al. Patienten. Bonhoeffer S. Sonnerborg A. The impact of episodic CD4 cell count-guided antiretroviral therapy on quality of life. ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. J AIDS 2001. Beatty G. Ortiz GM. die nach heutigen Maßstäben „zu früh“ mit ART begonnen haben. Kinetics of HIV-1 RNA and resistance-associated mutations after cessation of antiretroviral combination therapy. 42: 192-202. Le Braz M. Gayet-Ageron A. Bernasconi E. Roediger MP. Viruslast und Blutbild (Thrombozyten!) während der Pausen monatlich kontrollieren. Ananworanich J. et al. CD4-guided scheduled treatment interruptions compared with continuous therapy for patients infected with HIV-1: results of the Staccato randomised trial. Benson CA. 6:757-761. The role of hydroxyurea in enhancing the virologic control achieved through structured treatment interruption in primary HIV infection: final results from a randomized clinical trial (Pulse). Patienten müssen wissen. Chun TW. 40:594-600.22:737-40. Davey RT Jr. Wann die ART unterbrechen? 245 Praktische Hinweise für Therapiepausen § § § § Wenn die ART keine Probleme macht. Birk M. AIDS 2000. Relationship between pre-existing viral reservoirs and the re-emergence of plasma viremia after discontinuation of HAART. Nixon DF. et al. Jeanblanc G. et al. Wu AW. Fauci AS. nach der SMART-Studie ist er eher fraglich. 14:2313-22. Vaida F. Burman W. J Infect Dis 2006. Charreau I. immunologische (CD4Abfall) und virologische (Resistenzen) Konsequenzen sprechen. Tangre P. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. Quan D. gibt es keinen Grund sie abzusetzen! Zur Rückbildung von Resistenzen oder aus immunologischen Überlegungen – also unter „strategischen“ Gesichtspunkten – sind Pausen nicht sinnvoll. 37:723-5. Tambussi G. et al. Darbyshire J. Die Pause wird meist sowieso gemacht. Vorsicht bei HBV-Koinfektion (Gefahr des Wiederaufflammens der Hepatitis)! CD4-Zellen (auch prozentual). .

Rate of HIV-1 RNA rebound upon stopping antiretroviral therapy. Nixon DF. Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: safety. Metabolic and anthropometric consequences of interruption of HAART. Leclercq P. Delaugerre C. Jacobson JM. Abstract 36. Arnedo M. Long-term follow-up of asymptomatic HIV-infected patients who discontinued antiretroviral therapy. Foli A. The virological and immunological consequences of structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection. Montaner JS. Marcellin F. Izopet J. Mildvan D. A randomized. Imamichi H. et al.23:1105-13. 14: 1935-42. Garcia F. Shen Z. 96:15109-14. et al. JID 2006. Pilot study of a novel short-cycle antiretroviral treatment interruption strategy: 48week results of the five-days-on. AIDS 1997. Vogel S. 346:811-20.interleukin 2: results of ACTG A5102. Interruption of antiretroviral therapy initiated during primary HIV-1 infection: impact of a therapeutic vaccination strategy combined with interleukin (IL)-2 compared with IL-2 alone in the ANRS 095 Randomized Study. Long-cycle structured intermittent versus continuous HAART for the treatment of chronic infection with HIV: effects on drug toxicity and on immunologic and virologic parameters. A 6-month interruption of antiretroviral therapy improves adipose tissue function in HIV-infected patients: the ANRS EP29 Lipostop Study. Barasolo G. Nies-Kraske E. Boston. Khiri H. et al. and interleukin-2 cycles to promote efficient control of viral replication (ACTG A5024). 9:123-32. Massip P. Yoder CP. Immunogenicity and efficacy of an MVA-nef vaccine in a randomized controlled phase-II-study in HIV-1-infected patients with CD4 counts >250/µl followed by structured treatment interruption. 15th CROI 2008. 133: 430-4. El-Sadr WM. Penaranda G. et al. Nat Med 2000. et al. A proof-of-concept study of short-cycle intermittent antiretroviral therapy with a once-daily regimen of didanosine. Effect of mycophenolate mofetil on immune response and plasma and lymphatic tissue viral load during and after interruption of HAART for patients with chronic HIV infection: a randomized pilot study. Continuous antiretroviral therapy (ART) decreases bone mineral density: results from the SMART study. Wrin T. Youle M. 19:1713-4. AIDS Res Hum Retroviruses 2007. Nies-Kraske E. Dybul M. promotes host control of HIV replication: the results of AIDS Clinical Trials Group 5068. Bauerle M. AIDS 2001. Rivas P. Yoder C. Halfon P. 13: F59-62. et al. Retroviral rebound syndrome after cessation of suppressive ART in three patients with chronic HIV infection. et ak. Ho DD. and toxicity parameters. Sheble-Hall AG. Pre-HAART HIV burden approximates post-HAART viral levels following interruption of therapy in patients with sustained viral suppression. 42: 140-8. 6:736-737. Fagard C. Boston Harrigan PR. Antivir Ther 2004. Dorman KS. Loveday C. et al. et al. Moh R. immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption. et al. Plana M. 18:217-26. 10:285-300 Harrer T. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. Lancet 2006. El-Sadr W et al (SMART Study Group). Maserati R.22:237-47. Cherng DW. Antivir Ther 2007. Pat Bucy R. and the Insight SMART Study Group. HIV-1 rebound after anti-retroviral therapy. PNAS 2001. N Engl J Med 2006. et al. J Infect Dis 2003. Hooton TM. No benefit of a structured treatment interruption based on genotypic resistance in heavily pretreated HIV-infected patients. 13: F123-7. AIDS 2008. 188:388-96. Kilby JM. 11:F79-84 Deeks SG. Biphasic decline of CD4 cell count during scheduled treatment interruptions. Lundgren JD. Wirden M. J Infect Dis 2000. Morse GD. HIV-1 and T cell dynamics after interruption of HAART in patients with a history of sustained viral suppression. Garcia F. and efavirenz for the treatment of chronic HIV infection. de Wolf F. et al. et al.246 ART Cohen CJ. CD4-guided structured antiretroviral treatment interruption strategy in HIV-infected adults in west Africa (Trivacan ANRS 1269 trial): a randomised trial. Lange K. DART. HIV Clin Trials 2007. et al. Chun TW. 15: F29-40. Sinsheimer JS. but not immunization with ALVAC-HIV vCP1452. Daucher M. Abstract 716. Evidence that intermittent structured treatment interruption. N Engl J Med 2001. Abstract H-2312.12:1273-83. 15: 2189-91. AIDS 2005. Xerridat B. Whaley M. Neaton JD. Mouroux M. Davey RT Jr. Short-cycle structured intermittent treatment of chronic HIV infection with highly active antiretroviral therapy: effects on virologic. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). Brumme ZL. 355: 2283-96. Garcia F. 13: F79-86 Ghosn J. partially blinded phase 2 trial of antiretroviral therapy. Strong HIV-specific CD4+ T cell responses in a cohort of chronically infected patients are associated with interruptions in anti-HIV chemotherapy. Dybul M. Gourlain K. Spach DH. Goujard C. Re-initiation of ART in the CD4-guided ART interruption group in the SMART study lowers risk of opportunistic disease or death. Kim MJ. Ananworanich J. 48th ICAAC 2008. Lanoy E. Bhat N. et al. J AIDS 2004. 14: 2247-55. 14th CROI 2008. Harrer E. Crandall KA. Fernandez Guerrero ML. McLaughlin KA. Craib KJ. Minga A. 189:1974-82. AIDS 1999. Cote HC. AIDS 2000. Cohen CJ. et al. Ann Intern Med 2000. et al. J Infect Dis 2004. Fixed duration interruptions are inferior to continuous treatment in African adults starting therapy with CD4 cell counts < 200 cells/microl. Katzenstein D. Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV-infected patients with detectable viremia. Strategies to decrease viral load rebound. AIDS 2000. et al. De Jong MD. Miller KD. Transient overshoot of HIV-1 viraemia after early discontinuation of antiretroviral treatment: role of target cell availability. J Infect Dis 2001. Bandelier CY. lamivudine. Plana M. http://www. Helm M. AIDS 2000. Plana M. 183: 36-50. J Acquir Immune Defic Syndr 2006.org/cgi/content/full/98/26/15161 Dybul M. 19:439-41. 19:1643-7. J Infect Dis 2006. et al. Valantin MA. Dynamics of viral load rebound and immunological changes after stopping effective antiretroviral therapy. et al. 25: 398-402. Vidal C. Devereux HL. two-days-off (FOTO) study. 344: 472-80. AIDS 2004. et al. Washington. Dewar R. Colven R. HIV type 1 quasi species that rebound after discontinuation of HAART are similar to the viral quasi species present before initiation of therapy. Katlama C. Bucy RP. et al. Rapid decline in detectability of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. and prevent loss of CD4 and onset of resistance during structured treatment interruptions. Carr A. Zhang L. Ktorza N. de Boer RJ. et al. Grund B. Long-term persistence of HIV with drug resistance after CD4 cell count-guided structured treatment interruption. Yoder C. Antivir Ther 2005. 367: 1981-9. Souryis C. HIV-specific immunizations. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. Re-occurrence of HIV-1 drug mutations after treatment re-initiation following interruption in patients with multiple treatment failure.8:19-23. Spritzler J. Jaeger H. Johnson MA. Shift in HIV resistance genotype after treatment interruption and short-term antiviral effect following a new salvage regimen. 98: 15161-6. immunologic. et al. Ferstl B. et al. Kaplan AH. Hendel-Chavez H. Yoder C. N Engl J Med 2002. Clin Infect Dis 2005. Liegler T. et al. Harrington RD. 194:1672-6. 194: 623-32. Hatano H. A pilot study evaluating time to CD4 T-cell count <350 cells/mm(3) after treatment interruption following antiretroviral therapy +/. Haslett PA. . Henry K. et al. AIDS 1999. 36:823-830. Danel C. Dominguez S. Hatano H. et al. AIDS 1999. Natarajan V. 181: 1264-72.pnas. et al. et al. PNAS 1999. AIDS 2005. Colson AE. Ortiz GM. 41:390-4. AIDS 2001. 14: 1357-63. Mutation takes no vacation: can structured treatment interruptions increase the risk of drug-resistant HIV-1? J AIDS 2000. AIDS 2005.

It is safe to stop antiretroviral therapy in patients with preantiretroviral CD4 cell counts >250 cells/microL. Thymic volume predicts CD4 T-cell decline in HIV-infected adults under prolonged treatment interruption. Effect of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4+ T cell decline in HIV-infected patients: implications for intermittent therapeutic strategies. Ferrer MJ. AIDS 2002. Taffe P. Miller V. Ribera E. 140. Control of SIV rebound through structured treatment interruptions during early infection. AIDS 2007. R: 13-18. et al. 8:411-5. Oxenius A. Antivir Ther 2003. Martinez-Picado J.retroconference. Maggiolo F. AIDS 2002. 290:1591-3. 16: 747-55. Lisziewicz J. et al. 10:105-9. Mussini C. 13th CROI 2006. J Clin Invest 1999. 186:851-4. J AIDS 2006. Bower M. AIDS 2004. Rickenbach M. Rodriguez-Santiago B. et al. et al. Los Angeles. prospective trial. Procaccianti M. 13: 677-83. Gunthard HF. Tebas P. Pinti M. Control of HIV despite the discontinuation of antiretroviral therapy. Xu J. et al. NEJM 1999. Virological and immunological effects of treatment interruptions in HIV-1 infected patients with treatment failure. Visnegarwala F. Trkola A. Effect of treatment interruption monitored by CD4 cell count on mitochondrial DNA content in HIV-infected patients: a prospective study. Morrow P. et al. Porter K. Hirschel B. Bucciardini R. Borghi V. Hullsiek KH. Mussini C. Abstract: http://www. Price DA.org/2007/Abstracts/29260. Effect of prolonged interruption of ART on mitochondrial toxicity. et al. Hullsiek KH. 31:137-46. 19:28794. Tuldra A. Quinzan G. et al. et al. et al. AIDS 2005. Selection of drug-resistant HIV-1 mutants in response to repeated structured treatment interruptions. et al. Thorne A. A prospective randomized controlled trial of structured treatment interruption in HIV-infected patients failing HAART (Canadian HIV Trials Network Study 164). AIDS 2000. 349: 837-46. 16:2342-2344. J AIDS 2007. Sellier P. Sabin C. Gregis G. Risk of cancers during interrupted antiretroviral therapy in the SMART study. Low dose prednisolone reduces CD4+ T cell loss in therapy-naive HIV-patients without antiretroviral therapy.21:1957-63. 15: 1904-6. et al. Ortiz GM. Skiest DJ. Wrin T. et al. Ruiz L. 42: 203-6. Negredo E. Science 2000. Emergence of drug-resistant HIV-1 variants in patients undergoing structured treatment interruptions. Grant RM. AIDS 2005. Ulmer A. 37:1351-7. Denver. J Infect Dis 2002. 19:345-8. HIV-1-specific immune responses in subjects who temporarily contain virus replication after discontinuation of HAART. J AIDS 2004. Vivancos J. Safety of long-term interruption of successful antiretroviral therapy: the ATHENA cohort study. Schweighardt B. Gunthard HF. Rosenberg E. Su Z. et al. No evidence for persistence of multidrug-resistant viral strains after a 7-month treatment interruption in an HIV-1Infected Individual. et al. Bertisch-Mollenhoff B. Abstract 758. 14th CROI 2007. Long-term consequences of treatment interruptions in chronically HIV-1-infected patients. Callegaro A. Ortiz GM. Stirnadel HA. et al. Morales-Lopetegi K. Giuliano M. et al. Eur J Med Res 2005. et al. Calvez V. et al. et al. Brinkman K. Low P. J AIDS 2007. Disadvantages of structured treatment interruption persist in patients with multidrug-resistant HIV-1: final results of the CPCRA 064 study. 10:56-62. Airoldi M. Ruiz L. Zeller V. Muller M. Ripamonti D. AIDS 2007. Frietsch B. Gomez G. Silverberg MJ. Pseudo-primary infection syndrome following discontinuation of antiretroviral therapy. Highly active antiretroviral therapy interruption: predictors and virological and immunologic consequences. Touloumi G. et al. Yerly S. 16:895-9. Fumaz CR. 99:13747-52. Determinants of virologic and immunologic outcomes in chronically HIV-infected subjects undergoing repeated treatment interruptions: the ISS-PART study.195:1426-36. Nixon DF. CD4-guided ART on peripheral limb fat and metabolic parameters: the SMART body composition substudy. AIDS 1999. J Infect Dis 2007. Neumann AU. Lewis MG. 188:977-985. et al. AIDS 2001. Hertogs K. 36:533-5. Abstract 803. AIDS 2002. 46:39-47. Lori F. AIDS 2005. Antivir Ther 2001. Bonjoch A. Wann die ART unterbrechen? 247 Lawrence J. Fagard C. Psychological impact of structured treatment interruptions in patients with prolonged undetectable HIV-1 viral loads.45:418-25. J Infect Dis 2003. Antiretroviral therapy interruption guided by CD4 cell counts and plasma HIV-1 RNA levels in chronically HIV-1infected patients. Thomas A. Paredes R. Clevenbergh P. J Acquir Immune Defic Syndr 2006. Wolf E. Pantazis N. 18:439-46. et al. 43: 169-78. J Acquir Immune Defic Syndr 2006. Stimulation of HIV-specific cellular immunity by structured treatment interruption fails to enhance viral control in chronic HIV infection. NEJM 2003. HIV-1 rebound during interruption of HAART has no deleterious effect on reinitiated treatment. CD4 cell-monitored treatment interruption in patients with a CD4 cell count > 500 x 106 cells/l. Mayers DL. Tubiana R. Lawrence J. Drug resistance mutations during structured treatment interruptions. Hoffmann C. et al. Puig J. Walker SA. 14: 2857-67 Molina-Pinelo S. Walter H. et al.htm Walmsley SL. Thackeray LM. Charlois C. CD4 cell-guided scheduled treatment interruptions in HIV-infected patients with sustained immunologic response to HAART. et al. Havlir DV. Skiest DJ. et al. Bugarini R. Mazeron MC. Scand J Infect Dis 2004. 6: 191-3. Harrer T. et al. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. Impact of occasional short interruptions of HAART on the progression of HIV infection: results from a cohort study. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. et al. 42: 554-61. 19:1627-1633. Loutfy MR. AIDS 2008 Dec 24. Mondy K. et al. Henry K. Duvivier C. Antoniou A. Blanckenberg DH. Allen B. Grund B. Bedini A. Effect of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4 T cells: a controlled. De Felipe B. Fatal interruption of a 3TC-containing regimen in a HIV-infected patient due to re-activation of chronic hepatitis B virus infection. Lieberman J. et al. 340:1683-4.10. Wit FW. 21: 169-78. Maggiolo F. Neuhaus J. et al. PNAS 2002. et al. . Interruption of antiretroviral treatment in HIV-infected patients with preserved immune function is associated with a low rate of clinical progression: a prospective study by AIDS Clinical Trials Group 5170. J AIDS 2002. The effects of intermittent. Palmisano L. Eur J Med Res 2005.

sondern ist gleichzeitig der entscheidende Wert für die Frage.7 5.0 6. . Auf sie kann verzichtet werden. Mellors 1997.248 ART 11. beide Werte. auch als „Virusload“ oder „Viral load“ bezeichnet. die direkt mit der Anzahl der Viren korreliert. anzugeben. Diese ist entweder eine natürliche. Von einer Veränderung um eine oder mehrere „Logstufen“ ist die Rede.0 1. Früher verwendete Surrogatmarker wie p24. Ghani 2001. also die ganze Zahl und den Logarithmus.7 2.0 4. da sie keine zusätzliche Informationen liefern. gibt die Viruskonzentration im Blut an. Sie liefert nicht nur wertvolle Hinweise darauf. Kopienzahl 10 50 100 500 1000 10000 50000 100000 1000000 Log10 1. ob eine Therapie erfolgreich ist. Sie wird in Viruskopien/ml (andere Bezeichnung: Genomäquivalente) angegeben. Anders als bei der HCV. Neben der CD4-Zellzahl ist die Viruslast zum wichtigsten Surrogatmarker der HIV-Infektion geworden (Hughes 1997.0 4. siehe ebenfalls das entsprechende Kapitel. CD4-Zellen. Lyles 2000. Monitoring der ART Christian Hoffmann.7 3. Zum Thema der Resistenzbestimmung siehe das Kapitel Resistenzen.0 2. bei der umfangreichere Untersuchungen sinnvoll sind. wie hoch das Risiko einer Krankheitsprogression ist und ob eine antiretrovirale Therapie notwendig ist. Neopterin oder ß2-Mikroglobulin sind seitdem überflüssig geworden. HBV-Infektion hat sich die standardisierte Angabe der Viruslast in Internationalen Einheiten/ml (International units/ml) bisher nicht durchgesetzt.0 Viele Labore sind dazu übergegangen. Christian Noah Welche Laborparameter sollten routinemäßig kontrolliert werden? Welche Werte sind dabei zu erwarten? Im Folgenden werden Viruslast. Zur Erstvorstellung. Routinechecks und Plasmaspiegel kurz besprochen.bzw. Viruslast Die Viruslast. Gemessen wird bei der Viruslastbestimmung die Menge der HIV-RNA (Erbsubstanz des Virus). ganze Zahl oder eine logarithmische Zahl. Phillips 2004). wenn die Viruslast um eine oder mehrere Zehnerpotenzen ansteigt oder absinkt.

Obwohl sie reproduzierbare Werte verspricht. dass die CD4-Zellen abfallen und es zu einer Krankheitsprogression bzw. sollten allerdings die messbedingten Schwankungen berücksichtigt werden. Versagt die Vervielfältigung in einem Abschnitt infolge der hohen Variabilität des HIV-Genoms (das Ergebnis wäre in diesem Fall falsch negativ). Ob sich dieses Phänomen auf die Therapieindikation auswirken soll. Monitoring der ART 249 Bewertung Je höher die Viruslast. Die Grenzen sind dabei jedoch fließend.000 Kopien/ml (gelegentlich auch unter 5. muss die Praxis jedoch erst noch zeigen. Roche setzt weiterhin auf die RT-PCR. In Deutschland wird die RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) am häufigsten verwendet. greift die Vervielfältigung im zweiten Abschnitt.5 Logstufen als nicht signifikant. will diese aber durch Anwendung der sogenannten "Dual-Target-Detektion" sicherer machen. 20.ein Abschnitt der viralen RNA. Eine Viruslast von unter 10. Die Methoden Für die Messung der Viruslast stehen drei kommerziell genutzte Methoden zur Verfügung.16-0. In einer Metaanalyse lag der Unterschied bei 41 % bzw.31 log) (Napravnik 2002). Bei der b-DNA ist kein enzymatischer Schritt notwendig – die Detektion geschieht direkt über die Bindung von DNA-Sonden an die virale RNA (siehe Tabelle). Eine Viruslast von über 100. Sie können nur grobe Richtwerte liefern.000 Kopien/ml) bzw.9 log/ml (entspricht ca. Wie zuverlässig deren Testsysteme sind. 5. Der Markt der Testsysteme ist derzeit sehr dynamisch. 0. So gelten Veränderungen von weniger als 0. während bei anderen Patienten trotz vermeintlich eher niedriger Viruslast ein schneller Abfall zu beobachten ist. zu AIDS-Erkrankungen kommt (Mellors 1997. Es gibt Patienten.11. wird oft ein Abfall der CD4-Zellen beobachtet (Stellbrink 2008). Nach Bindung von markierten DNA-Fragmenten (Sonden) erfolgt dann die Detektion. reproduzierbar ist. vorhandene weiter entwickelt. sondern gleich zwei Abschnitte vervielfältigt. Sogar bei so genannten Elite Controlers. Weniger genutzt werden die b-DNA (Branched DNA) oder NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification). Die Methoden unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihrer Nachweisgrenzen als auch hinsichtlich des linearen Bereichs.3 auf 3. Phillips 2004).000 Viruskopien/ml) keinen .0 log wird meistens als hoch eingestuft. Neue Testsysteme werden verfügbar. desto größer ist das Risiko.wie bisher .000 auf 8. Darüber hinaus versuchen neben den etablierten Herstellern auch andere Firmen wie Qiagen Marktanteile zu gewinnen.000 Kopien/ml) gilt dagegen als niedrig.000 Kopien/ml (gelegentlich auch schon ab über 50. Grundsätzlich ist die Intra-Assay-Varianz der entsprechenden Methoden gut. Dies bedeutet. dass ein Rückgang von zum Beispiel 4. So bietet Siemens zusätzlich zur b-DNATechnologie auch eine RT-PCR an. bei denen die CD4-Zellen auch trotz hoher Viruslast relativ lange stabil bleiben. wird noch diskutiert. innerhalb dessen eine Messung zuverlässig bzw. Lyles 2000. deren Viruslast auch ohne ART außerordentlich niedrig ist. Der Grund ist unklar. Individuell kann sich die Höhe der Plasmavirämie sehr unterschiedlich auf den Immunstatus auswirken. jenen Patienten. Bei der RT-PCR und der NASBA wird ein kurzer Abschnitt der viralen RNA enzymatisch umgewandelt und vervielfältigt.23 log (95 % Konfidenzintervall 0. Das bedeutet: Es wird nicht . Wahrscheinlich ist die Viruslast bei Frauen etwas niedriger als bei Männern.

0 mit einer Nachweisgrenze von 35 Kopien/ml und einem linearen Bereich von 15 . Vor allem bei Patienten aus Afrika und Asien mit Non-B-Subtypen sollte man wachsam sein.000.11. Außerdem werden bestimmte Subtypen durch die Verfahren unterschiedlich gut detektiert (Parekh 1999). dass alle Messmethoden einen linearen Bereich haben.000 25 .0 Versant HIV-1 RNA 1. Das Plasma für die Viruslastbestimmung sollte innerhalb eines Tages nach der Blutabnahme vom Vollblut getrennt werden. ist es empfehlenswert. eingefroren und schließlich gekühlt transportiert werden.2 Ab Mai 2009 soll die Version 2. Änderungen um fast das Dreifache sind damit nicht relevant! Auf diesen Umstand sollten die Patienten.500.000 37 .0 Assay (kPCR) Abbott RealTime HIV-1 Versant HIV-1 RNA 3.000 Kopien/ml verfügbar sein. die sich durch die Bekanntgabe bloßer Zahlen häufig unnötig ängstigen oder auch falsch euphorisiert werden.000 40 . Hierzu zählen zum Beispiel Impfungen und interkurrente Infekte.3.000. Zwischen den Ergebnissen der verschiedenen Messmethoden können erhebliche Unterschiede liegen (Coste 1996). Tabelle 11. Im Zweifel sollte das kooperierende Labor kontaktiert werden. eine ausreichend große Zahl von Messungen machen. v2.10.000. für die Analyse der Viruslast grundsätzlich ein separates EDTA-Blutröhrchen öeinzuschicken.3. Das Gleiche gilt auch für einen Anstieg. Hier kann dann ausnahmsweise der Wechsel der Methode sinnvoll sein. wenn die Methode gewechselt wird. Zu beachten ist auch. In einer Studie .0 Assay (bDNA) NucliSENS EasyQ 1 HIV v. Die Proben sollten also zügig ins Labor gebracht werden. Die Werte der b-DNA sind oft um den Faktor 2 niedriger als die PCR-Werte. Es gilt die Regel: eine Methode. Allerdings sind neuere Versionen durch verbesserte Primer meist in der Lage. hingewiesen werden.10. 1. Die Viruslastbestimmung ist kontaminationsanfällig: Wenn im Labor weitere Untersuchungen wie z. Einflussfaktoren Neben den methodisch bedingten Schwankungen kann eine ganze Reihe von Faktoren die Höhe der Viruslast zusätzlich beeinflussen.000. ein Labor! Das Labor sollte außerdem Erfahrung haben bzw.000 Roche Diagnostics Siemens Healthcare Diagnostics Abbott Molecular Siemens Healthcare Diagnostics Biomérieux 1 COBAS TaqMan HIV-1 Test.000.250 ART relevanten Abfall der Viruslast anzeigt. die Bestimmung der CD4-Zellzahl durchgeführt werden./ml) 20 37 40 65 250 Linearer Messbereich (Kopien/ml) 20 .B. auch ungewöhnliche HIVSubtypen sensitiv zu messen.1: Wichtigste Testsysteme zur Viruslastbestimmung im Vergleich Hersteller Test Technolo gie RT-PCR RT-PCR RT-PCR b-DNA NASBA Nachweis grenze (Kop. außerhalb dessen eine genaue Zahlenangabe nicht möglich ist. Es ist daher oft ungünstig. wenn zum Beispiel eine Viruslast bei Erstbestimmung unverhältnismäßig niedrig erscheint.000 50 . Während manifester opportunistischer Infektionen ist die Viruslast oft besonders hoch. Alternativ kann das Vollblut auch vor Ort zentrifugiert.

72 Logstufen nach einer Woche in mehr als 99 % der Patienten prädiktiv für ein virologisches Therapieversagen (Polis 2001). Viruskinetik unter ART Die Einführung der Viruslast 1996-1997 hat die HIV-Therapie grundlegend verändert. In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien bei antiretroviral behandelten Patienten (Easterbrook 2002). lässt sich an der Viruslast unter antiretroviraler Therapie erkennen. Auch während einer Lues kann die Viruslast zumindest bei Patienten ohne ART deutlich ansteigen. Ein typischer Abfall der Viruslast bei anfänglich hoher Viruslast (fast 4 Mio. anschliessend sinkt die Viruslast nur noch allmählich (Wu 1999). Die Konzentration von HIV-1 im Plasma ist nach zwei Wochen meist schon um 99 % reduziert (Perelson 1997). Aus unserer Sicht macht es keinen Sinn. Monitoring der ART 251 zeigte sich bei aktiver Tuberkulose eine Erhöhung um das 5.11. sollte jedes Labor auf Anfrage in der Lage und bereit sein. Seit den bahnbrechenden Arbeiten der Arbeitsgruppe um David Ho weiß man um die hohe Dynamik der HIV-Infektion (Ho 1995. Kofoed 2006. Je höher die Viruslast zum Therapiebeginn. Praktische Relevanz haben diese Beobachtungen indes eher wenig.000 Kopien/ml. Nicht zuletzt sollte man immer auch an eine mögliche Verwechslung der Proben denken. Vorübergehende. Kopien/ml) ist in der Abbildung 1 dargestellt. Auch in einer anderen prospektiven Studie ließ sich das virologische Ansprechen nach 48 Wochen schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007).000 gegenüber 113 Tagen bei 1 Million Viruskopien/ml (Rizzardi 2000). Palacios 2007). Perelson 1996). wenn dort keine Ursache sichtbar wird. Kitchen 2001. In einer Studie lag die Spannbreite zwischen 15 Tagen bei einer Baseline-Viruslast von 1. Der Abfall folgt einer biphasischen Kinetik. Viele Studien haben sich mit der Frage beschäftigt. Lepri 2001. bis sie unter der Nachweisgrenze ist. ob sich ein dauerhafter Therapieerfolg schon früh ablesen lässt (Demeter 2001. Wie dynamisch der Prozess aus Virusproduktion und Elimination ist. In einer großen Kohorte lagen 84 % der Patienten nach vier Wochen bereits unter 1. Da der Peak eine bis drei Wochen nach der Impfung liegt.bis 160-fache (Goletti 1996). desto länger dauert es. In der ersten Phase in den ersten drei bis sechs Wochen ist ein rascher Abfall zu beobachten. sollten Routine-Viruslastmessungen bis zu vier Wochen nach einer Impfung vermieden werden. Unplausible Werte sollten zuerst mit dem Labor besprochen werden und anschließend. passieren Fehler. In diesen Situationen ist die Höhe der Viruslast somit nur eingeschränkt verwertbar. leichte Anstiege der Viruslast im Sinne sogenannter Blips haben meist keine Bedeutung (siehe Kapitel Therapieziele). dass nicht jeder Anstieg ein virologisches Therapieversagen und Resistenzen anzeigen muss. Sollten einmal Zweifel am Ergebnis einer Viruslastbestimmung bestehen. welches ein anderes Testsystem verwendet. kontrolliert werden – wo Menschen arbeiten. . um nach erfolgreicher Lues-Therapie wieder zu sinken (Buchacz 2004. In einer Studie an 124 Patienten war ein Abfall um weniger als 0. aber auch bei anderen Vakzinen kann die Viruslast ebenfalls vorübergehend erhöht sein (Kolber 2002). die Untersuchung zu wiederholen oder einen Teil der Probe an ein kooperierendes Labor zu senden. Nach Impfungen gegen Influenza (O’Brien 1995) oder Pneumokokken (Farber 1996). Thiabaut 2000). die Viruslast schon nach einer oder zwei Wochen zu messen. Zu beachten ist.

an die SubtypenUnterschiede denken (hier kann ein Wechsel der Methode sinnvoll sein) .252 ART 10000000 1000000 100000 10000 1000 100 10 Tag 0 Wo 6 Wo 10 Wo 14 Wo 18 Wo 24 Wo 28 Wo 32 Wo 36 Abbildung 1: Typischer. Allerdings wurden die verfügbaren Testsysteme für solche Materialien von keinem Hersteller validiert. bis die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt § Viruslast dann seltener messen – unter stabiler ART reichen alle 3 Monate § Ohne ART genügen ebenfalls meistens Messungen alle drei Monate § Nicht kurz nach Impfungen oder bei interkurrenten Infekten messen § Unplausible Werte nach 2-4 Wochen kontrollieren. der möglicherweise auf methodisch bedingte Schwankungen zurückzuführen war. Nach den Deutsch-Österreichischen Leitlinien sollte die Viruslast in den ersten Monaten nach Therapiebeginn im Abstand von vier Wochen gemessen werden.oder Spermaflüssigkeit) gemessen werden. Anschließend reicht eine Messung alle drei Monate. keine „home-brewed Assays“ § Methodisch bedingte Messschwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen und dem Patienten erklären! § Unter einer neuen ART die Viruslast zunächst alle 4 Wochen messen. bis sie unter die Nachweisgrenze gesunken ist. Man beachte den kurzfristigen Anstieg zur Woche 24. nach Therapieumstellung sind natürlich auch kurzfristige Kontrollen notwendig. Initial bestand eine hohe Viruslast. Vaginal. Innerhalb der ersten 4 Wochen nach Therapiebeginn sollte die Viruslast mindestens um den Faktor 100 zurückgehen und nach 3-4 Monaten (bei hoher Ausgangsviruslast nach 6 Monaten) unter die Nachweisgrenze sinken. d. die Testsysteme sind dafür nicht zugelassen. auch Therapieziele) § Möglichst bei einer Messmethode bleiben § Möglichst bei einem erfahrenen Labor bleiben. und erst zur Woche 32 lag die Viruslast erstmals unter 50 Kopien. Die ART wurde nicht verändert. Bei Wiederanstieg bzw. biphasischer Abfall der Viruslast unter ART.h. Die Viruslast kann auch in anderen Körperflüssigkeiten als Blut oder Plasma (zum Beispiel Liquor. Praktische Tips im Umgang mit der Viruslast (s.

desto größer sind die Schwankungen. Die Messung der CD4-Zellen ist neben der Viruslast der weitaus wichtigste Surrogatmarker in der HIV-Medizin. Bei der Bestimmung der CD4-Zellen (meist mittels Flowzytometrie) sind einige Dinge zu beachten. Hier bietet sich meist auch ein Blick auf die relativen Werte (CD4-Prozente) sowie die CD4/CD8-ratio (Verhältnis von CD4-Zellen zu CD8-Zellen) an. an AIDS zu erkranken. Einen HIV-Patienten ohne CD4-Zellzahlen in den letzten sechs Monaten „darf es nicht geben“! Als grobe Richtwerte gelten zwei Werte: Oberhalb von 400500 CD4-Zellen/µl sind schwere AIDS-Erkrankungen selten. So sollte das Blut relativ frisch abgenommen und nicht älter als 18 Stunden sein. Die Messung der CD4-Zellen sollten bei unplausiblen Werten wiederholt werden. Als grober Anhaltspunkt kann gelten: Bei über 500 CD4-Zellen/µl . Abweichungen von 50-100 CD4-Zellen/µl sind ohne weiteres möglich. die den Oberflächenrezeptor CD4 besitzen (siehe Grundlagen). Wie bei der Viruslast gilt auch bei dem CD4-Zellen: Man sollte immer bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben. Sofern die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt. Je nach Labor liegen die Untergrenzen der Normalwerte zwischen 400 und 500 Zellen/µl. die ART blieb konstant. braucht man sich auch von größeren Abfällen der CD4-Zellen nicht irritieren zu lassen. weniger störanfällig sind. Monitoring der ART 253 CD4-Zellen CD4-Zellen sind T-Lymphozyten. Die meisten AIDS-Erkrankungen treten allerdings erst unter 100 CD4-Zellen/µl auf. Je höher die Werte. 600 550 500 450 CD4 400 350 300 250 200 Jan 99 Jul 99 Jan 00 Jul 00 Jan 01 Jul 01 Jan 02 Jul 02 Abbildung 2: Beispiel für Schwankungen der absoluten CD4-Zellen/µl im Verlauf von vier Jahren. Die Viruslast lag kontinuierlich unter 50 Kopien/ml. mitunter auch als T-Helfer-Zellen bezeichnet. Bei 200 CD4-Zellen/µl lag das 95 % Konfidenzintervall zwischen 118 und 337/µl (Hoover 1993). Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl steigt mit zunehmender Dauer der Immunsuppression das Risiko für AIDS-Erkrankungen deutlich an. Sie erlaubt sehr zuverlässig eine Einschätzung des individuellen Risikos. die meist robuster bzw. In einer Studie lagen die 95 % Konfidenzintervalle bei einem echten Wert von 500/µl zwischen 297 und 841/µl. Diese Lymphozyten-Subpopulation wird auch als „Helfer-Zellen“.11.

Le Moing 2002): nach einem raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten ist der CD4Zellgewinn anschliessend geringer. Auch extreme Anstrengungen (MarathonLauf!). kann man meist mit dem Hinweis beruhigen. Die unreflektierte Mitteilung vermeintlich schlechter Werte kann zu einer reaktiven Depression führen. Seit langem weiß man. Ihm schließt sich eine Neuproduktion naiver TZellen an (Pakker 1998). dagegen kaum oder allenfalls eine geringe Rolle. die dennoch eine häufigere Kontrolle des Immunstatus wünschen. chirurgische Eingriffe oder eine Schwangerschaft führen vorübergehend zu niedrigeren Werten.5 CD4-Zellen/µl pro Monat (Le Moing 2002). abends gegen 20 Uhr am höchsten sind (Malone 1990). ist extrem gering (Phillips 2003). dass die CD4-Zellen mittags niedrig. reichen unserer Meinung nach auch halbjährliche Bestimmungen aus. Kinetik der CD4-Zellen unter ART Der Anstieg der CD4-Zellen verläuft biphasisch (Renaud 1999. dass die Mitteilung der CD4-Zellen für viele Patienten noch immer von existentieller Bedeutung ist. Leukopenien unterschiedlicher Genese und Steroide bzw. Die Mitteilung von Werten durch nichtärztliches Personal (ohne fundierte HIV-Kenntnisse) halten wir grundsätzlich für problematisch. Einflussfaktoren Neben den laborbedingten Schwankungen gibt es eine Reihe weiterer Einflussfaktoren. Auch bei „Ausreißern“ nach oben sollte auf die Euphoriebremse getreten werden. Dazu zählen interkurrente Infekte. solange HIV unterdrückt bleibt.000 Patienten stiegen die CD4-Zellen während der ersten 3 Monate monatlich um 21/µl. Palacios 2007). den Patienten über die physiologischen und methodenbedingten Schwankungen zu informieren. Der Gang zum Arzt und das Gespräch über die Werte wird von vielen Patienten als sehr belastend („schlimmer als Zeugnisse“) empfunden. Psychischer Stress spielt.254 ART sind relative Werte über 29 % zu erwarten. Wenn erhebliche Diskrepanzen zwischen absoluten und relativen CD4-Zellen bestehen. Die Wahrscheinlichkeit. dass mit den CD4-Zellen nichts Schlechtes passieren kann. jegliche immunsuppressive Therapie. sollte man mit Therapieentscheidungen vorsichtig sein – lieber einmal mehr kontrollieren! Auch sollte das übrige Differentialblutbild genau analysiert werden: Liegt eine Leukopenie oder eine Leukozytose vor? Behandler vergessen heute oft. aber auch während einer Lues sind die CD4-Zellen erniedrigt (Kofoed 2006. In einer Untersuchung an fast 1. dass die CD4-Zellen dann auf Bereiche unter 350/ l sinken. Die Patienten. Auch die Normalwerte für relative Werte und die Ratio sind je nach Labor unterschiedlich definiert. Diskussionen – den Patienten erspart es ein Wechselbad der Gefühle. In den folgenden 21 Monaten waren es nur noch 5. Sogar die Tageszeit kann eine Rolle spielen. Während opportunistischer Infektionen.200 auf 900 Zellen/µl ist meist ohne Bedeutung! Für viele Patienten ist die Mitteilung solcher Werte dagegen eine Katastrophe. Sind erst einmal Normwerte und eine ausreichende Virussuppression erreicht. bei unter 200 CD4-Zellen/µl unter 14 %. Eventuell spielt anfangs auch eine verminderte Apoptose eine Rolle (Roger 2002). . Ein Abfall von 1. Man spart so langfristig nicht nur Zeit bzw. wie von vielen Patienten oft angenommen. Es ist daher sehr wichtig. Der anfänglich rasche Anstieg der CD4-Zellen wird möglicherweise durch eine Umverteilung verursacht.

Auch die bei Therapiebeginn noch vorhandenen naiven T-Zellen bestimmen die langfristige Immunrekonstitution mit (Notermans 1999). Monitoring der ART 255 Ob sich das Immunsystem auch nach langer Zeit der Viruslastsuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob möglicherweise nach drei oder vier Jahren ein Plateau erreicht wird. den individuellen Zustand des Immunsystems besser zu beschreiben und jene (wenigen) Patienten identifizieren. Sie könnten allerdings eines Tages helfen. § Wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze ist. Wichtig ist der Grad der Virussuppression – je niedriger die Viruslast. § CD4-Werte und Viruslast sollten mit dem Arzt besprochen werden. Diese meist recht aufwendigen Methoden sind jedoch in der Routine-Diagnostik derzeit nicht notwendig. § Je höher die Werte. die bei vermeintlich guten CD4-Zellen gefährdet sind. Über die CD4-Zellen hinaus gibt es weiterführende Untersuchungen. je höher die CD4-Zellen zu ART-Beginn sind (Kaufmann 2000). sie können die Immunrekonstitution beeinträchtigen (siehe das Kapitel Therapieprinzipien). funktionelle Kapazität des Immunsystems gegenüber spezifischen Antigenen detaillierter getestet wird (Telenti 2002). überdurchschnittlichen CD4-Zellanstiegen. Viele Faktoren beeinflussen das Ausmaß der Immunrekonstitution. ihr Nutzen noch fraglich. mit denen die qualitative bzw. Viard 2004). Auch immunsuppressive Begleitmedikationen müssen beachtet werden. Praktische Hinweise zum Umgang mit CD4-Zellen § Wie bei der Viruslast gilt: bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben. über das hinaus es keinen weiteren Anstieg gibt. desto größer die Schwankungen (viele Einflussfaktoren) – immer die relativen Werte und CD4/CD8-ratio mit Vorbefunden vergleichen! § Sich (und die Patienten) nicht durch vermeintliche Abfälle verrückt machen lassen – bei suffizienter Virussuppression kann der Abfall nicht HIV-bedingt sein! Nerven behalten! Nur sehr unplausible Werte sollten wiederholt werden. Wahrscheinlich gibt es antiretrovirale Therapien wie zum Beispiel DDI+Tenofovir. . wird kontrovers diskutiert (Smith 2004. wird derzeit in einigen Studien geklärt. reichen dreimonatliche Bestimmungen der CD4-Zellen. diese Kapazität verlässlich vorherzusagen. bei denen die Immunrekonstitution weniger gut ist als bei anderen. an opportunistischen Infektionen zu erkranken. desto besser ist der Effekt (Le Moing 2002).11. Ob letztere besonders gut ist unter CCR5-Antagonisten. § Bei guter Virussuppression und normalen CD4-Zellen kann man die CD4Zellen (nicht die Viruslast!) auch seltener kontrollieren. Wichtig ist außerdem das Lebensalter (Grabar 2004). Auch ist der absolute Anstieg umso höher. Patienten mit den Werten nicht alleine lassen. Die Regenerationsfähigkeit des menschlichen Immunsystems ist individuell sehr unterschiedlich. Allerdings haben wir auch schon 20jährige Patienten mit einer sehr schlechten CD4-ZellRestauration gesehen – und umgekehrt 60jährige Patienten mit sehr guten. und bis heute gibt es keine Methode. Je größer der Thymus und je aktiver die Thymopoese. desto deutlicher ist der Anstieg (Kolte 2002) – aufgrund der häufig im Alter beobachteten Thymusdegeneration steigen die CD4-Zellen bei älteren Menschen nicht so wie bei jüngeren Patienten (Viard 2001).

Jahr Pro Jahr Blutbild. Aus unserer Sicht bzw. Dazu zählt zum Beispiel die Früherkennung auf Darmkrebs (ab 55 Jahren alle 10 Jahre eine Coloskopie). Tabelle 11. Auch rektale Untersuchungen (inklusive Proktoskopien) werden inzwischen von vielen Experten empfohlen. Serologien oder Laktatmessungen ohne besonderen Anlass nicht erforderlich. da hier ein hepatozelluläre Karzinom nicht selten ist!). Sonografien (Ausnahme: Patienten mit chronischen Hepatitiden. nach unseren subjektiven Erfahrungen (die vermutlich einigen VorsorgeBefürwortern zuwiderläuft). bei normalen CD4Zellen kann unserer Meinung nach auch ganz darauf verzichtet werden. sind selbstverständlich häufigere und. Wichtig ist. Wünschenswert ist die Zusammenarbeit mit einem HIV-erfahrenen Ophtalmologen. GPT. Einen Tuberkulin-Tests (einmal jährlich Hauttest nach Mendel-Mantoux mit 5 IE) wiederholen wir nur. Wenn eine Therapie begonnen bzw. Lipase. sind routinemäßige Röntgen-Untersuchungen. desto seltener sind Funduskopien notwendig. Derartige Empfehlungen werden allerdings sehr unterschiedlich umgesetzt. Die folgenden Empfehlungen gelten für den klinisch beschwerdefreien Patienten mit Normwerten im Routine-Labor. der entweder unter einer seit mehreren Monaten stabilen Therapie steht oder keine ART einnimmt. Urinstatus Gynäkologische Untersuchung Funduskopie bei CD4-Zellen < 200/µl 4-6 x 4x 2-4 x 1-2 x 2-4 x 1x 2-4 x 2-4 x 2-4 x 2-4 x 1x 1-2 x 1x 4x Bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl empfehlen wir halb. Je niedriger die CD4Zellen liegen.2: Jährliches Minimalprogramm bei stabilen Werten und Beschwerdefreiheit Unter ART.bis vierteljährlich Funduskopien zum Ausschluss einer CMV-Retinitis. Krea. Gerade bei noch gutem Immunstatus kann man die Patienten auch einmal in Ruhe lassen. Je besser die CD4-Zellen sind. Condylome oder Mykosen (Soor!) auf. um Präkanzerosen und Analkarzinome rechtzeitig zu entdecken.256 ART Sonstige Routine-Checks . Glukose Viruslast CD4-Zellen Lipide Körperliche Untersuchung. dass die bei HIV-negativen Personen allgemein empfohlenen Untersuchungen zur Früherkennung nicht vergessen werden. Empfohlen werden dagegen CD4-Zell-unabhängig regelmäßige gynäkologische Untersuchungen mit PAP-Abstrichen. pro Untherapiert. wenn er initial negativ war. umgestellt wird oder Beschwerden bestehen.was sonst kontrollieren? Neben CD4-Zellen und Viruslast sind noch weitere Werte zu kontrollieren. Ein jährliches EKG ist aus unserer Sicht nur bei besonderem Risikoprofil angezeigt (siehe dazu auch HIV und Herzerkrankungen). desto häufiger sollten die Patienten körperlich untersucht werden. yGT. weitere Untersuchungen erforderlich. LDH. Nicht selten fallen erst anlässlich solcher Untersuchungen wichtige Befunde wie zum Beispiel Kaposi-Läsionen. Bili. je nach Problem. Vor allem eine körperliche Untersuchung sollte regelmäßig stattfinden. .

randomisierten Studien zeigte sich lediglich ein Trend zugunsten eines besseren virologischen Erfolgs (Best 2007). Dies wird es vermutlich auch bleiben: nicht jede Interaktion zwischen antiretroviralen Substanzen untereinander und mit eventuellen Begleitmedikationen ist untersucht worden. Ausreichende Plasmaspiegel sind jedoch für den virologischen Therapieerfolg entscheidend (Acosta 2000). da sie erst intrazellulär in ihre aktiven Metabolite umgewandelt werden. Monitoring der ART 257 Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) Bei vielen antiretroviralen Substanzen können die individuellen Plasmaspiegel aus den unterschiedlichsten Gründen (Compliance. Westerberg 2006). die dieser Frage überzeugend nachgegangen sind. Auf der anderen Seite korrelieren sehr hohe Spiegel auch mit einer erhöhten Rate von Nebenwirkungen. Absorption) erheblich schwanken. Hepatotoxizität unter Nevirapin (Gonzalez 2002) oder ZNS-Probleme unter Efavirenz (Marzolini 2001) mit sehr hohen Plasmaspiegeln assoziiert. PIs sinnvoll sein: • Multimedikation. untergewichtige Patienten Nebenwirkungen Therapieversagen (DD: Resistenz) Fehlerhafte Medikamenteneinnahme. komplexe Booster-Therapien • • • • • • • • erheblich über. gastrointestinale Störungen unter Ritonavir (Gatti 1999). ist jedoch nicht eindeutig bewiesen. TDM) ist daher ein wichtiges Hilfsmittel der Therapieüberwachung geworden. in der Schwangerschaft Once daily-Regime Einsatz neuer Substanzen (Risiko neuer Interaktionen) Gleichwohl gibt es eine Reihe von Probleme.bzw. Auch für NNRTIs wurde gezeigt. Veldkamp 2001). Metabolismus. gibt es nur wenige (Reviews bei: Clevenberg 2004. Wir selbst haben beobachtet. Auch für neue Substanzen wie T-20. Die Messung der Medikamentenkonzentration in Serum oder Plasma (therapeutisches Drug Monitoring. . Raltegravir oder Maraviroc fehlen bislang noch valide Daten.11. So waren Nierenprobleme unter Indinavir (Dieleman 1999). Leberfunktionsstörungen ART bei Kindern. dass auch Patienten mit Rash unter Nevirapin sehr hohe Plasmaspiegel hatten. Die intrazelluläre Messung befindet sich noch in der Erprobung. Ob ein TDM das virologische Ansprechen tätsächlich verbessert. Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen kann in folgenden Situationen eine Messung von Plasmaspiegeln der NNRTIs bzw. ungenügende Adhärenz intestinale Resorptionsstörungen. In der VIRADAPTStudie war eine ausreichende PI-Konzentration sogar noch wichtiger als die Kenntnis von Resistenzmutationen (Durant 2000). die den breiten Einsatz des TDM noch limitieren. In einer der wenigen neueren. So macht die Messung von NRTIs wenig Sinn. das ausreichende Plasmaspiegel wichtig sind (Marzolini 2001. Große randomisierte Studien.

ACTG 241 Protocol Virology Substudy Team. 157:1271-8. Kolber MA. 16:1521-7. Association between larger thymic size and higher thymic output in HIV-infected patients receiving HAART. variable Proteinbindungen der Substanzen. Long-term immunological response in HIV-1-infected subjects receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2002. Would confirmatory retesting of CD4+ cells to verify AIDS status be too expensive? J Acquir Immune Defic Syndr 1993. zidovudine. et al. Taylor M. NNRTI-. et al. AIDS 1999. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir. Hughes MD. die den klinischen Wert des TDM wirklich beweisen. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections. Literatur Acosta EP. Hoover DR. Easterbrook PJ. AIDS 2000. Anderson PL. de Wolf F. Ann Intern Med 1997. Dieleman JP. Es bleiben somit nicht unerhebliche Unsicherheiten bei der Beurteilung der Plasmaspiegel. et al. 13:2083-9. et al. Ferguson NM. Für den Zeitpunkt der Plasmaspiegelmessung ist es wichtig. 13:473-8. et al. 18:2029-2038. Bis randomisierte Studien vorliegen. was man eigentlich mit dem TDM wissen will. Burger DM. AIDS 2004. Johnson VA. et al. Patel P. Nunez M. 16:290-1. Gatti G.. aber auch methodische Probleme mit den Assays sind weitere Probleme. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS 2002.33:143-8. Smith D. et al. Gabr AH. Neumann AU. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral sup-pression to < 400 copies/ml. Syphilis and human immunodeficiency virus (HIV)-1 coinfection: influence on CD4 T-cell count. and lamivudine. et al. Demeter LM. Kaufmann GR. De La Rosa A. Perelson AS. HIV-1 viral load. Sobel A. Kousignian I. Improving HIV infection management using antiretroviral plasma drug levels monitoring: a clinician's point of view. Results from the French Hospital Database on HIV. Hughes MD. Comparative evaluation of three assays for the quantitation of HIV type 1 RNA in plasma. Haubrich R. Durant J. Mathiesen LR. Jackson RW. N Engl J Med 1996. and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s. Gonzalez de Requena D. Ann Intern Med 2001. Coste J. Coombs RW. et al. Chene G. 18:2075-2079. 185: 471-80. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-. Weissman D. Sellier P.org/2007/Abstracts/28232.retroconference. Brundage RC. A randomized controlled trial of therapeutic drug monitoring in treatment-naive and -experienced HIV-1-infected patients. AIDS 2004. zeitliche Variabilität der Spiegel. et al. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. 6:537-9. de Marie S. The effects of immunization in HIV type 1 infection. Initial virological and immunologic response to HAART predicts long-term clinical outcome. Casazza R. 185:1578-85. Kolte L. die unmittelbar vor der nächsten Einnahme gemessen werden. van der Ende ME. Clin Infect Dis 2001. Waters A. J AIDS 2007. Clin Infect Dis 2000. Los Angeles. 2:309-21. Thiebaut R. also jene Spiegel. AIDS 1999. Buchacz K.46:433-42. 14: 959-69. Cooper DA. Garraffo R. Abstract: http://www. Geht es um Toxizität. Role of immune activation. Gyssens IC. 28: 226-31. et al. Bloch M. Reynes J. AIDS 2002. Best BM. AIDS 2000. Clevenbergh P. sich vorher klar zu machen. Zaunders JJ. um die maximalen Konzentrationen zu erfassen. Liver toxicity caused by nevirapine. Jimenez-Nacher I. Kakuda TN. 126: 929-38. Abstract 137. Surrogate markers for disease progression in treated HIV infection. Monitoring plasma HIV-1 RNA levels in addition to CD4+ lymphocyte count improves assessment of antiretroviral therapeutic response. Goletti D. J Immunol 1996. Ersboll AK. Witt MD. et al. Ghani AC. Nature 1995. J Infect Dis 2002. J Infect Dis 2002. Farber CM. Kofoed K. sollten die Spiegel eher eine bis drei Stunden nach der Einnahme gemessen werden. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Clevenbergh P. Gottlieb MS. and treatment response. Dieye T. et al. et al. Geht es um die mangelnde Effektivität der ART. Gerstoft J. Mouly S. Dreves AM.htm Ho DD. 16: 537-42. discussion 818-9. Benfield T. Ives N. Sex Transm Dis 2006. Unterschiedlich resistente Virusstämme mit unterschiedlichen Hemmkonzentrationen. sind Talspiegel entscheidend. Barath AA. Hinzu kommt das Fehlen klar definierter Grenzwerte. 335:817. Suppl 2:S151-9. ACTG Protocol 320. 14th CROI 2007. Soriano V. J Acquir Immune Defic Syndr 2001. Grabar S. . 33: 466-72. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Montes B. Kitchen SG. The relationship between ritonavir plasma levels and side-effects: implications for therapeutic drug monitoring. 135: 954-64.258 ART Man misst daher derzeit mit den NNRTIs oder PIs oft nur eine Substanz in einer (versagenden) Kombination. sollte die Messung bzw. Le Moing V. Importance of protease inhibitor plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypic-guided therapy: pharmacological data from the Viradapt Study. Di Biagio A. 50:293302. 373:123-6. J Med Virol 1996. 14:1333-9. Pharmacodynamics of HIV type 1 protease inhibitors. et al. Hirsch MS. Kitchen CM. Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIV-infected patients. Curr HIV Res 2004. Ribaudo H. Effect of Mycobacterium tuberculosis on HIV replication. Dubin JA. et al. Fletcher CV. et al. die Interpretation der Ergebnisse spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. Goicoechea M. Riddler S.

Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level. Yazdanapah Y. Nature 1997. Gilliam B. 185: 463-70. AIDS 2001. Lancet 2001. et al. Leonard JM. Pakker NG. Notermans DW. Hoover S. Aguilar M. J Clin Invest 2000. 13:669-76. Walensky RP. et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving HAART: evidence from the EuroSIDA study. et al. Chiesi A. Hubert JB. 358: 1760-5 Renaud M. Viard JP. cellular restoration. Napravnik S. Miller V. AIDS Res Hum Retroviruses 1999. 271:1582-6. Marzolini C. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate. Smith CJ. Pakker NG. Correlation between reduction in plasma HIV-1 RNA concentration 1 week after start of antiretroviral treatment and longer-term efficacy. Katlama C.11. 18:45-9. Simms TE. J Infect Dis 2002. J Infect Dis 1999. Characterization of viral dynamics in HIV type 1-infected patients treated with combination antiretroviral therapy: relationships to host factors. et al. Perelson AS. infected cell life-span. Perelson AS. 183: 1290-4. Yoder C. Impact of syphilis infection on HIV viral load and CD4 cell counts in HIV-infected patients. 37:1155-1159. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. Yamashita TE. Is there a harmless level of plasma viremia in untreated HIV infection? CD4+ T cells in the long-term follow-up of elite controllers and controls. et al. AIDS 2001. Stellbrink HJ. Poole C. AIDS 2004. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. Gender difference in HIV RNA levels: a meta-analysis of published studies. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. et al. CASCADE Collaboration. Schewe CK. et al. Therapeutic drug monitoring in HIV treatment: a literature review. 4: 208-14. Decay characteristics of HIV-1-infected compartments during combination therapy. and virologic end points. Hoffmann C. Smith CJ. 31:11-9. Ann Intern Med 1997. Ho DD. Clinical implications of identifying non-B subtypes of HIV type 1 infection. Roger PM. Blood 1995. Youle MS. Wolf E.7:59-69. Abstract 351. 3:144-51. et al. Migliorino M. Decosterd LA. Freedberg KA. Sidorov IA. High exposure to nevirapine in plasma is associated with an improved virological response in HIV-1infected individuals. Namazi A. AIDS 2004. Mellors JW. 14: 971-8. McClernon DR. 18:51-8. AIDS 2001. Polis MA. 15: 71-5. Viard JP. Pirali A. Giorgi JV. Boston Telenti A. J Acquir Immune Defic Syndr 2002. 181:872-880. et al. Lange JM. Walter EA. Cao Y. Burgard M. Phillips AN. Gray GC. Nat Med 1998. et al. 190:1860-8. Grovit-Ferbas K. Notermans DW. Eron JJ Jr. HIV Clin Trials 2006. et al. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. Breittmayer JP. Losina E. Maggiolo F. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1infected patients. Lampe F. 126:946-954. et al. Clin Microbiol Infect 2002. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. and viral generation time. AIDS 1999. et al.44:356-9. Palacios R. et al. Wertheimer BZ. Hamann D. J Infect Dis 2000. 15: 1089-95. et al. Impact of HIV type 1 subtype variation on viral RNA quantitation. 14th CROI 2008. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2000. Rizzardi GP. et al. J AIDS 2004. 25:36-43. Telenti A. J Infect Dis 2004. Wu H. Jimenez-Onate F. Sabin CA. Use of viral load measured after 4 weeks of highly active antiretroviral therapy to predict virologic outcome at 24 weeks for HIV-1-positive individuals. Morlat P. 86:1082-9. Immune reconstitution after 2 years of successful potent ART in previously untreated HIV type 1-infected adults. et al. Science 1996. Durant J. Sabin CA. Phillips S. AIDS 2002. . 31:798-802. Malone JL. 15: 47-54. Munoz AM. Predicting the duration of antiretroviral treatment needed to suppress plasma HIV-1 RNA. Phillips A. et al. J Acquir Immune Defic Syndr 1990. et al. et al. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. Thiebaut R. The virological response to HAART over the first 24 weeks of therapy according to the pre-therapy viral load and the weeks 4-8 viral load. Veldkamp AI. Sources of variability in repeated T-helper lymphocyte counts from HIV type 1-infected patients: total lymphocyte count fluctuations and diurnal cycle are important. et al. O'Brien WA. Lyles RH. Munoz A. J Infect Dis 1999. 8:137-43. Essunger P. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. Mocroft A. J Acquir Immune Defic Syndr 2000. J Infect Dis 2001. Staszewski S. 105:777-782. New developments in laboratory monitoring of HIV-1 infection. Parekh B. de Boer RJ. Granade TC. J Acquir Immune Defic Syndr 2007. HIV-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Mallet A. Neumann AU. Thomas JC. Phillips AN. 179: 799-807. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. Markowitz M. Monitoring der ART 259 Lepri AC. Youle M. AIDS 2000. et al. 387:188-91. Jacqmin-Gadda H. Early CD4(+) T cell recovery in HIV-infected patients receiving effective therapy is related to a downregulation of apoptosis and not to proliferation. 15:133-42. et al. Kuritzkes DR. DeBoer RJ. Weverling GJ. 16: 1073-5. 180: 1050-6. et al. Delmar JA.

dass eine Impfung möglicherweise nie kommen wird. Depression macht sich breit auf diesem Gebiet der HIV-Forschung. führt jedenfalls nicht weiter. um die entscheidenden Zielgruppen besser zu erreichen. Gerade die Hochrisiko-Gruppen werden nicht erreicht. Es ist momentan unklar.260 ART 12. wie es weiter gehen soll. sich darauf einzustellen.5 Millionen Neuinfektionen. be faithful. dass man gelernt hat. condom use) fokussieren. gibt es bereits Studien. Begriffe wie Serosorting. In Deutschland steigt die Zahl der Neuinfektionen unter homosexuellen Männern seit 2001 kontinuierlich. Compliance. Es ist allerdings festzuhalten. Nathanson 2008). In 2007 wurden zwei mit großen Erwartungen gestartete Impfstudien vorzeitig beendet. wird nicht in den nächsten zehn Jahren kommen. stetig an ihre Grenzen stoßen: Im Jahr 2007 gab es laut UNAIDS weltweit etwa 2. die auf einen präventiven Effekt hinweisen (Morin 2008). mitunter auch ungewöhnliche Wege. Prävention Mehr als 25 Jahre nach Entdeckung von HIV liegt eine prophylaktische Impfung in weiter Ferne.aids. Seropositioning.ch/d/information/pdf/SAN_2_08_D. Es scheint sicher: Eine Impfung. Sexualverhalten ist nicht so ohne weiteres modifizierbar. die in den bisherigen Kapiteln nur am Rande zur Sprache gekommen sind. Sie gebetsmühlenartig zu fordern oder gar Zeitpläne aufzustellen. Im Folgenden sollen jedoch vor allem die medizinischen Präventionsstrategien diskutiert werden.und Meldeverhalten zurückzuführen .pdf) machen deutlich. Dies gelte auch für große Impfstudien. . Diese wären sogar kontraproduktiv und würden potentielle Geldgeber sowie die Community ermüden. Erfolge sind oft nicht direkt sichtbar. Mag auch ein Teil des Anstiegs auf ein verbessertes Test. wie sie in der Vergangenheit gemacht worden wären. sich der Realität zu stellen: dass Menschen Sex haben und vielen die ABC-Regel herzlich egal ist. die sich auf die ABCRegeln (abstinence. Viele fordern inzwischen. Zum Serosorting.mit Werbespots oder gut gemeinten Aufklärungsbroschüren kommt man allein nicht weiter. also der bewussten Auswahl des Sexualpartners nach dessen HIV-Serostatus. Prävention bleibt ein mühsames Geschäft. Nach Meinung vieler Experten gibt es derzeit keinen einzigen Erfolg versprechenden Vakzine-Kandidaten (Desrosiers 2008. die die HIV-Infektion wirksam verhindert. Dipping oder Strategic Positioning (eine Übersicht: http://www. um die HIV-Epidemie einzudämmen. Prävention. Kosten Christian Hoffmann Im Folgenden werden einige Aspekte der antiretroviralen Therapie diskutiert. dass die bisherigen Präventionsstrategien. Aus nahezu jeder größeren Stadt in den USA oder Europa werden kleine Syphilis-Endemien unter HIV-Infizierten gemeldet. Aus diesen Gründen wird die Prävention auch in den kommenden Jahren das zentrale Instrument bleiben. Geld verdienen lässt sich auch nicht. Die Präventionsmedizin geht bei der HIV-Infektion längst neue.

zwischen 1994 und 1998 um ca. Unterhalb von 400 Kopien/ml wurde keine einzige Übertragung gesehen (Attia 2009).021 heterosexuellen Paaren (und 461 HIV-Transmissionsereignissen) lag die Transmissionsrate bei Patienten unter ART bei 0. eine ART nur bei symptomatischen Patienten bzw.die Zahl weiterer Neuinfektionen. • In einer spanischen Studie kam es bei 62 HIV-diskordanten Paaren (22 HIVinfizierte Frauen. 60 % (Porco 2004). Entscheidend für die Berechnungen war die Fall-Reproduktions-Zahl. gemessen an der Transmissionswahrscheinlichkeit pro Partnerschaft. erst ab bestimmten CD4-Zellen zu beginnen. die sogenannte R0 .500 Kopien/ml. sofort antiretroviral behandelt. die durch eine Infektion .6 %.45 (Quinn 2000). • In einer Studie aus Spanien an 393 heterosexuellen. mit einer theoretischen Strategie. wurde keine Infektion beobachtet. vielleicht sogar der wichtigste (Hosseinipour 2002). Es wurde keine einzige Infektion unterhalb von 1. Zugrunde gelegt wurden Populations-Daten aus Südafrika. HIV-diskordanten Paaren kam es zwischen 1991 und 2003 zu einer Transmissionsrate von 8. Man konzentrierte sich dabei ganz auf den präventiven Effekt antiretroviraler Therapien. ja wie HIV sogar eliminiert werden könnte (Granich 2008). und zwar unabhängig von CD4Zellen oder Viruslast.bzw. Alle testen und sofort behandeln? Ende 2008 sorgte ein statistisches Paper für Diskussionen: Eine Forschergruppe um WHO-Direktor Kevin De Cock rechnete vor. Weitere Bedingungen des Rechenmodells. Verglichen wurde dafür die jetzige Praxis. wo inzwischen rund 17 % der erwachsenen Bevölkerung HIV-infiziert sind. In einer aktuellen Metaanalyse von 11 Kohorten mit 5. wie der weltweiten HIV-Epidemie zumindest theoretisch wirksam Einhalt geboten. Die oben genannten klinischen Studien zeigen somit eindeutig: Je niedriger die Viruslast im Plasma. 40 HIV-infizierte Männer. alle antiretroviral behandelt) auf natürlichem Wege zu 76 Schwangerschaften. Mit jeder Logstufe erhöhte sich das Infektionsrisiko um den Faktor 2.81. Standen die infizierten Partner unter ART. Die HIV-Inzidenz sank dabei trotz einer berichteten höheren Zahl von Partnern und Risikokontakten und obwohl längst nicht alle HIV-infizierten Männer antiretroviral therapiert worden waren. gab es keine einzige Infektion durch infizierte Partner mit einer Viruslast unterhalb von 1. • In einer thailändischen Studie an 493 diskordanten Paaren lag der Faktor bei 1.Prävention 261 ART und Prävention Die antiretrovirale Therapie ist ein wichtiger Beitrag zur Prävention. • Unter 534 homosexuellen Männern in San Francisco sank die Infektiosität. in der über 30 Monate lang 90 Neuinfektionen diagnostiziert wurden. desto geringer ist die Infektiosität des Patienten.46 pro 100 Personenjahre (5 Ereignisse). sowie Adhärenz. sofern er positiv ist.094 Kopien/ml beobachtet (Tovanabutra 2002). auf das an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen werden kann: Die Infektiosität behandelter gegenüber unbehandelten Patienten wurde auf 1 % geschätzt. Keine einzige HIV-Infektion des nicht infizierten Partners wurde beobachtet (Barreiro 2006). Dazu die Studien: • Bei 415 HIV-diskordanten Paaren in Uganda. Therapieerfolgs-Daten aus Malawi. die ebenso simpel wie utopisch erscheint: Jeder Mensch wird im Schnitt einmal im Jahr auf HIV getestet und.

die von ethischen (fehlende Akzeptanz. Kritiker gaben die Risiken zu bedenken. . dass die heutigen antiretroviralen Therapien besser verträglich und potentiell besser geeignet wären für solche Programme als noch vor wenigen Jahren. verändertes Sexualverhalten). So mögen diese Zahlenspiele auf den ersten Blick unrealistisch erscheinen. von der nicht anzunehmen ist. ethischer.dadurch würde sich eine Elimination dagegen selbst in einem so schwer betroffenen Land wie Südafrika schon bis 2020. eine Eindämmung der Epidemie durch ART alleine bliebe utopisch. ist eines deutlich geworden: Die antiretrovirale Therapie ist zu einer der wichtigsten Säulen in der Präventionsarbeit geworden. Zu den wesentlichen Resultaten: Aktuell führt jede unbehandelte HIV-infizierte Person im Laufe ihres Lebens zu 7 weiteren HIV-Infektionen (R0 = 7). also innerhalb eines Jahrzehnts. gleich ob methodischer. Zudem reift die Erkenntnis.und Präventionsstudien. Bei einer regelmäßigen Testung aller Menschen und einem Therapiebeginn ab 200 CD4Zellen/µl ließe sich R0 auf 4 reduzieren. ließe sich durch die Sofortbehandlung die Zahl der AIDS-Toten bis zum Jahr 2050 halbieren. Neu ist allerdings. ob der eigene Partner infiziert ist . Montaner 2006).7 Millionen Neuinfektionen pro Jahr. finanzieller oder logistischer Art: Angesichts einer Zahl von 2. Andere Gruppen kamen in der Vergangenheit durchaus zu ähnlichen Ergebnissen (Velasco-Hernandez 20002. Mehr Therapie unter die Leute zu bringen kann wohl in jedem Fall nicht schaden . trotz aller Einwände. Dennoch. dass die derzeitigen Präventionsmaßnahmen nur mühsam verbessert werden können und weder Impfung noch Mikrobizide mittelfristig zur Verfügung stehen werden. erst bei bestimmten CD4-Zellen mit einer ART zu beginnen.262 ART verursacht werden. Der jetzt von der WHO eingeschlagene Gedankenweg muss weiter gegangen.schon mit Blick auf die geschätzt 6. dass sie in der Zukunft entscheidend abfallen wird. Nebenwirkungen und Über-Behandlungen) bis hin zu finanziellen Bedenken reichten (Südafrika müsste mindestens dreimal so viele Mittel aufwenden wie heute). bei 350 CD4-Zellen/µl sogar auf 3.7 Millionen Menschen weltweit. aber auch in Anbetracht des großen Scheiterns vieler Impf. dass sich etwa ab 2032 eine solche . Verglichen mit der heutigen Praxis. Als Elimination wurde eine Inzidenz von weniger als ein neuer Fall auf 1000 Personenjahre definiert. die Ende 2007 dringend eine ART gebraucht hätten und sie nicht bekamen. Nun sind derartige Berechnungen ja nicht ganz neu. neue. medizinischen (Compliance-Probleme. Mehr als 90 % wissen nicht. ungewöhnliche Strategien müssen entwickelt werden. Die banale Annahme dazu: um eine Reduktion der Inzidenz und langfristig eine Elimination von HIV zu erreichen. eingeschränkte Autonomie der Menschen. Gefahr von Resistenzen. Das Echo auf die WHO-Veröffentlichung war natürlich geteilt und reichte von „provokativ“ (Cohen 2008) bis hin zu „extrem radikal“ (Garnett 2008). Kostenberechnungen ergaben.anfangs natürlich noch deutlich teurere .Strategie sogar auch finanziell zu lohnen begänne.ein Riesenpotential für eine weitere Ausbreitung der Epidemie. erreichen lassen. Eine Reduktion von R0 auf unter 1 wäre so allerdings in keinem Fall möglich. Das ändert sich jedoch bei regelmäßiger Testung und einer Sofortbehandlung aller als positiv getesteten Personen . Derzeit wissen etwa 80 % aller Menschen mit HIV in SubSahara-Afrika nichts von ihrer Infektion. ist dauerhaft eine R0 von < 1 erforderlich.

tatsächlich infektiöse Viren handelt .999 und über 10. Unter der Nachweisgrenze im Plasma bedeutet deshalb meist auch unter der Nachweisgrenze in anderen Körperflüssigkeiten. • Bei 225 Proben-Paaren von Männern mit einer Plasmaviruslast unter ART unter 40 Kopien/ml wurde bei 7 (3 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachgewiesen (Marcelin 2009). verglichen mit 67 % in unbehandelten Kontrollen.Prävention 263 ART und die Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten Aber gehen Viruslast im Plasma und Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten parallel? Auch dazu ein paar Studien: • In einer italienischen Studie sank die Viruslast unter PI-haltiger ART um mehrere Logstufen sowohl im Plasma als auch Sperma (Liuzzi 1999). • In einer Schweizer Studie von 114 antiretroviral behandelten Männern mit einer Plasmavirämie unter 400 Kopien/ml war nur bei 2 (2 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachweisbar. dass es sich zum Beispiel bei den im Sperma nachgewiesenen Viren nicht um vollständige. Allerdings gibt es offensichtlich durchaus Ausnahmen. Ähnliches wurde bei 11 brasilianischen Frauen beobachtet (Vettore 2006). Fazit: In den meisten Fällen verhalten sich Viruslast in Plasma und Viruslast in Körperflüssigkeiten parallel.1 Logstufen innerhalb der ersten 14 Tage ART. • Bei 205 HIV-infizierten Frauen mit einer Plasmavirämie unter 400. Im Vergleich zu PI-haltiger ART war das Risiko unter NNRTIs zweifach erhöht. tut sie das sehr rasch auch in Sperma oder Vaginalflüssigkeit. Auch in dieser Studie bestand keine Assoziation zu der Konzentration der Medikamente in der Spermaflüssigkeit. • In einer Studie von 34 Frauen mit einer Plasmavirämie von unter 80 Kopien/ml unter ART über mindestens 6 Monate wurde im Verlauf nur bei einer Frau eine Viruslast von über 80 Kopien/ml in der cervicovaginalen Flüssigkeit (CVF) festgestellt. • In 25 prospektiv beobachteten. 2 %) HIV-1-RNA in anorektalen Abstrichen detektiert. allerdings bei immerhin 14/50 (28 %) HIV-1-DNA. Wenn die Viruslast im Plasma sinkt. • In einer Studie an 233 homosexuellen Männern (Untersuchungszeitraum 19961997) wurden unter ART deutlich niedrigere Virusmengen in anorektalen Abstrichpräparaten gefunden. • Bei 122 Proben cervicovaginaler Lavage korrelierte die Viruslast in der Lavage eng mit der Plasma-Viruslast (Fiore 2003).000 Kopien/ml lagen die Raten detektierbarer HIV-1 RNA im Genitaltrakt bei 3. Die 7 Patienten waren alle länger unter ART. Allerdings wurden in 25 % der Fälle trotz nicht nachweisbarer Plasmavirämie Viren in der Lavage nachgewiesen. die im Sperma nachgewiesen werden. 17 und 48 % (Cu-Uvin 2000). Die Wahrscheinlichkeiten dafür lagen in den obigen Studien zwischen 1 und 14 %. 400-9.7-2. die zudem auch aus Substanzen bestand. • Bei 290 Frauen mit einer Plasmavirämie unter 500 Kopien/ml hatten 44 (15 %) eine detektierbare HIV-1 RNA in cervicalen Abstrichen (Neely 2007). kanadischen Patienten unter ART wurde eine isolierte Viruslast im Sperma in 19 von 116 (14 %) Proben nachgewiesen (Sheth 2009). Wenngleich es Hinweise dafür gibt. Bei sieben ART-naiven Frauen sank die Viruslast um 0. verglichen mit 7 Rebounds im Plasma (Kwara 2008). Bei den Patienten mit weniger als 50 Kopien/ml im Plasma wurde bei einem Patienten (1/54.

Die ART wird eingehalten und durch den behandelnden Arzt überwacht 2. dass ART die Risikobereitschaft der Patienten nicht erhöht. Law 2001). insbesondere für das Risiko bei analen Sexualkontakten. Es bestehen keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern Es liegt auf der Hand. Auch könnte das EKAF-Papier Hochrisiko-Patienten motivieren. sich endlich antiretroviral behandeln zu lassen (was möglicherweise deutlich mehr Infektionen verhindert. Die Viruslast liegt seit mindestens sechs Monaten unter der Nachweisgrenze 3. in dieser Frage differenziert und individuell zu beraten. Die Patienten stellen mehr denn je Fragen: muss ich wirklich lebenslang ein Kondom benutzen? Man ist gut beraten. Das EKAF-Papier Im Januar 2008 wurde von der Eidgenössischen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) ein Papier veröffentlicht. dass sich das EKAF-Statement auf stabile Beziehungen beschränkt. Kritiker befürchten. dessen Brisanz schon im Titel erkennbar war: „HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös“. Die Informationen können andererseits sehr entlastend und erleichternd für viele Patienten und ihre Partner sein. Eine Metaanalyse kam allerdings zu dem Schluss. dass ein Patient auch unter ansonsten suffizienter ART potentiell infektiös bleibt. Bislang gibt es nur wenige publizierte Fälle. Gerade bei Gelegenheitskontakten ist unbedingt weiterhin Safer Sex anzuraten.000. als durch die allgemeine „Entwarnung“ riskiert würden). ist es somit also nicht ausgeschlossen. dass dieses erste offizielle Statement einer Behörde zu diesem Thema hohe Wellen geschlagen hat. Allerdings ist immer wieder zu betonen. in denen es trotz wirksamer ART zu einer Transmission kam (Stürmer 2008). er sollte auf keinen Fall unter Druck gesetzt werden. Vieles hängt auch vom nicht-infizierten Partner ab. dass es ein Restrisiko gibt. dass schon ein um 10 % erhöhtes Risikoverhalten die ART-Effekte wieder „wettmachen“ dürfte (Blower 2001.saez. dass diese Veröffentlichung trotz ihrer Differenzierungen als Entwarnung missverstanden wird und dadurch Menschen sich oder ihren Partner dem Risiko einer HIV-Infektion aussetzen. auch um andere sexuell übertragbare Infektionen zu verhindern. Die Infektionswahrscheinlichkeit sei zwar sicher unter 1:100. selbst wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt (Crepaz 2004). . In Zusammenschau mit den klinischen Daten scheint eine Übertragung bei niedriger Viruslast aber sehr unwahrscheinlich. Den präventiven Effekten der antiretroviralen Therapie könnte zudem eine erhöhte Risikobereitschaft der Betroffenen entgegenstehen. Das Manuskript findet sich unter: http://www. HIV-Ärzte müssen sich auf die durch das EKAF-Papier losgetretene Diskussion einstellen. aber eben auch nicht 0. Die Datenlage sei nicht ausreichend. In mathematischen Modellen wurde errechnet. Die entscheidende Frage ist allerdings.ch/pdf_d/2008/2008-05/2008-05-089.PDF Die EKAF stellte dabei fest. Diese anekdotischen Fälle zeigen ohne Zweifel. wie dieses Restrisiko beurteilt wird.264 ART (Nunnari 2002). so die Kritik. dass eine HIV-infizierte Person das Virus nicht weiter gibt. wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind: 1.

Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008). Tabelle 12. Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten. Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen. Hauptgrund war wahrscheinlich.0-5. . Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer. nicht aber für die Partnerinnen. Es wurde geschätzt.10/100 Personenjahre TR = Transmissionsrisiko. Zu beachten ist auch. Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lässt.2% (95% CI 3. dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006). In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008).66 vs 1. Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12. Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme.33/100 Personenjahre Südafrika 3274 Über 18 Monate HIV-Inzidenz (Auvert 2005) 0. Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt. Die NNT (number needed to treat).4) Uganda 4996 Über 24 Monate HIV-Inzidenz (Gray 2007) 0. Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007). Das Sexualverhalten nach Zirkumzision. dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. Referenz n Wesentliche Resultate Kenia 2784 Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2.44 für die Zirkumzision (Mills 2008).1% (Bailey 2007) (95% CI 1.1). dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind. ist somit nicht geklärt.0) vs 4. ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006).567 Männern die Sex mit Männern haben (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008).Prävention 265 Medizinische Präventionsstrategien neben der ART Zirkumzision Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006).1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision Ort. also die Zahl der Behandlungen. lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig.2-3. um ein Ereignis zu verhindern.85 vs 2. teilweise unterschiedlich definiert/berechnet Reduktion des TR* 53-60 % 51-60 % 60-61 % Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0. dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert. die nötig sind. Chirurgische Komplikationen (Infektionen. Erklärt wird der protektive Effekt der Zirkumzision dadurch. so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig Eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53. Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda.

Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit. sich mit HIV zu infizieren.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1.380 Frauen aus Zimbabwe. Gleitcremes.35 Logstufen unter Valaciclovir (Baeten 2008). Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin.3/100) nicht reduziert. In einer doppelblind-randomisierten Studie an 300 südafrikanischen Frauen fiel die Viruslast unter 2 x 400 mg Aciclovir nach 3 Monaten um 0. Insgesamt 1. die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente wie Tenofovir oder der NRTI Stampidine (Übersicht: Stone 2006).26 bzw.also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind .34 Logstufen (Delany 2009). Wünschenswert wären Mikrobizide. Mikrobizide. Einige dieser Studien zeigten allerdings als interessanten Nebeneffekt. HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren.1 (Freeman 2006). deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist. aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt (Review: van de Perre 2008). In einer kleineren randomisierten Studie an 20 peruanischen Frauen sank die HI-Viruslast im Plasma und der cervikovaginal um 0. die virale Strukturen zerstören. Ein beachtlicher Teil der HIVNeuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen. sondern möglichst auch . war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3.für Männer um 2. einfach anzuwenden und nicht toxisch sind. Es werden derzeit sehr heterogene Mechanismen untersucht. Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. Möglicherweise werden durch diese Studien neue AciclovirDerivate entwickelt werden können. Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo. dass es offenbar einen schwachen. Der Ansatz. meist topisch als vaginale Gels appliziert. Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden. Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt. der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). 0. die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern. Diaphragma Mikrobizide sind chemische Substanzen. wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007). ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig. die nicht nur billig. eine doppelblind randomisierte PhaseIII-Studie. bei Frauen um 3.266 ART Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2). aber auch Substanzen. die. Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2Seropositivität .9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3. die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004). Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 also auch die HIVTransmissionsrate reduzieren? HPTN 039. In einer doppelblind randomisierten Studie an 140 HIV-1/HSV-2koinfizierten Frauen in Burkina Faso ohne Zugang zu ART führten 2 x 500 mg Valaciclovir zu einem signifikanten Rückgang sowohl der Plasma-Viruslast von HIV (0. ging dieser Frage nach (Celum 2008). Dazu gehören inaktivierende Stoffe.7.53 Logstufen) als auch der genitalen HIV-RNA (Nagot 2007). mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern.

einer Non-Profit-Forschungsorganisation. Interaktionen. In einer randomisierten Studie des Contraceptive Research and Development Programme (CONRAD). Nonoxynol-9. jeweils mit PlaceboGel oder gar keinem Gel verglichen. hatten 1. PRO 2000 von der Firma Indevus Pharmaceuticals ist ein polyanionisches Polymer.333 Frauen in Südafrika. In einer Zwischenauswertung des CONRAD-Trails zeigte sich unter den Anwenderinnen von Zellulosesulfat ein erhöhtes HIV-Risiko. einer vierarmigen Phase-IIb-Studie an 3. Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002).Prävention 267 gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind. PrEPAnsätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt. ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004. Zellulosesulfat. In einer ersten Analyse nach 20 Monaten wurden 194 neue HIV-Infektionen beobachtet. wurde sicherheitshalber eine weitere große Studie in Nigeria abgebrochen. Ungeklärte Langzeitnebenwirkungen. so dass die Studie vorzeitig beendet wurde (van Damme 2008). darunter 36 im PRO 2000-Arm und jeweils 51-54 Infektionen in den anderen drei Armen. die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen. Benin und Uganda entweder ein Plazebopräparat oder ein Zellulosesulfat-Gel erhalten. Sing 2005). PrEP (Präexpositions-Prophylaxe) Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. Teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar. mögliche Resistenzen und . Die Unterschiede erreichten nicht ganz statistische Signifikanz. Im Januar 2007 gab es einen weiteren Rückschlag.099 afrikanischen Frauen berichtet (Karim 2009). In dieser wurden zwei Gele. dass bisher kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt beweisen konnte. Ergebnisse einer größeren Phase III-Studie an insgesamt 9. Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen. Carraguard und Savvy. Erstmals positive Ergebnisse wurden Anfang 2009 von HIV PTN 035. PRO 2000 und BufferGel. gaben der Mikrobizid-Forschung dennoch erstmals Anlass zu Hoffnungen: man ist bescheiden geworden. Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt. das an die positiven Ladungen an der Oberfläche von Viren bindet und so die Infektion von Zellen verhindern soll. Diese werden analog zur MalariaProphylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. BufferGel erhöht die natürliche Säure im Vaginaltrakt.000 Patientinnen werden im Laufe des Jahres erwartet. Es ergab sich somit eine Reduktion durch PRO 2000 um etwa 30 %. da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission deutlich erhöhen (Schwebke 2005). Mehrere Mikrobizide sind mittlerweile in Phase III-Studien getestet worden. Dieses Gel (Ushercell®) hatte sich in früheren Studien als recht viel versprechend erwiesen (El-Sadr 2006). Festzuhalten ist. Obwohl die Gründe für das erhöhte Risiko noch unklar sind. wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007). Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt. teilweise auch mit Tenofovir und Emtricitabin.

Aus präventiven Gründen früher mit einer ART zu beginnen. Die Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Derzeit laufen mehrere große. Gesetzt den Fall. Das EKAF-Papier wird weiter hohe Wellen schlagen. Ganz oder gar nicht: Im Hinblick auf die Resistenzbildung ist es immer noch besser. Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. plazebokontrollierte Studien an über 20. Durch eine nur partielle Virussuppression und die gleichzeitig vorhandenen. wahrscheinlich sogar der wichtigste Faktor für die Resistenzentwicklung und damit für das Therapieversagen (Review: Turner 2002). die sich diesen Fragen schon widmet. Obwohl dieser Unterschied nicht signifikant war. HIV-Behandler müssen sich mit ihm auseinander setzen.200 Frauen mit hohem HIV-Risiko in Ghana. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie sicherlich die derzeit effektivste Strategie.268 ART auch ein vermehrter Druck auf die Prostituierten. kann aktuell (noch) nicht empfohlen werden. Im Tierversuch war eine PrEP mit Tenofovir und FTC protektiv (Garcia-Lerma 2008). die klinischen PrEP-Studien beweisen die Wirksamkeit. noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist. die HIV-Prävention nachhaltig verändern. Nach einem Jahr waren 6 versus 2 Serokonversionen zu beobachten. Protektiv neben ART ist außerdem die Zirkumzision. keine Therapie zu nehmen. Die Einnahme von entweder mehr als 90 % oder weniger als 69 % der Pillen war mit einem reduzierten Resistenzrisiko verbunden (Sethi 2003). Compliance Die Compliance ist die Achillesferse der antiretroviralen Therapie – eine schlechte Compliance ist ein wesentlicher. ob sie es gutheißen oder nicht. sofern erfolgreich. Angesichts der katastrophalen Zahl an Neuinfektionen weltweit bleibt PrEP jedoch ein Ansatz. aber insuffizienten Medikamentenspiegel werden Resistenzen geradezu gezüchtet. Unklar ist bislang. den es zu verfolgen gilt. Auf der Welt-AIDS-Konferenz in Toronto wurden erste Ergebnisse einer großen PrEP-Studie vorgestellt (Petersen 2006). Andere präventive Ansätze wie die medikamentöse Therapie von Geschlechtskrankheiten. die zu bedenken sind. Mit ersten verlässlichen Resultaten wird im Laufe des Jahres 2009 zu rechnen sein. konnte in dieser Studie zumindest die Sicherheit der PrEP gezeigt werden. Nach welchem Modus soll wer wann und auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch? Werden PrEPMedikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte. Kamerun und Nigeria hatten täglich Plazebo oder Tenofovir erhalten. Unter Compliance versteht man das Einwilligen und Akzeptieren einer Therapie durch . auf Kondome zu verzichten – die ethischen und politischen Probleme dieser PrEP-Ansätze sind beachtlich. Dies gilt bislang auch (noch) für die PrEP.000 Personen unterschiedlicher Risikogruppen in den USA. Diese wird allerdings. Keine Frage – die ART muss konsequent eingenommen werden. aber auch Mikrobizide sind bislang einen überzeugenden Wirkungsnachweis schuldig geblieben. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet. wie mit positiven Resultaten umzugehen sein wird. Rund 1. Afrika und Thailand. werden viele Fragen kommen.

Dieser Begriff meint die Einhaltung der gemeinsam von Arzt und Patient erarbeiteten Vorgaben und soll den Aspekt hervorheben. Seither wird auch hierzulande. Wie wichtig die Compliance ist. Bei Patienten mit 80-94 % bzw. Günstig sind dagegen die Erfahrung des Arztes. Weitere Faktoren liegen in dem individuellen Weltbild von Krankheit und Gesundheit. und letztlich kann die Compliance im Einzelfall nur schlecht vorausgesagt werden (Lerner 1998). Ärzte überschätzen grundsätzlich die Compliance ihrer Patienten 3. im Sinne einer „Akzeptierbarkeit“. Adhärenz beinhaltet sämtliche Faktoren. mehr vom Begriff der Adhärenz gesprochen. Einige der wichtigsten sollen herausgegriffen werden: In einer Untersuchung an 99 Patienten. umso schlechter die Compliance „Risikopatienten“ für eine schlechte Compliance sind nicht nur Drogenkonsumenten. gerät der Therapieerfolg in Gefahr 2. dass nicht nur der Patient am Therapieversagen schuld ist. Neuere Substanzen mit längerer Halbwertszeit. Auch depressive. Allerdings besteht eine große Varianz. Frank 2002. Alkoholkranke oder Patienten mit Nebenwirkungen. Wie wichtig die regelmäßige Einnahme der Medikamente ist. Welchen Begriff man auch immer anwendet: der Duden kennt keinen der beiden Begriffe. allein lebende und jüngere Patienten sind in vielen Studien als Problemgruppen identifiziert worden (Murri 2001. Glass 2006). Zu beachten ist allerdings. aber Tatsache bleiben drei Dinge: 1. lagen die Raten eines virologischen Therapieversagens bei einer mindestens 95 %igen Compliance (95 % der Dosen eingenommen) bei nur 22 %. einer höheren Resistenzbarriere und insgesamt günstigerer Pharmakokinetik „verzeihen“ möglicherweise etwas mehr „Incompliance“ (Rosenblum 2009). Krankenschwestern hatten offenbar einen besseren Zugang zu den Patienten – die Rate der Fehleinschätzungen lag bei ihnen bei lediglich 30 % (Paterson 2000). Eine randomisierte Studie zeigte bei Drogenabhängigen ein verbessertes Ansprechen unter DAART (Altice 2007). sogar bei 80 % (Paterson 2000). in der Akzeptanz der Schulmedizin oder in der Angst vor Nebenwirkungen. haben unzählige Studien gezeigt. Wenn man Pillen unregelmässig nimmt. Keine Rolle scheinen Rasse. Auch in anderen Studien wurde die Compliance eher überschätzt (Miller 2002). . Je komplexer die Therapie. verglichen mit 81 % bei einer Kontrollgruppe draußen und ohne Überwachung (Fischl 2001).Compliance 269 den Patienten. Mitte der 90er Jahre wehte aus dem angloamerikanischen Sprachraum der Begriff „Adherence“ herüber. bei denen die Compliance mittels eines elektronischen Monitoringsystems überwacht wurde. die eine „Therapietreue“ beeinflussen. der Glauben des Patienten an ART sowie die soziale Unterstützung. In Floridas Strafanstalten erreichten 100 % der Teilnehmer einer DOT-Studie eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml nach 48 Wochen. politisch korrekt. wie sie in einigen Gefängnissen in den USA praktiziert wird. Erfahrung und Intuition des Behandlers bleiben gefragt. Geschlecht oder das Stadium der Erkrankung zu spielen. zeigen auch die Erfolge bei Patienten mit Directly-Observed-Therapy (DOT) oder DAART (directly administered antiretroviral therapy). dass diese viel zitierte Studie schon relativ alt ist. < 80 % Compliance lagen die Versagerraten schon bei 61 % bzw. In der oben genannten Studie wurden immerhin 41 % der Patienten hinsichtlich ihrer Compliance von ihren Ärzten falsch eingeschätzt. weder Compliance noch Adhärenz.

Patienten müssen auf diese Gefahren hingewiesen werden. die Compliance zu verbessern. Als besonders positives Beispiel sei die unermüdliche Arbeit der Münchner „Therapie-Hotline“ herausgehoben: http://www. Wenngleich es manchmal schwierig ist. Darüber hinaus sind sehr unterschiedliche compliance-fördernde Strategien untersucht worden. vor allem aus universitären Zentren. Das Beharren auf schulmedizinischen Prinzipien bringt meist nichts. die mehr als 10 % ihrer Medikamente nicht einnehmen. Zumindest regelmäßige telefonische Erinnerungen scheinen keinen Effekt zu haben (Collier 2005). Blutzucker oder Blutdruck lassen sich am nächsten Tag wieder gut senken. Krankheit und Therapie zu akzeptieren – Toleranz und Akzeptanz sollten das ärztliche Handeln bestimmen. Dies sollte von Zeit zu Zeit wiederholt werden und ein Bestandteil der Routinebetreuung sein. Auch Krankenhausaufenthalte sind bei Patienten mit hoher Compliance seltener (Paterson 2000). In einer Analyse von zwei prospektiven Studien hatten Patienten mit einer Compliance von 100 %. wie sie von einigen AIDS-Hilfen angeboten wird. Manche Behandler. Hogg 2000. Bewährt hat sich dagegen die Kooperation mit speziellen Therapie-Sprechstunden. hatten in einer spanischen Untersuchung ein fast um den Faktor 4 erhöhtes Mortalitätsrisiko (Garcia 2002). Schon kurzfristiges Schludern kann irreversible Folgen haben. Eine schlechte Compliance zeigt über die Surrogatmarker hinaus auch klinisch Wirkung. Patienten. Patienten sollten zumindest die Grundzüge der Resistenzentwicklung erklärt werden. verkennen gelegentlich die Behandlungsrealität außerhalb ihres selektionierten Patientenkollektivs.33 und 0. Man sollte nicht beleidigt sein. Sie hat auch immunologische Konsequenzen. dass einmal generierte Resistenzen nicht verschwinden. Dieses wurde auch in anderen Studien festgestellt (Maher 1999. und dass in diesem Punkt ein wichtiger Unterschied zu anderen chronischen Erkrankungen besteht. andere Vorstellungen von Leben. mal eine Tablette wegzulassen. Sie reichen vom Einsatz zusätzlicher Krankenschwestern bis hin zu regelmäßigen Anrufen bei den Patienten. Zeitgleich waren die CD4-Zellen um 179. 159 und 53 CD4-Zellen angestiegen (Mannheimer 2002).77. und mit jeder Resistenz wird die Therapie komplizierter und schwieriger. wenn der Patient nicht an den Fortschritten der Medizin teilhaben möchte. bei HIV ist das nicht sicher.muenchner-aidshilfe. bringt noch weniger. verhält es sich bei HIV anders. dass primär resistente Viren übertragen werden.de/index. Ärzte und Behandler sind gut beraten. sondern bestehen bleiben. Wichtig ist. Den Patienten unter Druck zu setzen.270 ART Eine schlechte Compliance bedeutet nicht nur virologisches Versagen. Bewährt hat sich das Beispiel des Diabetes oder der Hypertonie: Während es bei diesen Erkrankungen verzeihlich ist. Es ist außerdem damit zu rechnen. . 80-99 % und 0-79 % die Viruslast nach einem Jahr um 2. dass die eigenen Standpunkte deutlich vertreten und gut begründet werden. Wood 2004). dass durch nicht compliante Patienten das Risiko steigt. eine schlechte Compliance nicht als Affront gegen sich selbst zu werten. Wichtig ist der Hinweis.php?ord=beratung&dat=hiv Wenn die Compliance schlecht bleibt Trotz aller Mühen wird es bei einigen Patienten nicht gelingen.67 Logstufen gesenkt. 2.

. 8. Auf dem Plan sollte eine Telefonnummer für Rückfragen stehen. Auf der einen Seite gibt es Patienten. wenn die Viruslast sinkt und die CD4-Zellen steigen.“) 10. die sich über Deals mit Apothekern (Schwarze Schafe gibt es überall!) andere Medikamente (Methadon usw.. Support Groups und andere Angebote sollten erwähnt bzw. 2. 9.Compliance 271 Zwölf Dinge. 5. Bei begründeten Zweifeln an der Compliance oder an der Ehrlichkeit des Patienten kann man auch die Messung von Plasmaspiegeln veranlassen (möglichst ohne Ankündigung). Es sollte erklärt werden. . Jeder Patient sollte einen schriftlichen (lesbaren!) Therapieplan bekommen. mit welchen Nebenwirkungen zu rechnen ist und was man dagegen tun kann. Vorbehalte und skeptische Fragen seitens des Patienten sollten diskutiert worden sein. 4. Auf der Hut sein sollte man vor kriminellen Machenschaften – es gibt immer wieder Berichte von Patienten. Wichtig ist der Hinweis. dass die Therapie auf keinen Fall partiell reduziert werden darf („die großen Pillen habe ich dann den letzten Monat weggelassen. Depressionen behandeln! Die Frage. der gemeinsam am Ende des Gespräches noch einmal durchgegangen werden sollte. sollte der Erfolg dem Patienten mitgeteilt werden. Eine neue Therapie oder eine Umstellung zu erklären erfordert Zeit und geht nicht zwischen Tür und Angel – alle Fragen sollten beantwortet sein. ob incompliante Patienten weiter antiretroviral behandelt werden sollen. vermittelt werden. Gerade am Anfang. Es macht Sinn. Ausgestellte Rezepte sollten dokumentiert werden. 12. damit die Einnahme wenigstens grob überprüft werden kann. die auch von einer schlechten Therapie profitieren. warum Compliance wichtig ist. 7. wenn es Probleme mit der ART gibt – lieber gemeinsam ändern. 11. 3. Das Ausstellen von Rezepten sollte notiert werden. dass die Therapie nicht beliebig ausgewählt. sondern Teil der Routinebetreuung sein. Der Patient sollte das Gefühl haben. sondern auf seine Bedürfnisse hin zugeschnitten wurde. als den Patienten zu Hause werkeln lassen. ist nicht immer leicht zu beantworten. 6. Resistenzen können übertragen werden. sollten diese offen angesprochen werden. Der Patient sollte wissen. Falls Unregelmäßigkeiten auffallen.) oder Geld verschafften. Dem Patienten sollte in groben Zügen erklärt werden. solche Gespräche zu wiederholen – sie sollten nicht nur bei Therapie-Start oder -Wechsel geführt werden. ist erst einmal Zurückhaltung geboten. durch die die Compliance verbessert wird 1. andererseits sind die Medikamente sehr teuer und sollten nicht leichtfertig verschrieben werden. Wenn eine schlechte Compliance schon beim ersten Gespräch offensichtlich wird. dass der Patient sofort kommen kann und soll. Patient und Arzt sollten sich über den Therapieplan einig sein.

gängige Dreifachtherapien liegen zwischen 14. die anderen Medikamente sind auch nicht viel besser“). Jeder Patient darf und soll über sich selbst entscheiden (wenn er voll orientiert ist) – er muss nur wissen bzw. Wichtig ist die Botschaft an den Patienten: Wenn er es sich anders überlegt (und natürlich. Die anfänglich recht verbreitete Skepsis gegenüber ART hat angesichts der überwältigenden Erfolge der letzten Jahre deutlich abgenommen. Hautproblemen (seborrhoische Dermatitis. die die antiretrovirale Therapie aus Prinzip ablehnen. darf er wiederkommen! Eine inhaltliche Auseinandersetzung mit ärztlichen Duesbergianern führt nach unserer Erfahrung zu nichts. Die Sekte schrumpft. Beachtliche Unterschiede liegen selbst innerhalb der Wirkstoffklassen. Selbst bei den empfohlenen Primär-Therapien sind große Unterschiede erkennbar: So liegen die Jahres-Therapiekosten von zum Beispiel . der immer noch einen Zusammenhang von HIV und Krankheit leugnet). In Fällen wie diesen haben wir uns Aufklärungsgespräche schon vom Patienten unterschreiben lassen. In einem Gespräch lehnt es der Patient kategorisch ab. bislang nicht behandelter HIVInfektion. Oft sind diese Patienten in Behandlung bei jenen (fürchterlich fehlgeleiteten) Ärzten. die Patienten sehenden Auges in ihr Verderben laufen zu sehen. Sein Hausarzt hätte ihm von einer HIV-Therapie grundsätzlich abgeraten („an AZT kann man sterben. zumindest was seine HIV-Aktivitäten angeht. Eine Diskussion gegen die gebetsmühlenartig wiederholten Uralt-Argumente bindet und vergeudet nur Kräfte. die sich als sogenannte „Duesbergianer“ verstehen (nach Peter Duesberg. Der Patient stellt sich in der HIVAmbulanz vor. 30 CD4-Zellen/µl und einer zerebralen Toxoplasmose. Klinisch in recht gutem Zustand und geistig voll orientiert. Aptivus® mehr als dreimal so teuer. Zum Glück sind solche Fälle seltener geworden. die sich nach vier Wochen Akutbehandlung nun deutlich zurückgebildet hat (im letzten MRT sind noch vereinzelte Läsionen nachweisbar).000 Euro pro Jahr. Die Toxoplasmose-Erhaltungstherapie könne er deswegen wohl auch nicht weiternehmen. und Antibiotika lehne er ohnehin ab. Aufklärungsgespräche sollten möglichst ausführlich sein und schriftlich niedergelegt werden. Er müsse sich nun vor allem erst einmal in Ruhe erholen. ohne etwas tun zu können. zumal er seit dem ersten Tag im Krankenhaus an Durchfällen (Anmerkung: vielleicht Kryptosporidien?). Dazu ein Beispiel aus der Behandlungsrealität: Ca. So ist der (kaum noch eingesetzte) PI Crixivan ® vergleichsweise billig. Soor?) und außerdem an starker Gewichtsabnahme (MAC?) leide. Für Behandler kann es mitunter sehr schwierig sein. ohne bei obigem Beispiel sarkastisch zu werden: wenn das Toxoplasmose-Rezidiv da ist). Das Weltbild dieser Sektierer ist in sich geschlossen. Und: Um Peter Duesberg ist es (gottlob) auch ruhiger geworden. Epivir ®) und über 2. was er tut. 40-jähriger Patient mit langjährig bekannter. soll er heute entlassen werden. mit der dringlich empfohlenen ART zu beginnen.000 und 25.000 Euro (Fuzeon®) pro Monat. einem US-Virologen und AIDS-Dissidenten. hinreichend aufgeklärt sein über das. Kosten Antiretrovirale Medikamente sind teuer. Die Präparate kosten in Deutschland zwischen 300 (Emtriva®.272 ART Die Duesberg-Sekte Ein Sonderfall sind Patienten.

Patente werden genutzt. einen Einsatz außerhalb der bestehenden Indikationen gut begründen zu können. andere Substanzen aus der gleichen Wirkstoffklasse sich dagegen gleich um 200-300 % unterscheiden. Trizivir ® dagegen deutlich mehr als die Einzelsubstanzen – der Unterschied liegt bei rund 1. Krankenhaus.000 und $ 23. In der Hannoveraner Kohorte sanken die jährlichen Gesamtkosten pro Patient in den Jahren 1997-2001 von 35. Freedberg 2001). so dass volkswirtschaftlich insgesamt sogar Kosten reduziert werden (Sendi 1999). wenn nur aus Gründen der Pillenreduktion oder aus Sorge vor Langzeittoxizitäten umgestellt werden soll. aber auch Kassenpatienten können durchaus auf die Kosten der Medikamente aufmerksam gemacht werden – nicht um Schuldgefühle zu verursachen und die Unzulänglichkeiten des . Die weitaus meisten Substanzen schaffen es ohnehin nie auf den Markt. Behandlungen opportunistischer Infektionen. als Behandler ein Kostenbewusstsein für die Präparate zu haben. Es ist einem Patienten deshalb zuzumuten.Kosten 273 Kivexa®+Sustiva® mehr als 7. Nach Angaben von Roche verschlang allein die Entwicklung 600 Millionen Dollar. Auch durch Versuche der Krankenkassen. wenn es darum geht. Für jedes antiretrovirale Medikament gibt es gute Gründe.000 pro gewonnenem QUALY-Jahr aus (quality-adjusted year of life. ob die Entwicklungskosten überhaupt wieder eingespielt werden.865 auf 24. Dennoch bleibt unterm Strich die Tatsache: ART ist teuer. im Zuge des GKVModernisierungsgesetzes antiretrovirale Medikamente als Me-too-Präparate zu disqualifizieren. müssten weltweit viele Tausend Patienten über Jahre mit T-20 behandelt werden – ein unrealistisches Szenario. sondern es werden teilweise absurde Rückfragen auf die HIVÄrzte losgelassen.000 Euro niedriger als für Truvada®+Prezista®. Allerdings ist man gut beraten. So kostet Combivir ® in Deutschland genau so viel AZT und 3TC. und der Markt ist umkämpft. Selbst bei einer zugelassenen Substanz wie T-20 ist fraglich. Monopole bzw. USSchätzungen gehen von Kosten zwischen $ 13. Zweitens gibt es wohl kaum eine effektivere Therapie als die antiretrovirale. Die Preispolitik der pharmazeutischen Industrie ist mitunter schwer durchschaubar. Viele Patienten werden wieder arbeitsfähig. Dort wird nämlich inzwischen nicht nur genauer hingeschaut. Privatpatienten merken sie sowieso selbst. Bei aller Kritik und Kostendiskussion dürfen zwei Dinge nicht vergessen werden: Erstens die enormen Entwicklungskosten neuer Medikamente. Vorräte und Packungen noch aufzubrauchen. Im Vergleich zu vielen anderen Therapien ist das billig. Für eine Salvagetherapie eines Patienten mit multiresistenten Viren kommen im Jahr mitunter 50. Dies sollte man sich vergegenwärtigen.000 Euro und mehr zusammen. Auch wenn die Kosten (noch) nicht die Therapieentscheidung beeinflussen sollten und Deutschland ein vergleichsweise kleiner Markt ist: Es ist wichtig. sollte man sich nicht unter Druck setzen lassen.482 Euro (Stoll 2002). die teilweise eine Milliarde Dollar und mehr betragen. sich gegen Krankenkassen zur Wehr zu setzen. Um dies und die hohen Produktionskosten zu decken.000 Euro/Jahr! Auch warum einige direkt konkurrierende Präparate (3TC und FTC) fast auf den Cent genau gleich viel kosten. Keine Frage: es wird viel Geld mit der ART verdient. Truvada® sogar etwas weniger als Tenofovir+FTC.und Pflegekosten können durch ART eingespart werden. ist durch Entwicklungskosten allein sicher nicht zu begründen.

Castro J. Carmona A. Scientific obstacles to an effective HIV vaccine. 3TC. Cambodian leader throws novel prevention trial into limbo. Correlates of HIV-1 shedding in cervicovaginal secretions and effects of antiretroviral therapies. Es wird sicherlich in Zukunft immer wichtiger. AIDS 2006. Freeman EE. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. AIDS 2003. Literatur zu Prävention. Effect of HAART on cervicovaginal HIV-1 RNA. 2009 Apr 17. Impact of directly observed therapy on long-term outcomes in HIV clinical trials. Mlaba N. Frank I. Aufgrund der Zuzahlungspflicht für jede Packung winken da viele Patienten sowieso ab. Mayer KH. et al. Müller M. et al. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. Nat Med 2001. J Infect Dis 2005. Review. Hughes J. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. wie sich die Preise entwickeln werden. placebo-controlled. 16:2329-33. Treat Everyone Now? A 'Radical' Model to Stop HIV's Spread. Knobel H. Garcia de Olalla P. Strick LB. Reinert S. Cohen J.322:1453.17:2169-76. Maslankowski L. randomized. kann man auch für mehrere Monate rezeptieren. 13 Suppl 1: S61-72. et al. Weinstein MC. cross-over trial. Weiss HA. Bailey RC. Die Verschreibung von mehr als drei Monatspackungen sollte auf jeden Fall vermieden werden. Bruce RD. Losina E. Lagarde E. Hernando V. Taljaard D. Goujard C. Wald A. et al. Crepaz N.43:324-6. AIDS 2002. N Engl J Med 2001. Highly active antiretroviral therapy and sexual risk behavior: a meta-analytic review. Nur so kann vermieden werden. Fischl M. Suligoi B. JAMA 2004. 7:1016-20. et al. De Cock KM . Lancet 2008. 2: 298. Marincovich B. 23:461-9.20:73-83. D4T und Abacavir wird es noch in diesem Jahrzehnt an den Kragen gehen. Impact of aciclovir on genital and plasma HIV-1 RNA in HSV-2/HIV-1 co-infected women: a randomized placebocontrolled trial in South Africa. J AAIDS 2002. del Romero J. et al. Abstract 528. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised. Male circumcision for HIV prevention in young men in Kisumu. et al. Kenya: a randomised controlled trial. Science. 40: 96-101. Cross PL. Freedberg KA. Gilks CF. et al. 31 Suppl 1:S10-5.369:643-56. AIDS 2000. controlled trial. Hayes RJ. placebo-controlled trial. Friedland GH. Increase in at-risk sexual behaviour among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort. Zwahlen M. 371:2109-19. et al. Collier AC. Glynn JR. Gershengorn HB. 14: 415-21. Randomized. Kosten Altice FL. Bis zum Ende des Patentschutzes für den ersten PI ist noch etwas Zeit: Saquinavir wird erst 2010 freigegeben. Attaining higher goals in HIV treatment: the central importance of adherence. 2008. 2008. Kahn JO. Parker CB. Aschenbach AN. Moses S. 15th CROI 2008. Can antiretroviral therapy eliminate HIV transmission? Lancet. AIDS. Chicago. 8th CROI 2001. Natural pregnancies in HIV-serodiscordant couples receiving successful antiretroviral therapy. Nicht nur das AZT-Patent fällt – auch den Patenten für DDI. sondern um ein Bewusstsein für den Wert dieser Therapie zu schaffen.344:82431. Egger M. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIV-infected drug users: a prospective. Leal M. Dies gilt auch. AIDS 2009.45:770-8. . J Acquir Immune Defic Syndr 2005. Lo YR. discussion S24-5. Diese sind allerdings nicht unumstritten. controlled intervention trial of male circumcision for reduction of HIV infection risk: the ANRS 1265 Trial. Garcia S. Rodriguez C. Safety and acceptability of cellulose sulfate as a vaginal microbicide in HIV-infected women. Ribaudo H. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. Cohen J. Predicting the unpredictable: transmission of drug-resistant HIV. et al. Barreiro P. Baeten JM. Castilla J. 305:1092. Compliance. CID 2007. dass man bei Unverträglichkeiten oder mangelnder Wirksamkeit auf Pillenbergen sitzen bleibt. Auvert B. Desrosiers R. El-Sadr WM. PLoS Med 2005. Clayton T. Es sollte vor allem am Anfang nur Monats-Packungen verschrieben werden. 20: 1109-16. wenn eine Umstellung im Raum steht. Cu-Uvin S. Desquilbet L. et al. AIDS 2006. Caliendo AM. Low N. et al. Deveau C. Lucchetti A. Abstract 91. Blower SM. double-blind. 192:1398-406. The cost effectiveness of combination antiretroviral therapy for HIV disease. et al. 198:1804-8. Fiore JR. Impact of adherence and HAART on survival in HIV-infected patients. Delany S. J AIDS 2002. J Infect Dis 2008. sich kontinuierlich über die Kosten der ART zu informieren. Boston. Celum C.274 ART Gesundheitssystems auf den Patienten abzuwälzen. Mukherjee AL. Monroig R. Wenn die ART vertragen wird und konstant wirkt. Lancet 2007. Herpes simplex virus (HSV)-suppressive therapy decreases plasma and genital HIV-1 levels in HSV-2/HIV-1 coinfected women: a randomized. Attia S. A randomized study of serial telephone call support to increase adherence and thereby improve virologic outcome in persons initiating antiretroviral therapy. Nov 25. Viele Firmen bieten mittlerweile Dreimonatspackungen an. et al. Hart TA. Del Romero J. Marks G. Maru DS. et al. Man darf gespannt sein. Williams A. 292:224-36. USA. AIDS 1999. J AIDS 2006. 30:105-10. Whitworth JA. Science 2004. Saracino A. et al.

Singh JA. 13:1115-22. Mannheimer S. Critchlow CW. Kashuba AD. Gresenguet G. et al. 34: 1115-21. Clarke EEK. Weiss HA. Marcelin AG. Martin JN.16:39-45. Muller M.5% PRO 2000/5 gel for the prevention of HIV infection in women: results of the HPTN 035 trial. Antiretroviral drug concentrations and HIV RNA in the genital tract of HIV-infected women receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Kippax S. The abandoned trials of pre-exposure prophylaxis for HIV: what went wrong? PLoS Med 2005. J AIDS 2006. Peterson L. Residual HIV-1 disease in seminal cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without ongoing cellular infections. et al. Swiss HIV Cohort Study. Lambert-Niclot S. Reduction of HIV-1 RNA levels with therapy to suppress herpes simplex virus. Bucher HC. 300:1674-84. Sendi PP. Boston. Yip B. Harrigan PR. Van Der Laan M. 368: 522-5. Lancet. 16th CROI 2009. Gallant JE. Anema A. 133:2130. Benning L. Monthly antibiotic chemoprophylaxis and incidence of sexually transmitted infections and HIV-1 infection in Kenyan sex workers: a randomized controlled trial. 4:95-9.5: Garnett GP . Safety and preliminary effectiveness of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for prevention of HIV infection in women Abstract. et al. Morin SF. Safety and effectiveness of vaginal microbicides BufferGel and 0. Bagnarelli P. Clin Infect Dis 2002. Miller LG. AIDS 2002. Prevention of rectal SHIV transmission in macaques by daily or intermittent prophylaxis with emtricitabine and tenofovir. 34:1391-5. 15:1287-94. PLoS Med 2008. JAMA 2004. Quinn TC. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Vernazza PL. Rethinking nonadherence: historical perspectives on triple-drug therapy for HIV disease. J Acquir Immune Defic Syndr 1999. Lancet Infect Dis 2005. Celentano DD. Mills E.356:790-9. Shade SB. South Africa. Foulongne V. et al. Nunnari G. Taylor D. 16th CROI 2009 Montréal. adherence. Guyatt G. AIDS 1999. Cost effectiveness of HAART in HIV-infected patients. et al. AIDS 2004. Paterson DL. Liuzzi G. . XVI IAC 2006. et al. How well do clinicians estimate patients´ adherence to combination antiretroviral therapy? J Gen Intern Med 2002. Xu J. Deeks S.46:719-25. The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIV-infected persons in clinical trials. 49:544-51. 41:385-392. 342:9219.37:1112-8. HIV Med 2008. Reed JB. et al. Weber R. Emanuel EJ. AIDS 2000. Deeks J. et al. HIV Clin Trials 2001. Hays RD. 2008. et al. Karim SA. Ramjee G. Male circumcision for the prevention of heterosexually acquired HIV infection: a meta-analysis of randomized trials involving 11. et al. Detection of HIV-1 RNA in seminal plasma samples from treated patients with undetectable HIV-1 RNA in blood plasma. Lerner BH.16th CROI 2009 Montréal. Association between adherence to antiretroviral therapy and HIV drug resistance. Van de Ven P. Murri R. Randomized trial of male circumcision for HIV prevention in Rakai. Self-reported nonadherence with antiretroviral drugs predicts persistent condition. et al. Harr T. Kuypers JM. Dubler NN.1999. Montaner JS. 2:323-9. Padian NS. Matts J. 2:e234. Ammassari A. 22:358-63. Glass TR. Gange SJ. Abstract 50. Nov 25. Steward WT. Maher K.htm Hogg R. Baggaley RF. J AIDS 2007. Rezk N. Diaphragm and lubricant gel for prevention of HIV acquisition in southern African women: a randomised controlled trial. Richardson B. Klimas N. Marks G. Gray R. Grulich A.Kosten 275 Garcia-Lerma JG. 129:573-8. 9:332-5. A combination of nucleoside analogues and a protease inhibitor reduces HIV-1 RNA levels in semen: implications for sexual transmission of HIV infection.org/2007/Abstracts/30666. 17: 1-11. Sethi AK. LeGoff J. Mohr J. Schwarze S. et al. Cooper C. et al. Schwebke JR. Abstract 92. Association of antiretroviral therapy with detection of HIV-1 RNA and DNA in the anorectal mucosa of homosexual men. Delong A. Dye C. Nov 25. Abstract: http://www. Abstract 51. Qari SH. 2008. Otero M. Non-adherence to triple combination therapy is predictive of AIDS progression and death in HIV-positive men and women. Moore RD. The case for expanding access to highly active antiretroviral therapy to curb the growth of the HIV epidemic. and the Toronto Mucosal HIV Res Group. Modelling the effect of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. should we? Lancet. Nagelkerke NJ. Wawer MJ. and the Pitie-Salpetriere AMP a Risque Viral Study Group. 368:531-536. Lancet 2006. Kigozi G. et al. Levy AR.370:251-61. Montréal. Mills EJ. Grady C. Liu H. 13th International AIDS Conference 2000. Sewankambo N. Otten RA. Hosseinipour M. Uganda. 192:1315-7. Flores SA. and response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans Affairs Medical Center. Kwara A. Can antiretroviral therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect Dis 2002. et al. J Infect Dis 2005. Kerr T. Abstract 48LB. Kemal K. Ann Intern Med 1998. Ouedraogo A. Fletcher MA. Wood E. nicht stark: Was man von den "AIDS-Skeptikern" wirklich lernen kann. Cohen MS. Durban. Chan K.291:2555-62. Gilks CF. N Engl J Med 2000. Gulick RM. Rosenblum M. Los Angeles. et al. JAMA 2008. AIDS 2007. Page-Shafer KA. HIV and male circumcision--a systematic review with assessment of the quality of studies. Dornadula G. Abstract 155LB. et al. Millett GA. Disease progression. Abstract TuOrB419. Prestage G. 16th CROI 2009 Montréal. et al. Clin Infect Dis 2003.14: Law MG. Cervicovaginal HIV-1 and herpes simplex virus type 2 shedding during genital ulcer disease episodes. Coletti A. 18:81-8. Nagot N. et al.retroconference. Neely MN. Abstract 583. 15th CROI 2008. The risk of virologic failure decreases with duration of continuous viral suppression for adherence levels > 50%. AIDS 2001. 14th CROI 2007.050 men. De Luca A. AIDS vaccine at the crossroads. et al. Correlates of Self-Reported Nonadherence to Antiretroviral Therapy in HIV-Infected Patients: The Swiss HIV Cohort Study. Kaul R. Kovacs C. Review. et al. Porco TC. Toronto. Chirianni A. Antivir Ther. A behavioral intervention reduces HIV transmission risk by promoting sustained serosorting practices among HIV-infected men who have sex with men. would we. van der Straten A. et al. Circumcision and HIV prevention research: an ethical analysis. Lancet 2007. J AIDS 2008.44:38-42. Swindells S. Lampinen TM. et al. Siegfried N. Lancet 2006. Piazza M. Kimani J. Friedland G. 5: 165-73.21:1569-78. Hogg R. Bangsberg D. Clementi M. Ann Intern Med 2000. Treating our way out of the HIV pandemic: could we. Viral load and heterosexual transmission of HIV type 1. Abnormal vaginal flora as a biological risk factor for acquisition of HIV infection and sexually transmitted diseases. Persistent HIV RNA shedding in semen despite effective ART. Circumcision status and risk of HIV and sexually transmitted infections among men who have sex with men: a meta-analysis. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Tyndall M. Decline in HIV infectivity following the introduction of HAART. De Geest S. NEJM 2007. Nathanson N. Lie RK. Getretener Quark wird breit. Serwadda D. Herbst JH. Tubiana R. et al. Clin Infect Dis 2008. Granich RM . Sheth P. Cervical shedding of HIV-1 RNA among women with low levels of viremia while receiving highly active antiretroviral therapy.

et al. 2:487-93. Kigozi G. Vernazza PL.52:290-3. J Infect Dis 2002. Effect of herpes simplex suppression on incidence of HIV among women in tanzania. Hayes RJ. a nonoxynol-9 vaginal gel. Blower SM. Gouws E. Thomas SL. Trial of male circumcision: prevention of HSV-2 in men and vaginal infections in female partners. Uganda. 3: Wood E. et al. Lack of effectiveness of cellulose sulfate gel for the prevention of vaginal HIV transmission. Jamieson B. Foulongne V. Is transmission of HIV-1 in non-viraemic serodiscordant couples possible? Antivir Ther 2008. et al. The potential impact of male circumcision on HIV in Sub-Saharan Africa. Velasco-Hernandez JX. Rusizoka M. Sex Transm Infect 2006. Tovanabutra S. Berger A. Munabi SK. 360: 971-7. rakai. et al. Alary M. Tobian A. Herpes simplex virus and HIV-1: deciphering viral synergy. Quinn T. and genital herpes: a systematic review and metaanalysis. Serwadda D. 358:1560-71. Lancet 2002. Schechter M. Lancet 2006. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. Serwadda D. Stürmer M. et al. on HIV-1 transmission in female sex workers: a randomised controlled trial. J Acquir Immune Defic Syndr. et al.14:117-21. Hogg RS. Wawer M. Van Damme L. Eur J Med Res 2002. J Acquir Immune Defic Syndr 2004. Adherence to antiretroviral therapy by HIV-infected patients. Boechat LJ. The Swiss HIV Cohort Study. Segondy M. Boston. Lloyd-Smith JO. PLoS Med 2006. Trial of male circumcision in hiv+ men. Mirembe FM. Abstract 33LB. Yip B. 82: 101-9 Williams BG. et al. Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. Troiani L. Watson-Jones D.276 ART Stoll M. et al. 13:729-32. Melo MF. Govinden R. N Engl J Med 2008. Gershengorn HB. Robison V. Claes C. Yang O. Male circumcision and risk of syphilis. et al. J Virol 2005. Doerr HW. Van Damme L. Direct costs for the treatment of HIV-infection in a German cohort after the introduction of HAART. Could widespread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? Lancet Infect Dis 2002. 15th CROI 2008. et al. et al. 359:463-72. uganda: effects in HIV+ men and in women partners. Abstract 28LB. 7:463-471 Stone A. Turner BJ. Lancet Infect Dis 2008. 2002. Microbicides: stopping HIV at the gate. 185 Suppl 2: S143-51. Van de Perre P. Genital HIV-1 viral load is correlated with blood plasma HIV-1 viral load in Brazilian women and is reduced by antiretroviral therapy. HIV-1 Clade B superinfection: evidence for differential immune containment of distinct clade b strains. Rakai. Vettore MV. Effectiveness of COL-1492. Jiang S. Flepp MJ. 79:860-8 . Ramjee G. Wongtrakul J. chancroid. Weiss HA. Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. AIDS 2000. J Infect 2006. Daar E. Weiss HA. N Engl J Med 2008. Barroso PF. 15th CROI 2008. 35:261-8. 8:490-7. Boston. 368: 431-3. 29:275-83. et al. Schulte E. Gute P.

Elektrolyte. Ein Urinstix kann bei Patienten. Meteorismus und gelegentlich auch Obstipation auftreten. sowie das Messen der Vitalparameter sind empfehlenswert. Diarrhoen und Übelkeit bis hin zu Erbrechen. Typische Symptome sind Völlegefühl. Unverträglichkeiten?). Zu den metabolischen Störungen siehe das Kapitel Lipodystrophie-Syndrom. Die Vorbereitung auf etwaige Probleme und mögliche Lösungen verbessert außerdem die Akzeptanz und Adhärenz erheblich. Intensität. die Tenofovir einnehmen. abdominale Schmerzen. MagenDarm Probleme sind der häufigste Grund für einen Therapieabbruch oder Wechsel (Chubineh 2008). Yuan 2006).Management von Nebenwirkungen 277 7. Pankreas. Die Patienten sollten daher über mögliche Nebenwirkungen umfassend und verständlich informiert werden. Appetitlosigkeit. ferner Nüchternblutfette und -glukose. Anamnese (Allergien. Weiterhin können Sodbrennen. eine Proteinurie entdecken helfen. seltener auch unter 3TC und . Ein verzögerter Therapiebeginn (Nolan 2005). Fluktuation und Reproduzierbarkeit der Beschwerden sind weitere wichtige Aspekte. Das Routine-Labor umfasst ein kleines Blutbild.oder Nerven-Schäden verhindern. Dies kann zum Beispiel bei einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir Leben retten und irreversible Nieren. Leber-. eine symptomorientierte körperliche Untersuchung. dass die meisten Patienten ihre ART über Jahre hinweg gut tolerieren. Diarrhoen treten vor allem unter Ritonavir-haltigen Kombinationstherapien auf. auch Phytotherapeutika wie Johanniskraut) ist wichtig. Dennoch sind auch bei beschwerdefreien Patienten Kontrollen in mindestens dreimonatigen Abständen zu empfehlen. B. Mitunter ist es schwierig zu unterscheiden. Management von Nebenwirkungen Christiane Schieferstein und Thomas Buhk Nebenwirkungen von Medikamenten – auch unerwünschte Medikamentenwirkungen genannt – können die Behandlung der HIV-Infektion erheblich erschweren. Gastrointestinale Beschwerden Gastrointestinale Beschwerden gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen. Bei aller Aufklärung dürfen die Patienten allerdings auch nicht verängstigt werden – die umfangreichen Beipackzettel tun oft ohnehin ein Übriges. Therapiewechsel oder -abbrüche sind oft die Folge. 25 % der Patienten ihre erste ART innerhalb des ersten Jahres aufgrund von Nebenwirkungen (d`Arminio Monforte 2000. Übelkeit ist ein mögliches Symptom vor allem bei AZT. Adhärenzprobleme.und Nierenretentionswerte. Eine genaue Anamneseerhebung mit der Frage nach begleitenden Medikamenten (z. weil sie im subjektiven Empfinden des Patienten zu Hauptwirkungen werden können. Vorweg sei betont. Zu Beginn einer neuen ART empfehlen wir die erste Wiedervorstellung nach ein bis zwei Wochen und in den folgenden ersten vier Monaten in vierwöchentlichem Rhythmus. ob ein Symptom durch die HIV-Infektion hervorgerufen wird oder durch die antiretrovirale Therapie. So wechseln ca. Sie können bei fast allen antiretroviralen Medikamenten – insbesondere in der Anfangsphase – auftreten.

Unter AZT wird anfangs selten eine ausgeprägte Form von gastritischen Schmerzen. Elotrans®. In den meisten Fällen treten die Symptome zu Beginn der Behandlung auf und lassen nach etwa ein bis vier Wochen nach. AZT sollte dann ersetzt werden. B. Oralpädon®. Ingwer. am besten 30-45 Minuten vor jeder ART-Einnahme. Sind bei den Durchfällen andere Ursachen wie zum Beispiel Infektionen. Treten gastrointestinale Beschwerden unter länger bestehender ART neu auf.und Zuckerreiches). MCP®).278 ART 2008 DDI. Persistiert die Übelkeit über einen Zeitraum von 2 Monaten hinaus. Sinnvoll ist auch die Einnahme von häufigen kleinen Mahlzeiten. Andernfalls sind Adhärenzprobleme vorprogrammiert. Sollte allerdings die Nüchterneinnahme vorgeschrieben sein. Auch in Frage kommen Dimenhydrinat (Vomex A®). Zudem helfen bewährte Hausmittel (Tabelle 1). Nikotin. Bei PI-assoziierten Diarrhoen sind Haferkleie-Tabletten wirksam. wie auch zu einer reduzierten Resorption der antiretroviral wirkenden Substanzen mit einem erhöhten Resistenzrisiko. so ist eine Therapieumstellung zu erwägen. eine Gastritis oder eine infektiöse Enteritis wahrscheinlicher. Mit Fett und Milchprodukten sollte vorsichtig umgegangen werden. Pfefferminz oder Kamille als Tee oder Bonbons helfen ebenfalls. abgekochtes raumtemperiertes Wasser oder Tee zu einem Liter auffüllen und einen Teelöffel Jodsalz und zwei Esslöffel Zucker dazugeben. Bei regelmäßiger Einnahme oder höheren Dosierungen sind Dyskinesien zu beachten. Simeticon (Sab simplex® Suspension) oder 5HT3-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran ®). Führt dies nicht zum Erfolg. Aspirin oder auch zu scharfes Essen sollten vermieden werden. Bewährt hat sich Metoclopramid (Paspertin®. Bei Elektrolytverlusten sind Sportgetränke oder Kräutertees wie auch Elektrolytlösungen in Pulverform sinnvoll (z. kann medikamentös gegengesteuert werden. können kleine Mengen an Salzstangen oder fettarme salzige Cracker die Übelkeit verringern. Sie können gleichzeitig mit der ART eingenommen werden (Tagesdosis 1500 mg). Kaffee. Santalyt®). empfiehlt sich das Vermeiden schwer verdaulicher Nahrungsmittel (wie Fett. . Alkohol. so kann das Medikament auch zu den Mahlzeiten eingenommen werden. einer Magen-Darmspiegelung mit Biopsien und einem H2-Atemtest ausgeschlossen. sondern für ein bis zwei Wochen regelmäßig eingenommen werden. Man kann eine Dehydrationslösung selbst herstellen: 5 Orangen auspressen. Dimeticon (Sab simplex® Kautabletten). Neben der teilweise erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität können die gastrointestinalen Beschwerden zu Dehydrierung und zu Mangelernährung mit Gewichtsverlust führen. Diarrhoen Wichtigste Maßnahme bei massivem Durchfall ist der Ausgleich von Flüssigkeitsund Mineralstoffverlusten. Übelkeit und Erbrechen beobachtet. B. eine Sprue oder eine Laktoseintoleranz mittels Stuhlkulturen. sind andere Ursachen wie z. Übelkeit und Erbrechen Führt die Einnahme auf nüchternen Magen zu Übelkeit und Erbrechen. Antiemetika sollten nicht bei Bedarf.

oder Reisschleim mit Johannesbrotmehlpulver andicken. aber ohne Kern und Kerngehäuse reiben) . Aber auch für Darunavir. Weil Kalzium viele Substanzen bindet.Johannesbrot (Hafer. Pektin enthalten: . Hepatotoxizität Leichte Leberwerterhöhungen sind unter ART häufig. Bei PI-assoziierten Diarrhoen kann Kalzium helfen (Turner 2004) und zwar in einer Dosierung von 2 x 500 mg/d (Kalziumkarbonat. 5 Tropfen (maximal 15-20 Tropfen . Heiser 2004). B. Saccharomyces boulardii (Perenterol®) oder Lactobacillus acidophilus und bifidus (z. Hepatotoxizität ist insgesamt bei Patienten mit vorgeschädigter Leber häufiger (Soriano 2008). Flohsamen sind auch gut wirksam (Mucofalk®. 30 g/Tag). B. getrocknete Heidelbeeren (Tee. Kreon®. Auch medikamentenassoziierte Diarrhoen können sie gelegentlich bessern. sollte mit Loperamid (Imodium®. Tabelle 1: „Hausmittel” zur Linderung von Durchfällen Pektinkost Pektin ist ein unverdaulicher Ballaststoff.oder Reisschleimsuppen wirken beruhigend auf den Magen-Darmtrakt und lassen sich mit pektinhaltigen Nahrungsmitteln und Jodsalz gut kombinieren. die den Durchfall lindern helfen.Karotten (gekocht und püriert – als Suppe zubereitet) . max. Atazanavir. Sie sollten nicht mit Loperamid oder Opiumtropfen und zeitlich versetzt zu der ART eingenommen werden. Sind mit den beschriebenen Maßnahmen die Diarrhoen nicht ausreichend behandelbar und lässt sich die antiretrovirale Therapie nicht modifizieren. dann jeweils 2 mg nach jedem Durchfallschub. der Wasser und Giftstoffe bindet und so Durchfall lindert. Ritonavir und Tipranavir beobachtet. Gerbstoffe Schwarz. Indinavir. Nelfinavir . B. Panzytrat®) können ebenfalls bei PI-assoziierten Diarrhoen versucht werden.und Grüntee.Management von Nebenwirkungen 279 Die orale Gabe von Glutamin (10-30 g/Tag) oder Alanyl-Glutamin (bis 44 g/Tag) kann die Diarrhoe lindern und die Malabsorption antiretroviraler Medikamente wesentlich reduzieren (Bushen 2004. Schwere Leberschäden wurden vor allem unter Nevirapin. schwere Leberschäden kommen in bis zu 6 % vor (Becker 2004). Efavirenz. Pankreasenzyme (z.cave Ileus-Gefahr bei Überdosierung). Schleimsuppen Haferschleim. sollte es ebenfalls in einem mindestens zweistündigen Abstand zur ART eingenommen werden. Begonnen wird mit ca. Leberversagen ist dagegen sehr selten (Nunez 2005). so dass sie sich bei infektiösen Enteritiden eignen.Äpfel (roh mit Schale. initial 2-4 mg. ein Versuch mit z.Bananen (pürieren oder mit einer Gabel zerdrücken) . Die Opiumtinktur (BTM-Rezept notwendig) lässt sich durch die Tropfenform recht gut dosieren. maximal 16 mg am Tag) oder der Opiumtinktur die Darmmotilität gehemmt werden. Kalzium 500 dura® oder Calcium Sandoz forte®).B. Pulver) und dunkle Schokolade enthalten einen hohen Anteil an Gerbstoffen. Eine Reihe von Hefepilzen oder Probiotica verdrängen unerwünschte Bakterien aus dem Darm. Metamucil® oder Pasomucil® – 2-6 Mal täglich ein Teelöffel. z. Omnisept Durchfallkapseln ®) ist lohnenswert.

bei vorbehandelten Patienten. Indinavir oder Tipranavir (Sulkowski 2004). In einer Kohorte von antiretroviral naiven Schwangeren in Mozambique konnte ebenfalls gezeigt werden. Immunstatus und Body-Mass-Index (BMI) abhängig zu sein. Sulkowski 2002). Die retrospektive Analyse der Datenbank der Firma Boehringer Ingelheim zeigte. dass Frauen im Vergleich zu Männern. Thrombozytopenie und Niereninsuffizienz (Servoss 2006.gov/cder/drug/advisory/nevirapine. Die Firma Boehringer Ingelheim weist daher in ihrer Fachinformation darauf hin. Risikofaktoren für das Auftreten einer schweren Leberschädigung sind Transaminasenerhöhung vor Beginn der Therapie. Frauen mit CD4-Zellzahlen > 250/µl und Männer mit CD4Zellzahlen > 400/µl ein leicht erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität haben. Die symptomatische Lebertoxizität unter Nevirapin scheint von Geschlecht. Auch im Rahmen einer Postexpositionsprophylaxe kann Nevirapin zu fatalem Leberversagen führen.htm). Bjornsson 2006. De Lazarri 2008). die auf Nevirapin wechseln. Bei Verdacht auf eine hepatische Reaktion sollte das betreffende Medikament daher definitiv abgesetzt werden. Eine mögliche Ursache ist ein Immunrekonstitutionssyndrom unter ART mit erhöhter zytolytischer Aktivität gegen hepatitisvirusinfizierte Leberzellen. Clark 2002) gibt es Berichte.fda. scheint das Risiko deutlich geringer zu sein (Mallolas 2006. Unter Nevirapin und unter Tipranavir sind sogar tödliche Fälle von Leberversagen beschrieben (Rachlis 2007. PIs können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie zu Hepatotoxizität führen. wie sie für NNRTIs typisch sind. insbesondere bei Patienten mit chronischer viraler Hepatitis und bei Therapie mit geboostertem Atazanavir. “falls der Nutzen das Risiko überwiegt“ (http://www. Chan-Tack 2008). Ein weiterer . Bei vorgeschädigter Leber sollten unter ART die Leberenzyme sehr engmaschig (siehe unten) kontrolliert werden. dass Nevirapin bei Frauen mit CD4-Zellzahl > 250/µl oder bei Männern mit CD4-Zellzahlen >400µl nur verabreicht werden sollte.280 ART 2008 und verschiedene Nukleosidanaloga (Carr 2001. dass schwere Lebertoxizität bei höheren CD4-Zellzahlen häufiger auftrat (Jamisse 2007). treten dagegen in den ersten 12 Wochen auf. Bei Einmalgabe zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung sind bisher keine tödlichen Verläufe bekannt (Jackson 2003). Hinsichtlich des Zeitpunktes der Hepatotoxizität gibt es deutliche Unterschiede: die durch mitochondriale Toxizität verursachte hepatische Steatosis unter NRTIs wird nach mehr als 6 Monaten manifest (Montessori 2003). chronische Hepatitis B oder C. NNRTIs Unter Nevirapin kommt es häufiger als bei anderen antiretroviralen Medikamenten zu Hepatotoxizität. Hierbei handelte es sich fast ausschließlich um antiretroviral naive Patienten. PI-Therapie. Derart erhöhte Risiken bestehen allerdings offenbar vor allem bei therapienaiven Patienten. Hypersensitivitätsreaktionen mit Leberbeteiligung. Das klinische Spektrum reicht von klinisch asymptomatischen Leberwerterhöhungen bis hin zum plötzlich auftretenden tödlichen Leberversagen (Bjornsson 2006). die Einnahme von lebertoxischen Medikamenten.

Leberwerterhöhung mehr als das Fünffache der Norm) als unter anderen geboosterten Pis (Hicks 2006). Die Leberwerte sollten bei Beginn einer . Haben sich die Leberwerte nach Absetzen wieder normalisiert und zeigt der Patient keine klinischen Zeichen einer Hepatitis. kein Exanthem und keine Allgemeinsymptome. und zwar unabhängig vom Geschlecht oder der CD4-Zellzahl (Manfredi 2006). um strukturelle Leberveränderungen (z. Ein Risikofaktor scheint eine chronische Hepatitis C zu sein. Sie entspricht pathophysiologisch einem Morbus Meulengracht und ist von der Höhe des Atazanavirspiegels abhängig (Smith 2006). Nevirapin sollte dann möglichst vermieden werden (Torti 2007). Vorbestehende Lebererkrankungen scheinen das Risiko deutlicher Transminasenerhöhungen unter geboostertem Atazanavir nicht wesentlich zu erhöhen (Pineda 2008). ob Nevirapin . Zwischen Juni 2005 und März 2007 wurden 12 Fälle tödlichen Leberversagens der FDA gemeldet (Chan-Tack 2008). ist eine Therapieumstellung nicht zwingend notwendig (Sulkowski 2004). Unter Tipranavir können signifikante Leberschäden auftreten.h. muss Nevirapin sofort gestoppt werden. Falls die Leberenzyme über das 3.5fach erhöhtes Risiko für erhöhte Transaminasen unter Tipranavir.5-fache der Norm ansteigen. kann man individuell entscheiden. Die Lebertoxizität bei Nevirapin tritt in der Regel in den ersten 18 Wochen auf. Eine Studie zeigte überdies einen Zusammenhang zwischen Nevirapinassoziierter Lebertoxizität und niedrigem BMI: Frauen mit einem BMI < 18. In der Regel geht diese Bilirubinerhöhung nicht mit Symptomen eines Leberzellschadens einher.unter engmaschigen Kontrollen! . Kontorinis 2003).5 hatten ein erhöhtes Risiko (Sanne 2005). Dennoch brechen einige Patienten die Therapie wegen Ikterus ab. Bei Leberzirrhose Child B oder C ist es kontraindiziert. Nach Absetzen normalisiert sich das Bilirubin rasch. Ist das Bilirubin deutlicher und konstant erhöht. Protease-Inhibitoren Atazanavir und Indinavir inhibieren die UDP-Glucuronyltransferase und verursachen in bis zu 47 % eine Erhöhung des indirekten Bilirubins.erneut eingesetzt wird. sollte Atazanavir abgesetzt werden: Niemand weiß um die Langzeitfolgen konstant erhöhter Werte. B. wenn es einer laufenden Efavirenztherapie hinzugefügt wird (Lattuada 2008).Management von Nebenwirkungen 281 Vergleich von 742 Patienten mit entweder Nevirapin oder Efavirenz zeigte unter Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität. In RESIST kam es signifikant häufiger zu deutlich erhöhten Leberwerten (Grad 3 oder 4. d. nicht-alkoholische Steatohepatitis oder Leberzirrhose) frühzeitig zu erkennen und lebertoxische Medikamente zu vermeiden. Meist ist keine Umstellung notwendig. Vor ART-Beginn sollte neben der Hepatitisserologie auch eine OberbauchSonographie durchgeführt werden. Bei Lebervorschädigung und bei chronischer Hepatitis sollte Tipranavir nur zurückhaltend und unter regelmäßiger Kontrolle der Leberwerte eingesetzt werden. Ist das Bilirubin isoliert und nur leicht erhöht (bis 3–5fache der Norm). Bei erneutem Anstieg der Leberenzyme muss Nevirapin für immer abgesetzt werden. Bei chronischer Hepatitis besteht ein 2. Dies gilt auch für Tenofovir. Mäßige Leberwerterhöhungen kommen auch unter Efavirenz vor (Gutierrez 2008.

auftreten. vergrößerter Mitochondrien) von anderen Leberschäden abgrenzen.Serologie. EBV.5-fachen Wert der Norm) und zeigt sich keine klinische Symptomatik. Selten treten schwere Fälle auf. Der Ort der Schädigung ist der proximale Tubulus. Oberbauchsonographie). Dies gilt vor allem bei PIs. Sind GOT und GPT nur leicht erhöht (unter dem 3. Wenn Enzymerhöhungen erst später.2 % eine Erhöhung des Serumkreatinins (Nelson 2007). für Nevirapin konnte hingegen keine eindeutige Beziehung zwischen Hepatotoxizität und Höhe der Plasmaspiegel nachgewiesen werden. In Tierversuchen zeigte sich eine dosisabhängige Nephrotoxizität (siehe Kapitel HIV und Niere). Bei chronischer Hepatitis B sollten HBV-wirksame Substanzen wie 3TC/FTC und Tenofovir in die ART integriert werden. In einer Studie zeigte sich bei 2. Zuweilen neigen Spezialisten diesbezüglich zu einem Tunnelblick. Kalium. Es kommt zu einer vermehrten Ausscheidung von Glukose. Eine Leberbiopsie kann eine NRTI-induzierte Steatose (Nachweis einer mikrovesikulären Steatose und deformierter. nach mehr als sechs Monaten. Harnsäure. auch in Truvada® und Atripla®) ist ein Nukleotidanalogon wie die beiden nephrotoxischen Substanzen Adefovir und Cidofovir. Rifkin 2004). Bikarbonat. Die Nephrotoxizität tritt oft erst nach mehreren Monaten auf. Aminosäuren und Proteinen im Urin. Izzedine 2004.. Risikofaktor ist eine relativ hohe TenofovirExposition. Schließlich ist an Interaktionen und an die hepatotoxischen Wirkungen anderer Medikamente zu denken (z. Laktatspiegel?). als proximale Tubulopathie mit Fanconi-Syndrom und als nephrogener Diabetes insipidus präsentieren. B. eine hypophosphatämische Osteomalazie und Hypokaliämien sind ebenfalls selten (Rollot 2003. Bei allen anderen Medikamenten reichen anfangs monatliche Kontrollen. Patienten können eine renale Dysfunktion entwickeln (Crane 2007. Phosphat. Diese kann durch eine verminderte Ausscheidung bei Nierenfunktionseinschränkung bedingt sein. kann die ART zunächst unter engmaschiger Kontrolle fortgesetzt werden. eine Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (siehe dort) oder andere lebertoxische Substanzen sollte gedacht werden.. Nierenkomplikationen Tenofovir Tenofovir (Viread®. CMV-.und C-. Die Genese der Steatosis hepatis ist durch die mitochondriale Toxizität der NRTIs erklärt. mitunter aber auch zu Beginn der Therapie (Hansen 2004. ist eine umfangreiche Diagnostik indiziert (Hepatitis A-. ist die Hepatitis C-Koinfektion möglichst noch vor ART-Beginn zu behandeln (siehe Kapitel Hepatitis C). B. aber auch durch die gleichzeitige Gabe .282 ART 2008 Therapie mit Nevirapin und PIs zunächst zweiwöchentlich (bei Patienten mit hepatischer Vorschädigung auch häufiger) kontrolliert werden. Auch an eine Laktatazidose (BGA. Saumoy 2004). Um die Häufigkeit schwerer hepatischer Komplikationen zu reduzieren. Bei Leberschäden kann man mittels Plasmaspiegelbestimmung und eventueller Dosisanpassung ein vorschnelles Absetzen der ART vermeiden. ACE-Hemmer oder Antidepressiva) bis hin zur Wechselwirkungen mit Kräutermischungen (van den Bout-van den Beukel 2008. die sich dann klinisch als akutes Nierenversagen. Sax 2007).

Amphotericin B. Etwa 10 % haben eine röntgen-negative Nephrolithiasis mit Nierenkoliken. In der Regel normalisiert sich Nierenfunktion rasch nach dem Absetzen (Izzedine 2004. Rifkin 2004. In einer Studie wurde gezeigt. Wasmuth 2007). Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) soll Tenofovir nicht verordnet werden. Pentamidin. Risikofaktoren sind ein niedriger Body-Mass-Index. Kreatinin-Clearance. Interaktionen oder individuelle Spiegelschwankungen. Nach dem Absetzen von Tenofovir ist die CK-Erhöhung rückläufig (Schmid 2006). Durch die Einnahme des geboosterten Indinavirs mit einer leichten Mahlzeit können nephrotoxische Spitzenkonzentrationen verhindert werden (Aarnoutse 2003). Indinavir Nierenprobleme können auch unter dem (heute nur noch selten verwendeten) PI Indinavir auftreten. Glukosurie. . Ein Absetzen nach einmaliger Nierenkolik ist in der Regel nicht notwendig (siehe auch HIV und Niere). Retentionsparameter. dass es sich um eine Makro-CK (CK-MB2) handelt. Roling 2006). die Dosis angepasst werden. da das Serumkreatinin trotz eingeschränkter Nierenfunktion noch normal sein kann. alle zwei Wochen kontrolliert werden. vor allem bei hohen Plasmaspiegeln. Phosphat im Serum und im Urin sollten ggf. Eine gute Hydratation ist wesentlich. Dies führt dort zu erhöhten Konzentrationen von Tenofovir (Izzedine 2004+2007. Die Kreatinin-Clearance empfiehlt sich insbesondere bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht vor Beginn der Therapie. Die gleichzeitige Gabe mit anderen nephrotoxischen Medikamenten wie Aminoglykosiden.bzw. Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen können sinnvoll sein (Collin 2007. Aber auch ohne diese prädisponierenden Faktoren ist eine Nephrotoxizität möglich (Barrios 2004). Ganciclovir. CK-MB-Erhöhungen ohne klinischen Hinweis auf eine myokardiale Ischämie oder Rhabdomyolyse werden unter Tenofovir beobachtet. die bei bis zu 20 % der Patienten im Urin zu finden sind. Als Ursache wird entweder ein direkter zytotoxischer Effekt oder eine insuffiziente Ausscheidung der Makro-CK angenommen. Auslöser sind IndinavirKristalle. Crane 2007). Foscarnet. Ein weiterer Risikofaktor scheint eine lange NRTI-Vormedikation zu sein (Saumoy 2004). Vancomycin. Proteinurie. Der Hersteller empfiehlt eine Verlängerung des Dosisintervalls von 24 auf 48 Stunden bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 30–49ml/min). Bei Nierenfunktionsstörungen sollte die Indikation für Tenofovir insbesondere bei niedrigem Körpergewicht sehr zurückhaltend gestellt bzw. Antoniou 2005. Patienten sollten mindestens 2 Liter täglich trinken. Rollot 2003).Management von Nebenwirkungen 283 anderer nephrotoxischer Substanzen. In einer weiteren Studie war allerdings unter geboosterten PIs über 48 Wochen eine deutlichere Verschlechterung der Nierenfunktion mit Tenofovir zu beobachten als unter NNRTIs (Goicoechea 2008). Cidofovir oder IL-2 gilt es zu vermeiden. PIs wie Lopinavir/r und Atazanavir interagieren mit Tenofovir auf der Ebene des Transports organischer Anionen am proximalen Tubulus. Allerdings fanden drei Studien keine erhöhte Tenofovir-assoziierte Nephrotoxizität bei Komedikation mit PIs (Gallant 2005. Auch CK. durch die Gabe von Amprenavir und/oder DDI oder bei geringem BMI.

Da es keine spezifische Therapie gibt. Mittels der Skala der Stimmgabel kann das Vibrationsempfinden des Patienten quantitativ erfasst werden.284 ART 2008 Atazanavir Ca. Gabapentin (Neurontin®) oder Opiate zur Verfügung. Vitamin B-Komplexe (z. damit die ART schnell umgestellt werden kann. Seit März 2008 ist in Deutschland mit Versatis® ein Lidocainpflaster zur Behandlung polyneuropathischer Schmerzen erhältlich. Die Patienten sollten über die Beschwerden informiert werden. die allerdings heute nur noch selten Bestandteil einer ART sind (siehe Neuromuskuläre Erkrankungen). Zur Früherkennung der PNP hat sich die semiquantitative Messung des Vibrationsempfindens bewährt. B. . das bei einer PNP oft als erstes gestört ist. Carbamazepin (Tegretal®). die häufig erst nach mehreren Monaten schleichend auftreten. Oft sind die ersten Anzeichen einer PNP durch diese einfache Methode gut zu erkennen. B. Neuroratiopharm®) können dazu beitragen. desto unwahrscheinlicher ist eine vollständige Rückbildung der Beschwerden. jedoch seltener als bei Indinavir. Sie zeigen dabei meist ein distal symmetrisches Verteilungsmuster mit sensomotorischen Ausfällen. Alkoholabusus.schwa-medico. Dazu wird eine Stimmgabel auf die Knöchelinnen. Paracetamol. Diabetes mellitus oder die Einnahme neurotoxischer Medikamente wie z. Sofort nach dem Anschlagen wird sie mit möglichst konstantem leichtem Druck aufgesetzt. können anfangs an Stärke aber noch zunehmen und sind manchmal nicht vollständig reversibel. Akupunktur oder die transkutane Nervenstimulation werden ebenfalls angewandt. Nephrolithiasis tritt daher auch bei Atazanavir auf. INH. Man kann auch das Vibrationsempfinden an den Füßen mit dem an den Händen vergleichen. Je länger und ausgeprägter eine PNP besteht. sind Vitamin B12-Mangel. die die Entstehung einer PNP begünstigen oder verschlimmern können. Enges Schuhwerk und langes Stehen oder Gehen sollten vermieden werden. Bei der Stimmgabel nach Rydel-Seiffer wird eine Frequenz von 64 Hz erzeugt. Mit Tens-Geräten von der Firma Schwa-Medico (http://www. Amitriptylin (Saroten®). Auch die HIV-Infektion selbst kann zu einer PNP führen. kalte Duschen sind insbesondere vor dem Zubettgehen schmerzlindernd. Die Patienten klagen über Parästhesien und Schmerzen an Händen und Füßen. muss die PNP frühzeitig erkannt werden. 7 % des eingenommenen Atazanavirs wird unverändert im Urin ausgeschieden.de) können elektrische Spannungen transkutan appliziert werden. Bisher wurden wenige Fallberichte veröffentlicht (Chan-Tack 2007). Die Symptome einer PNP bessern sich häufig in den ersten Monaten nach Absetzen der auslösenden Medikamente. Zur Therapie stehen Metamizol (Novalgin ®). Neurologische Nebenwirkungen Periphere Polyneuropathie Periphere Polyneuropathien (PNP) werden vor allem durch DDI oder D4T verursacht. Andere Risikofaktoren.und/oder -außenseite oder auf das Großzehengrundgelenk angesetzt. dass sich die PNP schneller wieder zurückbildet.

die Dosis kann so in 400 mg zur Nacht und 200 mg morgens aufgeteilt werden. Hyperlipidämie. aber auch Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen. die bei Afro-Amerikanern häufiger sind als bei Europäern. eine erhöhte Efavirenztoxizität auf (Wyen 2007). Insbesondere in der ersten Woche kann das Fahrvermögen beeinträchtigt sein. so kann es im Einzelfall sinnvoll sein. Risikofaktoren für die AN sind Alkoholabusus. In einer Studie trat bei Schwarzen. wenngleich sie deutlich seltener sind als unter Efavirenz. möglicherweise durch eine Reduktion der Cmax. gegen Nevirapin ausgetauscht werden. Objektiv erwiesen ist.4 % der HIV-Patienten auf und ist damit 45mal häufiger als in der Normalbevölkerung (Lawson-Ayayin 2005). Cazanave 2008). Knochenstoffwechsel Avaskuläre Knochennekrosen Eine avaskuläre Nekrose (AN) tritt bei bis zu 4. Lorazepam (Tavor®) und Haloperidol (Haldol®) an. die Folge von Interaktionen (Anamnese!) sein können. Wesensveränderungen und Suizidgedanken auf. mit Efavirenz zu beginnen. Bleiben die ZNS-Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehr als sechs Wochen bestehen. Zu beachten ist. Kontrollierte Studien fehlen allerdings.Management von Nebenwirkungen 285 ZNS-Störungen Unter Efavirenz (Sustiva® oder auch in Atripla®) treten bei bis zu 40 % der Patienten zentralnervöse Symptome wie Schwindel. sollte Efavirenz z. die für den Abbau von Efavirenz verantwortlich sind (Haas 2004). nämlich durch eine Verminderung des Stadium 2-Schlafes und eine Verlängerung des Tiefund REM-Schlafes (Moyle 2006). statt der 1 x 600 mg-Tablette (Sustiva® oder Atripla®) zur Nacht die 200 mg-Tabletten zu rezeptieren. die das Allel 983C des CYP2B6-Enzymsystems trugen. Eine anfänglich vermutete Assoziation mit PIs konnte bisher nicht bewiesen werden (Miller 2002. Bleiben die Beschwerden über mehr als zwei bis vier Wochen bestehen. die wegen eigener unerwünschter Wirkungen und des vorhandenen Suchtpotentials jedoch restriktiv einzusetzen sind. Lawson-Ayayin 2005. Man beobachtet sie vor allem in den ersten Tagen und Wochen. Als medikamentöse Interventionen bei ZNS-Nebenwirkungen unter Efavirenz bieten sich z. Auch unter 3TC oder Abacavir können – ebenfalls selten – Depressionen oder Schlafstörungen auftreten oder verstärkt werden (Foster 2004). Diese Aufsplittung (nicht Reduktion!) reduziert nach unseren Erfahrungen bei der Hälfte der Patienten die Intensität der zentralnervösen Nebenwirkungen. Es wurden verschiedene Varianten im CYP2B6Enzymsystem beschrieben. Vaskulitiden . Traumata. B. Es besteht eine Assoziation zu hohen Efavirenz-Plasmaspiegeln (Marzolini 2001). Andererseits spielen auch unterschiedliche Verträglichkeitswahrnehmungen sowie eine genetische Prädisposition eine Rolle. dass auch für den NNRTI Etravirin zentralnervöse Beschwerden beschrieben wurden (Madruga 2007). sind die Efavirenzspiegel erhöht. Hyperkoagulabilität. Schlafstörungen und Alpträume. Vor Prüfungen oder anderen wichtigen Ereignissen ist es nicht ratsam. Loiseau-Peres 2002. B. Bei bestimmten Varianten. Steroide. Nikotinabusus. nur in 3 % ist ein Abbruch der Therapie notwendig. Hämoglobinopathie. dass Efavirenz die Schlafarchitektur verändert.

im Unterarm und an den Hüften auf. Steroidtherapie. Hypogonadismus. Meist klagen die Patienten über belastungsabhängige Schmerzen. sollte man bei neu auftretenden Hüftschmerzen daher sehr wachsam sein: Schon bei moderaten Knochen. B. Osteoporose sind häufig asymptomatisch. Beweglichkeitsverlust und einer chirurgischen Intervention bewahren. spricht man von einer Osteopenie. Die Umstellung auf ein nicht-PI-haltiges Regime ist wenig erfolgversprechend (Mondy 2003). Osteopenie/Osteoporose Die Knochendichte HIV-infizierter Personen ist im Vergleich zu nicht infizierten niedriger (Loiseau-Peres 2002). B. 90 %) als konventionelle Röntgenaufnahmen! In ca. Ibuprofen) Mittel der Wahl. gesunden Testpersonen angegeben. Immobilisierung sowie möglicherweise auch die Therapie mit PIs und NRTIs eine Rolle. Im Frühstadium ist oft eine Entlastung z. CD4-Zellzahl. Bei allen HIV-Patienten. analgetisch sind nicht-steroidale Antirheumatika (z. Zusätzliche Risikofaktoren müssen identifiziert werden. 40 % ist die andere Seite mit betroffen. Aber auch ein zunächst asymptomatischer Verlauf ist möglich. B. Wichtig: Ein MRT ist sensitiver (Sensitivität ca. Sie wird als Standardabweichung vom Normwert von jungen. Wenn möglich sollten Steroide ausgeschlichen werden. durch Unterarmgehstützen ausreichend. Chirurgisch ist auch eine medulläre Dekompression mit eventueller Spanplastik möglich. Viruslast oder die Einnahme einer ART sind dagegen offenbar ohne Einfluss (Miller 2002.und Gelenkschadens sowie der Schmerzen stehen zur Verfügung. Bei allen Patienten sollte nach einer Knochenfraktur und dem klinischen Verdacht auf eine Osteoporose oder Osteopenie die Knochendichte gemessen werden.5 SD von einer Osteoporose. Eine Physiotherapie ist wünschenswert. Mondy 2003.oder Gelenkschmerzen sollte ein orthopädisches Konsil mit dem Verdacht auf eine avaskuläre Knochennekrose veranlasst werden. Im fortgeschrittenen Stadium ist die Alternative eine Osteotomie mit dem Nachteil. Betroffen ist vor allem der Hüftkopf. seltener auch der Humeruskopf. Zur Bestimmung der Knochendichte misst man die Absorption von Röntgenstrahlen (z. vermindertes Fettgewebe. bei Werten größer als -2.5 Standardabweichungen (SD) ab. Bei der Femurkopfnekrose bestehen die Schmerzen in Hüfte oder Leiste. der dann oft abrupt in schwere Knochenschmerzen und eine verminderte Beweglichkeit übergeht. Osteopenie bzw. In . insbesondere bei Risikofaktoren (Steroide!). Meist ist in schweren Fällen daher eine Endoprothese (TEP) notwendig. Neben der HIV-Infektion selbst spielen vor allem Mangelernährung. LawsonAyayin 2005). Weicht der Wert zwischen -1 und -2. Eine frühe Diagnose und Behandlung kann den Patienten vor Schmerzen. Verschiedene Therapien zur Reduktion des Knochen. Eine Osteoporose tritt vor allem in den Wirbelkörpern. dass der Patient sehr lange Zeit in seiner Beweglichkeit eingeschränkt ist. Ihr Einsatz hängt vom Stadium der Lokalisation und der Ausprägung ab.286 ART 2008 und chronische Pankreatitiden. können aber auch bis zum Knie ziehen. die sich über Tage und Wochen allmählich verschlimmern. DEXA-Messung).

70 mg Fosamax® einmal wöchentlich) gegeben werden (McComsey 2007. Frauen sind häufiger und schwerer betroffen (Bersoff-Matcha 2001). Atazanavir. Bei Patienten mit makulopapulärem Exanthem unter Fosamprenavir und nur eingeschränkten alternativen Therapieoptionen kann eine Desensibilisierung erwogen werden (Kohli-Pamnani 2005). Schwere Verläufe wie StevensJohnson-Syndrom. Die Allergie beginnt meist in der zweiten oder dritten Therapiewoche. Bei Efavirenz und Etravirin ist das Exanthem seltener und führt lediglich in ca. Vitamin D (z. Vigantoletten®) am Tag und kalziumreiche Kost bzw. Allergien Allergien unter ART sind häufig.insbesondere am Körperstamm und an den Armen. Sie kommen vor bei allen NNRTIs. In Abhängigkeit von SD-Wert und Alter kann bei manifester Osteoporose eine Bisphosphonattherapie (z. Phosphat und die alkalische Phosphatase. Blasenbildung. Alarmsignale einer schweren Hautreaktion sind Schleimhautbeteiligung. Viel Bewegung. 2 % zum Abbruch (Carr 2001). akute toxische Epidermolyse (Lyell-Syndrom) oder eine anikterische Hepatitis sind selten (Madruga 2007).oder makulo-papuläre Exanthem unter Atazanavir tritt bei bis zu 6 % der Patienten auf und ist meistens so mild. systemische Reaktion. B. immunologisch vermittelte.Management von Nebenwirkungen 287 Deutschland sind Knochendichtemessungen bei gesetzlich versicherten Patienten selbst zu zahlende individuelle Gesundheitsleistungen (IGEL). Es ist sinnvoll einen bestehenden Hypogonadismus zu behandeln. Fosamprenavir. Die NNRTIAllergie ist eine reversible. juckendes und konfluierendes Exanthem . Der NNRTI . das Testosteron wirkt supprimierend auf die Osteoklasten. Weitere mögliche Symptome sind Myalgien. Müdigkeit und Schleimhaut-Ulzerationen. Sie manifestiert sich typischerweise als makulopapulöses. Kalzium verla®) indiziert. Alkohol. Fieber kann vorausgehen. Es käme sonst zu einer Komplexbildung mit einer verminderten Resorption der antiretroviralen Substanzen. 5 % davon brechen die Therapie ab. dass am Tag der Biphosphonateinnahme kein Calcium und dass die ART zeitversetzt zum Calcium eingenommen werden sollte. NNRTI Unter Nevirapin tritt ein meist leichtes Exanthem bei 15-30 % der Patienten auf. Transaminasenerhöhung (> 5fach über der Norm) oder Fieber > 39°C. Im Blut sollten folgende Parameter des Knochenstoffwechsels bestimmt werden: Calcium. Es ist zu beachten. Das makulo.und Nikotinkarenz wirken sich günstig auf den Knochenstoffwechsel aus. dass die Therapie nicht abgesetzt werden muss (Ouagari 2006). Es scheint eine Assoziation zum LeukozytenAntigen HLA-DRB1*01 zu bestehen (Vitezica 2008). B. Symptome mehr als 8 Wochen nach Therapiebeginn haben fast immer andere Gründe. Tipranavir und Darunavir enthalten einen Sulfonamidanteil. so dass sie bei Sulfonamidallergie nur mit Vorsicht gegeben werden sollten. Huang 2009).E. Exfoliation. Tipranavir und Darunavir. bei dem NRTI Abacavir und den PIs Fosamprenavir. Bei einer Osteopenie ist eine Therapie mit 1000 I. ca. Kalziumtabletten in einer Dosierung von 1200 mg/d (z. B.

siehe auch das Kapitel Dermatologie. ist von einer HSR auszugehen und die Therapie abzusetzen. Auch ein Stevens-JohnsonSyndrom wurde beschrieben (Bossi 2002). Mitunter ist die differentialdiagnostische Abgrenzung eines IRIS. . Husten und Halsschmerzen. Sie manifestiert sich im Median nach acht Tagen und zu über 90 % in den ersten sechs Wochen. Fieber tritt zu 80 % auf. bei einmal täglicher Einnahme oder bei akuter HIV-Infektion auf. anderer Allergien (NNRTIs!) oder eines interkurrenten Infektes schwierig. das in der weißen Bevölkerung in etwa 6 % vorliegt. Eine stationäre Überwachung des Patienten ist zu erwägen. Verschlimmern sich dann die Symptome. Der prospektiven Predict-Studie (1. kann sie tödlich verlaufen. Kreatinin und LDH können die HSR begleiten. Kriterien. Nach schweren allergischen Reaktionen sollte eine Reexposition vermieden. Wird Abacavir rechtzeitig abgesetzt. Häufig sind neben einem allgemeinen. Die Diagnose der HSR wird klinisch gestellt. 1 Tbl. oder Zyrtec®. Selten bestehen respiratorische Symptome wie Dyspnoe. weshalb die Patienten trotzdem gut informiert werden sollten. ist die HSR innerhalb weniger Tage vollständig reversibel. die Verschlimmerung mit jeder Dosis und das Vorhandensein von gastrointestinalen Beschwerden. sind das Auftreten der Symptome innerhalb der ersten 6 Therapiewochen. Bei einer HSR ist in 70 % der Fälle die Haut beteiligt. Entscheidet man sich. The Grupo Estudio 2004). ist nach Klinik und Laborparameter zu entscheiden. bei Patienten mit Nevirapin-Allergie. abends) hilfreich sein. Etwa 50 % der NNRTI-Allergien sind trotz Fortführung der Therapie rückläufig. Eine Eosinophilie beobachtet man in der Regel nicht. Die prophylaktische Gabe von Kortikoiden oder Antihistaminika kann eine Nevirapin-Allergie nicht verhindern (Montaner 2003. Blutbildveränderungen. AP. von Tag zu Tag schlimmer werdenden Krankheitsgefühl auch begleitende gastrointestinale Symptome wie Übelkeit. die für eine HSR sprechen.956 Patienten aus 19 Ländern) zufolge kann die Bestimmung des HLA-B*5701-Status eine HSR relativ sicher verhindern (Mallal 2008. Wird die HSR nicht erkannt und Abacavir weiter eingenommen. Nach dem sofortigen Absetzen ist die Therapie supportiv: Intravenöse Hydrierung und eventuell Steroide.. Dabei können Antihistaminika (zum Beispiel Fenistil retard® 4 mg 1 x 1 Tbl. Diarrhoe und abdominale Schmerzen. Zucman 2007). Ob dann eine stationäre Überwachung indiziert oder eine ambulante Betreuung ausreicht. Sie kann allerdings selten auch bei negativem HLA-Test auftreten. Erbrechen. Rauch 2006. Abacavir Die Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (HSR) ist ein systemisches Geschehen. so sollte der Patient täglich gesehen oder gesprochen (Telefonat) werden. Die HSR tritt häufiger bei therapienaiven Patienten. Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der HSR und dem HLA-B*5701-Allel. das fatal sein kann. Abacavir wegen eines nur vagen Verdachtes auf eine HSR erst einmal nicht abzusetzen.288 ART 2008 muss dann sofort abgesetzt werden. wenn es nicht rechtzeitig erkannt wird (Review: Hughes 2008). Erhöhung von Transaminasen. die Allergie in einem Allergiepass und in der Patientenakte gut sichtbar dokumentiert werden.

Mitunter sind sogar Transfusionen notwendig. Eine stark dezimierte CD4-Zellzahl kann daher selten einmal durch eine ausgeprägte Leukopenie bedingt sein.mit weiteren antiretroviralen Substanzen kombiniert. bei Umstellung sehr selten auch ohne vorherige HSR auftreten kann. Zudem haben einige antiretrovirale Substanzen (vor allem AZT) ein myelosuppressives Potential. dies ist auch entsprechend zu dokumentieren. so kann Erythropoetin sinnvoll sein (Henry 2004). Wird AZT mit myelosuppressiven Medikamenten wie Cotrimoxazol. kann sich die Myelosuppression verstärken. In diesen Fällen sollte AZT möglichst ersetzt werden. Bei Therapiepausen oder bei der Umstellung von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Gabe (Gervasoni 2007) ist zu beachten. Patienten sollten wissen. dass die AZT-Dosis in Combivir ® höher ist als im Einzelpräparat. Pyrimethamin. dabei ist der prozentuale Anteil der CD4-Zellen bzw.Management von Nebenwirkungen 289 Die Reexposition mit Abacavir nach eindeutiger HSR kann zu einer akut lebensbedrohlichen Reaktion führen und ist kontraindiziert. Die Blutungskomplikationen . Eine vorherige Rücksprache mit der Krankenkasse ist zu empfehlen. Bei Beteiligung der weißen Zellreihe bleiben die CD4-Zellen bisweilen trotz optimaler Virussuppression nach anfänglichem Anstieg auf niedrigem Niveau. dass eine HSR bei Wiederaufnahme der Therapie bzw. Selten kommt es zu intrakraniellen und gastrointestinalen Blutungen. Das MCV ist auch ohne Anämie unter AZT immer erhöht. Es kann sinnvoll sein. Interferon oder . von Combivir ® auf Retrovir ® und Epivir ® umzusteigen. Ribavirin. Gibt es bei fortgeschrittener HIV-Infektion oder bei vorbestehenden multiplen Resistenzen wenig Spielraum bei der Umstellung auf ein weniger myelosuppressives Regime. was vor allem zu einer Anämie führen kann (De Jesus 2004). Eine auffällige CD4Zellzahl-Verringerung wurde unter TDF+DDI beobachtet (siehe ART-Kapitel). Zu beachten ist. Wichtig ist aber auch. dass die Patienten nicht verängstigt werden und die Therapie eigenständig zu früh abbrechen. Zur Thrombozytopenie siehe das Kapitel HIV-assoziierte Thrombozytopenie. Hämatologische Veränderungen Die HIV-Infektion kann eine Panzytopenie verursachen. die CD4/CD8-Ratio nahezu normal. es eignet sich daher bedingt als Adhärenz-Parameter.was ja auch so sein soll . Erhöhte Blutungsneigung Bei hämophilen HIV-Patienten wurden unter PI-haltigen Therapien gehäuft spontane Blutungen in die Gelenke und Weichteile beobachtet. an wen sie sich – auch am Wochenende und nachts – bei Verdacht auf HSR wenden können. Bei nur vagem Verdacht ist eine Reexposition unter stationären Bedingungen möglich. Tenofovir und Indinavir sind Leukozytopenien beobachtet worden. Kommt es unter AZT zu einer starken Anämie – die normalerweise in den ersten drei Monaten auftritt – so ist es umgehend abzusetzen. Amphothericin B. Aber auch unter Abacavir. Die HSR ist durch die vorherige HLA-Testung mittlerweile selten geworden. Vor der Gabe von Abacavir ist eine Aufklärung über die Symptome einer HSR notwendig.

weibliches Geschlecht. Übelkeit und Erbrechen. arterielle Hypertonie oder Alkoholabusus. Schwangerschaft und eine zusätzliche Therapie mit Ribavirin oder Hydroxyurea (Bonnet 2003. Im Blut zeigt sich ein erhöhtes Laktat mit oder ohne metabolische Azidose (Vorsicht Fehlbestimmung: Abnahme des Blutes am nicht gestauten Arm des ruhenden Patienten in gekühlten Fluorid-Oxalat-Röhrchen. Ursache könnte die bei in-vitro. Transport auf Eis. LDH. Übelkeit. Die meisten Patienten hatten weitere Risikofaktoren für Blutungen wie anamnestische ZNS-Läsionen. Die Blutungen traten im Median mehr als ein Jahr nach Beginn mit Tipranavir auf. ABC und 3TC. bei asymptomatischen Patienten Laktat routinemäßig zu bestimmen (Brinkman 2001. Unter Tipranavir wurden selten tödliche Hirnblutungen (13 Fälle bei 6. muss auf DDI verzichtet werden! Weiterhin besteht ein Zusammenhang mit einer verminderten Kreatinin-Clearance und einem niedrigen CD4-Nadir (Bonnet 2003). ist die Laktatazidose eine sehr seltene. die bei 15-35 % der NRTIbehandelten Patienten auftreten (Bonnet 2005. Hocqueloux 2003).840 Behandelten) beobachtet. Die Gerinnungsparameter dieser Patienten waren nicht verändert – eine Kontrolle unter Tipranavir ist daher nicht indiziert. Dies gilt auch bei gleichzeitiger Gabe von z. Laktatmessung innerhalb von 4 Stunden). Wohl 2006).B. Es macht daher keinen Sinn. Carr 2001.und invivo-Versuchen gesehene Inhibition der Thrombozytenaggregation sein (Graff 2007). Klinik und Behandlung siehe auch Mitochondriale Toxizität). Amylase und Transaminasenerhöht. oder sie nahmen Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer ein. plötzlichen Gewichtsverlust.290 ART 2008 traten einige Wochen nach Beginn der PI-Therapie auf (Review: Wilde 2000). Gewichtsverlust und Dyspnoe sind unspezifisch und können akut oder schleichend auftreten. aber lebensgefährliche Komplikation. Zur Pathogenese. neurochirugische Behandlungen. Vrouenraets 2002). Asymptomatische Hyperlaktatämien sind keine „Vorboten“ manifester Laktatazidosen. Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien. abdominale Beschwerden. schwangeren Frauen mit einer NRTI-haltigen Therapie und Patienten. die über Müdigkeit. seltener bei AZT. Lipase. Die klinischen Symptome wie Müdigkeit. . Tipranavir sollte allerdings bei den oben genannten Risikofaktoren eher vermieden werden. Weiterhin können CK. das Serumbikarbonat erniedrigt und eine vergrößerte Anionenlücke nachweisbar sein. Butt 2003. Schädel-Hirntrauma. Koagulopathie. Laktatazidose Im Vergleich zu asymptomatischen Hyperlaktatämien. Risikofaktoren sind Adipositas. Erbrechen oder plötzliche Atemnot klagen. abdominale Schmerzen. Indikationen für eine Laktatbestimmung bestehen dagegen bei symptomatischen Patienten. Die Patienten sollten auf das mögliche Blutungsrisiko hingewiesen werden. die nach einer Laktatazidose erneut auf ein NRTI-haltiges Regime gesetzt werden (Carr 2003). Ist Ribavirin notwendig. Sie tritt gehäuft bei D4T und DDI auf. Die Ursache für die erhöhte Blutungsneigung bleibt bisher unklar.

Auffällig war in der 48-Wochen-Auswertung der TORO-Studie. diese Erscheinungen zu minimieren (Clotet 2004). Die meisten Patienten geben nur leichte Beschwerden an. Eine Resistenz gegen T-20 bestand nicht (Shahar 2005). Dennoch sollte man bei Patienten unter T-20 hinsichtlich bakterieller Pneumonien wachsam sein (Tashima 2003). und nur 3-7 % setzen deswegen die Therapie ab (Lazzarin 2003). Entzündung. Es ist allerdings zu betonen.sie war nur im Plazeboarm relativ niedrig. es korrekt zuzubereiten und sicher zu applizieren. das Medikament adäquat zu lagern.Management von Nebenwirkungen 291 Spezielle Nebenwirkungen einzelner Medikamente Enfuvirtide (T-20) Die fast obligate Nebenwirkung von T-20 ist eine Reaktion an den Einstichstellen mit Hautrötung. Bei Reisen ins Ausland sollte der Patient auf Fragen nach den Spritzen im Gepäck vorbereitet werden. Der Behandler muss gewährleisten. dass die Inzidenz der Pneumonie im T-20-Arm insgesamt nicht erhöht war . Obwohl der Verdacht einer Efavirenz-assoziierten Reaktion nahelag. Arzt und Patient müssen sich an Spritztechnik und Management der Hautreaktionen gewöhnen. kann dabei hilfreich sein. wurde schließlich T-20 als Auslöser identifiziert: Eine Desensibilisierungstherapie mit T-20 – beginnend bei 1/1000 der 90 mg-Dosis und Eskalation auf die Normaldosis in 18 Schritten nach jeweils 30 Minuten – verlief erfolgreich. die nach Beginn einer Therapie mit TDF. Efavirenz und T-20 einen Hautausschlag entwickelte. dass eine subkutan zu verabreichende Therapie verordnet wird. dass der Patient in die Lage versetzt wird. Die Ursache ist unklar. dass im T-20-Arm deutlich mehr bakterielle Pneumonien auftraten als im Plazeboarm. Verhärtung und Juckreiz. Nach einer Prozedur von 9 Stunden (!) erhielt die Patientin schließlich die Standarddosis und entwickelte keinen Hautausschlag mehr. 3TC. Aus Israel wurde über eine Patientin berichtet. Insbesondere im Falle von lokalen kutanen Problemen (Hautrötungen oder Indurationen) helfen die Techniken in Tabelle 2. . Ein Attest mit dem Vermerk.

Oberschenkel. Injektionsstelle mit Alkoholtupfern reinigen. Bonnet F. 35:902. Harrington RD et al. Lancet 2001. Collin F. Struble KA. Adverse effects of antiretroviral therapy. HIV infected patients with the fusion inhibitor enfuvirtide: consensus recommendations. Administration of indinavir and low-dose ritonavir (800/100 mg twice daily) with food reduces nephrotoxic peak plasma levels of indinavir. AIDS 2008. Creighton S. Clin Infect Dis 2004. Truffa MM. 2008. Garcia-Benayas T. AIDS 2004. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate measurements. Becker S. Davenport JA. Bjornsson E. Clotet B. 38:1764–70 Butt AA.B. 11:843-50. Lactic acidemia in infection with HIV. 11. Acute liver failure associated with antiretroviral treatment for HIV: a report of six cases. Chubineh S. Nadel nicht berühren) Nicht in bereits gerötete oder verhärtete Hautareale erneut injizieren Unterschiedliche Injektionsstellen auswählen (abdominell. Juckreiz der Haut § Systemische Antihistaminika (z. 8:309-14. 29:164-70. Crane HM.292 ART 2008 Tabelle 2: Empfehlungen zur Prävention und zum Management von „Injection Side Reactions“ (ISR) und anderer Komplikationen Injektion § § § § § § § Zubereitung der Lösung bei Raumtemperatur Subkutan und langsam injizieren (nicht intramuskulär!) Steriles Zubereitungs. 36:295-301. et al.AIDS Patient Care STDS. and mitochondrial dysfunction after HIV-1 nucleoside analogue-induced hepatitis and lactic acidaemia. et al. Cazanave C. Sex differences in nevirapine rash. Lokaler Schmerz § Topisches Anästhetikum (z. Fatal lactic acidosis and pancreatitis associated with ribavirin and didanosine therapy. Morey A. 36:1324-8. Clark SJ. 2005. et al. Rezza G. 38:33-8. et al. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen in a cohort of antiretroviral naïve patients.B. et al. Clin Infect Dis 2002. Chan-Tack KM. liver failure. Lancet 2001. 14:499-507. Ther Drug Monit 2007. Clin Infect Dis 2003. Mallon P. Citirizin) § Hautsalben (z. McGowan J. Dig Liver Dis 2006. Dupon M. Kestenbaum B. Wasmuth JC. Cooper DA. Bi