Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung .................................................................................................. 24 Die HIV-Epidemie...................................................................................... 24 Übertragungswege ...................................................................................... 26 Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion.................................................... 29 Stadieneinteilung der HIV-Infektion ........................................................... 33 Epidemiologie ............................................................................................ 34 Zusammenfassung ...................................................................................... 35 Literatur ..................................................................................................... 36 Der HIV-Test............................................................................................. 37 Grundlagen der HIV-Diagnostik ................................................................. 37 HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition ................................................. 41 Meldepflicht ............................................................................................... 42 Was ist in der Praxis zu beachten?............................................................... 42 Internetadressen zur HIV-Testung............................................................... 43 Literatur ..................................................................................................... 43 Pathophysiologie der HIV-Infektion......................................................... 45 Einleitung................................................................................................... 45 HIV und das Immunsystem......................................................................... 56 Literatur ..................................................................................................... 64 Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand ........................................... 69 Rekombinante virale Vektoren.................................................................... 71 Die akute HIV-1-Infektion ........................................................................ 73 Einleitung................................................................................................... 73 Immunologische und virologische Ereignisse .............................................. 73 Klinik......................................................................................................... 76 Diagnostik.................................................................................................. 76 Therapie ..................................................................................................... 78 Literatur ..................................................................................................... 79 ART 2009................................................................................................... 83 1. Historie................................................................................................... 83 2. Substanzklassen, Medikamentenübersicht ............................................... 87 3. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter ................................... 133 4. Therapieziele ........................................................................................ 158 5. Wann mit ART anfangen?..................................................................... 175 6. Mit welcher ART anfangen? ................................................................. 188 7. Wann eine ART umstellen?................................................................... 209 8. Womit eine ART umstellen? ................................................................. 218 9. Salvage-Therapie .................................................................................. 225 10. Wann die ART unterbrechen? ............................................................. 237

2.

3.

4. 5.

6.

14 Inhaltsverzeichnis 11. Monitoring der ART ........................................................................... 248 12. Prävention, Compliance, Kosten.......................................................... 260 Prävention ................................................................................................ 260 Compliance .............................................................................................. 268 Kosten...................................................................................................... 272 7. Management von Nebenwirkungen ........................................................ 277 Gastrointestinale Beschwerden.................................................................. 277 Übelkeit und Erbrechen ............................................................................ 278 Diarrhoen ................................................................................................. 278 Hepatotoxizität ......................................................................................... 279 Nierenkomplikationen .............................................................................. 282 Neurologische Nebenwirkungen ............................................................... 284 ZNS-Störungen......................................................................................... 285 Knochenstoffwechsel................................................................................ 285 Allergien .................................................................................................. 287 Hämatologische Veränderungen................................................................ 289 Laktatazidose............................................................................................ 290 Spezielle Nebenwirkungen einzelner Medikamente ................................... 291 8. Das Lipodystrophie-Syndrom ................................................................. 295 Einleitung................................................................................................. 295 Klinik....................................................................................................... 295 ART, Lipodystrophie, kardiovaskuläres Risiko.......................................... 297 Pathogenese.............................................................................................. 298 Diagnostik................................................................................................ 300 Therapie ................................................................................................... 302 Literatur ................................................................................................... 306 9. Mitochondriale Toxizität......................................................................... 309 Einleitung................................................................................................. 309 Pathogenese der mitochondrialen Toxizität ............................................... 309 Klinisches Spektrum................................................................................. 310 Monitoring und Diagnose ......................................................................... 313 Therapie, Prophylaxe mitochondrialer Toxizität ........................................ 314 Literatur ................................................................................................... 317 10. Resistenzen .............................................................................................. 321 Methoden der Resistenzbestimmung ......................................................... 321 Grundlagen............................................................................................... 323 Interpretation genotypischer Resistenzprofile ............................................ 329 Zusammenfassung .................................................................................... 341 11. Opportunistische Infektionen (OI).......................................................... 352

Inhaltsverzeichnis 15 Pneumocystis-Pneumonie (PCP)............................................................... 355 Zerebrale Toxoplasmose ........................................................................... 362 CMV-Retinitis.......................................................................................... 369 Candidosen............................................................................................... 374 Tuberkulose.............................................................................................. 377 Atypische Mykobakteriose (MAC)............................................................ 391 Herpes simplex......................................................................................... 395 Herpes zoster............................................................................................ 398 Progressive multifokale Leukoenzephalopathie ......................................... 400 Bakterielle Pneumonien ............................................................................ 404 Kryptosporidien........................................................................................ 407 Kryptokokken........................................................................................... 409 Salmonellen-Septikämie ........................................................................... 413 Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) ....................................................... 415 Wasting-Syndrom..................................................................................... 420 Seltene opportunistische Infektionen (OI).................................................. 423 Kaposi-Sarkom........................................................................................ 433 Literatur ................................................................................................... 438 Maligne Lymphome ................................................................................ 440 Systemische Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).......................................... 441 Primäre ZNS Lymphome .......................................................................... 452 Morbus Hodgkin (Hodgkin’s Disease = HD)............................................. 455 Multizentrischer Morbus Castleman (MCD).............................................. 458 Nicht-AIDS-definierende Malignome ..................................................... 463 Analkarzinom........................................................................................... 464 Hodentumore............................................................................................ 466 Bronchialkarzinome.................................................................................. 466 Literatur ................................................................................................... 467 Checkliste: Der neue HIV-Patient........................................................... 471 Das Erstgespräch ...................................................................................... 471 Das Labor................................................................................................. 472 Die Untersuchungen ................................................................................. 472 Symptomorientierte Medizin .................................................................. 474 Impfungen bei HIV-Patienten................................................................. 482 Praktisches Vorgehen ............................................................................... 483 Impfungen im Einzelnen........................................................................... 484 HIV und Reisen....................................................................................... 493 Reisevorbereitung..................................................................................... 493 Antiretrovirale Therapie............................................................................ 493

12. 13.

14.

15.

16. 17.

18.

16 Inhaltsverzeichnis Allgemeine Vorsorgemaßnahmen ............................................................. 494 Impfungen................................................................................................ 495 Malariaprophylaxe.................................................................................... 495 Einreisebestimmungen und Krankenversicherung...................................... 496 Spezielle Risiken ...................................................................................... 496 Medizinische Probleme nach der Reise ..................................................... 499 HIV und Gynäkologie ............................................................................. 502 Vorsorge .................................................................................................. 502 Infektionen ............................................................................................... 504 HPV-assoziierte Erkrankungen ................................................................. 506 Literatur ................................................................................................... 509 HIV und Kinderwunsch .......................................................................... 511 Einleitung................................................................................................. 511 Erstberatung ............................................................................................. 512 Zusammenfassung und Ausblick............................................................... 518 Adressen .................................................................................................. 519 Schwangerschaft und HIV ...................................................................... 521 Einleitung................................................................................................. 521 ART in der Schwangerschaft .................................................................... 521 HIV-Medikamente in der Schwangerschaft ............................................... 524 Prävention der perinatalen HIV-Infektion.................................................. 527 Behandlung des Neugeborenen ................................................................. 531 Antiretrovirale Therapie bei Kindern .................................................... 537 Charakteristika der HIV-Infektion im Kindesalter ..................................... 537 Diagnose der kindlichen HIV-Infektion..................................................... 539 Indikation zur antiretroviralen Therapie..................................................... 539 Therapievoraussetzungen.......................................................................... 541 Therapiestrategie ...................................................................................... 542 Substanzklassen........................................................................................ 543 Interaktionen ............................................................................................ 547 Beurteilung der Therapieeffektivität.......................................................... 547 Therapieversagen und Therapieumstellung................................................ 547 Supportive Therapie und Prophylaxen....................................................... 548 Zusammenfassung .................................................................................... 550 Literatur ................................................................................................... 550 HIV und HBV/HCV-Koinfektionen........................................................ 554 HIV und HCV–Koinfektion ...................................................................... 554 HIV und HBV–Koinfektion ...................................................................... 567 GBV-C-Infektion..................................................................................... 574

19.

20.

21.

22.

23.

24.

Inhaltsverzeichnis 17 GBV-C: Ein Überblick ............................................................................. 574 Literatur ................................................................................................... 577 HIV und Niere......................................................................................... 579 Nephroprotektion...................................................................................... 579 Klinik und Diagnose einer Nephropathie................................................... 579 Routinetests auf Nierenschäden................................................................. 580 HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN) ................................................... 582 Postinfektiöse Glomerulonephritiden ........................................................ 582 Therapieprinzipien bei einer Glomerulonephritis ....................................... 583 Medikamentös-toxische Nierenschäden..................................................... 584 Dosierung von ART bei Niereninsuffizienz............................................... 587 OIs und Niereninsuffizienz ....................................................................... 589 Organtransplantation bei HIV-Infektion ............................................... 592 Literatur ................................................................................................... 596 HIV-assoziierte Haut- und Schleimhauterkrankungen.......................... 598 Allgemeiner Teil....................................................................................... 598 Spezieller Teil .......................................................................................... 600 Literatur ................................................................................................... 611 HIV und sexuell übertragbare Erkrankungen (STDs)........................... 615 Syphilis (Lues) ......................................................................................... 615 Gonorrhoe (Tripper) ................................................................................. 620 Chlamydien, Lymphogranuloma venerum................................................. 622 Ulcus molle (Weicher Schanker)............................................................... 623 Condylomata acuminata (Feigwarzen) ...................................................... 624 HIV und Herzerkrankungen................................................................... 629 Koronare Herzerkrankung (KHK) ............................................................. 629 Chronische Herzinsuffizienz ..................................................................... 631 Perikarderguss .......................................................................................... 633 Herzrhythmusstörungen............................................................................ 633 Herzklappenerkrankungen ........................................................................ 634 Weitere kardiale Komplikationen.............................................................. 634 Literatur ................................................................................................... 635 HIV-assoziierter pulmonaler Hypertonus .............................................. 637 Ätiologie, Pathogenese, Klassifikation ...................................................... 637 Diagnostik................................................................................................ 637 Therapie ................................................................................................... 638 Literatur und Internet-Adressen................................................................. 642 HIV und Lungenerkrankungen .............................................................. 643 Anamnese................................................................................................. 644

25.

26. 27.

28.

29.

30.

31.

18 Inhaltsverzeichnis Pulmonale Komplikationen....................................................................... 645 Literatur ................................................................................................... 647 HIV und Rheumatische Erkrankungen.................................................. 649 Arthralgien ............................................................................................... 649 Myopathie ................................................................................................ 651 Komplikationen am Knochen.................................................................... 652 Multisystemerkrankungen......................................................................... 653 Antirheumatika bei HIV-Patienten ............................................................ 655 Literatur ................................................................................................... 655 HIV-assoziierte Thrombozytopenie ........................................................ 657 HIV-Enzephalopathie und HIV-assoziierte Myelopathie....................... 663 HIV-Enzephalopathie ............................................................................... 663 HIV-Myelopathie ..................................................................................... 668 Neuromuskuläre Erkrankungen............................................................. 671 Polyneuropathien und Polyradikulitiden .................................................... 671 Myopathien .............................................................................................. 682 Literatur ................................................................................................... 683 HIV und psychiatrische Erkrankungen.................................................. 685 Depression................................................................................................ 685 Psychotische Störungen ............................................................................ 690 Therapie psychiatrischer Akutsituationen .................................................. 692 Einsichtsfähigkeit und Einwilligungsfähigkeit........................................... 693 Literatur ................................................................................................... 694 Sexuelle Dysfunktion bei HIV/AIDS....................................................... 695 Allgemeines ............................................................................................. 695 Begriffsdefinition ..................................................................................... 695 Ätiologie der sexuellen Dysfunktion bei HIV/AIDS .................................. 695 Studienlage............................................................................................... 697 Diagnose .................................................................................................. 697 Therapie der sexuellen Dysfunktion .......................................................... 698 Postexpositionsprophylaxe (PEP) ........................................................... 701 Transmission von HIV.............................................................................. 701 Infektionswahrscheinlichkeit..................................................................... 701 Wirksamkeit und Grenzen einer PEP......................................................... 702 Wann besteht eine PEP-Indikation?........................................................... 703 Risiken einer PEP..................................................................................... 705 Sofortmaßnahmen..................................................................................... 705 Einleitung einer PEP................................................................................. 706 Vorgehen im Verlauf einer PEP ................................................................ 707

32.

33. 34.

35.

36.

37.

38.

Inhaltsverzeichnis 19 Literatur ................................................................................................... 707 39. Antiretrovirale und wichtige Medikamente............................................ 711 3TC (Lamivudin)..................................................................................... 711 Abacavir................................................................................................... 712 Aciclovir .................................................................................................. 712 Amphotericin B ........................................................................................ 713 Atazanavir ................................................................................................ 714 Atovaquon................................................................................................ 715 Atripla® .................................................................................................... 715 Azithromycin............................................................................................ 716 AZT (Zidovudin)...................................................................................... 716 Cidofovir.................................................................................................. 717 Clarithromycin ......................................................................................... 718 Clindamycin ............................................................................................. 719 Combivir ® ................................................................................................ 719 Cotrimoxazol............................................................................................ 720 D4T (Stavudin)......................................................................................... 720 Dapson ..................................................................................................... 721 Darunavir ................................................................................................. 721 DDC (Zalcitabin)...................................................................................... 722 DDI (Didanosin)....................................................................................... 722 Delavirdin ................................................................................................ 723 Doxorubicin (liposomal) ........................................................................... 724 Efavirenz.................................................................................................. 724 Emtricitabin (FTC) ................................................................................... 725 Erythropoetin............................................................................................ 726 Ethambutol............................................................................................... 726 Etravirin (TMC-125) ................................................................................ 727 Fosamprenavir.......................................................................................... 728 Fluconazol................................................................................................ 729 Foscarnet.................................................................................................. 730 Ganciclovir............................................................................................... 730 G-CSF...................................................................................................... 731 Indinavir................................................................................................... 731 Interferon alpha 2a/2b............................................................................... 732 Isoniazid................................................................................................... 733 Itraconazol................................................................................................ 733 Kivexa® (USA: Epzicom®)....................................................................... 734 Lopinavir.................................................................................................. 735

20 Inhaltsverzeichnis Maraviroc................................................................................................. 736 Nelfinavir ................................................................................................. 737 Nevirapin ................................................................................................. 737 Pentamidin ............................................................................................... 739 Pyrimethamin ........................................................................................... 739 Raltegravir................................................................................................ 740 Ribavirin .................................................................................................. 740 Rifabutin .................................................................................................. 741 Rifampicin................................................................................................ 742 Ritonavir .................................................................................................. 743 Saquinavir ................................................................................................ 744 Sulfadiazin ............................................................................................... 745 T-20 (Enfuvirtide) .................................................................................... 745 Tenofovir ................................................................................................. 746 Tipranavir................................................................................................. 747 Trizivir® ................................................................................................... 748 Truvada® .................................................................................................. 748 Valganciclovir .......................................................................................... 749 Voriconazol.............................................................................................. 750 40. Medikamenten-Interaktionen ................................................................. 753 Teil 1: ART + ART .................................................................................. 754 Teil 2: ART + Begleitmedikation .............................................................. 756 Gastrointestinal wirksame Substanzen....................................................... 756 Antiarrhythmika ....................................................................................... 756 Antibiotika ............................................................................................... 757 Antidepressiva.......................................................................................... 758 Antihistaminika ........................................................................................ 759 Antihypertensiva ...................................................................................... 759 Antikonvulsiva ......................................................................................... 759 Antimykotika............................................................................................ 760 Immunsuppressiva / Zytostatika................................................................ 761 Kontrazeptiva ........................................................................................... 762 Malaria-/Protozoen-Therapie .................................................................... 762 Phosphodiesterase Typ 5 Inhibitoren......................................................... 763 Statine / Lipidsenker ................................................................................. 763 Substitution .............................................................................................. 764 Virustatika................................................................................................ 764

Die HIV-Epidemie

21

Abkürzungen
AIDS – Acquired Immunodeficiency Syndrome AIN – anale intraepitheliale Neoplasie ART – antiretrovirale Therapie AUC – Area under the curve BAL – bronchoalevoläre Lavage BGA – Blutgasanalyse BMI – Body Mass Index CDC – Centers for Disease Control and Prevention CMV – Cytomegalievirus CROI – Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections CBV – Combivir CT – Computertomographie CTL – Zytotoxische T-Zellen DD – Differentialdiagnose DEXA – dual energy x-ray absorptiometry DNA – Desoxyribonukleinsäure EAP – Expanded Access Program EBV – Epstein-Barr-Virus ED – Erektile Dysfunktion ELISA – Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ELISPOT – Enzyme Linked Immuno Spot Assay EMEA – Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency) FDA – Food and Drug Administration (US-Arzneimittelzulassungsbehörde) FDC – follikulär dendritische Zellen G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor GFR – Glomeruläre Filtrationsrate HAART – Highly active antiretroviral therapy HbsAG – Hepatitis B-Surface-Antigen HBV – Hepatitis B-Virus HCC – hepatozelluläres Karzinom HCV – Hepatitis C-Virus HDL – high-density lipoprotein HHV-8 – humanes Herpesvirus 8 HIV – Humanes Immunschwäche Virus HIVAN – HIV-assoziierte Nephropathie HIVE – HIV-Enzephalopathie HLA – human leukocyte antigen HSR – Hypersensitivitätsreaktion HSV – Herpes simplex virus HPV – Humane Papillomviren IC50 – 50 % inhibitory concentration IE – internationale Einheiten IfSG – Infektionsschutzgesetz IRIS – immune reconstitution inflammatory syndrome (Immunrekonstitutionssyndrom)

22

Grundlagen

ITP – Idiopathische thrombozytopenische Purpura ITT-Analyse – Intention to treat-Analyse KHK – Koronare Herzerkrankung KS – Kaposi-Sarkom LDH – Laktatdehydrogenase LDL – low-density lipoprotein LGV – Lymphogranuloma venereum LIP – lymphoide interstitielle Pneumonie LTNP – Long-Term-Non-Progressor MAC – Mycobacterium avium complex MHC – Major histocompatibility complex MDR – multi-drug resistant (Multi-Drug-Resistenz) MRT – Magnetresonanztomographie MSM – Men who have sex with men NASBA – Nukleinsäure-Sequenz-basierte Amplifikation NHL – Non-Hodgkin-Lymphom NK-Zellen – natural killer Zellen NNRTI – Nicht-nukleosidaler Reverse Transkriptase-Inhibitor NRTI – Nukleosidaler Reverse Transkriptase-Inhibitor OHL – Orale Haarleukoplakie OI – Opportunistische Infektionen PBMC – Periphere mononukleare Blutzellen PCP – Pneumocystis-Pneumonie PCR – Polymerase chain reaction PEL – Primary effusion lymphoma PEP – Postexpositionsprophylaxe PI – Proteaseinhibitor PML – Progressive multifokale Leukenzephalopathie PNP – Periphere Polyneuropathie PZNSL – primäres ZNS-Lymphom RNA – Ribonukleinsäure SD – sexuelle Dysfunktion SIV – simian immunodeficiency virus STD – sexually transmitted diseases STI – structured treatment interruption, strukturierte Therapiepause TAM – Thymidinanaloga-Mutationen TCR – T-Zell-Rezeptor TDM – therapeutisches Drug Monitoring TSH – Thyroidea-stimulating-hormone VL – Viruslast VZV – Varizella-Zoster-Virus ZNS – Zentrales Nervensystem ZVK – Zentraler Venenkatheter Abkürzungen der Medikamente siehe ART-Kapitel.

Die HIV-Epidemie

23

Teil 1

Grundlagen

24

Grundlagen

1. Einleitung
Jürgen Rockstroh Die erworbene Immunschwäche AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) wurde erstmals 1981 als neue klinische Entität beschrieben. Die ersten Berichte gingen dabei auf eine ungewöhnliche Häufung bis dahin seltener Erkrankungen wie Kaposi-Sarkomen (KS) und Pneumocystis-Pneumonien (PCP) zurück. Obwohl diese Krankheitsbilder gelegentlich in verschiedenen Bevölkerungsgruppen vorkommen (so das KS bei älteren Männern aus dem Mittelmeerraum oder die PCP bei Leukämiepatienten nach intensiver Chemotherapie), war das Auftreten dieser Indikatorerkrankungen für einen Immundefekt bei bislang gesunden jungen Menschen noch nie beobachtet worden. Angesichts der anfangs betroffenen Patientengruppe, nämlich Männer, die Sex mit Männern haben, wurden die Erkrankung und ihre Betroffenen stark stigmatisiert. Nach dem man zunächst die Ursache in den spezifischen Lebensstilen der Erkrankten vermutet hatte, konnte schließlich 1983 das Humane Immunschwäche Virus (HIV) als auslösender Erreger von AIDS identifiziert werden. Bereits 1987 wurde mit AZT (Zidovudin, Retrovir ®) die erste antiretrovirale Substanz eingeführt. Wenngleich diese zwar als Monotherapie nur ungenügend in der Lage war, dauerhaft die HIV-Vermehrung zu unterdrücken, gelang es so zumindest, Symptome der HIV-Infektion kurzfristig zu verbessern und auch das Auftreten von AIDS zeitlich etwas zu verzögern. Was dann folgte, bleibt in der Medizin einmalig: innerhalb weniger Jahre nach der Entdeckung wurde aus einer unweigerlich tödlichen Erkrankung eine, die sich dauerhaft und effektiv behandeln ließ. Die rasche Einführung weiterer Medikamentenklassen und der so genannten hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART, ein Begriff, der in diesem Buch inzwischen durch ART ersetzt wurde), ermöglichte dauerhaft, die Virusvermehrung zu unterdrücken und so ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern vorausgesetzt, die Medikamente wurden regelmäßig eingenommen und toleriert. Langzeittoxizitäten und Resistenzen bedingten die Suche und Identifizierung weiterer viel versprechender Substanzen mit anderem Wirkmechanismus oder günstigerem Resistenzprofil. Auch Einnahmebedingungen und Verträglichkeit wurden verbessert. So stehen im Jahr 2009 mehrere HIV-Therapien mit lediglich 13 Tabletten einmal täglich zur Verfügung. Dies alles sollte nicht darüber hinwegtäuschen, dass eine lebenslange medikamentöse Behandlung erhebliche Probleme bereiten wird - sowohl was Therapietreue als auch die nur bedingt erfassten Langzeittoxizitäten (bei bislang begrenzter Erfahrung über nur zehn Jahre) angeht. Eine Infektion mit HIV sollte weiter unbedingt vermieden werden. Daher müssen unsere Anstrengungen neben einer weiteren Verbesserung der ART und neuen Konzepten wie etwa der Eradikation vor allem der Prävention gelten, um eine weitere Ausbreitung zu verhindern.

Die HIV-Epidemie
1981 erschienen in Morbity and Mortality Weekly Report und später im New England Journal of Medicine die ersten drei klinischen Beschreibungen von AIDS,

Die HIV-Epidemie

25

die sowohl eine Epidemie ambulant erworbener Pneumocystis-Pneumonien meist zusammen mit oralem Soor bei zuvor gesunden homosexuellen Männern wie auch chronisch ulzerierende perianale Herpesinfektionen umfassten (Gottlieb 1981a, Gottlieb 1981b, Masur 1981, Siegal 1981). Wenig später, im Juni 1982, wurde eine Notiz der Centers for Disease Control (CDC) über drei PCP-Fälle bei Hämophilen veröffentlicht (CDC 1982a). Im selben Jahr wurden auch noch ein klinischer Fall einer Kryptosporidiose bei einem Hämophilen aus Pennsylvania (Eyster 1982) und eine AIDS-Erkrankung eines Kleinkindes nach einer Bluttransfusion publiziert (CDC 1982b). Das Auftreten von AIDS bei Hämophilen löste eine Diskussion aus, ob AIDS möglicherweise eine virusbedingte Erkrankung sei (Marx 1982). Vor allem die Ähnlichkeit der Risikopopulationen für AIDS und für Hepatitis B ließ eine virale Genese von AIDS vermuten. Untersuchungen der AIDS-Patienten aus verschiedenen Risikokollektiven konnten rasch Gemeinsamkeiten aufzeigen: So waren bei allen Patienten, verglichen mit gesunden Kontrollpersonen, die CD4-positiven T-Lymphozyten erniedrigt. Dagegen lag ein relativer und absoluter Anstieg der CD8-positiven T-Lymphozyten und eine eingeschränkte, mitogen-induzierte Proliferationsfähigkeit der Lymphozyten vor (Gottlieb 1981, Masur 1981, Siegal 1981, Mildvan 1982, Stahl 1982). Schnell wurde deutlich, dass eine manifeste Erkrankung jedoch keine Bedingung für den Immundefekt war. Ein Defekt der zellulären Immunität, verbunden mit einer Lymphadenopathie, wurde bereits sehr früh bei ansonsten asymptomatischen Männern, die Sex mit Männern haben, beschrieben (Kornfeld 1982, Stahl 1982). Im Januar 1983 erschien eine Beschreibung zweier Hämophiler mit Lymphadenopathiesyndrom, die beide erhebliche Störungen der zellulären Immunität aufwiesen (Ragni 1983). Sie ließ vermuten, dass es sich bei der Lymphadenopathie und der Störung der zellulären Immunität um ein Vorstadium von AIDS handelte und dass eine Übertragung des AIDS-Erregers durch Blutprodukte wahrscheinlich war. Nachfolgend erschien eine Fülle von Arbeiten, die über Veränderungen der zellulären Immunität bei Hämophilen berichteten. Im Wesentlichen zeigte sich eine verminderte CD4/CD8-Ratio, die als Ergebnis einer relativen und/oder absoluten Verminderung CD4-T-Lymphozyten bei meist bereits erhöhten CD8-T-Lymphozyten angesehen wurde. Lediglich bei Patienten, die mit geringen Mengen an Faktor VIII behandelt werden mussten, oder aber deren Faktor VIII aus kleinen Donor-Pools bestanden, fanden sich regelrechte Lymphozytensubpopulationen (Luban 1983, Rasi 1984). Die immunologischen Befunde bei Hämophilen wurden zunächst kontrovers diskutiert. Zum Teil wurden sie mit der chronischen Antigenbelastung der Patienten durch die Faktor-VIII-Gabe erklärt. Andere Gruppen wiederum hielten diese Erklärung für unwahrscheinlich, da Hämophile bis zu dem Auftreten von AIDS kein erhöhtes Risiko für eine Infektion aufgewiesen hatten als andere Bevölkerungsgruppen (ausgenommen virale Infektionen, insbesondere Hepatitis B und Non-A-Non-B-Hepatitis über die Verabreichung von Blutprodukten). Insgesamt wurde zu diesem Zeitpunkt noch keine Veranlassung gesehen, das Konzept der Faktorenbehandlung bei Hämophilen infrage zu stellen (Anonymous 1983, Goldsmith 1983). Als mögliche alternative Erklärung für AIDS, vor allen Dingen innerhalb der Risikogruppe der Männer, die Sex mit Männern hatten, wurde die Koinfektion mit dem humanen Cytomegalovirus, Drogengebrauch, Inhalation

26

Grundlagen

von Amylnitrat (Poppers) und Exposition zu fremden Eiweißen (Spermatozoa) diskutiert (Essex 1997). Im Jahr 1983 wurde von verschiedenen Forschergruppen die Vermutung geäußert, dass der mögliche Auslöser von AIDS eine Variante des T-lymphotropen Retrovirus (HTLV-I) sein könnte, das 1980 von Gallo und Kollegen entdeckt worden war (Essex 1983, Gallo 1983). Mehrere Argumente sprachen für diese Hypothese. So war HTLV-I zu diesem Zeitpunkt das einzige bekannte humane Virus mit dem Potential, CD4-T-Lymphozyten zu infizieren (Poiesz 1980). Hinzu kam, dass HTLV-I über dieselben Transmissionswege übertragen wurde wie der mögliche Erreger von AIDS, nämlich über sexuelle Kontakte, über Blut und perinatal (Essex 1982). Erste Versuche, ein Virus zu isolieren, das mit HTLV-I oder -II verwandt war, waren nur zum Teil erfolgreich. Obwohl kreuzreagierende Antikörper mit HTLVverwandten Genomsequenzen in einer kleinen Anzahl von AIDS-Patienten gefunden werden konnten, war die Reaktivität insgesamt doch sehr schwach und legte somit nur eine HTLV-Koinfektion nahe. Eher ließen diese Beobachtungen an die ätiologische Rolle eines weiter entfernten, schwach reaktiven Virus denken. In der Tat konnte dann wenig später durch die Isolation von HTLV-III, das später als humanes Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) umbenannt wurde, der Erreger von AIDS identifiziert werden (Barre-Sinoussi 1983, Popovic 1984). Im Jahr 2008 wurde der französischen Forschergruppe um Luc Montagnier und Francoise BarréSinoussi für diese Arbeiten der Nobelpreis für Medizin verliehen.

Übertragungswege
HIV wird im Wesentlichen übertragen durch 1. ungeschützten sexuellen Kontakt mit einem infizierten Partner (insbesondere bei nachweisbarer HI-Viruslast) 2. gemeinsamen Gebrauch von Spritzenutensilien, meist unter Drogenabhängigen 3. im Rahmen der Übertragung von einer HIV-infizierten Mutter auf das Neugeborene (vor der Geburt, unter der Geburt oder durch Stillen) Alle anderen meist kasuistisch beschriebenen Infektionen sind ausgesprochen selten. Hierzu gehört die Übertragung im Rahmen von Transfusionen von Blut oder Blutprodukten in den Ländern, in denen Blutspenden nicht regelmäßig auf HIV untersucht werden. Absolute Raritäten sind Kontakt von infiziertem Blut mit offenen Wunden oder Schleimhäuten, oder auch eine HIV-Transmission über eine Bisswunde (Bartholomew 2008). Kürzlich wurden drei Fälle publiziert, in denen Mütter ihre Neugeborenen vermutlich durch vorgekaute Nahrung infizierten (Gaur 2008). Dies sind aber allesamt eher kasuistische Mitteilungen. Große Sammelstatistiken, insbesondere des CDC, die sich mit anderen möglichen Übertragungswegen beschäftigt haben, konnten klar und deutlich zeigen, dass das normale tägliche Miteinander, einschließlich Benutzung einer gemeinsamen Toilette oder Trinken aus demselben Glas, zu keiner Übertragung führt. Auch im Gesundheitswesen konnte in einer Sammelstatistik über Speichelkontakte, Kontakte zu Urin, oder aber infektiösem Blut in Kontakt zu Haut allesamt keine einzige Ansteckung festgestellt werden (Henderson 1990).

Übertragungswege

27

Nachfolgend sollen die verschiedenen Übertragungswege kurz vorgestellt und hinsichtlich begünstigender Faktoren und Risiken besprochen werden. Sex Der wichtigste Infektionsweg für HIV bleibt der Sexualkontakt. Voraussetzung für die sexuelle Übertragung ist der direkte Kontakt mit infizierten Körpersekreten bzw. -flüssigkeiten. Hierbei finden sich die höchsten Viruskonzentrationen im Blut und in der Samenflüssigkeit. In einer Untersuchung zur heterosexuellen Transmission bei Partnerinnen HIV-positiver Hämophiler in Bonn konnte eine Serokonversionsrate für HIV von 10 % festgestellt werden (Rockstroh 1995). Dabei war das Risiko der sexuellen Transmission deutlich erhöht, wenn beim Partner eine fortgeschrittene Immundefizienz bzw. ein fortgeschrittenes klinisches Stadium der HIV-Infektion vorlag. Es sei an dieser Stelle explizit darauf hingewiesen, dass für die individuelle Risikoexposition eine Berechnung des Transmissionsrisikos nicht möglich ist, da dieses durch viele Begleitumstände mit bestimmt wird, wie Sexualpraktiken, andere sexuell übertragbare Erkrankungen, Hautläsionen, Beschneidung und Schleimhautverletzung. Das durchschnittliche Transmissionsrisko für unterschiedliche Sexualpraktiken ist in der Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Risikowahrscheinlichkeit für die HIV-Übertragung (modifiziert nach den Leitlinien der Deutsch-Österreichischen Aids-Gesellschaft siehe auch www.daignet.de)° Art des Kontaktes/Partners Ungeschützter rezeptiver Analverkehr mit bekannt HIV-positivem Partner Ungeschützter rezeptiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIVSerostatus Ungeschützter insertiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIVSerostatus Ungeschützter rezeptiver Vaginalverkehr Ungeschützter insertiver Vaginalverkehr Oraler Sex Infektionswahrscheinlichkeit je Kontakt 0,82 % (95 % KI 0,24 – 2,76) Range 0,1 – 7,5 %* 0,27 % (95 % KI 0,06 – 0,49)

0,06 % (95 % KI 0,02 – 0,19)

0,05 – 0,15 % 0,03 – 5,6 % keine Wahrscheinlichkeit bekannt, jedoch sind Einzelfälle, insbesondere bei Aufnahme von Sperma in den Mund, beschrieben (Lifson 1990)

Anmerkung: 95 % KI = Konfidenzintervall nach einer großen HIV-Serokonverterstudie (Vittinghoff 1999). *Schätzungen der Infektionswahrscheinlichkeit im Rahmen weiterer Studien – siehe auch Leitlinien zur HIV-Therapie, DMW 2009, 134:S16-S33

Die Abhängigkeit des Transmissionsrisiko von der vorliegenden Virusmenge hat wichtige epidemiologische Konsequenzen. Dort, wo Körperflüssigkeiten wie Blut und Sperma innerhalb von Tagen und Wochen mit vielen Personen ausgetauscht werden, besteht ein deutlich erhöhtes Risiko, Menschen zu begegnen, die erst seit kurzer Zeit infiziert und daher hoch infektiös sind. Ebenso erhöht ist die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der wenigen Wochen zwischen der eigenen Neuinfektion und dem Auftreten von Antikörpern andere Menschen zu infizieren. Besonders infektiös ist dann wieder das Stadium, wenn ohne Kenntnis der Diagnose die Infektion fortschreitet und kurz vor Ausbruch von AIDS erneut hohe Viruslasten zu beobachten sind. Geschlechtskrankheiten und Entzündungen öffnen

Diese Meinung wird jedoch nicht von allen im HIV-Bereich Tätigen geteilt. Spritzentausch Die gemeinsame Nutzung von Spritzen und Kanülen ist der wichtigste Übertragungsweg für HIV bei Menschen.und Schleimhautbarrieren und steigern so das Risiko einer HIV-Infektion. deren Viruslast unter ART unter Nachweisgrenze ist und die seit mindestens sechs Monaten antiretroviral behandelt werden. einer elektiven Sectio vor Beginn der Wehen. Weil die Viruslast offensichtlich entscheidend für die Infektiosität einer HIVinfizierten Person ist. ist das Risiko hoch. Aufstellen von Spritzenautomaten. Aufgrund der meist recht großen Blutmenge. die HIV über Sexualkontakte vermutlich nicht weitergeben und entsprechend auch ungeschützt Sex haben dürfen (Vernazza 2008). HIVinfizierte Personen. Dies gilt insbesondere in den Endemiegebieten mit hoher Prävalenz anderer Geschlechtskrankheiten. Menschen mit und ohne HIV-Infektion Ängste zu nehmen und dadurch ein weitgehend normales Sexualleben zu ermöglichen. als Personen zu betrachten. findet sich ungebrochen eine weitere Zunahme der HIV-Transmissionen. Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die Kombination einer antiretroviralen Behandlung bzw. Mutter-Kind-Übertragung Ohne jede Maßnahme werden bis zu 40 % der Kinder HIV-1-positiver Mütter mit HIV-1 infiziert. Methadon-Substitution und durch viele andere präventive Maßnahmen sowie soziale Programme hat sich die HIV-Transmissionsrate in Westeuropa erfreulicherweise dramatisch reduziert. Der wichtigste Risikofaktor ist die Viruslast zum Zeitpunkt der Geburt. Jüngst sorgte ein Fall aus Frankfurt für Aufsehen (Stürmer 2008). dass die Erfolge in Westeuropa zu einer liberalen Handhabung und Bereitstellung solcher Präventionsprogramme in Osteuropa führen werden. Es bleibt zu hoffen. die übertragen wird. So sind vor allem genitale Herpesinfektionen ein möglicher Kofaktor für die Verbreitung von HIV in Endemiegebieten (Mahiane 2009). wo Drogengebrauch als kriminelle Tat verfolgt wird und keine sauberen Spritzbestecke zur Verfügung gestellt werden. hat sich jüngst eine zum Teil sehr kontroverse Diskussion über die Möglichkeit ungeschützter Sexualkontakte ergeben. Seit 1995 konnte in Deutschland bei Schwangeren mit bekannter HIV-1Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate auf 1 bis 2 % reduziert werden. die Behandlung konsequent und zuverlässig durchführen und sich regelmäßig in ärztliche Kontrolle begeben sowie keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern aufweisen. der antiretroviralen Postexpositionsprophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht.28 Grundlagen physiologische Haut. Durch die Aspiration zur Überprüfung der Nadellage wird Blut in die Spritze eingebracht und stellt so das Reservoir für eine Übertragung dar. bei dem HIV trotz nicht nachweisbarer Viruslast unter ART übertragen worden war (siehe auch ARTKapitel Prävention). Prophylaxe der Schwangeren. . So hat die Eidgenössische Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) vorgeschlagen. Mit Einführung der Nadelaustauschprogramme. Ziel der EKAF-Empfehlung ist es. In osteuropäischen Ländern. die intravenös drogenabhängig sind.

die in der Serokonversion sind und bei denen der HIVELISA noch nicht positiv ist. sich nach einer Nadelstichverletzung mit HIV-infiziertem Material zu infizieren.B.B. nämlich dass dies nicht möglich ist. Mücken. Die Symptome sind dabei unspezifisch und variabel. seit 1989 auch auf HIV-2.ist in der Abbildung 1 dargestellt. Beruflich erworbene HIV-Infektion Das Risiko. Die Gefahr. Leitsymptome sind Lymphknotenschwellung. Daher sollten keine Rasierklingen oder Zahnbürsten gemeinsam benutzt werden. um auch Spender zu identifizieren. Weiterhin werden Menschen mit so genanntem Risikoverhalten. In Deutschland gelten Blut und Blutprodukte als sicher. die in Afrika mit hoher AIDS-Prävalenz und großen Insektenpopulationen. wie z. durchgeführt worden sind (Castro 1988). Dies gilt auch für Studien.Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion 29 Zu Details siehe das Kapitel HIV und Schwangerschaft sowie die DeutschÖsterreichische Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft bei HIVexponierten Neugeborenen (DMW 2009. ist hingegen als sehr gering einzustufen. Blut-Blut-Kontakte zu vermeiden. das selten länger als vier Wochen andauert. die von HIV-infiziertem Medizinpersonal selber ausgeht. 134: S 40-S 54). Kurze Zeit nach der Erstinfektion wird bei einigen Patienten ein so genanntes akutes retrovirales Syndrom beobachtet.also ohne antiretrovirale Therapie .036 Patienten von 57 HIV-infizierten Ärzten. Dabei ist das Risiko bei einer Hohlnadel – z. die eine mögliche Übertragung von HIV durch Insekten untersucht haben. Seit 1985 werden alle Blutspenden auf Antikörper gegen HIV-1 getestet. Im Falle von Kanülenbenutzung sollten die Kanülen direkt in den Abwurfbehälter gelangen und nicht in die Plastikspritze zurückgesteckt werden. 1993 wurden 19. sowie Einwanderer aus Hochendemiegebieten von einer Blutspende ausgeschlossen. Zur Postexpositionsprophylaxe siehe das entsprechende Kapitel in diesem Buch. Fieber. aber dennoch nicht vollständig eliminiertes Infektionsrisiko. bei der Blutentnahme . Zwar waren 92 Patienten HIV-positiv. liegt insgesamt bei 0. Eine Periode von . Insekten Alle Studien.deutlich höher als bei einer chirurgischen Nadel. Seit einigen Jahren werden jetzt auch Sammel-PCR durchgeführt. also aktiv drogenabhängige oder promiskuitive Männer und Frauen. doch war keiner von seinem Behandler infiziert worden. Nicht taugliche Übertragungswege Im Allgemeinen ist HIV durch Alltagskontakte zwischen Familienangehörigen unwahrscheinlich. sind zu dem gleichen Ergebnis gekommen.3 %. Zahnärzten und Medizinstudenten untersucht (CDC 1993a). Blut Die Übertragung von HIV über Blut und Blutprodukte bleibt weltweit ein zwar immer geringer werdendes. Wichtig ist es. so dass die HIVDiagnose kaum ohne einen konkreten Verdacht gestellt wird. Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion Der natürliche Verlauf . ein makulopapulöses Exanthem und Myalgien (siehe auch das Kapitel Akute HIVInfektion).

die kurz nach der Primärinfektion extrem hohe Werte erreicht. zu bewegen. Diese Erkrankungen sind zwar nicht AIDS-definierend. jedoch ursächlich auf die HIV-Infektion zurückzuführen und weisen auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hin. um sich dann nach einigen Monaten zunächst wieder oberhalb der Normwerte. Je höher der virale Setpoint ist. Danach können Beschwerden oder Erkrankungen auftreten. sinkt zeitgleich mit dem Auftreten von HIV-Antikörpern meist auf weniger als 1 % des initialen Wertes ab und bleibt dann zunächst relativ stabil. in denen die meisten Patienten klinisch asymptomatisch sind. die nach der CDCKlassifikation (siehe Tabelle 2) der klinischen Kategorie B zugeordnet werden. Abbildung 1: Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion Noch später treten AIDS-definierende Erkrankungen auf .30 Grundlagen mehreren Jahren folgt. bereits eine manifeste AIDS-Erkrankung entwickelt (O’Brien 1996). Dieser Wert wird als viraler Setpoint bezeichnet. die zwei Jahre nach Serokonversion eine Viruslast von mehr als 100. allerdings selten wieder auf die Werte vor Infektion. die orale Haarleukoplakie und der Herpes Zoster zu erwähnen.000 Viruskopien aufweisen. Seine Höhe bestimmt entscheidend die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Sie führen ohne hochaktive antiretrovirale Therapie nach individuell unterschiedlich langer Zeit schließlich zum Tod. Diese sinken meist schon deutlich während der akuten Infektion. Hier sind insbesondere oraler Soor.000 HIV-RNA-Kopien/ml auch nach 12 Jahren so gut wie gar nicht an AIDS erkrankt sind. Während Patienten mit weniger als 1. haben mehr als 80 % der Patienten. desto schneller kommt es zu einem Abfall der CD4Zellen. Die HI-Viruslast. welche differentialdiagnostisch immer an eine HIV-Infektion denken lassen sollten. Die Normwerte sind je nach Labor unterschiedlich und liegen für Erwachsene meist etwa „absolut“ bei 435 – .im Median 8 bis 10 Jahre nach der Erstinfektion.

Trachea oder Lungen Candidose.oder Ovarialabszesses Herpes zoster bei Befall mehrerer Dermatome oder nach Rezidiven in einem Dermatom Idiopathische thrombozytopene Purpura Konstitutionelle Symptome wie Fieber über 38. invasiv Kategorie B Krankheitssymptome oder Erkrankungen. dennoch aber der HIV-Infektion ursächlich zuzuordnen sind oder auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hinweisen. oder Bronchitis. da unter bestimmten Tabelle 2. die entweder chronisch (> 1 Monat) oder nur schlecht therapierbar ist Zervikale Dysplasien oder Carcinoma in situ Periphere Neuropathie § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § .5 Grad oder eine > 1 Monat bestehende Diarrhoe Listeriose Orale Haarleukoplakie (OHL) Oropharyngeale Candidose Vulvovaginale Candidose. chronisch. Im weiteren Verlauf kommt es dann zu einem allmählichen Abfall der CD4-Zellen. chronisch. rezidivierend Tuberkulose Toxoplasmose. intestinal. Burkitt Lymphom. > 1 Monat bestehend Kaposi-Sarkom Kokzidioidomykose. primär zerebral Mycobacterium avium complex oder M. bakteriell rezidivierend (> 2 innerhalb eines Jahres) Progressive multifokale Leukoenzephalopathie Salmonellen-Septikämie. Hierzu zählen: § § Bazilläre Angiomatose Entzündungen des kleinen Beckens. andere oder nicht identifizierte Spezies disseminiert oder extrapulmonal Pneumocystis-Pneumonie Pneumonien. extrapulmonal Kryptosporidiose. ösophageal CMV-Infektionen (außer Leber. disseminiert oder extrapulmonal Isosporiasis. Ab einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl muss dann mit zunehmender Zeit vermehrt mit dem Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen gerechnet werden. kansasii. zerebral Wasting-Syndrom Zervixkarzinom. Zu Abschätzung des Grades der Immundefizienz sollte dabei sollte immer auch der relative Anteil der CD4-Zellen mit berücksichtig werden. Pneumonie. > 1 Monat bestehend Lymphom. Für Kinder gelten andere Normwerte (siehe Kapitel Pädiatrie). Ösophagitis Histoplasmose. immunoblastisches Lymphom. besonders bei Komplikationen eines Tuben. Milz. die nicht in die Kategorie C fallen. Lymphknoten) CMV-Retinitis (mit Visusverlust) Enzephalopathie. disseminiert oder extrapulmonal Mycobacterium. HIV-bedingt Herpes simplex-Infektionen: chronische Ulzera (> 1 Monat bestehend. disseminiert oder extrapulmonal Kryptokokkose. „relativ“ bei 31 – 60 % der Lymphozyten.Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion 31 1600/µl bzw. symptomatische (primäre) HIV-Infektion Persistierende generalisierte Lymphadenopathie (LAS) Kategorie C AIDS-definierende Erkrankungen § § § § § § Candidose von Bronchien. intestinal. Klinische Kategorien der CDC-Klassifikation Kategorie A Asymptomatische HIV-Infektion § § Akute.

Je nach Geschwindigkeit des CD4-Zell-Abfalls unterscheidet man (nach Stein 1997) Patienten mit einem hohem Risiko der Krankheitsprogression (Abfall über 100/µl innerhalb von 6 Monaten). des viralen Setpoints wird bestimmt durch eine Reihe von wirtsspezifischen Faktoren. So treten opportunistische Infektionen häufig bei deutlich niedrigeren CD4-Zellzahlen auf als AIDS-assoziierte Malignome (Schwartländer 1992). Patienten mit moderatem Risiko (Abfall 20-50/µl pro Jahr) und niedrigem Risiko (Abfall unter 20/µl pro Jahr). Wichtig ist es. Neben der CD4-Zellzahl und der Höhe der Viruslast ist aber auch das Alter des Patienten ein wichtiger Risikofaktor an AIDS zu erkranken (Abbildung 2). wie Chemokinrezeptormutationen. Mit Erreichen der maximalen Suppression der HIV-RNA kommt es in aller Regel auch zu einer Erholung der CD4-Zellzahlen und zu einer fast normalen Lebenserwartung. Die Höhe der Viruslast bzw. zum Beispiel nach Splenektomie.B.000 Kopien/ml ein fast doppelt so hohes AIDS-Risiko wie ein 25-jähriger Patient. Ohne Therapie der Erkrankung sterben vermutlich mehr als 90 % aller HIV-Patienten an AIDS. sich vorzustellen. zum Teil noch nicht identifizierten Faktoren. Mit der Verfügbarkeit der ART lässt sich heute jedoch ein Voranschreiten der Erkrankung hin zum Stadium AIDS verhindern. . Während das AIDSRisiko insgesamt unterhalb 200 CD4-Zellen/µl deutlich ansteigt. bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen AIDS-definierenden Erkrankungen (siehe auch Kapitel AIDS). Hinzu kommen auch viruseigene Faktoren. Zwischen der ersten AIDS-Komplikation und dem Tod vergingen in der „präHAART-Ära“ in der Regel zwischen zwei und vier Jahre. Umgekehrt kann die absolute Zahl auch falsch hohe Werte suggerieren.32 Grundlagen Umständen (z. dass es sich bei der messbaren Virusaktivität um ein Gleichgewicht zwischen entstehenden und abgetöteten Viren handelt. Hierzu sei auf das Kapitel Grundlagen verwiesen. unter myelosuppressiver Interferontherapie) niedrige absolute Helferzellen im Rahmen der Leuko. die mit für die Progression entscheidend sein dürften.und Lymphopenie beobachtet werden. 200 CD4-Zellen/µl entsprechen dabei etwa 15 % CD4-positiver Lymphozyten. obwohl prozentual noch ein guter Immunstatus vorliegt. HLA-Besatz und weiteren. So hat ein 55-jähriger Patient bei 50 CD4-Zellen/µl und einer HIV-RNA von 300.

Klinik siehe Tabelle 2. Ein Beispiel: So erhält ein zuvor asymptomatischer Patient mit 530 CD4-Zellen/µl (Kategorie A1) bei einem oralen Soor und einem Abfall der CD4-Zellen auf 320/µl die Kategorie B2. erste Orientierung zum (bislang schlechtesten) Zustand eines HIV-Patienten. Über die aktuelle Situation sagt sie allerdings nichts aus. Die CDCKlassifikation ermöglicht so eine rasche. Tabelle 3: Einteilung der HIV-Erkrankung nach der CDC-Klassifikation von 1993 Klinik / CD4-Zellen > 500/µl 200 – 499/µl < 200/µl asymptomatisch oder akute HIVKrankheit A1 A2 A3 Symptomatisch aber nicht A oder C B1 B2 B3 AIDSErkrankungen* C1 C2 C3 *zu den AIDS-Erkrankungen bzw. wo der Begriff AIDS nur angewendet wird. wird in den USA auch ein Abfall der CD4-Zellen auf unter 200/µl als AIDS gewertet.Stadieneinteilung der HIV-Infektion 33 Stadieneinteilung der HIV-Infektion Zur Stadieneinteilung wird die CDC-Klassifikation von 1993 benutzt. dass ein Patient bei Progression der Erkrankung neu klassifiziert wird. Anders als in Europa. aber keine Rückstufung möglich ist. die als Kriterien sowohl die CD4-Zellzahl als auch die Klinik des individuellen Patienten verwendet (siehe Tabelle 3). Grundsätzlich gilt. so bleibt die Kategorie B2 bestehen. Für beide Kriterien gibt es jeweils drei Stadien. wenn eine AIDS-definierende Erkrankung aufgetreten ist. Wenn derselbe Patient nach erfolgreicher Fluconazol-Therapie und Einleitung der ART erneut eine CD4-Zellzahl von 550/µl aufweist. Alte Staging- .

500.0 % 0. April 2008 (www.000 55.000 100.600.700.3 % 0.1 % 0. ist AIDS in Subsahara/Afrika zur häufigsten Todesursache überhaupt geworden.34 Grundlagen Systeme wie Walter-Reed oder die Frankfurter Klassifikation werden nicht mehr verwendet.unaids. Die Prävalenzen in verschiedenen Ländern und die Auswirkungen der Epidemie auf Gesellschaften unterscheiden sich somit deutlich.9 % 0.6 % Neuinfektione n in 2007 1.000 17.000 31. Laut UNAIDS lebten Ende 2007 weltweit 33 Millionen Menschen mit HIV/AIDS.000 25. Epidemiologie Das HI-Virus ist wahrscheinlich in den 20–30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts entstanden. die Sex mit Männern haben). Die älteste HIV-positive Probe eines Menschen stammt aus dem Jahr 1959 und wurde in Kinshasa (Zaire.000 800.300.000 .000 1.000 11.000 4. Während HIV/AIDS in den Industriestaaten Westeuropas ein eher marginales Gesundheitsproblem darstellt.000 1. Tabelle 4: Die AIDS-Epidemie nach Daten von UNAIDS.000 150. Todesfall in Afrika ist inzwischen auf HIV/AIDS zurückzuführen. in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion sind dies intravenöser Drogengebrauch und Austausch von Spritzen.000 760. als in Westafrika das Simian Immunodeficiency Virus (SIV) vom Schimpansen auf den Menschen übertrat (Worobey 2008). Jeder 5. 2.000 75.000 21. Menschen in der Prostitution und Männer.000 32.000 230. das nicht betroffen ist.org) HIV-infizierte Erwachsene und Kinder Subsahara-Afrika Naher Osten und Nordafrika Süd.000.000 340. In Subsahara/Afrika infizieren sich die meisten Menschen durch heterosexuellen Geschlechtsverkehr.v.3 % 0.3 % 0. Drogengebraucher/-innen. Nach der Erstbeschreibung von AIDS 1981 gibt es inzwischen kein Land mehr.000 380. Meist erkranken zunächst Personen aus so genannten Hochrisikogruppen (i. Die Wirtschaft der hauptbetroffenen Staaten erlitt und erleidet massive Einbrüche.000 Jährliche Todesfälle durch AIDS in 2007 1. Weit über 10 Millionen Kinder wurden bereits zu Waisen.000 270. Demokratische Republik Kongo) gefunden (Zhu 1998).000 14.000 12.000 1. wobei sich anschließend auch andere Personengruppen durch ungeschützten Sex anstecken.0 Millionen Menschen starben an AIDS (siehe Tabelle 4).4 % 0.000 35. In den meisten Industrienationen ist homosexueller Geschlechtsverkehr der häufigste Übertragungsmodus.und Zentraleuropa Nordamerika 22.000 1.000 HIV-Prävalenz unter Erwachsenen in 2007 5.und Südostasien Ostasien Ozeanien Lateinamerika Karibik Osteuropa und Zentralasien West.600.200 58.0 % 0.000 46.5 % 1. Die Lebenserwartung ist in einigen afrikanischen Staaten um über 20 Jahre gesunken.600.000 92.

siehe dazu die folgende Tabelle 5.500 Menschen mit HIV/AIDS.300) ca.500) ca. Lettland. 7.200 – 9. Russland und der Ukraine sowie in Süd.500 Zusammenfassung Erste serologische Hinweise auf HIV-Antikörper finden sich in alten Seren aus Zaire von 1959.HIVeurope2007.700 (10. Diese werden in Europa momentan gemeinsam angegangen (www.100) ca.8 % 2.und Südostasien. 38. die Ende 2008 mit HIV/AIDS leben Männer Frauen Kinder darunter Menschen. dass HIV bereits um diese Zeit in Zentralafrika zirkulierte. 200 ca.800 (49.v.800 – 8. fast 30 Jahre später. die sich auch jetzt. aus Uganda von 1972 und aus Malawi von 1974 . die sich über heterosexuelle Kontakte infiziert haben Personen aus sog. bleiben auch in der Diagnosestellung erhebliche Herausforderungen.400) ca. 8. 51.300) ca.000 0. Seitdem ist es zu einer weltweiten Epidemie gekommen.eu) werden.500 – 54. die von ihrer HIV-Infektion noch nichts wissen.700 (8. die Sex mit Männern haben Personen.000 Am schwersten betroffen sind die Regionen Subsahara/Afrika.000) ca. vor allem in Estland.de) Population Menschen. 22 Millionen HIV-infizierter Menschen leben. Angesichts von einem Anteil von 50 % aller infizierten Menschen in Europa. die es aktuell und in der nahen Zukunft zu meistern gilt. Tabelle 5: Epidemiologische Eckdaten zu HIV/AIDS in Deutschland (modifiziert nach rki.300 (6. 1983 folgte die Entdeckung von HIV als Ursache von AIDS.000 – 67.200.100 – 40.200 (7. Drogengebraucher Hämophile und Bluttransfusionsempfänger Mutter-Kind-Transmission ca. . In Deutschland lebten Ende 2008 laut Robert-Koch-Institut 63. 10.700 (37. 600 ca.000 35 2.7 Millionen Neuinfektionen pro Jahr ungebrochen weiter verbreitet. Wenngleich die Erfolge der antiretroviralen Behandlung der HIV-Infektion an eine fast normale Lebenserwartung von HIV-infizierten Menschen glauben lassen. um den richtigen Zeitpunkt für den Beginn einer ART zu bestimmen.500. 8. so bleibt doch das Wissen um den natürlichen Verlauf der HIV-Infektion substantiell und zwar nicht nur.000) ca. wo ca. 200 Infektionen (unterer-oberer Schätzwert) ca. 11. 63. mit 2.Zusammenfassung Gesamt 33. Hochprävalenzregionen i. Die ersten AIDS-Fälle sind dann 1981 in den USA beschrieben worden. nicht nur um Patienten rechtzeitig antiretroviral behandeln zu können.400 – 8. die mit AIDS leben Verteilung nach Infektionsrisiko Männer. Die größte Ausbreitungsgeschwindigkeit zeigt sich derzeit in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion.700 Frauen. darunter 11. Insbesondere die hohen Neuinfektionsraten in Osteuropa und Asien deuten auf die vielfachen Herausforderungen im Bereich der Prävention hin. sondern auch um durch entsprechende Behandlung und Aufklärung die Neuinfektionszahlen zu reduzieren.100.500 (60.Beweise.900 – 12. sondern um auch bei Menschen mit ersten Symptomen der HIVErkrankung die Diagnose vor Ausbruch von AIDS zu stellen.

United States. Lieb S. 31: 249 Centers for Disease Control (1982b). 224: 497-500 Ragni MV. 150:306-11. et al. Pneumocystis Pneumonia – Los Angeles. Schroff R. Lee TH. Practice of offering a child pre-masticated food: an unrecognized possible risk factor for HIV transmission. Lancet 1983. Acquired immunodeficiency-like syndrome in two haemophiliacs. In: VT DeVita jun.aids. 13:729-732 Vernazza P. 96: 700-704 O’Brien TR.36 Grundlagen Literatur Anonymous: Acquired immunodeficiency in hemophilia. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. 6:413-20. Altered distribution of T-lymphocyte subpopulations in children and adolescents with haemophilia. Opportunistic infections and immune deficiency in homosexual men. risk-factors and effect of sexual counseling infection 1995. et al. Taljaard D et al. Hessol NA. Boston. AIDS 1992. Reaman GH. SA Rosenberg: AIDS: Biology. Monick M et al. Essex M. AIDS 2006. 165-169. 305:1425-31. Antibodies to cell membrane antigens associated with human T-cell leucemia virus in patients with AIDS. Worobey M. June 5. Kornfeld H. Stürmer M. Douglas J. Centers for Disease Control (1982a). N Engl J Med 1981. Koch KL.ch/d/hivpositiv/pdf/EKAF_d. Investigations of persons treated by HIV-infected health-care workers . Dubin R. 31: 294. Chermann JC. Science 1984. T-lymphocyte subpopulation abnormalities in apparently healthy patients with hemophilia. Lancet 1983. Severe acquired immunodeficiency in male homosexuals manifested by chronic perianal ulcerated herpes simplex lesions. 1997 Eyster ME. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction. Bernasconi E. soluble tumor necrosis factor type II receptors. et al. et al. Isolation of human T-cell leucemia virus in acquired immunodefiency syndrome. Am J Epidemiol 1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993. Moseley PL. 113:740-6. 176:1161-7. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and culture lymphocytes of a patients with cutanous T-cell lymphoma. Science 1982. Gazdar AF. Kalish M. epidemiologic notes and reports update on kaposi's sarcoma and opportunistic infections in previously healthy persons -. 77: 7415-7419 Popovic M. epidemiologic notes and reports persistent. Greene JB. 307: 729-731 Lifson AR. Is transmission of HIV-I in non-viraemic serodiscordant couples possible? AntivirTher 2008. 3-14. Flepp M. Am J Med 1982. Sarngadharan MG. 22: 859-862 Essex ME. Blattner. Gemmel M. Serum HIV-1 RNA-levels and time to development of AIDS in the Multicenter Hemophilia Cohort Study. Ewig S. 73: 171178 Stein DS. 1981 / 30(21). Jaffe HW. et al. Hamouda O et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982. Gute P. 1: 461. 69: 981-985 Essex M. WA. Legeai C. 60 (Suppl 1): 211A (abstract) Gallo RC. Lippincott-Raven Publ. 276: 105-110 Poiesz PJ. et al. Rivera-Hernandez D. Donohoe M. J Infect Dis 1997. Bauer T. generalized lymphadenopathy among homosexual males. N Engl J Med 1981. Koistinen JL. Lancet 1983. isolation and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. et al. Mitchell C. Mildvan D. 42: 329-31. 15th CROI 2008. 20:631-2. www. Sarin PS. Centers for Disease Control (1993a). effect of male circumcision and interaction: a longitudinal study in a township of South Africa. Spero JA. Florida: lessons for other communities in the US. A prospective evaluation.United States. Rockstroh JK. et al. Risk for occupational transmission of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) associated with clinical exposures. Lyles RH. Lopez C. Goldsmith JC. Lancet 1984. AIDS 2009. Am J Public Health 1990. et al. et al. 89:5. Changes in the spectrum of AIDS-defining conditions and decrease in CD4+ lymphocyte counts at AIDS manifestation in Germany from 1986 to 1991. Abstract 613b. 239: 193-7. treatment and prevention. Michelis MA. et al. Cryptosporidiosis in a hemophiliac with acquired immunodeficiency. Willy M. et al. 305: 1439-1444 Stahl RE. . Fahey BJ. Science 1988.250-2 Gottlieb MS (1981b). Abt AB et al. 455:661-4. Per-contact risk of hiv transmission between male sexual partners. Transmission of HIV in Belle Glade. and beta2-microglobulin. Lange M. Vande-Stouwe RA. Read E. Schweizerische Ärztezeitung 2008. HIV seroconversion in two homosexual men after receptive oral intercourse with ejaculation: implications for counseling concerning safe sexual practices. Castro KG. 98: 294-296 Gottlieb MS (1981a). Transmission probabilities of HIV and herpes simplex virus type 2. Jones AM. Kelleher JF jr. 4th edition.pdf Vittinghoff E. 1: 745 Barre-Sinoussi F. JAMA 1996. J Natl Cancer Inst 1982. Male to female transmission of HIV in a cohort of hemophiliacs-frequency. T-lymphcyte subpopulations in homosexual men. S Hellman. 1: 213-214 Rasi VP. Graham NM et al. 23: 377-383 Marx JL. Rey F. Teuwen DE. O’Malley PM. Schanker HM. Enlow RW. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. 80: 1509-1511 Luban NLC. 1: 503-505 Mahiane SG. Schanker HM. Normal T-cell subset ratios in patients with severe haemophilia A treated with cryoprecipitate. New disease battles a medical community. Immunologic abnormalities in homosexual men. Origin of acquired immunodeficiency syndrome. diagnosis. 23: 29-32 Schwartländer B. et al. Judson F. 305:1431-8. Mathur U. Waters D. Hirschel B. Adult T-cell leucemia/lymphoma: role of a human retrovirus. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982. Dominguez K. Horsburgh CR Jr. et al. Hammer GS. Bartholomew CF. neopterin. Gelmann EP et al. et al. Science 1983. 217: 618-621 Masur H. Doerr HW. Ann Intern Med 1990. et al. Science 1983. Relationship to Kaposi’s sarcoma. Blood 1982. N Engl J Med 1981. et al. McLane MF. et al. Siegal FP. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. Nature 2008. et al. Berger A. Friedman-Kien A. Lohman CM. Predicting clinical progression or death in subjects with early-stage HIV infection: a comparative analysis of quantification of HIV RNA. Ann Intern Med 1982. Ruscetti FW. 220: 865-867 Gaur A. Proc Natl Acad Sci USA 1980. New Engl J Med 1982. Fan PT. et al. 220: 868-71. MMWR Weekly 1981. Human bites: a rare risk factor for HIV transmission. HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös. Lewis JH. Science 1983. Detection. Ann Intern Med 1983. Henderson DK.

Eine "seronegative" HIV-Infektion ist eine absolute Rarität und in der Praxis zu vernachlässigen (Connick 2005. Diese „Combotests“ bzw. An der Oberfläche der einzelnen Kavitäten befinden sich gekoppelte HIV-Antigene bzw. erreichen ein sehr hohes Maß an Standardisierung und erlauben ein Ergebnis in deutlich weniger als einer Stunde. Moderne Testsysteme sind weitgehend automatisiert. Kassutto 2005). Trotz flächendeckender Testangebote wird die HIV-Infektion dennoch weiterhin oft erst in einem späten Stadium erkannt und diagnostiziert. Dessen zentrales Element ist eine Kunststoffplatte mit 96 Vertiefungen (Mikrotiterplatte). binden diese an das gekoppelte Antigen. Weber 2002.Grundlagen der HIV-Diagnostik 37 2. um weitere Infektionen vermeiden zu können. der humane Antikörper erkennt und bindet. desto mehr Antikörper sind in der Probe enthalten. Der HIV-Test Christian Noah Eine frühzeitige Diagnose der HIV-Infektion ist entscheidend. dessen Ergebnis im reaktiven Fall mit einem alternativen Testformat (Bestätigungstest) verifiziert werden muss (Stufendiagnostik).oder plasma in eine Kavität gegeben. Die rasche Diagnose der HIV-Infektion ist auch wichtig. der photometrisch gemessen wird. So muss gemäß den neuen Mutterschaftsrichtlinien inzwischen jeder Schwangeren ein HIV-Test angeboten werden. die als Reaktionsgefäße (Kavitäten) dienen.und Organspendewesen eine große Rolle zur Gewährleistung der Infektionssicherheit. Wird Patientenserum. Zahlreiche kommerzielle Suchtest-Systeme sind verfügbar. Sickinger 2004. Ausgehend von diesem "Prototyp" haben einige Weiterentwicklungen die Leistungsfähigkeit und Effizienz des Suchtests verbessert (Perry 2008). HIV-Antikörper. das vom Enzym am Zweitantikörper umgesetzt wird. Generation weisen simultan sowohl HIV-spezifische Antikörper als auch das HIV-1-Antigen p24 nach (Brust 2000. Bei etwa einem Drittel der HIV-Patienten besteht zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ein schwerer Immundefekt mit einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl. um den Patienten den Zugang zur Therapie zu ermöglichen. Bei der Hälfte dieser spät diagnostizierten Infektionen wird gleichzeitig eine AIDS-Erkrankung festgestellt (RKI 2007). Bei diesen Systemen besteht die Festphase aus Mikropartikeln. Grundlagen der HIV-Diagnostik Die Labordiagnose der HIV-Infektion basiert primär auf einem Suchtest (Screening-Test). Das technische Grundprinzip ist bei allen gleich und beruht auf der Antigen-Antikörper-Bindung: "Prototyp" ist ein ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Die optische Dichte korreliert dabei mit der HIV-Antikörper-Konzentration in der Patientenprobe: je höher die Farbintensität. an die Virusantigen . Folge ist ein Farbumschlag. Es wird ein Enzym-markierter zweiter Antikörper hinzugefügt. HIV-Tests der 4. das HIV-Antikörper enthält. Schließlich erfolgt die Zugabe eines Substrats. HIV-Gruppen und HIV-Subtypen. Skidmore 2009). Als Suchtest sollte aufgrund seiner vergleichsweise hohen Sensitivität ein kombinierter Test eingesetzt werden. Zugelassene Suchtests erfassen alle bekannten HIV-Typen (HIV-1 und -2). HIV-Tests spielen darüber hinaus im Blut.

Die Antikörperbildung nach Infektion folgt einer bestimmten Kinetik: Während Antikörper gegen p24 und gp120 früh nachweisbar sind. gp160. Hinsichtlich der Antikörperspezifitäten sind die Kriterien für ein positives Ergebnis jedoch international nicht einheitlich definiert. Die nachfolgende Zahl bezeichnet jeweils das Molekulargewicht. die dann als Teststreifen verwendet wird. p66/p68 • Kernproteine (gag): p17/p18. Schwangerschaft. Entsprechend der vorliegenden Antikörperspezifitäten tritt ein korrespondierendes Bandenspektrum auf dem Teststreifen auf. Der Messwert ist in der Regel ein dimensionsfreier Index. "gp" für Glykoprotein. Ein Westernblot wird als sicher positiv bewertet. wenn mindestens zwei bis drei Banden sichtbar sind. Nach den deutschen Richtlinien. p24/p25. Der Teststreifen wird mit dem Patientenserum oder -plasma inkubiert. Dialyse-Patienten) vermehrt falschreaktive Suchtestergebnisse auftreten können. Falsch-reaktive Ergebnisse werden zum Beispiel durch eine Stimulierung des Immunsystems verursacht (Virus-Infektionen.38 Grundlagen und -antikörper gekoppelt sind. Es sollte stets von einem "reaktiven" und nicht von einem "positiven" Ergebnis gesprochen werden. Werte unter 1 werden als negativ. Während beim HIV-Suchtest eine maximale Sensitivität oberste Priorität hat (es soll möglichst keine Infektion übersehen werden). steht beim Bestätigungstest eine hohe Spezifität im Vordergrund. Sind HIVspezifische Antikörper vorhanden. so binden diese an das Antigen. Für die in Deutschland zugelassenen HIVSuchtests wird eine Spezifität von mindestens 99.und env-Bande gefordert. dass im Durchschnitt eine von 200 HIV-negativen Proben ein falsch-reaktives Testergebnis aufweisen darf. wenn Antikörper gegen ein env-Protein und zusätzlich gegen ein gag-Protein oder/und ein polProtein detektiert werden. Dieser AntigenAntikörper-Komplex wird analog zum ELISA (siehe oben) mittels Enzymmarkiertem Antikörper und einem entsprechenden Substrat auf dem Teststreifen sichtbar gemacht. um zu dokumentieren. S/Co). Die einzelnen HIV-Proteine werden drei funktionellen Gruppen zugeordnet: • Hüllproteine (env): gp41. Entsprechend wird die Methode als "Microparticle Enzyme Immunoassay" (MEIA) bezeichnet. dass in bestimmten Patientengruppen (Schwangere. Das bedeutet. wenn Antikörper gegen mindestens 2 env-Proteine nachweisbar sind. liegt ein positives Testergebnis vor. p55 Dabei steht "p" für Protein. Dafür werden Virusproteine (Antigene) entsprechend ihrem Molekulargewicht elektrophoretisch aufgetrennt und auf eine Membran übertragen. Werte darüber als reaktiv beurteilt. Nach den Richtlinien des amerikanischen Roten Kreuzes wird jeweils eine gag-. die auf der DIN 58 969 Teil 41 („Serodiagnostik von Infektionskrankheiten – Immunoblot“) basieren. Dies bedingt. Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtest-Ergebnisses wird am häufigsten eine Westernblot-(Immunoblot-)Analyse durchgeführt. Autoimmunerkrankungen). Gemäß WHO-Kriterien ist ein Westernblot als positiv zu bewerten. dass dieses Ergebnis mit Hilfe eines zweiten Testformats bestätigt werden muss.5 % gefordert. der aus dem Quotienten des Messwertes der Patientenprobe und der Negativkontrolle berechnet wird (Sample/Control. gp120 • Polymerase-Proteine (pol): p31/p34. . Die US-Zulassungsbehörde FDA verlangt eine p24-. p39/p40. p51/p52. Impfungen. tritt die p31-Bande in der Regel erst später im Infektionsverlauf auf (Fiebig 2003). pol.

Jeder positive Erstbefund muss durch eine Zweitprobe bestätigt werden. Dabei sollte mit dem Labor Rücksprache gehalten werden. die virale RNA nachweisen. Diese ist auch zu empfehlen. dass die kommerziell verfügbaren Testsysteme von den Herstellern nicht für die Primärdiagnostik validiert wurden. Generation wird im Bestätigungstest das p24-Antigen nicht erfasst.Grundlagen der HIV-Diagnostik 39 eine p34 sowie eine gp41. so muss dieses Ergebnis ebenfalls durch einen HIV-2-spezifischen Westernblot bestätigt werden. wäre die Durchführung einer HIV-PCR sinnvoll. Bei der Konstellation "reaktiver Suchtest . Sie lassen sich schnell. nach deutschen Kriterien dagegen als positiv gewertet werden. Zu berücksichtigen ist auch. nicht ausgeschlossen werden. Neben den serologischen Testsystemen stehen auch Methoden wie die HIV-PCR zur Verfügung. Wittek 2007). durch weitere Tests wie der PCR (siehe unten) abgeklärt werden. Ein erneuter serologischer Test ist dann verzichtbar. Der quantitative Nachweis der HIVRNA („Viruslastbestimmung“) zählt zu den wesentlichen Bestandteilen des Monitorings einer HIV-Infektion (Berger 2002. Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtestergebnisses ist alternativ zum Westernblot auch eines Immunfluoreszenztest (IFT) möglich. Risikokontakt mit HIV-infizierter Person). sie kann den serologischen HIV-Test nicht ersetzen. In der Regel wird hierfür ein synthetisches HIV-2-Peptid eingesetzt. das p24-Antigen aber schon nachweisbar ist. Das Ergebnis liegt bereits nach 15 bis 30 Minuten vor. Besteht der Verdacht auf eine akute Infektion (akutes retrovirales Syndrom. bei der noch keine HIVspezifischen Antikörper gebildet wurden.negativer Bestätigungstest" kann eine akute HIV-Infektion. Am häufigsten liegen dem Schnelltest immunchromatographische Verfahren . Ein solches Ergebnis sollte nach 2-3 Wochen kontrolliert werden. Im Unterschied zu einem Suchtest der 4. der auch Antikörper gegen HIV-2 erfasst. So würde beispielsweise ein Westernblot mit einer gp120. der aber weniger gebräuchlich ist. Bei einigen Tests kann auch Urin oder orales Transsudat (nicht Speichel) eingesetzt werden. Als Untersuchungsmaterial eignen sich neben Plasma und Serum auch Voll. Ein schwach ausgeprägtes Bandenspektrum kann in jedem Fall auf die Frühphase einer HIV-Infektion hinweisen und sollte ggf. Im Rahmen der primären HIV-Diagnostik ist die HIV-PCR allerdings nur speziellen Fragestellungen wie dem Verdacht auf akute Infektion oder vertikale Transmission (siehe unten) vorbehalten. Idealerweise wird vom Labor ein Westernblot verwendet. Binden Antikörper an das HIV-2-Peptid. wenn der Suchtest bei negativem Bestätigungstest hochpositiv ausfällt. Für den generellen Ausschluss einer HIVÜbertragung ist die HIV-PCR nur bedingt geeignet. um das weitere Vorgehen zu besprechen. um eine Verwechslung auszuschliessen. ein reaktives Ergebnis muss mit Hilfe eines Westernblots bestätigt werden. Wenn der Verdacht auf eine HIV-Infektion bestand.oder Kapillarblut (aus der Fingerbeere oder dem Ohrläppchen).und einer p24-Bande nach WHO-Kriterien als grenzwertig. so dass keine Zentrifuge benötigt wird. d.h. kann dafür auch das Ergebnis der Viruslast (siehe "HIV-Monitoring") verwendet werden. HIV-Schnelltests HIV-Schnelltests entsprechen funktionell einem Suchtest.oder gp120/160-Bande. einfach und ohne apparativen Aufwand durchführen.

Ein negatives Ergebnis im HIV-Suchtest schließt das Vorliegen von HIVAntikörpern und p24-Antigen zum Untersuchungszeitpunkt aus. Immunofiltration) verwendet (Giles 1999. Studien haben zudem gezeigt. Generation. Schnelltests eignen sich insbesondere für den Einsatz in dringenden Situationen. Wenn erforderlich. Der Einsatz von Schnelltests ist darüber hinaus sinnvoll in Ländern mit schlechter medizinischer Infrastruktur (WHO 1998. Frühester Labormarker ist die HIV-RNA. Die „diagnostische Lücke“ Als "diagnostisches Lücke“ oder „Fenster" bezeichnet man die Zeitspanne zwischen Übertragung eines Erregers und dem erstmaligen Auftreten labormedizinisch messbarer Infektionsmarker wie Antikörper. jedoch kein p24Antigen nach. Dazu gehören beispielsweise Notfalloperationen und Nadelstichverletzungen. Das Ergebnis der Testung sollte bei nächster Gelegenheit im Routine-Labor mit einem herkömmlichen HIV-Test bestätigt werden. der nicht nur HIV-Antikörper und p24-Antigen nachweisen. 2009 einen zugelassenen Schnelltest der 4. die sonst möglicherweise nicht erreicht werden würden. nach sechs Wochen in 80 %. Antigen oder Nukleinsäure (Busch 1997). dass einige Schnelltests im Vergleich zum konventionellen HIV-Test eine geringere Sensitivität aufweisen. Das p24-Antigen kann etwa fünf Tage vor Serokonversion (dem erstmaligen Auftreten von spezifischen Antikörpern) nachgewiesen werden. Ein HIV-Test unmittelbar nach einer möglichen Übertragung ist nicht aussagekräftig. kann das Ergebnis eines konventionellen HIV-Tests innerhalb einer Stunde nach Probeneingang verfügbar sein. Immunodot. Generation verkürzen die diagnostische Lücke durch den simultanen Nachweis des p24-Antigens (Gürtler 1998. Der HIV-Test ist . entsprechen also einem (veralteten) HIV-Test der 3. sollte jedoch das kooperierende Labor kontaktiert werden.40 Grundlagen zugrunde. Daneben werden auch andere Techniken (Partikel-Agglutination. Das Diagnostik-Unternehmen Inverness Medical hat allerdings angekündigt. Schnelltests sollten nur zur ersten Orientierung verwendet werden. Ly 2001). da noch keine HIV-Antikörper gebildet wurden. Branson 2003. sondern auch differenzieren kann. Nach vier Wochen sind in 60-65 %. in denen das Testergebnis eine unmittelbare Konsequenz hat. Die derzeit verfügbaren Schnelltests weisen nur HIV-Antikörper. um auf die Notwendigkeit eines schnellen HIV-Ergebnisses hinzuweisen. ferner im Rahmen niedrig-schwelliger Testangebote für Personen. Generation auf den Markt zu bringen. Ggf. So hatte in einer Untersuchung in Kapstadt ein beträchtlicher Teil HIV-infizierter Kinder falsch-negative Schnelltestergebnisse (Claassen 2006). Im Fall einer HIV-Übertragung beginnt die Antikörperproduktion frühestens nach zwei Wochen. Auch bei Schwangeren mit unbekanntem HIV-Status zum Zeitpunkt der Entbindung kann ein Schnelltest sinnvoll sein. die etwa sieben Tage vor dem p24Antigen nachweisbar ist (Fiebig 2003). Greenwald 2006). 2004). nach acht Wochen in 90 % und nach zwölf Wochen in 95 % der Fälle HIVspezifische Antikörper nachweisbar. Dies hat wichtige Konsequenzen: 1. Suchtests der 4. Die Sicherheit dieses Ergebnisses hängt aber insbesondere vom zeitlichen Abstand zum möglichen Übertragungsereignis ab.

wenn in den zurückliegenden drei Monaten keine (erneute) Exposition vorlag. die im Fall eines negativen Ergebnisses jederzeit wieder beendet werden kann. Schwangerschaftswoche transplazentar übertragen. schließt das negative Ergebnis eines Suchtests eine HIVInfektion mit hoher Sicherheit aus. Ein negatives Testergebnis ist nur dann ausreichend sicher.B. die mit einem akuten retroviralen Syndrom vereinbar sind. Um keine Zeit zu verlieren. Ausnahme: Aus juristischen Gründen soll belegt werden (z. Im positiven Fall muss das Ergebnis durch die Untersuchung einer Zweitprobe bestätigt werden. Möglichst sollte innerhalb von 24 Stunden mit einer HIV-PEP begonnen werden. 3. Aufgrund der eventuell notwendigen. Die HIV-Infektion kann erst drei Monate nach möglicher Übertragung mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden. Panlilio 2005). wenn zum Beispiel der Verdacht eines akuten retroviralen Syndroms besteht. Nadelstichverletzung). European collaborative Study 1991). Im Hinblick auf die Erfolgschancen gilt: Je früher. die zweite wegen der annähernd hundertprozentigen Sensitivität und Spezifität nach dem dritten Lebensmonat. Ist ein kurzfristiges Ergebnis eines HIV-Suchtests aus logistischen Gründen nicht zu erwarten. Eine HIV-PCR kommt in der Regel nur in . Diagnostik bei Neugeborenen Bei Neugeborenen HIV-infizierter Mütter können maternale Antikörper bis zum Alter von 18 Monaten nachweisbar bleiben (Moodley 1997. kann in auch mit einer PEP begonnen werden. raschen Einleitung einer Postexpositionsprophylaxe (PEP) ist eine Nadelstichverletzung in jedem Fall als Notfall anzusehen. Im Fall der HIV-Infektion erfolgt dies mittels Suchtest.HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition 41 daher frühestens in der 3. desto besser (Puro 2004. ist ein HIV-Schnelltest zu erwägen. Eine weitere Testung (nach sechs Monaten) ist nur in Ausnahmen sinnvoll. wenn nicht zwischenzeitlich ein erneutes Infektionsrisiko durch Stillen bestand. 2. Spezifität 99 %). So sollten nach Exposition Kontrollen nach zwei und sechs Wochen sowie nach drei Monaten durchgeführt werden. Ausschluss einer vertikalen HIV-Transmission ist daher nicht ausreichend. da in jedem Fall ein positives Ergebnis zu erwarten ist. Ein alleiniger HIV-Test zum Nachweis bzw. dass zum Infektionszeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag. Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen (2008) werden zum Ausschluss einer HIV-Übertragung mindestens zwei negative PCR-Ergebnisse gefordert. Eine vertikale Transmission kann so allerdings nur ausgeschlossen werden. Die erste HIV-PCR sollte nach dem ersten Lebensmonat durchgeführt werden (Sensitivität 96 %. Sie werden ab der 32. HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition Nach Nadelstichverletzung oder anderer beruflicher Exposition sollte beim Indexpatienten eine Hepatitis B und C sowie eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden (Einwilligung des Indexpatienten erforderlich!). sind im Fall von HIV jedoch anders als bei vielen anderen Infektionskrankheiten ohne protektive Wirkung. Wenn der Indexpatient keine Symptome aufweist. Auch bei negativen PCR-Befunden sollte das Verschwinden der maternalen Antikörper mindestens einmal dokumentiert werden. Woche nach Exposition sinnvoll.

dass zum Unfallzeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag. einer . Sorgeberechtigte einem HIV-Test zustimmen. Insbesondere sollte auch auf die Limitationen der (häufig nachgefragten) HIV-PCR im Rahmen der Primärdiagnostik eingegangen werden: sensitive Methode zum Nachweis. jedoch nur bedingt geeignet für den schnellen Ausschluss einer HIV-Infektion bzw. um aus juristischen Gründen zu dokumentieren. wenn sich Anhaltspunkte für eine akute HIV-Infektion des Indexpatienten ergeben. allerdings wird eine fallbezogene Verschlüsselung aus Elementen des Vor. Geschlecht sowie die ersten drei Ziffern der Hauptwohnung angegeben werden. Die Meldung erfolgt nicht-namentlich. ● Beratung: Kein HIV-Test ohne vorherige Beratung und Aufklärung! Der Patient sollte über das Testkonzept (Stufendiagnostik) sowie die Möglichkeiten und Grenzen der HIV-Diagnostik informiert werden. Aktuelle Empfehlungen der CDC sehen für viele Situationen das sogenannte „opt-out“-Screening vor. Eine schriftliche Einverständniserklärung ist nicht unbedingt erforderlich. dieser jedoch ohne weitere ausführliche Beratung erfolgt. sofern ihn der Patient nicht explizit ablehnt (CDC 2006). Ciesielski 1997). Hintergrund ist. nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. Kontrolluntersuchungen werden nach 6 Wochen. Beckwith 2005). CD4-Zellzahl und das klinische Infektionsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose. dass die Anforderungen an die informierte Einwilligung nicht selten abschrecken und dadurch Tests unterbleiben. Was ist in der Praxis zu beachten? ● Rechtliche Situation: Angesichts möglicher medizinischer. Die Sonderstellung des HIV-Tests wird derzeit kontrovers diskutiert. Angaben zum Infektionszeitpunkt und zum Übertragungsweg sowie die Viruslast.42 Grundlagen Betracht. bei dem der Patient zwar über den geplanten HIV-Test informiert wird. Ist beim Indexpatienten eine HIVInfektion gesichert. Die Meldung erfolgt mit einem speziellen Erhebungsbogen. muss bei der exponierten Person ein HIV-Screening durchgeführt werden (D-Arzt-Fall).und Familiennamens (jeweils 3. Weitere Angaben beinhalten Details zur Testung. die Zustimmung sollte jedoch dokumentiert werden. Der erste HIV-Suchtest erfolgt unmittelbar nach Nadelstichverletzung. welcher vom Labor zur Verfügung gestellt wird und innerhalb von 14 Tagen direkt an das Robert-Koch-Institut gesandt werden muss. Bei Kindern oder unmündigen Patienten müssen Eltern bzw. ist nach 12 Monaten eine zusätzliche Kontrolle empfehlenswert (Ridzon 1997. Darüber hinaus müssen Geburtsdatum. Liegt dagegen beim Indexpatienten eine HIV-Infektion vor oder ist der HIV-Status unbekannt. „Re-Medikalisierung“ des HIV-Tests gefordert (Manavi 2005. Meldepflicht Gemäß §7 Absatz 3 des Infektionsschutzgesetzes ist der direkte und indirekte Nachweis von HIV meldepflichtig. Buchstabe sowie die Anzahl der Buchstaben) benutzt. So wird zunehmend eine „Entstigmatisierung“ bzw. Ein HIV-Test gegen den Willen des Patienten bedeutet einen Eingriff in das Persönlichkeitsrecht mit entsprechenden Konsequenzen für den Arzt. um Mehrfachmeldungen zu vermeiden. sozialer und rechtlicher Folgen bedarf ein HIV-Test vor seiner Durchführung der Einwilligung des Patienten.

gov/cber/products/testkits.gov/hiv/testing. Doerr HW. Satten GA. Es sollte im Beratungsgespräch auf mögliche Ergebniskonstellationen und insbesondere auf das "diagnostische Fenster" hingewiesen werden. der AIDS-Hilfe hingewiesen werden. 27:288–295. Feldner J. J Virol Meth 2000.gov/hiv/rapid_testing • U. Dem Patienten sollte Hilfestellung gegeben werden bei der Suche nach einer HIVSchwerpunktpraxis.who. Der Wunsch nach einem HIV-Test sollte auch Anlass sein. Thorstensson R. Gürtler L.und Betreuungsangebote z.europa.int/ mit den folgenden Internetseiten: • Department of Essential Health Technologies: www.cdc. & Lab. Food and Drug Administration (FDA).cdc.rki.int/eht/en/ • HIV/AIDS Diagnostics: www. Preiser W. Duttmann H.fda. Simon F. Niemals sollte das Ergebnis eines reaktiven Suchtests bekannt gegeben werden. http://www. Bei einer telefonischen Mitteilung könnte die Reaktion des Patienten nur unzureichend abgeschätzt werden. Time course of viremia and antibody seroconversion following human immunodeficiency virus exposure.B. Busch MP.html • Robert Koch-Institut (RKI). telefonisch mitgeteilt werden. Bartlett JG. Internetadressen zur HIV-Testung • WHO: www. Technology: www.htm mit Informationen über die In Vitro Diagnostic Directive (IVDD) • Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ebenso sollte das negative Ergebnis eines Bestätigungstests bei reaktivem Suchtest persönlich besprochen werden. not risk-based. HIV testing. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Licensed / Approved HIV. J Clin Virol 2001.htm Literatur Beckwith CG. um die Möglichkeit einer akuten Infektion zu erörtern. Patientennahe Schnelltests für den Nachweis von HIV-Antikörpern.juris. Brust S. 102(suppl 5B): 117–24.bundesrecht.html • The European Commission. Simmons E. The role of viral load determination for the management of human immunodeficiency virus. Am J Med 1997. ● Befundmitteilung: Ein negatives Testergebnis kann ggf.int/hiv/amds/diagnostics/en/index. del Rio C. Enterprise & Industry. Die "Diagnose HIV" sollte dagegen nur in einem persönlichen Gespräch durch einen Arzt (oder fachkundigen Virologen) mitgeteilt werden. HTLV and Hepatitis Tests: www. USA: www. wenn der Patient zuvor über dessen Wertigkeit aufgeklärt wurde. J Lab Med 2003. Branson BM.de/ • Gesetz zur Verhütung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen (Infektionsschutzgesetz): www.de/ifsg/index. Shortening of the diagnostic window with a new combined HIV p24 antigen and anti-HIV-1/2/O screening test. . 90:153–165. Wing EJ.html • Diagn. Clin Infect Dis 2005.who. hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. bevor nicht das Resultat des Bestätigungstests vorliegt.htm. Darüber hinaus sollte auf Beratungs. Berlin: www.Internetadressen zur HIV-Testung 43 Übertragung.who. Berger A.who. Flanigan TP.S. 20: 23–30. Point-of-Care Rapid Tests for HIV Antibodies.int/comm/enterprise/medical_devices/index. Medical Devices: www. Nicht selten entwickeln Betroffene Suizidgedanken. mit dem Patienten generell über Übertragungsrisiken (auch hinsichtlich anderer sexuell übertragbarer Krankheiten) und entsprechende Präventionsmöglichkeiten zu sprechen. It is time to implement routine. Die häufig als Gegenargument angeführten hohen Kosten dieser Methode sind bei entsprechendem Leidensdruck selten abschreckend für den Patienten. 40:1037–1040.int/diagnostics_laboratory/en/index.eu. Carpenter CCJ.

Weekly Epidemiological Record 1992. Wright DJ. Early detection of human immunodeficiency virus infection using third-and fourth-generation screening assays. et al. Grohskopf LA. JAIDS 1992. Global programme on AIDS. Multicenter evaluation of a new automated fourth-generation human immunodeficieny virus screening assay with a sensitive antigen detection module and high specificity. HIV-Infektionen und AIDS-Erkrankungen in Deutschland. Stürmer M.22E. Zürich: Beuth-Verlag. 40:874–875. Diagnostische Verfahren. Wkly Epidemiol Rec 1992. 18(4): 228-240. Weekly Epidemiological Record 1998. Rapid HIV tests: Guidelines for use in HIV testing and counselling services in resource-constrained settings. 53: 221–222.gov/mmwr/PDF/rr/rr5514. Doerr HW. Gürtler L. Ramskill S. Berger A. Protocols for confirmation of reactive rapid HIV tests. Geneva 2004. Branson B. 17: 1871-1879. Lombardi V. Metler RP. Tamashiro H. Wien. 55:1–17.int/docstore/wer/pdf/1998/wer7342. virus isolation and antigen assay in HIV-1-antibody-positive mothers and their children.pdf Ciesielski CA. Recommendations for the selection and use of HIV antibody tests. J Clin Virol 2006. Pincus J. HIV testing: Should no longer be accorded any special status. Children born to women HIV-1 infection: natural history and risk of transmission. and pregnant women in health-care settings. Couroucé AM. AIDS 1991. Ross CS. Reduction of the diagnostic window with a new combined p24 antigen and human immunodeficiency virus antibody screening assay. J Clin Microbiol 2002. UNAIDS / WHO. Public Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. Welsby PD. Eur J Epidemiol 2004. Am J Med 1997. October 1997. Robert-Koch-Institut. http://www. Geneva: UNAIDS. Weber B. 67: 145–152. Deutsches Institut für Normung e. Thorstensson R. evaluation. Pitfalls with rapid HIV antibody testing in HIV-infected children in the Western Cape. MMWR 2006. et al. J Virol Meth 1998.cdc. Plebani A. http://www. Transfus Med 2008. Puro V. Early diagnosis of HIV infection in infants.16. http://www. 1992. Bull World Health Organ 1994. Serological diagnosis of HIV infection using oral fluid samples. Epidemiologisches Bulletin. 3. http://www. January 17-18. 337:253260. Moodley D.72:81–87. UNAIDS Technical Update (UNAIDS Best Practice Collection. Fiebig EW.int/hiv/pub/vct/rapidhivtests/en/ WHO. Cicalini S. Skidmore S. Gallagher K. Gürtler L. Michl U. Mühlbacher A. Cotton MF. MMWR 2004. Ciesielski C. Manavi K. Claassen M.73:321–326. Sickinger E. Stand 2000. 20:104–110. Cardo DM. Report of a consensus workshop. Berlin. Geneva: UNAIDS. Italy. Simple/rapid test devices for anti-HIV screening: Do they come up to the mark? J Med Virol 1999. Heneine W. Difficulties and strategies of HIV diagnosis.pdf WHO.cdc. The relationship between maternal-infant antibody levels and vertical transmission of HIV-1 infection. http://www. Molecular assays for monitoring HIV infection and antiretroviral therapy. Connick E. MMWR 1989. Incomplete HIV type 1 antibody evolution and seroreversion in acutely infected individuals treated with early antiretroviral therapy.7: 237–46. Brit Med J 2005. 8:125–131. Multicenter evaluation of a new. 10: 1173–1178. WHO/CDS/CSR/EDC/2001. Auflage. Laperche S. 1938-1946. et al. Bobat RA et al. Preiser W. Eglin RP et al.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5409a1. et al. UNAIDS/01. Scarlatti G. Rawal BD. automated enzyme-linked immunoassay for detection of human immunodeficiency virus-specific antibodies and antigen. Clin Infect Dis 2005. Simultaneous transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus from a needle-stick injury. 336:919–922. (DIN). Siena. 59:104–109. et al. N Engl J Med 1997. WHO / UNAIDS. Smit L.S.44 Grundlagen CDC. UNAIDS (1997a): Blood safety and HIV. Burstein GR. Int J STD AIDS 2009. 20: 205-206. van Zyl GU. Giles RE. 67:145–149. South Africa. Wittek M. Polymerase chain reaction. Exp Rev Mol Diagn 2007. Stieler M. et al. Lancet 1996. Revised recommendations for the selection and use of HIV antibody tests. November 1997. AIDS 2003. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implication for diagnosis and staging o fprimary infection. Korsman SN. DIN-Norm 58969-41.1 UNAIDS (2001): Guidelines for using HIV testing technologies in surveillance: selection. MMWR Recomm Rep 2005. Duration of time between exposure and seroconversion in healthcare workers with occupationally acquired infection with human immunodeficiency virus.who. Weaver J. Parry JV. The importance of simple/rapid assays in HIV testing. Current Infectious Disease Reports 2006.3 UNAIDS (1997b): HIV testing methods. Rosenberg ES. Coovadia HM. 5: 1169-1178. 102 (suppl 5B):115–116. Constantine NT. Panlilio AL. Greenwald JL.who. WC 503. Incomplete antibody evolution and seroreversion after treatment of primary HIV type 1 infection: What is the clinical significance? Clin Infect Dis 2005. European Collaborative Study. A rapid review of rapid HIV antibody tests. 43:75-79. CDC. and implementation. J Clin Microbiol 2004. Ly TD. Kaufman B. 72:135–143. .gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5310a7. 40:868-73.htm CDC. Improvement in the performance of HIV screening kits.V. J Trop Pediatr 1997. 75:27–38. Recommendations for the selection and use of HIV antibody tests. Ridzon R. 348:176–179. Updated U. A case study of delayed HIV-1 seroconversion highlights the need for Combo assays. 330:492–493. DIN-Taschenbuch 222: Medizinische Mikrobiologie und Immunologie. Johnston MN.htm Perry KR. 38: 1–7. 37: 68–71. et al. Rossi P et al. Kassutto S. Post-exposure prophylaxis of HIV infection in healthcare workers: recommendations for the European setting. et al. 21-29. De Carli G. Devendra S. Weekly Epidemiological Record 1997. Revised recommendations for HIV testing of adults. 19: 577–584. Perry KR. 54: 1–17. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001. UNAIDS Technical Update (UNAIDS Best Practice Collection. WC 503. UNAIDS / WHO. Interpretation and use of the Western-Blot assay for serodiagnosis of hiv type 1 infections. Lancet 1991.cdc. adolescents. Gürtler L.

Glykoprotein gp120/160 kann sowohl im Serum als auch im lymphatischen Gewebe HIV-infizierter Patienten nachgewiesen werden. aber vor allem auch durch Wirtsfaktoren bestimmt. HLA Klasse I. zeigen eine lange klinische Latenzphase. Schließlich hat die RNA von HIV-2 eine nur 40-60 %ige Homologie zur HIV-1 RNA. was als „shedding” bezeichnet wird. HIV-1 und HIV-2 sehen zwar im elektronenmikroskopischen Bild nahezu gleich aus. Der individuelle Verlauf der HIV-Infektion wird durch virale Faktoren. Infektionen mit Lentiviren verlaufen meist chronisch. soll im Folgenden hauptsächlich HIV-1 beschrieben werden. Da HIV-2 nur in einigen Regionen Westafrikas vorkommt und weltweit für weniger als 1 % aller HIV-Infektionen verantwortlich ist. Diese bestehen aus einem externen Anteil (gp120) und einem Transmembranprotein (gp41). doch liegen bei der Mehrzahl der Infizierten replikationskompetente Viren mit hohem „turnover” vor. dass HIV-2 weniger pathogen ist als HIV-1. Man geht heute davon aus. Struktur und Aufbau von HIV-1 HIV-1 ist ein Retrovirus und gehört zur Familie der Lentiviren. So zeigen Patienten trotz gleicher Infektionsquelle oft sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe. Charakterisierung von Wirtsfaktoren ist deshalb nicht nur für das Verständnis der Pathogenese der HIV-Infektion wesentlich. Aufgrund einer nur losen Bindung von gp120 an gp41 und der Hüllmembran kann gp120 spontan freigesetzt werden.und Vakzinestrategien ist daher dringend ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der HIV-Infektion erforderlich. sowie . eine persistierende Virämie sowie eine Beteiligung des zentralen Nervensystems. Zwar sind in Einzelfällen auch defekte Viren die Ursache für einen günstigen Krankheitsverlauf (Kirchhoff 1995).Pathophysiologie der HIV-Infektion 45 3. in die insgesamt 72 etwa 10 nm große env-Glykoproteinkomplexe eingebettet sind. z. Pathophysiologie der HIV-Infektion Andrea Rubbert und Georg Behrens Einleitung Seit der Erstbeschreibung von HIV-1 im Jahr 1983 (Barre-Sinoussi 1983. Die Identifizierung bzw. unterscheiden sich aber hinsichtlich der Molekulargewichte ihrer Proteine und der Anordnung der Regulatorgene. Gallo 1983) und HIV-2 im Jahr 1986 (Clavel 1986) sind diese beiden Viren als Auslöser der erworbenen Immunschwäche AIDS identifiziert. Die Morphologie von HIV-1 Die etwa 100 nm großen HIV-1-Viruspartikel sind von einer Lipoproteinhülle umgeben. Trotz aller therapeutischen Fortschritte sind weder Eradikation des Virus noch eine prophylaktische Vakzine in Sicht.und II-Moleküle. B. die beim Abscheiden des Virus („budding”) aus der virusproduzierenden Zelle in dessen Membran inkorporiert werden. Sie ist auch mit der Hoffnung verbunden. Die Virushülle enthält außerdem verschiedene Proteine der Wirtszelle. dass dadurch neue therapeutische und prophylaktische Strategien entwickeln werden können. Für effizientere Therapie.

pol steht für „polymerase” und env steht für „envelope” (Übersicht: Wong-Staal 1991). tat. 9 kB-RNA jedoch sechs zusätzliche Gene (vif. Diese liegt ihrerseits als Protein-Nukleinsäurekomplex. Die Organisation des viralen Genoms Die meisten replikationskompetenten Retroviren benötigen im wesentlichen die drei Gene gag. rev und nef). Das Tat-Protein ist essentiell für die Virusreplikation in nahezu allen Kultursystemen. vpr und vpu werden auch als akzessorische Gene bezeichnet. 1). die im Zellkern akkumulieren und an bestimmte Stellen der viralen RNA binden. Die Gene gag und env kodieren das Nukleokapsid und die Glykoproteine der Virushülle. vif. da sie zumindest in vitro für die Virusreplikation nicht unbedingt erforderlich sind. Abbildung 1: HIV und seine Gene. Außer der reversen Transkriptase (RT) enthält das Viruspartikel auch andere Enzyme. pol und env: gag bedeutet „group-antigen”. Cyclin T1 ist der notwendige zelluläre Kofaktor für tat (Wei 1998). vor. Tat und rev stimulieren die Transkription von . Tat und rev sind regulatorische Proteine.46 Grundlagen Adhäsionsproteine wie ICAM-1. HIV-1 enthält in seiner ca. Das p24Kapsid-Antigen („core antigen”) ist von zylindrischer Gestalt und enthält zwei Kopien der HIV-RNA. vpu. wobei die LTR („long terminal repeat”)-Regionen diejenigen Teile des viralen Genoms sind. die es für seine Vermehrung benötigt: Integrase p32 und Protease p11 (Übersicht in: Gelderblom 1993) (Abb. vpr. gebunden an das Nukleoprotein p7 und die reverse Transkriptase p66. was das Anheften an andere Zielzellen erleichtert. Das „klassische” Aufbauschema (siehe Abbildung 2) eines retroviralen Genoms ist: 5’LTR-gag-pol-env-LTR 3’. die bei der Integration beidseitig mit der zellulären DNA verbunden werden. Nef. das pol Gen kodiert für die RT und andere Enzyme. Das p17-Matrixprotein ist an der Innenseite der Virushülle verankert.

Nef wird ebenso wie tat und rev als regulatorisches Protein früh während des Replikationszyklus produziert. noch in einigen T-Zell-Linien oder in Makrophagen.B. was ein „Entkommen” vor dem Angriff zytotoxischer T-Zellen begünstigt. damit genügend gp160 bei der Neubildung von Virionen bereit steht (Cullen 1998). um vollständig aus der Zellen freigesetzt zu werden (Varthakavi 2008. Vif-defiziente HIV-1 Isolate replizieren weder in primären CD4+ T-Zellen. Nef induziert eine Herabregulation von CD4 und von HLA-Klasse-I-Antigenen (Collins 1998) an der Oberfläche infizierter Zellen. Studien an SIV-infizierten Rhesusaffen zeigen zudem. ist wichtig für die Umstellung der Expression früher regulatorischer Proteine zu den später synthetisierten Strukturproteinen. Abbildung 2: Aufbau eines HIV-Virionpartikels. Außerdem ist vpu an der Degradation von CD4gp160-Komplexen im endoplasmatischen Retikulum beteiligt. Neil 2009). da bei Mutationen in vpu die Viren an der Zelloberfläche verbleiben. Vpr kann sowohl die HIV-LTR als auch eine Reihe von zellulären und viralen Promotern stimulieren und scheint für die Virusreplikation in nicht-teilenden Zellen wie z. Vpu spielt eine Rolle beim „budding”. „Thetherin“ (CD317) und CAML und benutzt vpu als einen viralen Fluchtmechanismus. die intrazellulär in Signaltransduktionsketten involviert sind (Übersicht in: Peter 1998). Makrophagen von Bedeutung zu sein. Rev. B. dass ein intaktes nef Gen für eine hohe Virusreplikation und die Progression der Erkrankung essentiell ist.Pathophysiologie der HIV-Infektion 47 HIV-DNA in RNA und deren Elongation. fördern den Transport von HIV-RNA vom Zellkern ins Zytoplasma und sind wesentlich für die Translation. Vpr ist für den Transport des viralen Präintegrationskomplexes zum Kern von Bedeutung (Übersicht: Miller 1997) und kann Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus arretieren. der nukleäre Exportfaktor. Nef beeinflusst die Aktivierung von T-Zellen. Intrazellulär wird die reverse . Offensichtlich haftet HIV an Membranmolekülen wie z. indem es mit verschiedenen Proteinen interferiert.

die die Zelle verlassen. exprimiert wird. APOBEC3G („apolipoprotein B mRNA editing enzyme. Dieser Faktor wurde als APOBEC3G identifiziert (Sheehy 2002). Weitere Experimente zeigten. die Blockade von APOBEC3G durch vif dagegen hochspezifisch für HIV. und es kommt zur ungestörten fortgesetzten Replikation von HIV in der Zielzelle.48 Grundlagen Replikation zwar initiiert. Dadurch entstehen vermehrt G-zu-AMutationen mit Stop-Codons. wird APOBEC3G komplexiert und nicht in Virionen inkorporiert. In Anwesenheit von vif wird APOBEC3G neutralisiert. So werden APOBEC3G der Maus oder des Affen durch vif von HIV-1 nicht blockiert. Die antivirale Aktivität von APOBEC3G zwischen verschiedenen Spezies ist hochkonserviert. In Abwesenheit von vif wird APOBEC3G in neu produzierte Virionen inkorporiert. was nahe legt. wodurch die inhibitorische Aktivität von APOBEC3G blockiert wird (Abbildung 3a). Oft kommt es jedoch schon vorher zu einem DNA-Abbau. catalytic polypeptide-like 3G“) gehört zu einer Familie von intrazellulären Enzymen. dass die Fusion von „permissiven“ und „nicht-permissiven“ Zellen zu „nicht-permissiven“ Zellen führt. dass APOBEC3G in Lymphozyten und Makrophagen. den hauptsächlichen zellulären Replikatoren von HIV. deren Akkumulation zu einer Degradation der viralen DNA führt. spricht für eine . Ist vif dagegen anwesend. da Uracil durch Uracil-DNA-Glycosidase verändert und das virale Genom dann Ziel spezifischer Endonukleasen wird. so dass bei nachfolgender Infektion anderer Zielzellen in diesen die Synthese proviraler DNA blockiert wird (Abbildung 3b). dass die Replikation von HIV von der Anwesenheit eines inhibitorischen Faktors abhängt. Vif bildet einen Komplex mit APOBEC3G (Mariani 2003). jedoch keine provirale DNA synthetisiert. Abbildung 3a: Replikation von Wildtyp-HIV. die spezifisch Cytosin zu Uracil in mRNA oder viraler Einzelstrang-DNA deaminieren. Auch die Tatsache.

Eosinophilen. oder ob genetische Polymorphismen die Expression von APOBEC und somit potentiell den Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen können. Es kommt zur Infektion der primären Zelle. von T-Zellvorläuferzellen in Knochenmark und Thymus. Abbildung 3b: Replikation von vif-defekten HIV-Isolaten. In DC wird die Menge an APOBEC3G durch den Aktivierungszustand der Zellen reguliert: Mit der Maturation der DC steigt die Menge an APOBEC3G (Pion 2006). die die Zellen trotz vif resistent gegenüber einer HIV-Infektion macht. ist das Risiko. Experimentelle Daten zeigen. dass sich Resistenzen ausbilden. die entweder die Inaktivierung von APOBEC3G durch vif oder aber die intrazelluläre Degradation von APOBEC3G inhibieren könnten. dendritischen Zellen und Mikrogliazellen des ZNS. wahrscheinlich gering. auf Monozyten und Makrophagen. Der entscheidende Vorteil: Werden zelluläre Strukturen anstatt viraler Proteine therapeutisch blockiert. ob es eine kritische Menge an APOBEC3G intrazellulär gibt. Die Suche nach spezifischen Inhibitoren.Pathophysiologie der HIV-Infektion 49 weitreichende Relevanz dieser Interaktion. da aber vif fehlt. 60 % aller TLymphozyten. wird APOBEC3G in die sich bildenden Virionen inkorporiert und hemmt die reverse Transkription in den nachfolgenden Zielzellen. hat begonnen und könnte einen neuen attraktiven antiretroviralen Therapieansatz darstellen. Vier extrazelluläre. dass der Aktivitätszustand der Lymphozyten entscheidend die enzymatische Funktion von APOBEC3G beeinflusst (Chiu 2005). immunglobulin-ähnliche Bereiche . Unklar ist noch. Die Bindungsstellen von vif an APOBEC3G sowie die katalytische Domäne wurden inzwischen charakterisiert und der intrazelluläre Abbauweg von APOBEC3G über proteasomale Degradation untersucht. Der Replikationszyklus von HIV Der Eintritt von HIV in seine Zielzelle CD4 als primärer Rezeptor für HIV: CD4 ist ein 58 kDa schweres monomeres Glykoprotein und befindet sich auf der Oberfläche von ca.

dass Chemokinrezeptoren als Korezeptoren für den Eintritt von HIV in die Zelle fungieren. jedoch nicht aller Virusisolate hemmen und von CD8+ T-Zellen sezerniert werden. das in ersten klinischen Studien zu einer signifikanten Hemmung der Virusreplikation geführt hat. SDF-1 („stromal cell-derived factor 1”). Dies legt nahe. CD4 wurde bereits 1984 als primärer und für den Viruseintritt notwendiger Rezeptor von HIV-1. MIP-1α („macrophage inhibitory protein”) und MIP-1ß sind die natürlichen Liganden von CCR5 und hemmen den Viruseintritt M-troper HIV- . Besser wirksam war Pro-542. die die Replikation von HIV hemmen (Levy 1996). Dieser Bereich überlappt den Bereich von CD4. zeigten. die jedoch erfolglos verliefen. Antikörper gegen CD4-induzierte konformationelle (CD4i) Epitope von gp120 binden interessanterweise gut an das gp120 von CD4-unabhängigen Viren. Rantes („regulated upon activation T cell expressed and secreted”). binden. was vermuten lässt. Klatzmann 1984). inzwischen aber nicht weiter verfolgt wird (Olson 2003). Cocchi beobachtete 1995. Der Chemokinrezeptor CXCR4 (Fusin) wurde zuvor als Korezeptor T-zelltroper (T-troper) HIV-Isolate charakterisiert (Feng 1996). Die Bindung von gp120 an CD4 ist nicht nur ein wesentlicher Schritt bei der Infektion CD4+ T-Zellen. Residuen in der V2-Region von CD4 sind für die Bindung von gp120 an CD4 wesentlich. dass die Chemokine MIP-1α. Die Identifikation der Bindungsstelle von HIV-1-gp120 an CD4 der T-Helferzelle führte zu Therapie-versuchen mit löslichem („soluble”) sCD4 (Schooley 1990). Chemokinrezeptoren als Korezeptoren: Experimente. andererseits lösliche Faktoren sezernieren. Die Entdeckung. HIV-2 und SIV identifiziert (Dalgleish 1984. bei denen nicht-humane Zelllinien mit humanem CD4 transfiziert wurden. Doranz 1996. kann den Eintritt T-troper HIV-Isolate in aktivierte T-Zellen verhindern. HLA-Klasse II-Moleküle. Derartige Viren sind besonders leicht durch Antikörper im Serum HIV-infizierter Patienten neutralisierbar. einen löslichen CD8-Suppressorfaktor zu charakterisieren. sondern interferiert mit intrazellulären Signaltransduktionswegen und hat einen apoptosefördernden Effekt auf T-Zellen (Banda 1992). CD8+ TZellen HIV-infizierter Patienten können einerseits als zytotoxische T-Zellen (CTL) virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. Auf CD4+ T-Zellen gehört CD4 zum T-Zellrezeptor (TCR) TCR/CD3 Komplex und kann an HLA-Klasse II-Moleküle auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen binden. Wenige Monate später identifizierten mehrere Arbeitsgruppen nahezu zeitgleich CCR5 als notwendigen Korezeptor monozytotroper (M-troper) HIV-Isolate (Deng 1996. an den der Korezeptor bindet.50 Grundlagen von CD4 (D1-D4) wurden charakterisiert. die eine doppelte ß-Faltblattstruktur zeigen und deren Kristallstruktur mittlerweile aufgeklärt ist. welcher noch im gleichen Jahr als Ligand von CXCR4 identifiziert wurde. MIP-1β und Rantes die Replikation bestimmter. resultierte ursprünglich aus den Bemühungen. an den seine natürlichen Liganden. ein tetravalentes CD4IgG2 Fusionsprotein. Einige wenige Laborisolate von HIV-1 und HIV-2 können auch CD4unabhängig Zellen infizieren. dass die Expression von humanem CD4 auf der Zelloberfläche für einen erfolgreichen Viruseintritt nicht ausreicht. dass die Immunantwort gegen CD4-unabhängige Viren selektiert (Edwards 2001). Dragic 1996). bereits exponiert ist und nicht mehr der Induktion durch vorherige Bindung an CD4 bedarf. dass bei CD4-unabhängigen Viren der Bereich von gp120.

die vorwiegend aktivierte PBMC und Zelllinien infizieren. benutzen CXCR4 für den Eintritt in die CD4+-positive Zielzelle. benötigen dagegen CCR5 zusätzlich zu CD4. die dann eine Interaktion der V3 Schleife von gp120 mit dem jeweiligen Chemokinrezeptor ermöglicht. Abbildung 4: Hemmung des Viruseintritts CXCR4-gebrauchender (T-zelltroper) und CCR5gebrauchender (monozytotroper) HIV-Isolate durch die natürlichen Liganden der ChemokinKorezeptoren CCR5 und CXCR4 Die kristallografische Analyse der Struktur der Ektodomäne von gp41 bestätigt dies (Chan 1997). die deshalb oft mit einer „Schnappfeder” oder „Mausefalle” verglichen wird. der transmembrane Anteil des Virushüllproteins gp160. Nach Aufdeckung der für diesen Prozess wichtigen Aminosäuresequenzen wurden synthetische Peptide wie T-20 (siehe Antiretrovirale Therapie) konstruiert. Somit ergibt sich folgendes Modell (Abbildung 4): T-trope HIV-Isolate. die an gp41 in diesen Bereichen binden und seine . damit die Infektion von HIV zwischen CD4-Zellen begünstigen und deren Funktion und Migration beeinflussen (Arthos 2008). Vereinfacht erklärt man sich die Interaktion der Virushüllproteine und der zellulären Rezeptoren damit. die ihrerseits Voraussetzung für die nachfolgende Membranfusion ist. die sowohl PBMC wie auch Monozyten und Makrophagen produktiv infizieren können. dass gp120 zunächst an bestimmte Bereiche von CD4 bindet. In Analogie mit dem Influenzahämagglutinin wurde postuliert. Dabei kommt es zu einer Insertion des hydrophoben gp41-NH2-terminalen Endes in die Membran der Zielzelle. spielt bei der Fusion der Virus. Gp41.mit der Wirtszellmembran eine zentrale Rolle.Pathophysiologie der HIV-Infektion 51 Isolate in T-Zellen. Diese Bindung an CD4 induziert konformationelle Änderungen in gp120. M-trope Isolate. Auch an Integrine kann HIV binden (Integrin α4β7). dass nach Bindung von gp160 an CD4 auch die Ektodomäne von gp41 eine Konformationsänderung erfährt.

In der Frühphase der HIVErkrankung finden sich dagegen meist M-trope Virusisolate. ist noch in der Diskussion. die der heterozygoten Genträger ca. CCR5 hingegen auf aktivierten bzw. Die Expression von Korezeptoren hängt außerdem vom Aktivierungszustand der CD4+ T-Zellen ab. dass auch diese Polymorphismen den Verlauf der HIV-Infektion akzelerieren oder verlangsamen können (Anzala 1998. sondern bei lediglich 25-30 %. Obgleich offenbar zahlreiche weitere Korezeptoren existieren. dass Individuen mit einem genetischen Defekt des CCR5 gegenüber HIV weitgehend resistent sind (Liu 1996). Bei den Virusisolaten dieser Patienten handelte es sich erwartungsgemäß stets um T-trope Viren. Diese genetische Variante führt zu einem „verstümmelten” Rezeptor. Bislang wurden nur wenige Menschen identifiziert. Patienten mit einem rapid progressivem Verlauf scheinen eher Isolate zu haben. 1 %. Die Frequenz homozygoter Genträger dieser Deletion in einer kaukasischen Population beträgt ca. T-trope HIVIsolate zu sein. den so genannten Long-Term-Non-Progressors (Dean 1996). In vitro zeigen sich Lymphozyten dieser Individuen resistent gegenüber einer Infektion mit M-tropen. auf Effektor/memory T-Zellen.bzw. haben ihren Einzug in die HIV-Therapie gefunden oder befinden sich in klinischen Studien (siehe Antiretrovirale Therapie). ein besseres Ansprechen auf ART sowie eine verminderte Lymphominzidenz. So findet sich CXCR4 insbesondere auf naiven T-Zellen. Die Bedeutung von CCR5 wird auch dadurch deutlich. auch wenn im „Donor” Ttrope Isolate überwiegen. Heterozygote Merkmalsträger zeigen in vitro eine verminderte Expression von CCR5 auf der Zelloberfläche. oder ob das lokale Zytokin-/Chemokinmilieu anfänglich die Replikation M-troper Isolate favorisiert. Synthetische CCR5-Liganden (insbesondere RANTES-Analoga) zur Blockade von CCR5. Sie zählen somit oft zu den Langzeitüberlebenden. Als genetische Variante des CCR5 wurde eine Deletion von 32 Basenpaaren innerhalb des Rezeptorgens identifiziert. bei denen es trotz dieses genetischen Defekts zu einer HIV-Infektion kam. Ob dieser „in vivo” Tropismus durch dendritische Zellen bedingt wird. Chemokinrezeptoren beschrieben. Diese verminderte Expression bedingt nicht nur eine verminderte Transmissionsrate von HIV. 20 % (Dean 1996). Bei der Transmission von HIV werden vornehmlich M-trope Isolate weitergegeben. zeigen für CCR5 heterozygote Merkmalsträger eine verlangsamte Progression zu AIDS. die CXCR4 als Korezeptor benutzen (T-trope Isolate). die das Virus zum regionalen lymphatischen Gewebe transportieren. Winkler 1998) und einen Einfluss auf das immunologische Ansprechen der HIVTherapie und die zelluläre Immunität besitzen (Dolan 2007. scheinen in vivo CCR5 und CXCR4 die prädominanten Korezeptoren für M. Ahuja 2008).52 Grundlagen konformationelle Veränderung .hemmen. Ist es zu einer HIV-Infektion gekommen. Große Kohortenstudien zeigten. Interessanterweise liegt die Expression von CCR5 bei heterozygoten Merkmalsträgern nicht wie erwartet bei 50 % der Wildtypindividuen. der nicht an der Zelloberfläche exprimiert wird.und somit die Membranfusion von Virus und Zielzelle . In afrikanischen oder asiatischen Kohorten wurde die Deletion dagegen bislang nicht gefunden. Neben der CCR5-Deletion wurden noch andere Polymorphismen von CCR5. nicht aber T-tropen Viren. CCR5-Inhibitoren wurden im Affenmodell auch erfolgreich als Mikrobizide . seines Promoters sowie Mutationen anderer Chemokine bzw. so genannte CCR5-Antagonisten.

Diese können dann an längere RNA komplementär binden. die Expression von Chemokinrezeptoren gentherapeutisch zu modulieren. B. einige werden derzeit ebenfalls klinisch getestet. Allerdings legen in-vitroUntersuchungen und auch in-vivo-Untersuchungen an SCID-Mäusen nahe. Hinsichtlich der therapeutischen Blockade von Chemokinrezeptoren sind jedoch noch viele Fragen offen. Auch monoklonale Antikörper gegen CCR5 (z. ZNS und Blutbildung assoziiert war . Intrakine sind Chemokine. Der Einsatz von siRNA gegen CCR5 kann in vitro selektiv die Expression von CCR5 hemmen (Abbildung 5). Der Einsatz von siRNA (C) oder Intrakinen (D) kann die Expression des CCR5 an der Zelloberfläche verhindern. ALX40-4C. Andere kleine Moleküle wie T-22. Doppelsträngige RNA wird durch das Enzym Dicer-1 in kurze Bruchstücke („21-23mere“) gespalten. Theoretisch ist aber auch hierbei eine Resistenzentwicklung möglich. Eine neuartige Strategie ist der Einsatz von siRNA („short interfering RNA“).Pathophysiologie der HIV-Infektion 53 eingesetzt und könnten eine präventive Option darstellen (Veazey 2005). Chemokinanaloga wie AOP-Rantes können theoretisch auch an andere Chemokinrezeptoren und nicht nur an CCR5 binden. dass das Fehlen von SDF-1 oder CXCR4 mit schweren Entwicklungsstörungen von Herz. AMD 3100 oder AMD 070 inhibieren CXCR4 (De Clercq 2001). die schließlich degradiert wird. Im Maussystem konnte gezeigt werden. 2D7) können den Eintritt M-troper Viren in T-Zellen und Makrophagen hemmen. Abbildung 5: Möglichkeiten einer Blockade von Infektionen mit CCR5-tropen Virusisolaten: Blockade des CCR5 an der Zelloberfläche durch nicht-agonistische Liganden (A) oder monoklonale Antikörper (B). die intrazellulär verbleiben und den jeweils passenden Chemokinrezeptor auf seinem Weg an die Zelloberfläche intrazellulär festhalten können (Chen 1997). dass Viren unter einer CCR5-Blockade Viren ihren Tropismus hin zu CXCR4 ändern können. Daneben werden Strategien untersucht.

Abbildung 6: Lebenszyklus von HIV innerhalb einer Zielzelle (CD4 T-Zelle) + Die RT ist daher schon lange ein Ziel therapeutischer Interventionen. Nach Eintritt von HIV in eine ruhende CD4+ T-Zelle und nach reverser Transkription der viralen RNA liegt das HIV-Genom als provirale. wird aber vor bzw. deren vollständige Bedeutung aktuell noch gar nicht erfasst werden kann. Allerdings wird in ruhenden T-Zellen nur eine inkomplette DNA-Spezies synthetisiert (Zack 1990). während der frühen reversen Transkription gestoppt. Humanes und auch TRIM5α nicht-humaner Primaten können die Replikation auch anderer Lentiviren hemmen und scheinen somit ein zellulärer antiviraler Resistenzfaktor zu sein. Unklar ist der genaue Wirkungsmechanismus. wie TRIM5α mit der frühen reversen Transkription von Retroviren interagiert. CXCR4 auch nach der fetalen Entwicklung eine derartig essentielle Bedeutung für den Organismus haben. Diese intrazelluläre Resistenz wird durch TRIM5αrh vermittelt. Die Umwandlung von viraler RNA in provirale DNA im Zytoplasma der CD4+ T-Zelle mittels der RT ist ein kritischer Schritt im Lebenszyklus des Virus (Abbildung 6). ob SDF-1 bzw. also der Freisetzung viraler RNA ins Zytoplasma der Zielzelle. nicht-integrierte HIV-DNA vor. HIV kann auch in Affen-Lymphozyten eindringen. Der Eintritt von HIV-1 in ruhende T-Zellen ist vergleichbar mit dem Eintritt in aktivierte T-Zellen.54 Grundlagen (Zou 1998). Unklar ist jedoch. wobei die Replikation von HIV durch Rhesus-TRIM5α stärker gehemmt wird als durch humanes TRIM5α (Stremlau 2004). Erst die . Die Vorgänge nach der Membranfusion Nach der Membranfusion entleert sich der Viruskern in das Zytoplasma („Uncoating“). Möglicherweise interferiert TRIM5α mit dem „Uncoating“.

die die Etablierung dieser Reservoirzellen ermöglichen.Pathophysiologie der HIV-Infektion 55 Aktivierung der CD4+ T-Zelle ermöglicht die Integration der proviralen DNA. An den Enden der doppelsträngigen HIV-DNA. bindet dort an die HIV-LTR Region und initiiert somit die Transkription von HIV Genen. Eine detaillierte Kenntnis der molekularen Vorgänge. finden sich Bindungsstellen für zelluläre Transkriptionsfaktoren wie NF-kB. tat oder rev. B. Hemmt man Murr1 durch siRNA. da es in inaktiven CD4+ T-Zellen in einer enzymatisch aktiven Form mit niedrigem Molekulargewicht im Zytoplasma vorliegt und die HIV-Replikation blockieren kann (Chiu 2005). Makrophagen und Zellen des ZNS langlebige Virusreservoire dar (Chun 1997) und zelluläre microRNA trägt zur Suppression der Virusreplikation in ruhenden CD4+ T-Zellen bei (Huang 2007). ist ein Genprodukt. . versucht HIV die Translokation von NFAT (nuclear factor of activated T cells) in den Zellkern zu forcieren. warum HIV bisher nicht eradiziert werden kann. Neue enzymatische Strategien mittels Rekombinase erlauben es zumindest in vitro. Eine derartige Aktivierung kann in vitro nach Stimulation mit Antigenen oder Mitogenen beobachtet werden. der erklärt. könnte daher auch therapeutisch von Nutzen sein. einem Transkriptionsfaktor. Murr1 wurde in CD4+ T-Zellen nachgewiesen und interferiert mit der basalen und der nach Zytokinstimulation gesteigerten Aktivität von Nf-κB. B. ruhende CD4+ T-Zellen. Mit Raltegravir wurde 2008 der erste Integrase-Inhibitor zugelassen (siehe Antiretrovirale Therapie). Der molekulare Mechanismus. Tat wiederum bindet an TAR („transactivation response element”) im Zellkern und stimuliert dadurch die weitere Transkription. Diese initiale Transkription erlaubt die frühe Synthese von regulatorischen HIV-Proteinen wie z. infizierte Zellen von dieser integrierten HIV-DNA zu befreien (Sakar 2007). Die Persistenz von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen und in anderen Reservoirzellen ist sehr wahrscheinlich von zentraler Bedeutung dafür. In vivo kann es zu einer Aktivierung des Immunsystems nach Antigenkontakt oder im Rahmen einer opportunistischen Infektion kommen. warum HIV so schlecht in ruhenden CD4+ T-Zellen repliziert. Murr1 z. Für die Integration der proviralen DNA in den Zellkern – die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen (Zack 1990) – ist das virale Enzym Integrase erforderlich. Rev aktiviert die Expression der strukturellen und enzymatischen Gene und inhibiert gleichzeitig die Produktion regulatorischer Proteine. APOBEC3G (siehe oben) spielt auch hier offensichtlich eine wichtige Rolle. Latent infizierte. Inzwischen hat sich gezeigt. dass hierfür wohl zelluläre Proteine bedeutsam sind. war lange unbekannt. was es ihm ermöglicht. in ruhenden Zellen provirale DNA zu integrieren und Replikation zu induzieren (Cicala 2005). Dieses zwischen verschiedenen klinischen HIV-1 Isolaten hoch konservierte Enzym wird durch die Integrase-Inhibitoren gehemmt. Um diesem Effekt zu entgehen. so dass die Ausreifung viraler Partikel begünstigt wird. das insbesondere im Kupferstoffwechsel eine Rolle spielt und in unstimulierten CD4+ T-Zellen die HIV-Replikation hemmen kann. die nicht-integrierte HIV-DNA enthalten. im Bereich der LTR-Regionen („long terminal repeats"). insbesondere die Ausbildung langer RNA-Transkripte. stellen neben Monozyten. Nach Stimulation durch Mitogene oder Zytokine wird NF-kB in den Nukleus transloziert. so kann eine Replikation von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen beobachtet werden (Ganesh 2003).

zytotoxische T-Zellen oder neutralisierende Antikörper) aus. HIV und das Immunsystem Die Bedeutung antigenpräsentierender Zellen Dendritische Zellen Antigenpräsentierende Zellen (APC). Neben replikationsinkompetenten Viren entsteht so rasch eine Vielzahl von nah verwandten. Die Inhibition von gag durch neue Verfahren der Steuerung und Applikation von siRNA blockiert effektiv die Virusreplikation (Song 2005). Diese Proteine der Virushülle werden als gp160-Präkursormoleküle synthetisiert und müssen von der HIV-Protease in gp120 und gp41 gespalten werden. so dass die Viren direkt an den Extrazellulärraum abgegeben werden. können dort lösliche und zelluläre Antigene aufnehmen und prozessieren und migrieren zu den sekundären lymphatischen Organen. In Monozyten und Makrophagen wird HIV oft in zytoplasmatische Membransysteme hinein gebildet und häuft sich so in Vakuolen an. was eine hohe Mutationsrate zur Folge hat. was die Voraussetzung für die Ausknospung („budding”) infektiöser Partikel aus der Zelle ist. Die HIV-Protease spaltet die großen Präkursorproteine auf. bilden das „immunologische Fenster” zur Außenwelt. gag-Proteine und die verschiedenen pol-Enzyme als Viruskern zusammen und bewegen sich in Richtung Zelloberfläche. Interessanterweise zeigt die beim „budding” von der Wirtszelle erworbene Lipidhülle des Virus gegenüber der Plasmamembran eine Anreicherung bestimmter Phospholipide und Cholesterol. Einen Selektionsdruck auf bestimmte.56 Grundlagen Die Produkte der HIV Gene pol und gag formieren den Kern der reifenden HIVPartikel. „Quasispezies”. Vorläufer der DC wandern aus dem Knochenmark in periphere Gewebe und primäre lymphatische Organe. T-Zellen hingegen zeigen in vivo und in vitro ein Virusassembly an der Zelloberfläche. p17. Der Ort des Buddings kann je nach Zelltyp unterschiedlich sein. Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der adaptiven Immunantwort gegen HIV sind sie . B. die env Genprodukte hingegen bilden die gp120-„Spikes” der Virushülle. In ähnlicher Weise leiten sich die HIV gag-Proteine von einem 53 kDa Präkursormolekül ab. sondern auch das Immunsystem (z. in der Regel vorbestehende Virusmutanten üben dabei nicht nur Medikamente. von dem nach Spaltung durch die HIV-Protease p24. wo sie antigenspezifische T-Zellen aktivieren. Die Replikation von Retroviren ist sehr fehlerträchtig. zu denen dendritische Zellen. Ohne diesen Schritt entstehen keine infektiösen Viruspartikel (Kohl 1988). Makrophagen und B-Lymphozyten gerechnet werden. Die Bildung neuer Viruspartikel erfolgt schrittweise: zunächst formieren sich HIV1-RNA. aber doch genetisch unterschiedlichen HIV-Varianten bzw. p9 und p7 gag-Proteine entstehen. zudem werden zelluläre Proteine selektiv integriert. Dendritische Zellen (DC) gehören zu den potentesten Induktoren einer adaptiven Immunantwort. Die Irrtumsrate der reversen Transkriptase wird auf durchschnittlich 10 Fehler pro Genom für jede Replikationsrunde geschätzt.

Die T-Zellrezeptoren erkennen Fragmente von Antigen. Ihre Funktion wird von DC kontrolliert. Sie sind damit eine Verbindung zwischen unspezifischem und adaptivem Immunsystem.Pathophysiologie der HIV-Infektion 57 Zielstrukturen für Vakzinestrategien. Unreife DC monozytären Ursprungs (MDDC) können vor allem Fremdantigen aufnehmen und prozessieren. Maranon 2004). dass DC die Antigene nicht-replizierender Viren ebenso effektiv präsentieren können wie wenn sie selber infiziert sind (Lu 2004). mit inaktiviertem. CD4+ T-Zellen stimulieren. Sie exprimieren zudem Moleküle. DC können in der Peripherie Antigen aufnehmen und prozessieren. so benutzen die Viren die zelleigene „Maschinerie”.bzw. B. die im Kontext mit HLA-Klasse I. zeigen aber nur eine geringe T-zellstimulatorische Aktivität. um virale Proteine zu synthetisieren. Die Interaktion von dendritischen Zellen und B/T-Zellen B. Die resultierenden Peptid-HLA-Klasse-I-Komplexe wandern dann an die Zelloberfläche. die ebenso wie zelleigene Proteine durch Proteasomen in Peptide degradiert werden. Werden DC mit Viren (z. während der Migration zum Parakortex sekundärer lymphatischer Organe reifen sie aus. autologe und allogene T-Zellen zu stimulieren. Gewebeständige DC und Langerhans-Zellen entsprechen einem unreifen Phänotyp. Daneben wurde jedoch experimentell auch gezeigt. Plasmazytoide DC haben die Eigenschaft. Diese Peptide werden dann vom Zytosol ins endoplasmatische Retikulum transloziert und dort an HLA-Klasse I-Moleküle gebunden. beruht sowohl auf zellulären Faktoren als auch auf der Sekretion von Zytokinen (z. Die Fähigkeit von DC. II-Molekülen CD8+. um eine potente T-Zellantwort zu induzieren. nicht-infektiösem HIV inkubiert und zur Vakzinierung verabreicht (Lu 2004). die HIV-spezifische T-Lymphozyten induzieren oder expandieren sollten. Die Expression von Adhäsionsmolekülen und Lektinen wie DC-SIGN (Cell 2000) .bzw. bei Virusinfektionen nach Stimulation von Toll-like Rezeptoren (TLR) große Mengen von antiviral wirksamen IFN-α zu produzieren (Beignon 2005). DC sind eine heterogene Familie. DC haben eine enorme immunstimulatorische Potenz: nur wenige DC und eine geringe Menge Antigen reichen aus. T-Zellen erst nach Prozessierung und Präsentation durch die DC. B-Zellen erkennen Antigen direkt durch Bindung an den B-Zellrezeptor. Reife MDDC zeichnen sich dagegen durch eine ausgeprägte immunstimulatorische Kompetenz über die Expression kostimulatorischer Moleküle aus. Die Präsentation exogener Antigene via HLA-Klasse I-Moleküle („cross-presentation“) spielt bei der HIV-Infektion für die Entwicklung von CTL eine Rolle (Larsson 2002.B. Die Stimulation von CD8+ T-Lymphozyten und Ausbildung von zytotoxischen TZellen (CTL) gelingt nach Präsentation eines antigenen Peptids im Zusammenhang mit HLA-Klasse I Antigen.und T-Lymphozyten gelten als Effektoren der Immunantwort. Sowohl die funktionellen Eigenschaften als auch die Expression phänotypischer Marker hängen vom Mikroenvironment und dem jeweiligen Reifungsstadium ab. die Lymphozyten aktivieren und migrieren zu den lymphatischen Organen. Influenza) infiziert. IL-12). Alternativ wurden DC von Patienten direkt aufgereinigt. Daneben können DC auch Antigene von absterbenden Zellen oder immunkomplexiertes Virus via HLA–Klasse I präsentieren.

Bereits in der Frühphase der HIV-Infektion findet eine ausgeprägte Virusreplikation auch in anderen Bereichen des lymphatischen Gewebes statt (Embretson 1993. Der enge räumliche Kontakt zwischen antigenpräsentierenden Zellen und CD4+ T-Zellen. Es entwickelt sich gleichzeitig eine HIV-spezifische Immunantwort. In vitro Untersuchungen zeigen zudem. Eine Reihe wichtiger Studien (Mehandru 2004. von denen viele CCR5 exprimieren und als so genannte Gedächtniszellen (memory cells) eingeordnet werden. Die meisten dieser Zellen sind bereits wenige Tage später durch direkte und indirekte Zerstörung endgültig verloren. DC-SIGN ist ein Typ C-Lektin und bindet Lentiviren wie HIV oder SIV über eine Interaktion von gp120 mit Karbohydraten. Pantaleo 1993).und HIV-Infektion die massive Infektion und Depletion dieser CD4+CCR5+ memory TZellen ist. Li 2005) hat gezeigt. Makrophagen und latent infizierte CD4+ T-Zellen etablieren sich früh als permanentes Virusreservoir und können potentiell weitere Zellen infizieren. Während in der Frühphase der Infektion die großen Virusmengen zumeist aus aktivierten T-Zellen und Makrophagen stammen. Die weitere Krankheitsprogression hängt offensichtlich von der Fähigkeit des Immunsystems ab. sondern auf submukosalen und dermalen DC exprimiert. das HIV-1 sich bevorzugt in aktive Gene (so genannte „hot spots“) integriert (Schroder 2002). Virionen werden dabei im Bereich des Netzwerkes der follikulär dendritischen Zellen (FDC) des lymphatischen Gewebes in Form von Immunkomplexen festgehalten. Erst die Aktivierung der CD4+ T-Zelle nach Eintritt von HIV ermöglicht die Integration der proviralen DNA. den Pool dieser Memory CD4+ T-Lymphozyten im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe wieder herzustellen (Picker 2004). die die initial ausgeprägte Plasmavirämie einzudämmen vermag. Mattapallil 2005. resultieren die niedrigeren Viruskonzentrationen später eher aus ruhenden T-Zellen. 5-10 x höher als in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. das Engagement des T-Zellrezeptors. Das lymphatische Gewebe als Ort der Virusreplikation Im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe befinden sich die meisten CD4+ TZellen. dass eine zentrale Eigenschaft der SIV. dass DC-SIGN neben CD4 und CCR5 bei der vertikalen und mukosalen Transmission von HIV bedeutsam ist.58 Grundlagen oder Mannoserezeptor (CD206) fördert die Aggregation von DC mit T-Zellen. Die Frequenz von Zellen mit proviraler DNA ist im lymphatischen Gewebe ca. In der Frühphase der SIV-Infektion können am Gipfel der Virusreplikation bis zu 60 % der CD4+ T-Zellen in der intestinalen Lamina propria Virus-RNA enthalten. Im gesamten Verlauf der HIV-Infektion findet die Virusreplikation vorwiegend im lymphatischen Gewebe statt. dendritischen Zellen und FDC. DC-SIGN ist in vivo nicht auf Langerhans-Zellen. die Anwesenheit infektiöser Virionen im Bereich . die wechselseitige Infektion zwischen den Zellen und damit die Verbreitung des Virus im Körper. die Unterschiede in der Virusreplikation sind 10-100-fach. Einige Forscher befürworten daher einen sofortigen ART-Beginn im Rahmen einer akuten HIVInfektion. In dieser Hinsicht bietet das Mikromilieu des lymphatischen Gewebes ideale Bedingungen für die Replikation von HIV. um den Schaden am Immunsystem zu begrenzen. was die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen ist. Das lässt vermuten.

fördern die unspezifische antiviralen Immunität. generalisierten Immunaktivierung und als ursächlich für den späteren Abfall der Helferzellen angesehen. aber begünstigen vielleicht gleichzeitig den Abfall der Helferzellen. wie Untersuchungen an HIV-Patienten mit wenig progredientem Infektionsverlauf zeigen (van Grevenynghe 2008). Im Verlauf der unbehandelten HIV-Infektion ist parallel zum Abfall der CD4+ T-Zellen in der Regel ein Anstieg der Plasmavirämie zu beobachten. als Affen mit einem nichtpathogenen Infektionsverlauf. Die chronische Phase der HIV-Infektion dauert meist Jahre. Helferzellen.B. in der das Immunsystem aktiviert wird. Fas-FasLigand) zwischen infizierten und nichtinfizierten Zellen Apopotose induzieren. HIV kann infizierte Zellen direkt durch seine Hüllenproteine (Env) oder durch Caspaseaktivierung (Vpr) zerstören oder durch indirekte Effekte (z. unterstreicht aber. sind offensichtlich besonders anfällig für diese Schädigungen und der Transkriptionsfaktor FOXO3a hat bei der Regulation der Apoptoserate von Gedächtnis-Helferzellen offenbar ein besondere Rolle. eine weitgehend konstante Zahl infizierter CD4+ T-Lymphozyten und erhöhten Apoptoseraten von CD4+ und CD8+ T-Zellen. Diese Abläufe werden über die Toll-like Rezeptoren 7 und 9 vermittelt (Mandl 2008). Im Menschen hat Nef diese Fähigkeit offensichtlich verloren. In einigen Affen führt die Infektion mit SIV nicht zu einer Immundefizienz. was daher als ein Mechanismus für den Verlust von Helferzellen angesehen wird (Schindler 2006). Im lymphatischen Gewebe entwickelt sich dabei als morphologisches Korrelat einer zunehmenden Immundefizienz an Stelle der folli-kulären Hyperplasie eine zunehmende Auflösung des FDC-Netzwerkes. Dies soll kein Argument gegen Impfungen sein. die einen Anstieg der HIV-Replikation nach Stimulation mit Antigenen wie Tetanustoxoid. Influenza oder im Rahmen einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis aufzeigen konnten (O’Brian 1995). Diese Immunaktivierung (durch HIV und opportunistische Infektionen) bietet neues Substrat für HIV und virusinduzierten Zelluntergang (Lore 2005). eine progrediente Fibrose sowie ein vermindertes virales „Trapping”. da Nef in diesen Tieren die Expression von CD3 sowie des T-Zellrezeptors herabreguliert und darüber die T-Zellaktivierung und den Zelluntergang inhibiert. wenn diese mit SIV infiziert wurden. zu einer systemischen Immunaktivierung (Brenchley 2006). kontinuierlicher Abfall der CD4+ T-Helferzellzahlen im peripheren Blut. Tiere mit einer pathogenen SIVInfektion setzten aus ihren plasmazytoiden DC darüber hinaus sehr viel mehr Interferon α frei.Pathophysiologie der HIV-Infektion 59 der FDC und das Vorhandensein proinflammatorischer Zytokine wie TNFα oder IL-6 begünstigen die Induktion einer Virusreplikation in latent infizierten Zellen und verstärkt das Ausmaß der Virusvermehrung in bereits infizierten Zellen. dass jede Situation. wahrscheinlich aus dem Darm. Die Bedeutung einer antigenbedingten Aktivierung von CD4+ T-Zellen wird durch in vitro und in vivo Studien unterstrichen. Charakteristisch sind ein langsamer. potentiell mit einem Anstieg der Virusreplikation einhergeht (siehe dazu auch Impfungen). Zudem kommt es durch eine Freisetzung von mikrobiellen Produkten. . konsumiert den Pool naiver und ruhender Gedächtniszellen bei gleichzeitiger Expansion kurzlebiger Effektor T-Helferzellen und führt zu Störungen im Zellzyklus mit vermehrter aktivierungsinduzierter Apoptose (Derdeyn 2005). Besonders die vermehrte Apoptose wird als Ausdruck einer chronischen.

CD4+ T-Zellen benötigen das Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-II-Molekülen. eingeschränkt oder gar nicht aktiviert werden. dass die Identifikation von HLA-Antigenen bzw. Die ständige Aktivierung latent infizierten CD4+ T-Zellen und die Virusverbreitung durch aktivierte Helferzellen führen dabei zu einer anhaltenden Viruspersistenz und Zerstörung des CD4+ T-Zell-Reservoirs. aber nicht-infizierter Afrikanerinnen andere Epitope erkennen als CD8+ T-Lymphozyten HIV-infizierter Afrikanerinnen (Kaul 2001). -Peptiden.und Matrixantigene von HIV präsentieren und damit offenbar die Antikörperproduktion aufrechterhalten können (Popovic 2005). HLA B18 gilt sogar als protektiv für die HIV-Infektion. HLA A23.60 Grundlagen Im lymphatischen Gewebe zeigt sich unter ART ein deutlicher Rückgang der Zahl der produktiv infizierten CD4+ T-Zellen (Tenner-Racz 1998). Das HLA-System und die Immunantwort gegen HIV CD8+ T-Zellen erkennen „ihr” Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-IAntigenen auf antigenpräsentierenden Zellen. So wurde gezeigt. Patienten mit HLA B57 und B58 die HI-Viren zu . nicht notwendigerweise auch sinnvolle Peptide sind. B37 und B49 waren hingegen mit einem raschen Progress assoziiert. da sie trotz unnachweisbarer Virusreplikation unter ART im Lymphknoten über Monate hinweg Hüllen. In großen Patientenkohorten wurden HLA-Muster identifiziert. um eine protektive Immunantwort im Sinne einer Vakzinierung zu induzieren. So „zwingen“ die CTLs von z. Offensichtlich kann es zu einem Verlust einer Epitop-Spezifität nach Serokonversion kommen. dass CD8+ T-Lymphozyten HIV-exponierter. dass tatsächlich HLA B57 restringierte CTL gegen HIV-Peptide vorhanden sind. Es konnte auch gezeigt werden. nach denen das individuelle HLA-Muster entscheidend die adaptive Immunantwort und die daraus resultierenden Virusmutationen beeinflusst (Friedrich 2004. dass HLA B14. die mit einem günstigen oder ungünstigen Verlauf der Erkrankung assoziiert sind. Allein das HLA-Muster ist für etwa 40 % der günstigen Verläufe bei Langzeitüberlebenden verantwortlich. Für HLA B57 konnte nachgewiesen werden. Chun 2005). Bereits 1996 beschrieb Kaslow. Leslie 2004). B57 und B63 sowie C8 mit einem langsameren Fortschreiten des Immundefektes assoziiert waren. dass nicht übereinstimmende HLA-Klasse-IAntigene („Mismatch”) zwischen HIV-diskordanten Paaren einen protektiven Effekt haben (Lockett 2001). B35. Homozygotie für HLA Bw4 gilt als protektiv. Dazu passen Ergebnisse. Trotzdem kann bei allen Patienten auch nach bis zu neunjähriger konstant effektiver ART weiterhin ein Pool latent infizierter CD4+ T-Zellen nachgewiesen werden (Chun 1997. Die Entwicklung einer spezifischen Immunantwort ist daher auch vom individuellen HLA-Muster abhängig: Antigenpräsentierende Zellen können HIV-Antigene in „Gruben” der HLA-Klasse-I-Moleküle so darbieten. dass CD8+ T-Lymphozyten optimal. So waren alle Patienten mit HLA B35 nach 8 Jahren an AIDS erkrankt. B27. B22. Allerdings wird sonst eine Heterozygotie der HLA-Klasse-I-Loci (versus Homozygotie) als günstig angesehen (Carrington 1999).B. Die FDC dienen darüber hinaus zur Etablierung eines „Antigengedächtnisses“. die bei HIV-infizierten Patienten mit einem günstigen Verlauf assoziiert sind. Überhaupt übt die HLA-B restringierte Immunantwort einen größeren Selektionsdruck aus als die von HLA-A. Bedacht werden muss jedoch. B51.

Killer cell immunoglobulin like receptors (KIR) stellen Liganden von HLA-Klasse I Molekülen dar und können als stimulierende bzw. NK-Zellen (v. Die HIVInfektion selbst führt in NK-Zellen zu einer Beeinträchtigung der antikörperabhängigen Zytotoxizität. dass es trotz eindrucksvoller statistischer Korrelation von genetischen Markern mit dem Krankheitsverlauf bislang keine Hinweise gibt. virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen mit niedriger HLA-Klasse I-Expression identifizieren und diese Zellen durch zytotoxische Effekte zerstören. Wenn mehrere Mutationen vorliegen (Goepfert 2008). der Immunantwort zu entkommen. zu sehr ähnlichen CTL-Spezifitäten (Draenert 2006). An Kohorten von vertikal infizierten Kindern und HIV-infizierten Erwachsenen zeigte sich ein protektiver Effekt von HLA DR13 (Keet 1999). Wenn ein so selektioniertes Virus ein Individuum mit einem anderen HLA-Muster infiziert. Bei einer Infektion von SIV. a. ungünstiger HLA-Klasse-II-Antigene ist noch schlechter charakterisiert als für MHC-Klasse-I. zumindest zu Beginn der Infektion. Das Vorliegen einer Homozygotie im IL-10 Promoter (Codon 592) ist in vitro durch eine verminderte Produktion von IL-10 charakterisiert und klinisch mit einem rascheren Progress der Erkrankung assoziiert. Eine kleinere Population von NK-Zellen (CD16-CD56bright) erfüllt eher regulatorische Funktionen. verändert es sich jedoch vielfach wieder durch (Rück-)Mutation in der gag-Region. Die Identifikation protektiver bzw. Eine Punktmutation im Promoter von IL-6 (G174) ist mit einer erhöhten Produktion von IL-6 und klinisch einer erhöhten Inzidenz von Kaposi-Sarkomen assoziiert. die Infektion von Zellen durch HIV inhibieren. CCl4. Das Vorliegen von KIR-Polymorphismen (z. die es dem Virus ermöglichen. das Fluchtmutationen enthält. dies jedoch oft zum Preis einer beeinträchtigten Replikationsfähigkeit. Auch andere genetisch determinierte Faktoren können den individuellen Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen. kommt es nach Infektion zwischen Tieren mit identischem MHC nur vorübergehend zu einer Virämie mit Wildtypviren. Seit 1997 ist bekannt. Martin 2002). Wie wichtig dieser Faktor bei der Abwehr der HIV-Infektion ist.B. weil kein immunologischer Druck mehr besteht und das Virus somit wieder die volle Replikationsfähigkeit erlangt. KIR3DS1-Allel) im Kontext mit bestimmten HLA-Antigenen korreliert sehr gut mit einem günstigen bzw. Gleiche HLA-Muster bei eineiigen Zwillingen wiederum führen. CD16+CD56dim) können durch KIR z. kann die Viruslast bis zu 10fach niedriger liegen. Zusammenfassend muss konstatiert werden. B. bevor sich unter der identischen CTL-Antwort im neuen Tier wieder die ursprünglichen CTL-Fluchtmutationen etablieren (Barouch 2005).Pathophysiologie der HIV-Infektion 61 Mutationen im gag-Gen. CCL5. konnte bisher nicht sicher definiert werden (Fauci 2005). dass die Kenntnis dieser genetischen Marker für den individuellen Krankheitsverlauf von Bedeutung ist oder gar Entscheidungsrelevanz hat. . die evtl. Darüber hinaus sind niedrige NK-Zellzahlen eventuell mit einer rascheren Krankheitsprogression ohne HIV-Therapie assoziiert. dass HIV-Patienten mit günstigem Verlauf HIV-spezifische CD4+ T-Zellen aufweisen (Rosenberg 1997). Diese Zellen sezernieren CC-Chemokine wie CCL3. aktivierende Rezeptoren die Funktion von NK-Zellen kontrollieren. zu Veränderungen im Expressionsmuster von KIR und dem Verlust von NK-Zellen. weniger raschen Krankheitsverlauf (Carrington 1999. einer reduzierten direkten zytolytischen Aktivität.

CTL sind bei ihrer Proliferation und Aktivierung oft auf die Hilfe von CD4+ TZellen angewiesen (Bevan 2004). Durch die Bildung von „Escape”-Mutanten wird die Erkennung durch CTL unmöglich. Leider wurde aber auch gezeigt. CMV-spezifischen CTL (Harari 2002). für den Verlauf der Erkrankung von wesentlicher Bedeutung sind. dass eine ART in der Frühphase der HIV-Infektion mit der Persistenz HIV-spezifischer CD4-TZellantworten assoziiert ist. enthalten jedoch nur wenig Perforin (Appay 2000). was eventuell einige dieser Beobachtungen erklären könnte. Mehrere Gründe sind denkbar. einen Antikörper verbesserte die CTL-Funktion der HIV-Patienten: Proliferation. Noch unklar ist. Verglichen mit Patienten mit raschem Krankheitsverlauf finder sich bei sogenannten HIV-Langzeitüberlebende eine hohe Zahl HIV-spezifischer VorläuferCTL mit breiter Spezifität gegen verschiedenste Virusproteine. dass das Auftreten von viralen „Escape”Mutanten spät im Krankheitsverlauf (nach 9-12 Jahren) mit der Krankheitsprogression assoziiert ist (Goulder 1997). Die Blockade dieser Wechselwirkung durch z. Dieses Molekül führt dann nach Interaktion mit seinem Partner PD-1 Ligand zu einer Dysfunktion der CTL. sondern auch während Therapiepausen. Zytokinproduktion und Zytotoxizität steigen wieder an (Trautmann 2006. wenn sie gleichzeitig Interferon-γ und TNFα produzieren (Lichtenfeld 2004). Das nef-Protein kann seinerseits HLA-Klasse-I-Antigene herunterregulieren und somit ebenfalls ein Erkennen verhindern.62 Grundlagen Die HIV-spezifische zelluläre Immunantwort Zytotoxische T-Zellen (CTL) können virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. Die HIV-spezifischen CD4+ T-Lymphozyten sind . Rosenberg (1997) wies erstmals auf die Bedeutung HIV-spezifischer CD4+ T-Zellen hin und zeigte. CD8+ T-Zellen können auch von HIV infiziert werden (Saha 2001). Der Nachweis einer CTL-Antwort korreliert mit der Suppression der Plasmavirämie nicht nur während der Serokonversion. obwohl sich die viralen Epitope. Eine HIV-spezifische CTLAntwort wurde auch bei HIV-exponierten. Diese CTL sind zwar HIV-spezifisch. Mit sensitiven Technologien können peripher zirkulierende. Andere Arbeitsgruppen postulieren Störungen bei der Ausreifung HIV-spezifischer CTL im Vergleich zu z. nur geringfügig zwischen beiden Isolaten unterschieden (Altfeld 2002). aber nicht infizierten Personen beobachtet: nef-spezifische CTL konnten bei seronegativen heterosexuellen Partnern von HIV-1 infizierten Individuen. Schließlich wurde kürzlich gezeigt. B. Die protektive Rolle der CTL wird auch dadurch deutlich. HIV-spezifische CTL sind offenbar nur dann gute Effektorzellen. HIV-spezifische CTL direkt gemessen werden (Ogg 1998). dass bei Patienten trotz guter CTL-Antwort Superinfektionen mit einem anderen HIV-Isolat möglich sind. Die bisherigen Erkenntnisse zur Rolle von CTL bei der HIV-Infektion zeigen deutlich. gegen die die CTL-Antwort in vitro gemessen werden konnte. Velu 2009). env-spezifische CTL bei seronegativen Krankenschwestern nach Nadelstichverletzungen nachgewiesen werden (Pinto 1995). warum diese temporär effektive CTL-Antwort im Verlauf der Erkrankung nachlässt. dass während der HIV-Infektion die spezifischen CTL vermehrt PD-1 exprimieren.B. dass besonders gag-spezifische CTL. Wahrscheinlich spielen sie jedoch bei der primären Prävention gegen HIV nur eine untergeordnete Rolle.

Verschiedene therapeutische Vakzinestrategien wurden bislang zumeist an Rhesusaffen mit dem Ziel getestet. die vom ZellZellkontakt HLA-identischer Zellen abhängt. dass besonders neutralisierende Antikörper protektiv sind. die die Effektorfunktionen des Immunsystems (CTL. Im Gegensatz zu der CTL-Aktivität HIV-spezifischer CD8+ T-Zellen. Andere Forscher glauben. dass HIV-spezifische T-Zellen zu den ersten CD4+ T-Zellen gehören. während CTLs gegen bereits infizierte Zellen aktiv sind (Pantaleo 2004).Pathophysiologie der HIV-Infektion 63 vorwiegend gegen Epitope aus gag und nef gerichtet (Kaufmann 2004). dass eine HIV-spezifische TH1-Antwort Ausdruck einer protektiven Immunantwort sein kann. impften. Mit einer ähnlichen Impfstrategie konnten bei Patienten HIV-spezifische CD4+ T-Zellen. beladen mit inaktiviertem SIV. so muss davon ausgegangen werden. TH2 Zellen produzieren vornehmlich Zytokine wie IL-4. Vielversprechende Ergebnisse berichteten Lu und Mitarbeiter (2003). Es wird diskutiert. Als andere Kandidaten wurden IL-16 (Baier 1995) und das Chemokin MDC (Pal 1997) diskutiert. Berücksichtigt man. da sie freie Viren bei einer Neuinfektion attackieren können. Studien mit HIV-Langzeitüberlebenden lassen vermuten. Somit ist aktuell unklar. IL-5 und IL-6. dass Zellen dieser Menschen nach in vitro Stimulation mit HIV-env-Antigenen (gp120/gp160) und Peptiden IL-2 sezernieren. deren Identität allerdings bis heute nicht restlos geklärt ist. ist durch die ß-Chemokine MIP-1a. eine SIV-spezifische CTL-Antwort zu induzieren. Untersuchungen an HIV-exponierten. Makrophagen) unterstützen. TH1/T H2 Immunantwort Je nach dem Sekretionsmuster von Zytokinen werden TH1 und TH2-Antworten unterschieden. Interferon-γ und damit Zytokine. die nach Eindringen von HIV in den Organismus aktiviert werden. IL-10. die die HIV-Vermehrung sowohl in CD4+ T-Zellen als auch in Makrophagen hemmt. ob der häufig zu beobachtende Verlust von HIV-spezifischer CTL-Aktivität einen intrinsischen Defekt der CTL widerspiegelt oder aber sekundär einen Verlust von HIVspezifischen CD4+ T-Zellen reflektiert. dass eine wünschenswerte Immunantwort gegen HIV aus polyfunktionellen CD4+ T-Lymphozyten besteht. NK-Zellen. dass sie andererseits auch selber bevorzugt infiziert werden könnten (Douek 2002). . zelluläre und humorale Immunantworten. Die geimpften Affen zeigten im Vergleich zu den Kontrolltieren einen dramatischen Abfall der Viruslast und SIV-spezifische. die SIV-infizierte Rhesusaffen mit autologen dendritischen Zellen. die IL-2 und/oder Interferon-γ produzieren. MIP-1ß und RANTES erklärbar (Cocchi 1995). da TH1-Zytokine für die Ausbildung einer CTLAntwort wesentlich sind. sowie gag-spezifische CD8+ T-Zellen induziert werden (Lu 2004). ob eine HIV-spezifische TH1-Antwort protektiv sein kann. die eher eine humorale Immunantwort begünstigen. Zumindest ein Teil der zu beobachtenden Aktivität. Auch Untersuchungen an medizinischem Personal nach Nadelstichverletzungen und an Neugeborenen HIV-infizierter Mütter legen nahe. nicht aber nicht-exponierte Kontrollpersonen (Clerici 1992). nicht infizierten Personen haben gezeigt. TH1 CD4+ T-Lymphozyten sezernieren vornehmlich Interleukin-2 (IL-2). wurde bereits 1986 eine lösliche CD8-Suppressoraktivität identifiziert (Walker 1986). die Interferon-γ und/oder Interleukin-2 produzieren.

dass für eine primäre Vakzine gegen HIV eine humorale Immunantwort unabdingbar ist. Anzala AO. Arthos J. Therapeutisch wurde vor einigen Jahren versucht. Nixon DF. et al. sich jedoch systemischen Messungen entzieht (Mazzoli 1997. et al. Bernier J. CCR2-64I allele and genotype association with delayed AIDS progression in African women. Dynamic immune responses maintain cytotoxic T lymphocyte epitope mutations in transmitted simian immunodeficiency virus variants. Ein verlangsamter Krankheitsverlauf korrelierte mit dem Fehlen einer Immunantwort gegen bestimmte Epitope von gp120 (Wong 1993). Banda NK. Bei einigen akut oder chronisch HIV-infizierten Patienten ließ sich so die Viruslast nach Absetzen der ART zumindest vorübergehend kontrollieren (Trkola 2005). WalkerNature. J Exp Med 2000. Ein signifikanter Effekt auf den Krankheitsverlauf war nicht feststellbar (Jacobson 1998). Die neutralisierenden Effekte lassen sich durch Interaktion mit Fc-Rezeptoren auf Makrophagen und NK-Zellen (Hessel 2007) sowie durch Wechselwirkungen mit CD4-gb120 Bindungsregion (Li 2007) erklären.64 Grundlagen Die HIV-spezifische humorale Immunantwort Die Assoziation zwischen dem Auftreten einer humoralen Immunantwort gegen HIV und dem Krankheitsverlauf ist weniger gut charakterisiert. Donahoe SM et al. O'Brien SJ. 9: 301-309. 351: 1632-3. Literatur Ahuja SK. aber noch nicht zufrieden stellend. Allen TM. Cross-linking CD4 by HIV gp120 primes T cells for activation induced apoptosis. 192: 63-75. 6: 247-52. Nat Immunol 2008. the gut mucosal homing receptor for peripheral T cells. Altfeld M. mit dem hochtitrigen Nachweis von p24spezifischen Antikörpern (Hogervorst 1995) und der Persistenz neutralisierender Antikörper (Montefiori 1996) insbesondere gegen primäre HIV-Isolate und autologes Virus. verliefen Versuche mit passiver Immunisierung durch neutralisierende Antikörper bekannter Spezifität. Yu XG. Truitt DM. Nat Immunol 2005. HIV-1 envelope protein binds to and signals through integrin α4β7. Metzner K. Bannert N. Martinelli E et al. et al. Ball TB. so zeigt sich kein Unterschied im Abfall der Plasmavirämie (Schmitz 2003). Ähnlich wie bei den CTL üben neutralisierende Antikörper jedoch einen Selektionsdruck auf die Viren aus und bewirken dadurch Fluchtmutationen von HIV (Wei 2003). et al. Erfolgreicher. Saha 2001). Patienten mit weit fortgeschrittener HIV-Infektion mit angereichertem Plasma HIV-infizierter Patienten aus frühen Stadien zu behandeln. Nature 1995. Lancet 1998. 420: 434-9. aber nicht infizierte Personen haben möglicherweise eine lokale (mukosale IgA-Antikörper gegen HIV) oder eine temporäre Antikörperbildung. die ursächlich an der Protektion beteiligt ist. Cicala C. Rowland-Jones SL. . Dies legt die Vermutung nahe. LTNP haben häufig neutralisierende Antikörper gegen eine Vielzahl von Primärisolaten und eine Persistenz von Antikörpern gegen die eigenen Viren. Plummer FA. CCL3L1-CCR5 genotype influences durability of immune recovery during antiretroviral therapy of HIV-1-infected individuals. HIV suppression by interleukin-16. 2002. ist unklar. HIV-specific CD8+ T cells produce antiviral cytokines but are impaired in cytolytic function. Kurahara DK. Werden bei Rhesusaffen B-Zellen mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers depletiert und die Tiere anschließend mit SIV infiziert. Catano G. 378: 563. Rostron T. HIV-1 superinfection despite broad CD8+ T-cell responses containing replication of the primary virus. Exponierte. Ob der Erhalt von neutralisierenden Antikörpern aber die Ursache der Protektion oder lediglich Ausdruck eines noch relativ intakten Immunsystems ist. Barouch DH. Kulkarni H. Appay V. Baier M. 176: 1099106. Nat Med 2008. Solche Antikörper scheinen in der sehr frühen Phase der HIV-Infektion besonders effektiv zu sein (Derdeyn 2004). Kurth R. J Exp Med 1992. Werner A. Im Affenmodell kann die Injektion eines Cocktails neutralisierender Antikörper eine mukosale SIVInfektion verhindern (Ferrantelli 2004). 14:413-20. Powers J.

Lumm W. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Baribaud F. Bai X. Rey MA. Science 1983. Camargo JF. Analysis of HIV-1 and CMV specific memory CD4 T cell responses during primary and chronic infec-tion. Allaway GP. 3: 212-7. Derdeyn CA. neutralization sensitivity and exposure of a CD4-induced epitope in an HIV-1 envelope protein. Herbeuval JP. J Exp Med 2008. Gallo RC. J Clin Invest 2005. Yant LJ. Johnson MA. 1997. Massive covert infection of helper T lymphocytes and macrophages by HIV during the incubation period of AIDS. Schols D. 5: 835-43. Nat Med 2006. Nature 2002. Nat Immunol 2007.. Kottilil S. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Hunter M. et al. et al. 93: 685-92. Virology 2005. et al. Dolan MJ. Ellmeier W. Schacker TW. Yonemoto W. Hoffman TL. et al. Carrington M. Reversion of CTL escape-variant immunodeficiency viruses in vivo. Geijtenbeek TB. et al. Zur Struktur und Funktion bei HIV. Expression cloning of new receptors used by simian and human immunodeficiency viruses. 85: 1149-58. Garzino-Demo A. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nat Rev Immunol 2004. Chan DC. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Beignon AS. 388: 296-300. 272: 872-7. Nature 2007. Phillips RE. 189: 2167-2173. Litwin V. Cocchi F. Farmer P. 220: 868-71. Cell 1998. Finzi D.viral RNA interactions. Colbert RA. 28: 1748-52. 381: 661-6. Soros VB. et al. Late escape from an immundominant cytotoxic T-lymphocyte response associated with progression to AIDS. Brun-Vezinet F. Gelmann EP. Blood 2002. Littman DR. 12: 1365-71. . Hardy AW. Inhibition of HIV infection by CXCR4 and CCR5 chemokine receptor antagonists. Betts MR et al. Genetic restrictions of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Chen JD. Lusso P. Berger EA. Friedrich TC. et al. Dean M.387:183-8. Douek DC. et al. Baltimore D. 233: 343 Clerici M. Chiu YL. Derdeyn CA. Brenchley JM. Nickle DC. Harrison SC. HIV-1 auxiliary proteins: making connections in a dying cell. AIFO 1993. Zupancic M. Censoplano N. Skehel JJ. J Infect Dis 2004. et al. Dalgleish AG. Nat Rev Immunol 2005. Rizzardi GP. Nature 1984. Nature 2005. Kim PS. 115: 3250-3255. Deng HK. Hangartner L. Ferrantelli F. Cell-mediated immune response to HIV (HIV) type-1 in seronegative homosexual men with a recent sexual exposure to HIV-1. 100: 1381-1387. HIV-infected individuals receiving effective antiviral therapy for extended periods of time continually replenish their viral reservoir. 75:5230-9. Viral and host factors in the pathogenesis of HIV infection. Clavel F. et al. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Nature 1998. et al. Nat Med. Gentile M. McKenna K. 312: 763-7. Rasmussen RA. Boasso A. Dodds EJ. Allen TM. Nat Med 1997. et al. 362: 359-62. et al. Kulkarni H. Feng Y. Price DA. Ganesh L. 4: 595-602. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS. Draenert R. Envelope-constrained neutralization-sensitive HIV-1 after heterosexual transmission. Fass D. Ribas JL. and CKR-2b as fusion cofactors. et al. Goepfert PA. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc. Arya S. Liu Y. Unutmaz D. Clapham PR. et al. Hessell AJ. MIP-1a. Science 1995. Chen BK. Stopak K. Goulder PJ. Brenchley JM. Gallo RC. NK cells in HIV infection: Paradigm for protection or targets for ambush. The gene product murr1 restricts HIV-1 replication in resting CD4+ lymphocytes. Doranz BJ. 449: 101-4. Skoberne M. Kennedy PE. Scheidler A. Relationships between CD4 independence. Walker BD. van Vliet SJ. Complete protection of neonatal rhesus macaques against oral exposure to pathogenic simian-human immunodeficiency virus by human anti-HIV monoclonal antibodies. Greene WC. Bevan MJ. Cell 1996. et al. 220: 865-7. Giorgi JV. 100: 575-85. et al. HLA and HIV-1: heterozygote advantage and B*35-Cw*04 disadvantage. 102: 13974-9. 417: 95-98. Nat Med 2004. Carrington M. DeVico AL. 303: 2019-22. Nature 2003. Cell 2000. Science 1999: 12. Science 1983. Harari A. Cullen BR. CKR-3. a novel dendritic cell-specific ICAM-3 receptor that supports primary immuene responses. Chun TW. 205:1009-17. 17: 366-73. Kreisberg JF. Regulation of TNF-related apoptosis-inducing ligand on primary CD4+ T cells by HIV-1: role of type I IFNproducing plasmacytoid dendritic cells. 435: 108-14. Embretson J. a new CCR5 antagonist. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus. Edwards TG. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane. Santos-Ferreira O. Science 2004. 165: 1012-9. Beverley PC. Chamaret S. Nat Med 2005. 89: 263-73. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. J Exp Med 2006. et al. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. Wiley DC. 3:1110-6. et al. 8: 1324-36. 270: 1811-5. Science 1986. Buckley KA et al. Cellular APOBEC3G restricts HIV-1 infection in resting CD4+ T cells. Fauci AS. Rey F. Carruth L. Mavilio D. De Clercq E. Arthos J. Guha-Niyogi A et al. Nature 1997. 10: 275-81. Decker JM. Özel M. Curr Opin Immunol 2005. 12: Suppl 1:1931 Deng H. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the ß-chemo-kine receptors CKR-5. Cicala C. G protein-coupled receptor. Dragic T. Ellefsen K et al. CCL3L1 and CCR5 influence cell-mediated immunity and affect HIV-AIDS pathogenesis via viral entryindependent mechanisms.Pathophysiologie der HIV-Infektion 65 Barre-Sinoussi F. et al. Identification of RANTES. Broder CC. Yang AG et al. Cell 1997. Chen B. J Clin Invest 2005. Gelderblom HR. Vogan EM. Fatkenheuer G. et al. Epub 2005 Apr 13. Rucker J. 11: 1170-2. Chermann JC. Collins KL. Justement JS. 433: 834-41. Nature 1993. Guetard D. Nelson GW. et al. 426: 853-857. Chun TW. Kewalramani VN. Yi Y. 273: 1856-62. Liu R. et al. Martin MP. Nature 2005. Winkler C. HIV-1 gp120 induces NFAT nuclear translocation in resting CD4+ T-cells. Antivir Chem Chemother 2001. 391: 397-401. Chou CC. J Infect Dis 1992. Nature 1997. Proc Natl Acad Sci USA 2005. Endocytosis of HIV-1 activates plasmacytoid dendritic cells via Toll-like receptor. Pozniak AL. et al. Silvestri G. Nature 1996. Gong H. Bibollet-Ruche F. Identification of DC-SIGN. Nature 1996. et al. Isolation of human T cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). HIV-1 nef protein protects infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes. Torensma R. 381: 667-73. Berger JM. 5: 231. Sarin PS. in patients infected with HIV-1. and MIP-1ß as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+ T cells. J Virol 2001. Helping the CD8(+) T-cell response. Burstein E. 203: 529-39. et al. Science 1996. Structure of an unliganded simian immunodeficiency virus gp120 core. Pauli G. Constraints on HIV-1 evolution and immunodominance revealed in monozygotic adult twins infected with the same virus. Science 1996. Transmission of HIV-1 Gag immune escape mutations is associated with reduced viral load in linked recipients. Inactivation of HIV-1 chemokine co-receptor CXCR-4 by a novel intrakine strategy.

173: 60-7. HIV-1 specific cytotoxicity is preferentially mediated by a subset of CD8+ T cells producing both interferon gamma and tumor necrosis factor alpha. Pantaleo G. 10: 1359-1365. Passive immunizytion for the treatment of HIV infection. Nat Med 2004. Nat Med 2007. Immunol Lett 2001. Mariani R. Choe S. 10th CROI 2003. Science 1998. 13:1032-4. Sarver N. 114: 21-31 Martin MP. JAIDS 2001: 27: 277-80. 10: 806-10. Granelli-Piperno A. Brettle RP.17: 217-24. waring MT et al. et al. et al. Paxton WA. Bonhoeffer S. Predictors for non-and slow progression in HIV type 1 infection: low viral RNA copy numbers in serum and maintenance of high HIV-1 p24-specific but not V3-specific antibody levels. Tenner-Racz K. N Engl J Med 1995. Smed-Sorensen A. 185: 2015-23. Hoeffel G. Pelser C. Persistence of HIV-1 structural proteins and glycoproteins in lymph nodes of patients under highly active antiretroviral therapy. STRL-33. Barry AP. Nat Med 1998. Active HIV protease is required for viral infectivity. Maranon C. 203: 2887-93. Bhardwaj N. Migueles SA. Trabattoni D. Abstract 561. 3: 389-94. Lu W. Pion M. Yu XG. Science 1997. Chen D. Liu R. Caliendo AM. Ferreira WT. et al. Demarest JF. 48: 423-9. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. 71: 4284-95. Garzino-Demo A. 14: 1077-1087. persistently seronegative Kenyan sex workers. Proc Natl Acad Sci U S A 2004. 101: 6092-7. Boston. Pantaleo G. J Virol 1997. Hopkins S. Vanderford TH et al. 9: 433-7. Liu SL. Gupta A et al. Champagne E. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. 31:429-34. Argyris E. Immunol Today 1996. 279: 2103-6. HIV nef: The mother of all evil? Immunity. Brief report: Absence of intact nef sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection. Bieniasz. et al. Lataillade M. Schröfelbauer B et al. Desoutter JF. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20. et al. Mascola JR. 96: 867-76. Lirvall M. et al. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Neutralizing and infection-enhancing antibody responses to HIV type 1 in long-term nonprogres-sors. a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Proc Natl Acad Sci USA. Nat Genet 2002. 79: 3-13. O’Brien WA. 171: 811-21. Billingsley JM. Lore K. Inhibition of HIV-1 infection by the ß-chemokine MDC. Barker E. J Exp Med 2006. 16: 1319-29. Chetty P. Proc Natl Acad Sci U S A 2005. Jurriaans S. Andrieu JM. Huang J. Nat Med 2004. J Exp Med 2004. Jin X. et al. et al. Jacobson J et al. Nat Med 1997. J Clin Invest 1995. et al. Kohl NE.66 Grundlagen Hogervorst E. et al. Lichterfeld M. Divergent patterns of progression to AIDS after infection from the same source: HIV type 1 evolution and antiviral responses. et al. Robertson JR. Vasudevan J. Larsson M. what we should know. Levy JA. 180: 299-309. Koup RA. HIV-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. 7: 65-72. Consistent associations of HLA class I and II and transporter gene products with progression of HIV type 1 infection in homosexual men. Alkhatib G. Farber JM. Controlling HIV pathogenesis: the role of thenoncytotoxic anti-HIV response of CD8+ T cells. Mt Sinai J Med 1998. Leslie AJ. Venetta TM. Jacobson JM. AIDS Patient Care STDS 2006. Species-specific exclusion of APOBEC3G from HIV-1 virions by vif. Isolation of primary HIV-1 that target CD8+ T lymphocytes using CD8 as a receptor. 13:1241-7. Emini EA. Israel RJ. Cell 1996. Gao X. Andrieu JM. Keet IP. Schacker T. et al. Neil SJD. J Infect Dis 1995. Therapeutic dendritic-cell vaccine for simian AIDS. Wang F. Mandl JM. Mismatched human leukocyte antigen alleles protect against heterosexual HIV transmission. Sidney J. Env-specific cytotoxic T lymphocyte responses in HIV seronegative health care workers occupation-ally exposed to HIV contaminated body fluids. Namazi A. what we don´t know. Carrington M. Saha K. J Infect Dis 1996. Lo Caputo S. Correlates of immune protection in HIV-1 infection: what we know. J Exp Med 2005. et al. 86: 1082-9. Cell 2003. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Mackewicz CE. Kaufmann DE. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. Peter F. et al. Berzofsky JA. Welcher B. Viral resistance and pharmacologic analyses of phase I/II study patients treated with the HIV-1 entry inhibitor PRO542. Kozal MJ. et al. Kaslow RA. Grovit-Ferbas K. 3:1250-7. Kimani J. Liao F. Ogg GS. Apple R. Pinto LA. Kilby JM. Hanau D. Thetherin inhibits retrovirus relase and is antagonized by HIV-1 Vpu. Zhang J. Graziosi C. Sullivan JL. Markham PD. et al. functions as a fusion cofactor for both macrophage-tropic and T cell line-tropic HIV-1. Musey L. J Virol 2004. et al. Olson W. Nat Med 2004. 85: 4686-90. Mazzoli S. Science 1997. Montefiori DC. Lu Y. et al. Mangeat B. Nat Med 2007. AIDS 2002. Klein MR. 1998. et al. Pfafferott KJ. 10: 282-9. New insights into HIV-1 specific cytotoxic T-lymphocyte responses in exposed. Cohen W. Antimicrob Agents Chemother 2004. Comprehensive analysis of HIV type 1-specific CD4 responses reveals marked immunodominance of gag and nef and the presence of broadly recognized peptides. Broad HIV-1 neutralization mediated by CD4-binding site antibodies. Lu W. . Sharma G. Greenough TC. Nat Med 2001. Jacobson JM. APOBEC3G/3F mediates intrinsic resistance of monocyte-derived dendritic cells to HIV-1 infection. Nature 1984. 4: 1302-7. 487-494. 104. 201: 2023-33. Fink LM. Nat Med 1997. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Wu X. Nat Med 2003. Chamaret S. Nat Med 2008. Pal R. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes and plasma load of viral RNA. T-lymphocyte T4 molecule behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Rosenberg ES. Popovic M. et al. J Infect Dis 1999. 102: 14807-12. Guo W. Li Y. HIV evolution: CTL escape mutation and reversion after transmission. Bailey PM. 332: 228-32 Klatzmann D. 86: 367-77. Miller RH. Desrosiers RC. Arraes LC. 20: 489-501. Schleif WA. Nat Med 1996: 2: 405-11. Fonteneau JF. Tang J. 1988. et al. Peden KWC. et al. Rowland-Jones SL. Blood 1995. 65: 22 – 26. Kirchhoff F. a novel chemokine receptor-like protein. Koup RA. et al. et al. Hosmalin A. Haslett P. et al. HIV accessory proteins as therapeutic targets. 451: 425-431. et al. Dendritic cells cross-present HIV antigens from live as well as apopto-tic infected CD4+ T lymphocytes. Pantaleo G. Brettler DB. Lifson JD. 362: 355-8. 78: 4463-77. 278: 695-8. de Wolf F. Zang T. Nature 2009. Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T lymphocytes. Myeloid and plasmacytoid dendritic cells transfer HIV-1 preferentially to antigenspecific CD4+ T cells. J Exp Med 1997. Israel R. Berger EA. 9: 13-14. Lee JH. Nature 1993. Activation of HIV-1 specific CD4 and CD8 T cells by human dendritic cells: roles for cross-presentation and non-infectious HIV-1 virus. HIV-specific mucosal and cellular immunity in HIV-seronegative partners of HIV-seropositive individuals. Treatment of advanced human immunodeficiency virus type 1 disease with the viral entry inhibitor PRO 542. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. Divergent TLR7 and TLR9 signaling and type I interferon production distinguish pathogenic and nonpathogenic AIDS virus infections. Lockett SF. Kaul R. Sullivan J. 312: 767-8. Lowy I. 278: 1447-50.

438: 99-102. Schroder AR. Buchholz F. Heimann-Nichols E. Chen H. Velu V. Zhu P. loop-specific binding to TAR RNA. 67 Schindler M. Cell 2006. Garber ME. Procopio FA. Transcription factor FOXO3a controls the persistence of memory CD4+ T cells during HIV infection. A novel CDK9-associated C-type cyclin interacts directly with HIV-1 Tat and mediates its highaffinity. Hauber I. Genetic restriction of AIDS pathogenesis by an SDF-1 chemokine gene variant. HIV-1 integration in the human genome favors active genes and local hotspots. Zack JA. 234: 1563-6. Wei X. Veazey RS. Haislip A. Longitudinal analysis of the humoral immune response to HIV type 1 gp160 epitopes in rapidly progressing and nonprogressing HIV-1 infected subjects. Lee SK. The impact of HAART. Smith MW. Wong-Staal F. et al. J Infect Dis 1993. The unenlarged lymph nodes of HIV-1-infected. et al. Kuroda M. Trkola A. Science 1998. Varthakavi V. Anderson SA. Trautmann L. Gaut P. Science 1986. Science 2004. Nature 2004. Berry C. Vianin S. Arrigo SJ. Nat Med 2008. Shinn P. 110: 521-9. Chomont N. 303: 1829. 427: 848-853. Titanji K. 316: 1912-5. . Ltd. Turelli P. Hauber J. HIVes and their replication.Pathophysiologie der HIV-Infektion Sarkar I. Nat Med 2008. Science 2007. J Exp Med 1998. Cell 1990. Weitsman SR. He Z et al. 168: 1523-7. Antibody mediated in vivo delivery of small interfering RNAs via cell-surface receptors. Winkler C. 12: 1198-202. Antibody neutralization and escape by HIV-1. Klasse PJ. Protection of macaques from vaginal SHIV challenge by vaginally delivered inhibitors of virus-cell fusion. Jost S. et al. Moody DJ. Nature 2009. Perron MJ et al. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Ed. Kuster H. Trono D. New York 1991. CD8+ lymphocytes can control HIV infection in vitro by suppressing viral replication. 458: 206-10 Walker CM. 61: 213-22. Stremlau M. Nature 2005. et al. Levy JA. Choi JD et al. Modi W. Merigan TC. 11: 615-22. Janbazian L. Münch J. Stellbrink HJ. Knipe DM et al. 422: 307-12. Nature 2002. Nef-mediated suppression of T cell activation was lost in a lentiviral lineage that gave rise to HIV-1. et al. Nat Med 2006. Enhancing SIV-specific immunity in vivo by PD-1 blockade. Owens CM. Nature 2003. Rusert P. Kottmann AH. Nature 1998. Jones KA. Inhibition of hepatitis B virus replication by APOBEC3G. Bushman F.: Fields BN.. Wang S. Mangeat B. In: Fundamental Virology. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral vif protein. Taniuchi I. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Gaddis NC. Schader SM. 125: 1055-67. Effect of humoral immune responses on controlling viremia during primary infection of rhesus monkeys with simian immunodeficiency virus. 14: 641-647. Warren RQ. Kuroda MJ. Cell 2002. Kutsch O. Ecker JR. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. J Virol 2003. Schooley RT. 187: 949-59. HIV-1 entry into quiescent primary lymphocytes: Molecular analysis reveals a labile. Santra S et al. asymptomatic patients with high CD4 T cell counts are sites for virus replication and CD4 T cell proliferation. Fang SM. Ann Intern Med 1990. Zhu B et al. Smith RM et al. Tenner-Racz K. Cell 1998. 23: 709-17. et al. Nat Med 2005. Song E. 77: 2165-2173. 92: 451-62. et al. Delay of HIV-1 rebound after cessation of antiretroviral therapy through passive transfer of human neutral-izing antibodies. 112: 247-53. Schmitz JE. Go AS. et al. Fischer WH. Zou YR. Wong MT. et al. et al. Decker JM. 279: 389-93. Wei P. Chen ISY. 418: 646-650. 14: 266-274. Stites DP. latent viral structure. van Grevenynghe J. Littman DR. The cytoplasmic body component TRIM5alpha restricts HIV-1 infection in Old World monkey s. Nat Biotechnol 2005. Sheehy AM. Identification of calcium-modulating cyclophilin ligand as a human host restriction to HIV-1 release overcome Vpu. Raven Press. 393: 595-9. van Lunzen J. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with AIDS and ARC.

.

Trotz 20 Jahren intensiver Forschung ist es bislang noch nicht gelungen. welche zwar in vitro Laborviren. die zusätzlich durch variable Sequenzabschnitte und durch eine starke Glykosylierung maskiert werden (Kwong 2002). Erschwerend kommt dazu. . für die biologische Funktion wichtigen Epitope versteckt in Einbuchtungen des gp120 Moleküls liegen. so dass die Antikörper nur ungenügend andere HI-Viren von anderen Patienten neutralisieren können. So wurden in vielen Studien die Sicherheit und Effektivät von Vakzinen getestet. jedoch sind auch diese aktivierten Bindungsstellen nur kurzzeitig für Antikörper erkennbar. Dies liegt unter anderem daran. Aufgrund der hohen Variabilität dieser Sequenzabschnitte richten sich in der Mehrzahl der Patienten die Antikörper gegen ihr eigenes Virusisolat. Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Stand der Impfstoff-Entwicklung. welche Antikörper gegen das Hüllprotein von HIV-1 induzieren sollten. Infizierte Patienten bilden zwar neutralisierende Antikörper. doch sind diese meist gegen variable Sequenzabschnitte gerichtet. Teile von gp160 und Peptide aus gp160 unterschiedlicher HIV-1-Varianten verwendet. Induktion neutralisierender Antikörper Analog zu wirkungsvollen Impfstoffen wie zum Beispiel gegen Hepatitis B-Viren war zunächst versucht worden. In zwei großen Phase III-Studien (AIDS Vax Trials) an gesunden Freiwilligen wurden zwei aus gp120 bestehende Vakzine getestet: In der VAX003-Studie in Thailand (Pitisuttithum 2006) wurden ein B-Clade gp120 aus HIV-1 MN und ein gp120 aus dem CRF01_AE HIV-1-Isolat verwendet. Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand Thomas Harrer De HIV-1-Pandemie wird nur durch eine effektive HIV-1-Impfung (Vakzine) unter Kontrolle gebracht werden können. Niederlande. aber Viren aus Patienten nur schlecht neutralisieren konnten (Mascola 1996). Dadurch können die Antikörper nur in geringem Ausmaß die gp160 Bindungsstelle für das CD4Molekül blockieren. die neutralisierende Antikörper induzieren können. Dazu wurden gp120. Diese Vakzine konnten zwar Antikörper stimulieren. so dass hohe Antikörperkonzentrationen für eine effektive Neutralisation notwendig sind. Flynn 2005) B-Clade gp120-Proteine aus HIV-1-MN und HIV-1GNE8. Antikörper gegen den V3-Loop können zwar neu-tralisieren. Offenbar kann das Hüllmolekül gp160 nur schlecht durch Antikörper in seiner biologischen Wirkung neutralisiert werden. gp160. eine solche Vakzine zu entwickeln. dass vor der Bindung von gp120 an den CD4-Rezeptor die konservierten. dass der gp160 Trimer die Interaktion zwischen dem V3-Loop und dem Korezeptor räumlich abschirmt. Erst nach der Bindung eines gp160-Trimers an das CD4Molekül wird durch eine Konformationsänderung des V3-Loops die Bindungsdomäne für die Korezeptoren CCR5 bzw.Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand 69 4. in der VAX004-Studie (USA. Viren können daher schnell mit Fluchtmutationen reagieren. In beiden Studien konnte die Rate an Neuinfektionen durch die Vakzine trotz der Induktion von Antikörpern gegen gp120 nicht vermindert werden. HIV-1-spezifische Vakzine zu entwickeln. so dass die Antikörper den V3Loop nur bedingt erreichen können (Labrijn 2003). CXCR4 freigelegt.

in Proteasomenschnittstellen der Erkennung durch CTL entziehen (Maurer 2008). so dass sie im Gegensatz zu neutralisierenden Antikörpern keine sterilisierende Immunität bewirken. Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen Die Schwierigkeiten bei der Induktion neutralisierender Antikörper hat das Interesse auf Impfstoffe verlagert. Da vor allem die V3-Loop-Epitope im nativen gp120 für Antikörper unzugänglich sind. die in der Lage sind. dass die HIV-1-Virämie reduziert und der Verlauf der Infektion günstig beeinflusst wird (Letvin 2006). So ist die Viruslast vier Monate nach der Infektion. dass in HIV-1-exponierten. Zumindest in konservierten Proteinen wie in Gag oder Protease ist ein wesentlicher Teil der Polymorphismen durch CTL selektioniert worden (Mueller 2007). Wagner 1999). dass die Qualität der CTL-Antwort mit Erkennung von konservierten CTL-Epitopen von großer Bedeutung ist (Harrer 1996a. . Eigene Beobachtungen in langzeitüberlebenden Patienten haben gezeigt. Schon bei einer Senkung des viralen Setpoints um eine halbe Log-Stufe würde eine Vakzine einen klinischen Nutzen haben (Johnston 2007). Die klinische Evaluierung von Vakzinen. Rowland-Jones 1998). so dass der wichtige V3-Loop nun für das Immunsystem besser erkennbar wird (Kwong 1998). besteht jedoch die Hoffnung. durch die Entwicklung von Fusionsmolekülen aus gp120 und CD4 die bei der Bindung an das CD4Molekül ablaufende Konformationsänderung im gp120 zu simulieren. Harrer 1996b. kann eine Impfung mit rekombinantem gp120 diese wichtigen Antikörper nicht induzieren. nicht infizierten Menschen HIV-1-spezifische CTL nachweisbar waren (Herr 1998. CTL können jedoch nur bereits infizierte Zellen erkennen. ist jedoch nicht einfach – große Patientenzahlen müssen über sehr lange Zeiträume beobachtet werden. besteht aufgrund der Studien im Affen-SIV-Modell die Möglichkeit. der „viral Setpoint“. HLA-Klasse-I-Moleküle mit viralen Peptiden zu beladen. eine für die Fusion wichtige Domäne in gp41. Angesichts der Beobachtung. die gegen andere Infektionserreger wie Masern erfolgreich waren. die dann auf der Oberfläche von dendritischen Zellen den CTL präsentiert werden. Auch im SIV-Modell ist die CTL-Antwort wesentlich: Bei SIV-infizierten Affen hatte die Depletion von CD8 T-Zellen den Kontrollverlust über SIV zur Folge (Schmitz 1999). Pantaleo 1997). Zur Induktion von CTL werden Vakzinierungstechniken benötigt. Diese Antikörper erkennen konservierte Bindungsstellen für CD4 und die Korezeptoren in gp120 bzw. Daher wird versucht. Eine niedrigere Virämie würde zudem die Infektiosität vermindern und sich so günstig auf die Epidemie auswirken. Für die Effektivität einer Vakzine ist es daher entscheidend. dass eine T-Zell-basierte HIV1-Vakzine die Eindämmung von ersten. die eine Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen bewirken sollen. HIV-1 kann sich durch Mutationen in T-Zell-Epitopen bzw. die nur den Krankheitsverlauf beeinflussen. Attenuierte Lebendvakzine. Aber auch wenn eine T-Zell-basierte Vakzine die Infektion nicht verhindern könnte. Zytotoxische T-Zellen (CTL) spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der HIV-1-Infektion (Koup 1994. einer der wichtigsten prognostischen Parameter. dass für die jeweiligen HLA-Allele genügend hoch konservierte CTL-Epitope im Impfstoff enthalten sind. kleinen Infektionsherden und damit die Abwehr der Infektion bewirken könnte.70 Grundlagen Es gibt jedoch einige wenige Patienten mit einem breiten Spektrum neutralisierender Antikörper.

in Südamerika. So ist es durchaus möglich. exprimiert gp120 vom HIV-1-Subtyp E. Da nicht ausgeschlossen werden konnte.000 Freiwilligen in Thailand evaluiert. Es zeigte sich bei den Patienten mit deutlichen präexistierenden Antikörpern gegen den Adenovirus 5-Vektor (neutralisierender Antikörpertiter >200) sogar ein Trend für eine höhere Infektionsrate im Verumarm (21 versus 9 Infektionen unter Plazebo). in der Karibik und in Australien aufgenommen worden. wurden im Verumarm (49 Infektionen bei 914 Probanden) sogar mehr Infektionen als im Plazeboarm (33 Infektionen bei 922 Probanden) beobachtet. Rekombinante virale Vektoren Diese Vektoren ermöglichen die Induktion von CTL ohne große Sicherheitsprobleme. ein Canarypox-Vektor von Aventis Pasteur. MVA (modifiziertes Vaccinia Virus Ankara). und HVTN 503. Derzeit werden verschiedene Vektoren klinisch getestet: Adenovirus 5-Vektoren. NYVAC (Gomez 2007a+b). Adenovirus-assoziiertes Virus und FowlpoxVektoren. dass andere . Großes Aufsehen erregte Ende 2007 der Abbruch zweier plazebokontrollierter Phase-II-Studien. In die STEP-Studie waren seit 2004 ca. Es wurde lediglich gezeigt. nicht-replikativen Adenoviren Typ 5 der Firma Merck (V520) verwendet. ALVAC-vCP1521. Von den 83 in der Studie infizierten Probanden waren 82 Männer (in der Mehrzahl homosexuell) und nur eine Frau. Dagegen wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Probanden mit fehlenden oder geringen Antikörpertitern (< 200) gegen Adenovirus 5 beobachtet (28 versus 24 Infektionen). wurde auch die Phambili-Studie abgebrochen.com). In beiden Studien wurde ein Gemisch von drei rekombinanten. So konnte weder die Zahl der Infektionen noch der virale „Setpoint“ gesenkt werden. nämlich von HVTN 502. scheinen aber in einer Prime-BoostStrategie die Immunogenität von nachfolgenden Vakzinierungen mit viralen Vektoren deutlich zu steigern. Lipopeptide ermöglichen die Induktion von CTL. Pol und Nef exprimieren. da sich kein Hinweis für eine Wirksamkeit der Vakzine zeigte. die erst durch weitere Untersuchungen der Probanden und der übertragenen Viren beantwortet werden kann. gp41 sowie Gag und die Protease von Subtyp B. wobei der Unterschied nicht signifikant war. welche die drei HIV-1 Proteine Gag. Der Impfstoff war immunogen und konnte in 73 % der Geimpften HIV-1-spezifische CD8-T-Zellen und in 41 % HIV-1-spezifische CD4-T-Zellen induzieren (McElrath 2008). Dennoch wurde die Studie im September 2007 abgebrochen. 3. dass der verwendete AdenovirusVektor keine Protektion ermöglichte. Wurde die Analyse auf männliche Teilnehmer begrenzt. auch Phambili-Studie genannt (www. In der Prime-Boost HIV-1 Vaccine Phase-III-Studie wird ein rekombinierter Canarypox-Vektor (ALVAC vCP1521) in Kombination mit einem gp120 Boost (AIDS Vax A/E) an 16.stepstudies. dass das Ergebnis der STEP-Studie nicht bedeutet. Die STEP-Studie wirft eine Reihe wichtiger Fragen auf. auch als STEP-Studie bekannt (Buchbinder 2008). dass eine Vakzine gegen HIV-1 nicht möglich ist. dass zumindest bei einer starken Immunantwort gegen Adenovirus 5 diese Vakzine eine HIV-1Infektion sogar begünstigen könnte.Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand 71 sind bei der HIV-1-Infektion aus Sicherheitsgründen nicht akzeptabel. können jedoch nur relativ wenige Epitope präsentieren. Trotz der großen Enttäuschung über diesen Fehlschlag muss betont werden. DNAVakzine sind alleine nicht sehr immunogen. Canary-Pox-Viren.000 Freiwillige in Nordamerika.

Zur Entwicklung protektiver Vakzine muss die Grundlagenforschung weiter intensiv vorangetrieben werden. Eine wichtige positive Erkenntnis aus STEP ist. placebo-controlled. 48:133-141. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. Breadth and specificity of the response and relation to in vivo viral quasispecies in a person with prolonged infection and low viral load. Doyle ML. 156:2616-23. 173:340-8. et al. Gomez CE. JID 1998. et al. The qualitative nature of the primary immune response to HIV infection is a prognosticator of disease progression independent of the initial level of plasma viremia. PNAS 1997. Harrer E. Mehrotra DV. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind. Nature 2002. 191:654-65. J Infect Dis 1996. 393:648-59. dass große internationale Vakzine-Studien organisiert werden können. Randomized. J Virol 2003. McElrath MJ. Raja A. Generation and immunogenicity of novel HIV/AIDS vaccine candidates targeting HIV-1 Env/Gag-Pol-Nef antigens of clade C. Demarest JF. placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok. Leschonsky B. et al. J Virol 1994. Harrer E. Head-to-head comparison on the immunogenicity of two HIV/AIDS vaccine candidates based on the attenuated poxvirus strains MVA and NYVAC co-expressing in a single locus the HIV-1BX08 gp120 and HIV-1(IIIB) Gag-Pol-Nef proteins of clade B. Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: safety. 25:1969-92. Harro CD. Thailand. Goldwich A. immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption. et al. Quantification of CD8+ T lymphocytes responsive to human immunodeficiency virus (HIV) peptide antigens in HIV-infected patients and seronegative persons at high risk for recent HIV exposure. Gomez CE. Poignard P. NEJM 2007. 420:678-82. double-blind. Protzer U. Johnston MI. Science 1999. Kalams SA. 162:3727-34. Kalams SA. Safrit JT. HIV-1 vaccine-induced immunity in the test-of-concept Step Study. et al. Gerken G. Meyer zum Büschenfelde KH. Judson FN. Control of viremia in simian immunodeficiency virus infection by CD8+ lymphocytes. Harrer EG. AIDS Res Hum Retroviruses 1996b. Harrer E. Antivir Ther 2005. Lancet 2008. Die richtige Programmierung der Immunantwort durch einen Impfvektor ist vermutlich der entscheidende Schlüssel für Erfolg oder Misserfolg einer Vakzine. 10:285-300 Harrer T. Maurer K. Jimenez EP. J AIDS 2008. et al. Sodroski J. HIV-1 evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of receptor-binding sites. Strong cytotoxic T cell and weak neutralizing antibody responses in a subset of persons with stable nonprogressing HIV type 1 infection. Eismann K. spricht gegen ein generell erhöhtes Infektionsrisiko durch eine Immunisierung gegen HIV1 und weist auf die besondere Rolle der vorbestehenden Immunität gegen den Adenovirusvektor. Kwong PD. dass das erhöhte Infektionsrisiko mit dem Antikörpertiter gegen den Vektor korrelierte. Preserved CD4+ central memory T cells and survival in vaccinated SIV-challenged monkeys. Hendrickson WA. J Virol 2007. Role of CTL-mediated immune selection in a dominant HLA-B8-restricted CTL epitope in Nef. 3:3. J Immunol 1996a. et al. Labrijn AF. Najera JL. Bauerle M. Sun Y. et al. Vaccine 2007b. Mayer KH. 68:4650-4655. An HIV vaccine-evolving concepts. 194:1661-71. et al. Mueller SM. Robinson J. Derzeit werden intensive Anstrengungen unternommen. Para MF. warum die Probanden mit hohen Antikörperspiegeln gegen Adenovirus Typ 5 in STEP ein erhöhtes HIV-1-Infektionsrisiko hatten. . 25:2863-85. test-of-concept trial. um herauszufinden. Dual selection pressure by drugs and HLA class I-restricted immune responses on HIV-1 protease. Immunization with envelope subunit vaccine products elicits neutralizing antibodies against laboratoryadapted but not primary isolates of human immunodeficiency virus type 1. Schacker T. 372: 1881-1893. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody. Fauci AS. Kwong PD. et al. 312:1530-3. welche auch in der Prävention wirksam sein könnten. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. Koup RA. Jimenez V. Die Tatsache. Najera JL. et al. Casper DJ. Pantaleo G. et al. Schmitz JE. J Immunol 1999. um die Vakzine zu identifizieren. Kuroda MJ. J Infect Dis 2005. Wyatt R. Eine weitere Möglichkeit zur Entwicklung effektiverer HIV-1-Vakzine ist die Testung von Impfstoffen in HIV-1-infizierten Menschen unter einer ART mit anschließender Unterbrechung der ART (Harrer 2005). Mascola JR. Harrer E. Schaetz B. et al. Snyder SW. Die Fähigkeit zur Kontrolle einer HIV-1-Virämie in der Therapiepause ist ein gutes Messinstrument. Flynn NM. Science 2006. Sweet RW. Wagner R. Access of antibody molecules to the conserved coreceptor binding site on glycoprotein gp120 is sterically restricted on primary human immunodeficiency virus type 1. Gilbert P. Forthal DN. Santra S. Duerr A.72 Grundlagen Vektoren mit anderen HIV-1-Immunogenen deutlich bessere Effekte erzielen. damit die immunologischen Mechanismen für die Kontrolle von HIV-1 besser verstanden werden. Lohse AW. Pitisuttithum P. Weislow OS. Wölfel T. 12:585-92. Cytotoxic T lymphocytes in asymptomatic long-term nonprogressing HIV-1 infection. Moodie Z. Letvin NL. 77:10557-65. J Infect Dis 2006. Cao Y. Lancet 2008. et al. Harrer T. die eine Beurteilung der Effektivität erlauben. de Rosa SC. 372: 1894-1905. et al. 178:260-265. et al. et al. 356:2073-81. Herr W. Nature 1998. Vaccine 2007a. 94:254-258. 283:857-60. Mascola JR. Gurwith M. Ferstl B. et al. randomised. Molecular and functional analysis of a conserved CTL epitope in HIV-1 p24 recognized from a long-term nonprogressor: constraints on immune escape associated with targeting a sequence essential for viral replication. Literatur Buchbinder SP.

Die akute HIVInfektion scheint somit ein entscheidender Katalysator der weltweiten Pandemie zu sein. zellulär. da oft andere virale Erkrankungen („Grippe“ oder Mononukleose) für die Symptome verantwortlich gemacht werden. Dazu gehören die Aussaat der Viren in verschiedene Gewebe und die Zerstörung von CD4-T-Lymphozyten vor allem in Lymphgewebe und im Darm. dass eine kurzfristige antiretrovirale Therapie während dieser Phase einen langfristigen immunologischen Vorteil für den Patienten haben könnte (siehe unten). Die sehr hohe HIV-1-Virämie ist normalerweise nur von kurzer Dauer. was darauf hindeutet. Tatsächlich lassen sich solche Cluster anhand phylogenetischer Sequenzanalysen nachweisen. Ohne die zu diesem Zeitpunkt noch nicht nachweisbare adaptive Immunantwort erreicht die Viruslast oft Werte von mehr als 100 Millionen Kopien HIV-1RNA/ml. dass während dieser Zeit wichtige pathogene Prozesse stattfinden. So werden wahrscheinlich etwa 50 % aller HIV-1-Neuinfektionen durch ebenfalls frisch infizierte Patienten verursacht (Brenner 2007).Die akute HIV-1-Infektion 73 5. die Diagnose erfordert daher neben dem klinischen Verdacht. Obwohl die CD4-Zellzahl nach der Primärinfektion wieder ansteigt. kontrolliert wird. Eine schnelle Diagnose ist aus mehreren Gründen von großer Bedeutung. da es Hinweise dafür gibt. makulopapulärem Hautausschlag und Lymphadenopathie. bis ein viraler Setpoint erreicht wird. Während der akuten Phase der HIV-1-Infektion sind alle Teile des Immunsystems involviert (humoral. Zudem sind in diesem frühen Stadium keine HIV1-spezifischen Antikörper nachweisbar. basierend auf Klinik und Anamnese (Expositionsrisiko). Die Höhe dieses Setpoints ist ein starker Prädiktor für die spätere Krankheitsprogression (Mellors 1996+2007). Vento 1993). dass sie durch eine Immunantwort oder einen Verlust der Zellen. die eine Virusreplikation erlauben. Es wird angenommen. Die akute Infektion wird jedoch in der Mehrzahl nicht diagnostiziert. . adaptiv und angeborene). dass neben dem zellulären Arm des Immunsystems auch der angeborene Arm. Immunologische und virologische Ereignisse Während der akuten HIV-1-Infektion findet eine starke Virusvermehrung statt. Die akute HIV-1-Infektion Hendrik Streeck und Marcus Altfeld Einleitung Die akute HIV-1-Infektion verursacht in 40–90 % der Fälle vorübergehend Symptome. Erste Studien deuten darauf hin. Eine schnelle Diagnose ist aber auch wichtig. Gelegentlich werden sogar Werte beobachtet. die bereits zu diesem frühen Zeitpunkt opportunistische Infektionen ermöglichen (Gupta 1993. erreicht sie ohne ART nur selten wieder die Ausgangswerte. Während der akuten HIV-1-Infektion fällt die CD4-Zellzahl deutlich ab. In den folgenden Wochen fällt die Virämie um einige Logstufen ab. was mit einer hohen Replikationsrate von HIV-1 und einer expandierenden virus-spezifischen Immunantwort einhergeht. Mit weltweit täglich 14.000 Fällen ist die akute HIV-1-Infektion eine wichtige Differentialdiagnose bei Fieber unklarer Genese. zusätzliche spezifische Tests wie den Nachweis von HIV-1-RNA oder p24-Antigen.

Diese unter Selektionsdruck entstehenden Spezies können schon wenige Wochen nach HIV-1und SIV-Infektion in Menschen bzw. Price 1997). jedoch Patienten. Borrow 1994). Rhesusaffen nachgewiesen werden (Allen 2000. wie zum Beispiel HLA B57 oder HLA B27 (Altfeld 2006). Lichterfeld 2004). oligoklonale Expansion der CD8-T-Zellantwort (Pantaleo 1994). Interessanterweise scheinen dabei besonders die ersten CD8-T-Zellantworten aus der akuten HIV-1-Infektion einen effektiven Einfluss auf die virale Replikationsfähigkeit zu haben. kann an der Präsenz antigen-spezifischer CD4-T-Zellen liegen. Ein weiterer Hinweis auf die antivirale Aktivität HIV-1-spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) während der akuten HIV-1-Infektion ist die rasche Selektion viraler Spezies mit Mutationen der CTL-Epitope. Diese können HIV-1-infizierte Zellen direkt durch MHC-Klasse I-restringierte Zytolyse eliminieren oder indirekt durch die Produktion von Zytokinen. jedoch folgt meist auf die initiale Immunaktivierung der angeborenen Immunantwort eine massive. eine wichtige Rolle in der akuten Phase der HIV-1-Infektion zukommt. gegen HIV gerichtete neutralisierende Antikörper während der akuten Phase der Infektion nachzuweisen. sondern in Clustern in einer definierten Region von p24 Gag auftreten (Streeck 2007). Neben dem Verlust der HIV-spezifischen CD4-T-Zellen sind qualitative Einschränkungen der CD4-T-Zellfunktion charakteristisch. Diese immunodominanten protektiven Immunantworten sind gegen Epitope gerichtet. Zwar ist es selten möglich. Dass besonders die frühen CD8-TZellantworten effektiv in der Kontrolle der HIV-Replikation sind. Chemokinen oder anderen löslichen Faktoren begrenzen (Yang 1997). einige der CTL-Mutationen haben zudem einen starken Einfluss auf die Replikationsfähigkeit des Virus (virale Fitness). die nicht weit verstreut über das HIV-1-Genom liegen.74 Grundlagen der auf Merkmale der Erreger schon nach Minuten nach der Infektion reagieren kann. was auf ein frühes und komplexes Zusammenspiel zwischen der angeborenen und adaptiven Immunantwort hindeutet. So konnte gezeigt werden. die zu einem späteren Zeitpunkt während der chronischen HIV-Infektion aufkommen (Frahm 2004). die eine starke CTL-Antwort während der akuten HIV-1 Infektion haben. die bereits während der akuten Infektion zu beobachten sind (Rosenberg 1997. dass zwar kein Zusammenhang zwischen der Stärke und Breite der CTL-Antworten mit der Viruslast gefunden werden konnte (Gray 2009). einer Region. einen signifikant niedrigeren frühen viralen Setpoint aufzeigen (Streeck 2008). Widersprüchlich hierbei ist. die sich günstig auf den weiteren Verlauf der Infektion auswirken. die jedoch bevorzugt durch HIV infiziert werden und dadurch früh verloren gehen (Douek 2002). Dies gilt nicht für CD8-T-Zellantworten. die wichtig für die Stabilität des HIVKapsids zu sein scheint (Schneidewind 2007). . Viele dieser frühen CTL-Antworten sind durch HLA-Klasse I-Allele restringiert. Die Einschränkung und der Verlust der HIV-1-spezifischen CD4-T-Zellfunktion während der akuten Infektion können schließlich zu einer funktionellen Einschränkung der HIV-1-spezifischen CD8-T-Zellen führen (Lichterfeld 2004). dass zytotoxische NK (natural killer)–Zellen während dieser Phase aktiviert sind und expandieren (Alter 2007). Die HIV-1-spezifische zelluläre Immunantwort nimmt eine Schlüsselstellung in der Kontrolle der HIV-Replikation ein: So steht der initiale Abfall der Virämie in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Erscheinen HIV-1-spezifischer CD8-TZellen (Koup 1994.

Pilotstudien aus dem LCMV-MausModell legen nahe. Trautman 2006. Kaufman 2007). Die im Verlauf nachlassende Funktionalität und Effektivität der CD8-T-Zellen steht zu einem gewissen Grad in einem direkten Zusammenhang mit der Höhe der Viruslast. Kaslow 1996). die diese Allele exprimieren. Gleichzeitig scheint die Sensitivität für eine fas-induzierte Zellapoptose anzusteigen (Wherry 2004). Patienten. die beide auf den HIVspezifischen CD8-T-Zellen heraufreguliert sind. Weiterhin konnte kürzlich gezeigt werden. Diese Daten legen somit nahe. Williams 2006). Wirtsfaktoren sind damit wichtige Determinanten für den späteren viralen Setpoint und die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. wie z. Neben der Immunantwort des Wirts spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle. haben eine starke antivirale CTL-Immunantwort gegen eine bestimmte Region in p24 Gag und können wahrscheinlich dadurch die virale Replikation besser als andere kontrollieren (Altfeld 2006. die vornehmlich auf NK-Zellen. Im Gegensatz dazu zeigen Patienten.Die akute HIV-1-Infektion 75 Die Rolle der CD4-T-Helferzellen für eine effektive HIV-spezifische CD8-TZellantwort ist nur unzureichend verstanden. Dieser graduell ablaufende Funktionsverlust konnte in indirekte Korrelation mit der Expression inhibitorischer Rezeptoren gesetzt werden. dass für Entwicklung und Erhalt einer langlebigen CD8Gedächtniszellantwort die Präsenz von CD4-T-Helferzellen bereits während der ersten Stunden der Generation neuer CD8-T-Zellantworten notwendig ist (Janssen 2003. dass bestimmte killer-immunoglobulinlike Rezeptoren (kurz: KIR). einen erheblich schnelleren Krankheitsverlauf. was auf eine Rolle der NK-Zellen in der HIVImmunpathogenese hindeuten kann. Im LCMV-Mausmodell konnte auch gezeigt werden. Zuerst geht die Fähigkeit verloren. die zum Beispiel über eine Blockade dieser Rezeptoren das körpereigene Immunsystem gegen HIV reaktivieren. gefolgt von der Fähigkeit zu proliferieren und der zytotoxischen Aktivität. wie programmed death-1 (PD-1) oder CTLA-4 (Day 2006. dass genetische Wirtsfaktoren die klinische Manifestation der akuten HIV-1-Infektion beeinflussen können. HLA B27 und B57 (O'Brien 1997. in Kombination mit einer Gruppe von HLA-B-Allelen (Bw4-80I) ebenfalls einen signifikant langsameren Progressionsverlauf haben (Martin 2002. Interleukin-2 zu produzieren. dass CD8-T-Zellen im Verlauf nach und nach verschiedene wichtige Funktionen einbüßen. Martin 2007). Die Ursache für diesen Unterschied ist bisher nicht geklärt. . Der bedeutendste dieser Faktoren ist eine Deletion am Gen des wichtigsten Korezeptors für den Eintritt von HIV-1 in die CD4-T-Zelle. aber auch auf TZellen exprimiert werden. dem CCR5-Chemokin-Rezeptor (siehe Kapitel Grundlagen und im ART-Kapitel den Abschnitt Korezeptorantagonisten). Neben Mutationen an Chemokin-Rezeptor-Genen wurden mehrere HLA-Klasse IAllele sowohl mit niedrigeren viralen Setpoints als auch mit langsamerer Krankheitsprogression assoziiert. Bisher ist jedoch nicht genau bekannt. und zwar sowohl für Suszeptibilität und Resistenz gegen die HIV-1-Infektion als auch für die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. die eine bestimmte Isoform von HLA B35 exprimieren (HLA B35px oder HLA B3502/HLA B3503). Streeck 2007). welche Signale der CD4-T-Zellen für den Erhalt HIV-spezifischer CD8-T-Zellen notwendig sind. Die Bedeutung der Identifikation solcher Rezeptoren mag in der Erforschung möglicher Immuntherapien liegen. B.

3-5.6 (1. Pankreatitis oder ein Nierenversagen auftreten. Myalgien.0) 2.76 Grundlagen Klinik Nach einer Inkubationszeit von einigen Tagen bis wenigen Wochen nach der HIVExposition manifestiert sich meist eine akute.3) Diagnostik Obwohl die Symptome der akuten HIV-1-Infektion oft auf die Diagnose hindeuten. in seltenen Fällen kann auch eine Myokarditis.1 (1. Die akute HIV-1-Infektion ist ein sehr heterogenes Syndrom. gefolgt von oralen Ulzerationen und Pharyngitis.3 (3. Deshalb können nur Laboruntersuchungen eine akute HIV-1-Infektion von anderen viralen Erkrankungen sicher unterscheiden. Arthralgien und Nachtschweiß die besten Prädiktoren.8 (1.2-4.1-4. Abgeschlagenheit.2 (2. (2002) zeigten Fieber (80 %) und Abgeschlagenheit (68 %) die höchste Sensitivität für die klinische Diagnose. Tabelle 1: Leitsymptome der akuten HIV-1-Infektion (aus: Hecht 2002) Symptom Fieber Hautausschlag Orale Ulzera Arthralgie Pharyngitis Appetitverlust Gewichtsverlust > 2.6-19. Pharyngitis. Keet 1993. Patienten mit schwerer und lang persistierender Symptomatik zeigen eine schnellere Progression zu AIDS (Pedersen 1989. In einer anderen Studie (Daar 2001) waren Fieber. während Gewichtsverlust (86 %) und orale Ulzerationen (85 %) die höchste Spezifität aufwiesen. da diese im frühen Stadium der Infektion noch nicht vorhanden . Die unspezifische Natur der Symptome unterstreicht die Bedeutung einer detaillierten Risikoanamnese. orale Ulzerationen. grippeähnliche Erkrankung. Diese basieren auf dem Nachweis der HIV-1-Replikation in Abwesenheit von HIV1-Antikörpern.6 (1. Gewichtsverlust.2 (1.5-6.5) 2. selten länger als 14 Tage.8 (2.8) 3. Die häufigsten Symptome (siehe Tabelle 1) sind Fieber. Die symptomatische Phase der akuten HIV-1-Infektion dauert 7-10 Tage. In einer Studie von Hecht et al. Hautausschlag.3-11. aseptische Meningitis und Myalgien (Kahn 1998). den höchsten prädiktiven Wert für die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion. Arthralgien.5 kg Allgemeine Abgeschlagenheit Myalgie Fieber und Hautausschlag Häufigkeit 80 % 51 % 37 % 54 % 44 % 54 % 32 % 68 % 49 % 46 % Odds Ratio (95% CI) 5.1 (1.5 (1.1-4.1) 2. Lymphadenopathie.2) 8.8) 2.3-5.1) 2.7) 4. sind sie doch meist zu unspezifisch.3-6. Vanhems 1998).6) 2. makulopapulärer Hautausschlag.4-9. In dieser Studie hatten die Symptome Fieber und Hautausschlag (besonders in Kombination). Die klinischen Symptome der akuten HIV-1-Infektion wurden zuerst als Mononukleose-ähnliche Erkrankung beschrieben (Cooper 1985).

mit einer Spannbreite von 0. die normalerweise während der akuten HIV-1-Infektion auftreten (in eigenen Studien im Durchschnitt 13 x 106 Kopien HIV-1-RNA/ml. die . Für eine korrekte Interpretation der Testergebnisse ist es dabei sehr wichtig.25–95. erbrachten aber in 2-5 % falsch positive Ergebnisse. die unterschiedliche Sensitivität dieser Tests zu kennen: Die EIA-Tests der ersten und zweiten Generation weisen nur IgG-Antikörper nach und werden folglich erst positiv. die sensitivsten basieren auf dem Nachweis von HIV-1-RNA im Plasma.5 x 106 Kopien HIV-1RNA/ml).5–99. DrittgenerationsEIAs sind etwas sensitiver. Derzeit sind vier verschiedene "HIV-Tests" auf dem Markt. weil sie auch IgM-Antikörper nachweisen können. Im Gegensatz dazu hat der Nachweis von p24-Antigen nur eine Sensitivität von 79 %. PCR und GenProbe) eine Sensitivität von 100 %.000 Kopien HIV-1RNA/ml und somit weit unterhalb der hohen Werte. Die wiederholte Bestimmung der HIV-1-RNA aus der gleichen Probe mit dem gleichen Test führte in allen falsch positiven Fällen zu einem negativen Testergebnis. mit denen eine HIV-1Infektion in der frühen Phase unterschiedlich gut diagnostiziert werden kann. wenn ein gewisser IgG-Antikörperspiegel erreicht ist. In der oben bereits zitierten Studie von Hecht (2002) zeigten alle getesteten Nachweisverfahren für HIV-1-RNA (branched chain DNA. Diese falsch positiven Testergebnisse liegen meistens unter 2.Die akute HIV-1-Infektion 77 sind. Die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion muss dann innerhalb der folgenden Wochen mit einem positiven HIV-1-Antikörper-Test (Serokonversion) bestätigt werden. bei einer Spezifität von 99.96 %. Verschiedene Tests stehen für die Diagnose zur Verfügung.

die Anzahl infizierter Zellen zu verringern. meist aber nicht mehr den Ausgangswert erreicht. war die Viruslast 24 Wochen nach Therapieende zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich (Streeck 2006). Kaufmann 2004). Allerdings kommt es meist im weiteren Verlauf zu einem Wiederanstieg der Viruslast (Markowitz 1999. dass die meisten Patienten zumindest eine temporäre Kontrolle der Virusreplikation erreichen (Rosenberg 2000. Toxoplasmose. dass die Behandlung der akuten HIV-1Infektion eine langfristige Virussuppression erlaubt. was in einer CD4/CD8-Ratio von unter 1 resultieren kann. Vogel 2006). die zwar noch keine Antikörper. allerdings öffnet sich ein zweites diagnostisches Fenster. Im Gegensatz dazu steigt die CD8-Zellzahl zunächst an. Somit werden auch jene Patienten identifiziert. Therapie Die möglichen Ziele einer antiretroviralen Behandlung der akuten HIV-1-Infektion sind: die symptomatische Phase zu verkürzen und zu mildern.78 Grundlagen schon früher gebildet werden. die HIV-1-spezifischen THelferzell-Antworten erhält bzw. Die Viertgenerations-EIA kombinieren einen p24 Antigen-EIA und einen Antikörper-EIA. Mehrere Studien haben in den letzten Jahren gezeigt. Pilotstudien an Patienten. Zusammenfassend besteht die wichtigste Aufgabe bei der Diagnose der akuten HIV-1-Infektion darin. Influenza. . wie in Abbildung 1 dargestellt. diese überhaupt als Differentialdiagnose zu berücksichtigen. wenn sich für eine kurze Zeit Antikörper und Antigen neutralisieren. wohl aber bereits p24Antigen gebildet haben. Der klinische Verdacht erfordert dann lediglich einen HIV-1-Antikörper-Test und möglicherweise die wiederholte Bestimmung der HIV-1-Viruslast. die später wieder ansteigt. Lues und Medikamenten-Nebenwirkungen kommen aber auch in Frage. die während der akuten HIV-1-Infektion behandelt wurden und anschließend strukturierte Therapiepausen unternahmen. die sich noch während der akuten Infektion für (n=12) oder gegen (n=8) eine 24-wöchige ART entschieden hatten. Während der akuten HIV-1-Infektion findet sich häufig ein deutlicher Abfall der CD4-Zellzahl. zeigen. sogar stärkt und letztlich eine sehr homogene Viruspopulation konserviert. Hepatitis. Klinisch ist die Infektiöse Mononukleose („Pfeiffersches Drüsenfieber“) die wichtigste Differentialdiagnose der akuten HIV-Infektion. Sie scheinen etwa drei Viertel der akuten Infektionen identifizieren zu können (Hecht 2002). In einer prospektiven Studie von Patienten. Die klinische Relevanz dieser Effekte ist allerdings unklar. HIV-1-spezifische Immunantworten zu erhalten und möglicherweise langfristig den viralen Setpoint zu erniedrigen. Dadurch wird die Zeitspanne zwischen Infektion und frühestmöglicher Diagnose zwar verkürzt (Ly 2007).

Brenner BG. Kaslow RA. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Rosenberg ES. Kalife ET. Little S. et al. CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes. Acute AIDS retrovirus infection. Pereyra F. in der 337 unbehandelte mit 58 behandelten Patienten verglichen wurden. A multicenter observational study of the potential benefits of initiating combination antiretroviral therapy during acute HIV infection. Kavanagh DG. Roger M. Apple R. J Virol 1994. Alter G. Nature 2003. Hecht FM. in der großen. 83:470-478. et al. Gupta KK. et al. Daar ES. et al. Day CL. 68:6103-6110. Kiepiela P. J Infect Dis 2007. 417:95-98. Borrow P.nih. Mlotshwa M. Keet IP. Teigen T. Wang L. PLoS Med 2006. Hahn BH. et al. Martin MP. Kaufmann DE. Altfeld M. J Exp Med 2007. Upregulation of CTLA-4 by HIV-specific CD4+ T cells correlates with disease progression and defines a reversible immune dysfunction. Acute immunosuppression with HIV seroconversion. retrospektiven Studie waren Behandlungsdauer und Regime sehr variabel (Kinloch-de Loes 2006). 2003. Koot M. Hecht FM. Available at http://www. Riou C. Lichterfeld M. 194:721-4. Wolfe T. et al. Es ist wichtig. Ann Intern Med 2001. Angesichts der noch offenen Fragen sollten Patienten mit akuter HIV-1-Infektion in kontrollierten Studien behandelt werden. die Patienten aufzuklären über • • • • • die mangelnde Datenlage zum klinischen Benefit einer frühen ART die Risiken der antiretroviralen Therapie und Therapiepausen Medikamententoxizität und Resistenzentwicklung das akute retrovirale Syndrom während des Wiederanstiegs der Viruslast mögliche HIV-Übertragung/Superinfektion während Therapiepausen Literatur Allen TM. High rates of forward transmission events after acute/early HIV-1 infection. In dieser Studie hatte die frühe Behandlungsgruppe nach 24 Wochen höhere CD4-Zellzahlen und eine geringere Viruslast. 78:2187-2200. et al. Influence of HLA-B57 on clinical presentation and viral control during acute HIV-1 infection. et al.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL. Nature 2002. Lancet 1985. 2008. sollte die Option einer First-Line-Standardtherapie angeboten und diskutiert werden. 2:405-411. Adams CM. Douek DC. Differential natural killer cell-mediated inhibition of HIV-1 replication based on distinct KIR/HLA subtypes. HLA alleles associated with delayed progression to AIDS contribute strongly to the initial CD8(+) T cell response against HIV-1. Oldstone MB. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. AIDS. Beide Studien haben Schwächen. AIDS 1993.Die akute HIV-1-Infektion 79 Im Gegensatz dazu stehen die Resultate einer retrospektiven Studie. O'Connor DH. Addo MM.pdf. Busch MP. 1-139. Qi Y. Lemmens EE. Frahm N. Maclean P. Human immunodeficiency virus-specific gamma interferon enzyme–linked immunospot assay responses targeting specific regions of the proteome during primary subtype c infection are poor predictors of the course of viremia and set point. 421:852-856.407:386-390. November 3.16:1119-1129. et al. Krijnen P. Consistent cytotoxic-T-lymphocyte targeting of immunodominant regions in human immunodeficiency virus across multiple ethnicities. Tat. 195:951-959. N Engl J Med 1993. Carrington M. Predictors of rapid progression to AIDS in HIV-1 seroconverters. et al. Walker BD. Falls dies nicht möglich ist. Kahn JO. Kinloch-de Loes S. Plos Med 2004. et al. Gray C. 204:3027-3036. Korber BT. In der ersten prospektiven und nichtrandomisierten Studie war die Teilnehmerzahl klein. 3:e403. Routy JP. 339:33-39. J Virol 2004. Definition of a clinical illness associated with seroconversion. Rawal B. Treatment of acute HIV-1 infection: Is it coming of age? JID 2006. Nature 2006. New England Journal of Medicine 1998. Lewicki H. 194:725-33. Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity associated with control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 infection. et al. Nat Med 1996.1:537540. Pitt J. Altfeld M. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection. . Jing P. et al. Cooper DA. Brenchley JM. Kaufmann DE. et al. Letztere hatten entweder (n=13) noch in der akuten Infektionsphase oder während der ersten 6 Monate nach Infektion (n=45) mit einer ART begonnen. Limited durability of viral control following treated acute HIV infection. Betts MR. Nat Immunol 2007 8:1246-54. 443:350-354.328:288-289. Altfeld M. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. Nature 2000. Department of Health and Human Services. Collier A. einige Patienten auch noch nach 72 Wochen (Hecht 2006).7:51-57. et al. J Inf Dis 2006. et al. Kaufmann DE. et al. Gold J. AIDS 2002. J Virol 2009. um den Nutzen einer frühen ART bei akut infizierten Patienten zu klären. Janssen EM. et al. Es ist daher eine randomisierte Studie notwendig. 17:2581-91.134:25-29. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. 1:e36.specific cytotoxic T lymphocytes select for SIV escape variants during resolution of primary viraemia.aidsinfo. Shaw GM.

et al. Kalams SA. Could the new HIV combined p24 antigen and antibody assays replace p24 antigen specific assays? J Virol Methods 2007. Goulder PJ. and CD4 cell count slope for progression to AIDS and death in untreated HIV-1 infection. 39:733-740. Schneidewind A. Jessen J. Clinical course of primary HIV infection: consequences for subsequent course of infection. Positive selection of HIV-1 cytotoxic T lymphocyte escape variants during primary infection. HIV-1-specific CD8+ T cell responses during primary infection are major determinants of the viral set point and loss of CD4+ T cells. AIDS Vaccine Conference.299:154-157.122:573-9. Escape from the dominant HLA-B27-restricted cytotoxic T-lymphocyte response in Gag is associated with a dramatic reduction in HIV type 1 replication. Lindhardt BO. Pneumocystis carinii pneumonia during primary HIV-1 infection. et al. Faucher V. Fihman V. Vanhems P. Markowitz M. HLA and AIDS: a cautionary tale. Carrington M. Nat Med 2006. Streeck H. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. Martin MP.68:4650-4655. Pantaleo G. J Infect Dis 1999. Alter G. Klenerman P. 26:323-9. Interleukin-2 signals during priming are required for secondary expansion of CD8+ memory T cells. et al. 200:701-12. J Exp Med 2004. Trends Mol Med 2001. Jolin J. Proc Natl Acad Sci U S A 1997. 143:86-94. Yang R. Wherry EJ. 441:890-893. Structured treatment interruptions following immediate initiation of HAART in eight patients with acute HIV-1 seroconversion. Trocha A. Qi Y. J Virol 1994. Tyznik AJ. Alter G. Gao X. O'Brien SJ. Demarest JF. Mellors JW. Kingsley LA. Gao X. et al. J Virol 2007.278:1447-1450. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. 31:429-434. Pedersen C. Prognostic value of HIV-1 RNA. Cao Y. et al. Mellors JW. Margolick JB. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Phair JP. et al. et al. 12:1198-1202. Vesanen M. Vento S. Streeck H. . Lambert J. Jensen BL. et al. Rosenberg ES. Nature 2000. et al. et al. J Virol 2004. Yang OO. Tenner-Racz K. BMJ 1989. Di Perri G. et al. JAMA 2007. Major expansion of CD8+ T cells with a predominant V beta usage during the primary immune response to HIV. Streeck H. 81:7725-7731.94:1890-1895. et al.179:527-537. Memory CD8 T-cell differentiation during viral infection. Gao X. Suppression of human immunodeficiency virus type 1 replication by CD8+ cells: evidence for HLA class Irestricted triggering of cytolytic and noncytolytic mechanisms. Loss of HIV-1-specific CD8+ T cell proliferation after acute HIV-1 infection and restoration by vaccine-induced HIV-1-specific CD4+ T cells. Rinaldo CR. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. Lichterfeld M. 81:12382-12393. Lancet 342:24-5 Vogel M. 71:3120-8. Innate partnership of HLA-B and KIR3DL1 subtypes against HIV-1. Clin Infect Dis 1998. 297:2349-2350. Laperche S. Lichterfeld M. Cape Town 2008 Trautmann L. 1993. Safrit JT. Science 1997.407:523-526. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Price DA. Billingsley JM. CD4 cell count. The effect of commencing combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication and antiviral immune responses. Kaufmann DE. et al. Eur J Med Res 2006. Lichterfeld M. Martin MP. J Virol 1997. Immunological and virological impact of HAART initiated during acute HIV-1 infection. Altfeld M.370:463-467. Recognition of a defined region within p24 gag by CD8+ T cells during primary HIV type 1 infection in individuals expressing protective HLA class I alleles. Yu XG. Rosenberg ES. Ahmed R. Nature 2006. et al. Ly TD. October 2008. Lee JH. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. Janbazian L. Caliendo AM. Ann Int Med 1995. et al. Nat Genet 2002. J Virol 2007. 11:273-8. et al. Qi Y. Concia E. Ebel A. Nature 1994. Poon SH. Kaufmann DE. Brockman MA. Nat Genet 2007.80 Grundlagen Koup RA. 194:734-739. Garofano T. Williams MA. Bevan MJ. 78:5535-5545. Severity and prognosis of acute hiv type 1 illness: a dose-response relationship. Soudeyns H. Cooper DA. et al. Bassetti D. J Inf Dis 2006.7:379-381. et al. Chomont N.

81 Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART) .

.

dass zwei Nukleosidanaloga effektiver waren als eines. Tausende von Queries beantwortet werden.ihr klinischer Wert war unklar. Foscarnet und Fluconazol retteten so manchem Patienten zumindest kurzfristig das Leben. Pentamidin. es gab Fortschritte in der AIDS-Behandlung – Cotrimoxazol. Viele Patienten. Mangels Optionen wurde Jahre über die Fragen debattiert. Ein Wettlauf zwischen den Firmen Abbott. ob. Vorläufige Daten. Ganciclovir. den Hoffnungen und bescheidenen Erfolgen mit Monotherapien Ende der 80er Jahre (Volberding 1990. einer neuen Wirkstoffklasse. Die PIs waren im Wissen um die Molekülstruktur von HIV und Protease designt worden . Patienten und Behandler warteten voller Ungeduld. war so eine Frage. Allerdings ist auch kaum ein Gebiet derart schnellen Moden und kurzlebigen Trends unterworfen. Saquinavir und Indinavir wurden unter großem Aufwand durchgedrückt. vermischt mit Gerüchten. Die Zulassungsstudien zu den drei PIs Ritonavir. AZT. im März 1987 mit großen Erwartungen eingeführt. Zwischen 1989 und 1994 änderten sich die Mortalitätsraten in Deutschland kaum. dass es möglicherweise sehr wohl darauf ankam. wann und in welcher Dosis welches Nukleosidanalogon eingesetzt werden sollte. Historie Christian Hoffmann Wohl kaum ein Gebiet der Medizin hat eine ähnlich stürmische Entwicklung erlebt wie die antiretrovirale Therapie. AIDS-Hilfen und ambulante Pflegedienste etabliert. fast depressiven Stimmung auf der Berliner Welt-AIDS-Konferenz im Juni 1993 redet mancher Teilnehmer noch heute. Wer die letzten 25 Jahre verfolgt hat. Beide Studien machten auch klar. die sich in den 80er Jahren infiziert hatten. kaum etwas – zumindest als Monotherapie und bei frühem Einsatz. All diese Anstrengungen führten dazu. brachte. Sicher. so schien es. Die Ergebnisse der europäisch-australischen DELTA-Studie (Delta 1996) und der amerikanischen ACTG 175-Studie (Hammer 1996) ließen im September 1995 aufhorchen. Die Studien-Monitore "wohnten" wochenlang in den Prüfzentren. doch noch immer bestimmte Aussichtslosigkeit das Bild. Von der düsteren. Bis in die Nacht mussten Studienordner auf Vordermann gebracht. Roche und MSD begann im Herbst 1995. "Soll man sich nachts den Wecker für die fünfte AZT-Dosis stellen?". durchlebte ein Wechselbad der Gefühle: Nach der Ohnmacht der Anfangszeit. gleich mit zwei Nukleosidanaloga anzufangen. Es wurde klar. ART 2009 1. Sicher war dies noch nicht der Durchbruch. statt sie nacheinander zu verpulvern. Die Unterschiede bei den klinischen Endpunkten AIDS und Tod waren signifikant. DDI und D4T führten nicht weiter. Historie 83 6. aber nun liefen seit Monaten die ersten Studien mit Proteaseinhibitoren (PIs). Hospize wurden errichtet. begannen zu sterben. Man begann sich einzurichten mit AIDS und Tod. Fischl 1990) stürzten spätestens die Ergebnisse der Concorde-Studie (Concorde 1994) Patienten und Behandler in eine mehrjährige Depression.1. machten die Runde. Auch die 1991-1994 hinzugekommen Nukleosidanaloga DDC. .

Im Auditorium war es mucksmäuschenstill. wurde zur Party. als Bill Cameron in der Late-Breaker-Session die ersten Daten der ABT-247-Studie herunter nuschelte. Hospize. starben viele Patienten. mehr war da nicht. Und wie es half! Die AIDS-Zahlen brachen ein. . sich umorientieren. doch noch immer war AIDS allgegenwärtig. Von Durchbruch wollte niemand sprechen. Münchner AIDS-Tagen. Vielen Behandlern (auch dem Autor) war allerdings zu diesem Zeitpunkt nicht klar. Zu oft hatten zuvor vermeintliche Wundertherapien Hoffnungen geweckt. von 1994-1997. Im Februar 1996. dass die bloße Hinzugabe von Ritonavir-Saft die Häufigkeit von Tod und AIDS von 38 % auf 22 % senkte (Cameron 1998). Was waren das für sensationelle Zahlen im Vergleich zu allem.5/100 Patientenjahre – auf weniger als ein Zehntel. sank der Anteil unbehandelter Patienten in Europa von 37 auf 9 %. was vorher publiziert worden war! Die Welt-AIDS-Konferenz in Vancouver im Juni 1996. während der Anteil der „HAART“-Patienten von 2 auf 64 % zunahm (Kirk 1998). „Sieg über die Seuche?“ titelte der SPIEGEL Anfang 1997. ja sogar Euthanasie war ein Thema. stockte vielen der Atem. 20. Elektrisiert nahmen die Zuhörer zur Kenntnis. Es sah jetzt gut aus. Auch Nelfinavir. Perelson 1996). auf der das volle Potential der PIs zutage trat. "Mann des Jahres" im Time Magazine 1996. Längst verloren geglaubte Patienten erholten sich. Noch wenige Monate zuvor geplante OI-Trials kamen mangels Patienten ins Stocken. David Ho. gerade noch mit Spendengeldern hochgezogen. Innerhalb von drei Jahren. Hier und da ein paar Beiträge zu „neuen Ansätzen“. war hinzugekommen. Im Januar 1996. zogen aus Hospizen wieder aus. auf der 3.7 auf 2. Die meisten Patienten schienen die Pillen gut zu vertragen. Die Medien berichteten ausführlich über die neuen "AIDS-Cocktails" und der seltsam unwissenschaftliche und auch ein bisschen dämliche Ausdruck von der "highly active antiretroviral therapy" (HAART) begann sich zu verbreiten. Es blieben Zweifel.84 ART dass in beschleunigten Zulassungsverfahren zwischen Dezember 1995 und März 1996 alle drei PIs für die HIV-Therapie zugelassen wurden. begannen sogar wieder zu arbeiten. mussten schließen bzw. Wenn es doch half. ein neuer PI. sank die AIDS-Inzidenz in Europa von 30. verhaltener Optimismus das Maximum der Gefühle. Bereits ein Jahr zuvor hatte Ho den Slogan "hit hard and early" geprägt. aberwitzige Zerstörung der CD4-Zellen gab es keine "Latenzphase" mehr – und kein Leben ohne antiretrovirale Therapie. und fast alle nahmen ihn nun beim Wort. Innerhalb von vier Jahren. Pflegezentren wurden geschlossen. hatte derweil mit seinen bahnbrechenden Studien die bis dahin unverstandene Dynamik der HIV-Infektion aufgeklärt (Ho 1995. Man hatte jetzt Auswahl. bei den 5. In vielen Zentren wurde nun nahezu jeder Patient behandelt. Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin war im Juni 1996 eine dritte Wirkstoffklasse eingeführt worden. Im Wissen um den hohen Virus-Turnover und die tägliche. was in diesen Monaten wirklich geschah. AIDS-Stationen wurden mit anderen Patienten "fremdbelegt". 30 am Tag? Kein Problem. Einige gefürchtete opportunistische Infektionen (OI) wurden geradezu selten (Mocroft 2000). wurden noch andere Schwerpunkte gesetzt: Palliativmedizin. Schmerzmanagement. zwischen 1994 und 1998. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Washington. Zwar hatten sich die AIDS-Raten in vielen Zentren zwischen 1992 und 1996 schon halbiert (Brodt 1997). HIV-Augenärzte mussten sich neue Aufgabenfelder suchen.

dass die Gesichter seltsam schmal blieben. Inzwischen wurden die drei Jahre auf jedem Kongress nach oben korrigiert. scheint schon jetzt klar: Die neuen Substanzen werden die heutige antiretrovirale Therapie grundlegend verändern. Solche Zahlenspiele sagen vor allem eines: HIV wird so schnell nicht heilbar sein. Auch für die ART traf offenbar die alte Mediziner-Weisheit zu: Kein Medikament. Unklar blieben indes die Ursachen. der fortan die antiretrovirale Therapie mit bestimmen sollte: Lipodystrophie. das wirkt. Im Juni 1997 veröffentlichte die FDA eine Warnung zu Diabetes mellitus unter PIs. Dies gilt auch für Patienten mit resistenten Viren. ja auch endlich wieder mehr essen. Obgleich Langzeiterfahrungen noch fehlen und man vor unliebsamen Überraschungen nicht gefeit ist. dass man schon fast misstrauisch wird. wären vermutlich alle infizierten Zellen abgestorben. Mathematische Modelle waren noch 1997 von rund drei Jahren maximaler Virussuppression ausgegangen. und sich immer mehr Patienten über die hohen Pillenzahlen beschwerten. Die anfangs verbreitete Hoffnung auf eine mögliche Eradikation (Heilung) musste ebenfalls aufgegeben werden. deren Gewicht auch mit Zusatzernährung kaum zu halten gewesen war? Durch die niedrige Virämie würde eben weniger Energie verbraucht. Die Patienten würden nun. Die latenten Reservoire werden sich nicht so ohne weiteres auswaschen lassen. mit dem sich in diesem Buch ein ganzes Kapitel beschäftigt. so hatte es geheißen. was vor zehn Jahren noch utopisch schien: dass die HIV-Infektion lebenslang kontrolliert werden kann. Sie ist in der HIV-Medizin ein allgegenwärtiger Terminus geworden. Bei fast allen Patienten ist es inzwischen wieder möglich geworden. nach all den Jahren mit ausgemergelten. Historie 85 Sicher. Ein Lipodystrophie-Kapitel ist schon länger notwendig.wer nicht über Heilung redet. wie man hatte glauben wollen – es reihte sich Poster an Poster. So naiv dachte man. Viele der momentan noch breit eingesetzten Präparate werden in den nächsten Jahren aus dem Therapiealltag verschwinden. Andererseits muss auch erlaubt sein. Eradikation. Ein neuer Begriff war geboren. PIs an Boden verlieren. Das Ende von HIVID®. auch wenn sie noch utopisch scheint . die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu drücken. bleibt ohne Nebenwirkungen. dass die PIs wohl doch nicht so selektiv wirkten. Storchenbeinen und schmalen Gesichtern. Nach dieser Zeit. Aber war das nicht eher ein gutes Zeichen. Störend war höchstens. Anfang 1999 hörte man dann aus den Niederlanden zum ersten Mal eine einleuchtende Hypothese: die "Mitochondriale Toxizität" war geboren (Brinkman 1999). wird sie nie erreichen. so mancher Patient begann Anfang 1997 über einen dicken Bauch zu klagen. mit Bildern von Büffelnacken. die derzeitige Hochrechnungen liegen bei 60-70 Jahren (Siliciano 2003). Und außerdem enthielten die PIs auch Laktose und Gelatine. Spätestens auf der CROI in Chicago im Februar 1998 wurde den Behandlern bewusst. ein Zauberwort. Das Dogma der zwei Nukleosidanaloga als Rückgrat jeder Therapie könnte fallen. Auch altgedienten Substanzen . Die Verträglichkeit der Pioniersubstanzen Maraviroc und Raltegravir ist zudem bislang so gut. Realität geworden ist allerdings schon heute. Die neuen Substanzklassen wie CCR5Antagonisten und Integrasehemmer haben die Auswahl sehr bereichert.1. kachektischen Wasting-Patienten. über Heilung zu reden. Agenerase® oder Fortovase® war erst der Anfang. weniger depressiv.

Romijn JA. Aber das wird auch nicht notwendig sein. 343:871-81. 373:123-6. Individualisierte Therapie heißt nicht beliebige Therapie. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate. Reiss P. et al. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected individuals. 11:17318. Patienten und Behandler müssen zusammen halten. Volberding PA. Kirk O. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. 356:291-6. mehrfach täglich über dreißig Jahre die heutigen Pillen zu festen Zeitpunkten zu schlucken. N Engl J Med 1990. Geschlecht. Nur: Wann ist es eigentlich nötig? Ab 350 CD4Zellen oder noch früher? Welche Rolle spielen Höhe der Viruslast. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. man kann es nicht genug betonen: Eine schlechte Compliance ist immer auch ein Problem des Behandlers. Carpenter CC. Science 1996. Nelfinavir oder Indinavir. 335:1081-90. Mocroft A. Das hört sich vernünftig an.9:727-728. Jeder Patient hat das Recht. Ho DD. Hughes MD et al. Time to hit HIV. Danner S. DDI. 351:543-9. AIDS 1998. et al. Markowitz M. et al. early and hard. viraler Tropismus? Was ist mit akut infizierten Patienten? Zu diesen strategischen Fragen werden hoffentlich die großen Studien der kommenden Jahre wie zum Beispiel START endlich Antworten geben. Katzenstein TL. . 323:1009-14. Wer allerdings therapeutische Freiheit mit Beliebigkeit verwechselt.86 ART wie AZT. 333:450-1. Siliciano JD. N Engl J Med 1990. Lancet 1996. Wer nicht ständig sein Wissen erweitert. D4T. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. and viral generation time. Im Folgenden steht geschrieben. Kamps BS. Lancet 1998. 354:1112-5. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. Lagakos SW. wie man ihm zu Leibe rücken kann. Lancet 2000. 355:2147-52. Eine jahrzehntelange Therapie bedeutet allerdings enorme Herausforderungen an Patienten und Behandler. Literatur Brinkman K. Pettinelli C. 12: 2031-9. offen für Neues zu sein. Neumann AU. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. eine komplette antiretrovirale Therapie in einer einzigen Pille ist mit Atripla® in 2007 Realität geworden. wird es mittelfristig an den Kragen gehen. Statt dem von David Ho Mitte der 90er geprägten Slogan "hit hard and early" heißt es nunmehr seit Jahren "hit hard. Johnson AM. Als HIV-Behandler tut man gut daran. CD4-Verlauf und prozentuale Werte. 271:1582-6. et al. Mocroft A. N Engl J Med 1996. Und an die Industrie. Kajdas J. Perelson AS. Neumann AU. Gute P. Lancet 2000. Und. but only when necessary” (Harrington 2000). Nature 1995. Bessere Pillen müssen entwickelt werden. wann mit der Behandlung begonnen werden soll. 348: 283-91. Smeitink JA. liegt ebenfalls daneben. Heath-Chiozzi M. Markowitz M. infected cell life-span. et al. Lancet 1994. Leitlinien sind mit Erscheinung oft überholt. Chen W. Hit HIV-1 hard. Nature Med 2003. Koch MA. AIDS across Europe. 322:941-9. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. et al. Nicht viele Patienten werden in der Lage sein. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. Harrington M. Wirtsfaktoren. Cameron DW. but only when necessary. Die HIV-Medizin ist im Fluss. Leonard JM. N Engl J Med 1995. Bis dahin ist Fingerspitzengefühl gefragt. Immer noch offen bleibt indes die Frage. wird seine Patienten schnell falsch behandeln. Wer sich auf den hüftsteifen Terminus einer evidenzbasierten Medizin beruft. Brodt HR. Fischl MA. Hammer SM. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Parker CB. in Stein gemeißelte Gesetze gibt es nicht. AIDS 1997. ist schnell von gestern. HIV bleibt ein gefährlicher. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Katlama C. Alter. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. Leonard JM. trickreicher Gegner. ohne die die HIV-Therapie in den 90er Jahren nicht denkbar gewesen wäre. Finzi D. Perelson AS. Once-Daily ist schon da. Katzenstein DA. et al. warum er welche Therapie nimmt oder nicht. 1994-98: the EuroSIDA study. zu erfahren. Ho DD. Lancet 1999. Ho DD. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells.

Einen Einsatz ausserhalb des Indikationsgebietes sollte man in jedem Fall begründen können. Protease-Inhibitoren (PIs) 4. hierzu sei auf die entsprechenden Kapitel verwiesen. Entry-Inhibitoren (Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren) 5. Für Schwangere und Kinder gelten weitere Beschränkungen. Weitere Details finden sich zudem in dem Kapitel „Medikamente“ am Ende dieses Buches. . Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) 3.oder Kombinationspräparate für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen. der Integraseinhibitor Raltegravir sowie der PI Tipranavir und der NNRTI Etravirin. aber eben auch nicht immer möglich. Er sollte möglichst gut dokumentiert werden. Für die Diskussion gängiger Primärtherapien sei auf das Kapitel "Mit welcher ART anfangen?" verwiesen. Angesichts des auch in der HIV-Medizin spürbaren Kostendruck des Gesundheitssystem ist man als Behandler gut beraten.2. in Österreich von der Firma MSD unter dem Handelsnamen Stocrin ®. experimentelle Substanzen in gesonderten Kapiteln besprochen. Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) 2. Medikamentenübersicht Christian Hoffmann Vorbemerkungen Derzeit (März 2009) sind 28 Einzel. sich an die speziellen Indikationsgebiete der Präparate zu halten. Bei der Vergabe von Handelsnamen sind die amerikanische FDA und die europäische EMEA leider bisweilen unterschiedlicher Meinung – Folge ist. Substanzklassen. Medikamentenübersicht 87 2. So wird der NNRTI Efavirenz in Deutschland von der Firma BMS unter dem Handelsnamen Sustiva® vertrieben. Die Situation wird in den kommenden Jahren nicht übersichtlicher werden. Überdies gelten die Herstellerrechte zum Teil nicht weltweit. Salavage-Strategien werden ebenso wie neue. Integrase-Inhibitoren. wenn im Zuge der auslaufenden Patentrechte in den Industrieländern bei einigen Substanzen noch diverse Generika auf den Markt kommen werden. aber auch das Kombinationspräparat Atripla®. Nukleosidische bzw. dass sich die Handelsnamen der Präparate zum Teil von Land zu Land unterscheiden. Angesichts der großen Auswahl ist dies meistens. Weitere Kapitel sind der Umstellung der ART sowie Therapiepausen gewidmet. damit späteren Regressforderungen der Krankenkassen rasch der Wind aus den Segeln genommen wird. Diese Präparate stamen aus insgesamt fünf verschiedenen Wirkstoffklassen: 1. Substanzklassen. Zu beachten sind auch die jeweils unterschiedlich weit definierten Indikationsgebiete. In diesem Kapitel werden die nach Wirkstoffklassen geordneten Einzelsubstanzen mit ihren spezifischen Vorzügen und Problemen diskutiert. So sind einige Präparate ausdrücklich nicht für die Primärtherapie therapienaiver Patienten zugelassen: die Entry-Inhibitoren.

499 4.351 1. Einige Präparate haben je nach Land verschiedene Handelsnamen (ausserhalb Deutschlands in Klammern). Stand März 2009.346 11.034 9.896 11. *Angaben ® inklusive der empfohlenen Ritonavir-Boosterung (1-400 mg Norvir ).263 5.410 4.868 9.520 7.334 9.921 15.468 als Import 14.710 4. Tabelle 2.368 9.221 14.655 3.88 ART Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die derzeit verfügbaren Präparate. Rote Liste. Substanzname Hersteller Nukleos(t)idische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) ® Emtriva FTC Emtricitabin Gilead ® Epivir 3TC Lamivudin GSK ® Retrovir AZT Zidovudin GSK ® Videx DDI Didanosin BMS ® Viread TDF Tenofovir Gilead ® Zerit D4T Stavudin BMS ® Ziagen ABC Abacavir GSK Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) ® ® Sustiva (Stocrin ) EFV Efavirenz BMS/MSD ® Viramune NVP Nevirapin Boehringer ® Intelence ETV Etravirin Tibotec ® Rescriptor DLV Delavirdin Pfizer Protease-Inhibitoren (PIs) ® Aptivus TPV ® Crixivan IDV ® Invirase SQV ® Kaletra LPV ® Norvir (als Booster) RTV ® Prezista DRV ® Reyataz ATV ® ® Telzir (Lexiva ) FPV ® Viracept NFV Entryinhibitoren ® ® Celsentri (Selzentry ) ® Fuzeon Integraseinhibitoren ® Isentress Kombinationspräparate ® Atripla ® Combivir ® ® Kivexa (Epzicom ) ® Trizivir ® Truvada MVC T-20 RAL ATP CBV KVX TZV TVD Tipranavir* Indinavir* Saquinavir* Lopinavir/Ritonavir Ritonavir Darunavir* Atazanavir* Fosamprenavir* Nelfinavir Maraviroc Enfuvirtide Raltegravir TDF+FTC+EFV AZT+3TC 3TC+ABC AZT+3TC+ABC TDF+FTC Boehringer MSD Roche Abbott Abbott Tibotec BMS GSK Roche/Pfizer Pfizer Roche MSD Gilead+BMS+MSD GSK GSK GSK Gilead Kosten/Jahr 3.194 8. In ihr sind als Orientierung auch die jährlichen Therapiekosten enthalten.396 25.931 Therapiekosten in Deutschland.384 5. Übersicht Handelsname Abk.682 6.511 5.338 10.314 13.623 4. Die Preise wurden jeweils aus den Monatspackungen berechnet.705 12. .1: Antiretrovirale Medikamente.400 6.

Mit ihnen bestehen die meisten Erfahrungen . Der Stoffwechsel dieser wichtigen Zellorganellen wird durch den Einbau falscher Nukleoside ebenfalls gestört. Die gastrointestinalen Beschwerden sind symptomatisch behandelbar (siehe Kapitel Management von Nebenwirkungen). Nukleosidanaloga waren die ersten Medikamente in der HIV-Therapie. die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden. Nukleosidanaloga können allerdings ein breites Spektrum von Langzeitnebenwirkungen verursachen. d. Das Interaktionspotential ist daher gering. Substanzen wie D4T oder DDI. Mallal 2002). Allerdings kann zum Beispiel Ribavirin die intrazelluläre Phosphorylierung von AZT oder D4T senken (Piscitelli 2001).2. Polyneuropathie bis hin zu Pankreatitiden reicht. Kopfschmerzen und gastrointestinale Probleme. Die Verträglichkeit ist anfangs recht gut. Viele Nebenwirkungen sind wohl über eine mitochondriale Toxizität zu erklären. Bei niereninsuffizienten Patienten müssen im Gegensatz zu den PIs und NNRTIs die Dosen angepasst werden. Nukleosidanaloga werden überwiegend renal eliminiert und interagieren nicht mit Medikamenten. da keine beständigen Phosphodiesterbrücken zur Doppelstrangstabilisierung aufgebaut werden können. Kombinationen von AZT plus D4T oder FTC plus 3TC machen daher keinen Sinn. Es bestehen relativ starke Kreuzresistenzen unter den Nukleosidanaloga (siehe auch das Kapitel Resistenzen). die von leichtem Völlegefühl bis hin zu Übelkeit. Substanzklassen. Medikamentenübersicht 89 Nukleosidanaloga (NRTIs) Wirkungsweise Die Nukleosidanaloga ("Nukes") werden auch als Nukleosidische ReverseTranskriptase-Inhibitoren (NRTIs) bezeichnet. DDC ist gar ganz verschwunden. sie werden von der Zelle unverändert aufgenommen und erst wirksam durch eine intrazelluläre Phosphorylierung. . Abacavir ein GuanosinAnalogon. das von Myelotoxizität. bei den meisten reicht die einmal tägliche Einnahme.AZT wurde bereits 1987 zugelassen. da sie um die gleichen Basen konkurrieren (Havlir 2002). Die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga ist allerdings unterschiedlich stark (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Nukleosidanaloga sind „Pro-Drugs“. Der Einbau der Nukleosidanaloga induziert den Abbruch der DNS-Kette. die Mitochondrien degeneieren. DDI ist ein InosinAnalogon. Als alternative Substrate oder "falsche Bausteine" konkurrieren sie mit physiologischen Nukleosiden. Ihr Ansatzpunkt ist das HIV-Enzym Reverse Transkriptase.h. Auch viele metabolische Störungen und insbesondere die Lipoatrophie werden durch Nukleosidanaloga verursacht (Galli 2002. Laktatazidosen. Sie sind einfach einzunehmen. FTC und 3TC Cytidin-Analoga. AZT und D4T sind Thymidin-Analoga. Erbrechen und Diarrhoen sehr variieren. Wirksam sind sie erst als Triphosphatderivate. die 1999 erstmals beschrieben wurde (Brinkman 1999). spielen heute in der HIV-Therapie kaum noch eine Rolle. deren toxisches Potential höher ist als das von ABC oder 3TC. von denen sie sich durch geringe Modifikationen am Zuckermolekül (Ribose) unterscheiden. das in Dideoxyadenosin umgewandelt wird. bei der ihnen schrittweise drei Phosphatreste angehängt werden. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind allerdings Müdigkeit. Auch Mitochondrien benötigen Nukleoside.

unter der sich rasch Resistenzen entwickeln (siehe Abschnitt Triple Nuke). wenn dies die Resistenzlage und Gesamtsituation zulassen. Eine schwere HSR wurde nach nur einer einzigen Abacavir-Tablette (De la Rosa 2004) oder nach einer Therapiepause und vorheriger Verträglichkeit beschrieben (El-Sahly 2004). Jeweils mit 3TC kombiniert. einer von Fieber und Krankheitsgefühl begleiteten allergischen Reaktion. Rozenbaum 2001). wenn schnell gehandelt wird und die Viruslast nicht zu hoch ist (Katlama 2000. Allerdings gibt es.diskutiert werden u. Abacavir wird auch verwendet. Der HLA-Test wird derzeit von vielen Laboren als Service und umsonst angeboten. 1. Obwohl über die Ursache dieses Phänomens noch spekuliert wird . das eine lange Halbwertszeit hat (Harris 2002). Hetherington 2002). die in 4-6 % auftritt und bei Reexposition sogar letal sein kann. Lundgren 2009).4 Logstufen nach 4 Wochen senkt (Harrigan 2000). Dies geht mit einer Zunahme der mitochondrialen DNA einher (Hoy 2004. In Kombination mit AZT+3TC (Trizivir ®. Martinez 2003). Im Vergleich zu D4T ist das Lipoatrophie-Risiko gering (Podzamczer 2006). Im Oktober 2004 wurde Abacavir nach größeren Studien (Moyle 2005. kam Abacavir zuletzt erneut ins Gerede. Bei Patienten mit dem HLA-Allel B5701 tritt die HSR in bis zu 80 % auf (Mallal 2002. Katlama 2003. Sosa 2005) für die tägliche Einmalgabe zugelassen. Es ist auch Bestandteil in den Kombinationspräparaten Trizivir ® und Kivexa®. Abacavir wird intrazellulär zu Carbovir-Triphosphat phosphoryliert. Martinez 2003. Randomisierte Studien zeigten. bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko auf andere Präparate zu wechseln. Hinsichtlich der mitochondrialen Toxizität ist Abacavir günstiger als einige andere Substanzen.000 Patienten den prädiktiven Wert der HLA-Testung (Mallal 2008).vor allem bei Vorbehandlung ist virologisches Versagen möglich (Opravil 2002. Martin 2004. Dagegen entsprach die Wirksamkeit etwa der von Nelfinavir (Matheron 2003). McComsey 2005). Es besteht eine genetische Prädisposition. Lang 2009. SMART 2008. das als Monotherapie die Viruslast um ca. ist die Wirkung außerdem mit AZT (DeJesus 2004) und D4T (Podzamczer 2006) vergleichbar. dass Patienten unter einer erfolgreichen PI. Allerdings ist dies nicht ganz ohne Risiko .a. wenngleich selten. .90 ART Einzelsubstanzen Abacavir (Ziagen®) ist ein Guanosin-Analogon. die inzwischen vor Abacavir-Beginn dringend zu empfehlen ist. Vorsicht ist vor allem bei der Kombination mit TDF+3TC geboten. Eine Lipoatrophie bessert sich nach Wechsel von D4T auf Abacavir (Carr 2002. Nachdem das Problem der HSR nunmehr gelöst scheint.oder NNRTI-Therapie relativ sicher auf Abacavir plus zwei NRTIs umsteigen können (Clumeck 2001. inflammatorische Effekte scheint nach Auffassung führender Experten (Reiss 2009) schon jetzt klug zu sein. Moyle 2003. siehe Abschnitt Triple-Nuke) war Abacavir weniger effektiv als Efavirenz (Gulick 2004) oder Indinavir (Staszewski 2001). John 2003. McComsey 2004). Bonjoch 2005). Die PREDICT-Studie bewies an fast 2. Belastet war Abacavir lange durch die Hypersensitivitätsreaktion (HSR). vor allem unter neu begonnener Abacavir-Therapie (Sabin 2008. Mit Abacavir kann eine virologisch versagende ART erfolgreich intensiviert werden. Kohortenstudien berichteten von einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko. klinische HSR-Fälle auch ohne diesen HLA-Typ. um die ART zu vereinfachen.

Die Substanz könnte schon bald deutlich billiger werden. sie führten in immerhin 5. Schon damals zeichnete sich ab. dass der Erfolg einer AZTMonotherapie von kurzer Dauer ist. es eignet sich sogar bedingt als Compliance-Kontrolle. die meist in den ersten Wochen auftreten. Eine erste Studie zur AZT-Monotherapie zeigte einen Überlebensvorteil. In beiden war jedoch das Progressionsrisiko signifikant reduziert (Fischl 1990. und mit keiner Substanz gibt es so viele und langjährige Erfahrungen (über zwanzig Jahre!). die genutzt werden sollte. ACTG 016 und 019. dass unter AZT häufiger Nebenwirkungen zum Abbruch führten (11 versus 5%). AZT wurde in unzähligen klinischen Studien getestet. . die jedoch auch bei der heute üblichen Dosis von 500-600 mg/Tag nicht unterschätzt werden darf (Blutbildkontrollen!). da es bei bestimmten Resistenzkonstellationen sehr wertvoll sein kann. dass es als eine der wenigen Substanzen in der HIV-Therapie definitiv zweimal täglich eingenommen werden muss. sie zeigte. Für die heute gängigen Once-Daily-Kombinationen ist AZT damit disqualifiziert. was vor allem daran lag.5 % der Fälle zum Abbruch (Gallant 2006). dass es auf lange Sicht keinen Vorteil durch AZT gab. In dieser großen randomisierten Studie waren therapienaive Patienten mit Efavirenz und entweder mit AZT+3TC oder mit TDF+FTC behandelt worden. sehr große Studien. Ein „logistischer“ und immer schwerer wiegender Nachteil ist. Substanzklassen. Zwei weitere frühe. Retrovir®) war das erste antiretrovirale Medikament. Medikamentenübersicht 91 AZT (Zidovudin. Bei der TenofovirMutation K65R besteht eine Überempfindlichkeit der Viren für AZT. Auch in der Transmissionsprophylaxe spielt AZT weiterhin eine wichtige Rolle.2. Neben der Myelotoxität sind dies vor allem gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit. HIVID®) war 1992 der dritte NRTI. In Kombination mit anderen Medikamenten ist AZT jedoch sehr wirksam. Die Concorde-Studie brachte AZT zeitweise sogar in Verruf. AZT ist dennoch bis heute Bestandteil vieler Regime geblieben. Die fehlende Neurotoxizität und die gute Liquorgängigkeit sind weitere Vorteile. Bei dauerhafter Einnahme ist das MCV fast immer erhöht. als es in der 934-Studie gegenüber Tenofovir eindeutig schlechter abschnitt. das 1987 auf den Markt kam. Die schwache Wirkung sowie Probleme mit Pharmakokinetik und Nebenwirkungen führten dazu. In den letzten Jahren geriet AZT allerdings zunehmend unter Druck. Auch führten zu hohe Dosen in den ersten Jahren zu einer beachtlichen Myelotoxizität (Fischl 1990). dass in 2005 der US-Patentschutz für AZT abgelaufen ist. Bemerkenswert ist zudem. Nach einer Beobachtungsdauer von 144 Wochen hatten weniger Patienten mit AZT eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (58 versus 71 %) erreicht. Unter AZT war in der 934-Studie zudem eine signifikante Reduktion des Extremitäten-Fettgewebes zu beobachten (Arribas 2008). zumindest bei deutlich immunsupprimierten Patienten (Fischl 1987). Volberding 1990). ergaben dagegen bei asymptomatischen Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil. dass DDC im Juni 2006 vom Markt genommen wurde – ein Novum in der HIV-Medizin. DDC (Zalcitabin. Insbesondere schwere Anämien waren im AZT-Arm signifikant erhöht. AZT ist nach dieser Studie in vielen Therapie-Leitlinien in die zweite Reihe gerutscht und wird nicht mehr uneingeschränkt für die Primärtherapie empfohlen. und insbesondere die Kombination mit 3TC machte die Substanz in den 90er Jahren zu einer der meist eingesetzten Substanzen in der HIVTherapie überhaupt.

Squires 2000). Bei AZT-vorbehandelten Patienten war der Effekt von DDI geringer (Saravolatz 1996). Chene 2002. und zwar am besten durch Abacavir oder Tenofovir (Moyle 2006). John 2001. Martin 2004. Floridia 1997). Der Ersatz von D4T durch andere NRTIs wie Abacavir oder Tenofovir wirkt sich positiv auf Lipoatrophie und andere metabolische Störungen aus (Carr 2002. Insbesondere mit Ribavirin. Shah 2003). D4T ist ein Risikofaktor für Laktatazidosen. wird D4T heute wie DDI in den westlichen Industrieländern kaum noch eingesetzt.noch ein plausibler Grund für DDI findet (selten!). Martinez 2004). Mallon 2003. und man muss Geduld haben. Ursache scheint eine Störung des Purin-Metabolismus zu sein (Moyle 2004). wenn nach Resistenzlage möglich. Zerit®) war nach AZT das zweite Thymidin-Analogon. Die FTC-301-Studie wurde sogar vorzeitig abgebrochen – D4T war nicht nur toxischer. Einen wirklichen Grund für die Verschreibung von D4T gibt es mittlerweile nur noch selten. ist zu beachten. In ACTG 175 war eine Monotherapie mit DDI effektiver als AZT. allerdings eine deutlich höhere mitochondriale Toxizität (Gallant 2004). nach zwei Jahren verdreifacht (Bernasconi 2002). Viele Studien weisen in die gleiche Richtung (Mallal 2000. John 2003. DDI muss zudem immer nüchtern eingenommen werden. Frühe Studien ergaben einen Überlebensvorteil therapienaiver Patienten durch AZT+DDI im Vergleich zu AZT-Mono. Videx®) war 1991 das zweite zugelassene Nukleosidanalogon. ersetzt werden. Als Bestandteil einer Dreifachkombination ist die antivirale Effektivität von DDI mit der von AZT vergleichbar (Berenguer 2009. So zeigte die Die Gilead 903-Studie zwar eine vergleichbare Effektivität wie Tenofovir. Podcamzer 2006). in Einzelfällen sogar tödlich sein kann und wohl dosisabhängig ist (Jablonowski 1995). Unter 60 kg muss DDI von 400 mg auf 250 mg reduziert werden.92 ART DDI (Didanosin. Bei AZT-Versagen ist DDI wohl effektiver als D4T (Havlir 2000). Tebas 2009). dass die Dosis an das Körpergewicht der Patienten anzupassen ist. Eine Sicherheit für eine Rückbildung der Lipoatrophie gibt es jedoch nicht. D4T (Stavudin. spielt es heute nur noch in speziellen Resistenz-Situationen eine Rolle (Molina 2005). McComsey 2004. Dies konnten andere Studien jedoch nicht bestätigen (Dolin 1995. die auch in doppelblind randomisierten Studien zutage trat. Obgleich der Ersatz der ursprünglichen Kautabletten durch magensaftresistente Hartkapseln 2000 die Verträglichkeit von DDI verbesserte. Hauptgrund ist die im Vergleich zu anderen NRTIs höhere Langzeittoxizität. und zwar auch hinsichtlich der Krankheitsprogression (Hammer 1996).abseits der relativ niedrigen Therapiekosten. Die mitochondriale Toxizität ist höher als bei anderen NRTIs (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Obwohl subjektiv meist verträglicher als AZT (weniger gastrointestinale Störungen) und genauso effektiv (Spruance 1997. sondern auch schwächer als FTC (Saag 2004). Crespo 2009). Hauptgrund ist die Toxizität: zu den relevanten Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden und Polyneuropathien. Libre 2006. . vermieden bzw. Hyperlaktatämien und Guillain-Barréähnliche Syndrome (Mokrzycki 2000. D4T sollte deshalb. die in bis zu 10 % auftritt. Spezifisch ist eine Pankreatitis. Möglicherweise besteht ähnlich wie für Abacavir auch ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko (Sabin 2008). Hydroxyurea. In Kohortenstudien war das Risiko einer Lipoatrophie unter D4T nach einem Jahr verdoppelt (Mauss 2002). Moyle 2003. D4T oder Tenofovir ist Vorsicht geboten (Havlir 2001. Miller 2000. Wenn sich heutzutage .

Obgleich die Halbwertszeit nicht so lang ist wie bei FTC. die bei Koinfektionen genutzt werden kann. sondern reduziert auch die virale Fitness (Miller 2002). FTC hat eine geringe Affinität zur mitochondrialen Polymerase. In der ALIZE-Studie zeigte sich die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit von FTC bei Kombination mit DDI+Efavirenz (Molina 2005). In der Atlantic-Studie war 3TC in Kombination mit D4T+DDI virologisch schwächer als Indinavir bzw.2. In Studien wie NUCB 3002 oder CAESAR verbesserte 3TC die Krankheitsprogression und Überleben signifikant (Staszewski 1997). Es ist ein gut verträgliches Cytidinanalogon und Bestandteil mehrerer Kombinationspräparate wie Combivir ®. vor allem in der festen Kombination mit Tenofovir (Truvada®) und mit Tenofovir und Efavirenz (Atripla®). wird die Wahl zwischen FTC und 3TC fast immer durch die antiretrovirale Komedikation (Abacavir? Tenofovir? AZT?) entschieden. Eine einmal tägliche Gabe ist möglich. wobei dies wahrscheinlich nicht auf Unterschiede zwischen FTC und 3TC zurückzuführen war. Epivir®) wurde im August 1996 als fünfter NRTI in Europa zugelassen. 3TC trotz nachgewiesener Resistenz in der ART zu belassen. Es besteht wie bei 3TC eine Wirksamkeit gegen HBV. um durch den Selektionsdruck die M184V zu konservieren und so die Replikationsfähigkeit von HIV zu reduzieren. ist auch 3TC für die tägliche Einmal-Gabe zugelassen (De Jesus 2004). Kivexa® und Trizivir ®. so effektiv wie 3TC (Rousseau 2003. . Sie erhöht nicht nur die Empfindlichkeit bestimmter AZT-resistenter Viren. Wie bei 3TC wird die Wirksamkeit allerdings durch die Mutation M184V aufgehoben. Ein Nebeneffekt von 3TC ist eine relativ gute Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Viren. Aufgrund der Daten FTC-301-Trials (Saag 2004) wurde die Substanz im Oktober 2003 zugelassen. Nevirapin (Van Leeuwen 2003). die Verträglichkeit ist gut. Unter einer Monotherapie ist mit dieser Mutation schon nach wenigen Wochen zu rechnen (Eron 1995). Wesentlicher Nachteil von 3TC ist eine schnelle Resistenzbildung– die Punktmutation M184V genügt. FTC war. Es kann also Sinn machen. Ungünstig ist auch die Kombination mit Abacavir und Tenofovir (siehe Abschnitt Triple-Nuke). das biochemisch 3TC sehr ähnlich ist. CD4-Zellabfall assoziiert als die komplette Unterbrechung der ART (siehe Salvage-Kapitel). Medikamentenübersicht 93 3TC (Lamivudin. FTC (Emtricitabin. Die Mutation M184V hat allerdings nicht nur Nachteile. Arribas 2008). sowohl in Monotherapiestudien als auch kombiniert mit AZT. Emtriva®) ist ein Cytidin-Analogon. und 3TC wirkt nicht mehr. Da es bislang keine linisch relevanten Unterschiede zwischen 3TC und FTC bekannt sind. Die antivirale Potenz ist mit der des „Hauptkonkurrenten“ FTC in etwa vergleichbar (Rousseau 2003. Seine volle Wirkung entfaltet 3TC deshalb nur in Kombination mit anderen NRTIs. Substanzklassen. als AZT+3TC (Gallant 2006. In dieser doppelblind randomisierten Studie war FTC effektiver und verträglicher als D4T. so dass das Risiko mitochondrialer Toxizität wahrscheinlich relativ niedrig ist. FTC ist heute zu einem wichtigen Kombinationspartner geworden. Benson 2004). weil vor allem verträglicher. Die Fortführung einer 3TC-Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit der M184V-Mutation war mit einem geringeren Viruslast-Anstieg bzw. Die Einzelsubstanz FTC spielt dagegen nur eine untergeordnete Rolle. Die Kombination aus Tenofovir+FTC war in der 934-Studie besser. das Interaktionspotential gering (Frampton 2005). Benson 2004). jedoch eine längere Halbwertszeit hat.

gerade beim Langzeiteinsatz wachsam zu bleiben und die Nierenfunktion regelmäßig zu untersuchen . Wesentliches Problem ist jedoch eine potentielle Nephrotoxizität (siehe Kapitel HIV und Niere) bzw. das geboostert werden muss (Taburet 2004). fiel die Viruslast nach 48 Wochen um etwa 0. In der 903-Studie. vor allem aufgrund besserer Verträglichkeit. Eine ungünstige Interaktion besteht mit Atazanavir. In den 902. zumindest in den ersten drei Jahren (Gallant 2008). In der Schweizer Kohorte mussten 46 von 2592 Patienten (1. Tenofovir gibt es als Einzelpräparat. eine wichtige Nukleosidanaloga-Resistenz. Aufgrund dieser überzeugenden Daten zählt die Substanz seit der Zulassung 2001 zu den meistverwendeten in der HIV-Medizin überhaupt. in denen Tenofovir einer bestehenden ART hinzugefügt wurde. Llibre 2006. D4T-induzierte Lipoatrophien und Dyslipidämien zu bessern (Moyle 2006. Nach der derzeitigen Datenlage ist es wichtig. Patienten mit Nierenschäden sollten eher kein Tenofovir erhalten bzw. WirksamkeitsProbleme gibt es im Rahmen bestimmter Triple-Nuke-Therapien (siehe dort). Thompson 2006.und 907-Studien. In der 934-Studie waren TDF+FTC zudem signifikant besser als AZT+3TC (Gallant 2006. wer ein Problem bekommt und wer nicht. Squires 2003). die 2008 zur Zulassung auch bei HBV-monoinfizierten Patienten führte. das als Phosphonat erst durch eine Serumesterase vom Phosphonatanteil befreit und intrazellulär durch zwei Phosphorylierungsschritte aktiviert wird (Robbins 1998). Valdez 2008).94 ART TDF (Tenofovir. Es besitzt allerdings neben Pentose und Nukleinbase noch einen Phosphorsäure-Rest und wird daher als Nukleotidanalogon bezeichnet. Die genaue Bezeichnung für die Substanz ist eigentlich Tenofovir DF (tenofovir disoproxil fumarat = TDF). bei allerdings deutlich weniger Polyneuropathien und Dyslipidämien (Gallant 2004). Vor allem die Kombination mit DDI sollte aus diversen Gründen vermieden werden (siehe den Abschnitt Problematische Primärtherapien). Peyriere 2004). Gefährdet sind außerdem alte und leichte Patienten (Crane 2006). Das Nierenversagen kann auch im Rahmen eines Fanconi-Syndroms beobachtet werden. in der Tenofovir bei therapienaiven Patienten gegen D4T getestet wurde. Ein weiterer Vorteil ist die gute Wirkung gegen Hepatitis BViren. Mauss 2005. Heffelfinger 2006). Schwere Störungen sind zum Glück selten. Allerdings lässt sich derzeit nicht verlässlich voraussagen. weil Tenofovir bei so vielen Patienten eingesetzt wird. Arribas 2008). Weitere Einsatzmöglichkeiten sind die Mutter-Kind-Prophylaxe und die PREP (siehe entsprechende Kapitel). deutlich häufiger wird es jedoch in den Kombinationspräparaten Truvada® und Atripla® eingesetzt.6 %) Tenofovir aufgrund renaler Toxizität abbrechen. zeigte sich eine zumindest gleichwertige Potenz.6 Logstufen ab (Schooley 2002. Im Rahmen eines virologischen Therapieversagens unter Tenofovir tritt zudem häufig die K65R-Mutation auf. die Dosis reduzieren (siehe Medikamententeil). Tenofovir kann darüber hinaus helfen. Analog dazu ergaben Labordaten eine nur geringe Affinität für mitochondriale Polymerasen (Suo 1998). Viread®) ist wie die Nukleosidanaloga ein falscher Baustein mit der Reversen Transkriptase als Zielenzym. Mit breitem Einsatz traten allerdings auch Probleme zutage. meist milde Nierenfunktionsstörungen (Gallant 2005. . einem Defekt des proximalen Tubulustransports (Karras 2003. und zwar durchschnittlich nach 442 Tagen (Fux 2007). Tenofovir ist sehr gut verträglich: die Nebenwirkungsraten waren so niedrig wie im Plazeboarm.gerade auch. Schaaf 2003.

Nukleotidanaloga („Nuke-Backbone“). Frühere NRTI-Backbones enthielten mit AZT oder D4T meist ein Thymidin-Analogon (TA). die häufiger zum Abbruch führte (9 versus 4 %). Virologisches Versagen und ResistenzMutationen waren in beiden Armen etwa gleich selten. als dass dies außerhalb kontrollierter Studien empfohlen werden kann. Allerdings sind die Daten für Kombinationen ganz ohne NRTIs (siehe auch den Abschnitt Nuke-Sparing) noch zu spärlich. und als die PIs kamen. Nach 144 Wochen waren lipoatrophe Nebenwirkungen unter TDF+FTC seltener als unter AZT+3TC (Arribas . TDF+FTC sind derzeit in Phase III/IVStudien der am meisten verwendete NRTI-Backbone. Dieses hat vor allem historische Gründe: NRTIs waren die ersten HIV-Medikamente. wird inzwischen meist auf TA-freie Backbones ausgewichen. 0 wenige. Die beiden derzeit mit Abstand wichtigsten sind TDF+FTC und ABC+3TC. Angesichts der Toxizitätsprobleme beider Substanzen.2: Mögliche und unmögliche NRTI-Kombinationen 3TC 3TC ABC DDI D4T FTC TDF AZT +++ + + KOI ++ ++ ABC +++ 0 0 0 0 + DDI ++ 0 KOI 0 KOI 0 D4T + 0 KOI 0 0 KOI FTC KOI 0 0 0 +++ 0 TDF ++ 0 KOI 0 +++ 0 AZT ++ + 0 KOI 0 0 +++ allgemein empfohlen. Beide haben überdies den Vorteil. In der 903-Studie war die Kombination TDF+3TC nicht nur so effektiv wie D4T+3TC. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität einiger NRTIs wird dieses Konzept immer mehr hinterfragt. bei TDF+FTC und ABC+3TC sogar in jeweils nur einer einzigen Tablette.2. Zu den Kombinationen siehe Tabelle 2. Substanzklassen. Sie haben daher den langjährigen Standard-Backbone AZT+3TC abgelöst. ++ als Alternative empfohlen. aber auch angesichts problematischer Resistenzen bei Therapieversagen (siehe Kapitel Resistenzen). Nach 48 Wochen erreichten unter TDF+FTC mehr Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (80 versus 70 %). für die Kombination TDF+3TC gibt es kein relevantes Argument mehr. Nach der Einführung von FTC und den Kombinationstabletten Truvada® und Atripla® wird Tenofovir überwiegend mit FTC eingesetzt. Medikamentenübersicht 95 Die Wahl des NRTI-Backbones Alle klassischen ART-Regime enthalten bislang als „Rückgrat“ jeweils zwei Nukleosidanaloga bzw. Die signifikanten Unterschiede waren hauptsächlich auf die schlechtere Verträglichkeit von AZT+3TC zurückzuführen. dass mit ihnen einmal tägliche Therapien möglich sind. war die Gabe zweier NRTIs als Standard etabliert. sondern auch deutlich verträglicher (Gallant 2004). In der Gilead 934-Studie (Gallant 2006) wurden an insgesamt 509 therapienaiven Patienten die beiden Backbones TDF+FTC und AZT+3TC (plus jeweils Efavirenz) verglichen. + weitere Alternative. Tabelle 2. nicht ausreichende Daten. KOI kontraindiziert oder zu vermeiden TDF+FTC (3TC) Für die Kombination aus Tenofovir plus FTC (oder 3TC) gibt es viele überzeugende Daten.2.

und zwar dies vor allem hinsichtlich der Toxizität. aktuell noch laufende ASSERT-Studie bringen.000 Kopien/ml häufiger und rascher unter ABC+3TC ein Therapieversagen beobachtet als unter TDF+FTC (Sax 2008). ABC+3TC Der Backbone ABC+3TC. die von der Firma GSK (Hersteller von ABC+3TC) initiiert wurde. Unterschiede dieser beiden Backbones wird möglicherweise erst die große. in der zudem eine HLA-Testung vor Therapiebeginn vorgesehen ist. Der Backbone TDF+FTC wird daher auch zukünftig eine wichtige Rolle spielen – vorausgesetzt. In den bislang publizierten randomisierten Studien wie zum Beispiel BICOMBO (Martinez 2007). dass in den meisten Studien wie zum Beispiel BICOMBO oder ACTG 5202 nicht regelhaft eine HLA-Testung erfolgte.96 ART 2008). ABC+3TC wurden in den letzten Jahren mehrfach mit TDF+FTC verglichen. In der STEAL-Studie waren dagegen kardiovaskuläre Ereignisse unter ABC+3TC etwas zahlreicher (Cooper 2009). Endgültige Klarheit über die Gleichwertigkeit bzw. In der doppelblind randomisierten CNA30024-Studie waren ABC+3TC so effektiv wie AZT+3TC (DeJesus 2004). allerdings mit 9 % versus 3 % auch mehr Allergien (DeJesus 2004). Zu beachten ist. ACTG 5202 (Sax 2008) oder STEAL (Cooper 2009) zeigten sich in unterschiedlichen Settings und bei jeweils verschiedenen dritten Substanzen jeweils nur geringe Unterschiede. Auch die Resistenzlage ist günstig: Eine unter 3TC häufige M184V-Mutation macht . Dieser Umstand könnte die Abbruchraten unter ABC+3TC erhöht haben. es gibt keine unliebsamen Überraschungen hinsichtlich der Nephrotoxizität. die das Risiko einer Abacavir-HSR deutlich reduziert und inzwischen Standard ist. So wurden in der HEAT-Studie etwas häufiger renale Störungen unter TDF+FTC als unter ABC+3TC gesehen (Fine 2009). Mit keiner anderen Kombination gibt es so viele Erfahrungen. AZT+3TC In vielen Leitlinien war AZT+3TC viele Jahre einer der Standard-Backbones für die Primärtherapie. In einer Analyse von mehreren randomisierten Studien. In dieser vierarmigen Studie (randomisiert werden Efavirenz gegen Atazanavir/r sowie ABC+3TC gegen TDF+FTC) wurde bei hochvirämischen Patienten mit einer Viruslast über 100. Es wurde sogar ein höherer Anstieg der CD4-Zellen beobachtet. ist ebenfalls eine oft verwendete Option. aber auch in neuen Studien wie HEAT oder ARIES. Fine 2009). siehe dazu auch den folgenden Abschnitt. Auch in der ZODIAC-Studie war die Wirksamkeit von ABC+3TC sehr gut (Moyle 2004). aber weniger toxisch (Podzamczer 2006). als Kivexa® ebenfalls in einer festen Kombination verfügbar. Auch im Vergleich zu ABC+3TC stehen TDF+FTC derzeit gut da. Einen Unterschied in der antiviralen Effektivität zwischen TDF+FTC und ABC+3TC zeigte bislang lediglich ACTG 5202. HEAT (Smith 2008). Die zuletzt in einigen Kohortenstudien (siehe oben) und in STEAL beobachtete erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten sprechen derzeit zumindest bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko gegen ABC+3TC. Squires 2008. In ABCDE waren ABC+3TC so effektiv wie D4T+3TC. Diese Studie blieb allerdings nicht unwidersprochen. wurden keine Unterschiede bei hochvirämischen Patienten gesehen (Pappa 2008.

die den Einsatz von D4T+DDI . Pozniak 2006). Fast alle Leitlinien empfehlen inzwischen explizit. verglichen mit anderen Backbones. Für D4T+FTC oder D4T+TDF gibt es weder Daten noch Argumente. die künftige Optionen verbauen könnten. Substanzklassen. dass D4T+3TC mehr Lipoatrophie verursachen als ABC+3TC oder TDF+3TC (Gallant 2004. Angesichts der heutigen Auswahl an NRTIs gibt es keine Situation mehr. Nicht empfohlene und schlechte Backbones Betont werden sollte. Gegenüber ABC+3TC scheint die Immunrekonstitution schlechter zu sein (DeJesus 2004). andere. AZT+3TC sind etwa so effektiv wie D4T+3TC (Foudraine 1998. DDI+3TC (FTC) Diese Kombination gilt in vielen Leitlinien als Alternative. Vermieden werden sollten die folgenden Kombinationen. In ACTG 384 zeigte sich eine virologische Überlegenheit von AZT+3TC gegenüber D4T+DDI (Robbins 2003. dass die in Combivir ® auf 300 mg erhöhte AZT-Dosis für manche Patienten (Schwangere!) zu hoch ist und zu einer Anämie führen kann. Angesichts der potentiellen Langzeittoxizität von DDI würden wir diese Kombination jedoch nur empfehlen. Bei vorbehandelten Patienten können. sogar wenig vorteilhaft (Kuritzkes 1999). Medikamentenübersicht 97 wahrscheinlich für AZT wieder empfindlich. sorgen dafür. Podzamczer 2006). Diese Kombination ist zwar gerade am Anfang subjektiv sehr gut verträglich. Studien wie ABCDE oder 903 haben gezeigt. dass AZT+3TC in neueren Leitlinien bei therapienaiven Patienten nicht mehr als erste Wahl gelten. In diesen Fällen ist es einen Versuch wert. dass sich die meisten der oben erwähnten Studien auf die Primärtherapie beziehen. die Verträglichkeit über 48 Wochen war sogar etwas besser (Berenguer 2008).2. was ihren Status als Standard zunächst untermauerte. Wir würden D4T+3TC heute nur noch in Ausnahmefällen verwenden. obgleich die Datenlage begrenzt ist. dass eine Einmalgabe nicht möglich ist. individuell zugeschnittene Backbones notwendig werden. wenn zum Beispiel aufgrund von Komorbiditäten. Shafer 2003). haben wir die Erfahrung gemacht. Diese Beobachtung und die Tatsache.zumindest in der Primärtherapie . Zudem waren AZT+3TC in der 934-Studie weniger effektiv (vor allem schlechter verträglich) als TDF+FTC (Gallant 2006. Eron 2000. Bei Therapieversagen liegen meist Thymidin-AnalogaMutationen (TAMs) vor. Auch D4T+3TC sind in der Primärtherapie nur noch bedingt zu empfehlen. AZT+3TC einzeln zu geben und so die AZT-Dosis auf 250 mg zu reduzieren. Allergien oder Resistenzen weder AZT. ABC noch TDF in Frage kommen. Obwohl die Zulassungsstudie keine Toxizitätsunterschiede ergab (Eron 2000). bedingt durch Resistenzen und Unverträglichkeiten. Squires 2000) oder AZT+FTC (Benson 2004). AZT+3TC werden zumeist als Combivir ® gegeben. wenn gewichtige Gründe gegen TDF+FTC oder ABC+3TC sprechen. Sie ist mitochondrial zu toxisch und war AZT+3TC unterlegen (Robbins 2003). Aus früheren Duotherapie-Zeiten ist sie.noch rechtfertigt. die früher populäre Kombination aus D4T+DDI zu vermeiden. . hat aber durch D4T Probleme mit der Langzeittoxizität. Dieser begann in den letzten Jahren zu bröckeln: Die anfänglich seltenere Lipoatrophie-Rate (Molina 1999) stellt sich wohl nur etwas später ein als unter D4T+DDI. Die Effektivität ist neueren Studien zufolge wohl mit der von AZT+3TC vergleichbar.

Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. et al. Fischl MA. Dolin R. Martinez-Picado 2003). Ribera E. lamivudine and efavirenz for the initial treatment of HIV-infected patients from the Spanish VACH cohort. dass diese Strategie zumindest nicht schadet (Molina 1999. Benson CA. et al. AIDS 1998. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz. Fischl MA. Development of abacavir hypersensitivity reaction after rechallenge in a previously asymptomatic patient. et al. Suárez-Lozano I. van der Horst C. 12: 1513-9. Humphries. 63:189-96. Parker CB. Arch Int Med 1995. A randomized study of emtricitabine and lamivudine in stably suppressed patients with HIV. Romijn JA. et al. 317:185-91. Carr A. 39:313-6. 39:1038-46. 18:2269-76. Bonjoch A. Vella S. Benoit SL. et al. Didanosine. Los Angeles. Ribera E. Zidovudine compared to didanosine in patients with advanced HIV-1 infection and little or no previous experience with zidovudine. Assessment of renal findings of abacavir/lamivudine compared with tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir over 96 weeks in the HEAT study. Richman DD. Bloch M. et al. Amato DA. Foudraine NA. non-inferiority trial. Plazebo-controlled trial. Clumeck N. Van Rompaey S. DeJesus E. et al. Crane H. Galvez J. et al. Abstract 576. 348: 283-91. McCarty D. Paredes R. Frampton JE. A comparison of stavudine. Goebel F. N Engl J Med 1987. et al. Clin Infect Dis 2002. 34: 649-57. 13th CROI 2006. AIDS 2000. Abstract 834. Clin Infect Dis 2004. Murphy RL. Smith K. emtricitabine. lamivudine. Rozenbaum W. A double-blind. Role of long-term nucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in HIV-infected patients. in combination with zidovudine and efavirenz. AIDS 2004. et al. Tenofovir disoproxil fumarate. didanosine and indinavir with zidovudine. N Engl J Med 1990. de Jong JJ. Denver. New Eng J Med 1995. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. Tenofovir treatment is associated with a decrease in calculated glomerular filtration rates in a large observational cohort. Fine D. Harrington R. AZT+TDF sind aufgrund divergierender Resistenzpfade vorbehandelten Patienten vorbehalten und in der Primärtherapie nicht sinnvoll. J AIDS 2008. Wolbers M. A randomized trial (ISS 902) of didanosine versus zidovudine in previously untreated patients with mildly symptomatic HIV infection. obwohl Studien zeigen. lamivudine and efavirenz versus zidovudine. Patel P et al. DeJesus E. Fux C. GESIDA 3903. Abnormalities of body fat distribution in HIV-infected persons treated with antiretroviral drugs: J Acquir Immune Defic Syndr 2002. 31:50-5. TDF+ABC dürften aufgrund rascher Resistenzbildung problematisch sein.18:359-60. AIDS 2001. Antagonistisch und damit kontraindiziert sind AZT+D4T und FTC+3TC. et al. Cotte L. 333:1662. Abstract 780. Treatment with lamivudine. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. and efavirenz for the initial treatment of HIV type 1 infection: final analysis (48 weeks) of a prospective. The safety and efficacy of zidovudine (AZT) in the treatment of subjects with mildly symptomatic HIV infection. Ann Intern Med 1990. 96-week. Life-threatening reaction after first ever dose of abacavir in an HIV-1-infected patient. Farthing CF. Once-daily versus twice-daily lamivudine. Grieco MH. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected individuals. noninferiority clinical trial. 65:1427-48. Reiss P. El-Sahly HM. . Floridia M. et al. 16th CROI 2009 Montréal. and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. Hansen N. Fischl MA. Drugs 2005. Plazebo-controlled trial. González J. Emtricitabine: a review of its use in the management of HIV infection. 112:727-37. CID 2004. Smith DE. 343:871-81. for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV infection. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. 354:1112-5. Abstract 744. Cooper D. Uyeda L. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA.98 ART Gegen AZT+DDI sprechen die notwendige Nüchterneinnahme von DDI (AZT wird mit einer Mahlzeit besser vertragen) und die größeren gastrointestinalen Nebenwirkungen. Eron JJ JR. or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. et al. An open randomized controlled trial of zidovudine plus lamivudine versus stavudine plus lamivudine. zidovudine. Simcock M. Chene G. 175:255-264. et al. Bernasconi E. for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. Junghans C. TDF+DDI sind relativ toxisch und zeigten zuletzt in vielen Studien eine schlechte Wirksamkeit (siehe auch Problematische Primärtherapien). 15:1517-26. Literatur zu Nukleosid. 323:1009-14. Teofilo E. Seeber AC. and efavirenz versus zidovudine. 47:1083-92. Harris M. 39:411-8. Lancet 1994. et al. Fischl MA. Effectiveness and safety of didanosine. open-label. De la Rosa R. Lancet 1996.47:74-8. 14th CROI 2007. et al. Lamarca A. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Brinkman K. Peterson D. Pozniak AL. randomized.und Nukleotidanaloga Arribas JR. Boubaker K. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy. 16th CROI 2009 Montréal. Didanosine and lower baseline body weight are associated with declining renal function among patients receiving tenofovir. 14: 1601-10. lamivudine. Eron JJ. et al. Kitahata M. AIDS 2004. et al. Jemsek J. Simplification with fixed-dosed tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine in adults with suppressed HIV replication: the STEAL study. 155:961-97. J Antimicrob Chemother 2009. et al. Clin Infect Dis 2008. a randomized. Lancet 1999. et al. Crespo M. A double-blind. J AIDS 2005. lamivudine and indinavir for the initial treatment of HIV-1 infected individuals: selection of thymidine analog regimen therapy (START II). Herrera G. Workman C. 18:578-9. Angelini E. Perry CM. et al. Gallant JE. Weverling J. Auch eine „Schaukeltherapie“ mit regelmäßigem Wechsel von einem Backbone zum anderen kann derzeit nicht empfohlen werden. Smeitink JA. et al. Berenguer J. AIDS 2004. Richman DD. JAMA 2002. 288:207-15. J Infect Dis 1997. Pettinelli C.

4: 79-86. McKinnon EJ. et al. de Lazzari E. 22:2155-63. Substanzklassen. Gulick RM. Prospective evaluation of the effects of antiretroviral therapy on body composition in HIV-1-infected men starting therapy. NNRTI. AIDS 2001. Nolan D. et al. Martinez E. Randomized. Moore CB. et al. abacavir plus lamivudine (Kivexa) in patients with virologic suppression receiving a lamivudine containing HAART: the BICOMBO study. Katlama C. Hughes AR. 292: 191-201. et al. 33: 29-33. and efavirenz vs. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500/ul. Risk factors for the HIV-associated lipodystrophy syndrome in a closed cohort of patients after 3 years of antiretroviral treatment. Voetsch A. Winston JA. Arnaiz JA. 359:1121-2. Intracellular carbovir triphosphate levels in patients taking abacavir once a day. 29: 21-31. Gallant JE. Hui J. James IR. Moore RD. Lundgren J. Ridolfo AL. 20:1407-14. Medikamentenübersicht 99 Gallant JE. Martinez E. Cooper DA. The role of abacavir (ABC. 359:727-32. Fanconi syndrome. Mosteller M. Podzamczer D. Mallal S. Gilbert PB. 16:1196-7 Havlir DV. Association between presence of HLA-B*5701. JID 2000. Sustained improvement of dyslipidaemia in HAART-treated patients replacing stavudine with tenofovir. JAIDS 2002. Denver. trial. Lancet 2004. John M. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. 358:568-79. Hetherington S. et al. Tierney C. Menning M. AIDS 1999. Ann Intern Med 2000. Journot V. DeJesus E. Gallant JE. Ann Intern Med 2003. Ruiz L. double-blind. AIDS 2003. et al. Lange JM. 1592) in antiretroviral therapy-experienced patients: results from a randomized. Lafaurie M. Sydney. Miller KD. Kearney BP. Wood LV. Furco A. J Infect Dis 2000. Wolf E. Phillips E. N Engl J Med 2004. Stark T.2. 133:192-6. et al. Impact of specific NRTI and PI exposure on the risk of myocardial infarction: a case-control study nested within FHDH ANRS CO4. Antiretroviral therapy with tenofovir is associated with mild renal dysfunction. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIV-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. Palacios R. et al. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. Abstract WESS102. Tenofovir DF. AIDS 2008. AIDS 2001. Reiss P. Adorni F. N Engl J Med 1996. et al. 191:830-9. Hammer SM. . Heffelfinger J. JAIDS 2003. Domingo P. double-blind. Mauss S. Galli M. Miller J. DeJesus E. Kewn S. placebo-controlled trial. Mathias AA. Boue F. Clin Infect Dis 2005. A randomized. et al. John M. AIDS 2000. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. Loeliger AE. Mallal S. Chene G. Mokrzycki MH. et al. compared with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. Changes in renal function associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment. 13:685-94. and NRTI drug classes: the D:A:D study. Staszewski S. et al. et al. et al. Miller V. AIDS 1995. Plettenberg A. 36:1070-1073 Katlama C. efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. HIV Med 2002. May H. Lancet 2002. Friedland GH. 16th CROI 2009. Efficacy and safety of NRTIs switch to tenofovir plus emtricitabine (vs. 181:912-920. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Chronic hyperlactatemia in HIV-infected patients taking ART. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients: three cases of renal failure. Carosi G. The 3-year renal safety of a tenofovir disoproxil fumarate vs. a thymidine analogue-containing regimen in antiretroviral-naive patients. The ALBI trial: a randomized controlled trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected with HIV. Parish MA. Abstract 779. HLA-DR7. AIDS 2002. Katzenstein DA. 19:93-5. Bioequivalence of efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate single-tablet regimen. 139: 81-9. et al. Lactic acidosis and hepatic steatosis associated with use of stavudine: report of four cases. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. Witt C. Morand-Joubert L. Molina JM. et al. Kuritzkes DR. et al. Descamps D. Mallal SA. Staszewski S. 30:198-200. et al. Ferchal F. James IR. 14:781-789. Carr A. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir-lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy. J Acquir Immune Defic Syndr 2007. Llibre JM. 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. Karras A. 335:1081-90. Mallon PW. 182: 321-5. Ribaudo HJ. The impact of the M184V substitution in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. stavudine. John M. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. N Eng J Med 2003. et a. Corzillius M. Podzamczer D. 8:163-71. N Engl J Med 2006. Risk of myocardial infarction with exposure to specific ARV from the PI. Negredo E. Hughes MD. Clotet B. et al. et al. Abstract 44. Gallant JE. Shikuma CM. Triple nucleoside combination zidovudine/lamivudine/abacavir versus zidovudine/lamivudine/ nelfinavir as firstline therapy in HIV-1-infected adults: a randomized trial. Lactic acidosis associated with stavudine administration: a report of 5 cases. Mauss S. Fenske S. Hessenthaler SM. HIV Med 2002. Marschner I. 349:1036-46. et al. Montréal. 3:49-55. Lancet 2002. Ward DJ. Harris C. Gahan ME. et al. Pozniak AL. Schmutz G. Hoy JF. Gazzard B. Substitution of nevirapine. Keruly JC. Hinkle J. Cameron M. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3year randomized trial. AIDS 2000. N Engl J Med 2008. McKinnon EJ. 4th IAS 2007. Moore CB. Antivir Ther 2003. Worm S. Mary-Krause M. Molina JM. Arranz JA. Hanson D. Griffin P. LB16th CROI 2009. et al. 350:1850-1861. and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a protease inhibitor-based regimen: a randomized trial. 14:1309-1316. Harrigan PR Stone C. Arribas JR. Milinkovic A. 364:65-7. James IR. et al. J Infect Dis 2004. McComsey GA. 15: 1379-88. et al. et al. Lamivudine in combination with zidovudine. Montréal. and efavirenz for HIV. 17: 971-979 Martinez E. controlled. 13th CROI 2006. et al. J Infect Dis 2005. Matheron S. and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reversetranscriptase inhibitor abacavir. Berger F. safety and adherence results. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. zidovudine. or didanosine in patients with HIV-1 infection. didanosine. Kaul S. 180: 351-8. Havlir DV. Martinez-Picado J. HIV Medicine 2003. et al.46:167-73. Abstract 43LB. Back D. Harris M. A dose comparison study of didanosine in patients with very advanced HIV infection who are intolerant to or clinically deteriorate on zidovudine. et al. 354:251-60. Simplification therapy with once-daily emtricitabine. Resistance profile of the HIV type 1 reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and combination therapy. et al. JAMA 2004. AIDS 2005. Lang S. et al. 190:688-92. Carr A. lamivudine. Changes in mitochondrial DNA in peripheral blood mononuclear cells from HIV-infected patients with lipoatrophy randomized to receive abacavir. 38:263-270. AIDS 2006. Jablonowski H. 9:463-469. CID 2000. et al. 15: 717-23. CID 2004. 40:1194-8. Cotte L. Johnson VA. Bennett K. Renal impairment associated with the use of tenofovir. Clin Infect Dis 2003. and nephrogenic diabetes insipidus. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. emtricitabine. 3:135-45. et al. Arasteh K. et al. et al. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. J Infect Dis 1999.

Denver. et al. et al. Haubrich R. Cassetti I. Mandalia S. AIDS 2003. Robbins GK. 48:2091-6. Weber R. et al. et al. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. et al. 37:e41-3. Opravil M. J Infect Dis 2003. Squires K. Differences in calculated glomerular filtration rate in efavirenz. Reynes J. Staszewski S. Srinivas RV. et al. zidovudineexperienced patients. 364:8-10. Murphy RL. Young B. Langroudi B. 42:612-7. 322:941-9. Bis PMPA. Interactions between atazanavir-ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virusinfected patients. Sabin CA. Thompson M. A randomized. Pappa K. et al. 48th ICAAC 2008. lamivudine. D Margolis D. 40:422-7. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week. Mommeja-Marin H. Zhang J. Miller Fisher variant of Guillain-Barre syndrome associated with lactic acidosis and stavudine therapy. Chazallon C. N Engl J Med 2001. et al. Piscitelli SC. Efficacy and safety of abacavir/lamivudine compared to tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir) through 48 weeks in the HEAT study. Treatment intensification with abacavir in HIV-infected patients with at least 12 weeks previous lamivudine/zidovudine treatment. McGowan JP. Abstract 777. Pavia AT. Mellors JW. Abacavir and lamivudine fixed-dose combination tablet once daily compared with abacavir and lami-vudine twice daily in HIV-infected patients over 48 weeks (ESS30008. 371:1417-1426. Valdez JR. Shaefer M. 273:27250-8. et al. et al. Antimicrob Agents Chemother 2004. et al. AIDS 2000.000c/mL by endpoint used in ACTG5202. et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. Marcelin AG. J AIDS 2006 Nov 9. Tebas P. Pozniak AL. Sax P. DeJesus E. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebocontrolled trial. et al. HIV Clin Trials 2007. Massip P. Gulick R. Cartledge J. Lancet 2008. et al. Reductions in HIV-1 disease progression for zidovudine/lamivudine relative to control treatments: a meta-analysis of controlled trials. Montaner J. et al. Ann Int Med 1997. open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. Staszewski S. . J AIDS 2006. et al. Clin Infect Dis 2003. et al. Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. 344:984-96. Moyle GJ. Antiviral Therapy 2001. et al. 15th CROI 2008. Ha B. Keiser P. Antimicrob Agents Chemother 1998. Patel P. Abstract THAB0303. 36:e131-3.188:1652-8. Rodriguez T. Katlama C. 185:1251-1260. Lagakos SW. 22:F17-F24. J Inf Dis 2002. double-blind. J AIDS 2003. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviralnaive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. Taburet AM.8:381-90. 16th CROI 2009. Ferrer E. 33: 22-28. N Engl J Med 2003. 349: 2304-15. et al. SEAL). (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine. Abstract H-1250a. Sosa N. Wakeford C. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. Kramme E. double-blind study. De Gruttola V. Saravolatz LD Winslow DL. et al. Worm SW. 43: 535-40. emtricitabine. Pozniak AL. 191:840-7. Montréal. Hernandez J. Saag MS. JAMA 2004. Koch MA. Hill-Zabala C. Unexpected drug interactions and adverse events with antiretroviral drugs. Gallant JE. Clinical efficacy of monotherapy with stavudine compared with zidovudine in HIV-infected. Gazzard BG. Myers RA. Ruane P. Tenofovir disoproxil fumarate. Pavie J. Aries SP. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. et al. et al. Kim C. Shah SS. XVII IAC 2008. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Boston.100 ART Molina JM. Tenofovir disoproxil fumarate in nucleoside-resistant HIV-1 infection. Acute renal failure associated with tenofovir treatment in a patient with AIDS. Brothers B. Ann Int Med 2003. Renal tubular dysfunction associated with tenofovir therapy: report of 7 cases. Mexico. A 48 week. Hafner R. Smeaton LM. XVII IAC 2008.000c/mL and <100. Abstract THAB0304. Robbins GK. J Antimicrob Chemother 2009 Mar 19. Pierone G. Selective inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by an antiviral inhibitor. AIDS 2008. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIV-infected adults: a randomized equivalence trial. N Engl J Med 2003. 35:269-73. et al. Shafer RW. Zidovudine alone or in combination with didanosine or zalcitabine in HIV-infected patients with the AIDS or fewer than 200 CD4 cells per cubic millimeter. Dejesus E. 20:2043-50. and morphologic changes--a 96-week analysis. randomized. J Biol Chem 1998. Abacavir/lamivudine (ABC/3TC) shows robust virologic responses in ART-naïve patients for baseline (BL) viral loads (VL) of ≥ 100. Squires KE. 139: 313-320. Boffito M. Liao Q.or tenofovir-treated adults in ESS40006. Tebas P. CID 2003. Tierney C. Lazzarin A. Abstract 152. Rozenbaum W. DC. A comparison of stavudine plus lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination with indinavir in antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine analog regimen therapy (START I). Cahn P. et al. Hill AM. Smith K. Collins G. Collier A. and zidovudine in HIV infection. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. Sanchez P. et al. J Infect Dis 2005. Bartlett J. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. 14: 1591-600. Suo Z. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Peyriere H. 13th CROI 2006. et al. et al. Suleiman JM. Raffi F. Abstract 774. Cahn P. 285: 1155-1163. Johnson KA. Mexico City. Katlama C. AIDS 1997. Van Leeuwen R. N Engl J Med 1990. Moyle G. Atazanavir/ritonavir + abacavir/lamivudine in antiretroviral-naive HIV-1 infected HLA-B*5701 negative subjects demonstrates efficacy and safety: the ARIES trial. AIDS 2002. Podzamczer D. Rouanet I. Baldwin C. Anti-HIV activity and cellular metabolism of a potential prodrug of the acyclic nucleoside phosphonate 9-R-(2PMPA). Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. DeJesus E. randomized. SMART. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir. immunologic. et al. Spruance SL. controlled trial. 349: 2293-303. Schaaf B. J AIDS 2005. Rousseau FS. Shafer RW. Fine D. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. 17:987-99. ACTG 5202: shorter time to virologic failure (VF) with abacavir/lamivudine than tenofovir/emtricitabine as part of combination therapy in treatment-naïve subjects with screening HIV RNA ³100. 16:1257-63. J AIDS 2005. et al. Moyle GJ. 6:135-42. Volberding PA. Dejesus E.000 c/mL. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a randomized trial. 11:477-483. Washington. et al. Moyle G. Squires K. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. et al. J AIDS 2004. JAMA 2001. Schooley RT. Sabin CA. AIDS 2006. Prospective randomized trial of emtricitabine versus lamivudine short-term monotherapy in HIVinfected patients. Piketty C. Gallicano KD. Hirschel B. and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic. et al. 335:1099-1106. Robbins BL. New Eng J Med 1996. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy.38:417-425. 292:180-9. 126:355-363. Lancet 2004.

praktisch wirkungslos ist. Studien wie ACTG 5192 oder FIRST scheinen die Überlegenheit noch zu untermauern (MacArthur 2006. Die drei NNRTIs Nevirapin. sondern binden direkt und nicht-kompetitiv an das Enzym in einem Bereich.2. Wird bei insuffizienter Virussuppression zu lange gewartet. Delavirdin und Efavirenz kamen zwischen 1996 und 1998 auf den Markt. Substanzklassen. Zielenzym ist wie bei den Nukleosidanaloga das Enzym Reverse Transkriptase. sie bedeuten zudem fast immer eine Resistenz gegen die gesamte Klasse. Dies lag an der früh gemachten Beobachtung. Conway 2000). Die NNRTI-Resistenz kommt schneller als man denkt! Möglicherweise wird dies durch die lange Halbwertszeit begünstigt (Muro 2005). doch war der „Start“ der NNRTIs eher zögerlich und bei weitem nicht so medienwirksam wie die Einführung der PIs. Jourdain 2004. wenn eine Therapiepause notwendig wird (siehe Kapitel Therapiepausen).oder NRTI-Mutationen. Medikamentenübersicht 101 Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Wirkungsweise NNRTIs wurden 1990 erstmals beschrieben. dass eine funktionelle Monotherapie mit NNRTIs. die im Rahmen einer Transmissionsprophylaxe nur einmalig Nevirapin eingenommen hatte. Raboud 1999. Ist sie einmal da. weil die Replikationsfähigkeit von HIV durch NNRTIMutationen nicht reduziert wird wie bei einigen PI. Dadurch wird ein Komplex gebildet. durch den eine katalytisch aktive Bindungsstelle der Reversen Transkriptase blockiert wird. Die rasche Resistenzentwicklung spiegelt sich auch in der zunehmenden Zahl primär übertragener Resistenzen wider: In 2001/2002 war in Europa bei fast 10 % aller akut Infizierten eine NNRTIResistenz nachweisbar (Wensing 2005). Johnson 2005). Resistenzen können auch sehr schnell auftreten. Podzamczer 2002. braucht ein NNRTI nicht begonnen oder fortgeführt werden. NNRTIs müssen im Gegensatz zu den NRTIs nicht erst von der Zelle aktiviert werden. Deswegen sollten NNRTIs einige Tage vor den übrigen Medikamenten abgesetzt werden. der nahe an der Substratbindungsstelle für Nukleoside liegt. Riddler 2008). die Polymerisation wird deutlich verlangsamt. Zwar zeigten Studien wie ACTG 241 oder INCAS schon früh die Überlegenheit einer Dreifach. Es ändert sich immunologisch-virologisch nichts (Piketty 2004). wenn sie mit Nukleosidanaloga kombiniert werden.gegenüber einer Zweifach-Nukes-Therapie (D’Aquila 1996. In ihrer immunologischvirologischen Wirkung sind NNRTIs den PIs bei therapienaiven Patienten mindestens gleichwertig. Es wurden inzwischen sogar Resistenzen bei Müttern beschrieben. Trotz der Resistenzprobleme hat sich jedoch gezeigt. wenn nicht sogar überlegen (Staszewski 1999. Diese kann nun weniger Nukleoside binden. Torre 2001. Auch konnte man anfangs mit der problematischen Resistenzentwicklung nicht richtig umgehen: Die Gefahr von Resistenzen ist nicht nur sehr hoch. ist die Kreuzresistenz so gut wie sicher: Eine Punktmutation an der Position 103 (K103N) der hydrophoben Bindungsstelle genügt. die Virusreplikation gehemmt. also das bloße Hinzufügen zu einem versagenden Regime. dass NNRTIs sehr effektiv sind. In großen Studien lag die Rate der NNRTI-Mutationen nach einer zum Teil einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-Prophylaxe zwischen 14 und besorgniserregenden 65 % (Cunningham 2002. NNRTIs sind jedoch keine „falschen“ Bausteine. . Robbins 2003).

unten) und Etravirin noch als Salvage-Substanz fungiert. Die Hepatotoxizität im Once-DailyArm mit Nevirapin wurde allerdings fast ausschließlich in einem einzigen thailändischen Zentrum beobachtet (Storfer 2005). Auch ist der Effekt der NNRTIs bei vorbehandelten Patienten wahrscheinlich etwas schwächer im Vergleich zu den PIs (Yazdanpanah 2004). Nevirapin ist ein Induktor. Cozzi-Lepri 2002. Nevirapin 2 x 200 mg. die eindeutig gezeigt hat. was vor allem auf die erhöhte Toxizität in letzterem zurückzuführen war. . Bis heute gibt es keine Studie. dass bei der Wahl zwischen Nevirapin und Efavirenz vor allem Nebenwirkungsprofile (siehe unten) und patientenspezifische Faktoren berücksichtigt werden sollten (Review: Sheran 2005). van den Berg 2008). Bei therapienaiven Patienten dürften die Unterschiede klein sein (Nunez 2002). Im Nevirapin-Arm mit 1 x 400 mg waren zudem schwere hepatische Nebenwirkungen häufiger als im Efavirenz-Arm. In einer unlängst veröffentlichten randomisierten Studie war unter Once-Daily Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität zu beobachten (Podzamczer 2008). aber auch Switch-Studien wie NEFA (Martinez 2003) zeigen. sind angesichts heterogener Patientengruppen kaum verwertbar. Der einzige signifikante virologische Unterschied war ein Vorteil des Efavirenz-Arms gegenüber dem Doppel-NNRTI-Arm. Teilweise war die antivirale Wirksamkeit sogar besser als unter dem fortgesetzten PI-Regime (siehe das Kapitel Wann umstellen). und zur Zulassung führten ausschließlich SurrogatmarkerStudien. Sowohl Nevirapin als auch Efavirenz werden durch das Cytochrom P450-System metabolisiert. gibt es nun endlich auch eine Option bei NNRTI-Resistenzen. Bei der Kombination von Efavirenz mit Saquinavir bzw.102 ART Allerdings ist im Gegensatz zu den PIs ein klinischer Benefit durch die NNRTIs bislang nicht bewiesen.216 Patienten erhielten zu einem Backbone aus D4T+3TC jeweils entweder Nevirapin 1 x 400 mg. Kohortenstudien. Mit Etravirin. stehen Nevirapin und Efavirenz gleichberechtigt nebeneinander. die eine Überlegenheit von Efavirenz suggerierten (Phillips 2001. FIRST. Insgesamt 1. Efavirenz 1 x 600 mg oder Efavirenz 1 x 800 mg plus Nevirapin 1 x 400 mg. dass Dosisanpassungen von Efavirenz notwendig sind. Die geringe Pillenzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen. Lopinavir sind die Interaktionen so stark. So haben viele randomisierte Studien gezeigt. dass Nevirapin und Efavirenz ein wichtiger Bestandteil antiretroviraler Therapien geworden sind und vielerorts den PIs den Rang abgelaufen haben. 2NN. Während Delavirdin heute aus diversen Gründen keine Rolle spielt (s. der Anfang 2008 in den USA und im September 2008 auch in Europa zugelassen wurde. In 2NN („The Double Non-Nucleoside Study“) wurden Nevirapin und Efavirenz erstmals in einer großen randomisierten Studie verglichen (Van Leth 2004). dass ein NNRTI effektiver ist als die anderen. dafür wurden die Lipide durch Nevirapin günstiger beeinflusst. Auch in einer Substudie der randomisierten FIRST-Studie gab es keine Unterschiede zwischen Efavirenz und Nevirapin hinsichtlich der virologischen Effektivität (van den Berg 2008). Efavirenz sowohl Induktor als auch Inhibitor der Cytochrom-P-450-Isoenzyme. dass bei guter virologischer Suppression der Wechsel von einem PI auf einen NNRTI möglich ist. einem ersten Zweitgenerations-NNRTI.

De Lazzari 2008. scheint das Risiko auch bei guten CD4-Zellen dagegen eindeutig nicht erhöht zu sein (Mocroft 2007. Wit 2008). Die ersten 18 Wochen sind kritisch. Es lässt sich durch Antihistaminika oder SteroidProphylaxen nicht verhindern (GESIDA 2004. In einer randomisierten Studie verbesserten sich die Lipide nach Ersatz von Efavirenz (Parienti 2007). Van Leth 2004).3 % versus 1. ebenso Frauen mit niedrigem Körpergewicht (Sulkowski 2000. Kappelhoff 2005). allerdings kann die Lebertoxizität auch noch später auftreten (Sulkowski 2002). Substanzklassen. bei Männern steigt das Risiko ab 400 CD4-Zellen/µl (6.9 %). Allerdings kann bislang kein Test eine Unverträglichkeit zuverlässig voraussagen. Ein Exanthem (Rash. Die Einmalgabe ist allerdings bislang nicht zugelassen. Wahrscheinlich gibt es eine genetische Prädisposition – Zusammenhänge mit HLA(Martin 2005) und Drug-Transporter-Genvarianten (Haas 2006. Knobel 2008). Bei isoliertem Rash oder isolierter Transaminasenerhöhung (bis zu 5-facher Normwert) kann oft weiter behandelt werden. ist allerdings unklar. Aktuell läuft mit der ARTEN-Studie ein Vergleich mit geboostertem Atazanavir. van Leth 2004). die bei guter Virussupression auf Nevirapin wechseln. Aber Vorsicht. Wolf 2006. Aktuell wird in der VERVE-Studie eine Extended-Release-Formulierung von Nevirapin getestet. Nevirapin verursacht in bis zu 20 % eine Leberwerterhöhung. in der Combine-Studie im Trend etwas besser als Nelfinavir (Podzamczer 2002). Medikamentenübersicht 103 Einzelsubstanzen Nevirapin (Viramune®) war 1997 der erste zugelassene NNRTI. Ausschlag) tritt in 15-20 % auf und erfordert in bis zu 7 % den Abbruch (Miller 1997).2. Häufig sind dauerhafte γ-GT-Erhöhungen. Ritchie 2006) sind beschrieben. Bei vorbehandelten Patienten.2 %). Die Kombination mit AZT+DDI ist die älteste Dreifachkombination überhaupt (Henry 1998. deren Launch für 2011 geplant ist. In randomisierten Studien wurde Nevirapin vor allem gegen PIs getestet. Sanne 2005. kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. die die Patienten fälschlicherweise dem Verdacht übermäßigen Alkoholkonsums aussetzen können. Ein erhöhtes Risiko besteht wohl auch bei gutem Immunstatus. die selten auch schwer sein kann. Die Pharmakokinetik erlaubt die einmal tägliche Gabe (Van Heeswijk 2000). in der Schweizer Kohorte war dies bei vorbehandelten Patienten sogar besser als die zweimal tägliche Gabe (Calmy 2008). . sollte Nevirapin oberhalb dieser Werte nicht begonnen werden. Raboud 1999. Nevirapin ist langfristig sehr gut verträglich und wirkt sich günstig auf das Lipidprofil aus (Van der Valk 2001. Patienten mit chronischen Hepatitiden sind besonders gefährdet. Launay 2004). Obgleich einige Studien die Assoziation mit dem Immunstatus nicht nachvollziehen konnten (Manfredi 2006. Bei Patienten mit guter Virussuppression zeigte sich durch die Einmalgabe keine erhöhte Hepatotoxizität bei vergleichbarer Wirkung (Podzamczer 2009). Ob dies hilft. für den Mitte 2009 erste Daten erwartet werden. Für Frauen mit CD4-Zellen über 250/ l ist das Risiko 12-fach erhöht (11 % versus 0. In der Atlantic-Studie war es so effektiv wie Indinavir (van Leeuwen 2003). In 2NN oder Atlantic wurde Nevirapin bereits mit Erfolg so eingesetzt (van Leeuwen 2003. wenn beides vorliegt! Bei Rash wird ein Abbruch schon bei leicht erhöhten Transaminasen (> 2-facher Normwert) empfohlen. Es sollte daher immer einschleichend dosiert und während der ersten 8 Wochen die Transaminasen alle 2 Wochen kontrolliert werden. D'Aquila 1996).

Die Lipide werden nicht so günstig beeinflusst wie unter Nevirapin (Parienti 2007). In ACTG 5095 war es besser als Abacavir (Gulick 2004). sondern auch recht schmerzhaft sein kann (Rahim 2004). da die Therapie sonst oft abgebrochen wird. Tabelle 2. die nicht nur psychisch belastend. obgleich im Efavirenz-Arm häufiger Resistenzmutationen beobachtet wurden (Riddler 2008). Typisch sind (meist) moderate ZNS-Störungen. Die Verkehrsfähigkeit kann eingeschränkt sein. Darüber hinaus gibt es Efavirenz seit 2007 in der fixen Kombination mit Tenofovir und FTC als Atripla®. Auch wenn Efavirenz in vielen Leitlinien als ein Medikament der ersten Wahl gilt. Efavirenz abends einzunehmen. Shafer 2003) und in AI424-034 wenigstens so effektiv wie Atazanavir (Squires 2004). Bei Frauen in gebärfähigem Alter sollte man sich den Einsatz daher möglichst vermeiden. Häufigkeit der wichtigsten Nebenwirkungen von Nevirapin und Efavirenz (die Angaben basieren auf diversen. 48 % über abnormale Träume. Kontraindiziert ist Efavirenz zudem in der Schwangerschaft. In ACTG 5192 zeichnet sich eine Überlegenheit gegenüber Lopinavir/r ab.3. Die 006-Studie zeigte die Überlegenheit gegenüber Indinavir (Staszewski 1999). Efavirenz sollte dann ersetzt werden. Untersuchungen zeigen. auch ist ein Einschleichen der Dosis nicht notwendig. dass Efavirenz die Schlafarchitektur stört (Gallego 2004). Aufgrund der langen Halbwertszeit ist die Einmalgabe sicher und im Gegensatz zu Nevirapin auch zugelassen. aber auch als sehr lebhafte oder gar Alpträume. wahrscheinlich sogar besser sind als PIs. In einer Studie berichteten nach vier Wochen 66 % der Patienten über Schwindel. Im Vergleich zu Nevirapin gibt es dafür seltener Leberprobleme. dass NNRTIs bei nicht oder gering vorbehandelten Patienten mindestens gleichwertig. Die Beschwerden korrelieren wahrscheinlich mit hohen Plasmaspiegeln (Marzolini 2001). in diesem Kapitel zitierten Studien) Nevirapin Efavirenz ZNS-Nebenwirkungen Selten 58-66 % Schwere ZNS-Nebenwirkungen sehr selten 5-7 % Hepatotoxizität 17 % 8% Teratogenität nein Ja Dyslipidämie nein häufig Gynäkomastie nein gelegentlich Rash – Ausschlag 15 % 5% . Typisch für Efavirenz ist außerdem eine Gynäkomastie. Zwar bilden sich die Symptome meist zurück. sollten Patienten angewiesen werden. in ACTG 384 besser als Nelfinavir (Robbins 2003. Seitdem wurde Efavirenz in vielen Studien mit anderen Substanzen verglichen und schnitt fast immer gut ab. Wyen 2008). Die ZNS-Störungen manifestieren sich als Schwindel und Benommenheit („dizzyness“). bei dem gezeigt wurde. Patienten im Schichtdienst sollten eher kein Efavirenz einnehmen. ist es nicht ohne Probleme. und es scheint eine genetische Prädisposition vor allem bei afrikanischen Patienten zu geben (Haas 2004. 37 % über Benommenheit und 35 % über Schlafstörungen (Fumaz 2002). doch können sie bei etwa einem Fünftel persistieren (Lochet 2003). Um diese zu „verschlafen“. insbesondere bei Kinderwunsch ist Nevirapin zu bevorzugen.104 ART Efavirenz (Sustiva®) war der dritte NNRTI und der erste.

In C233.203 Patienten mit Therapieversagen. Etravirin mit neuen oder recycelten NRTIs zu kombinieren . Eine weitere Phase II-Studie (C227) brachte einen ersten Rückschlag: in dieser wurde Etravirin gegen einen vom Behandler ausgewählten PI bei 116 Patienten mit NNRTI-Versagen verglichen. da Etravirin durch Konformationsänderungen flexibel an die Reverse Transkriptase binden kann (Vingerhoets 2005). um nicht schnell verbrannt zu werden. Nach 24 Wochen erreichten mehr Patienten unter Etravirin eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (56 versus 39 % in DUET-1. In Phase I/II-Studien senkte Etravirin die Viruslast bei therapienaiven Patienten um 1. Die Dosis liegt bei täglich 400 mg (2 mal täglich 2 Tabletten zu je 100 mg). Etravirin wirkt gut gegen Wildtypen und klassische NNRTI-Resistenzmutationen wie K103N (Andries 2004). . um die Resorption zu erhöhen. Wie alle anderen antiretroviralen Medikamente benötigt auch Etravirin weitere aktive Substanzen. Sie wurde vorzeitig abgebrochen. Die Wirkung ist jedoch nicht unbegrenzt. Johnson & Johnson ist ein Diarylpyrimidin-(DAPY)-Analogon und der erste Zweitgenerations-NNRTI. Allerdings nahm auch in den DUET-Studien die Wirkung mit zunehmender Zahl bestehender NNRTI-Mutationen ab (Vingerhoets 2007). In diesen erhielten insgesamt 1. gut verträgliche Option bei vorbehandelten Patienten mit NNRTI-Resistenzen.es sollte daher immer mit einem geboosterten PI kombiniert werden. Außerdem zeigte die verwendete Formulierung von Etravirin eine geringe Bioverfügbarkeit. allerdings war er meist mild.89 Logstufen (Gazzard 2003). Zusätzlich wurden mindestens zwei vom Behandler ausgewählten NRTIs sowie optional T-20 gegeben. da Etravirin signifikant unterlegen war (Ruxrungtham 2008). kombiniert jeweils mit Darunavir (Lazzarin 2007. Madruga 2007). Medikamentenübersicht 105 Etravirin (Intelence®. Vertragen wurde Etravirin gut (Cohen 2009). Lediglich der für NNRTIs typische Rash wurde öfter beobachtet (17 versus 9 %). Relevante Interaktionen mit Methadon oder antiretroviralen Substanzen scheint es nicht zu geben. mit einer Ausnahme: so sinken die Etravirin-Spiegel signifikant. Allerdings nahm die Wirkung mit zunehmenden NNRTI-Resistenzen deutlich ab. 62 versus 44 % in DUET-2). einer NNRTI-Resistenz und mindestens drei primären PI-Resistenzen entweder Etravirin oder Plazebo. Seitens Tibotecs wurde argumentiert. TMC 125) von Tibotec bzw. dass die Baseline-Resistenzen in dieser Studie zahlreicher als erwartet gewesen wären. lag die Viruslast nach 48 Wochen signifikant niedriger als unter Plazebo (TMC125 Writing Group 2007). Bei NRTI. die mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollte. Mutationen an der Bindungsstelle des Enzyms können so der Bindung und damit der Wirkung weniger etwas anhaben (Das 2004).und NNRTI-Resistenzen reicht es nicht.2.und PI-Mutationen. einer Phase II-Studie an 199 vorbehandelten Patienten mit NNRTI. Zur Zulassung von Etravirin führten zwei identische Phase III-Studien (DUET-1 und -2).99 Logstufen nach einer Woche (Gruzdev 2003). Die Resistenz-Barriere liegt offenbar höher als für andere NNRTIs. wenn es mit Tipranavir kombiniert wird (Kakuda 2006). Die in 2008 erteilte Zulassung beschränkt sich auf vorbehandelte Patienten mit geboosterten PI-Regimen. die inzwischen deutlich verbessert wurde (Kakuda 2008). In den DUET-Studien war die Verträglichkeit mit der von Plazebo vergleichbar. Insgesamt ist Etravirin also eine wichtige. Eine gepoolte Auswertung ergab sogar einen klinischen Benefit hinsichtlich opportunistischer Infektionen und Todesfälle (Hirschel 2007). bei NNRTI-Mutationen waren es noch 0. Substanzklassen.

et al. 23:423-6. Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy. Nevirapine versus efavirenz in 742 patients: no link of liver toxicity with female sex. et al. Lotthe A. De Lazzari E. Barreiro P. Kakuda TN. Kappelhoff BS. Man sollte die Verschreibung begründen können – Delavirdin ist in Europa nicht zugelassen. Manfredi R. No patient left behind--better treatments for resistant HIV infection. AIDS 2005. Roudiere L. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005. Clin Infect Dis 2004. 37:1276-1281. Cozzi-Lepri A. Ribaudo HJ. controlled. Lancet 2007. Alexander C. Delavirdin erhöht die Plasmaspiegel diverser PIs (Harris 2002). Cunningham CK. Emergence of drug-resistant hiv-1 after intrapartum administration of single-dose nevirapine is substantially underestimated. A randomized. Literatur zu NNRTIs Andries K. Virologic and immunologic response to regimens containing nevirapine or efavirenz in combination with 2 nucleoside analogues in the I. Ann Intern Med 1996. Failure of Cetirizine to prevent nevirapine-associated rash: a double-blind placebo-controlled trial for the GESIDA 26/01 Study. . 9:221-6. Lancet 2006. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of nevirapine and delavirdine.and multiple-dose pharmacokinetics of etravirine administered as two different formulations in HIV-1-infected patients. Perneger T. Knobel H. J Infect Dis 2005. Wegen der Pillenzahl und einer dreimal am Tag notwendigen Einnahme wird Delavirdin jedoch kaum verordnet. 370:3-5. Fumaz CR. Clin Infect Dis. Gazzard BG. Arnaiz JA. AIDS 2009. J AIDS 2002. A randomized. Abstract 786. J Infect Dis 2002. Nguyen A. double-blind. Gulick RM. et al.Co. Jourdain G. DUET-2 study group.A. AIDS 2002. Tierney C. 186:181-8. Doubovskaya E. and alternating drug) for the treatment of advanced AIDS. Clin Infect Dis 2006. et al. Blick G. N Engl J Med 2004. 2000. Delavirdine increases drug exposure of ritonavir-boosted protease inhibitors. J Med Chem 2004. AIDS 2006. Martin AM. and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus PIcontaining regimens.) study. et al. Robinson PA.17:F49-54. Azijn H. 43:783-6. 15th CROI 2008. 10:489-98. Nevirapine administered once daily is as efficient as a twice-daily dosing. van Leth F. Guelar A. Ferrer MJ.106 ART Delavirdin (Rescriptor®) war im April 1997 der zweite von der FDA zugelassene NNRTI. Dabei dürfte Delavirdin etwa so effektiv sein wie die anderen NNRTIs (Conway 2000). Single. et al. et al. placebo-controlled trial. DUET-1 study group.47:2550-60. JID 2002. Thielemans T. Das K. Long-term assessment of neuropsychiatric adverse reactions associated with efavirenz. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in treatment-experienced HIV-1-infected patients: 48-week results of a phase IIb trial. 370:39-48. Antivir Ther 2008. HIV-1 infected subjects. emotional status. Nevirapine. AIDS 2003. Grinsztejn B. HIV Med 2008. Lazzarin A. O'Shaughnessy M. 38:430-2. et al. 19:97-9. and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. Morris L. Johnson VA. Johnson JA. 370:29-38. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. Lochet P.17: 2487-94. et al. AIDS 2004. Boukli N. Rosenbaum W. Antimicrob Agents Chemother 2004. et al.N. 350:1850-1861. 48:4680-6. Schöller-Gyüre M. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts. to prevent cutaneous reactions to nevirapine therapy: results of the viramune-zyrtec double-blind. et al. León A. 13:655-61. 1999 lehnte die EMEA einen Antrag wegen nicht ausreichender Wirksamkeitsdaten ab. 4:62-6. Haas DW. et al. MacArthur RD. J AIDS Hum Retrovirol 1998. Ngo-Giang-Huong N. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related NNRTIs that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants. placebo-controlled trial. Hughes MD. Novak RM. et al. Quality of life. Lancet 2007. An open-label assessment of TMC 125 . placebo-controlled trial of TMC125 as 7-day monotherapy in antiretroviral naive. with respect to gender and CD4 cell count. d'Arminio Monforte A. double-blind. et al. Berger DS. Lancet 2007. Montero M. Hirschel B. Andersen JW.18:2391-2400. Suppl 2:S130-4. Gruzdev B. N Engl J Med 2004. Campbell T. et al. and a baseline CD4 cell count greater than 250 cells/microl.new. et al. Pozniak AL. Gallego L. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised. TMC125. Chaix ML. Launay O. protease inhibitors. Phillips AN. AIDS 2003. double-blind. et al. et al. or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult ACTG collaboration. Conway B. 16: 798-9. Rakhmanova A. Development of resistance mutations in women receiving standard antiretroviral therapy who received intrapartum nevirapine to prevent perinatal HIV type 1 transmission: a substudy of pediatric ACTG 316. et al. 38:e66-72. 351:229-40. Calmy A. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with Efavirenz. Cohen CJ. double-blind study comparing the survival benefit of four different reverse transcriptase inhibitor therapies (three-drug. Lewi PJ.19:339-49. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised. et al. for 7 days in HIV-1 infected individuals with NNRTI resistance. Madruga JV. A comparison of three HAART strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Boston. zidovudine. D'Aquila RT. next-generation NNRTI. Clotet B. two-drug. del Rio R. 368:2125-35. 20:2233-6. HIV Med 2003. Le Coeur S. Risk of side effects associated with the use of nevirapine in treatment-naïve patients. Rekacewicz C. Workman C. Bartlett JA. 124:1019-30. 185: 1062-9. Assessment of cetirizine. Peyriere H. Lange J. GESIDA 26/02 Study Group. Haas DW. et al. et al. 29:244-53. Nolan D. HIV Med 2008. James I. J Acquir Immune Defic Syndr 2004. Li JF. Clin Infect Dis 2004. Montaner JS. Ribaudo HJ. Tuldra A. et al. et al. Diesen Booster-Effekt zu nutzen hat sich jedoch nicht durchgesetzt. Kim RB. Calza L. Clark AD Jr. Wahrscheinlich sind Exantheme (30 %) häufiger. 192:16-23. 9:14-8. an antihistamine. Peng G. et al. a collaborative cohort study. ACTG 193A. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. Erice A. Harris M. Shikuma CM. placebo-controlled trial. Cahn P. a novel next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor active against nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant human immunodeficiency virus type 1. et al. Henry K. et al.

Moore RD. Substanzklassen. 15: 71-5. didanosine. Ruxrungtham K. 15: 2407-14. AIDS 2007. Decosterd LA. Sulkowski MS. efavirenz. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz. 50:390-6. and resistance outcomes from a long-term comparison of efavirenz-based versus nevirapine-based antiretroviral regimens as initial therapy in HIV-1-infected persons. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Latiff GH. Winston A. NEJM 1999. Buclin T. N Engl J Med 2003. Impact of CYP2B6 983T>C polymorphism on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor plasma concentrations in HIV-infected patients. Raboud JM. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine. J Infect Dis 2005. N Engl J Med 2008. 35:182-9. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1infected individuals. Antiviral Therapy 2007. et al. Thomas DL. AIDS 2003. San Francisco. Droste JA. the 2NN Study. Verdon R. immunologic. Safety of switching nevirapine twice daily to nevirapine once daily in virologically suppressed patients. Abstract H1063. et al. 6:158-68. et al. Olmo M. Robbins GK. AIDS 2000. efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. Martin-Carbonero L. et al. each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine. et al. Pozniak A. Chaisson RE. J AIDS 2004. Substitution of nevirapine. Lazzarin A. 22: 260-6. The NNRTIs efavirenz and nevirapine in the treatment of HIV. Impact of baseline NNRTI mutations on the virological response to TMC125 in the phase III clinical trials DUET-1 and DUET-2. safety. et al. Sulkowski MS. 349: 2293-303. et al. Speranza F. Sanne I. Arnaiz JA. Clinical experience with NNRTIs. Haubrich R. Podzamczer D. Gras L. as initial therapy for patients infected with HIV. Weber R. Veldkamp AI. Murphy RL. et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Pradier C. et al. 10th EACS 2005. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. INCAS study team. Mehta SH. De Gruttola V. Squires K. Abstract PE9. Poubeau P. Soriano V. HIV Clin Trials 2001. Antivir Ther 2002. and nevirapine therapy in patients with HIV. Katlama C. Tambini R. Peng G. Viral load outcome of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly antiretroviralexperienced patients. 9:324-36. et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. Rae S. NNRTI-experienced patients: study TMC125-C227. Gerard L. Kesselring AM. Vingerhoets J. Sheran M. Kastelein JJ. Ortiz O. Van Leeuwen R. 11 (suppl A): S157-164. Morales-Ramirez J. et al. et al. Nevirapine or efavirenz combined with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a metaanalysis of randomized clinical trials. TMC125-C223 Writing Group. Sissoko D. Wyen C. 349: 2304-15. Clinical efficacy of antiretroviral combination therapy based on protease inhibitors or NNRTIs: indirect comparison of controlled trials. Gatell JM. AIDS 2001. Storfer S. Abstract 32. Wit FW. Thomas DL. et al. Antivir Ther 2007. 21:F1-10. HIV Clin Trials 2002. Yazdanpanah Y. et al. 43:779-82. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. Wensing AM. et al. 39:419-421. AIDS 2004. et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine. Tashima KT. Staszewski S. Lazzarin A. Smeaton LM. Podzamczer D. Egger M. Hendra H. 363:1253-63. DiRienzo AG. 18:1469-71. Clin Infect Dis 2007. van den Berg-Wolf M. Azijn H. Sanz J. Greub G. JAIDS 2009. plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial.15:2385-95. Marzolini C. Chazallon C. J Antimicrob Chemother 2008. et al. Nevirapine plasma concentrations are still detectable after more than 2 weeks in the majority of women receiving single-dose nevirapine: implications for intervention studies. 328:249. Vogel M. Angarano G. et al. Rey D. Theobald T. et al. Moore RD. Hullsiek KH. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. Biollaz J. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. or both drugs. clinical. Nunez M. Consiglio E.12:S34. 3:186-94. Virologic. 18:572-4. 2: 113-21. Massari V. 14:23-4. Murphy RL. 36: 1011-1019. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. efavirenz plus indinavir. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. . 9:883-96. Meta-analysis of two randomized controlled trials comparing combined zidovudine and didanosine therapy with combined zidovudine. Piketty C. Pedro RJ.45:263-6. 283: 74-80. Phillips AN. et al. 14:F77-82. Ritchie MD. Torre D. 7:81-90. N Engl J Med 2003. Rahim S. TMC125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: evidence from in vitro selection experiments. Wolf E. BMJ 2004. Mulder JW. 46th ICAAC 2006. Phanuphak P. Buelens A. Haas DW. Muro E. van de Vijver DA. Peeters M. Motsinger AA. Miller V. AIDS 2001. Parienti JJ. 341:1865-73. Phair JP.2. et al. Efavirenz to nevirapine switch in HIV-1-infected patients with dyslipidemia: a randomized. 349:1036-46. AIDS 1997. Van Heeswijk RP. 17:987-99. JAMA 2000. AIDS Read 2004. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviral-naive and -experienced HIV-infected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Staszewski S. Dose escalation or immediate full dose when switching from efavirenz to nevirapine-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected individuals? AIDS 2004. et al. Boucher CAB. HIV Med 2008. J Infect Dis 2005.191:825-9. AIDS 2001. controlled study. Koegl C. open-label study in HIV-infected naive individuals. Discontinuation of nevirapine because of hypersensitivity reactions in patients with prior treatment experience.6/2. Shafer RW. Telenti A. Dublin. Ferrer E. Staszewski S. Shafer RW. Clin Infect Dis 2006. et al. J Virol 2005. et al. 192:958-66. et al. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic lipid profile. 358:2095-106. et al. et al. et al. A case-control study of gynecomastia in HIV-1-infected patients receiving HAART. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in patients with highly resistant HIV-1: primary 24-week analysis. SENC trial: a randomized. Fransen E. Lancet 2004. Maslow M. Vingerhoets J. Smith N. Hall D. compared with treatment-naive patients: the ATHENA Cohort Study.79:12773-82. and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Vella S. Nevirapine-associated hepatotoxicity: no increased risk for females or high CD4 count in a single-centre HIV cohort. Hofstede HT. Van Leth F. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. Clin Infect Dis 2008. Medikamentenübersicht 107 Martinez E. Robbins GK. Impact of reverse transcriptase resistance on the efficacy of TMC125 (etravirine) with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in protease inhibitor-naïve. Leith J. Van der Valk M. Podzamczer D. Mocroft A. J AIDS 2005. J AIDS 1999. et al. N Eng J Med 2003. Hinkle J. et al. HIV Clin Trials 2005. Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. HIV Clin Trials 2008. Riddler SA.12:325-33. Mommeja-Marin H. Hepatology 2002. Analysis of hepatic events within the 2NN study: controlling for ethnicity and CD4+ count at initiation of nevirapine therapy. et al. Piliero P. Chaisson RE. Ruxrungtham K.

Weitere Probleme können Interaktionen bereiten. bleiben sie ein essentieller Bestandteil antiretroviraler Therapien. Die Interaktion zwischen Ritonavir und den übrigen PIs ermöglicht daher eine Pillenreduktion. die unter Ritonavir-geboosterten Regimen zum Teil ganz erheblich sein können. Ausnahmen sind die inzwischen vom Markt genommenen Hartgelkapseln Saquinavir sowie Ritonavir als alleiniger PI. Ritonavir und Saquinavir gezeigt (Hammer 1997. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga und durch die Einführung einfach einzunehmender PIs erlebt die Substanzklasse derzeit sogar so etwas wie eine Renaissance – inzwischen werden sogar reine PI-Kombinationen untersucht. Durch die Hemmung dieser gastrointestinalen und hepatischen Enzymsysteme können die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter fast aller PIs deutlich gesteigert („geboostert“) werden: Maximalkonzentration. Proteasehemmer „boostern" – warum und wie? Ritonavir ist ein sehr potenter Inhibitor des Isoenzyms 3A4. Ritonavir ist der stärkste Inhibitor. In mindestens drei großen Studien mit klinischen Endpunkten wurde damals die Wirksamkeit von Indinavir. dass sie genau in das aktive Zentrum der HIV-Protease passten (Review: Youle 2007). Alle PIs sind Inhibitoren des CYP3A4-Systems und interagieren mit vielen Medikamenten (siehe Kapitel Interaktionen). Cameron 1998. Obgleich die PIs wegen ihrer oft hohen Pillenzahl und Nebenwirkungsprobleme (s.u. reduziert die Häufigkeit der Einnahme und macht die Resorption . In dem Wissen um die Molekülstruktur der viralen Protease wurden Anfang der 90er die ersten Proteaseinhibitoren (PIs) designt – die Substanzen wurden so modifiziert.) zeitweise in die Kritik gerieten. Wird die Protease gehemmt und unterbleibt die proteolytische Aufspaltung. einer Untereinheit des Cytochrom P450-Enzymsystems. Mit Darunavir und Tipranavir gibt es zwei PIs der zweiten Generation. die bei den meisten PI-Resistenzen noch gut wirken (siehe unten). das so genannte gag-polPolyprotein in seine Untereinheiten. Die bisher beobachteten Unterschiede in randomisierten Studien sind nicht so groß. Kreuzresistenzen sind relativ ausgeprägt und wurden schon beschrieben. Talspiegel und Halbwertszeit (Kempf 1997). Neben gastrointestinalen Nebenwirkungen und der hohen Pillenzahl haben alle PIs ihre Probleme in der Langzeitbehandlung – sie sind alle mehr oder weniger in die Lipodystrophie und Dyslipidämie involviert (Review: Nolan 2003). Saquinavir wohl der schwächste. Geboosterte PI-Kombinationen sind effektiver als ungeboosterte (siehe unten). Wie bei den NNRTIs gibt es seit Jahren einen Wettstreit zwischen den beteiligten Firmen um die Frage. welcher PI der wirksamste ist. Proteasehemmer haben Mitte der 90er Jahre die Behandlung der HIV-Infektion revolutioniert.108 ART Proteaseinhibitoren (PIs) Wirkungsweise Die HIV-Protease spaltet ein virales Makromolekül. bevor die PIs auf dem Markt waren (Condra 1995). als dass sie einzelne PIs kompromittieren würden. was allerdings nicht unwidersprochen blieb (Lallemand 2002). Stellbrink 2000). Auch Herzrhythmusstörungen (Anson 2005) und sexuelle Dysfunktion wurden den PIs zugeschrieben (Schrooten 2001). entstehen nicht-infektiöse Viruspartikel.

durch die erhöhten Spiegel resistente Virusstämme zu erfassen (Condra 2000). Nebenwirkungen) Plasmaspiegel gemessen werden. vor allem bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Unter geboosterten PIs werden bei therapienaiven Patienten nur sehr selten Resistenzen beobachtet. für das die meisten Daten vorliegen (Hammer 2006). Die PI-Boosterung kann möglicherweise helfen. Atazanavir/r (Malan 2008). Saquinavir/r (Ananworanich 2006) und Darunavir/r (Ortiz 2008). Einzig eine Boosterung von Nelfinavir ist nicht sinnvoll. Oft werden Dosisanpassungen erforderlich. Neben den Talspiegeln werden auch die Spitzenspiegel angehoben – was zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann. weil die Spiegel nur unwesentlich steigen. da das Ausmaß der Interaktionen im Einzelfall nicht vorhergesagt werden kann. . Bei einigen PIs ist so erst die Zweimal. Medikamentenübersicht 109 teilweise unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Geboosterte PIs werden deshalb von vielen Behandlern insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast eingesetzt. Substanzklassen. sondern auch für Fosamprenavir/r (Eron 2006). Durch eine TDM-gesteuerte Dosiseskalation geboosterter PIs ließ sich in dieser Studie die virologische Effektivität einer Salvage-Therapie jedenfalls nicht überzeugend verbessern.2. Das tägliche Einnahmeschema wird vereinfacht. die genetische Barriere ist sehr hoch. eine unlängst vorgestellte. Bei jeder Boosterung. ACTG 5146. Tabelle 2.oder sogar Einmalgabe möglich geworden. randomisierte Studie stellte dieses bislang weithin akzeptierte Konzept allerdings zumindest bei ausgeprägten Resistenzen in Frage (Demeter 2009). Gewöhnlich wird die Boosterung mit Ritonavir durch ein „/r“ im Anschluss an den Substanznamen kenntlich gemacht. Dies gilt nicht nur für Lopinavir/r.4: Gängige Proteasehemmer-Dosierungen mit Ritonavir-Boosterung Dosen (mg) Atazanavir/r Darunavir/r Darunavir/r Fosamprenavir/r Fosamprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r Lopinavir/r Saquinavir/r Tipranavir/r 1 x 300/100 2 x 600/100 1 x 800/100 2 x 700/100 1 x 1400/200 2 x 800/100 2 x 400/100 1 x 800/200 2 x 1000/100 2 x 500/200 Pillen*/Tag Bemerkung 1x2 2x2 1x3 2x2 1x4 2x3 2x2 1x4 2x3 2x4 Keine Einschränkung Keine Einschränkung Nur bei nicht vorbehandelten Patientenxxx sollte statt Amprenavir verwendet werden nur in den USA (PI-naive) zugelassen wohl vermehrt Nierensteine (?) einzige feste Booster-Kombination nur in den USA zugelassen offiziell zugelassene Boosterung nur bei Vorbehandlung zugelassen *Pillenzahl jeweils inklusive der Ritonavir-Dosis. So ist die interindividuelle Schwankungsbreite der Plasmaspiegel sehr hoch. sollten daher in Zweifelsfällen (mangelnde Wirksamkeit. Die Boosterung mit Ritonavir birgt auch Risiken.

Geboostert ist es dagegen wohl wiederum gleichwertig. Ein Problem von Atazanavir sind die in mehr als 50 % auftretenden BilirubinErhöhungen. in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde. Jemsek 2006). Die Primärresistenz der Substanz liegt bei I50L. Ungünstige Interaktionen gibt es auch mit Protonenpumpenhemmern (siehe Interaktionskapitel). Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (Malan 2008). und bei moderaten PIResistenzen ist die Empfindlichkeit vieler Virusisolate reduziert (Schnell 2003). was wohl sein Hauptvorteil ist. wird die Boosterung mit Ritonavir empfohlen.110 ART Einzelsubstanzen Amprenavir (Agenerase®) war im Juni 2000 der fünfte PI in Europa. Atazanavir (Reyataz®) war im März 2004 der erste Once-Daily-PI auf dem Markt. Ob sich dies klinisch auch in weniger Lipodystrophie niederschlägt. Gatell 2007. Wurde 2004 durch Fosamprenavir (Telzir®. einer Mutation. Problematisch sind zudem einige ungünstige Interaktionen. sollte man die Leberwerte im Auge behalten und Atazanavir bei Ikterus und erheblicher Bilirubinerhöhung (> 5-6 x über Norm) absetzen. In der CASTLE-Studie. wenn von anderen PIs auf Atazanavir umgestellt wird (Wood 2004. Eine Boosterung Atazanavirs mit Ritonavir hat entgegen früheren Berichten wohl doch negative Auswirkungen auf die Lipide (Soriano 2008). So ist ungeboostertes Atazanavir bei vorbehandelten Patienten wohl etwas schwächer als Lopinavir (Cohen 2005). Einige Patienten entwickeln einen Ikterus. Der Mechanismus ähnelt der Konjugierungsstörung beim Morbus Meulengracht. die die Empfindlichkeit von anderen PIs nicht beeinträchtigen soll (Colonno 2003). Soriano 2008). Squires 2004. siehe unten) ersetzt und vom Markt genommen. Die Lipide bessern sich. weshalb unbedingt Ritonavir gegeben sollte (Le Tiec 2005). Soriano 2008). die bei etwa einem Drittel Grad 3-4 erreichen und bei Boosterung häufiger auftreten (Squires 2004. Andererseits gibt es eine ganze Reihe von Kreuzresistenzen. war es virologisch Lopinavir gleichwertig. Bei therapienaiven Patienten wurde es mit zahlreichen anderen Substanzen verglichen. CASTLE führte 2008 zur unbeschränkten Zulassung auch bei therapienaiven Patienten. scheint nach unseren Erfahrungen jedoch fraglich. Niel 2008. die antiretrovirale Potenz war vergleichbar (Sanne 2003). wie einige Studien suggerieren (Haerter 2004. Molina 2008). Im Gegensatz zu anderen PIs sind die Einflüsse von Atazanavir auf das Lipidprofil weniger ungünstig (Sanne 2003. In einer Phase III-Studie war es so effektiv wie Efavirenz (Squires 2004). Obwohl die Hyperbilirubinämie harmlos sein soll und schwere Hepatotoxizität bislang nur vereinzelt beschrieben wurde (Eholie 2004). Inzwischen wurde ein (sonst harmloser) Gendefekt identifiziert (Rotger 2005). Auch wird im Gegensatz zu anderen PIs keine Insulinresistenz induziert (Noor 2004). In Phase II war Atazanavir verträglicher als Nelfinavir. Vor allem bei Kombinationen mit NNRTIs oder Tenofovir sinken die Atazanavir-Spiegel deutlich. Johnson 2006. zumindest bei limitierten PI-Resistenzen (Johnson 2006). bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2008). . Eine randomisierte Studie ergab unter Atazanavir/r erstaunlicherweise etwas weniger Lipoatrophie als unter ungeboostertem Atazanavir (McComsey 2008).

wenn keine Darunavir-Resistenzen bestehen (De Meyer 2008). Insgesamt 11 Resistenzmutationen wurden aus den POWER-Studien identifiziert.Dafür entwickeln etwa 5-15 % der Patienten einen Rash. Die Einmalgabe scheint übrigens auch bei vorbehandelten Patienten möglich. PI-typische gastrointestinale Nebenwirkungen sind moderat. Dies gilt auch für Sildenafil und Östrogenpräparate. in denen Darunavir mit dem neuen NNRTI Etravirin (siehe dort) kombiniert wurde. In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml – ein im Vergleich zum Kontroll-PI (10 %) signifikant besseres Ergebnis. ab 3 Mutationen nimmt die Effektivität von Darunavir deutlich ab (Pozniak 2008). Substanzklassen. die Diarrhoen sogar eher milder als bei anderen PIs (Clotet 2007. eine Kombination sollte vermieden werden. 47. Eine Vorbehandlung mit Amprenavir oder Fosamprenavir scheint die Wirkung Darunavirs nicht zu kompromittieren. überzeugte die Substanz im Salvage-Bereich. früher TMC-114) ist ein PI. 50 und 87 (De Meyer 2006). Weil Darunavir strukturell Fosamprenavir ähnelt. Sie liegen überwiegend an den Codons 32.2. Zwei große Phase IIb-Studien. In der TITAN-Studie an 595 überwiegend mit PIs vorbehandelten (jedoch Lopinavir-naiven) Patienten hatten 71 % nach 48 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden (Clotet 2007). Angesichts seiner hervorragenden Wirkung gegen PI-resistente Viren (Koh 2003) war Darunavir zunächst eine wichtige Option vor allem bei vorbehandelten Patienten mit beschränkten Optionen. was allerdings durch den sehr hohen klinischen Cutoff Darunavirs ausgeglichen wird und klinisch wahrscheinlich nicht bedeutsam ist (Parkin 2008). zur Baseline bestanden zahlreiche Resistenzen. In der ARTEMIS-Studie war Darunavir auch bei einmal täglicher Gabe mindestens so effektiv wie Lopinavir (Ortiz 2008). ist auch das Resistenzprofil relativ überlappend. Getestet wurden mehrere Ritonavir-geboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-PI. Die Vorbehandlung war mit drei Klassen (im Median 11 Substanzen) intensiv. Auch in den beiden großen DUET-Studien. Angesichts der hohen Resistenzbarriere der Substanz sind aktuell auch Studien zur Monotherapie im Gange. Dyslipidämien und Leberwerterhöhungen scheinen kaum eine Rolle zu spielen. Relevante Interaktionen bestehen mit Lopinavir – die Plasmaspiegel von Darunavir sinken. Die Überlegenheit zeigte sich für alle untersuchten Patientengruppen. In 2008 wurde die ursprünglich beschränkte Indikation weiter auf therapienaive Patienten ausgeweitet. Darunavir wird insgesamt gut vertragen. Natürlich ist auch die Wirkung von Darunavir nicht grenzenlos. Madruga 2007). Interessanterweise wurde die Effektivität nicht durch PI-Mutationen kompromittiert (De Meyer 2008). der von der belgischen Firma Tibotec (inzwischen von Johnson & Johnson aufgekauft) entwickelt wurde. Medikamentenübersicht 111 Darunavir (Prezista®. . Auch bei moderater Vorbehandlung war Darunavir gegenüber Lopinavir überlegen. POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA und im Februar 2007 in Europa zur beschleunigten Zulassung bei dieser Patientengruppe. In 2008 wurde die Zulassung jedoch auf alle behandlungsbedürftigen HIV-Patienten ausgeweitet (siehe unten). verglichen mit 60 % unter Lopinavir (Madruga 2007).

mit wechselndem Erfolg ab: In der Atlantic-Studie war es in etwa so effektiv wie Nevirapin (Van Leeuwen 2003). Eine randomisierte Studie (MERIT) konnte kürzlich zwar die Gleichwertigkeit. Fosamprenavir spielt derzeit eher eine untergeordnete Rolle. wenn Fosamprenavir nicht mit Ritonavir geboostert wird. Die Dosis ist 2 x 700 mg Fosamprenavir plus 2 x 100 mg Ritonavir täglich (2 x 2 Pillen). Unter der Boosterung 2 x 800/100 mg Indinavir/r treten allerdings mehr Nebenwirkungen auf (Voigt 2002). spielt Indinavir heute so gut wie keine Rolle mehr in der HIV-Therapie. Resistenzen unter Fosamprenavir/r traten auch nach 48 Wochen nicht auf (MacManus 2004). der anfänglich sehr erfolgreich war (Gulick 1997. weshalb eine gute Hydratation notwendig ist (mindestens 1. In MaxCmin1 war die Aussteigerrate verglichen mit Saquinavir/r deutlich höher (Dragstedt 2003). in der relativ kleinen ALERT-Studie war dies auch im Vergleich mit Atazanavir/r der Fall (Smith 2006). Cholesterinerhöhungen 11 versus 9 %). dass es keine Restriktionen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme gibt. Später schnitt Indinavir. Ein überzeugender Vorteil gegenüber anderen PIs ist nicht zu entdecken. Mehrere Studien haben Fosamprenavir mit anderen PIs verglichen. Die Verträglichkeit von Indinavir ist mäßig. auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit (schwere Diarrhoen 13 versus 11 %. In 5-25 % tritt eine Nephrolithiasis auf (Meraviglia 2002). Bei vorbehandelten Patienten in CONTEXT zeigte sich eine etwas (nicht signifikant) geringere Wirkung von Fosamprenavir/r gegenüber Lopinavir/r (Elston 2004). zumindest ungeboostert. Indinavir (Crixivan®) ist einer der ältesten PI. In der SOLO-Zulassungsstudie war geboostertes Fosamprenavir/r einmal täglich in etwa so wirksam wie Nelfinavir (Gathe 2004). Wichtig: Efavirenz und Nevirapin können die Plasmaspiegel deutlich (und wahrscheinlich klinisch relevant) senken. trockene Haut und Lippen. weshalb die Firma GSK nun die Erweiterung der Zulassung auf die Einmalgabe in Europa nicht weiter verfolgt.112 ART Fosamprenavir (Telzir®. in MaxCmin1 vergleichbar mit Saquinavir-SGC (Dragstedt 2003). Eine ungebooserte Dosis (2 x 1400 mg täglich) oder auch die einmal tägliche Gabe (1 x 1400 mg plus 200 mg Ritonavir) sind in Europa nicht offiziell zugelassen. in 006 dagegen schwächer als Efavirenz (Staszewski 1999).5 Liter täglich). Eine asymptomatische Hyperbilirubinämie ist ebenfalls häufig. Ein Vorteil mag sein. Obwohl bei Boosterung und Spiegelmessung oft die Dosis reduziert werden kann und damit die Toxizität sinkt (Wasmuth 2007). Dies bedeutet vor allem weniger Pillen. Hammer 1997). weshalb eine Ritonavir-Boosterung sinnvoll ist. Wenn man Fosamprenavir trotzdem unbedingt einmal täglich geben will. Fosamprenavir wurde im Juli 2004 zugelassen. Bei therapienaiven Patienten in NEAT war ungeboostertes Fosamprenavir etwas effektiver und verträglicher als Nelfinavir (Rodriguez-French 2004) allerdings war die Aussagekraft dieser Studie angesichts hoher Abbruchraten limitiert. USA: Lexiva™) ist als Kalzium-Phophatester besser löslich und resorbierbar als Amprenavir. In der KLEAN-Studie (Eron 2006) waren bei therapienaiven Patienten keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r zu sehen. Spezifisch für Indinavir sind Hautprobleme. reichen wahrscheinlich auch 100 mg Ritonavir (Hicks 2009). einwachsende Nägel. aber nicht die von der europäischen EMEA geforderte Überlegenheit der einmal täglichen Gabe zeigen. . die an Retinoid-Therapie erinnern: Alopezie. Ungeboostert muss Indinavir dreimal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden (Haas 2000).

die ausgeprägter sind als unter Nelfinavir (Walmsley 2002). Eine Reduktion auf 2 x 2 Tabletten ist so möglich geworden.2. „Meltrex“) hergestellte Tabletten ersetzt. dass eine Kühlung nicht mehr erforderlich ist. möglicherweise aufgrund der schlechteren Verträglichkeit. Medikamentenübersicht 113 Lopinavir/r (Kaletra®) ist seit seiner Zulassung im April 2001 der erste und bislang einzige PI mit einer festen Boosterdosis Ritonavir. Wesentliches Problem von Lopinavir sind gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhoen. Saquinavir (Walmsley 2009). zusätzliches Ritonavir erforderlich ist. Vorteil gegenüber anderen PIs ist nun auch. Resistenzen unter Lopinavir/r-Primärtherapie sind selten. Die Wirksamkeit der Tabletten ist mit den Weichkapseln vergleichbar (Gathe 2008). die in einigen Ländern unter dem Handelsnamen Aluvia® vertrieben wird. aber auch im Hinblick auf Therapieversagen (Dragstedt 2005). Mildvan 2007). 2006 wurden die bisherigen Weichkapseln durch mit der Melt Extrusion Technology (Schmelzextrision. andere lieferten Hinweise für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Ortiz 2008. vor allem hinsichtlich Verträglichkeit. Hinzu kommen neben der Lipodystrophie die oft beachtlichen Dyslipidämien. und wahrscheinlich sind mindestens 6-8 kumulative PI-Resistenzen für ein Therapieversagen nötig (Kempf 2002). dass im Vergleich zu den anderen PIs weder eine Kühlung der Pillen bzw. dass keinen Vorteil im Vergleich zu anderen geboosterten PIs wie Fosamprenavir (Eron 2006). weshalb es lange als der PI der ersten Wahl galt. . die die LopinavirKonzentration um mehr als das 100-fache erhöht (Sham 1998). die unter Once Daily möglicherweise häufiger sind (Johnson 2006). Lopinavir ist noch immer der meistverschriebene PI weltweit. Conradie 2004. ARTEMIS oder CASTLE haben jedoch gezeigt. Dagegen war es in zwei randomisierten Studien virologisch nicht eindeutig besser als geboostertes Atazanavir (Johnson 2006) bzw. Darunavir (Ortiz 2008) oder Atazanavir (Molina 2008) besteht. Lopinavir/r kommt daher sogar für Monotherapien in Frage (siehe Kapitel 6). Die Daten sind allerdings etwas widersprüchlich. Lopinavir/r hat eine hohe genetische Resistenzbarriere. Inzwischen ist auch eine Tablette mit einer pädiatrischen (halbierten) Dosis erhältlich. Friend 2004). Atazanavir (Molina 2008) und Saquinavir (Walmsley 2009). Einige Studien ergaben eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit (Molina 2007. GEMINI. Große. Im Vergleich zu Darunavir war die Wirkung sogar etwas schwächer (Madruga 2007). Auch sind zahlreiche Interaktionen zu bedenken (siehe Kapitel Interaktionen). Bei therapienaiven Patienten war Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie ungeboostertem Nelfinavir signifikant überlegen (Walmsley 2002). In ACTG 5142 war Lopinavir/r sogar Efavirenz unterlegen (Riddler 2008). Gathe 2009). In den USA ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten seit Mai 2005 auch für die Einmalgabe zugelassen. allerdings wohl nicht mehr als unter Fosamprenavir (Eron 2006). randomisierte Studien wie KLEAN. Bei vorbehandelten Patienten schnitt Lopinavir/r im Vergleich zu geboostertem Saquinavir (in der alten Fortovase®-Formulierung) in einer offen randomisierten Studie (MaxCmin2) etwas besser ab. Substanzklassen. jedoch grundsätzlich möglich (Kagan 2003. Fosamprenavir (Elston 2004) – die Patientenzahl war in diesen Studien jedoch relativ klein. Übelkeit). Wesentlicher Vorteil von Kaletra® ist wie erwähnt. In Kombination mit Efavirenz und Nevirapin muss die Dosis erhöht werden.

Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren allerdings in beiden Armen gleich hoch. Vor allem gastrointestinale Beschwerden und periorale Parästhesien sind oft sehr störend. Aufgrund der starken Enzyminduktion bestehen zahlreiche Interaktionen. Wichtig ist der Hinweis an die Patienten. Als alleiniger PI ist Ritonavir dennoch obsolet. In der GEMINI-Studie wurde geboostertes Invirase 500® bei 330 therapienaiven Patienten gegen Lopinavir/r getestet. da es einfach zu schlecht vertragen wird. Gravierende Wirk-Unterschiede waren nach 48 Wochen nicht abzusehen (Walmsley 2009). Vorsicht ist bei Leberfunktionsstörungen geboten. durch die sich bei gleicher Pharmakokinetik (Bittner 2005) die tägliche Pillenzahl auf sechs reduziert (2 x 2 à 500 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir). und viele Medikamente sind bei gleichzeitiger Ritonavir-Gabe kontraindiziert (siehe Kapitel „Interaktionen“).Studien aus der Fortovase®-Zeit sind wahrscheinlich nicht ohne weiteres auf Invirase 500® übertragbar. vor allem Triglyceride. früher Invirase®. fielen unter Saquinavir etwas moderater aus. Die Formulierung Nelfinavir 625 mg (reduziert die Pillenzahl auf 2 x 2 täglich) von Pfizer ist hierzulande nur als Import erhältlich.114 ART Nelfinavir (Viracept®) war 1998 der vierte PI auf dem Markt und lange Zeit eine oft eingesetzte Substanz. Die Lipidveränderungen. Fortovase®) war im Dezember 1995 der erste zugelassene PI und ist bis heute eine der wenigen Substanzen. dass Ritonavir-Kapseln gekühlt gelagert werden müssen – bei Reisen oft ein Problem. weshalb sie hier nicht besprochen werden sollen. Saquinavir (Invirase 500®). spielt Nelfinavir praktisch keine Rolle mehr.bei höheren Pillenzahlen kein wesentlicher Vorteil gegenüber anderen PIs wie Atazanavir. Saquinavir ist somit ein gut verträglicher PI mit einer langen Entwicklungsgeschichte. in ACTG 384 und 364 sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten Efavirenz unterlegen (Albrecht 2001. Das gilt auch für die gleichzeitige Nahrungsaufnahme. Ritonavir (Norvir®) war der erste PI. eine Boosterung mit Ritonavir verbessert die Spiegel nicht. Robbins 2003). bei der anhand klinischer Endpunkte die Wirkung nachgewiesen wurde (Stellbrink 2000). Die früheren Hardgel-(Invirase®) und Softgel (Fortovase®)-Kapseln wurden 2005 durch Invirase 500®-Tabletten ersetzt. Die wichtigste Nebenwirkung sind zum Teil erhebliche Diarrhoen (Saag 2001). wo Roche die Rechte hat und wo in 2007 aufgrund von Verunreinigungen obendrein noch eine Rückrufaktion gestartet werden musste (inzwischen ist es wieder erhältlich). Momentan ist allerdings auch . auch Diarrhoen waren etwas weniger ausgeprägt. Auch metabolische Störungen sind häufiger als unter anderen PIs. Saquinavir wird insgesamt gut vertragen. Ritonavir wird daher heute ausschließlich zum Boostern anderer PIs verwendet. Durch Boosterung mit Ritonavir werden die Plasmaspiegel deutlich erhöht. Dies war auch gegenüber Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie der Fall (Walmsley 2002). Ritonavir inhibiert über das Cytochrom p450-System seinen eigenen Metabolismus. In Europa. Im Vergleich zu NNRTIs oder anderen PIs ist Nelfinavir weniger potent: In der Combine-Studie war es (nicht signifikant) schwächer als Nevirapin (Podzamczer 2002). Die Dosis von 2 x 5 Kapseln/Tag ist so effektiv wie 3 x 3 Kapseln/Tag. dessen Wirkung anhand klinischer Endpunkte belegt wurde (Cameron 1998). . In der dafür üblichen „Baby-Dose“ (2 x 100 mg) wird es besser vertragen. Darunavir oder Lopinavir zu entdecken.

Es ist daher nicht damit zu rechnen. efavirenz. J Virol 2006. da die Rekrutierung zu schleppend verlief.483 intensiv vorbehandelten Patienten. Anson BD. Antivir Ther 2005. Die Spiegel von Abacavir. Holmes B. New Eng J Med 2001. AZT und Etravirin sinken ebenfalls. Medikamentenübersicht 115 Tipranavir (Aptivus®) ist der erste nicht-peptidische PI. Kohlbrenner V. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. Grange S. schnitt es vor allem aufgrund seines Nebenwirkungsprofils schlechter ab (Cooper 2006). so dass eine Doppel-PI-Strategie mit Tipranavir nicht in Frage kommt. Tipranavir zeigt eine gute Wirksamkeit gegen PI-resistente Viren (Larder 2000). . Hammer SM. Saquinavir. Blockade of HERG channels by HIV protease inhibitors. DDI muß in zweistündigem Abstand eingenommen werden. Zur Zulassung führten zwei große randomisierte Phase-III-Studien (RESIST-1 in den USA und RESIST-2 in Europa) an 1.2. Lancet 2005. Die bislang angestellten Quervergleiche sind angesichts der sehr heterogenen Patientenpopulationen in den RESIST-(Tipranavir) bzw. Schapiro J. Bei deutlich erhöhten Transaminasen (5-10 fach) sollte es abgesetzt bzw. der im Juli 2005 in Europa für mehrfach vorbehandelte Patienten zugelassen wurde. et al. Ein direkter Vergleich (POTENT) zu dem Konkurrenz-PI Darunavir wurde unlängst beendet. Mayers D. Bittner B. Ackerman MJ. V82A/F/L/T und I84V hat Tipranavir noch beachtliche Effekte. et al. Bosch RJ. 2006. Weaver JG. Sirivichayakul S. dass die aktuelle Indikation („mehrfach vorbehandelte Erwachsene mit Viren. 80:10794-10801. Baxter J. Selbst bei den Resistenzmutationen L33I/V/F. Wesentliche Nebenwirkungen sind Dyslipidämien. 365:682-6. Atazanavir und Amprenavir fallen signifikant ab. Literatur zu Proteasehemmern Albrecht M. POWER-(Darunavir) Studien wenig aussagekräftig. Genotypic changes in HIV-1 protease associated with reduced susceptibility and virologic response to the protease inhibitor tipranavir. Substanzklassen. Absence of resistance mutations in antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-boosted saquinavir. Nelfinavir. Alle Patienten erhielten entweder Tipranavir oder einen Vergleichs-PI. die gegen mehrere PIs resistent sind“) erweitert wird. Scherer J. gar nicht erst begonnen werden. 84 und 90). die in den RESIST-Studien ausgeprägter waren als unter Vergleich-PIs (Grad 3-4 Erhöhungen der Triglyceride: 22 versus 13 %). Ananworanich J. Allerdings ist die Wirkung nicht unbegrenzt – bei einer Kombination dieser Mutationen ist die Empfindlichkeit auf Tipranavir deutlich reduziert (Baxter 2006). Riek M. Saquinavir 500 mg film-coated tablets demonstrate bioequivalence to saquinavir 200 mg hard capsules when boosted with twice-daily ritonavir in healthy volunteers. Antivir Ther. Hall D. Bei therapienaiven Patienten. die Kombination mit Delavirdin kontraindiziert. 345:398-407. Hinzu kommen einige ungünstige Interaktionen (siehe Interaktions-Kapitel): Die Spiegel von Lopinavir. Tipranavir ist heute eine wichtige Option für mehrfach vorbehandelte Patienten mit PI-resistenten Viren. 82. Einschlusskriterien waren eine Viruslast von mindestens 1. Nach 48 Wochen war Tipranavir dem Vergleichsarm immunologisch und virologisch überlegen (Hicks 2006).11:631-635. Boucher C. verwendet werden sollten 2 x 200 mg (2 x 2) Ritonavir (McCallister 2004). 10:803-10. in denen Tipranavir mit Lopinavir verglichen wurde. so dass diese Kombinationen auch eher nicht zu empfehlen sind. sowie teilweise deutliche Erhöhungen der Transaminasen (Grad 34: 7 versus 1 %). jeweils zum Essen eingenommen.000 Kopien/ml und mindestens eine primäre PI-Mutation (nicht mehr als 2 Mutationen an den Codons 30. et al. Lipide und Transaminasen sollten unter Tipranavir beobachtet werden. Hirschel B. Die mäßige orale Bioverfügbarkeit erfordert die Boosterung mit Ritonavir. jeweils kombiniert mit einer je nach Resistenzlage optimierten Therapie.

Le Tiec C. for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. AIDS 2000. King MS. Yates P. Limoli K. et al. Condra JH. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. AIDS 2004. Sloan LM. 337: 734-9. Emergence of a novel lopinavir resistance mutation at codon 47 correlates with ARV utilization. Salhi Y. 370:49-58. Antimic Ag Chemo 2003. JAMA. Hammer SM. Zala C. Rodriguez C.asm. Hicks CB. Antivir Ther 2003. 42:273-80. Dejesus E. et al. Thompson MA. Koh Y. Yates PJ.116 ART Cameron DW. treatment-experienced patients with no baseline resistance-associated mutations to darunavir. et al. Vangeneugden TJ. 2 and 3 pooled analysis. Drug resistance and predicted virologic responses to HIV type 1 protease inhibitor therapy. HIV-1infected patients. Salmon-Ceron D. et al. Dual vs single protease inhibitor therapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. 8th ICDTHI 2006. each administered in combination with zidovudine plus lamivudine. Kempf DJ. AIDS 2004. 18:1965-6. Elston RC. Rozenbaum W. Dragstedt UB. et al. Jiang H. Schleif WA. Conradie F. MacManus S. DeMasi R. CID 2007. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir. Influence of baseline protease inhibitor resistance on the efficacy of darunavir/ritonavir or lopinavir/ritonavir in the TITAN trial. et al. Efficacy and safety of two doses of tipranavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir-based therapy in antiretroviral-naive patients: results of BI 1182. Cooper D. Ive P. Eholie SP. Clinical pharmacokinetics and summary of efficacy and tolerability of atazanavir. Kumar G. et al. J AIDS 2002. Lancet 2007. Schechter M.org/cgi/content/abstract/47/10/3123 Lallemand F. Wood R. AIDS 2004. Hughes MD. Bellos N. Nakata H. Nature 1995. 2009 Mar 25. AIDS 2009. 30: 187-90. Isolated lopinavir resistance after virological rebound of a rit/lopinavir-based regimen. et al. 14:1943-8. Regression of lipodystrophy in HIV-infected patients under therapy with the new protease inhibitor atazanavir. Clotet B. 18:651-5. 44:1035-50. Antivir Ther 2005. et al. Barrail A. Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. 10:735-43. Silva BA. Venter W. N Engl J Med 1997. De Paepe E. J AIDS 2008. AIDS 2006. Shenderovich M. Cohen DE. et al. Thiry A. et al. Lazzarin A. 182: 758-65. Condra JH. Miralles GD. Heseltine PNR. Saag MS. 18:1084-5. Hertogs K. Heath-Chiozzi M.33. AIDS 2004. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. et al. Hammer SM. Ruxrungtham K. Body fat and other metabolic effects of atazanavir and efavirenz. Hicks CB. 18:1529-37. 49:179-82. Analysis of the virological response with respect to baseline viral phenotype and genotype in PI-expe-rienced HIV-1-infected patients receiving lopinavir/ritonavir therapy. 18:952-5. Mellors JW. Gulick RM. 18:1610-1. Madruga JV. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. http://aac. AIDS 2000. Petropoulos CJ. Serfaty L. Parkin N. 7:165-174. et al. Eron J. Colonno RJ. Blahy OM. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir. et al. Mueller M. Dragsted UB. Pedersen C. Danner S. 47:1324-33. . Abstract PL13. et al. 188:635-42. Gather J.288:169-80. et al. et al. A randomized trial to evaluate lopinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in HIV-1-infected patients: the MaxCmin2 trial. Antimicrob Agents Chemother 2003. Linard F. 368:466-475. Ziermann R. de Béthune MP. Sexual dysfunction in 156 ambulatory HIV-infected men receiving HAART combinations with and without protease inhibitors. in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Elston RC. De Meyer S. Tisdale M. In vivo emergence of HIV-1 variants resistant to multiple protease inhibitors. Curr Med Res Opin 2005. et al. et al. Chavez L. Antimicrob Agents Chemother 1997. Bloor S. Randomised trial to evaluate indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in human HIV type-1 infected patients: the MaxCmin1 trial. et al. Isaacson JD. JAMA 2002. et al. HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. Comparative studies of two-times-daily versus three-times-daily indinavir in combination with zidovudine and lamivudine. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable. Picchio G. 41:654-60. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. et al. et al. et al. CID 2006. XV Int AIDS Conf 2004. Vangeneugden T. Gathe JC Jr. boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. Larder BA. 21:1683-92. Jemsek JG. 368:476-482. Parkin N. ACTG 320. AIDS Res Hum Retroviruses. Acute hepatic cytolysis in an HIV-infected patient taking atazanavir. Glasgow. Activities of atazanavir (BMS-232632) against a large panel of HIV type 1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. Maeda K. et al. Haas DW. Cohen C. Molina JM. 337:725-33. Lancet 2006. 8:S54. Scotland. A randomized trial of therapeutic drug monitoring of protease inhibitors in antiretroviral-experienced. et al. et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. Phenotypic and genotypic determinants of TMC114 (darunavir) resistance: POWER 1. 374:569-71. Yeni P. Antiviral Therapy 2002. Demeter LM. Haerter G. J AIDS 2009 Feb 16. Giami A. Nieto-Cisneros L. Havlir D. Grinsztejn B. Sanne I. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Liegler T. Vaida F.369:1169-78. 23:357-68. Mukherjee AL. Comparison of atazanavir with lopinavir/ritonavir in patients with prior protease inhibitor failure: a randomized multinational trial. et al. AIDS 2004. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. J Inf Dis 2003. 2006. Gathe J. Glasgow. De Meyer SM. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant HIV in vitro. de Béthune MP. 20:711-718. Squires KE. Zajdenverg R. et al. Arathoon E.4. Abstract MoOrB1055. Gerstoft J. et al. Marsh KC. Failure of lopinavir-ritonavir (Kaletra)-containing regimen in an antiretroviral-naive patient. Kempf DJ. J AIDS 2008. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. Spinosa-Guzman S. Goujard C. Kagan RM. Bangkok. zidovudine. Arathoon E. De Meyer S. Gatell J. 49:563-4. Friend J. Lacombe K. and lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. 14: 1973-8. Cooper DA. Ramnarayan K. Efficacy of once-daily darunavir/ritonavir 800/100 mg in HIVinfected. Hill A. Lancet 2006. Clin Pharmacokinet 2005. N Engl J Med 1997. Johnson M.296:827-843. Youle M. Lancet 2007. 47: 3123-3129. AIDS 2004. Cahn P. each in combination with abacavir-lamivudine. Gerstoft J. et al.44:1484-92. 96-week comparison of once-daily atazanavir/ritonavir and twice-daily lopinavir/ritonavir in patients with multiple virologic failures. 8th ICDTHI 2006. Lancet 1998. et al. Hammer SM. 351:543-9. Berger D. Abstract P196. Lefebvre E. et al. Pharmacokinetic enhancement of inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. McMurchie M. J Infect Dis 2000. Manfras BJ. Taburet AM. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. Treatment with indinavir. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatmentexperienced. Bennett KK. Arlotti M.

Garcia-Gasco P. Parkin N. Lazzarin A. 35:376-82. David N.63:901-8. Krantz E. JAIDS 2004. and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults.23:1505-14. Meraviglia P Angeli E. Valdez H. First-line ritonavir/indinavir 100/800 mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. Squires K. 61:200-5. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. Malan DR. 349: 2293-303. Bredeek U. Lancet 2008. Abstract TuPeB069. Saag MS. Changes in body composition with ritonavir-boosted and unboosted atazanavir treatment in combination with lamivudine and stavudine: A 96-week randomized. Nolan D. The effects of HIV protease inhibitors atazanavir and lopinavir/ritonavir on insulin sensitivity in HIV-seronegative healthy adults. et al. Risk factors for indinavir-related renal colic in HIV patients: predictive value of indinavir dose/body mass index. Randomized comparison in treatment-naïve patients of once-daily vs twice-daily lopinavir/ritonavir-based art and comparison of once-daily self-administered vs directly observed therapy. et al. safety. Results of a phase 2 clinical trial at 48 weeks (AI424-007): a dose-ranging. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy. Smith K. 42:3218-24. et al. 20:295-307. J Antimicrob Chemother 2007. Van Leeuwen R. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir. 22:1389-1397. N Engl J Med 2002. N Engl J Med 2003. Opravil M. Chappey C. Robbins GK. J AIDS 2008. et al. Darunavir/amprenavir cross-resistance in clinical samples submitted for phenotype/genotype combination resistance testing. N Engl J Med 2003. each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine. Clin Drug Invest 2000. 18:2137-2144. 15:1971-8. 32:18-29. J AIDS 2004. 341:1865-73. lopinavir. with or without ritonavir. controlled study. et al. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. Katlama C. Stellbrink HJ. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. J AIDS 2004. Molla A. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Lefebvre E. et al. Consiglio E. Beatty G. Sension M. Antimicrob Agents Chemother 1998. et al. Youle M. 15th CROI 2008. Dejesus E. N Engl J Med 2008. Mildvan D. et al. AIDS 2001. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. Bleiber G. 63:2555-74. Clumeck N. Vispo E. Schrooten W. Wirtz V. Boston. Piliero P.2. Ferrer E. David N. Del Sorbo F. Weinberg W. Tebas P. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz. 358:2095-2106. Stawiski E. McGrath D. 24:1275-80. Shafer RW. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in ART-naive HIV-1-infected patients. 349: 2304-15. McComsey G. et al. AIDS 2003. J AIDS 2003. Kempf DJ. Podsadecki TJ. Hammond J. 372:646-655. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Clin Infect Dis. for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Morales-Ramirez J. 4th IAS 2007. AIDS Res Hum Retroviruses 2007. J Antimicrob Chemother 2008. 17:1258-61. AIDS 2003. Parker RA. Walmsley S. Noor MA. et al. Phanuphak P. safety. de Béthune MP. et al. et al. and efficacy comparative trial of atazanavir at three doses in combination with didanosine and stavudine in antiretroviral-naive subjects. et al. 3:277-282. Curry K. J Infect Dis 2005. Antivir Ther 2002. et al. et al. AIDS 2004. Efficacy and safety of atazanavir. Cahn P. and atazanavir in a panel of clinical samples. Hawkins DA. 46th ICAAC 2006. McCallister S. 35:22-32. et al. King M. Avihingsanon A. Taffe P. Abstract 607. Shafer RW. Haubrich R. Slim J. Wasmuth JC. et al. et al. Eur J Clin Pharmacol 2007. Boghossian J. Soriano V. Drugs 2003. Schmidt B. Gray GE. 15: 1019-23. et al. AIDS 2001. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. Krantz E. Abstract H-1670. Pozniak A. Randomised. Gatell JM. Johnson MA. et al. ABT-378. 17:987-99. Abstract 138. Youle M. Sham HL. et al. each in combination with tenofovir and emtricitabine. Evaluation of the impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on lipid profiles – data from the 24-week interim analysis of the Gemini Study: saquinavir/r (SQV/r) BID vs lopinavir/r (LPV/r) BID plus emtricitabine/tenofovir (FTC/TDF) QD in ARVnaïve HIV-1-infected patients. Substanzklassen. Sexual dysfunction associated with protease inhibitor containing HAART. J AIDS 2004. with or without ritonavir. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. Randomized. Molina JM. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twicedaily regimen through 96 weeks. Wickesberg A. double-blind comparison of two nelfinavir doses plus nucleosides in HIV-infected patients (Agouron study 511). J AIDS 2009 Feb 12. Echevarria J. Los Angeles. multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Voigt E. et al. A 14-day dose-response study of the efficacy. efavirenz plus indinavir. 36: 1011-1019. 36:684-692. Moschik G. Lambertz I. 47:161-167. Tierney C. AIDS 2002. 192:1381-6. Wasmuth JC. Walmsley S. Andrade-Villanueva J. Rotger M. Study 006 Team. 16:2089-2093. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine. Molina JM. Walmsley S. Colebunders R. Coakley E. et al. Podzamczer D. Maintenance of indinavir by dose adjustment in HIV-1-infected patients with indinavir-related toxicity. as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. DiRienzo AG. AIDS Res Hum Retroviruses 2008. Schnell T. 346:2039-46. and pharmacokinetics of the nonpeptidic protease inhibitor tipranavir in treatment-naive HIV-1-infected patients. Sydney. J AIDS 2008. Hill A. Tashima KT. 7:81-90. Staszewski S. San Francisco.60:1195-205. Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients. et al. Wood R. Riddler SA. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir. O'mara E. as initial therapy for patients infected with HIV. et al. Avihingsanon A. Medikamentenübersicht 117 Malan DR. HIV Med 2002. et al. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. 14th CROI 2007. Khanlou H. et al. a highly potent inhibitor of the HIV protease. 2009 Mar 20. Bernstein B. 47:161-7. De Gruttola V. Smeaton LM. Effect of baseline viral susceptibility on response to darunavir/ritonavir versus control protease inhibitors in treatment-experienced HIV type 1-infected patients: POWER 1 and 2. . DeJesus E. Voigt E. Squires K. Rightmire A. et al. Murphy RL. Efficacy and safety of atazanavir. et al. Wirtz V. et al. Sanne I. as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. AIDS 2008. Ortiz R. et al. et al. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia. Gross R. Rodriguez-French A. N Engl J Med 1999. Robbins GK.

. 100:10598-602). dass die Entry-Inhibitoren nicht intrazellulär wirken. Während die Attachment-Inhibitoren noch in klinischer Erprobung sind. Die Fusion von Virus und Zelle Abbildung 1: Der Eintritt von HIV in die Wirtszelle („host cell“) mit den drei entscheidenden Schritten (Grafik mit freundlicher Genehmigung aus: Moore JP.118 ART Entry-Inhibitoren Wirkungsweise Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen: 1. PNAS 2003. Alle drei Schritte des Eintritts können medikamentös gehemmt werden. Die Bindung an Korezeptoren und schließlich 3. Korezeptorantagonisten (hier sind je nach Korezeptor noch CCR5. Maraviroc und T-20 werden in diesem Kapitel besprochen.und CXCR4-Antagonisten zu unterscheiden) und Fusions-Inhibitoren. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“) 2. Schritt 3 durch Fusions-Inhibitoren gehemmt. Wesentlicher Unterschied zu diesen Medikamenten ist die Tatsache. für weitere Entry-Inhibitoren sei auf das nächste ARTKapitel 2009/2010 verwiesen. sondern bereits zu einem früheren Zeitpunkt im Replikationszyklus von HIV ansetzen . Schritt 2 durch Korezeptorantagonisten blockiert. gibt es mit Maraviroc in der Gruppe der Korezeptorantagonisten und mit T-20 als erstem Fusionsinhibitor bereits zugelassene Präparate. werden zum jetzigen Zeitpunkt sehr vereinfachend als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Diese waren nach den NRTIs.ein Umstand. von dem man sich generell eine bessere Verträglichkeit erhofft. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. NNRTIs und den PIs die vierte Wirkstoffklasse in der antiretroviralen Therapie. Doms RW. Attachment-Inhibitoren. Alle drei Wirkstoffklassen. Schritt 1 wird durch Attachment-Inhibitoren verhindert.

Viren mit einer Präferenz für CXCR4 heißen dagegen X4-Viren.2. R5-Viren sind Viren. . Substanzklassen. bei weniger als 25 CD4-Zellen/µl dagegen in über 50 % der Patienten (Brumme 2005). Unlängst wurde ein Fall eines HIV-Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie und allogener Stammzelltransplantation veröffentlicht. Reine X4Populationen gibt es dagegen fast nur in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Brumme 2005). Die medikamentöse CCR5-Rezeptor-Blockade durch so genannte CCR5-(Korezeptor)Antagonisten ist somit ein ein attraktives therapeutisches Ziel. Medikamentenübersicht Korezeptorantagonisten 119 Allgemeines Neben dem CD4-Rezeptor braucht HIV für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren. Bei einigen Menschen besteht eine angeborene. Je höher die CD4-Zellen und je niedriger die Viruslast. Der Rezeptor-Tropismus korreliert mit dem Infektionsstadium. Bei therapienaiven Patienten liegen in etwa 80-90 % R5-Populationen vor. dass CCR5-Antagonisten eher früh im Krankheitsverlauf eingesetzt werden sollten. Benannt wurden diese Rezeptoren nach ihren natürlichen Chemokinen. Oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl sind sie nur in 6 % zu finden. Liu 1996. bei vorbehandelten sind es etwa 50 % (Hoffmann 2007). Dies bedeutet. Diese ist meist auf eine 32-Basenpaar-Deletion im CCR5-Gen (∆32Mutation) zurückzuführen. Das Fehlen des CCR5-Rezeptors aufgrund dieses Gendefekts bleibt offenbar sonst weitgehend ohne Krankheitswert.nach der Transplantation blieb die Viruslast auch ohne ART über fast zwei Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009). HIV-Varianten benutzen entweder CCR5. die Mitte der 90er Jahre entdeckt wurden (Alkhatib 1996. Bei CCR5Rezeptoren sind es die „CC-Chemokine“ MIP und RANTES. darüber hinaus gibt es noch Mischpopulationen von R5. treten erst in späten Stadien auf. Scarlatti 1997). reine X4-Populationen sind sehr selten. Der Tropismuswechsel von R5 zu X4 geht häufig mit einer Krankheitsprogression einher (Connor 1997. Bei den meisten HIV-Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden. Entsprechend ihrem Rezeptortropismus werden HIV-Varianten als R5 bezeichnet. die wahrscheinlich auch ein breiteres Spektrum von Zellen infizieren können. bei einer Infektion verläuft die Progression zu AIDS langsamer (Dean 1996. Ihre Rolle dürfte eher im „Ersatz“ herkömmlicher antiretroviraler Substanzen liegen. Sie kommen außerdem fast nur in X4/R5-Mischpopulationen vor. Menschen mit einem solchen Gendefekt infizieren sich schlechter mit HIV. X4-Viren. die vorwiegend Makrophagen infizieren (früher: „M-trope“ Viren). dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war . Samson 1996). X4 Viren infizieren vorwiegend T-Zellen (früher: „T-trope“ Viren). Die beiden wichtigsten sind CCR5 und CXCR4. bei CXCR4Rezeptoren ist es das „CXC-Chemokin“ SDF-1. Als Salvage-Strategie sind sie bei vielen Patienten mit fortgeschrittener Infektion (und X4-Viren) oft ungeeignet. Deng 1996. die mitochondriale Toxizität zu reduzieren.oder CXCR4-Rezeptoren für den Eintritt in die Zielzelle. reduzierte Expression des CCR5Rezeptors. um so eher liegen R5-Viren vor (Moyle 2005. „Dualtrope“ Viren können beide Rezeptoren benutzen. wenn sie CCR5 als Korezeptor benutzen. wenn es zum Beispiel darum geht. die normalerweise an sie binden.und X4-Viren. Doranz 1996). Deren Nomenklatur leitet sich von der Aminosäurensequenz ab.

ucsd. Diese X4-tropen Viren entstehen aber wohl nur sehr selten tatsächlich neu. Die Kostenerstattung für den Tropiusmustest ist noch nicht abschließend geklärt bislang bleibt sie noch an den Herstellerfirmen der CCR5-Antagonisten hängen. Durch die dadurch bessere Vorhersage des Tropismus wird wahrscheinlich auch die Effektivität der CCR5-Antagonisten erhöht (Saag 2008. Dennoch scheint nach dem aktuellen Kenntnisstand die genotypische TropismusTestung geeignet. ein selektionsbedingter Shift hin zu X4-Viren zu beobachten. Tropismus-Shift und andere Konsequenzen Unter CCR5-Antagonisten ist oft bei Patienten. In einer Pilotstudie. Genotypische Tests benötigen wahrscheinlich weniger Viren. Allerdings scheint der Tropismus nicht nur durch die Sequenz der V3 Schleife determiniert zu werden – Viren mit identischer V3Schleife können sich im Tropismus unterscheiden (Huang 2006. Diesen Interpretationssystemen liegen bioinformatische Methoden zugrunde. die unter anderen Substanzen an Nebenwirkungen leiden.html • geno2pheno . den aufwändigen phänotypischen Trofile-Assay ersetzen zu können. Su 2008). aber auch mit Phenoscript® (VIRalliance) oder XtrackC/PhenX-R® (inPheno) mehrere kommerzielle Assays zur Verfügung.http://www. solange die Viruslast gut supprimiert war . nicht in Frage. den Tropismus auch aus proviraler DNA bei Patienten mit geringer Viruslast zu bestimmen. in der Patienten mit X4/R5-Mischpopulationen Maraviroc erhielten. Eine neue Version. Momentan konzentriert man sich auf die V3 Schleife des Hüllproteins gp120. gelingen nur bei mindestens 500-1000 Viruskopien/ml und dauern mehrere Wochen.org.genafor. ob der Einsatz eines CCR5Antagonisten überhaupt Sinn macht.washington. Diese Tests sind jedoch kompliziert. doch ist schon allein aus Kostengründen ein Test vor Therapie notwendig. Für eine phänotypische Tropismusbestimmung stehen mit vor allem mit dem Trofile® (Monogram Biosciences).http://genomiac2.120 ART Tropismus-Test Zwar scheinen CCR5-Antagonisten bei X4/R5-Mischpopulationen ohne negative Effekte zu bleiben (siehe unten). CCR5-Antagonisten kamen bisher trotz ihrer bislang guten Verträglichkeit für die vielen Patienten. Die technisch einfachere und kostengünstigere genotypische Tropismusbestimmung wurde kürzlich validiert (Sierra 2007). deren Therapie virologisch nicht erfolgreich ist. Briz 2006). um individuell zu klären. sondern werden wahrscheinlich aus präexistenten Pools selektioniert (Westby 2006). .edu:8080/wetcat/v3.microbiol.edu/computing/pssm/ • WetCat .die phänotypische Testung erfordert eine Viruslast von mindestens 1000 Kopien/ml.http://ubik. waren die CD4-Zellen gegenüber Plazebo sogar erhöht (Mayer 2006) – eine durch den X4-Shift bedingte HIV-Progression unter CCR5-Antagonisten scheint derzeit also eher unwahrscheinlich. die den Korezeptorgebrauch anhand der V3-Region vorhersagen: • WebPSSM . Inzwischen gibt es frei via Internet verfügbare Interpretationssysteme. die anhand phänotypisch und genotypisch charakterisierter Proben trainiert wurden. Aktuell wird versucht. Low 2007). da HIV mit dieser Region an den Korezeptor bindet (Jensen 2003. Trofile ES® (enhances sensitivity) erfasst bereits sehr kleine Mengen an dualtropen oder X4Viren.

Substanzklassen. Ein anfangs etwas beunruhigender Berichte von Tumorerkrankungen in einer Studie mit Vicriviroc (Gulick 2007) haben sich in sämtlichen Folgestudien nicht bestätigt. . R5A = CCR5-Antagonist Was für Konsequenzen könnte die CCR5-Blockade sonst noch haben? Obwohl Patienten mit dem angeborenem ∆32-Gendefekt für den CCR5-Rezeptor normalerweise gesund sind. ob bei ihnen bestimmte Erkrankungen häufiger oder möglicherweise sogar seltener sind als bei Patienten ohne diesen Gendefekt. Überdies könnte das Andocken an den Rezeptor möglicherweise auch eine Autoimmunreaktion auslösen. Eine Analyse sämtlicher Phase-I-II-Studien unter Maraviroc ergab zudem keine negativen Auswirkungen auf die Immunfunktion (Ayoub 2007). Am intensivsten diskutiert wurde ein vermehrtes Auftreten von West-Nil-Virusinfektionen (Glass 2006) oder FSME (Kindberg 2008). Allerdings ist angesichts der zeitlich noch begrenzten Erfahrungen mit CCR5-Antagonisten Wachsamkeit geboten. Menschen mit der ∆32Deletion sind deshalb in zahllosen Studien untersucht worden. dagegen scheint die ∆32-Deletion protektiv für Rheuma zu sein (Review: Prahalad 2006).2. Durch die Bindung in eine transmembrane Tasche wird das Rezeptormolekül räumlich verändert. gibt es Befürchtungen. Medikamentenübersicht 121 Keine Infektion Hochaffine Bindung g gp120 p Bindungsstelle durch CCR-Antagonisten verändert: keine Bindung von gp120 mehr möglich g gp120 p R5A CCR5 Infektion CCR5 Abbildung 2: Wirkung der allosterischen CCR5-Antagonisten Maraviroc (und Vicriviroc). Insgesamt ist die Studienlage derzeit jedoch noch so heterogen und oft auch widersprüchlich. Dies trat bislang im Affenmodell nicht auf (Peters 2005). Der Rezeptor wird also nicht einfach nur besetzt. dass eine medikamentöse Blockade dieser Rezeptoren negative Folgen haben könnte – Motto: zu irgendetwas muss dieser Chemokin-Rezeptor doch schließlich gut sein. dass nicht von einer eindeutigen Assoziation des Gendefekts mit bestimmten Erkrankungen gesprochen werden kann. was dann letztlich die Bindung des viralen Proteins gp120 an den Rezeptor unmöglich macht.

USA: Selzentry®) ist der erste und bislang einzige CCR5Antagonist. der im September 2007 für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen wurde. Die Verträglichkeit von Maraviroc war ausgezeichnet und unterschied sich nicht von Plazebo. Überdies hatte der durch den selektionsbedingte Shift hin zu X4Viren.049 mehrfach vorbehandelte Patienten mit R5-Viren und mindestens 5. die Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz zu zeigen und Maraviroc für die Primärtherapie flottzumachen. In dieser waren keine Effektivitätsunterschiede mehr erkennbar. Maraviroc bindet allosterisch an den Rezeptor.2 %). . In diese waren 1. Der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml lag nach 48 Wochen unter Maraviroc etwas niedriger als unter Efavirenz (65. dass fast 4 % Patienten im MaravirocArm in den Wochen zwischen Screening und Baseline einen Shift von R5.122 ART Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) Maraviroc (Celsentri®.zu dualtropen Viren gezeigt hatten. Der Effekt zeigte sich in verschiedenen Patientenpopulationen. Virologisches Versagen wurde häufiger beobachtet (11.3 %). doch das primäre Ziel der Studie. Auch an therapienaiven Patienten wurde Maraviroc bereits getestet (Saag 2007). Kanada) und MOTIVATE-2 (Europa. sensitiveren Test nicht relevant gewesen wäre (Heera 2008). Australien. wurde nicht ganz erreicht. Fätkenheuer 2008). der bei der Hälfte der Patienten ohne virologischen Therapieerfolg zu beobachten war. USA). Eine retrospektive Nachuntersuchung der MERIT-Patienten mittels des verbesserten Trofile-Assays scheint dies zu bestätigen (Saag 2008). was die Bindung des viralen Proteins an den Rezeptor erschwert (siehe Abbildung 2). dass der Unterschied zwischen Maraviroc und Efavirenz bei einem besseren. eine Entscheidung wird in 2009 erwartet. sondern verändert das Rezeptormolekül räumlich über die Bindung in eine transmembrane Tasche.9 versus 4. Die Patienten erhielten entweder 300 mg Maraviroc einmal täglich. Unter Maraviroc-Monotherapie fiel die Viruslast nach 10-15 Tagen um etwa 1. 150 mg Maraviroc zweimal täglich oder Plazebo zu einer je nach Resistenzlage „optimierten“ Therapie – in dieser waren allerdings andere wichtige Salvage-Substanzen wie Darunavir. Eine retrospektive Analyse ergab zudem. Auf Basis dieser Daten hat die Firma daher trotzdem die Zulassung auch für therapienaive Patienten beantragt.6 Logstufen (Fätkenheuer 2005). darunter Patienten mit hoher Viruslast und mit multiplen Resistenzen (Fätkenheuer 2008). Dies lässt vermuten.3 versus 69. besetzt ihn also nicht nur. In der MERIT-Studie erhielten 721 Patienten zu AZT+3TC entweder Efavirenz oder Maraviroc 300 mg zweimal täglich (ein Once-Daily-Arm mit Maraviroc war Anfang 2006 wegen schlechterer Wirksamkeit vorzeitig gestoppt worden). MOTIVATE-1 (USA. Nach 48 Wochen lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in den Maraviroc-Armen deutlich höher als unter Plazebo (46 % und 43 % gegenüber 17 %). Etravirin oder Raltegravir nicht erlaubt. Erstaunlicherweise wurde der Wirksamkeitsunterschied nur in Ländern der südlichen Hemisphäre beobachtet. offensichtlich keine negativen Konsequenzen.000 Kopien/ml aufgenommen worden. Zur Zulassung führten zwei identisch designte Phase-III-Studien. Zwar stiegen die CD4-Zellen deutlicher an. die entweder mit drei Klassen vorbehandelt waren und/oder bei denen gegen alle drei Klassen virale Resistenzen vorlagen (Gulick 2008. Bei diesen war das Ansprechen besonders schlecht.

Yi Y.2. J Exp Med 2006. 46th ICAAC 2006. Glass WG. Brumme ZL. Pozniak AL. N Engl J Med 2009. San Francisco. et al. Russell D.381:661-6. Sheridan KE. Landau NR. Carrington M. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc. 185:621-8. Mayer HB. Broder CC. entweder an den durch Maraviroc räumlich veränderten CCR5-Rezeptor zu binden oder aber die Affinität der Viren für ungebundene CCR5-Rezeptoren zu erhöhen (Westby 2007. J Infect Dis 2005. et al. Eine Lebertoxizität. 359:1442-1455. McHale M. Cell 1996. Reynes J. et al. et al. A review of the markers of immune function during the maraviroc phase 1 and 2a studies. et al. J Antimicrob Chemother 2006. Science 1996. De Jesus E. Fransen S. AIDS Rev 2003. dass sich die empfohlene Maraviroc-Dosis nach der Begeittherapie richtet (Abel 2005). 5:104-112. 15th CROI 2008. N Engl J Med 2008.6 % unter Efavirenz. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the beta-chemokine receptors CKR-5. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in treatment-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 48-week combined analysis of the MOTIVATE Studies. treatment-experienced patients: ACTG 5211. Change in coreceptor use coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1-infected individuals.196:304-12. Quebec. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. die Viren können dabei R5-trop bleiben – ein Shift zu X4 ist also nicht notwendig. et al. Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretroviral-naive individuals. Soriano V. 359:1429-1441. N Engl J Med 2008. Nature 1996. Dean M. allerdings stiegen wie erwähnt unter Maraviroc überraschenderweise die CD4-Zellen deutlich an (Mayer 2006). Briz V. Boston Huang W. Poveda E. et al. Konourina I. Su Z. Fatkenheuer G. et al. Muirhead G. van der Ryst E. et al. J Exp Med 1997. 360:692-8. Goodrich J. et al. a new CCR5 antagonist. Alkhatib G. Heera J. 203:35-40. Fätkenheuer G. Gulick RM. Lalezari J. . et al. 7th IWCPHT 2005. 15th CROI 2008. Abstract 509. Bei geboosterten PIs (außer Tipranavir) wird die übliche Dosis von 2 x 300 mg halbiert. Ayoub A. Science 1996. Cohen C. Nelson M. Abstract 40LB. Ceradini D. Wie ist die Wirkung bei Non-R5-Viren? In einer doppelblind randomisierten PhaseII-Studie an 113 vorbehandelten Patienten hielt sie sich nach 24 Wochen erwartungsgemäß in Grenzen. Doranz BJ.273:1856-62. Die Mutationen sind vor allem in der Spitze der Schleife lokalisiert und könnten dem Virus helfen. Turner K.272:1955-8. bei Efavirenz (oder auch anderen Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Carbamazepin) muss sie dagegen verdoppelt werden. Gulick RM. van't Wout AB. Abstract 792. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. McDermott DH. Boston. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc. Rucker J. Medikamentenübersicht 123 Wie in den MOTIVATE-Studien beeindruckte auch in MERIT die gute Verträglichkeit von Maraviroc. Flexner C. Literatur zu Korezeptorantagonisten und zu Maraviroc Abel S. Abstract H-245. wie sie unter dem inzwischen gestoppten CCR5-Antagonisten Aplaviroc beobachtet worden war (Steel 2005). Los Angeles. Abstract 929. Lewis 2008). Jensen MA. Auch die Lipidprofile fielen deutlich günstiger aus (DeJesus 2008). and CKR-2b as fusion cofactors. JID 2007. Insgesamt scheint die Resistenzbarriere aber eher hoch zu sein (Jubb 2009). MIP-1alpha.2 gegenüber 13. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Abstract 76. Nowak D. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. et al. Virological correlates associated with treatment failure at week 48 in the phase 3 study of maraviroc in treatment-naive patients. Ive P. CKR-3. Hütter G. Boston. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen lagen nur bei 4. Goodrich J. et al. Substanzklassen. a CCR5 inhibitor. Ridgway C. in HIV-1-Infected. Lim JK. MIP-1beta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. 11:1170-2. Zu Resistenzen gibt es bislang nur spärliche Informationen. Lazzarin A. Saag M. Mossner M. Overview of the drug-drug interaction data for maraviroc. CC CKR5: a RANTES. Walmsley S. 192:466-74. Offensichtlich sorgen Mutationen in den für die V3-Schleife des Hüllproteins gp120 zuständigen Genen für eine volle Resistenz. Eine signifikante antivirale Wirkung gegenüber Plazebo war nicht sichtbar. scheint es unter Maraviroc nicht zu geben. Ellmeier W. Modulation of HIV-1 co-receptor tropism and susceptibility to co-receptor inhibitors by regions outside of the V3 Loop: Effect of gp41 amino acid substitutions. Johnson MA. Hardy D.85:1149-58. 14 th CROI 2007. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Fasted lipid changes after administration of maraviroc or efavirenz in combination with zidovudine and lamivudine for 48 weeks to treatment-naïve HIV-infected patients. Wichtig für die Praxis ist. 15th CROI 2008. Winkler C. Combadiere C. et al. 57:619-627. Liu R. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. Toma J. Choe S. Predicting HIV-1 coreceptor usage with sequence analysis. Connor RI. Nat Med 2005. Deng H. in patients infected with HIV-1.

In frühen Studien zur intravenösen Monotherapie fiel die Viruslast dosisabhängig um 1. et al. Yang Q. Thielen A. Mori J. Reeves JD. Kajumo F. Choe S.382:722-5. Safety and efficacy of maraviroc. Doranz BJ. Mori J. Assessment of immunotoxic potential of maraviroc in cynomolgus monkeys. Libert F. et al. Fuzeon®) ist unter den FIs der Prototyp und seit Mai 2003 in Europa bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen zugelassen. both in combination with Combivir (zidovudine [ZDV]/lamivudine [3TC]). J Virol 2007. Kaiser R. 15th CROI 2008. Nature 1996. A multicenter. 93:1838-42. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. Heera J. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis. 3:1259-65. Genotypic coreceptor analysis. Sierra S. Reanalysis of the MERIT study with the enhanced Trofile assay (MERIT-ES). Scarlatti G. Syntin P. Lengauer T. et al. T-20 bindet an die Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41. CCR5-tropic resistance to maraviroc is uncommon even among patients on functional maraviroc monotherapy or with ongoing low-level replication. die Fusion von Virus und Zelle. randomized. Vereinfacht sieht es so aus: Nach der Bindung an den CD4. Samson M. Fusionsinhibitoren Fusionsinhibitoren unterbinden den letzten Schritt. Ax C. Abstract H-1232a. et al. Toronto. Tresoldi E. J Virol 2006. Ive P. Whitcomb J. 80:4909-20. Moyle GJ. ist komplex. Simpson P. Review. Low AJ. 21. maraviroc versus efavirenz. Current V3 genotyping algorithms are inadequate for predicting X4 co-receptor usage in clinical isolates. Kindberg E. Chan D.6-2 Logstufen . J Virol 2003. Prahalad S. Liu R. Abstract WESS104.124 ART Jubb B.7:264-8. Abstract H-895. Negative association between the chemokine receptor CCR5-Delta32 polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Westby M. Krambrink A. Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non-Hodgkin's lymphoma in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. 16th CROI 2009 Montréal. Smith-Burchnell C. Mickiene A. et al. Lewis M. a novel CCR5 antagonist. AIDS 2007. Dublin. 10th EACS 2005. Dieses gp41-Protein spießt dann eine Haarnadel-artige Verbindung in die Zellmembran. Response to vicriviroc (VCV) in HIV-infected treatment-experienced subjects using an enhanced Trofile HIV coreceptor tropism assay: reanalysis of ACTG 5211 results. when used in combination with optimized background therapy for the treatment of antiretroviral-experienced subjects infected with dual/mixed-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b exploratory trial. Eur J Med Res 2007. Cell 1996. et al. Wildfire A. Emergence of CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants in a minority of HIV-1infected patients following treatment with the CCR5 antagonist maraviroc is from a pretreatment CXCR4-using virus reservoir. Rabkin CS. die N-terminale Region andere hakt in der Zellmembran – klappen zusammen und ziehen so Virushülle und Zellmembran zueinander. Gavrilov S. Steel HM.197:266-9. Lewis M. J Virol 2006 Dec 20. Nat Med 1997. Abstract ThLB0215. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. DC. et al. Special presentation on aplaviroc-related hepatotoxicity. 4th IAS 2007. Mori J. double-blind. Smith-Burchnell C. Westby M. Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) T-20 (Enfuvirtide. Abstract 871. et al.81:2359-71. et al. Paxton WA. et al. J Infect Dis 2005. Peters C. 191:86672.86:367-77. Simpson P et al. Goodrich J. van der Ryst E. Saag M. et al. for the treatment of antiretroviral naive patients infected with R5 HIV 1: Week 48 results of the MERIT study. Mandalia S. 48th ICAAC/IDSA 2008. Heera J. die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht. Kawabata T. Saag M. Sydney. Washington. Dong W. et al. Changes in V3 loop sequence associated with failure of maraviroc treatment in patients enrolled in the MOTIVATE 1 and 2 Trials. Lewis M. JID 2008. XVI IAC 2006.und an den Korezeptor wird eine Konformationsänderung im viralen Transmembranprotein gp41 auslöst. seine beiden „Arme“ – die C-terminale Region im Virus verankert. Goedert JJ. comparative trial of a novel CCR5 antagonist. Boston. Mayer H. Su Z. Washington. Blood 1999. et al. Analysis of the mechanism by which the small-molecule CCR5 antagonists SCH-351125 and SCH-350581 inhibit human immunodeficiency virus type 1 entry. Dieser Schritt. et al. der notwendig ist für den Eintritt von HIV in die Zielzelle. Als relativ großes Peptid (36 Aminosäuren) muss es subkutan injiziert werden (Review: Oldfield 2005). Kurz vor dem Zusammenklappen befindet sich gp41 in einer Intermediär-Position: die beiden Arme stehen für einen Moment aufgeklappt – und bilden Angriffspunkte für Fusionsinhibitoren (Root 2001). et al. Abstract 639. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor usage and sensitivity to chemokine-mediated suppression. Saag M. 12:453-62. 48th Annual ICAAC/IDSA 2008. Genes Immun 2006. Epidemiology and predictive factors for chemokine receptor use in HIV-1 infection. et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. et al. Washington. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Abstract 1100. Bjorndal A. Westby M. 45th ICAAC 2005.77:5201-8. Tsamis F.

in TORO 2 waren es 504 Patienten aus Europa und Australien. NNRTIs und PIs resistente Viren sind hingegen . etwas gegen die Lokalreaktionen zu tun. In TORO-1 sank die Viruslast durch T-20 nach 48 Wochen im Mittel um 0. Gegen NRTIs. Menzo 2004).6/100 Patientenjahre) unter T-20 (Trottier 2005). Resistenzen unter T-20 treten relativ schnell auf. bei dem T20 in die Haut gepresst wird (Harris 2006). MOTIVATE. Zwei Phase III-Studien sorgten für die Zulassung von T-20. Im klinischen Alltag wird die Therapie nach unseren Erfahrungen wegen der Hautprobleme über kurz oder lang viel häufiger abgebrochen. der eindeutig mit niedrigeren Talspiegeln assoziiert war (Thompson 2006). 0. BNCHMRK) wurden die Ansprechraten durch T-20 zum Teil erheblich verbessert. dass vor allem jene Patienten profitierten. Offenbar verspricht sich Roche nicht mehr viel von einer Verbesserung der Applikation. Vielmehr scheinen Veränderungen einer kurzen Sequenz im gp41-Gen die Empfindlichkeit zu reduzieren. siehe Kapitel Nebenwirkungen. POWER. Melby 2006). Momentan werden Ansätze erprobt.78 Logstufen (Nelson 2005). Unerwartet war in den TORO-Studien die Häufung von Lymphadenopathien und bakteriellen Pneumonien (6. scheinen aber die virale Fitness zu reduzieren (Lu 2002. Die Entwicklung eines Bioinjektionssystems. wurde wieder eingestellt. Die Ursache ist bislang unklar. Der Erfolg einer T-20-Therapie sollte zügig kontrolliert werden. Wesentliche Nebenwirkungen bleiben die fast obligaten (98 % in TORO-1/2) und zum Teil erheblichen lokalen Hautreaktionen an den Einstichstellen. Lazzarin 2003). um die Viruslast rascher zu senken. Wenn man sonst nicht wenigstens zwei aktive Substanzen hat.94 Logstufen. In TORO 1 („T-20 vs. Reynes 2007). Substanzklassen. bei denen T-20 als „Induktion“. Medikamentenübersicht 125 (Kilby 1998+2002). kann man sich die zweimal täglich notwendigen Injektionen sparen (Raffi 2006). Der Rezeptor-Tropismus spielt keine Rolle. bei denen zusätzlich noch neue antiretrovirale Substanzen eingeführt wurden. Wenn nicht nach 8-12 Wochen nicht wenigstens ein Abfall von einer Logstufe zu beobachten ist. d. in den TORO-Studien in 4. mit T-20 fortzufahren oder eine unterbrochene Behandlung wieder zu beginnen. Auch gab es mehr Septikämien. in TORO-2 waren es 0. Zu den Möglichkeiten. sollte die Möglichkeit von T-20 deshalb zumindest mit dem Patienten besprochen werden. In ersten Studien zur subkutanen Gabe zeigte sich ein Effekt bis zu 48 Wochen. Es reichen offenbar bereits Punktmutationen (Mink 2005. dass dies Sinn machen könnte (Clotet 2007.2. Einen deutlichen Benefit zeigte T-20 in Kombination mit neuen Substanzen wie Tipranavir und Darunavir.4 % der Fälle.7 vs. ist nicht zu empfehlen: in einer Studie gab es einen Trend zuungunsten des 180 mg-Armes. Optimized Regimen Only“) wurden 491 intensiv vorbehandelte Patienten aus Nordund Südamerika mit meist multiresistenten Viren aufgenommen. wenngleich der Unterschied auch nicht signifikant war. Die doppelte Dosis nur einmal am Tag zu injizieren. In sämtlichen großen Studien (RESIST. aber auch Maraviroc oder Raltegravir. Die Patienten erhielten jeweils zu einer optimierten ART entweder täglich T-20 subkutan oder nicht (Lalezari 2003. es wurde jedoch bereits früh offensichtlich. Sie können sehr schmerzhaft sein und führen mitunter zum Abbruch der Therapie. nur in den ersten Wochen zu einer neuen Salvage-Therapie gegeben wird. vermutet wird eine Bindung von T20 an Granulozyten. Kleinere Studien wie INTENSE oder INDEED deuten darauf hin.h. Viele Patienten weigern sich nach einer gewissen Zeit.

obgleich durch CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer der ohnehin schon recht kleine Markt für T-20 noch kleiner geworden ist. N Engl J Med 2003. a peptide inhibitor of gp41-mediated virus fusion. Plock N. Abstract TUPE0115. Mink M. 22: 375-85. Increased antiretroviral potency by the addition of enfuvirtide to a four-drug regimen in antiretroviral-naive. et al. Etwas beunruhigend ist indes. Hogue IB. Lancet 2005. Ob es ausserhalb des Salvagebereichs Sinn macht. Pharmacokinetics of enfuvirtide in patients treated in typical routine clinical settings. Mosier SM. 4:1302-1307. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20. Ruiz L. Lalonde RG. dass in einer großen TDM-Studie individuell große Schwankungen und meist recht niedrige Spiegel gemessen wurden (Stocker 2006). 348:2186-95. Towner 2008. O'Hearn M. AIDS Res Hum Retroviruses 2002. Antiviral therapy 2002. Molto 2006). zum Beispiel um die Potenz einer ART zu verstärken oder gar latente Reservoire zu leeren. Soto-Ramirez LE. Keating GM. Impact of human immunodeficiency virus type 1 gp41 amino acid substitutions selected during enfuvirtide treatment on gp41 binding and antiviral potency of enfuvirtide in vitro. Easier-ARNS138. Capetti A. 11th EACS 2007. Im Salvagebereich kann es dagegen noch in Einzelfällen wertvoll sein. Venetta TM. Abstract 141. brauchen kein T-20. An intensification treatment strategy of adding enfuvirtide (enf) to an oral HAART regimen: the INTENSE study 24 week induction phase analysis. Abstract 572.291:884-8. Talbot A. Plosker G. et al. Yu K. DeMasi R. Lehrman G. et al. et al. Joy R. Kilby JM. et al. 348:2175-85. Characterization of envelope glycoprotein gp41 genotype and phenotypic susceptibility to enfuvirtide at baseline and on treatment in the phase III clinical trials TORO-1 and TORO-2. Eron JJ. Valle M. HIV-infected patients. Enfuvirtide plasma levels and injection site reactions using a needle-free gas-powered injection system (Biojector). DeJesus E. Monachetti A. Literatur zu Fusionsinhibitoren und zu T-20 Clotet B.126 ART empfindlich (Greenberg 2003). Menzo S. Kerrigan HL. AIDS 2006. Lu J. Katlama C. Castagna A. et al. Charreau I. Week-12 response to therapy as a predictor of week 24. 40:404-12. Larsen G. Ein wichtiger Punkt bleibt letztlich auch der Preis von T-20. Palmer S. Sista P. Kilby JM. Nelson M. dass dies möglich ist (Harris 2008. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. et al. Madrid De Castro N. Stocker H. DeCastro 2009). 11: 47-51. et al.aspx?AbstractID=1687 Harris M. Antimicrob Agents Chemother 2006. 20:719-23. et al. N Engl J Med 2003. AIDS Res Hum Retroviruses 2006. Enfuvirtide. New Microbiol 2004. Harris M. Larsen G. deren Viruslast gut supprimiert ist oder die noch Optionen bei der „klassischen“ ART haben. Raffi F. et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in highly treatment experienced HIV-1 infected patients: a randomized open-label non-inferiority trial. Induction treatment with enfuvirtide combined with antiretrovirals optimized background in treatment failure patients: 16 weeks data from INDEED Study. Clotet B. Follansbee S. Talbot 2008. Fitness of HIV-1 clinical isolates resistant to T-20 (enfuvirtide). Sista P. 11th EACS 2007. Kay MS. et al. Viele Patienten haben T-20 in den letzten Monaten durch die neuen Wirkstoffklassen wie zum Beispiel Integrasehemmer ersetzt. plasma pharmacokinetics. Enfuvirtide: A Review of its Use in the Management of HIV Infection. Hopkins S. Resistance and replicative capacity of HIV-1 strains selected in vivo by long-term enfuvirtide treatment. Mexico. et al. Drugs 2005. Braun J. Kuritzkes D. et al. et al. an HIV-1 fusion inhibitor. et al. J AIDS 2005. die man je hergestellt hat – verdoppelt sich der Preis für die ART. 22:1224-1226. Boston. 27:51-61. in HIV-infected adults. Aufgrund des aufwendigen Herstellungsprozesses – der Firma zufolge handelt es sich um „eine der kompliziertesten Substanzen“. Janumpalli S. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. 20:397-404. Marcotte S. Saag M. Kleinere Studien zeigen. 16th CROI 2009 Montréal. Molto J. 65:1139-60. et al. Pellegrin I. 48. Mexico. 79:12447-54. Arasteh K. 18:685-93. Melby T. Fazit: Patienten. Pilot study of switching enfuvirtide to raltegravir in HIV-1 positive patients well controlled on an enfuvirtide based regimen. Clin Infect Dis 2006. 366: 549-55. Antivir Ther 2006. Sista P. Cooper D. 17th IAC 2008. 17th IAC 2008. pharmacodynamics and safety of once-daily versus twice-daily dosing with enfuvirtide in HIV-infected subjects. Nat Med 1998. AIDS 2008. Abstract TUPE0112. a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. AIDS 2006. werden Antikörper gebildet.org/2003/Abstract/Abstract. 10th CROI 2003. Horberg M. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. Pharmacokinetics. 7:S56 Melby T. Madrid Root MJ. Diese beeinträchtigen die Wirkung jedoch nicht (Walmsley 2003). Science 2001. Reynes K. Montaner JS. Kloft C. and 96 outcome in patients receiving the HIV fusion inhibitor enfuvirtide in the T-20 versus Optimized Regimen Only (TORO) trials. et al. Peytavin G. The safety. Henry K. et al. Thompson M.3/28. Klein D. J Virol 2005. Da T-20 ein relativ großes Peptid ist. Towner W. Lazzarin A. et al. Abstract P7. 50:667-73. Baseline and on-treatment susceptibility to enfuvirtide seen in TORO 1 and 2 to 24 weeks. et al. Clotet B. and antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20). . Protein design of an HIV-1 entry inhibitor. Cammack N. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study.retroconference. Abstract P7. Greenberg ML. 42:870-7. Durable efficacy of enfuvirtide over 48 weeks in heavily treatment-experienced HIV-1-infected patients in the T-20 versus optimized background regimen only 1 and 2 clinical trials. Kim PS. ist derzeit unklar und momentan eher von akademischem Interesse (Lehrman 2005. Richmond G. Oldfield V. http://www. for drug-resistant HIV infection in North and South America. Lalezari JP. Lalezari JP.4/02.

Henry K. Reynes J. JAIDS 2005. Katlama C. 40:413-21. Lack of influence of gp41 antibodies that cross-react with enfuvirtide on the efficacy and safety of enfuvirtide in TORO 1 and TORO 2 Phase III trials. Substanzklassen. et al.2. Abstract 558. et al. Safety of enfuvirtide in combination with an optimized background of antiretrovirals in treatment-experienced HIV-1-infected adults over 48 weeks. Boston. Medikamentenübersicht 127 Trottier B. Walmsley S. 10th CROI 2003. Walmsley S. .

die theoretisch alle durch verschiedene Integrasehemmer inhibiert werden könnten und hier nur grob vereinfacht dargestellt werden (Reviews: Pommier 2005. Dies lässt hoffen. aber auch im klinischen Alltag bewährt. Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte. Dieses aus 288 Aminosäuren bestehende und vom HIV-pol-Gen kodierte Enzym ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern beteiligt und für die Vermehrung von HIV unverzichtbar (Nair 2002). Dieser Umstand macht es zu einem interessanten Ansatzpunkt antiviraler Medikamente. Zwar scheint die Verträglichkeit über einige Monate gut zu sein. Lückenreparatur: Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein intermediäres Produkt mit Lücken. Dabei vermittelt sie das Andocken und die irreversible Bindung der Hydroxylenden der viralen DNA an die Phosphodiesterbrücken der WirtsDNA → dieser Schritt wird durch die Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir gehemmt. den Integrase-hemmenden Effekt potentieller Substanzen zu testen. Dieser hat sich bislang in vielen Studien. Damals wurde das Prinzip der Strangtransfer-Inhibition aufgedeckt (Hazuda 2000). Die Entwicklung der Integrasehemmer verlief lange schleppend. Ein Problem . Ein weiterer. bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Strangtransfer: Nachdem der so veränderte Präintegrationskomplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde. 4. 3’-Prozessierung: In einem ersten katalytischen Schritt schneidet die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3’-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes → sogenannte Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren. die durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert werden. so genannte Strangtransfer-Inhibitoren (STIs). Lataillade 2006). Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Dadurch entsteht ein relativ stabiler sogenannter Präintegrationskomplex → Pyranodipyrimidine können als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt hemmen. über Langzeittoxizitäten ist jedoch nichts bekannt. 3. Erst etwa ab 2000 begann die Entwicklung an Fahrt aufzunehmen. 2. Seit 2005 geht es nun auch in klinischen Studien rasant voran. Die Schritte sind wie folgt: 1. zumindest theoretischer Vorteil: in menschlichen Zellen gibt es wahrscheinlich kein der Integrase vergleichbares Enzym. dass sich die virale Integrase selektiv hemmen lässt. einige Substanzen waren zudem zu toxisch. Hierfür ist wohl keine Integrase mehr notwendig → die Reparatur kann aber durch zum Beispiel Methylxanthine gehemmt werden.128 ART Integrase-Inhibitoren Wirkungsweise Die Integrase ist neben der Reversen Transkriptase und der Protease eines der drei Schlüsselenzyme im HIV-1-Replikationszyklus. Wie bei allen neuen Wirkstoffklassen sind auch bei den Integrase-Inhibitoren derzeit noch viele Fragen offen. und im Dezember 2007 wurde mit Raltegravir der erste Integrasehemmer für die HIV-Therapie zugelassen. Es fehlte an geeigneten Untersuchungsmethoden.

Bei vorbehandelten Patienten mit bereits bestehenden Mutationen ist die Wirksamkeit im Vergleich zu geboosterten PIs möglicherweise etwas geringer. in der Raltegravir gegen Efavirenz verglichen wurde (Lennox 2008): Nach 48 Wochen hatten 86 % (versus 82 %) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. „Me-too“-Präparate werden auch in dieser Wirkstoffklasse nicht gebraucht (Serrao 2009). Die Viruslast sank im .2 Logstufen (Markowitz 2006). sollten diese wohl besser abgesetzt werden.87 Logstufen gefallen. Mehr noch: bislang sind keine für Raltegravir spezifischen Nebenwirkungen bekannt geworden. die genetische Resistenzbarriere aber wohl nicht besonders hoch. Medikamentenübersicht 129 könnte die Resistenzentwicklung sein. So ist die virologische Potenz mit den herkömmlichen Substanzen zwar vergleichbar. das zukünftige Integrasehemmer anders an dem Enzym ansetzen als die bisherigen.80-1. Ein anfänglich befürchtetes erhöhtes Tumorrisiko unter liegt nach einer im Juli 2007 veröffentlichten Analyse sämtlicher Studien nicht vor. Die Daten von 005. In diesen erhielten insgesamt 699 intensiv vorbehandelte Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie (Cooper 2008. wie die SWITCHMRK-Studie zeigte (Eron 2009). verglichen mit 9 % im Plazeboarm – für so intensiv therapierte Patienten ein außergewöhnliches Ergebnis (Grinsztejn 2007). 30 % waren dem Resistenztest nach ohne eine andere aktive Substanz) erhielten verschiedene Dosen Raltegravir oder Plazebo. ca. einer Phase-II-Studie. Nach 48 Wochen hatten 64 % der Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. die zur Zulassung von Raltegravir führten.2. Auch an therapienaiven Patienten wurde Raltegravir bereits mit Erfolg getestet. Substanzklassen. Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. waren noch beeindruckender (Grinsztejn 2007): 179 Patienten mit langer Vortherapie (im Median 10 Jahre. Steigbigel 2008). Die vielversprechenden Daten einer randomisierten Phase-II-Studie (Markowitz 2007) wurden in einer großen Phase-III-Studie an 563 Patienten bestätigt. in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war.35 Logstufen im Plazeboarm. Selbst unter jenen Patienten. auch HIV-2 wird supprimiert. Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) Raltegravir (Isentress®.7-2.und X4-trope HIV-1-Stämme. Nach 24 Wochen war die Viruslast in den Raltegravir-Armen um 1. bei nur 0. Bestätigt wurden diese Daten durch BENCHMRK-1 und -2. da sich die Replikationsfähigkeit der Viren nicht reduziert. Es wird daher zunehmend gefordert. Unter einer Monotherapie sank die Viruslast nach 10 Tagen um 1. Neben der Kostenersparnis wird so ausserdem verhindert. Auch nach 96 Wochen blieben die beeindruckenden Effekte bestehen (Steigbigel 2009). das weitere Mutationen entstehen (Wirden 2009). identisch designte Phase III-Studien. MK 0518) ist ein Naphtyridincarboxamid und ein so genannter Strangtransfer-Inhibitor (Hazuda 2000). Zudem scheint bei den bislang in der Entwicklung relativ weit fortgeschrittenen Substanzen wie zum Beispiel Raltegravir und Elvitegravir eine klassenübergreifende Kreuzresistenz wohl wahrscheinlich. lag die Rate bei beachtlichen 57 % (versus 10 %). Die Verträglichkeit war sehr gut und mit Plazebo vergleichbar. zwei große. Sind einmal Resistenzen gegen Integrasehemmer vorhanden. Raltegravir hat dabei eine breite Wirkung gegen R5.

deren Viruslast seit mindestens drei Monate unter einer Lopinvavir/r-basierten ART unter 50 Kopien/ml gelegen hatten. Die Resistenzen scheinen bei einer sonst unwirksamen Background-Therapie relativ schnell aufzutreten – in der oben beschriebenen 005-Studie entwickelten 38 von 133 (29 %) Patienten ein virologisches Versagen unter Raltegravir – bei immerhin 34 Patienten wurde nach nur 24 Wochen entweder die N155H Mutation oder eine Q148H/R/K Mutation beobachtet. Lennox 2008). die beide im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert sind (Grinsztejn 2007. wann Raltegravir für die Primärtherapie zugelassen wird . hatte Raltegravir das Kriterium der „Nicht-Unterlegenheit“ damit nicht erreicht. Wenning 2008). De Crespo 2009). Durch diese Durchbrüche. Allerdings ist Raltegravir offensichtlich weder ein Induktor noch ein Inhibitor des Cytochrom 450 Enzymsystems – klinisch relevante Interaktionen mit anderen antiretroviralen Substanzen scheinen eher unwahrscheinlich zu sein (Iwamoto 2007+2008. Die Patienten wurden randomisiert. Was nach in vitro Daten schon befürchtet worden war. und einige Experten führen den Effekt weniger auf die antivirale Potenz. entweder über die Mutation N155H oder über die Mutation Q148K/R/H. Die Resistenzbarriere scheint also nicht sehr hoch zu sein. Überdies war die Verträglichkeit besser. so dass diese Kombination eher vermieden werden sollte.die klinische Relevanz ist allerdings noch unklar (Iwamoto 2009).130 ART Raltegravir-Arm schneller. Was ist bislang zu Resistenzen bekannt? Es scheint mindestens zwei relevante genetische Resistenzpfade zu geben. sondern eher auf den Wirkmechanismus zurück (Siliciano 2009). die CD4-Zellen stiegen deutlicher (189 versus 163 Zellen/µl). Luna 2009). die insbesondere bei vorbehandelten Patienten zu beobachten waren. was Raltegravir auch für Eradikations-Ansätze attraktiv macht (Arponen 2008). doch gab es unter Raltegravir etwa 6 % mehr Patienten. Diese Ergebnisse sprechen nicht unbedingt gegen Raltegravir. Zwar besserten sich die Lipide unter Raltegravir. Talbot 2008. Dass das Eis für Raltegravir mitunter dünn ist. zeigten auch die SWITCHMRKStudien (Eron 2009) an rund 700 Patienten. Wahrscheinlich gibt es außerdem – ähnlich wie bei den NNRTIs – Kreuzresistenzen unter den Integrasehemmern. Dagegen steigen die RaltegravirSpiegel um das 3-4fache. deren Viruslast nach 24 Wochen wieder messbar geworden war. Die empfohlene Dosis von Raltegravir beträgt zweimal täglich 1 Tablette zu 400 mg (Flaschen enthalten jeweils 60 Tabletten). scheint sich durch erste klinische Daten zu dem GileadIntegrasehemmer Elvitegravir zu bestätigen (DeJesus 2007). Angesichts dieser Daten scheint es nur eine Frage der Zeit. aber doch gegen ein allzu blauäuiges Wechseln von geboosterten PIs auf diese neue Substanzgruppe. Möglicherweise ist auch der Effekt auf die provirale DNA größer. entweder Lopinavir/r fortzusetzen oder es durch Raltegravir zu ersetzen. dass die Viruslast offensichtlich unter Raltegravir in den ersten Wochen deutlich rascher fiel als unter Efavirenz (Murray 2007. die der T-20Injektionen überdrüssig sind. wenn gleichzeitig PPIs wie Omeprazol gegeben wird . können aber wahrscheinlich relativ sicher wechseln (Harris 2008. Towner 2008. Anderson 2008. Bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin sinken allerdings die Spiegel.die Anträge sind gestellt. Malet 2008). unabhängig von der . Limitiert sind die Daten zu Interaktionen. Allerdings gab es auch widersprüchliche Studien (Jones 2009. Patienten. Anlass zu Spekulationen gab der Umstand.

et al. 20:489-501. Andrade J. Wenning LA. 52:4228-32. Easier-ARNS138. et al. phase III studies of raltegravir in patients failing ART with triple-classresistant HIV. Morales-Ramirez JO. Kost JT. et al. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral dna reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. et al. . Nguyen BY. Odde S. Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study. Abstract 574. Lancet 2007. Neamati N. et al. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. Larsen G. 96-week results from BENCHMRK1 and 2. elvitegravir. GS 9137). DeJesus E. Ramkumar K. 22:1224-1226. Substanzklassen. et al. 12:179-93. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Abstract TUPE0112. Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Science 2000. 359:35565. First report of raltegravir (RAL. Luna MM. J AIDS 2006. Marcotte S. MacMahon D. Nair V. Siliciano R. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. 16th CROI 2009 Montréal. Pommier Y. Lack of a significant drug interaction between raltegravir and tenofovir. Hanley W. Zajdenverg R et al. Minimal pharmacokinetic interaction between the human immunodeficiency virus nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor etravirine and the integrase inhibitor raltegravir in healthy subjects. 16th CROI 2009 Montréal. Lataillade M. and metoogravir: the birth of "me-too" HIV-1 integrase inhibitors. No decrease in residual viremia during raltegravir intensification in patients on standard ART. Minimal effects of ritonavir and efavirenz on the pharmacokinetics of raltegravir. et al. Emery S. Markowitz M. 48: 489-492. Retrovirology 2009 Mar 5. Lack of a Pharmacokinetic Effect of Raltegravir on Midazolam: In Vitro/In Vivo Correlation. Abstract 572. Antimicrob Agents Chemother 2008. Mutations Associated with Failure of Raltegravir Treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro. Nguyen BY. Valantin MA. Abstract TUPE0115. Larsen G. Cooper DA. Cooper D. Kozal MJ. 369:1261-9. Nat Rev Drug Discov 2005. Rev Med Virol 2002. and tolerability of MK-0518. Abstract 571b. 2007 Dec 12. Braun J. Cohen C. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. Horberg M. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV. et al. AIDS 2008. Lennox J. Abstract TUPEB032. Abstract 16. Harris M. Witmer M. Kelleher AD. Gatell JM. Raltegravir. J Clin Pharmacol. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. Steigbigel RT. Wiegand A. Gotuzzo E. et al. N Engl J Med 2008. Elion R. et al. 287:64650. Wenning LA. Delelis O. AIDS 2007. Insgesamt ist Raltegravir für viele Patienten mit multiresistenten Viren eine echte Chance. Talbot A. Murray JM. 359:339354. Boston. 46:125-33. Nguyen BY. Nguyen BY. N Engl J Med 2008. MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT. 15th CROI 2008. et al. Arponen S. 43:509-515. Towner W. 16th CROI 2009 Montréal. et al. et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. De Castro N. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Benito J. Iwamoto M. Grinsztejn B. die HIV-Infektion wieder kontrollieren zu können – ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. Katlama C. significantly reducing the second phase. Malet I. Montaner JS. 16th CROI 2009 Montréal. Switch from enfuvirtide to raltegravir in highly treatment experienced HIV-1 infected patients: a randomized open-label non-inferiority trial. Cooper DA. die für „vorbehandelte erwachsene Patienten mit nachgewiesener HIV-Replikation trotz antiretroviraler Therapie“ relativ weit gefasst ist. Mexico. Antimicrob Agents Chemother 2008. Johnson AA. Medikamentenübersicht 131 Nahrungsaufnahme. et al. Steigbigel RT. Outcomes of patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. 17th IAC 2008. et al. 15th CROI 2008. Wenning LA. Antimicrob Agents Chemother 2008. pharmacokinetics. et al. Markowitz M. Kakuda TN. Montaner J. Jones J. Mexico. Marchand C. Abstract H-896a. AIDS Patient Care STDS 2006. Für Schwangere und Kinder liegen bislang keine Daten vor. Effects of omeprazole on plasma levels of raltegravir.2. 4th IAS 2007. et al. Abstract 70aLB. Abstract 789. 16th CROI 2009 Montréal. Angesichts der nicht unerheblichen Kosten sollte man sich allerdings an die Indikation halten. et al. a novel inhibitor of HIV-1 integrase. Abstract 796. Troyer MD. et al. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. Harris M. 4:236-48. 48th ICAAC/IDSA 2008 Washington. Hazuda DJ. Iwamoto M. Allerdings sollte Raltegravir genauso überlegt und immer in Kombination eingesetzt werden wie andere Medikamente – eine Resistenzgefahr besteht auch hier. Steigbigel R. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. Serrao E. 17th IAC 2008. Literatur zu Integrase-Inhibitoren und zu Raltegravir Anderson MS. Antiretroviral activity. Clin Infect Dis 2009. 21:2315-21. Switching from stable lopinavir/ritonavir-based to raltegravir-based combination ART resulted in a superior lipid profile at week 12 but did not demonstrate non-inferior virologic efficacy at week 24. Larrousse M. Petry AS. Antimicrob Agents Chemother 2008. Charreau I. DeJesus E. Felock P. et al. dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive HIV-1-infected individuals. Pilot study of switching enfuvirtide to raltegravir in HIV-1 positive patients well controlled on an enfuvirtide based regimen. Klein D. Llibre J. DC. Kassahun K. et al. Kerrigan HL. Follansbee S. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. et al. Kumar PN. aber sicher zukünftig erweitert werden wird. Lazzarin A. J AIDS 2007. 52:4338-43. 52:3253-8. Eron J. Iwamoto M. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive HIV-1 infected patients: STARTMRK Protocol 021. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. Friedman EJ. 16th CROI 2009 Montréal. Abstract 423b. Yu K. Eron J. Sydney. Lozano S.6:25. Lalonde RG.

132 ART Wirden A. . Raltegravir interruption has no effect on HIV-1 RNA plasmatic level in patients harboring viruses with resistanceassociated mutations to this drug. et al. Simon M. Schneider L. Abstract 622. 16th CROI 2009 Montréal.

Fast alle HIV-Patienten können nun wieder suffizient behandelt werden . um die Pharmakokinetik zu verbessern. Die Verträglichkeit war gut. die Ritonavir das Booster-Monopol in Zukunft streitig machen könnten.3. Und zwar nicht nur für die wenigen Patienten. Es folgt – ohne Gewähr auf Vollständigkeit – eine Übersicht über die Substanzen. Die Auswahl muss weiter wachsen. Über viele Jahre war der PI Ritonavir bzw. An gesunden Probanden zeigte sich ein ähnlicher Booster-Effekt für Midazolam wie für Ritonavir. Vorteil dieser Substanzen. die nach dem heutigen Stand (März 2009) das meiste versprechen. die Norvir ®-Kapseln die einzige verlässliche und erprobte Möglichkeit für eine solche „Boosterung“. Nach diesen . Über Langzeitnebenwirkungen und die Auswirkung einer solch irreversiblen Inhibition von Enzymsystemen ist freilich noch nichts bekannt. dass sie selbst keine HIV-Wirkung haben und somit keine PI-Resistenzen drohen. Sequioa will nun mit SPI-452 sowohl als Einzelsubstanz als auch in fixen Kombinationen weiter forschen. der selbst keinerlei HIV-Wirkung hat (Gulnik 2009). der kürzlich mit neuen Daten für viel Aufmerksamkeit sorgte (Mathias 2009). erhielten 58 gesunde Probanden verschiedene Dosen plus Saquinavir. sondern grundsätzlich für alle Patienten. Neue Pharmakoenhancer (PKEs) Viele antiretrovirale Medikamente. könnte der Umstand sein. Lebenslang bedeutet dabei jedoch nicht Monate oder Jahre. dem NNRTI Etravirin. Neue Medikamente müssen entwickelt werden. SPI-452 ist ein PKE der Firma Sequoia. darunter fast alle PIs. Der Booster-Effekt hielt lange an. Um dem Fernziel Eradikation näher zu kommen. so genannte Pharmakoenhancer vorgestellt. die das CYP3A System inhibieren. müssen geboostert werden. sondern Jahrzehnte was erhebliche Probleme mit Compliance und Langzeittoxizitäten erwarten lässt. sollten sie möglichst potenter sein als die heutigen. bei denen man angesichts multipler Resistenzen beinahe schon die Hoffnung aufgegeben hatte. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 133 3. Ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. GS-9350 ist ein PKE der Firma Gilead. Auch der Einsatz mit anderen Medikamenten wie zum Beispiel HCV-PIs soll geprüft werden. Nachdem SPI-452 in Tierversuchen die Spiegel diverser PIs deutlich gesteigert hate. Eine HIV-Therapie ist nach dem jetzigen Stand lebenslang einzunehmen. Auch die Spiegel von Darunavir (37-fach) und Atazanavir (13-fach) stiegen deutlich.darunter selbst jene. In den letzten Monaten wurden einige neue. das die Viruslast sich noch überhaupt jemals wieder unter die Nachweisgrenze würde drücken lassen. Doch trotz aller Fortschritte besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Medikamenten. die weniger toxisch und einfacher einzunehmen sind. dem Integrasehemmer Raltegravir und dem Korezeptorantagonisten Maraviroc wurden in den letzten Jahren wichtige neue Substanzen zugelassen. Deshalb ist jedes neue Medikament willkommen und wichtig. bei denen auch die neuen Wirkstoffklassen nicht wirken. aber auch einige neue Substanzen wie Vicriviroc oder Elvitegravir. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter Christian Hoffmann Mit dem PI Darunavir.

In den . Sie soll die einmal tägliche Gabe von Nevirapin in einer Tablette ermöglichen. die im Oktober 2002 in Europa zugelassen wurde. Marier 2007). Neue Formulierungen Einige der derzeit bereits verfügbaren Substanzen werden weiter entwickelt. obwohl die Plasmaspiegel um rund 30 % höher liegen als bei der herkömmlichen Nelfinavir-Galenik (Johnson 2003). jedoch nie auf den Markt kam . wohl den bisherigen Norvir ®-Kapseln bioäquivalent (Cai 2007). Die Verträglichkeit war sehr gut. Zerit® PRC (PRC = "prolonged release capsule" oder XR = "extended release") ist eine verkapselte Formulierung von D4T (Baril 2002). Indien oder Thailand zeigen. In Europa. Truvada®. die Tabletten auf den Markt zu bringen. wird die 625 mg Tablette bis auf weiteres nicht erhältlich sein. In diesen soll die QUAD-Pille gegen Atripla® (Tenofovir. Maraviroc und Darunavir. Einnahme erleichtern. Generika-Kombinationen sind gar nicht so schwer herzustellen. wo Nelfinavir von Roche statt von Pfizer hergestellt und verkauft wird. wird die Firma allerdings keine große Eile haben. Efavirenz) getestet werden. Kivexa® und Atripla® sind bereits einige solcher Präparate auf den Markt. Daten sind aber noch nicht veröffentlicht worden. Sofern sich dies an größeren Patientenzahlen bestätigt und die Firma Abbott am Ball bleibt. könnte die lästige Kühlung von Ritonavir endlich überflüssig werden. Norvir®-Tabletten sind. die die Gilead-Substanzen Tenofovir. Mit Invirase 500®. Norvir®-Tabletten könnten bald die lästige Kühlung der bisherigen Weichkapsel überflüssig machen. wie eine erste Studie an gesunden Probanden zeigte. wie die Erfahrungen aus Afrika.134 ART ermutigenden Daten wurde eine QUAD-Pille entwickelt. PF-03716539 ist ein PKE der Firma Pfizer. FTC. FTC. Wichtigste Ziele: Pillen reduzieren. den Integrasehemmer Elvitegravir und eben den PKE GS-9350 enthält. Viramune® Extended-Release ist eine Verbesserung der herkömmlichen Nevirapin-Formulierung. FTC und mit Ritonavir geboostertem Elvitegravir getestet. Solange noch ein Patent für die Weichkapseln besteht. Bei 3 Bei 44 gesunden Probanden wurde diese QUAD-Pille gegen die Kombination aus Tenofovir. Wenn diese erfolgreich sind. Interessant scheint die Substanz OBP-601 der japanischen Firma Oncolys zu sein. weshalb die Firma nun Phase II-Studien plant. Die orale Bioverfügbarkeit ist vergleichbar (Ng 2008). Ergebnisse liegen noch nicht vor. bedeutet das natürlich auch einen großen Schritt nach vorn für Elvitegravir. D4T durch Veränderungen der Molekülstruktur zu verbessern. Stattdessen wird versucht. Derzeit führt Boehringer dazu mehrere Studien durch. Nelfinavir (Viracept®) 625 mg wurde im April 2003 in den USA zugelassen. Aktuell (im März 2009) laufen Studien an gesunden Probanden zum Effekt dieses PKEs auf Midazolam. Die neue Galenik reduziert die Nelfinavir-Tabletten auf 2 x 2 täglich und verringert gastrointestinale Nebenwirkungen – und das. Weitere Verbesserungen sind in der Entwicklung. Meist konnte die Bioequivalenz gezeigt werden (Laurent 2004.D4T ist zu „out“. Unter GS-9350 war der Booster-Effekt für Elvitegravir mit dem von Ritonavir vergleichbar. die in vitro weniger toxisch als die Muttersubstanz D4T sein und obendrein ein eigenes Resistenzprofil haben soll (Weber 2008).

das es zum Beispiel als Triomune (Cipla). die bei fehlender mitochondrialer Toxizität eine ausreichende Wirkung gegen resistente Viren haben. Weber J. AVX-754. Lee M. Offenbar bestehen synergistische Effekte (Murphy 2008). Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. NRTIs zu finden. Los Angeles. et al. Amdoxovir (DAPD) ist ein Guanosin-Analogon. Causemaker SJ. um die distinkten Resistenzprofile zu nutzen. Laurent C. 16th CROI 2009. Ng J. Drug susceptibility profile of OBP-601. Cai Y. Montréal. et al.1/01. das Anfang 2005 von Shire Biochem an die australische Firma Avexa verkauft wurde. Die Firmen haben sich natürlich meist über die Patentrechte hinweg gesetzt. a novel NRTI. zidovudine. Abstract TUE0098. Raffi FM. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine. Nach Veränderungen der Augenlinsen bei Patienten unter DAPD (Thompson 2003) kam Anfang 2004 das vorläufige Ende. Abstract 52LB. Bis zu 5 NRTI-Mutationen können die Effektivität nicht wesentlich beeinträchtigen (Bethell 2005. seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von TAMs. als die Firma Gilead den Lizenzvertrag mit zwei US-Universitäten zurückzog. Eissenstat M. Dimarco M. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 135 Entwicklungsländern werden diese fixen Kombinationen (FDC. GS-9350: A pharmaco-enhancer without Anti-HIV Activity. In einer ersten doppelblind randomisierten Studie an 24 Patienten sank die Viruslast unter 500 mg DAPD + 200 mg AZT BID um beeindruckende 1. 15th CROI 2008.or NNRTI-resistant viruses. Plummer A. Abstract 40. J Clin Pharmacol 2007. a new pharmacokinetic enhancer. et al. darunter vor allem D4T+3TC+Nevirapin. Koulla-Shiro S. Pollard RB. So ganz ist DAPD möglicherweise aber noch nicht aus dem Rennen – an den Unis forscht man.97 Logstufen nach 10 Tagen. Weberova J. Klein CE. Pharmacokinetics of lamivudine. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) 100/25 mg tablet developed for pediatric use: bioequivalence to the LPV/r 200/50 mg tablet at a dose of 400/100 mg and predicted dosing regimens in children Abstract P4.3. et al. Mathias A. 14th CROI 2007. Toronto. das in vivo zu dem hochwirksamen DXG umgewandelt wird. weiter: dort wird DAPD mit AZT kombiniert. Lancet 2004. Mathias A. et al. das chemisch 3TC ähnelt. Triviro LNS (Ranbaxy) oder Nevilast (Genixpharma) gibt. Horban A. Apricitabine (ATC. Montréal.es scheint schwierig zu sein. Mexico City. Nieto-Cisneros L. Abstract 41. Roggatz U. Afonina E. Literatur zu PKEs und neuen Formulierungen Baril JG. DAPD besitzt eine gute Wirksamkeit gegen AZT/3TC-resistente Viren und gegen HBV (Corbett 2001). Die entscheidende Frage wird sein. allerdings sinkt die Empfindlichkeit bei Viren mit der K65R Mutation (Frankel 2007). Causemaker SK. et al. 16th CROI 2009. Bioequivalence of pilot tablet formulations of ritonavir to the marketed soft gel capsule at a dose of 100 mg. Callebaut C. Paris. Aber auch AZT+3TC+Nevirapin gibt es inzwischen mehrfach als FDC: Duovir-N (Cipla) oder Zidovex-LN (Ranbaxy) sind nur einige Beispiele. Klein C. Marier JF. Klein CE. Gulnik S. von der US-Firma RFS Pharma aus Georgia unterstützt. 364:29-34. Phase II-Studien laufen. 2nd IAS 2003. Vazquez A. Madrid. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. früher SPD-754) ist ein heterozyklisches CytidinAnalogon. fixed drug combination) häufig eingesetzt. Guilbaud R. In einer . Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452.47:1381-9. Abstract TUPE0076. et al. Johnson M. using a comprehensive panel of NRTI. et al. Gu 2006). stavudine. and nevirapine administered as a fixed-dose combination formulation versus coadministration of the individual products. et al. et al. In den Industrieländern spielen diese Präparate daher keine Rolle. et al. In vitro behält ATC. Boston Neue Nukleosidanaloga (NRTIs) Nach dem Ende von Dexelvucitabine (Reverset) 2006 gibt es nur noch wenige NRTIs mit realistischen Chancen . Chiu YL. and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. XVII IAC 2008. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. Abstract 726b. 11th EACS 2007. Viracept (Nelfinavir) 625 mg film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 mg film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Kouanfack C. A comparison of the single dose bioavailability of a ritonavir tablet formulation relative to the ritonavir soft gelatin capsule in healthy adult subjects. Barcelona. Abstract LbPeB9014. 14th Int AIDS Conf 2002. Skillington J. GPO-vir (GPO). Abstract 548. XVI IAC 2006. ob man die Toxizitätsprobleme von DAPD in den Griff bekommt.

ATC war damit wesentlich geringer toxisch als sein Razemat BCH-10652. relativ gut aus (Chung 2005. was möglich ist. Es ist ein Enantiomer von Dexelvucitabine (Reverset) mit dem chemischen Namen beta-L-D4FC und ist gegen HIV und HBV wirksam.7-0. allerdings möglicherweise auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren (Murakami 2004). Geht die bessere Verträglichkeit auf Kosten der Wirkung? In einer Phase II-Studie an 77 Patienten war Elvucitabine etwas schlechter als 3TC . Resistenzen wurden nach 48 Wochen nicht gesehen (Cahn 2008) und wurden auch in vitro nicht selektioniert (Oliveira 2009). Probleme scheint es hinsichtlich Interaktionen mit Ritonavir zu geben. Durch 3TC und FTC sinken die intrazellulären Spiegel von ATC. Interessant ist die lange Halbwertszeit von 150 Stunden (Colucci 2005). unter dem Affen an einer schweren. allerdings nur moderat wirksam – nach 4 Wochen wurde ein Viruslastabfall in der höchsten Dosis von knapp 0. Dioxolanthymin (DOT) ist ein neues Thymidin-Analogon – in dieser Untergruppe eine der wenigen Newcomer. ATC wurde bislang gut vertragen (Holdich 2006). Ergebnisse größerer Phase III-Studien werden für das 2. Was ist mit Langzeittoxizitäten? In Affen zeigten sich nach 52 Wochen geringe Hautprobleme. dass die bei Fluorothymidinen üblichen Toxizitäten so reduziert werden.9 Logstufen (Cahn 2008). In vitro bleibt es bei zahlreichen NRTI-Resistenzen effektiv.7 Logstufen . degenerativen Dermatopathie erkrankten (Locas 2004). nach zwei Wochen Monotherapie mit 5-40 mg sank die Viruslast um bis zu 1. Präklinisch sah DOT.8 Logstufen nach 28 Tagen.2-1.7-0. Quartal 2009 erwartet. es werden Viren mit ganz eigenen Resistenzen wie M184I oder D237E selektiert (Fabrycki 2003).443) ist ein Cytidinanalogon von Achillion Pharmaceuticals. Elvucitabine (oder ACH-126.00 Logstufen (Cahn 2007). Studien zu vorbehandelten Patienten sind wohl in Russland und Argentinien im Gange. In vitro ist die mitochondriale Toxizität geringer als unter Dexelvucitabine.kombiniert mit jeweils Efavirenz und Tenofovir erreichten 65 versus 78 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (DeJesus 2008). der aus einer an ein Trägermolekül gekoppelten Zwischenstufe (= „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“) des Fluorothymidins Alovudine besteht. Phase-I-Studien sind angeblich im Gange. das chemisch DAPD ähnelt. da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien und wohl auch Hautausschläge auftraten (Dunkle 2003). Erst nach enzymatischer Spaltung im Gewebe wird der aktive Teil freigesetzt. In Phase-I/II-Studien (Bogner 1997. Liang 2006) – nun müssen klinische Studien zeigen. eine Inhibierung von Drug-TransporterSystemen scheint wahrscheinlich (Colucci 2009). die Kombination mit anderen Cytidin-Analoga ist daher problematisch. Fosalvudine ist ein NRTI der Firma Heidelberg Pharma. doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0. In einer Phase II-Studie an 43 therapienaiven HIVPatienten wurde Fosalvudine gut vertragen. Bei 50 Patienten mit der M184V Mutation waren es nach drei Wochen unter 600-800 mg ATC noch 0. Man hofft. Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen. Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine wurden dagegen nicht beobachtet.4 Logstufen – für ein NRTI eine gute Wirkung (Cahn 2006). meist eine Hyperpigmentation. Fozivudine ist ein ebenfalls nach dem "Enhanced Pro-Drug-Prinzip“ von Heidelberg Pharma entwickeltes AZT.136 ART plazebokontrollierten Studie sank die Viruslast unter zehntägiger Monotherapie um 1. Die Studie wurde allerdings abgebrochen. Girard 2000) war Fozivudine gut verträglich.

FLT) von Boehringer. Seither herrscht Funkstille . Nephrotoxizität Dexelvucitabine (Reverset) von Incyte.4 Logstufen (Cahn 2007). Die D67NMutation scheint die Wirksamkeit zu reduzieren (Machado 1999). 2006. Aus den Augen. Pankreatitiden. Für beide Enantiomere gibt es evtl.3. inzwischen – überlegt die Firma Pharmasset. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 137 erreicht (Girard 2000). wohl wegen unbefriedigender klinischer Daten – KP-1461 von Koronis Pharmaceuticals. Ray 2008). ist ein zusätzlicher Aktivierungsschritt nötig. aus dem Sinn – folgende NRTIs werden nicht weiter entwickelt: – Adefovir dipivoxil von Gilead. Einstellung im Oktober 2007. In einer doppelblind randomisierten Studie an 42 Patienten mit der M184V-Mutation sank die Viruslast nach 28 Tagen um 0. um neue Studien angehen zu können. Da Phosphazid eine Prodrug von AZT ist. unterschiedliche Resistenzpfade. März 2005. Stampidin ist ein Nukleosidanalogon. die als Weiterentwicklungen von Tenofovir zumindest in Tiermodellen und Laborversuchen weniger nephrotoxisch sind (Cihlar 2008+2009. Klinische Untersuchungen liegen noch nicht vor. Nach 12 Wochen Monotherapie mit 400 mg sank die Viruslast um 0. wegen Wirkungslosigkeit – Lobucavir von BMS. wodurch theoretisch die Resistenzbildung erschwert sein könnte (Hurwitz 2005). Toxizität in Affen – FddA (Lodenosin®) von Bioscience. Es ähnelt D4T und soll in vitro angeblich rund 100-fach effektiver sein als AZT (Uckun 2002). Auch als potentielles Mikrobizid käme es möglicherweise in Frage (D’Cruz 2004). Phosphazid (Nicavir) ist ein in Russland entwickelter (und seit 1999 dort zugelassener) NRTI. wird jetzt als – HBV-Medikament getestet MIV-310 (Alovudin. kaum Wirkung gegen HIV. Daten stehen noch aus. GS-9148 und seine Prodrug GS-9131 sind neue Nukleotidanaloga von Gilead. der AZT sehr ähnelt (Skoblov 2003). Kombiniert mit D4T und Efavirenz zeigte sich ein guter Effekt nach zwei Wochen (Herzmann 2005). In den letzten Jahren war nichts Neues zu hören. Der Firmenwebseite zufolge ist man seit 2005 auf Partnersuche. Studien an HIV-Patienten sind schon länger angekündigt. Zusätzlich besteht eine Wirksamkeit gegen HIV-Mutanten mit bis zu 5 TAMs (Uckun 2006).so recht scheint sich bislang niemand für ein neues AZT begeistern zu können. enttäuschende Phase– II-Studie SPD-756 (BCH-13520) und SPD-761 – . 1999. Leber/Nierenschäden – – GS 7340 von Gilead. das von der amerikanischen Firma Parker Hughes Institute entwickelt wurde. Weitere Studien zeigten die Wirksamkeit in Kombination mit DDI und Nevirapin (Kravtchenko 2000) bzw. einen Vorteil gegenüber AZT zu entdecken – eine vermutete bessere Verträglichkeit ist bislang nicht erwiesen. Kanzerogenität MIV-210 von Medivir/Tibotec.7 Logstufen. ob es vielleicht doch weitergehen soll dOTC von Biochem Pharma. Saquinavir (Sitdykova 2003). Racivir ist ein Cytidin-Analogon der Firma Pharmasset und eine Mischung aus FTC und seinem Enantiomer. Es fällt allerdings schwer. Juni 2008.

Sydney. a potent anti-human immunodeficiency virus agent. dose-ranging phase IIb study of apricitabine in treatment-experienced patients with M184V and NRTI resistance. Spira B. et al. Salomon H. Damment S. Narayanasamy J. Styrchak S. Anderson KS. antiHIV activity and stability studies. DAPD. Antivir Chem Chemother 2005.138 ART Literatur zu neuen NRTIs Bethell RC. Ching S. Antimicrob Agents Chemother 2008. Shiveley L. et al. WEPEB114LB. Richmond G. et al. Gurtler L. a nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Abstract 581. Daifuku R. et al. J AIDS 2000. HIV-infected patients. placebo-controlled dose-escalating trial.htm Murakami E.aspx?AbstractID=1608 Uckun FM. Intracellular metabolism of the nucleotide prodrug GS-9131. Gall A. and its orally bioavailable phosphonoamidate prodrug. monkeys and HIV-infected humans. Wood R. DeJesus E. Antimicrob Agents Chemother 2006. Schinazi RF. Gu Z. against 215 HIV-1 isolates resistant to other NRTIs. administered over 21 days with lopinavir-ritonavir in human immunodeficiency virus type 1-infected subjects. Corbett AH. et al. 53:1683-5.beta-L-Fd4C). Antiviral Res 2004. and efficacy. Robison H.63:107-13. M184V. et al. Uckun FM. Investigating the effects of stereochemistry on incorporation and removal of 5-fluorocytidine analogs by mitochondrial DNA polymerase gamma: comparison of D.4R)-dioxolane-thymine: Synthesis. D'Cruz OJ. 45th ICAAC 2005. et al. Boojamra CG. Arasteh K. randomized. Efficacy and tolerability of 10-day monotherapy with apricitabine in antiretroviral-naive. 1:831-41. Abstract 554. . 53:662-9. 16:295-302. 20:1261-8. 10th CROI 2003. Yadav V. Frankel F. Hurwitz SJ. Pendergrass S. In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH-126.org/99/abstracts/594. Chong Y. In vitro activity of SPD754. Pottage JC. Uckun FM. Design and profiling of GS-9148. Los Angeles. Kravchenko AV. Antivir Chem Chemother 2005. Safety profile of SPD754 in cynomolgus monkeys treated for 52 weeks. Cassetti I. 14th CROI 2007. Bioorg Med Chem 2006. 48th ICAAC 2008. Chu CK. Wainberg MA. Ochoa C. Venkatachalam TK. The first experience of HAART with phosphazid + didanosine + nevirapine in HIV-infected patients in Russia. Qazi S. 23:227-35. Dunkle LM. a nucleoside designed for the treatment of HIV by viral mutagenesis. (+/-)-beta-2'. et al. Schinazi RF. Cahn P. Cahn P. A phase-II study of 14 days monotherapy with the nucleoside-analogue Fosalvudine Tidoxil in treatment-naïve HIV-1 infected adults. Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. Fertil Steril 2004. http://www. Boojamra CG. Locas C. Shirokova E.1290): a 7 day randomized. Chicago. didanosine and saquinavir/ritonavir once daily in russia. Antiviral Therapy 2003. Warsaw. Altclas J. 9th Int Cong Drug Ther HIV Inf. 56:193-203. Moisi D. 67:1-9. Chung KC. Pharmacokinetics and potent anti-HIV-1 activity of amdoxovir plus zidovudine in a randomized double-blind placebocontrolled study. In vitro antiretroviral activity and in vitro toxicity profile of SPD754. Novel nucleotide human immunodeficiency virus reverse transcriptase inhibitor GS-9148 with a low nephrotoxic potential: characterization of renal transport and accumulation. Wiznia A. Pegram PS. a prodrug of 3´-azido-2´. Robison H. Brenner BG. Tsoukas C. Abstract 3.retroconference. Holdich T. Altclas J. Safety. Roecken M. a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI). Antiviral Res 2004. 5th Int Conf Drug Therapy 2000. Scotland. Glasgow. et al. Zhoa Y. 46:3613-3616. Girard PM. 48-week data from Study AVX-201 – a randomised phase IIb study of apricitabine in treatment-experienced patients with M184V and NRTI resistance. Cahn P. Zala C. in healthy volunteers. et al. Richman D.3´-dideoxythymidine. Pharmacokinetics of single oral doses of apricitabine. 2008. Stampidine is a potential nonspermicidal broad-spectrum anti-HIV microbicide. et al. Kessler M. Herzmann C. et al. Boston. Abstract 527. Cox S. Otto MJ. Abstract H-892. 50:625-31. Murphy RL.a novel prodrug of AZT. Serebrovskaya LV. Abstract O414. Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5´-hydrogenphosphonate of 3´-azido-2´. 8:S8. Abstract 793. Laflamme G. Ray AS. 14 th CROI 2007.and nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor-resistant primary clinical HIV type 1 isolates with thymidine analog mutations. Rapp K. Kaufmann B. Comparative pharmacokinetics of Racivir. Gathe JC. Apricitabine does not select additional drug resistance mutations in tissue culture in human immunodeficiency virus type 1 variants containing K65R. a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor for treatment of human immunodeficiency virus infection. Bogner JR. Diquet B. 16:117-27.org/2004/cd/Abstract/527. Oliveira M. and efficacy of (+/-)-beta-2'. Morales-Ramirez J. 52:648-54. 4th IAS 2007.htm Machado J. 15th CROI 2008. 49:2828-33. Saple D.3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine in rats. Schinazi R. Clin Drug Investig 2006. Serebrovskaya LV. Antimicrob Agents Chemother 2008. Fabrycki J. Karpenko I. Antivir Ther 1997. Lie YS. Xu H. pharmacokinetics. a novel deoxycytidine analogue reverse transcriptase inhibitor. Goebel FD. Dioxolane thymine nucleoside is active against a variety of NRTI-resistant mutants. Liang Y. Ray AS. 2:348-53. Martins M. Abstract 2. Herrmann DB. 8:S5. et al. 62:57-64. Boston. Reuss F. LA. Preliminary results of dosing of amdoxovir in treatment-experienced patients. Colucci P. Immune reconstitution on treatment of HIV-infected patients with phosphazid. 9th EACS 2003. Phosphoramidate and phosphate prodrugs of (-)-beta-d-(2R. KP-1212/1461. Potency of stampidine against multi-nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistant human immunodeficiency viruses. Schinazi RF. Arzneimittelforschung 2006. 24-Week data from study AVX-201: a prospective. Cihlar T. Abstract 794. Stampidine is a potent inhibitor of zidovudine. Elvucitabine phase II 48 week interim results show safety and efficacy profiles similar to lamivudine in treatment naive HIV-1 infected patients with a unique pharmacokinetic profile. Salamov GG. Phase II placebo-controlled trial of fozivudine tidoxil for HIV infection: pharmacokinetics. 2:257-64. 11th CROI 2004. Qazi S. Plewig G. et al. Glasgow 2008. 6th CROI 1999. Pedevillano DE. Boerner D. Wearne J. In vitro investigation of the resistance profile of apricitabine. Fisher R. San Francisco.retroconference. Racivir demonstrates safety and efficacy in patients harbouring HIV with the M184V mutation and > 3 TAM. Martins M. 14:2178-89. de Muys JM. Cahn P. or M184V plus thymidine analogue mutations. dogs. Curr Opin Investig Drugs 2001.3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine with efavirenz and stavudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Washington. http://www. Rublein JC. Sitdykova YR. et al. et al. Phase I/II trial with fozivudine tidoxil (BM 21. tolerability. Abstract 594. Harris KS. Parkin NT. Thompson M. Cahn P. Boston. Sawyer J. et al. Antiviral Therapy 2003. Colucci P. Antiviral activity and resistance profile of phosphazid .443. Schürmann D. Antimicrob Agents Chemother 2005. 12th CROI 2005. rabbits. et al. Cihlar T. Coates J. GS-9131. The different clinical pharmacology of elvucitabine (beta-L-Fd4C) enables the drug to be given in a safe and effective manner with innovative drug dosing. Venkatachalam TK. Multiple-dose pharmacokinetic behavior of elvucitabine. Murphy R.3´dideoxythymidine. et al. Boston. AIDS 2006.retroconference. Antimicrob Agents Chemother 2009. Ray AS. a novel nucleotide analog active against nucleoside-resistant variants of human immunodeficiency virus type 1. 26:279-86.52:655-65. 53:150-6. 15th CROI 2008. Antimicrob Agents Chemother 2009. Skoblov Y. Pottage J. Antiviral Res 2005. http://www. Vela JE. Antimicrob Agents Chemother 2009. Abstract 554. et al. Sosa N.and L-D4FC-TP. Brabant W. Abstract 488.org/2003/Abstract/Abstract. double-blind. Wainberg M.7/1. Abstract LB-27. et al. Antimicrob Agents Chemother 2002. Allard B. Kravtchenko AV. Poland.

IDX-899 ist ein neuer NNRTI von Idenix Pharma.2 Logstufen . nicht jedoch. werden derzeit niedrigere Dosen (100 mg) untersucht. die RDEA806 als mögliches Gicht-Medikament evaluieren. Die Substanz ist wie Etravirin ein DAPY-NNRTI (Janssen 2005).Weiterentwicklung fraglich. Die 25 mg-Dosis wird derzeit in zwei großen Phase III-Studien (ECHO und THRIVE) gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet.8 Logstufen nach 7 Tagen. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 139 Neue NNRTIs Mit Etravirin hat es 2008 nach rund 10 Jahren endlich wieder ein NNRTI auf den Markt geschafft. Zuletzt schien GSK das Interesse verloren zu haben . die denen der täglichen Gabe von 25 mg entsprechen (Verloes 2008). In einer randomisierten Phase IIb–Studie erhielten 368 therapienaive Patienten 2 NRTIs plus jeweils verschiedene Dosen (25. In einer Studie an 46 HIV-Patienten mit NNRTI-Mutationen sank die Viruslast nach 7 Tagen um 1.allerdings zeigte sich zwischen 25 und 150 mg keine dosisabhängige Wirkung (Goebel 2005). steigen die Spiegel deutlich (Hoetelmans 2005). Interessant ist auch eine parenterale Nanosuspension. bei guter Verträglichkeit (Moyle 2008). Da Idenix mittlerweile mit GSK kooperiert. es werden Dosisanpassungen notwendig werden. Romines 2003). . Kombiniert mit Lopinavir. die NRTIs wurden zudem vom behandelnden Arzt ausgewählt. Die Daten scheinen immerhin so vielversprechend genug.2-1. scheint sich die Pharmaindustrie aktuell wieder mehr mit NNRTIs zu beschäftigen. 75. Interessant an der Substanz ist auch ein senkender Effekt auf die Harnsäure. dass nun eine größere Phase IIb-Studie aufgelegt wird. RDEA806 ist ein NNRTI von Ardea Bioscience. Das Resistenzprofil hat in vitro keine Überlappung mit Efavirenz (Richman 2008). weshalb derzeit auch Studien laufen. scheint die Infrastruktur für eine Weiterentwicklung der Substanz gegeben zu sein. Auch nach 96 Wochen sah es gut aus (Santoscoy 2008). ob Rilpivirin oder Efavirenz gegeben wurde.6 Logstufen (Becker 2005). das Interaktionspotential gering sein (Hamatake 2007). 150 mg) oder Efavirenz (Pozniak 2007). Eine Phase IIa-Studie an therapienaiven Patienten ergab einen mittleren Abfall der Viruslast nach 7 Tagen Monotherapie von 1. in der RDEA806 in verschiedenen Dosen nun gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet wird (Backbone Tenofovir+FTC). Die Wirkung war mit Efavirenz nach 48 Wochen vergleichbar. In vivo sank die Viruslast nach 8 Tagen um 1. Möglicherweise zeichnet sich hier am Horizont eine monatliche Gabe einer antiretroviralen Substanz ab. Die Resistenzbarriere soll hoch. Rilpivirin (TMC 278) ist aktuell der am weitesten entwickelte NNRTI. bei der mittels monatlicher Injektionen Rilpivirin-Spiegel erreicht werden.3. Wesentlicher Vorteil von Rilpivirin ist die lange Halbwertszeit von 40 Stunden. Beflügelt durch diesen Erfolg. bei allerdings deutlich weniger ZNS-Nebenwirkungen und Lipiderhöhungen. GW5634 ist ein Benzophenon-NNRTI und die Prodrug von GW8248 (Freeman 2003. Verblindet waren nur die Rilpivirin-Dosen.8 Logstufen (Zala 2008). Da keine Dosis-Wirkungs-Beziehung gesehen wurde. Monotherapie-Studien an HIV-Patienten zeigten einen Abfall über 1. Rilpivirin wirkt gegen die meisten NNRTI-resistenten Viren.

Abstract 729. et al. Mori J. Pozniak A. Abstract THAB0402.061. Pharmacia & Upjohn. in 2007 Probleme mit Metaboliten – Calanolide A von Sarawak. zu schlechte Bioverfügbarkeit – – HBY-097. Murphy R. reduces viral load in HIV infected patients. and lopinavir/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers. Characterization of a NNRTI. Verloes R. Santoscoy M. schlecht bioverfügbar. Abstract LB144 LB. RDEA806. Romines K. Abstract PE4. Pharmacokinetic interaction between TMC278. Pharmacokinetic interaction of the next generation NNRTI UK-453. Mai 2003.061 ist ein neuer NNRTI von Pfizer mit guter Wirkung gegen klassische NNRTI-Resistenzen (Mori 2008). Chanet J. als Mikrobizid entwickelt PNU 142721. Cahn P. et al. Gonsalez C. Dublin. 12th CROI 2005. Hamatake R. et al. Manhard K. 15th CROI 2008. Boffito M. zu schwach (Me-too) – – GW420867X. Coactinon) – von Triangle. 3rd IAS 2005.6-dimethylphenyl]amino]-2. van Heeswijk R. Romines K. XVII IAC 2008. Sydney. Abstract TUPE0042. et al. Arnold E. Abstract 728. Los Angeles. Antiviral activity of RDEA806. a novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. TMC278 (rilpivirine). 14th CROI 2007. 48-week primary analysis of trial TMC278-C204: TMC 278 demonstrates potent and sustained efficacy in ART naive patients. Layton G. Tibotec.0 Logstufen beobachtet (Fätkenheuer 2007). Medivir/Chiron. GSK. Corbau R. in NNRTI-resistant HIV-1 infected patients.061 wird bei therapienaiven Patienten gegen Efavirenz getestet. a novel NNRTI. Xu W. Morales-Ramirez J. Janssen Pharmaceuticals. et al. an investigational next-generation NNRTI. a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance. DPC 963 – Emivirin (MKC-442. van't Klooster G. Antiviral Therapy 8: S328. Zhou XJ. Abstract WESS202. Antiviral characterization of GW8248.061 in vitro. Mexico City. demonstrates long-term efficacy and tolerability in ARV-naive patients: 96-week results of study C204. Richman D. 2nd IAS 2003. Hazen R. Kestens D. et al. Rio de Janeiro.061 with other antiretrovirals and assessment of safety and tolerability in healthy male subjects. IDX899. et al. Freeman G. Lewis D. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]2. an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). et al. Davis J. Mexico City. et al. Jakubik J. bei vorbehandelten Patienten wird Etravirin der Konkurrent sein. Abstract TUAB0103. ungünstige Nebenwirkungen Loviride. zu schwach in der CAESAR-Studie – – MIV-150. Abstract 535. et al. deren Entwicklung eingestellt wurde: Atevirdine – Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin (ob das klug war?) – BIRL355 BS . J Med Chem 2005. Boston. et al. Janssen PA. a novel next generation NNRTI. et al. Plettenberg A. Bei HIV-Patienten wurde unter 10-750 mg nach 7 Tagen Monotherapie ein Viruslastabfall von bis zu 2. Auch UK 453. Zala C. Boston. Paris. 4th IAS 2007. Mexico City. Mexico City.2C03. Abstract THAB0403.pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474. zu schwach DPC 083 (BMS-561390). Zhang Z. 48:1901-9. 15th CROI 2008. Langdon G. Boston. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz über 28 Tage gut (Langdon 2008). rilpivirine). Abstract WePe6.3/1. Lalezari J. et al. UK-453. 17th IAC 2008. schlecht oral verfügbar Literatur zu neuen NNRTIs Becker S. Goebel F. Abstract 538. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients. GSK. 17th IAC 2008. 10th EACS 2005. Yakovlev A. et al. St Clair M. Baert L. Efavirenz zu ähnlich (Me-too) – – TMC 120 (Dapivirin). Novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with unique drug resistance profiles. Pozniak A. Abstract 763. 47th ICAAC 2007. Chapron C. wohl zu schwach wirksam – – Capravirin (AG1549) von Pfizer. a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in treatment naive HIV patients. Das große NNRTI-Sterben – NNRTIs. Fätkenheuer G. . XVII IAC 2008. Abstract 160. Moyle G.140 ART UK 453. Chicago. a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance. Abstract 1662. schlechte PK/Sicherheitsdaten – DPC 961 – Selbstmordgedanken der Probanden. Hoetelmans R. et al. provides suppression of HIV viral load in treatment-naive HIV-1-infected subjects. Antiviral activity and safety of GW695634. Paris. Staszewski S. Short-term monotherapy with UK-453. 2nd IAS 2003. Genotypic resistance and phenotypic cross-resistance profile in vitro for a novel NNRTI: IDX899. Lewi PJ. w. et al.von Boehringer.a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. klassisches Me-too-Präparat GW8248. Mohapi L. Hoechst-Bayer. 15th CROI 2008. TMC278 long acting . Walworth C. Boston. Brazil.

Nach der Zulassung von Darunavir ist wohl mittelfristig nicht viel zu erwarten: die Anforderungen sind angesichts der großen Konkurrenz immens geworden. et al.3. I47V. a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. Abstract 501. Lewin SR. Bioorg Med Chem 2008. Yelle J. 46th ICAAC 2006. Sevigny G. Am Menschen wird angeblich eine Ritonavir-Boosterung getestet. Dandache S. Gesunde Probanden vertrugen es wohl gut. a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Terashima K. Afonina E. Stranix B. a novel protease inhibitor of human immunodeficiency virus type 1. Curr HIV Res 2008. Die Wirksamkeit blieb gegen Mutationen wie S37N. Japour A. Hammond J. die inzwischen mit Merck kooperiert. Graham J. Saquinavir wohl zu ähnlich SC-52151 und SC-55389A – schlechte Bioverfügbarkeit – – TMC-126 – Tibotec konzentriert sich auf TMC-114 (Darunavir) Literatur zu neuen PIs Cherry CL. Krum H. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 141 Neue Proteasehemmer Auch bei den PIs blieben zuletzt viele auf der Strecke. Jackson L. Die Prodrug PPL-100 wird zur aktiven Substanz PL-100 metabolisiert. R57K und I84V erhalten. PL-100 (MK8122) ist ein PI der kanadischen Firma Ambrilia Biopharma. et al.ungünstige PK-Daten Mozenavir (DMP-450) – von Gilead. seit 1999 nichts Neues – – KNI-272 (Kynostatin) . In vitro antiviral activity and cross-resistance profile of PL-100. Phase 1 single dose studies to optimize the pharmacokinetics of DG17. Aus den Augen aus dem Sinn – PIs. a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV: in vitro and in vivo metabolism. 13th CROI 2006. Denver. Mills J. SPI-256 von Sequioa Pharmaceuticals bleibt in vitro gegen PI-resistente Virusisolate wirksam (Gulnik 2006). Antiviral Therapy 2004. DG17 ist die Prodrug von DG35 und bereits seit längerem in klinischer Testung. Wu JJ. Rowe JS. Milot G. SPI-256. Hoy JF. welche bei einer hohen genetischen Barriere gegen PImultiresistente Viren wirken soll (Dandache 2007). die Weiterentwicklung zu beleben (Cherry 2009). Nachdem lange nichts zu hören war. scheint eine neuere Studie. der genaue Grund wurde nicht genannt. deren Entwicklung eingestellt wurde: AG-001859 – von Pfizer – – Brecanavir – von GSK Ende 2006 wegen schlechter PK-Daten gestoppt DPC 684/DPC 681 – geringe therapeutische Breite – GS 9005 (früher GS 4338) – von Gilead – JE-2147 (AG1776. . Parkin N. KNI-764) – von Pfizer. auch die lange Halbwertszeit von 3037 Stunden macht die Substanz interessant. Antimicrob Agents Chemother 2007. SM-309515 von Sumitomo Pharmaceuticals soll sich in Phase I-Studien befinden. Abstract H-253. Nojima S. Vorläufersubstanzen war die kurze Halbwertszeit zum Verhängnis geworden (Mimoto 2003). Die an gesunden Probanden gewonnenen PK-Daten sehen bislang gut aus. Eissenstat M. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859. Me too (keine Vorteile erkennbar) – – RO033-4649 – von Roche. Im Juli 2008 wurde die klinische Weiterentwicklung unterbrochen. a novel HIV-protease inhibitor pro-drug. 6:272-5. 9:S17 Mimoto T. die einen deutlichen Booster-Effekt durch Ritonavir und damit eine deutliche PKVerbesserung zeigte. using sodium bicarbonate and ritonavir. et al.51:4036-43. PL-100. Erickson J. San Francisco. Gulnik S. Structure-activity relationships of novel HIV-1 protease inhibitors containing the 3-amino-2-chlorobenzoylallophenylnorstatine structure. 16:1299-308.

die Interaktion von gp120 und CD4 durch verschiedene Mechanismen hemmen – so kann sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 blockiert werden. Andererseits ist derzeit noch vieles kaum mehr als Grundlagenforschung – viele der im Folgenden besprochenen Substanzen werden in der Versenkung verschwinden. Neue Attachment-Inhibitoren Das Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor ist der erste Schritt beim Eintritt von HIV in die Zelle. Die Bindung an Korezeptoren (Angriff der Korezeptor-Antagonisten) durch Konformationsänderungen und schließlich 3. als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. Beides wird derzeit untersucht. und folglich sind die Attachment-Inhibitoren sehr heterogen. Ganz ist der Wirkmechanismus allerdings noch nicht geklärt. dass sich mit dieser Gruppe faszinierende neue Möglichkeiten eröffnen werden. TNX-355 kann nur intravenös verabreicht werden. funktionierte im Menschen leider nicht. Bereits Anfang der 90er Jahre wurde mit löslichen CD4-Molekülen experimentiert. Schooley 1990). Hu5A8) ist ein monoklonaler Antikörper. obwohl sehr heterogen. Mit dem wachsenden Wissen um den Mechanismus des Eintritts von HIV in die Zelle. Was im Labor zunächst gut ausgesehen hatte. Nach 48 Wochen war ein lang anhaltender Viruslastabfall von etwa einer Logstufe in beiden Verum-Armen zu beobachten. hat sich die Entwicklung der Attachment-Inhibitoren in den letzten Jahren neu belebt. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“ – Ansatzpunkt der Attachment-Inhibitoren) 2. wahrscheinlich aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von löslichem CD4 (wenige Minuten). der direkt an den CD4-Rezeptor bindet und so den Eintritt von HIV verhindert. Kuritzkes 2004) gibt es mittlerweile 48-Wochen-Daten einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie (Norris 2006). Die Fusion von Virus und Zelle (Angriff der Fusionsinhibitoren) Attachment-Inhibitoren.142 ART Neue Entry-Inhibitoren Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen: 1. Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren werden zum jetzigen Zeitpunkt. Ibalizumab (früher TNX-355 bzw. Theoretisch lässt sich das Andocken (Attachment) bzw. sondern eher die konformationelle Änderung und damit die Bindung von gp120 an CCR5 und CXCR4. In dieser erhielten intensiv vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten ART alle zwei Wochen eine Infusion mit zwei unterschiedlichen Dosen TNX-355 (10 bzw. sodass man vermutlich gar nicht von einer einzelnen Substanzklasse sprechen kann. . Mit Maraviroc und T-20 sind aktuell zwei Entry-Inhibitoren zugelassen (siehe dazu das vorherige Kapitel). Klar scheint schon jetzt. 15 mg/kg) oder Plazebo. Im Gegensatz zu anderen Attachment-Inhibitoren scheint TNX-355 nicht die Bindung von gp120 an CD4 zu verhindern. aber auch durch den Erfolg von T-20 als erstem Entry-Inhibitor. die das Andocken von HIV an die CD4-Zellen verhindern (Daar 1990. Nach ersten Studien (Jacobsen 2004. Die meisten Präparate sind allerdings noch nicht besonders weit in ihrer Entwicklung und oft noch mit einer problematischen Pharmakokinetik belastet – meist geht es derzeit noch um „Proof of Principle“. manche sind es bereits.

San Francisco. Kuritzkes DR. Antiviral activity. 112:247-253. J Infect Dis 2004. dass sich David Ho. Die Substanz wurde in dieser Studie gut vertragen. Nowicka-Sans B. Li XL. et al. . Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 143 Nach diesen Daten ist TNX-355 sicherlich eine der spannenderen neuen Substanzen in der HIV-Medizin. das alleine nicht wirkt (siehe oben). J Virol 2006. Abstract 158 LB. Kadow J. allerdings soll es mit ähnlichen Substanzen laut Firmenangaben weiter gehen. Lin PF. safety. Die Entwicklung von BMS 488043 wurde in 2004 gestoppt. 11th CROI 2004. Dass es mit der Substanz weiter gehen könnte. überempfindlich (Duensing 2006). Hellinger J. et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDSrelated complex. Als sogenanntes „small molecule“ bindet es spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert über eine Konformationsänderung von gp120 das Andocken an die CD4-Zelle (Ho 2006). 7:721-6. 13th CROI 2006. war nach der Tanox-Übernahme durch die amerikanische Biotechnologie-Firma Genentech zunächst unklar. persönlich der Sache angenommen hat. San Francisco. achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. In den letzten Monaten war nichts Neues zu hören. Fung M. Jacobson JM. Texas) entwickelt. et al. 2004. Small-molecule HIV-1 gp120 inhibitors to prevent HIV-1 entry: an emerging opportunity for drug development. Curr Opin Investig Drugs 2006. Unter 800 mg und 1800 mg jeweils zweimal täglich sank die Viruslast sank nach 7 Tagen Monotherapie im Mittel um 0. Lewis S. Kuritzkes DR. und angeblich ist die Bindungsstelle von TNX-355 an CD4 auch anders lokalisiert als die Bindungsstellen der natürlichen CD4-Liganden. TNX-355. auch wenn TNX-355 die HIV-Bindungsstelle besetzt: hoffen wir. Direktor des Aaron Diamond Instituts und übrigens taiwanesischer Abstammung. Envelope conformational changes induced by human immunodeficiency virus type 1 attachment inhibitors prevent CD4 binding and downstream entry events. Ho HT. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. 11th CROI. Morales J. möglicherweise sind TNX-355-resistente Viren für lösliches CD4. Godofsky E.96 Logstufen. Abstract 536. Hanna G.80:4017-25. et al. BMS-488043 ist ein Attachment-Inhibitor der Firma BMS. Powderly WG. Genentech verkaufte Mitte 2007 die Rechte für TNX-355 an TaiMed Biologics. Abstr. Duensing T. et al. Die CD4-Zellen sollten ihre normalen Funktionen also wahrnehmen können. In vitro characterization of HIV isolated from patients treated with the entry inhibitor TNX-355. 1990. in combination with optimized background regimen. dass dem so ist. ThLB0218. Fan L.72 bzw. BMS-488043. eine taiwanesische Firma – diese plant derzeit Phase IIb-Studien in Europa und den USA. in HIV-1-infected subjects a novel. Moudgil T. in HIV-1-infected subjects. 0. 87:6574-6578. Es scheint eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für TNX-355 und löslichem CD4 geben. mag man an dem Umstand erkennen. Norris D. ob die Funktionalität der CD4Zellen nicht beeinträchtigt wird. 189:286-91. Möglicherweise könnte diese Art Attachment-Inhibitor eine Rolle in der Entwicklung von Mikrobiziden spielen (Kadow 2006). Ho DD. Anfang 2004 wurden die ersten Ergebnisse bei HIV-infizierten Patienten publiziert (Hanna 2004). wie es mit TNX-355 weiter gehen sollte. Denver. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Wang HG. Lalezari L. Weinheimer S. and tolerability of a novel. Allerdings ist die Pillenlast bislang noch hoch – die Galenik wird verbessert werden müssen. Ursprünglich von der Firma Tanox Biosystem (Houston. Literatur zu Attachment-Inhibitoren Daar ES.3. Ann Intern Med. Außerdem könnten rasch Resistenzen auftreten – die Bindungsstelle von gp120 ist schließlich eine der variabelsten Stellen überhaupt. Abstract 141. Immerhin erreichten 15/24 Patienten mehr als eine Logstufe. oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor. Merigan TC. BMS-488043 bindet also nicht wie TNX-355 an den CD4-Rezeptor. Eine Frage wird allerdings sein. Jacobson J. den HLA-Klasse-II-Molekülen. XVI IAC 2006. Godofsky E. BMS-488043. Gaut P. Proc Natl Acad Sci U S A 1990. Toronto Schooley RT. et al.

45 % unter 50 mg. musste nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 32 Wochen vorzeitig beendet werden. die optimierte Begleittherapie enthielt ebenfalls einen Ritonavir-geboosterten PI. In VICTOR-E1 wurden 116 intensiv vorbehandelte Patienten mit einmal täglich 20 bzw. Noch offen ist derzeit. Vicriviroc könnte die Entstehung maligner Lymphome begünstigen (in ACTG 5211 gab es 4 Fälle unter 118 Patienten) haben sich ebenso wenig bestätigt wie eine mögliche Lebertoxizität oder ein ungünstiger Einfluss auf eine HCV-Koinfektion (Fätkenheuer 2008. Die Beobachtung. Tsibris 2009). verglichen mit 14 % unter Plazebo (Zingman 2008). je nachdem. 10 und 15 mg Vicriviroc – jeweils geboostert mit jeweils 100 mg Ritonavir – gegenüber Plazebo eine Viruslastsenkung von deutlich mehr als einer Logstufe zu beobachten. Befürchtungen. Diese Studie. welcher Korezeptor blockiert wird. 30 mg Vicriviroc oder Plazebo behandelt. Als Hersteller des Integrasehemmers Raltegravir könnte MSD die Weiterentwicklung von . Wie bei Maraviroc ist die Verträglichkeit von Vicriviroc ausgezeichnet und mit Plazebo vergleichbar. Beide Korezeptoren lassen sich blockieren. In Phase I zeigte sich unter 50 mg/Tag ein durchschnittlicher Abfall der Viruslast von immerhin 1. Tsibris 2008. Mit Maraviroc wurde in 2007 der erste CCR5Antagonist zugelassen. Nach 24 Wochen war unter 5. dass die Versagerrate in der höchsten Dosis relativ niedrig war. weil Vicriviroc-Patienten deutlich häufiger ein Therapieversagen hatten (> 50 Kopien/ml bei 57 % unter 25 mg. 22 % unter 75 mg) als Efavirenz-Patienten (8 %). wie die ACTG 5211-Studie an therapieerfahrenen Patienten bestätigte (Gulick 2007). Vicriviroc befindet sich derzeit in Phase III-Studien. wie es nach dem Anfang 2009 publik gewordenen Verkauf von Schering-Plough an die Firma MSD mit Vicriviroc weiter geht.144 ART Neue Korezeptorantagonisten HIV braucht neben dem CD4-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren wie CCR5 und CXCR4. ließ ein Dosisproblem vermuten. Resistenzen entstehen wie bei Maraviroc wahrscheinlich durch Veränderungen in der V3 Schleife des Hüllproteins . 56 % unter 50 Kopien/ml. zu denen Tests am Menschen publiziert wurden. in der Vicriviroc in verschiedenen Dosen gegen Efavirenz verglichen worden war (alle 91 Patienten hatten AZT und 3TC zusätzlich bekommen). Es werden daher CCR5.und CRCR4-Korezeptorantagonisten unterschieden. Mit einer Ritonavir-Boosterung lässt sich dies umgehen. Ogert 2008). „antagonisieren“. siehe dazu auch das vorhergehende Kapitel. Die Daten einer Phase-II-Studie an therapienaiven Patienten ließen vorübergehend Zweifel an der Wirksamkeit aufkommen (Landovitz 2008). Bei den CCR5-Antagonisten sind derzeit die oral verfügbaren „small molecules“ und andere Ansätze wie zum Beispiel monoklonale Antikörper zu unterscheiden. Nach 48 Wochen lag die Viruslast bei 53 % bzw.62 Logstufen (Schürmann 2004). wird noch kontrovers diskutiert (Westby 2006.ein Tropismusshift zu X4-Viren ist nicht zwingend. Daten aus Studien am Menschen gibt es freilich noch nicht. Neue CCR5-Antagonisten („small molecules“) Vicriviroc (SCH-D oder 417690) ist ein oral bioverfügbarer CCR5-Antagonist von Schering-Plough und nach Maraviroc die am weitesten entwickelte Substanz unter den Korezeptorantagonisten. Ob die Resistenzen möglicherweise Kreuzresistenzen verursachen. Im Folgenden werden Substanzen dieser Wirkstoffklasse besprochen.

INCB9471 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist der Firma Incyte. innovative CCR5-Blocker HGS004 (oder CCR5mAb004) von Human Genome Sciences ist ein monoklonaler Antikörper. Tag herum (Jacobson 2008). dass für eine komplette Resistenz gegenüber TAK-652 mehrere Mutationen in der V3-Region (und im env Gen) vorhanden sein müssen.die Weiterentwicklung ist somit fraglich. zumindest nicht in den Dosierungen. TAK-652 ist ein CCR5-Antagonist der japanischen Firma Takeda. Andere neue. Im März 2008 gab Incyte freilich bekannt. um sich auf andere Produkte zu konzentrieren . sank die Viruslast in der höchsten Dosis um 1. SCH532706 ist ein neuer CCR5-Antagonist von Schering. Erstaunlich war die lange Wirkung – die CCR5-Rezeptoren waren teilweise mehr als 60 Tage besetzt (Olson 2006). der sich gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet (Trkola 2001). Eine Einmalgabe scheint möglich zu sein. Pro-140 muss parenteral gegeben werden. Die orale Bioverfügbarkeit ist gut. Mehr als die Hälfte der Patienten in den höheren Dosisarmen zeigte nach 14 Tagen mindestens einen Abfall von einer Logstufe. Derzeit laufen angeblich Phase II-Studien. Bei 39 HIV-Patienten. Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll nicht gestört werden. Er hat eine lange Halbwertzeit und kann wahrscheinlich einmal pro Tag gegeben werden. dass sich vergleichbare Effekte auch bei einer . Die Halbwertzeit liegt bei 5-8 Tagen. Möglicherweise hat sich die Firma inzwischen HGS101 zugewandt. der offensichtlich in vitro eine sehr hohe Resistenzbarriere aufweist (Giguel 2006). 6 Tage nach Beendigung der Therapie. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz gut (Dorr 2008). ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 145 Vicriviroc sowohl stoppen als auch forcieren . Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics. und mit diesen scheint sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen (Murga 2006). die für die Hemmung der HIV-Replikation erforderlich sind (Gardner 2003).3. Bei 12 Patienten sank die Viruslast unter 60 mg SCH532706 (mit 100 mg Ritonavir) um bis zu 1. Im Sommer 2007 wurde eine erste kleine Studie an 21 HIV-Patienten vorgestellt.83 Logstufen bei einem Nadir um den 10. bei dem auf den ersten Blick keine Vorteile gegenüber Vicriviroc erkennbar sind. die 14 Tage lang Verum oder Plazebo erhalten hatten (Cohen 2007). die Rezeptoren sind bis zu 4 Wochen nach der Einmalgabe noch zu über 80 % besetzt. Gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut. Angesichts der langen Halbwertzeit von INCB9471 von 60 Stunden wurde der Nadir des Viruslastabfalls von 1. die intravenösen Einmaldosen zwischen 0. Labordaten zeigten.und dann möglicherweise auch neue Wege gehen und die Kombination von Raltegravir und Vicriviroc evaluieren.5 und 5. Für Aufsehen sorgten jüngste Berichte. Er ist also kein Chemokin-Derivat wie Maraviroc oder Vicriviroc. In vitro wirkt es gegen Maraviroc-Resistenzen. Der Tropismus scheint sich durch die Resistenzen nicht zu ändern (Baba 2007).0 mg/kg erhielten. In einer ersten Studie erhielten 54 ART-naive Patienten einmalige Infusionen zwischen 0.82 Logstufen erst nach 16 Tagen erreicht.62 Logstufen nach 15 Tagen (Pett 2009). einem Antikörper. die Substanz verkaufen zu wollen. der in vitro noch deutlich effektiver sein soll. Die Virussuppression blieb bis zum Tag 20 erhalten.4 und 40 mg/kg CCR5mAb004 oder Plazebo (Lalezari 2008). und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005). PF-232798 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist von Pfizer und wohl ein Maraviroc-Backup.

Sofern er sich in klinischen Versuchen als sicher erweist. So wird eine der Pilotsubstanzen. Nagasawa 1998. . Die Bindung an den X4-Rezeptor ist etwas anders lokalisiert als die der Vorläufersubstanz AMD 3100. CXCR4-Antagonisten Bei den meisten Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden. Angeblich laufen Studien bei HIV-Patienten. Dennoch ist die Entwicklung der CXCR4-Antagonisten viel weniger fortgeschritten als die der CCR5Antagonisten (Review: Khan 2007). Hämatopoese oder Hirnentwicklung (Tachibana 1998. Theoretisch ist daher die Blockade des CXCR4-Rezeptors attraktiv. nteressanter Nebeneffekt der bisherigen klinischen Forschung der CXCR4-Antagonisten war die Erkenntnis. derzeit unter dem Namen Plexifor als Leukozyten-Wachstumsfaktor bzw. In zwei Pilotstudien (Moyle 2007. Nach 10 Tagen Monotherapie sank die Viruslast bei 7/15 Patienten um mindestens eine Logstufe. Gesunde Probanden vertrugen AMD 070 gut. Dies liegt vor allem daran. AMD3100. meist harmloser Defekt im Menschen nicht bekannt. das einige Substanzen offenbar in der Lage sind. die den Korezeptor nicht blockiert. dass es Spielraum in der Entwicklung neuer. Saag 2007) wurde die Wirksamkeit bei HIV-Patienten mit dualtropen Viren bewiesen. Manak 2008). könnte sich hier die erste Therapie andeuten. ESN-196 ist eine Pilotsubstanz der Firma Euroscreen. Auch die Kombination mit CCR5Antagonisten erscheint als eine interessante Option. Aprepitant (Emend®) ist als Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist bzw. Bei CXCR4 ist dagegen ein angeborener. Für eine auf Dauer angelegte HIV-Therapie ist ein solcher Effekt freilich nicht unbedingt erwünscht. könnte er als lang wirksame Substanz auch bei CCR5A-resistenten Viren eine Alternative sein. zum Beispiel bei der Angiogenese.146 ART wöchentlichen subkutanen Gabe erreichen lassen (Thompson 2009). als G-CSF-Alternative weiter entwickelt (Uy 2008). Im Tierversuch hatte die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen. da von ihr gerade Patienten mit limitierten Optionen profitieren könnten. Labordaten zeigten dosisabhängige Effekte auf die HIV-Replikation (Wang 2007. In vitro ist er damit so wirksam wie Maraviroc. was hoffen lässt. X4-Viren treten erst in späten Stadien auf. Allerdings wurde die Entwicklung 2007 aufgrund einer Lebertoxizität vorläufig gestoppt. Antiemetikum bei hochemetogenen Chemotherapien zugelassen. sondern ähnlich dem Chemokin RANTES agonistisch und somit eine Rezeptor-Internalisierung bewirkt (Ferain 2008). dass bei der Blockade von CCR5 zumindest theoretisch weniger klinische Konsequenzen zu befürchten sind – Menschen mit einem angeborenen CCR5-Gendefekt sind gesund. bis man sich an größere klinische Studien wagt. Stammzellen zu mobilisieren. Dieser „CCR5-Agonist“ reduziert so die Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. Bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen in etwa der Hälfte der Fälle X4-Viren vor (Hoffmann 2007). entwickelten allerdings oft eine Leukozytose (Stone 2004). Offensichtlich hat es durch die Herunterregulierung von CCR5-Rezeptoren einen Effekt auf R5-trope Viren. Wenn sich die bislang gute Verträglichkeit von Pro-140 bestätigt. AMD 11070 ist ein CXCR4-Antagonist von AnorMED. die nur einmal pro Woche gegeben werden muss. Somit sind sicher noch Jahre Grundlagenforschung notwendig. potenterer und weniger toxischer CXCR4-Antagonisten gibt (Wong 2007) – mit AMD 11070 wurde wenigstens ein Anfang gemacht und der Wirksamkeitsnachweis erbracht. Zou 1998).

a Second Generation Oral CCR5 Antagonist. Olson WC. Small molecule CXCR4 chemokine receptor antagonists: developing drug candidates.gov/ct2/show/NCT00784147?term=TNX-355&rank=1 Trkola A. sustained suppression of viral replication in treatment-experienced adults: VICTOR-E1 48-week results. 50:3289-96. The chemokine receptor CXCR4 is essential for vascularization of the gastrointestinal tract. Tsibris AM.51:707-15. Yadavalli GK. The effect of vicriviroc upon HCV viral load in HIV/HCV-co-infected patients receiving a ritonavir-containing protease inhibitor regimen. et al. Saag M. et al. 15th CROI 2008. Fatkenheuer G. Buontempo C. Nagasawa T. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. Nature 1998. Clotet I. et al.asm. Olson WC. Virology 2008. Olson W. Bodard V. Westby M. Nagashima KA. DeJesus E.3. Wang X. 15th CROI 2008. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 147 KRH-3955 und KRH-3140 sind zwei neue CXCR4-Anatagonisten. Prolonged coating of CCR5 lymphocytes by PRO 140. Abstract TUAB106. et al. Isolation and characterization of human immunodeficiency virus type 1 resistant to the smallmolecule CCR5 antagonist TAK-652. Okuma K. Epub ahead of print. Expert Opin Biol Ther 2008. San Francisco. Tanaka R. Curr Med Chem 2007. treatment-experienced patients: ACTG 5211. die sich zumindest im Mausmodell als wirksam erwiesen haben (Tanaka 2006). et al. hematopoiesis and HIV infection. Vicriviroc. McFadyen L. 4th IAS 2007. et al. Kuroda M.2C04. Antivir Ther 2009. 14:111-5. Armand-Ugon M. in HIV-1-Infected. Lai JP. et al. Doshan H. 14th CROI 2007. Moshkoff D. Landovitz RJ. Denver. PF-232798. Pevear DC.org/cgi/content/full/75/2/579?view=full&pmid=11134270 Tsibris AM. den unter CCR5Antagonisten selektionierten X4-Shift zu verhindern (Moncunill 2008). et al. 197:721-7. Abstr. Ho WZ. Neurokinin-1 receptor antagonist (aprepitant) inhibits drug-resistant HIV-1 infection of macrophages in vitro. Zhan C et al. Maddon PJ. Original-Artikel: http://jvi. J Infect Dis 2008. a first-in-class small-molecule antagonist of the HIV coreceptor. Nature 1998. Los Angeles. et al. Abstract 1068. 15th CROI 2008. Boston. Lalezari J. Zou YR. Becker S. Boston. Abstract 737. First-in-humans trial of PRO 140. Ferain O. Schürmann D. Migone TS. Moncunill G. Tebas P. Understanding the interactions between CXCR4 and AMD 11070. Saag M et al. J Infect Dis 2008. Schols D. exhibits potent. Giguel F. Saag MS. Greenman J. broad-spectrum inhibition of HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. J Infect Dis 2008. Khan A. Kottmann AH. J Virol 2001. 75:579-88. 198:1113-22. Gulick RM. Potent antiretroviral activity of the once-daily CCR5 antagonist INCB009471 over 14 days of monotherapy. Hoffmann C. Cashen AF. and antiviral activity of HGS004. Safety. Abstract 444. Mills A. Abstract 505. Slim J. Douglas SD. Kishimoto T. pharmacokinetics. 3rd IAS 2005. Denver. Rio de Janeiro. small-molecule CCR5 agonist inhibits R5 HIV infection. Boston. Boston. JID 2007. Proof of concept of ARV activity of AMD 11070 (an orally administered CXCR4 entry inhibitor): results of the first dosing cohort A studied in ACTG protocol A5210). a novel. Rouzier R. Hirota S.196:304-12. Nagashima KA. Potent. Metz M. et al. 14th CROI 2007. Dorr P. J Neuroimmune Pharmacol 2007. 8:1797-804. Weekly and biweekly subcutaneous PRO 140 demonstrates potent. J Virol 2006 Dec 20. a novel fully human IgG4 monoclonal antibody against CCR5.12:385-90. Plerixafor. Wojcik L. Clin Infect Dis 2009. Antimicrob Agents Chemother 2007. Flexner C. in HIV-infected adults. 13th CROI 2006. et al. DeJesus E. Zhan C. Ketas TJ. http://clinicaltrials. pharmacokinetics and anti-HIV activity in vivo and in vitro. The anti-CCR5 mAb004 inhibits hiv-1 replication synergistically in combination with other antiretroviral agents but does not select for resistance during in vitro passage. Doshan H. 48:642-9. 393:595-599. Antimicrob Agents Chemother 2006. Rosenkranz S. Emergence in vivo of vicriviroc resistance in HIV-1 subtype C: role of V3 loop and susceptibility to other CCR5 antagonists. Su Z. Tachibana K. Maddon PJ. Pett SL. et al. 15th CROI 2008. et al. 750.14:2257-77. 393:591-4. Mori J. et al. Sagar M. et al. Abstract 738. der möglicherweise helfen könnte. Hoffmann C. Tuluc F. Su Z. 15th CROI 2008. Abstract 870. A phase I study to explore the activity and safety of SCH532706. Bernard J. Westby M. Boston. Angel JB. Abstract 571A. Phase II study of vicriviroc versus efavirenz (both with zidovudine/lamivudine) in treatment-naive subjects with HIV-1 infection. Thompson M. a next generation CCR5 antagonist. Wong R. Literatur zu Korezeptorantagonisten Baba M. Anti-HIV Activity and Resistance Profile of the CXCR4 Antagonist POL3026. Para M. 13th CROI 2006. ESN-196. Development of novel orally bioavailable CXCR4 antagonist. Franti M. Denver. a small molecule chemokine receptor-5 antagonist in HIV type-1-infected patients. et al. Cohen C. Ebenfalls präklinisch ist noch POL3026. McCarthy MC. a CCR5 inhibitor. Los Angeles. Sydney. Gardner J. Thompson MA. Murga JD. The epidemiology of HIV coreceptor tropism. Iizasa H. Tachibana K. et al. Archibald SJ. Eur J Med Res 2007. Abstract 495. 13th CROI 2006. et al. Beebe L. Rettig MP. 43rd ICAAC 2003. Lalezari J. a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. et al. SCH D: Antiviral activity of a CCR5 receptor antagonist. Moyle G. Abstract 515. Boffito M. et al. 14th CROI 2007. Nguyen L. Abstract 876. Cooper DA. Antiviral activity of single-dose PRO 140. 198:1345-52.2:42-8. Semin Immunol 1998. Olson WC. Los Angeles. Manak M. sustained antiviral activity. Okamoto M. KRH-3955 and KRH-3140: binding specificity. et al. 16th CROI 2009 Montréal. Suleiman J. Hoffmann C. Wang X. Abstract 511. Takashima K. a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Kuritzkes D. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Potent antiviral synergy between monoclonal antibody and small-molecule CCR5 inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. . et al. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc. Boston. in HIV-1-infected patients. Mapping resistance to the CCR5 co-receptor antagonist vicriviroc using heterologous chimeric HIV-1 envelope genes reveals key determinants in the C2-V5 domain of gp120. Nourgarede R. Chadburn A. CXCR4 antagonism: proof of activity with AMD 11070. Uy GL. Abstract 512. a CXCR4 antagonist for the mobilization of hematopoietic stem cells. Abstract 49 LB. Rosenfield SI. Smith-Burchnell C. a CCR5 monoclonal antibody. Anti-HIV activity of aprepitant and synergistic interactions with other ARVs. Zingman B. Chicago. Lymphoma diagnosis and plasma Epstein-Barr virus load during vicriviroc therapy: results of the AIDS Clinical Trials Group A5211. Abstract WePe6. Ogert RA. Paredes R. Jacobson JM. A novel CXC chemokine PBSF/SDF-1 and its receptor CXCR4: their functions in development. Immunotoxicology of PRO 140: a humanized anti-CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Cohen M. et al. 11th CROI 2004. Miyake H. Abstract 140LB. Mol Pharmacol 2008. Tanaka Y. DeJesus E. 10:179-85. 15th CROI 2008. Abstract 39LB.

Publiziert wurde dies im Juli 2007 auf Websites der Firma (www. es gibt interessante synergistische Effekte mit T-20 (Pan 2009). Ob „small molecule“-FIs. also jener Flüssigkeit. Gesunde Probanden vertrugen Sifuvirtide gut (He 2008). was die Forschung auf diesem Gebiet beleben könnte (Ingallinella 2009). indem es mit dem gp41 Fusionspeptid interagiert. wirksam sind. es soll wohl mit TRI-1144 weiter gehen. eine neue Gruppe oral verfügbarer FIs. Nach 10 Tagen Monotherapie fiel die Viruslast um 0. Austausch einiger weniger Aminosäuren noch deutlich steigern ließ (Munch 2007). Virip blockiert den Eintritt von HIV-1 in die Zelle. Die Wirksamkeit dieser Substanz. entzieht der Zellmembran Cholesterol und scheint so nicht nur in vitro die Fusion von Virus und Zelle zu hemmen.4. Forscher aus Ulm entdeckten das Peptid in Hämofiltrat. die bei der Hämofiltration aus dem Blut von Dialysepatienten filtriert wird.5 Logstufen. Sifuvirtide ist ein FI. Sie ist allerdings mäßig. die seit Jahren immer wieder bei HIV-Patienten untersucht wurde. TAK-220 (CCR5A) von Takeda. die von Trimeris in Zusammenarbeit mit Roche entwickelt werden (Delmedico 2006). Aus den Augen. Als Procainhydrochlorid reduziert SP01A die Expression des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase. konzentriert sich auf Pro-140 – SCH-C/Ancriviroc (CCR5A) von Schering-Plough. Möglicherweise lässt sich die Effektivität vieler FIs durch Einfügung von Cholesterolgruppen erhöhen. TRI-999 und TRI-1144 sind zwei neue Zweit-Generations-FIs. ist hier wenig Neues in Sicht. wohl zu schwach – – Pro-542 (Attachment-Inhibitor) von Progenics. Herzrhythmusstörungen T-1249 und T-649 (FIs) von Roche/Trimeris. ersetzt durch TAK-652 – . In Affen zeigte sich eine längere Halbwertszeit (39 Stunden) und eine erhöhte Affinität gegenüber gp41 als T-20 (Dai 2005). Daten zu Untersuchungen am Menschen liegen bislang nicht vor. Kardiotoxizität – Aplaviroc/GW873140/AK602 (CCR5A) von GSK. Zwar ist die Gabe via Injektionen weiterhin notwendig. Erste Studien am Menschen zu diesen hochinteressanten Virip-Derivaten begannen in 2008. muss sich zeigen (Jiang 2004+2005). um es durch eine Elektrolytlösung zu ersetzten. schlechte Pharmakokinetik FP-21399 (FI) von Lexigen bzw. konnte bislang in drei Phase-IIStudien gezeigt werden. Die oft notwendigen subkutanen Injektionen schrecken ab. Potenz und Pharmakokinetik dieser Peptide sollen gegenüber T-20 nach Untersuchungen an Affen deutlich verbessert sein. nach 28 Tagen um 0. der in China entwickelt wird. in der höchsten Dosis von 800 mg zeigten lediglich 50 % der Patienten einen Viruslastabfall. möglicherweise aber nur einmal pro Woche. Merck. aus dem Sinn: Gestoppte Entry-Inhibitoren AMD 3100 (CXCR4A) von AnorMed.samaritanpharma). SP01A von Samaritan Pharmaceuticals wirkt anders als alle anderen Hemmer des HIV-Eintritts und ist vor allem deswegen von Interesse. Somit ist Virip ein „natürlicher“ Entry-Inhibitor.148 ART Neue Fusions-Inhibitoren Obwohl mit T-20 der erste Entry-Inhibitor ein Fusions-Inhibitor (FI) war. dessen antiretrovirale Aktivität sich durch leichte Modifikationen bzw. mangelnde Erfolgsaussicht – TAK-779. Hepatotoxizität – – BMS-806 (Attachment-Inhibitor).

dürfte derzeit Elvitegravir sein. Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden. . Bianchi E. Jiang S. Neue Integrase-Inhibitoren Die durch das HIV-Enzym Integrase vermittelte Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA ist ein entscheidender Schritt im Replikationszyklus von HIV. 283:11126-34. Adermann K.129:263-75. et al. zeigte ein gutes Ansprechen (Zolopa 2007). J Biol Chem 2008. in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. et al. Design and evaluation of sifuvirtide. der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt (Sato 2006). Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. Song H. 26:1274-80. so dass es notwendig sein wird. Qiang XH. Die Dosis. durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. 48:4349-59. Auf eine Vorstellung der zahlreichen noch präklinischen Integrasehemmer wird an dieser Stelle verzichtet. Antimicrob Agents Chemother 2004. Vor allem E92Q bedingt eine hohe Resistenz (36-fach). AIDS. Lu H. et al. Jiang S. Die einzige Substanz mit realistischen Aussichten. 2009 Feb 24. doch ist dafür dann wohl die tägliche Einmalgabe möglich. 13th CROI 2006. die sich in Wirkungsweise und Pharmakokinetik nur marginal unterscheiden. Lu H. Dai SJ. a novel anti-HIV-1 peptide. und zwar über T66I oder E92Q (Shimura 2008). Qi Z. neue Integrasehemmer zu finden. Ingallinella P. 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen Ritonavir-geboosterten PI erhielten. früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead. Abstract 48. in den nächsten Jahren auf den Markt zu kommen. sicher und gut verträglich (Kawaguchi 2006).and next-generation HIV-fusion inhibitors. Small molecule HIV entry inhibitors targeting gp41. et al. die anders mit dem Enzym interagieren als Raltegravir . N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. 40 versus 30 %). sind nicht gefragt (Serrao 2009). Eine Phase-II-Studie. Liu S. Cell 2007. 149 Pan C. wird 125 mg sein. Elvitegravir (GS-9137. Mit Raltegravir wurde 2007 der erste Integrase-Inhibitor für die Behandlung der HIVInfektion zugelassen (siehe vorheriges Kapitel). Einzeldosen waren oral bioverfügbar. 3rd IAS 2005. Pharmacokinetics of sifuvirtide. Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. Liu S. da diese Studie anders konzipiert war – es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen (Zolopa 2007). mit der es jetzt in weitere Studien geht. et al. Standker L. Auch bei Elvitegravir lassen sich in vitro Resistenzmutationen selektionieren. Cammack N. Delmedico M. Addition of a cholesterol group to an HIV-1 peptide fusion inhibitor dramatically increases its antiviral potency. et al. Xiao Y. Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut. Ladwa NA. in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter Literatur zu neuen Fusions-Inhibitoren He Y.„Me-too-Integrasehemmer“. Synergistic efficacy of combination of enfuvirtide and sifuvirtide. Wesentliches Problem scheint derzeit eine klassenübergreifende Kreuzresistenz zu sein. Rio de Janeiro. dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (ca. Wesentlicher Nachteil scheint zu sein. Abstract TuOa0201. dass Elvitegravir mit 100 mg Ritonavir geboostert werden muss (Kearney 2006). a novel HIV-1 fusion inhibitor. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent. Debnath AK. Denver. Bray B.3. es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade zu geben. Dou GF. He Y. dass sich die klinische Forschung in den kommenden Jahren auf diese Wirkstoffklasse fokussieren wird. Jiang S. Acta Pharmacol Sin 2005. Zhao Q. In einer Studie an 40 HIV-Patienten (therapienaiv und vorbehandelt) sank die Viruslast nach 10 Tagen Monotherapie um etwa 2 Logstufen (DeJesus 2006). Munch J. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Mar 18. the first. Lu H. Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt. Angesichts dieses großen Erfolgs ist damit zu rechnen.

Shen G. Safety and pharmacokinetics of single oral dose of JTK-303/GS 9137. Darunavir. et al. Abstract H-714. Ramanathan S. 47th ICAAC 2007. Portugal. Abstract TUPEB032. 4th IAS 2007. Mathias A. die die Kombination aus Tenofovir. Tipranavir. Sydney. Sydney. Kodama E. 43:1-5. 2009 Mar 5. 85:64-70. Eine kleine klinische Studie an Patienten. Ramanathan S. Diese soll auch bei therapienaiven Patienten getestet werden und wird. 13:1011-7. Lebertoxizität in Hunden – – S-1360 (Shionogi/GSK). et al. Berger D. Abstract WEPEB014. Sydney. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir plus maraviroc. Abstract TUPDB03. et al. Broad antiretroviral activity and resistance profile of the novel human immunodeficiency virus integrase inhibitor elvitegravir (JTK-303/GS-9137). Kakuda TN. GS 9137). Hui J. Fosamprenavir oder Etravirin. Irie S. J AIDS 2007.46:160-6. Um nicht auf Ritonavir als Booster-Substanz angewiesen zu sein. Zolopa A. Sato M. so dass jetzt eine QUAD-Pille entwickelt wird. Clin Pharmacol Ther 2009. Lampiris H. Antiviral activity. stavudine. Abstract 143 LB.6:25. Hinkle J. Lisbon. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Tipranavir/r. et al. Motomura T. Cohen C. Shimura K. et al. Kearney BP. et al. Aramaki H. Jones 2007). Antivir Ther 2008. Mack R. Kearney B. Serrao E. Ishibashi M. Mathias AA. wohl zu toxisch. Enejosa J. Dose-response of ritonavir on hepatic CYP3A activity and elvitegravir oral exposure. Odde S. sicher in Zukunft eine interessante Option in der HIV-Therapie werden. FTC. Markowitz M. Lack of clinically relevant drug-drug interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and fosamprenavir/r. Die Dosis von Maraviroc muss allerdings halbiert werden (Mathias 2007. Shen G. Kawaguchi I. Ramanathan S. Shen G. Mathias A. MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT. 14th CROI 2007. 4th IAS 2007. sofern erfolgreich. San Francisco. Enejosa J. Chicago. J Med Chem 2006. Wesentliche Interaktionen mit Elvitegravir sind nicht zu erwarten. et al.150 ART Größtenteils überlappen sich die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir. Los Angeles. J Virol 2008. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics. or abacavir. 2007 in Phase IIa gestoppt L-870810 (Merck). 49:1506-8. Abel S. einem so genannten Pharmakoenhancer (PKE).82:764-74. 7th Int Workshop Clin Pharm HIV Therapy 2006. Kearney BP. West S. 4th IAS 2007. Mullen M. Kakee A. Aus den Augen. zeigte kein virologisches Ansprechen (DeJesus 2007). Lebertoxizität in Affen. in HIV healthy volunteers. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir and zidovudine. et al. Elion R. 13th CROI 2006. . West S. untersucht Gilead derzeit die Kombination von Elvitegravir mit GS-9350. Bei gesunden Probanden wurden gute Effekte auf die Pharmakokinetik gesehen (Mathias 2009). Raltegravir. elvitegravir. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Darunavir/r. Sakagami Y. The HIV integrase inhibitor GS9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. First report of raltegravir (RAL. et al. Abstract H254. In vitro antiviral activity and resistance profile of a novel HIV integrase inhibitor JTK-303/GS-9137. Ishikawa T. die bei nachweisbarer Viruslast von Elvitegravir auf Raltegravir wechselten. Abstract H-1425. Ramanathan S. GS-9350 und Elvitegravir enthält. Sydney. Abstract TUPDB06. 4th IAS 2007. aus dem Sinn: Zuletzt gestoppte Integrase-Inhibitoren BMS-707035. and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients. didanosine. Mathias A. et al. Zhong L. Chicago. Retrovirology. Abstract 580. 46th ICAAC 2006. et al. Ramanathan 2008). J AIDS 2006. Ramkumar K. 47th ICAAC 2007. Neamati N. Blick G. Shimura K. Kearney BP. Kodama E. pharmacokinetics. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of GS-9137 an HIV integrase inhibitor in treatment-naive and experienced patients. zumindest nicht mit NRTIs. Hinkle J. et al. Abstract 73. Berger D. West S. DeJesus E. in 2005 gestoppt – Literatur zu neuen Integrase-Inhibitoren DeJesus E. Zolopa A. Pharmacokinetics of elvitegravir and etravirine following coadministration of ritonavir-boosted elvitegravir and etravirine. and metoogravir: the birth of "me-too" HIV-1 integrase inhibitors. Mathias AA. klassenübergreifende Kreuzresistenzen sind also wahrscheinlich (Kodama 2006. wohl kein Vorteil gegenüber Raltegravir erkennbar – GSK-364735 (GSK). Sakagami Y. Denver. a novel HIV integrase inhibitor. Enejosa J. The HIV integrase inhibitor elvitegravir (EVG/r) has potent and durable antiretroviral activity in treatmentexperienced patients with active optimized background therapy (OBT).

gut vertragen. nachdem man mehr als eine Million (!) Substanzen gescreent hatte (Blair 2006).48 Logstufen. Er wurde entdeckt. Bevirimat (Hersteller: Panacos) hemmt die Knospung bzw. sprechen besser auf Bevirimat an. oder T371 zeigten. UK-201844 ist ein Maturationsinhibitor von Pfizer.03 Logstufen. was wohl auf Polymorphismen im Gag-Gen zurückzuführen ist (van Baelen 2009). wodurch nichtinfektiöse Viren entstehen. Geplant sind nun angeblich Phase-III-Studien (Lalezari 2008). Der Wirkmechanismus scheint in einer Interaktion mit der gp160-Prozessierung zu liegen. Knapp 2009). Er wirkt über einen ganz eigenen Mechanismus als Vpu-Ionenkanal-Inhibitor und hemmt die . Eine Phase I-Studie hat laut Panacos begonnen (Kilgore 2007). Im Herbst 2005 wurde eine erste plazebokontrollierte IIa-Studie publiziert. das Interaktionspotential geringer. V370. Bislang wurde Bevirimat. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 151 Neue Maturations-Inhibitoren Maturations-Inhibitoren („Reifungshemmer“) hemmen die HIV-Replikation in einer späten Phase des Vermehrungszyklus. nicht aber in T-Zellen (Khoury 2007). Allerdings waren bei einigen Patienten keinerlei Effekte auf die Viruslast nachweisbar.analog zum Tropismus-Test bei CCR5-Antagonisten. bei dem Interaktionen befürchtet worden waren (Martin 2008).3. Dies gilt auch für die Kombination mit Atazanavir. Smith 2007). Die lange Halbwertszeit erlaubt die eine einmal tägliche Gabe (Martin 2007. Unter 200 mg sank die Viruslast im Median um 1. die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. die vor Therapiebeginn keine GagPolymorphismen (Mutationen) an den Positionen Q369. nämlich bei der Knospung neuer Virionen (Review: Salzwedel 2007). Bevirimat (PA-457) ist ein Derivat der Betulinsäure. Patienten mit Viren. Es bestehen offenbar keine Unterschiede zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten. Ohne Gag-Polymorphismen scheinen insgesamt nur etwa 50-70 % der Patienten zu sein. unter 100 mg noch um 0. bleibt zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch unklar. Reifung neuer Virionen (Li 2003). Maturationsinhibitoren sind damit zweifellos eine interessante neue Substanzklasse. Klar geworden ist mit diesen Beobachtungen. das Bevirimat nur bei etwa zwei Dritteln aller HIV-Patienten wirken wird. ist aber wohl auch gegen Bevirimat-resistente Viren (mit L363M) wirksam. BIT-225 von der australischen Firma Biotron ist ein spezifischer Inhibitor der HIVReplikation in Makrophagen. Gehemmt wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor-Proteins p25 in das reife Kapsid-Protein p24. Ob es je eine Substanz in die Klinik schaffen wird. in der Patienten 10 Tage Bevirimat oral erhalten hatten (Beatty 2005). bislang nicht entmutigen zu lassen. das inzwischen bei über 650 Probanden und Patienten getestet wurde. PA1050040 ist Bevirimat wohl relativ ähnlich. das wohl vor einer Therapie mit Bevirimat und möglicherweise auch anderen Maturationsinhibitoren eine Testung auf diese Gag-Polymorphismen notwendig sein wird . wirkt auf die gleiche Weise. Die Firma scheint sich von dem Umstand. auch gibt es wohl keine Abhängigkeit vom Grad der Immunschwäche (Margot 2009. die zur Produktion nicht-infektiöser Viren führt. Wie bei den Integrasehemmern konnte erstmals 2005 in vivo eine antivirale Wirkung gezeigt werden. Die PK-Daten scheinen besser zu sein.

Washington. et al. Maturation inhibitors: a new therapeutic class targets the virus structure. BIT225 könnte bei der Eradikation aus latenten Zellreservoiren. Li F. Martin DE. 16th CROI 2009. Reddick M. Rondelez E. et al. Huang S. Lalezari J. Zuiderhof M. Martin DE. Abstract MOPDX05. bei der bei 40 gesunden Probanden unter Dosen von 35-400 mg keine relevante Toxizität und akzeptable PK-Daten beobachtet wurden. tolerability. Ewart G. McCallister S. eine Rolle spielen. Kilgore N. parallel-group study.51:3063-6. Sydney. Eine Dosisfindungsstudie bei HIV-Patienten ist angeblich in Planung. Abstract MOPDX06. Khoury G.3´dimethylsuccinyl)betulinic acid (bevirimat) against HIV infection. 4th IAS 2007. Execution of a high throughput HIV-1 replication screen and the identification of a novel small molecule inhibitor that targets HIV-1 envelop maturation. single ascending oral dose study of the safety. 16 th CROI 2009. AIDS Rev 2007. 16 th CROI 2009´. Gibbs C. Sakalian M. Gigliotti M. et al.152 ART Freisetzung viraler Partikel aus Makrophagen. Pharmacokinetic properties and tolerability of bevirimat and atazanavir in healthy volunteers: an open-label. Forrest A. et al. Characterization of PA1050040. Cao J. MPC–9055 ist ein Maturationsinhibitor der US-Firma Myriad Pharmaceuticals aus Salt Lake City. Jackson L. a second generation HIV-1 maturation inhibitor.51:3574-81. Montréal. et al. Otto J. Abstract 636. Salzwedel K. 4th IAS 2007. HIV-1 Susceptibility to the Maturation Inhibitor Bevirimat Is Modulated by Baseline Polymorphisms in Gag SP1. Luscombe C. virologic effect. zu denen Monozyten/Makrophagen bekanntlich zählen. Abstract 570. Proc Natl Acad Sci U S A 2003. Abstract Abstract H-416D. Galbraith H. and pharmacokinetics of a novel HIV-1 maturation inhibitor in HIV. Wilton J. Stable prevalence of bevirimat-related HIV gag polymorphisms both before and after HAART exposure. Literatur zu Maturations-Inhibitoren Beatty G. Beelen A. et al. A Phase 2 safety and efficacy study of bevirimat (BVM) in heavily treatment experienced HIV+ patients identifies the target Phase 3 study profile. et al. et al. Salzwedel K.9:162-72. Antimicrob Agents Chemother. Harrigan R. Goila-Gaur R. Montréal. Safety and Antiviral Activity of PA-457. Margot N. Martin DE. Lalezari J. et al. Montréal. Smith PF. Miller M. Bei 55 gesunden Probanden zeigte sich eine gute Verträglichkeit und eine akzeptable Pharmakokinetik (Beelen 2009). Blum R. Antim Ag Chemoth 2007. et al. Clin Ther 2008. Phenotypic susceptibility to bevirimat among HIV-infected patient isolates without prior exposure to bevirimat. Ogundele A.healthy volunteers. a novel inhibitor of human immunodeficiency virus maturation. Denver. and PKs/pharmacodynamics of single-dose 3-o-(3´. . Washington. Phase 1. Ellis C. in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. Abstract H-891. Phase I and II study of the safety. Fidler M. 13th CROI 2006. 48th ICAAC 2008. Doto J. 2009 Feb 17. Abstract 637. The antiretroviral efficacy of a novel compound BIT225: inhibition of HIV-1 release from human macrophage reservoirs. Blair W. Schettler J. 100:13555-60. Jacobson J. Salzwedel K. in healthy volunteers. Laut Biotron wurde im September 2007 eine Phase-IStudie erfolgreich abgeschlossen. 45th ICAAC 2005. Abstract 50LB. Van Baelen K. the First-In-Class Maturation Inhibitor. Antimicrob Agents Chemother 2007. Safety and pharmacokinetics of Bevirimat (PA-457). 30:1794-805. Sydney Knapp D. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing.

desto weniger Substrat bzw. In einer randomisierten Studie an 258 HIV-neutropenen Patienten mit CD4-Zellen unter 200/ l lag die Rate schwerer Neutropenien nach 24 Wochen bei 2 % versus 22 % in der Kontrollgruppe (Kuritzkes 1998). G-CSF hat bei HIV-Patienten eine Zulassung bei andauernden Neutropenien bei fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen. Hydroxyurea (HU. Ein Effekt auf die HIVViruslast war nicht erkennbar. 1998 sorgte dann eine plazebokontrollierte Schweizer Studie an 144 Patienten für . Pegfilgastrim (Neulasta®) und Lenograstim (Granocyte®). Bei neutropenen HIV-Patienten werden bakterielle Infektionen signifikant reduziert. Das Zytokin G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) gibt es als Filgastrim (Neupogen®). GM-CSF sind bei HIV-Patienten aus verschiedenen Gründen eingesetzt worden. Brites 2000). Obwohl sie immer wieder als wertvolle Alternative bzw. Skowron 1999. Cyclosporin A (Sandimmun ®) – je weniger das Immunsystem aktiviert ist. die Zahl der Krankenhaustage durch bakterielle Infektionen um 45 %. Sogar ein Überlebensvorteil durch G-CSF wurde bei Patienten mit CMV-Retinitis gezeigt (Davidson 2002). in einer Studie an Patienten mit unkontrollierter Infektion kam es allerdings zu einem leichten Anstieg (Jacobson 2003). Replikationsmöglichkeiten gibt es für HIV – ein verlockender theoretischer Ansatz. GM-CSF erreichte in drei doppelblind-randomisierten Studien einen leichten Abfall der HIV-Viruslast (Angel 2000. Insbesondere bei Chemotherapie oder myelosuppressiven Medikamenten wie Ganciclovir oder AZT kann die Gabe sinnvoll sein. Die Inzidenz bakterieller Infektionen sank um 31 %. Derartige Ansätze können angesichts der Kosten und Nebenwirkungen außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden.3. Cyclosporin. Einige Ansätze sollen dennoch im Folgenden in alphabetischer Reihenfolge kurz angerissen werden. Lederman 2006). Schon 1994 wurden synergistische Effekte mit DDI auf die HIV-Replikation gezeigt (Lori 1994). Ergänzung herkömmlicher antiretroviraler Therapien diskutiert werden: den Beweis eines klaren klinischen Benefits sind bislang noch alle Therapien schuldig geblieben. Es hemmt die DNA-Synthese über die Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einem intrazellulären Mangel an Deoxynukleosid-Triphosphaten. In klinischen Studien enttäuschte Cyclosporin A allerdings: es hat weder Einfluss auf CD4/CD8-Zellzahlen noch auf die Expression von Aktivierungsmarkern (Calabrese 2002. Dies gilt nicht nur für chronisch. sondern auch für akut infizierte Patienten (Markowitz 2008. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 153 Immuntherapien Neben der "herkömmlichen" antiretroviralen Therapie werden auch immunomodulatorische Therapiestrategien erprobt. GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) gibt es als Sargramostim (Prokine®) oder als Molgramostim (Leucomax®). das noch heute bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Das jüngste Beispiel ist das Scheitern der beiden großen IL-2-Studien (siehe unten). Miro 2009). das sonst zur Prophylaxe von Organtransplantat-Abstoßungen eingesetzt wird. könnte solch ein Inaktivator des Immunsystems sein (Rizzardi 2002). Während längerer Therapiepausen scheint durch GM-CSF ein übermäßiger CD4-Zellabfall verhindert werden zu können (Fagard 2003). Cyclosporin A hat daher für HIV-Patienten wohl keine Zukunft. G-CSF. Litalir®) ist ein altes Chemotherapeutikum.

Zelltod (Kovacz 2005. Fazit: Ein echtes Argument für die weitere Erforschung oder gar den klinischen Einsatz von Hydroxyurea ist derzeit nicht zu erkennen. Interleukin-2 (IL-2. bei denen trotz guter Virussuppression die CD4-Zellen niedrig bleiben. Schwere Polyneuropathien (Moore 2000) und teilweise tödliche Pankreatitiden (Havlir 2001. sogar Kindern. Der Effekt von IL-2 beruht wohl vor allem auf einem reduzierten T-ZellTurnover bzw.und zwar ohne ART! Weil Interferone jedoch subkutan gespritzt werden müssen und nicht unerhebliche Nebenwirkungen haben. das von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-.131 Patienten mit mehr als 300 CD4-Zellen/µl zusätzlich zu einer ART entweder IL-2 oder nicht erhalten. die unter einer HCV-Therapie mit Interferon auch mit der HIViruslast unter der Nachweisgrenze lagen . wurden im Februar 2009 ESPRIT und SILCAAT vorgestellt. Anfangs steigen meist Memory-Zellen. Dies gilt auch für jene Patienten. Lag es an Hydroxyurea? Viele Ärzte fingen an. Bund NK-Zellen anregt. Die Hoffnungen schwanden freilich schnell. Interleukin-2 wird subkutan appliziert. Zugelassen ist es in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Interferone haben einen antiretroviralen Effekt (Mildvan 1996). IE täglich bei 0. ob die IL-2 bedingten CD4-Zellanstiege einen klinischen Benefit haben. er liegt unter 3 Mio. Regelrecht in Mode kam HU schließlich mit dem Fall des „Berlin-Patienten“ – jenem Patienten. Proleukin®) ist ein Zytokin. randomisierte und über Jahre angelegte Studien (Levy 2009. Hatzakis 2001). Aldesleukin. Die präsentierten Resultate waren sehr enttäuschend: Obwohl in beiden Studien ein lang anhaltender Effekt auf die CD4-Zellen durch IL-2 zu beobachten war (in ESPRIT im Durchschnitt 160. .und CD8-Zellanstiege. scheint fraglich. Wir haben Patienten gesehen. der wohl wichtigste Effekt sind dauerhafte CD4. Swindells 2005). Fazit: Nach SILCAAT und ESPRIT ist die Gabe von IL-2 als HIV-Therapie nicht mehr zu vertreten. Vor allem die Kombination mit DDI+D4T erwies sich als problematisch. Manch einer träumte von einer billigen Option in Kombination mit DDI für Afrika. Auch die Mortalität war nicht reduziert.154 ART Aufsehen: Nach 12 Wochen hatten unter HU 54 % versus 28 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht (Rutschmann 1998). Es ist zu befürchten. In SILCAAT wurden bei ähnlichem Design insgesamt 1. gefolgt von naiven T-Zellen (Chun 1999. Carcelain 2003).695 Patienten mit 50-299 CD4-Zellen/µl aufgenommen. In ESPRIT war zudem die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse durch Interleukin-2 erhöht. Vento 2006). dass man bei diesen Patienten. der in der akuten Infektion neben Indinavir+DDI auch HU einnahm und später auch ohne ART keine messbare Plasmavirämie hatte (Lisziewicz 1999). Patienten unter IL-2 hatten trotz der besseren CD4-Zellen nicht weniger opportunistische Infektionen. In ESPRIT hatten insgesamt 4. Morre 2001) sorgten für Ernüchterung. Zur Frage. zwei große. sind sie in der HIV-Therapie jedochnicht weiter verfolgt worden. Auch in der randomisierten Studie zur Primärinfektion blieb es ohne Wirkung – der Berlin-Patient ließ sich nicht „reproduzieren“ (Zala 2002). Ob die Pegylierung der Interferone daran etwas ändern wird. Stebbing 2004. Mindestens drei kontrollierte Studien zeigten außer Toxizität keinerlei positiven Effekt (Blanckenberg 2004. HU zu verschreiben. Sereti 2005. Losso 2009). in SILCAAT immerhin noch 59 CD4-Zellen/µl) schlug sich dies nicht in einem klinischen Benefit nieder.5–1 Logstufen (Haas 2000.

doch kein Effekt hinsichtlich Aktivierungsmarker oder Apoptose. Eine Weiterentwicklung ist fraglich.08). Press 2002). erscheint jedoch fraglich (Sankatsing 2004. Interleukin-7 scheint vielversprechender zu sein. Dieses Zytokin spielt eine fundamentale Rolle in der T-Zell-Homöostase und beeinflusst die Bildung und Reifung von CD4-Zellen. So kann es die unspezifische Resistenz gegenüber Infektionen erhöhen. sie hatte jedoch keinen Effekt auf Lymphozytensubpopulationen. Die Verträglichkeit gut. Wenn sich diese Resultate bestätigen. Spätestens nach dieser Studie sollte man sich den Einsatz von Steroiden aus „immunologischen“ Gründen gut überlegen. Remune als Prototyp einer therapeutischen Impfung erlitt schon vor Jahren Schiffbruch –ein von dem Team um den verstorbenen Jonas Salk entwickelter Impfstoff. antiinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induzieren und die antiviralen Effekte von Zytokinen wie IL-2 oder Interferon verstärken. deren Immunrekonstitution trotz guter Virussuppression unter ART mangelhaft bleibt – man darf gespannt sein.5 mg Prednison/kg über 8 Wochen zeigten sich keine Effekte hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast (McComsey 2001). In ACTG 349 erhielten 24 Patienten in einem doppelblind randomisierten Design relativ hohe Dosen (40 mg) Prednison pro Tag oder nicht (Wallis 2003). könnte Interleukin-7 durchaus eine Option für jene Patienten werden. dies gilt auch für Interleukin-10 (Angel 2000) oder Interleukin-15 (Ahmad 2005).3. Zwei Patienten unter Prednison entwickelten eine Hüftkopfnekrose. mit einer nebenwirkungsreichen und teuren Therapie enur Laborkosmetik betreibt. wie es nach dem Ende von Interleukin-2 weiter geht. Ob dies randomisierten Studien standhalten wird. Erste Berichte scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Patienten zu belegen (Margolis 2002. Interleukin-2 typische Nebenwirkungen traten nicht auf (Levy 2007. eine Th1-vermittelte Immunantwort zu generieren. der aus einem seiner Hüllproteine (gp120) beraubten Virus besteht und tatsächlich eine HIV-Immunantwort induzieren kann. allerdings mit allenfalls mäßigem Effekt (Bahr 2003). Kontrollierten Studien hielt diese Therapie bislang nicht stand. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 155 die ohnehin nur selten an AIDS erkranken. Nach 8 Wochen wurde ein Trend zugunsten höherer CD4Zellen im Prednison-Arm beobachtet (> 40 %. Margolis 2006). antigenspezifische Immunantwort oder Viruslast (Jacobson 2002). p=0. Murabutide ist ein synthetisches Muramyldipeptid mit einer Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. und die Substanz scheint in der Lage zu sein. Im Zeitalter effektiver und gut verträglicher Therapien liegt die Messlatte für experimentelle Therapien immer höher. In einer plazebokontrollierten Studie mit 0. scheint keine . Remune®. Kortikosteroide wurden immer wieder diskutiert. Interleukin-12 stimuliert T-Lymphozyten und NK-Zellen. Sereti 2007). Durch die Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sollen Zielzellen reduziert und so die HIV-Replikation gehemmt werden. Bei HIV-Patienten ist es vor allem in Frankreich als Immunmodulator eingesetzt worden. In einer randomisierten Phase-I-Studie mit 100 ng/kg 2 x/Woche wurde die Substanz zwar gut vertragen. In zwei Pilotstudien an 6 bzw. 16 HIV-Patienten wurden mit verschiedenen subkutanen Dosen gute CD4-Zellanstiege beobachtet. Mycophenol (Cellcept®) ist ein Hemmer der Inosinmonophosphat (IMP)Dehydrogenase und wird sonst zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt.

Bebchuk JD. resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving HAART. 42:82S-89S. 14:387-95. et al. Eine prospektiv-randomisierte Studie. Miro J. A multicenter. IL-2 therapy and thymic production of naive CD4 T cells in HIV-infected patients with severe CD4 lymphopenia. AIDS 2000. double-blind. 16:183-90. . Effect of interleukin-2 on clinical outcome in patients with a CD4+ cell count of 300/mm3: primary results of the ESPRIT Study. JAMA 2000. et al. AIDS 2003. Iannello A. Evaluation of nevirapine and/or hydroxyurea with nucleoside reverse transcriptase inhibitors in treatmentnaive HIV-1-infected subjects. Plana M. Anaya JP. et al. Spritzler J. Hatzakis A. J Infect Dis 2003. Lederman MM. Skolnik PR. et al. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection: a randomized. Literatur zu Immuntherapien Levy Y. 15: 1379-88. et al. Induction of prolonged survival of CD4+ T lymphocytes by intermittent IL-2 therapy in HIV-infected patients. Landay A. Blanckenberg DH. Sias JJ. Sidorov IA. A randomized trial of interferon alpha therapy for HIV type 1 infection. Jacobson JM. randomized. 16th CROI 2009. et al. Mayer K. JAMA 2000. A randomized. Helfen könnte THC dagegen bei sensibler Polyneuropathie . et al. 21:861-9. Cannabinoide haben keinen Effekt. Lavelle J. Holbrook JT. Low-dose IFN-alpha monotherapy in treatment-naive individuals with HIV-1 infection: evidence of potent suppression of viral replication. Gilbert PB. Davidson M. 115: 2139-2148. Abstract 90aLB. et al. et al. Abstract 90bLB. Immunologic and virologic effects of subcutaneous interleukin 2 in combination with ART: A randomized controlled trial. Hilton JF. das über das Cytochrom p450-System abgebaut wird. Kiosses V.500 Patienten hatten im Mittel 89 Wochen an dieser weltweiten Studie teilgenommen. 182: 1531-5. Gargalianos P. Min YI. et al. 16th CROI 2009 Montréal. AIDS 2004. placebo-controlled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and nucleoside analogue therapy in AIDS. et al. THC-Tabletten (Dronabinol. et al. 16:1147-54. Angel JB. die denen zugelassener Medikamenten entsprachen (Abrams 2007). Nat Med 1999. die die zusätzliche Gabe von Remune® zu ART untersuchte. Lopez-Dieguez M. INSIGHT ESPRIT Study Group. Placebo-controlled trial of Cyclosporin-A in HIV-1 disease: Implications for solid organ transplantation. Short-term effects of cannabinoids on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients. AIDS 2002. Eine Studie wurde im Mai 1999 vorzeitig abgebrochen. J Clin Invest 2005. was Viruslast und Plasmaspiegel anging (Abrams 2003). AIDS Res Hum Retrovir 2000. Clinical and immunological effects of a 6 week immunotherapy cycle with murabutide in HIV-1 patients with unsuccessful long-term antiretroviral treatment. Altes HK. 51:1377-88. placebo-controlled trial of multi-dose recombinant human interleukin-12 in patients with HIV infection. Graziano FM. J Antimicrob Chemother 2003. AIDS 2001. Jacobson MA. The use of interleukin-2 in human immunodeficiency virus infection. Curr HIV Res 2005. et al. CD4 cell counts and HIV suppression. 29: 221-31. Abrams D. an immunologic modifier. A controlled trial of GM-CSF during interruption of HAART. Jacobson MA. 139:258-66. J Infect Dis 2000. 284: 183-9. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. Fagard C. Calabrese LH. 16: 75765. et al. Mehr als 2. Wood R. Spritzler J. 3:261-70. AIDS 2003. 16th CROI 2009 Montréal. et al. Saint-Mezard P. administered to patients infected with HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial. Ann Intern Med 2003. Abrams DI. ergab nach drei Wochen keine Effekte auf Lymphozytensubpopulationen und -funktion (Bredt 2002). AIDS 2002. Leukine/HIV Study Group. Davey RT JR. Cherng DW. Brites C. Nadler JP. Mizell SB. et al. Marinol) oder Plazebo erhielten. et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002. Randomized clinical trial with immune-based therapy in patients with primary hiv-1 infection. Carcelain G. Phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in advanced HIV disease: effect on infections. open-label study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant interleukin-2 on viral burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell counts of >or=300/mm3: CPCRA 059. et al. Rhame F. placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-10 in HIVinfected subjects. Bahr GM. Murphy RL. placebo-controlled clinical trial. Effect of interleukin-2 on clinical outcome in patients with a CD4+ cell count of 50 to 299/mm3: primary results of the SILCAAT Study.17:841-50. IL-15 and HIV infection: lessons for immunotherapy and vaccination. Montréal.156 ART klinischen Vorteile zu bringen. 29:359-362. 284:2193-202. AIDS 2000. Neurology 2007. Shade SB. Angel JB. Lederman MM. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected. et al. Abrams DI. Pedral-Sampaio D. Gilbert MJ. Randomized. J AIDS 2002. Engel D. Jay CA. Bennett K. in der die Patienten zu einer ART entweder Marihuana rauchten. et al. Ahmad A. Chun TW. Denning ET. 5:651-5. Shade SB. Neben fehlendem klinischen Benefit waren noch nicht einmal Vorteile hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast nachweisbar (Kahn 2000). Leiser RJ. 188: 1804-14. allerdings auch nicht. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Havlir DV. et al. Abrams DI. Lempicki RA. Spritzler J. Gunthard H. et al.eine kleine randomisierte Studie zeigte schmerzlindernde Effekte. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. Schaden tat THC. Evaluation of HIV-1 immunogen. A Phase I. J Interferon Cytokine Res 2001. GM CSF induces modest increases in plasma HIV type 1 RNA levels and cd4+ lymphocyte counts in patients with uncontrolled HIV infection. Le Braz M. Kovacs JA. SILCAAT Sci Committee. Higuera-Alhino D. 25:86-95. Losso M. J Clin Pharmacol 2002. De La Tribonniere X. Kahn JO. Abstract 531. 14:2503-8. Pharmacotherapy 2005. THC. Haas DW. Bredt BM. et al.68:515-21. Horban A. High K. Ahmad R. 17:1487-92. 18:631-40.

Berger DS. 13th CROI 2006. Keruly JC. Immunopathogenesis of HIV: implications for immune-based therapies. Lieberman J.000 copies/ml: results from a randomized. Rosenberg E. Clin Infect Dis 2001. Cainelli F. A placebo-controlled trial of didanosine plus stavudine. 115: 1839-1847. A Study of the immunology. An open-label randomized trial to determine the virologic and immunologic effects of 4-weeks of cyclosporine a given in combination with art during acute and early infection. AIDS 2001. 340:1683-4. Jacobson JM. Sereti I. Vento S. Iten A. et al. Levy Y. Bassiakos Y. 18:1925-31. et al. 5:23. with and without hydroxyurea. efavirenz. Skowron G. The addition of mycophenolate mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma HIV-1 RNA. Little S. J Infect Dis 1999. Sankatsing SU. et al. Lori F. Sereti I. in HIV-infected adults failing initial nucleoside/protease inhibitor-containing regimens. Viard JP. et al. rhIL-7 in HIV-1-infected subjects with CD4 T-cell count > 100 cells/ul and viral load < 50. 32: 281-6. Vaida F. A randomized trial to investigate the recycling of stavudine and didanosine with and without hydroxyurea in salvage therapy (RESTART). et al. didanosine. 15:617-20. Orkin C. Harari A. Wallis RS. double-blind. Treatment of primary HIV-1 infection with cyclosporin A coupled with HAART. 185 (Suppl 2): S115-22. et al. stavudine and hydroxyurea. Mildvan D. Denver. et al. Coull JJ. 14: 273-8. Lisziewicz J. et al. Natarajan V. et al. Hogg E. 266:801-5. BMC Infect Dis 2005. Mawhorter SD. Drusano G. Control of HIV despite the discontinuation of antiretroviral therapy. 109:681-688. Aga E. Spritzler J. 180:1064-71. Mukherjee L. et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2002. Opravil M. 29: 368-73. Didanosine plus stavudine with or without hydroxyurea in HIV-1-infected patients: 1 year follow-up. AIDS 2000. Placebo-controlled trial of prednisone in advanced HIV-1 infection. Ochoa C. Mitsuyasu R. J AIDS 2002. Cohen CJ. 14th CROI 2007. Abstract 698c. et al. The safety and efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Sargramostim) added to indinaviror ritonavir-based antiretroviral therapy: a randomized double-blind. Incidence of pancreatitis in HIV-infected patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs. Cyclosporin A provides no sustained immunologic benefit to persons with chronic HIV-1 infection starting suppressive antiretroviral therapy: results of ACTG 5138. Chaisson RE. Science 1994. Margolis D. Wong WM. Lancet 2006. Temesgen Z. Press N. Abacavir. et al. Whalen CC. 1: 77-88. The Swiss HIV Cohort Study. 53:501-5. AIDS 2001. van Swieten P. Markowitz M. JID 2006. et al. placebo-controlled trial. Jurriaans S. Rizzardi GP. J Clin Invest 2002. et al. Lori F. AIDS 1998. Stein D. Higher rate of toxicity with no increased efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine plus didanosine and nevirapine in primary HIV infection.3. Repeated r-hIL-7 doses improve T-cell recovery in HIV-1-infected patients enrolled in a Phase I/II multicentric studx. double-blinded study (ACTG 5214). Ward DJ. Synergy. Wainberg M. Kalayjian R. Keruly JC. placebo-controlled pilot study of b-D-2. Swindells S. et al. Zucker ML. Margolis DM. AIDS 1998. Immune therapy: non-HAART management of HIV-infected patients. Incidence of neuropathy in HIV-infected patients on monotherapy versus those on combination therapy with didanosine. NEJM 1999. . Hydroxyurea in the treatment of HIV infection: clinical efficacy and safety concerns. for HIV infection. 12:65-74. Kimel G.6-diaminopurine dioxolane vs DAPD + mycophenolate mofetil in treatment-experienced Subjects (ACTG 5165). J Clin Invest 2005. Moore RD.15:321-7. Smith KY. Nelson M. Imamichi H. Antivir Ther 1996. 12: F71-7. Moore RD. 3:17-20. multicenter. Rutschmann OT. Opravil M. with or without hydroxyurea. McArthur JC. et al. Sereti I. Kewn S. Abstract 127. Los Angeles. Iten A. 32: 1738-55. Los Angeles. McComsey GA. 26:605-24. 367:93-5. Capiluppi B. Weiss L. A phase I/II randomized. Zala C. 31:45-9. Abstract 128. Parenti D. Lisziewicz J. Smeaton L. Interleukin-2 therapy and CD4+ T cells in HIV-1 infection. Harris M. Cara A. HIV Clin Trials 2002. Hydroxyurea as an inhibitor of HIV-type 1 replication. placebo-controlled. Rutschmann OT. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 157 Kuritzkes DR. Stebbing J. et al. Highly active antiretroviral therapy with or without mycophenolate mofetil in treatment-naive HIV-1 patients. AIDS 2004. Abstract 517. Lane HC. 3 (Suppl 4): 65-7. Salomon H. Case series assessing the safety of mycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens. 14th CROI 2007. Lederman MM. et al. Foli A. and safety of prednisone in hiv-1-infected subjects with CD4 cell counts of 200 to 700 mm-3. 194:1677-85. et al. J AIDS 2003. Drug Saf 2003. et al. J Infect Dis 2002. et al. et al. activity and tolerability of zidovudine and interferon-alpha in patients with symptomatic HIV-1 infection: ACTG 068. controlled trial. Boston. Malykh A. 15th CROI 2008. In vivo expansion of CD4+CD45RO−CD25+ T cells expressing foxP3 in IL-2-treated HIV-infected patients. virology. Antivir Ther 1998. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results of a randomized. J Antimicrob Chemother 2004.

Man sollte sich immer wieder bewusst machen. immunologischen und klinischen Kriterien beurteilen. Therapieerfolg und Therapieversagen Erfolg und Versagen einer Therapie lassen sich nach virologischen. Obwohl diese Kriterien oft zusammen hängen. Ihm folgt mit oft leichter zeitlicher Verzögerung der immunologische Therapieerfolg. Obgleich es gerade in den letzten ein. Dem liegt die Erfahrung zugrunde. Virologischer Therapieerfolg und -Versagen Als virologischer Therapieerfolg gilt gemeinhin eine Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. was eigentlich erreicht werden soll. die nur zum Ziel hat. wenn überhaupt. Patienten und Behandler müssen sich unverändert auf eine Dauerbehandlung einrichten. dass eine ART lebenslang einzunehmen ist. je schneller und vor allem je tiefer die Viruslast abfällt (Kempf 1998. Der klinische Therapieerfolg ist von beschwerdefreien Patienten oft überhaupt nicht spürbar. Am frühesten erkennbar ist meist der virologische Therapieerfolg bzw. sollte man sie auseinander halten. die Laborwerte zu verbessern. nämlich die Heilung der HIV-Infektion. fehlender Abfall oder gar der Anstieg der Viruslast gemeint. entgegnet: „Das frage ich Sie!“ Eine solche Behandlung. nicht die Viruslast oder die CD4-Zellen. Damit sind meist Abfall bzw. HLA-Typisierung und Plasmaspiegeln wird dieses Ziel freilich beizeiten aus den Augen verloren. Das klinische Therapieversagen wird. Therapieziele Christian Hoffmann Mit den derzeitig verfügbaren antiretroviralen Therapien lässt sich das theoretisch wichtigste Therapieziel. Obwohl das Risiko für opportunistische Infektionen unter antiretroviraler Therapie schon nach drei Monaten in etwa halbiert ist (Ledergerber 1999) – was alles verhindert wurde. Der Patient wird behandelt.158 ART 4. dass eine Therapie umso dauerhafter wirkt. Resistenz. Der Arztfrage „Wie geht es Ihnen?“ wird dann. Powderly 1999). bislang nicht erreichen. dann der Patient. Das wichtigste Ziel jeder antiretroviralen Therapie muss daher auch im Jahre 2009 lauten: Das Leben der Patienten bei möglichst guter Gesundheit und hoher Lebensqualität langfristig zu verlängern. Im täglichen diagnostischen Durcheinander von CD4-Zellen und Viruslast. gemessen an den CD4-Zellen. zwei Jahren einige viel versprechende Fortschritte gegeben hat: die Realität akzeptieren heisst somit weiterhin. meist erst viel später sichtbar – erst werden die Werte schlecht. Schon im INCAS-Trial war das relative . Routinelabor.und Tropismus-Tests. das virologische Therapieversagen. oder das immunologische Therapieversagen. ist keine gute. merkt der Patient nicht. Mögen hohe CD4-Zellen und eine niedrige Viruslast hilfreich sein auf dem Weg zu einem gesunden Patienten: Die Frage nach dem Befinden ist mindestens so wichtig wie die Werte! Auch Patienten ist mitunter der Blick auf das Wesentliche versperrt. mit Blick auf die neueste CD4Zellzahl in der Kurve. und die dabei das körperliche und seelische Befinden der Patienten ausser acht lässt.

Compliance?) verbessert werden kann. Ob darüber hinaus bei therapienaiven Patienten . Ob 60 Kopien/ml wirklich ungünstiger sind als 30 Kopien/ml und somit als ein geringerer Therapieerfolg zu werten sind. Therapieziele 159 Risiko für ein Therapieversagen (definiert als Anstieg auf über 5. 20 Mal niedriger als bei denen. Das virologische Therapieversagen ist bereits früh erkennbar – eine erste Kontrolle nach vier Wochen ist daher nicht nur aus psychologischen Gründen für den Patienten („die Viren gehen runter und die Helferzellen steigen“) sinnvoll. aber immer wieder messbarer Viruslast (50-400 Kopien/ml). 50 Viruskopien/ml bedeuten bei grob geschätzten 5 Liter Blut allein in diesem Kompartiment 250. was das Resistenzrisiko betrifft. Ob diese Mitte der 90er Jahre gewonnenen Daten heute noch gültig sind. nicht mehr und nicht weniger. die nie unter 400 Kopien/ml gekommen waren (Raboud 1998). Zahlreiche Studien deuten an. Die Grenze von 50 Kopien/ml als Erfolgskriterium ist willkürlich gewählt.000 Kopien/ml) bei Patienten. wird nach 24 Wochen nur in 9 % weniger als 500 Kopien/ml erreichen (Demeter 2001). Resistenzen. dass auch eine geringfügige. bei der – nach einer kurzfristigen Kontrolle – überlegt werden sollte.000 Viren. dass Replikation und damit Resistenzbildung selbst dann weiter stattfinden. Eine Viruslast „unter der Nachweisgrenze“ bedeutet derzeit nur eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Die wichtigsten Risikofaktoren für ein virologisches Therapieversagen sind die antiretrovirale Vorbehandlung (vorbestehende Resistenzen) und eine schlechte Compliance (Review: Deeks 2000). und wir wissen es nur noch nicht.4. ist noch nicht bewiesen. Angesichts dieser Zahlen erscheint es theoretisch möglich. Sie wird bedingt durch die derzeit verfügbaren Methoden zur Viruslastbestimmung. die eine Viruslast unter 20 Kopien/ml erreicht hatten. Zu unterscheiden sind Blips allerdings von niedriger. Einem anfänglich sehr schnellen Abfall in den ersten Wochen folgt eine längere Phase. Einer neueren prospektiven Studie zufolge lässt sich das Ansprechen nach 48 Wochen sogar schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007) – eine Kontrolle zu einem so frühen Zeitpunkt ist jedoch keine Routine. ist freilich nicht geklärt. Bei diesen niedrigen Werten müssen außerdem Messunsicherheiten berücksichtigt werden. Vielleicht gibt es einen relevanten Unterschied zwischen 100 Kopien/ml und 10 Kopien/ml. sie liefert auch wichtige Hinweise für den weiteren Erfolg der Therapie. Bei diesen Patienten sind häufig Resistenzen nachweisbar – in einer Studie war dies in 43 % der Fall (Nettles 2004). in der die Plasmavirämie nur allmählich abnimmt. wird ein späteres Therapie-Versagen wahrscheinlich (Maggiolo 2000). Die Viruslast sinkt unter Therapie biphasisch.000 Kopien/ml. Eine nur einmalig auf geringe Werte angestiegene Viruslast („Blip“) hat häufig keine Relevanz (s. was an der Therapie (Resorption. noch messbare Virämie langfristig ein höheres Resistenzrisiko birgt. Das gleiche gilt für eine wieder ansteigende Viruslast. Ein Wert unterhalb der Nachweisgrenze sollte nach etwa 3-4 Monaten erreicht werden. Eine Viruslast oberhalb der Nachweisgrenze nach 6 Monaten ist hingegen fast immer als Versagen zu werten. unten). Bei anfangs sehr hoher Viruslast kann dies noch länger dauern. hinzu kommt ein Vielfaches dieses Wertes in den lymphatischen Organen. Wessen Viruslast nicht nach 8 Wochen unter 500 Kopien/ml oder wenigstens eine Logstufe niedriger liegt als zur Baseline. Liegt die Viruslast nach vier Wochen Therapie nicht wenigstens unter 5.

Grabar 2000). wie lange eine ART wirkt. doch es mag eines Tages Tests geben. so lange die Viruslast unter 10. Nach 3. In mehreren Kohorten zeigte sich kein Zusammenhang (Cozzi Lepri 2001. waren zuvor mit Mono. Phillips 2001. die Viruslast also nicht unter die Nachweisgrenze reduziert wird (Mezzaroma 1999. Damals wurden allerdings viele Patienten noch inadäquat behandelt bzw. Deeks 2000. Ein neues Feld. aber sicher erheblich an Bedeutung gewinnen wird. Le Moing 2002). die Unverträglichkeiten oder Allergien gegen z.5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint blieben (Lederberger 2004). Darunavir. um die ganze Kombination auszuhebeln. ist bislang nicht schlüssig bewiesen. Die gute Nachricht einstweilen: Morbidität und Mortalität lassen sich auch dann signifikant senken. das derzeit ganz am Anfang steht. B. Etravirin. Siehe dazu auch die Diskussion in Wann mit ART anfangen?.000 Kopien/ml oder wenigstens 1. die helfen. dreizehn Jahre „HAART“. hält sich indes noch immer hartnäckig. Im Zeitalter von T-20. Zwar überschauen wir erst zwölf. Wie lange hält der virologische Therapieerfolg an? Es ist wenig darüber bekannt. Allerdings: Durch neue Substanzen und Wirkstoffklassen ist heute mehr möglich geworden als noch vor einigen Jahren. In einer Kohortenstudie fielen die CD4-Zellen nicht ab. Das Gerücht. die von Anfang an nach heutigen Maßstäben adäquat behandelt wurden (Beginn mit Dreifachtherapie und/oder zügige Umstellung mehrerer Substanzen). Sie erforscht individuelle genetische Faktoren. Es stammt noch aus den Anfangszeiten von „HAART“. In einer der wenigen Studien mit längerem Follow-up wurden 336 antiretroviral naive Patienten untersucht. die antiretrovirale Therapie noch mehr zu individualisieren und den virologischen Therapieerfolg zu verbessern. Maraviroc und Raltegravir sollte auch bei intensiv vorbehandelten Patienten versucht werden. die das Ansprechen voraussagen.160 ART die Höhe der Viruslast und die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt des Therapiebeginns eine Rolle spielen. gerade bei therapienaiven Patienten ohne vorbestehende Mutationen. Bei diesen Patienten war die Wirkdauer der ART tatsächlich oft begrenzt. da oft nur eine einzige Punktmutation ausreichte.3 Jahren lag . wenn der virologische Therapieerfolg nicht vollständig ist. die innerhalb von 24 Wochen eine Viruslast von unter 50 Kopien erreichten (Phillips 2001). In der heutigen Zeit. Tipranavir. ist das Risiko eines Therapieversagens viel geringer geworden. Abacavir oder Nevirapin (siehe dort) vorhersagen. Bislang werden hauptsächlich Faktoren aufgedeckt. Dies reicht von individueller Dosierung bis hin zu Tests. ist die Pharmakogenetik. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken.und Zweifachtherapien vorbehandelt worden und hatten somit umfangreiche Resistenzen generiert. Viele Patienten bleiben auch immunologisch trotz insuffizienter Virussuppression relativ lange stabil. aber erstaunlich viele Patienten sind auch nach so langer Zeit noch unter der Nachweisgrenze. So ist der Tropismustest bei den CCR5-Antagonisten schon Routine (Review: Haas 2006). Dies gilt vor allem für jene Patienten. jede Therapie würde nur einige Jahre halten. Viele andere Faktoren mit Einfluss auf den Therapieerfolg sind wahrscheinlich noch gar nicht bekannt. die den Therapieerfolg beeinflussen.

Ob ein Zusammenhang mit der Compliance besteht. Therapieziele 161 das Risiko für einen viralen Rebound bei 25. Mehr noch: Das Risiko für ein virologisches Versagen nahm mit der Zeit signifikant ab.3 Jahren entsprach. dass die Therapie nicht unterbrochen werden muss. und auch die Höhe der Blips war gleich (im Median 140 bzw. so schafften dies in 2003 schon 83 % (May 2006). um einen Blip als solchen identifizieren zu können. Mira 2003. Resistenzen sind also keineswegs unvermeidbar. unter PIs bei 33 %. 8 % nach 2 Jahren. bei denen die Viruslast mindestens sechs Monate unter 50 . Sungkanuparph 2005). Die antiretrovirale Therapie wird immer besser. dass die Blips auch unter NNRTIs das Risiko nicht erhöhten. Einen Zusammenhang mit bestimmten antiretroviralen Kombinationen scheint es nicht zu geben – in einer großen Kohorte (Sungkanuparph 2005) lag die Häufigkeit der Blips unter NNRTIs bei 34 %. die eine Viruslast unter 500 Kopien/ml erreichten.4. Einige Studien fanden keine Beziehung zur Compliance und Blip-Häufigkeit (Di Mascio 2003. Aber was bedeuten nun eigentlich Blips? Anfang 2005 wollte es die Arbeitsgruppe um Bob Siliciano ganz genau wissen.2 % nach 3. 144 Kopien/ml). desto seltener scheinen Blips aufzutreten (Di Mascio 2003+2004. Sklar 2002. Die Ergebnisse wurden inzwischen bestätigt (Martinez 2005). In einer aufwändigen Studie wurden zehn wackeren Patienten. In beiden Gruppen lag das Risiko eines virologischen Versagens bei ca. In den meisten Zentren liegt die Viruslast heute bei mindestens 80 % der Patienten unter ART unter der Nachweisgrenze. je höher die CD4-Zellen zu Therapiebeginn sind. was einem Risiko von 5. in denen virologisches Therapieversagen aufgrund von Resistenzen in den letzten Jahren nicht etwa häufiger sondern deutlich seltener geworden ist (Lohse 2005. Eine wichtige Erkenntnis war. sind die Ursachen für Blips weitgehend unerforscht. ist nicht ganz klar. Blips – liegt ein virologisches Versagen vor? Unter Blips versteht man vorübergehende. Ein echtes virales Versagen hatten nur 14 Patienten. Waren es 1996 nur 58 % der Patienten. und auch die Behandler lernen dazu. Man braucht also mindestens drei Messungen der Viruslast. Moore 2002. Lampe 2006). Diese Daten und Erfahrungen zeigen eindeutig. HIV-Patienten und Behandler werden durch die Blips oft verunsichert: kündigt sich hier ein Therapieversagen an? Obwohl Studien nahelegen. was angesichts der schnellen Resistenzentwicklung unter NNRTIs theoretisch befürchtet worden war. Möglicherweise spielen auch immunologische Mechanismen bei der BlipEntstehung eine Rolle. dass dies mittelfristig nicht der Fall ist (Havlir 2001. Blips sind ein häufiges Phänomen unter ART und bei 20-40 % zu beobachten (Sungkanuparph 2005).3 % und war damit auf den ersten Blick relativ hoch. Bei genauerer Analyse hatte jedoch ein großer Teil der Patienten mit viralem Rebound die ART unterbrochen. dass die Viruslast bei vielen Patienten vermutlich auch für Jahrzehnte unter der Nachweisgrenze bleiben kann – immer vorausgesetzt. fast immer in niedrigen Bereichen liegende Anstiege der Viruslast – sofern jeweils vorher und danach die Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml lag. Sungkanuparph 2005). andere dagegen sehr wohl (Podsadecki 2007). Miller 2004). Dies wird auch von Kohortenstudien bestätigt. Je früher Patienten im Verlauf der Infektion behandelt werden bzw.

Die Blips waren weder mit klinischen Daten noch mit niedrigeren Plasmaspiegeln oder Resistenzen assoziiert. statistische Zufälle repräsentieren und nichts mit Therapieversagen zu tun haben. Dazu passt. Man macht nichts falsch. bei denen das Resistenzrisiko wohl doch erhöht ist (Gunthard 1998. Nach einem ersten. 96 % der so zufällig verteilten Messwerte lägen allerdings unterhalb von 200 Kopien/ml. Er kann extrem variieren. So können während einer Lues die Viruslast deutlich ansteigen und die CD4-Zellen abfallen (Buchacz 2004). Der Blip war allerdings jeweils moderat. dass Blips (mit niedrigen messbaren Werten) vor allem biologische bzw. wieder einmal den aktuellen Therapieplan durchzugehen. er ist jedoch nicht genauer definiert. Jede neue Therapie kann neue Probleme aufwerfen. Nettles 2004). oft raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten verlangsamt sich die Geschwindigkeit merklich. weshalb man sich erst bei höheren Blips Gedanken machen müsse. In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien (Easterbrook 2002). Zu beachten sind schließlich auch andere Faktoren. Bei einem geschätzten Steady-State-Level der Viruslast von etwa 20 Kopien/ml streuten die Werte einfach im Sinne einer Zufallsverteilung. mit den Patienten mal wieder über die Compliance zu sprechen. Bei neun der zehn Patienten war während der Beobachtungszeit mindestens eine vorübergehende Viruslast über 50 Kopien/ml messbar. Blips sollten Anlass sein. Immunologischer Therapieerfolg und –Versagen Unter dem immunologischen Therapieerfolg wird ein Anstieg der CD4-Zellen verstanden. die für intermittierende Virämien verantwortlich sein können. Deswegen sollte jede vermeintlich angestiegene Viruslast kurzfristig kontrolliert werden. Je nach Studie werden Anstiege um 50.000 Patienten . In einer prospektiven Studie an fast 1. dass eine andere Studie eine klare Beziehung zwischen Höhe des Blips und anschließendem virologischen Therapieversagen fand (Garcia-Gasco 2008). Resultat: je mehr man sucht.162 ART Kopien/ml gelegen hatte. wiederholt messbaren Plasmavirämien zu unterscheiden. bevor man eine Therapie umstellt. So könnte eine durch andere Infektionen induzierte Immunaktivierung das Risiko von Blips erhöhen. über einen Zeitraum von 3-4 Monate alle 2-3 Tage (!) Blut abgenommen (Nettles 2005). desto eher wird man fündig. bevor die Therapie geändert wird. Dies ließ die Autoren folgern. Fazit: Nach dem jetzigen Stand sollte eine ART auch bei wiederholten Blips nicht geändert werden. Wie auch der Abfall der Viruslast verläuft der Anstieg der CD4-Zellen biphasisch. lag im Median bei 79 Kopien/ml und reichte von 51 bis 201 Kopien/ml. Werden die Medikamente regelmäßig genommen oder wird gelegentlich eine Ration ausgelassen? Werden die Einnahmemodalitäten (nüchtern oder zum Essen) ausreichend beachtet? All dies sollte bedacht werden. Bei hohen Blips (> 200-500 Kopien/ml) ist jedoch Vorsicht geboten. 100 oder 200 CD4-Zellen/µl oder Anstiege auf über 200 oder über 500 CD4-Zellen/µl als Erfolg gewertet. Auch während Impfungen kann die Viruslast vorübergehend ansteigen (Kolber 2002). Individuell ist der immunologische Therapieerfolg unter ART schwer vorauszusagen. Als Versagen wird meist ein fehlender Anstieg oder ein Absinken bezeichnet. Blips sind außerdem von niedrigen. einfach durch Freisetzung von Viren aus den latent infizierten Reservoiren (Jones 2007).

deren CD4-Zellen auch nach fünf oder sechs Jahren noch immer langsam steigen. Mocroft 2007). dass sie niedriger bleibt als vor Therapie (Deeks 2002. So war bei etwa 25 % der Patienten. Kaufmann 2003+2005. Aber: je niedriger die CD4-Zellen waren. Der virologische Erfolg ist dafür besser geeignet. Der immunologische Therapieerfolg muss dann nicht ständig überprüft werden. ist es meist nicht sinnvoll. Robbins 2009). umso unwahrscheinlicher wird eine Normalisierung (Valdez 2002. immunologisch und virologisch – nicht alle erreicht werden (Tabelle 4. Die negativen Auswirkungen eines späten Beginns der ART bleiben oft lange sichtbar. in den folgenden Monaten nur noch um 5. die CD4-Zellen als entscheidendes Erfolgskriterium heranzuziehen. die die Regenerationskapazität des Immunsystems beeinflussen können (s. Möglicherweise gibt der Anstieg während der ersten Monate Hinweise dafür. Diskordantes Ansprechen Ein diskordantes Ansprechen liegt vor. wird kontrovers diskutiert (Smith 2004.5 CD4-Zellen/µl (Le Moing 2002). Ledergerber 2004). so lange die Viruslast unter der Nachweisgrenze bleibt (Phillips 2002). die 1996-97 eine ART begannen. aber eben auch Patienten. sogar nach 7-10 Jahren noch immer keine Normalisierung auf 500 CD4-Zellen/µl zu beobachten (Kelley 2009). Der immunologische Therapieerfolg ist nicht zwingend an eine maximale Virussuppression gebunden. Viard 2004. die mit niedrigen CD4-Zellen eine ART begannen. Ob sich das Immunsystem auch nach längerer Virussuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob nach drei bis fünf Jahren ein Plateau erreicht ist. danach nur noch etwa 50/µl pro Jahr (Mocroft 2007). Sofern sich die CD4-Zellen einmal normalisiert haben. Oft erholt sich das Immunsystem nicht vollständig: In der Schweizer Kohorte erreichten von 2235 Patienten. Angesichts der vielen Faktoren. .1). unten).2 CD4-Zellen/µl. deren CD4-Zellen schon nach relativ kurzer Zeit auf einem Niveau stagnieren. wie gut sich das Immunsystem restaurieren wird (Kaufmann 2005). wenn die Therapieziele – klinisch. Ledergerber 2004). Mezzaroma 1999. Individuell ist der immunologische Erfolg nicht vorhersehbar. Nach unserer Erfahrung gibt es beides: Patienten. Therapieziele 163 stiegen die CD4-Zellen in den ersten drei Monaten im Median monatlich um 21. In EuroSIDA wurden im ersten Jahr etwa 100 CD4-Zellen/µl gewonnen.4. ist ein signifikanter Abfall selten. Auch die Höhe der Viruslast ist nicht wichtig: entscheidend scheint zu sein. nur 39 % CD4-Zellen über 500/µl (Kaufmann 2003). Auch bei partieller Suppression können sich die CD4Zellen erholen (Kaufmann 1998.

je älter die Patienten sind und je kleiner der Thymus im CT ist (Goetz 2001. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab. die auf TDF+DDI (plus Nevirapin) wechselten. besteht oft Unklarheit darüber. Zudem gibt es Hinweise. Kaufmann 2005. dass bestimmte antiretrovirale Medikamente ungünstig sind. Auch das Alter spielt eine Rolle: bei älteren Patienten ist der immunologische Erfolg oft mäßig. möglicherweise aufgrund ungünstiger Wechselwirkungen zwischen DDI und Tenofovir.164 ART Tabelle 4. bei denen die Therapie nur virologisch erfolgreich ist. die jahrelang trotz supprimierter Viruslast unterhalb 50 CD4-Zellen/ l blieben. Umgekehrt kann eine ART erhebliche CD4-Zellanstiege bewirken. trotz nicht nachweisbarer Viruslast dümpeln die CD4-Zellen herum (Piketty 1998. obwohl die Viruslast nachweisbar bleibt. Kelley 2009). Prophylaxen mit Ganciclovir. In zwei anderen Studien stiegen die CD4-Zellen unter ABC+3TC bzw. Mehrere Studien zeigten. Wir haben Patienten gesehen. Cotrimoxazol oder Therapien wie Azathioprin abzusetzen. < 50 Kopien/ml (Tan 2007) So kann die Therapie virologisch erfolgreich sein. Lupus erythematodes) oder eine Leberzirrhose können sich negativ auf den immunologischen Erfolg auswirken. signifikante CD4-Zell-Abfälle beobachtet (Negredo 2004). Die Risikofaktoren für einen mangelnden immunologischen Therapieerfolg sind allerdings meist nicht zu beeinflussen und obendrein heterogen (Review: Aiuti 2006). < 500 (Moore 2005) bzw. wie weiter vorgegangen werden soll. Eine signifikante Immunrekonstitution setzte erst ein. dass der immunologische Erfolg umso häufiger ausbleibt. Vor allem bei der Patientengruppe. Moore 2005. So wurden bei Patienten. Andere Ursachen können immun. Wolbers 2007. Tan 2007). Grabar 2000. Auch trotz der immer besseren Therapien liegt auch heute noch etwa bei einem Viertel aller therapienaiven Patienten ein diskordantes Ansprechen vor.oder myelosuppressive Begleittherapien sein. nicht aber immunologisch.000 (Grabar 2000) bzw. Tan 2007). TDF+FTC . In der Schweizer Kohorte stiegen die CD4-Zellen bei Frauen mehr als bei Männern (Wolbers 2007). als man den Mut hatte. Grabar 2004). Marimoutou 2001. ohne immunologisch Effekte zu zeigen. Niedrige CD4-Zellen. Auch verschiedene Autoimmunkrankheiten (Morbus Crohn. Wolbers 2007). Piketty 2001. was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000. Moore 2005. Auch Drogenkonsumenten zeigen mitunter einen relativ schwachen Anstieg (Dragstedt 2004). Teixeira 2001. Viard 2001. aber auch eine niedrige Viruslast vor Therapiebeginn sind nur zwei Faktoren (Florence 2003. Definition virologischer Erfolg: Viruslast < 1.1: Therapieerfolg in Kohortenstudien Erfolg der ART Virologisch und immunologisch Diskordant: Nur immunologisch Diskordant: Nur virologisch Kein Therapieerfolg Grabar 2000 n = 2236 48 % 19 % 17 % 16 % Moore 2005 n = 1527 56 % 12 % 15 % 17 % Tan 2007 n = 404 71 % 16 % 9% 5% Definition immunologischer Erfolg: CD4-Zellanstieg > 50/µl nach 6 Monaten (Grabar 2000) bzw mindestens einmal im Follow Up (Moore 2005.

bei dem höhere CD4-Zellen keinerlei positiven Auswirkungen auf die Häufigkeit opportunistischer Infektionen hatten. § Nach 3-4 Monaten (bei hoher Viruslast spätestens nach 6 Monaten) muss die Viruslast bei der Initialtherapie unter 50 Kopien/ml sein – wenn nicht. nach den Ursachen suchen! § Je weiter die Viruslast absinkt. Praktische Hinweise im Umgang mit Viruslast und CD4-Zellen § Die Viruslast ist der wichtigste Parameter zur Therapieüberwachung – ihn kann man direkt und damit am besten beeinflussen! § Möglichst bei einer Messmethode (im gleichen Labor) bleiben – methodisch bedingte Schwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen! § Nach einem Monat neuer bzw. § Je älter der Patient. ist freilich bislang nicht geklärt. dass die Thymusfunktion und damit die Immunrekonstitution durch Wachstumshormon stimuliert werden könnte (Tesselaar 2008. Therapieziele 165 deutlicher als unter AZT+3TC. § Vorübergehende. In der Schweizer Kohorte hatten Patienten unter AZT-haltigen Regimen nach zwei Jahren etwa 60 CD4-Zellen weniger gewonnen als Patienten ohne AZT (Huttner 2007). Bis dahin ist zu beachten. CD4-Zellen ohne relevanten Anstieg). . Resistenzbildung und neuer Nebenwirkungen birgt. kaum beeinflussbar. und das trotz vergleichbarem virologischen Erfolg (De Jesus 2004. Napolitano 2008). Pozniak 2006). mag dafür eine Warnung sein. Ob sich höhere CD4Zellen letztlich auch tatsächlich in einem klinischen Benefit niederschlagen. geringfügige Viruslastanstiege (Blips) haben meist keine Relevanz. desto größer die Schwankungen (die die Patienten oft falsch euphorisieren oder unnötig verunsichern). Studien insbesondere zu Maraviroc laufen. § Im Gegensatz zur Viruslast ist der Anstieg der CD4-Zellen. § Bei guten Werten kann man die CD4-Zellen deswegen auch seltener messen – Je höher die CD4-Zellen sind. dass die Umstellung stets auch ein gewisses Risiko des Therapieversagens. desto länger währt der Erfolg. umgestellter ART sollte der virologische Erfolg überprüft werden. Neue Berichte zeigen überdies. § CD4-Zellen geben wahrscheinlich besser über das individuelle AIDS-Risiko Auskunft. also der immunologische Erfolg.4. Solche Ansätze sind zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch experimentell und sicher nicht als Routine zu empfehlen. sollten trotzdem kurzfristig (nach 4-6 Wochen) kontrolliert werden. desto wahrscheinlicher wird ein diskordantes Ansprechen (Viruslast gut supprimiert. Ob bei Patienten mit schlechtem immunologischen Erfolg eine Therapieumstellung auf AZT-freie Regime oder eventuell auch der Wechsel auf eine der neuen Substanzklassen wie zum Beispiel CCR5-Antagonisten (bei denen meist stärkere CD4-Zellanstiege zu sehen sind als unter herkömmlichen Therapien) Sinn macht. Das Beispiel von Interleukin-2 (siehe oben im Abschnitt Immuntherapien). ist nicht geklärt.

3-229.5) 2. von dem klinischen Versagen. Unter klinischem Therapieversagen versteht man meistens.7 (1. Lohse 2006).0) 3. In Klammern 95 % Konfidenzintervall Grabar 2000 CD4-Zellen zur Baseline* Therapieerfolg: Komplett = Referenz Nur immunologisch.5 (2.0) 2. was alles an Komplikationen verhindert werden konnte? Einem beschwerdefreien Patienten kann es nicht besser gehen. Tod) bewertet – obwohl man es eigentlich auch als klinischen Erfolg werten müsste. bei denen sich präexistente. berichteten auch andere Kohorten (Thiebaud 2000.2-35. Eine OI bei steigenden CD4Zellen bedeutet daher nicht unbedingt ein Versagen der ART. . wenn es einem symptomatischen Patienten.5 (1. Piketty 2001). In der Schweizer Kohorte lag bei Patienten. bezogen auf den virologischen bzw.9 (1. durch ART besser geht. Tabelle 4.4) 51. nach 30 Monaten bei 6. die CD4-Zellen rauf. dass schlicht zu spät mit ART begonnen wurde.0 % bei Patienten mit viralem Rebound und sogar 20.3-5. RR Nur virologisch. Wie soll man auch im Einzelfall nachweisen. RR RR = Relatives Risiko *Median. sondern eher. damit der Patient nicht krank wird – beides ist wichtig. subklinische Infektionen in den ersten Wochen nach Beginn einer antiretroviralen Therapie manifestieren (siehe auch Kapitel AIDS).8) 1 1. die an AIDS erkrankten oder verstarben.3-3. RR Kein.0 (11.4 (2.1. der bereits konstitutionelle Symptome hat.8) 9. dass darauf zurückzuführen ist. Unterschieden werden muss das klinische Versagen. seine Arbeit wieder aufnimmt.0 (1.3-5.1 %. Demgegenüber betrug der Anteil 9. Das gilt zum Beispiel für Immunrekonstitutionssyndrome. der Anteil derer.2: Morbidität und Mortalität.5 (1. dass der Patient an AIDS erkrankt oder gar stirbt. da dieser subjektiv die Lebensqualität erst einmal verschlechtert.1-3. das durch eine versagende ART entsteht.0) 1 6. die ihre Viruslast konstant unterhalb der Nachweisgrenze halten konnten. Die Viruslast muss runter. umso wichtiger werden virologischer und immunologischer Erfolg.1) 3.0-2. immunologischen Therapieerfolg. wenn die Viruslast zu keinem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag (Ledergerber 1999). Definition siehe Tabelle 4.6 (1. vereinfacht gesagt.3) 150 Piketty 2001 73 Moore 2005 180-250 Klinische Endpunkte: Progression/Tod (Grabar 2000. Bei ihm ist die Argumentation für einen ART-Beginn mitunter schwierig. Wie wichtig ein dauerhafter virologischer Therapieerfolg für den klinischen Erfolg ist. Tod (Moore 2005).6 %. Der klinische Therapieerfolg ist sowohl abhängig vom virologischen und immunologischen Therapieerfolg. Je schlechter der Immunstatus. um den klinischen Erfolg zu sichern.166 ART Klinischer Therapieerfolg und -Versagen Fast immer wird der klinische Therapieerfolg anhand der Reduktion klinischer Endpunkte (AIDS-Erkrankungen.6-58. Der klinische Therapieerfolg ist allerdings individuell oft nicht sichtbar.5-4. dass das Immunsystem. 1 1.

990 HIV-Patienten in Dänemark. . Vielerorts hat sich die AIDS-Inzidenz auf weniger als ein Zehntel reduziert (Mocroft 2000). die heute bei HIV-Patienten unter ART auftreten. eindeutig als Therapieversagen zu werten. lebensbedrohlichen Ereignisse. sondern zum Beispiel hepatisch oder kardiovaskulär bedingt (Reisler 2003).4. Bei kontinuierlich behandelten bzw. Viele der schweren. CMVRetinitiden oder MAC-Infektionen sind Raritäten geworden. Nach einer Untersuchung von 3.3: Todesursachen bei HIV-Patienten in Frankreich (Lewden 2008) 2000 (n=964) AIDS-definierende Erkrankungen Nicht-AIDS-definierende Tumoren Lebererkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen Suizid 47 % 11 % 13 % 7% 4% 2005 (n=1042) 36 % 17 % 15 % 8% 5% Andererseits ist der Fall. Therapieziele 167 Tabelle 4. Die folgende Tabelle zeigt die Todesursachen bei verstorbenen HIV-Patienten aus Frankreich in den Jahren 2000 und 2005. Bestimmte Erkrankungen. lag die Lebenserwartung von HIV-Patienten 2000-5 deutlich über der im Fünfjahreszeitraum davor (Lohse 2007). Was kann erreicht werden? Jeder HIV-Mediziner sieht jeden Tag an seinen Patienten. die nur bei schwersten Immundefekten auftreten. Zum Glück ist dies nur sehr selten der Fall.000 nicht infizierten Personen verglichen wurden. bei dem der Patient schwere Nebenwirkungen entwickelt oder gar stirbt. Andere Erkrankungen wie Tumoren oder (meist Hepatitis-bedingte) Lebererkrankungen nehmen an Bedeutung zu. überwachten Patienten ist AIDS dagegen fast eine Rarität. kommen heute so gut wie nicht mehr vor. Zu beachten sind schließlich auch andere Ursachen. sind weder ART.noch AIDS-assoziiert. was durch ART möglich geworden ist. die zuvor antiretroviral nicht behandelt wurden – weil sie nichts von ihrer Infektion wussten oder wissen wollten. die mit 380. An AIDS erkranken heute fast nur Patienten. Nach dieser Statistik stirbt nur noch jeder dritte Patient letztlich an AIDS. Auch die Mortalitätsraten liegen heute um ein Mehrfaches niedriger als vor wenigen Jahren (Mocroft 2002). Diese so genannten „Late Presenters“ stellen inzwischen einen Großteil der AIDS-Fälle.

oder Duotherapien ethisch nicht mehr vertretbar sind und die Zahl der klinischen Endpunkte immer kleiner wird. schlicht zu lange. Die Erfolge in diesen Studien waren zudem.5 % – also ungefähr halb so hoch (Cameron 1998). lag die Wahrscheinlichkeit von AIDS und Tod nach 29 Wochen im Ritonavir-Arm bei 21. PCP) wurden inzwischen beendet.000 < 50 100 < 50 130 < 50 23 (4 %) 12 (1 %) 35 (8 %) Viruslast NA 815. Soor-Ösophagitis D4T+3TC+SQV STOP ART wg. Alle Prophylaxen (MAC. Bis heute gibt es nur wenige randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten (Hammer 1997. was durch ART möglich geworden ist* CD4-Zellen Feb 95 Nov 96 Feb 97 Jun 97 Jul 97 Mär 98 Mär 99 Mär 00 Apr 05 Jan 08 AZT+3TC+LPV/r+NVP AZT+3TC+IDV/r+NVP AZT+DDC AIDS: Toxoplasmose. Weil Studien mit Mono.5: Rückgang von Mortalität und Morbidität in großen Kohorten Wo? (n) Patienten (Zeitraum) Mortalität (/100 PJ) Morbidität (/100 PJ) . in der 1090 klinisch fortgeschrittene Patienten zu der laufenden Therapie entweder Ritonavir-Saft oder Plazebo erhielten. Die Datenlage prospektiver.abgesehen von Patienten. 41 Jahre) für das. Auch wären angesichts der extrem niedrigen Progressionswahrscheinlichkeit unrealistisch große Patientenzahlen notwendig – wahrscheinlich wird es deshalb auch in Zukunft nur sehr wenige Studien dieser Art geben (Raffi 2001).000 500 *Sehr gute Immunrekonstitution trotz schwerstem Immundefekt und mehreren AIDSdefinierenden Erkrankungen. die sich über intravenösen Drogenkonsum infiziert hatten (Porter 2008). In einer aktuellen Analyse mehrerer Serokonverter-Kohorten war die Mortalitätsrate von HIV-Patienten in den ersten 5 Jahren nach Infektion gegenüber der Normalbevölkerung nicht mehr erhöht . In der ABT-247-Studie. Stellbrink 2000). Tabelle 4. MAC. vergleichsweise bescheiden. Der Effekt antiretroviraler Therapie macht sich schon früh im Verlauf der Infektion bemerkbar. um den rückläufige Morbidität zu dokumentieren. in denen die klinische Überlegenheit einer Therapie nachgewiesen werden soll. prospektive Studien. design-bedingt. Toxo. die anhand klinischer Endpunkte den Wert von ART untermauert hat. dauern heute kontrollierte.5/1000 Patientenjahre in 2004-2006 gefallen (Porter 2008). Polyneuropathie AZT+3TC+IDV 17 (4 %) 147 (22 %) 558 (24 %) 942 (31 %) 744 (30 %) 701 (34 %) 141. ist die SMART-Studie (siehe Therapiepausen). Cameron 1998. Gegenüber dem Zeitraum vor 1996 war die Mortalität bei Serokonvertern von 42. kontrollierter Studien zu diesem dramatischen Rückgang ist allerdings recht limitiert.7/1000 Patientenjahre auf 8. Mangels randomisierter Studien muss auf die Daten großer Kohorten zurückgegriffen werden.168 ART Tabelle 4.4: Fallbeispiel (Frau. im Plazeboarm bei 37.9 %. Eine der wenigen.

Diese Effekte werden in den entsprechenden Kapiteln genauer besprochen. muss in Zukunft nach Meinung vieler Forscher die Heilung das Hauptziel werden.5 k.9 → 3.556) Weltweit (12.000 Patienten) zeigten allerdings.7* 15. Nach den Erfolgen der letzten zwanzig Jahre. Prophylaxen können meist gefahrlos abgesetzt werden.7 → 2. dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war . bei fungalen OI ist er nicht ganz so ausgeprägt (D’Arminio 2005). noch im Lymphknoten oder der Darmmukosa nachgewiesen. So hatte in den letzten Jahren jeder zweite Patient bei Therapiebeginn weniger als 200 CD4-Zellen (May 2006).3 *MAC. Da eine allogene Stammzelltransplantation nicht nur aufwändig und .331) Europa (8.A.574) < 100 CD4-Zellen/µl (1/94-6/97) 6 Mo.8 k. wird sie irgendwann erreichen. Mindestens ebenso deutlich wie der Effekt auf die Inzidenz ist der Effekt von ART auf deren Verlauf. 169 21. Therapieziel Heilung In einem Kapitel zu Therapiezielen muss auch eine Heilung zur Sprache kommen. dass es zumindest theoretisch möglich sein dürfte. nach ART (9/95-12/97) Alle (94-98) Alle (94-01) Die ersten 3 Monate nach versus 3.255) Schweiz (2. Dieser Berliner Patient war an einer Akuten Myeloischen Leukämie erkrankt und einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt worden.7 30.A. Mortalität/Morbidität jeweils pro 100 PJ = Patientenjahre In der Schweizer Kohorte nahm der Effekt von ART mit der Dauer noch zu – nach mehr als zwei Jahren ART betrug das Progressionsrisiko nur noch 4 % des Risikos ohne ART (Sterne 2005). 12. Der im letzten Jahr veröffentlichte Fall eines Berliner Patienten zeigt zumindest. Erkrankungen wie Kryptosporidien oder PML können ohne spezifische Therapie ausheilen. 15. PCP. Möglicherweise wird inzwischen in vielen Fällen zu spät mit einer ART begonnen.4 → 8.1 → 7. durch die bei vielen Patienten eine Kontrolle der Infektion auf Jahrzehnte möglich geworden ist. Angesichts der auf die Publikation folgenden Medienhysterie waren Behandler wochenlang gezwungen.A. Kaposi-Sarkome ohne spezifische Therapie komplett verschwinden. Mehrere große Kohorten (über 20. eine Heilung tatsächlich zu erreichen.410) Europa (7.6 → 2. ihren Patienten die verständlicherweise geweckten Hoffnung auf baldige Heilung zu nehmen. auch ohne ART über fast zwei Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009).4. Jahr nach ART 29.und Todesraten nicht weiter abgenommen haben – sowohl 1997 als auch 2003 betrug das AIDS-Risiko etwa 6 %.A. Therapieziele Palella 1998 Ledergerber 1999 Mocroft 2000 Mocroft 2002 D’Arminio 2005 USA (1.9 → 1. dass gerade in den letzten Jahren die AIDS. CMV. Das Virus wurde weder im Blut. vor versus 3 Mo. Der ART-Effekt auf die Inzidenz einzelner AIDS-Erkrankungen ist wahrscheinlich unterschiedlich: Am deutlichsten ist der Rückgang viraler OI. Nur wer über Heilung spricht.7 k.nach der Transplantation blieb die Viruslast in dem Patienten. k. der vorher eine sehr hohe Viruslast gehabt hatte.

sondern vor allem auch hochriskant ist (mit Mortalitäten bis zu 30 %). Korezeptordefekte können nur einen Teil der Fälle erklären. was macht das Virus so „unfit“. die Entfernung sämtlicher Viren aus dem Körper. dass der Körper in der Lage ist. aber auch in Lymphknoten und im Sperma (Lafeuillade 2001. die ohne Therapie unterhalb der Nachweisgrenze liegt (Tabelle 4. ist ein solcher Ansatz sicher nicht allgemein praktikabel. wenn im Blut nichts mehr nachweisbar ist. Dies gilt vor allem für Zellen im Blut. Derartige Verläufe gibt es auch ohne Behandlung. bis die letzten latent infizierten Zellen entfernt sind? In einer Studie an 62 Patienten. wirklich geheilt ist: Mut für die Zukunft macht der Fall jedoch allemal. sondern derzeit lediglich von akademischem Interesse. haben über viele Jahre normale CD4-Zellen und. Muss auch das letzte Virus aus dem Körper entfernt werden? Eine Heilung könnte auch bedeuten. Auch in Zellen des Gastrointestinaltraktes findet noch Replikation statt. Auch wenn bislang nicht geklärt ist. von denen es in jeder größeren Ambulanz ein paar gibt. die ein lebenslanges Reservoir bilden (Saksena 2003). Was ist Heilung? Eine wichtige Frage ist.6). Aber was macht die HIV-spezifische Immunantwort dieser Patienten so effektiv. bei denen lebenslang niedrige Virusmengen persistieren. Zhang 1999. eindrucksvoller noch. Nunnari 2002). deren Viruslast seit sieben Jahren unter ART erfolgreich . ob der Berliner Patient tatsächlich auf Dauer keine ART mehr brauchen wird bzw. Einigen Patienten geling dies bereits jetzt. Wesentlicher Grund sind die latent HIV-infizierten Zellen. ist unklar. Tabelle 4. ist zum jetzigen Zeitpunkt immer noch unrealistisch.6: Beispiel für einen „elite controller“ Datum 04/03 04/03 01/04 06/04 05/05 01/07 Drei Jahre ohne ART (HA)ART Akute HIV-Infektion (im Blot 5 Banden positiv) Start mit ART (AZT+3TC+IDV/r) ART nach 8 Monaten abgesetzt CD4-Zellen 203 (8 %) 412 (12 %) 838 (52 %) 467 (46 %) 1288 (51 %) 841 (44 %) Viruslast > 1 Mio > 1 Mio < 50 < 25 44 < 25 Kommentar: Ob die ART während der akuten Infektion einen Effekt hatte. findet man vergleichsweise winzige Virusmengen. eine Viruslast. In diesen Zellen findet auch nach Jahren suffizienter Virussuppression noch virale Transkription statt (Finzi 1999. Furtado 1999. Diese so genannten „elite controllers“. Nur wenn man mit ultrasensitiven Methoden oder im Lymphknoten nachschaut. welche genetischen Veränderungen liegen dem zugrunde? Diesen Fragen gehen derzeit viele führende Arbeitsgruppen nach. ob eine Eradikation für eine Heilung notwendig ist. die HIV-Infektion ohne medikamentöse Hilfe zu kontrollieren – analog zu anderen Virusinfektionen wie zum Beispiel Herpes. Sharkey 2000).170 ART teuer. Das Problem der latenten Reservoire Eine Eradikation von HIV. Wie lange dauert es.

ruhenden CD4-Zellen signifikant ab. deren Stabilität wahrscheinlich sogar unabhängig von einer residuellen Virusreplikation ist. Patel P. Failure to reconstitute CD4+ T-cells despite suppression of HIV replication under HAART. Das Herausschneiden des HIV-Genoms aus infizierten Zellen mittels spezieller Rekombinasen gelingt zwar im Labor. ob sich die Abfallraten durch neue Substanzen wie Integrasehemmer oder Entry-Inhibitoren verbessern lassen. um HIV zu eradizieren (Strain 2004). Benito J. Latent infizierte Reservoire bestehen überdies aus sehr heterogenen Zellpopulationen. die mit den heutigen Mitteln kaum detektierbar und nicht spezifisch zu erreichen ist. Literatur zu Therapiezielen Aiuti F. Folgestudien lassen allerdings stark bezweifeln. Bisherige Intensivierungs-Versuche blieben ohne Erfolg (Ghandi 2009.2 Monaten unter ART (Siliciano 2003). die Halbwertszeit sank auf 2-3 Monate – deutlich weniger als den aus anderen Studien ermittelten 44. Lozano S. Einige Forscher vertreten mittlerweile die Auffassung. eine Perspektive sind. Mezzaroma I. et al. ergab sich immer noch eine Eradikationszeit von 51. AIDS Rev 2006. 8: 88-97. einem Antiepileptikum. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral DNA reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. 15th CROI 2008. Therapieziele 171 supprimiert war. Abstract 796. In drei von vier HIV-Patienten fiel die Zahl der infizierten. Ob sich dies auch in latent infizierten Reservoiren nachweisen bzw. Boston. die latenten Reservoire auszuwaschen – bislang ohne Erfolg (Kulkosky 2002. 18:2075-2079. in der bei therapienaiven Patienten unter Raltegravir signifikant schneller eine Viruslast unter der Nachweisgrenze erreicht wurde als unter Efavirenz (Murray 2007). Fazit: Latent infizierte Zellen unterscheiden sich von nicht infizierten Zellen nur durch eine Winzigkeit. Siliciano 2007). Arponen S. . zur Klinik ist es vermutlich noch ein weiter Weg (Sakar 2007). die man erst allmählich zu verstehen beginnt. Siliciano 2009). Hydroxyurea oder OKT) versucht. erreichen lässt. Beflügelt werden die Hoffnungen vor allem durch eine Studie. wird sich zeigen. betrug die Halbwertszeit 44. Momentan laufen zahlreiche Studien. dass Valproinsäure tatsächlich einen Effekt hat (Steel 2006. Angesichts der Komplexizität des Immunsystems. Selbst in einer hochselektierten Patientengruppe. Es wurde daher mit verschiedenen Methoden (IL-2. Luna 2009).4. Jones 2009. Buchacz K. In einer weiteren Studie bei vorbehandelten Patienten war der Effekt auf die provirale DNA unter Raltegravir höher als unter anderen Substanzen (Arponen 2008). muss jedoch bezweifelt werden. das als Inhibitor der HistonDeacetylase 1 zu einer Ausschwemmung von HIV aus ruhenden T-Zellen führen soll (Lehrman 2005).4 Jahren. dass eine Eradikation mit den derzeitigen Wirkstoffklassen definitiv nicht erreichbar sein wird (Shen 2008. Pomerantz 2002). Ein Auswaschen der Reservoire oder eine Eliminierung aller infizierten Memory-Zellen war bislang entweder erfolglos oder zu toxisch. Die berechnete Zeit bis zur Eradikation dieser Reservoire lag bei 73. scheint eine Lösung noch in weiter Ferne. AIDS 2004. Ob die neuen Wirkstoffklassen und Immuntherapien. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections.2 Monate für das latent infizierte Zellreservoir (Siliciano 2003). in der während mindestens drei Jahren stabiler ART kein einziger Blip messbar war und in der insgesamt ein Trend für eine etwas schnellere Abfallrate der infizierten Zellen beobachtet wurde.2 Jahren. Wahrscheinlich würde deshalb selbst eine komplette Inhibition der Virusreplikation nicht ausreichen. Taylor M. in denen untersucht wird. et al. Im Sommer 2005 sorgte eine Pilotstudie zu Valproinsäure für Aufsehen. zusätzlich zu einer klassischen ART gegeben.

Lampe FC. Wiley D. Transient viremia. Havlir DV. Teofilo E. 133: 401-10. Kelley CF. 186:1403-11. Le Moing V. AIDS 2002. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. 16:21-9. et al. AIDS 2007. Grabar S. Lancet 1998.41:361-72. 16th CROI 2009 Montréal. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-. Weber R. Lancet 1998. Cozzi Lepri A. Wiegand A. Human genetic variability and HIV treatment response. Lundgren J. Gunthard HF. et al. Le Moing V. Xu Y. Le Moing V. 286:171-9. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. et al. Finzi D. Callaway DS. Gatell JM. even in patients on effective combination therapy. 351:543-9. Rode RA. et al. 1996 to 2002. et al. Erard V. 16: 201-7. J Virol 2004. AIDS 2001. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of HAART. Bosch R. Sabin CA. AIDS 2002. J Infect Dis 2004. Florence E. et al. Changes over time in risk of initial virological failure of combination antiretroviral therapy: a multicohort analysis. Grabar S. et al. Hughes MD. 16th CROI 2009 Montréal. et al.21:939-46. No evidence for decay in the latent reservoir in HIV-infected patients receiving intensive enfuvirtide-containing ART. Ledergerber B. Nowak D. 18:2029-2038. N Engl J Med 1999. et al. Waters A. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. Ledergerber B. 360:692-8. Aga E. 351:723-4. Gandhi R. Opravil M. J Infect Dis 2002. et al. Arch Intern Med 2006. et al. Pantaleo G. predictors and outcome. zidovudine. et al. 15:983-90. Martin JN. 190:148-55. d'Arminio Monforte A. Vella S. Goetz MB. Jones LE. Bassett R. Dynamics of intermittent viremia during highly active antiretroviral therapy in patients who initiate therapy during chronic versus acute and early HIV type 1 infection. AIDS 2001. Demeter LM. Riddler S. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. Boscardin WJ. Clin Infect Dis 2000. Clinical progression and virological failure on HAART in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Kempf DJ. Kaufmann GR. Haas D. et al. 48:787-94. et al. . 16:1521-7. Ives N. Clin Infect Dis 2004. Decreased recovery of CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART. AIDS 2002. Alkasspooles S. for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. Dreezen C. ACTG 320 Study Team.4:255-62. et al. Di Mascio M. Haubrich R. Lancet 1999. 163:2187-95. et al. Swiss HIV Cohort Study. et al. 282: 2220-6. Viral blip dynamics during highly active antiretroviral therapy. Mocroft A. 14th CROI 2007. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study. Treatment initiation with zidovudine-containing potent antiretroviral therapy impairs CD4 cell count recovery but not clinical efficacy. Chene G. Hunt PW. et al. J Virol 1998. and lamivudine. et al. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. et al. 5: 512-7. Barbour JD. Perelson AS. Wong JK. 77:12165-72. Ledergerber B. Dragsted UB. Phair JP. Nat Med 1999. Mossner M. Furrer H. N Engl J Med 1997. Squires KE. Duration and predictors of CD4 T-cell gains in patients who continue combination therapy despite detectable plasma viremia. 340:1614-22.45:483-93. AIDS 2002. Sobel A. et al. Egger M. The duration of viral suppression during protease inhibitor therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV-1 RNA at the nadir. et al. Coombs RW. JAMA 1999. NNRTI-. et al. Ignacio CC. and reservoir replenishment in HIV-infected patients on antiretroviral therapy. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral suppression to < 400 copies/ml. Hughes MD. Jones J. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. Ann Intern Med 2000. Grant RM. 135: 954-64. Furtado MR. Kaufmann GR. Easterbrook PJ. Huttner AC. 3:53-58. Telenti A. 337:725-33. determinants. AIDS 1998. Deeks SG. 166: 521-8. HIV Med 2003. Staszewski S. Egger M. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir. et al. Abstract 137. AIDS 2004. Heath-Chiozzi M. Hammer SM. 15:1576-9.39:1038-46. J Antimicrob Chemother 2008. Episodes of low-level viral rebound in HIV-infected patients on antiretroviral therapy: frequency. 78:10566-73. et al. Pantaleo G. Current HIV/AIDS Reports 2006. 12: F9-14. Sudre P. CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with HAART. 72:2422-8. et al. Otero M. Los Angeles. No decrease in residual viremia during raltegravir intensification in patients on standard ART. Blanco F. et al. Opravil M. d'Arminio Monforte A. Di Mascio M. 16: 537-42. Prevalence and predictive value of intermittent viremia with combination HIV therapy. Abstract 423b. Levitan D. Kitchen CM. Garcia-Gasco P. et al. Kousignian I. Clin Infect Dis 2009. Human immunodeficiency virus replication and genotypic resistance in blood and lymph nodes after a year of potent antiretroviral therapy. 185: 471-80. et al. Battegay M. Results from the French Hospital Database on HIV. The changing incidence of AIDS events in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Phillips AN. Ribaudo H. Louie M. Abstract 424. Persistence of HIV-1 transcription in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral therapy. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1. et al. et al. Carrieri MP. plasma viral load. Ann Intern Med 2001.61:699-704. and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s. Kolber MA. Clin Infect Dis 2005. Kulkosky J. J AIDS 2007.172 ART Cameron DW. Markowitz M. Nunnari G. J Infect Dis 2002. Phillips A. Gabr AH. Kaufmann D. Blankson J. Chene G. Herrera G. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. Danner S. Deeks SG. Louie M. N Engl J Med 2009. Arch Intern Med 2003. De La Rosa A. Kaufmann GR. Intensification and stimulation therapy for HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive HAART. Goujard C. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study. Maida I. J Virol 2003. Thiebaut R. Hütter G. Markowitz M. Siliciano JD. predictors of immunological failure after initial response to highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected adults: A EuroSIDA study. 353: 863-8. Perrin L. Arch Intern Med 2005. et al. JAMA 2001. and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/microL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. DeJesus E. Determinants of virological response to antiretroviral therapy: implications for long-term strategies. Characteristics. 30 Suppl 2: S177-84. 165:416-23. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. et al. MacMahon D.

Predictors of optimal virological response to potent ART. Llibre J. Porter K. Youle M. 25:36-43. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy. Pomerantz RJ. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. Weber R. Brettle R. AIDS 2007. Lancet 2005. et al. et al. 34: 91-7. Miller V. 189:1487-96. 183:1328-35. Clin Infect Dis 2004. Marcelin AG. AIDS 2002. Kelleher D. Declining morbidity and mortality among patients with advanced HIV infection. and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic. Gatell J. Liu H. Phillips AN. Kieffer TL. Reservoirs of HIV type 1: the main obstacles to viral eradication. Mocroft A. Normalisation of CD4 counts in patients with HIV-1 infection and maximum virological suppression who are taking combination antiretroviral therapy: an observational cohort study. Robbins GK. Lancet 2003. Podsadecki TJ. May MT. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV. Lewden C.370:407-13. Tenofovir disoproxil fumarate. AIDS 2002. AIDS 2005. Kronborg G. 16:1663-71. et al. et al. Chapman S. Hamouda O.196:1773-8. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. et al. Gotway MB. et al. AIDS 1998. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384. Mercie P. Mira JA. Vrijens BC. Napolitano LA. Johnson AM. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. Katlama C. Pedersen G. Luna MM. 12: 1619-24. AIDS Rev 2003. No evidence of an association between transient HIV viremia ("Blips") and lower adherence to the antiretroviral medication regimen. et al. Maggiolo F. et al. et al. Sannes M. Pozniak AL. J Acquir Immune Defic Syndr 2005. Youle M. immunologic. et al. Mocroft A. Mezzaroma I. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. 1994-98: the EuroSIDA study. Conway B. Lohse N. 48:350-61. Kwon P. et al. Powderly WG. 13:669-76. JID 2007. Lassalle R. Mallet A. Tousset EP. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Clinical and immunologic response without decrease in virus load in patients with AIDS after 24 months of HAART. 48:590-8. JAMA 2001. 1996-1998. Kieffer TL. Migliorino M. Clin Infect Dis 2009. Hogue IB. J AIDS 2000. J AIDS 2003. emtricitabine. Belec L. et al. tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach. Lipman M. et al. 286:2560-7. Lohse N. Gallant JE. J AIDS 2008. et al. 6-year follow-up study. Lundgren JD. Molto J. Lederman MM. Renaud M. Hauber J. Lancet 2006.4. et al. 16: 1073-5. Palmer S. Mocroft A. Reisler RB. Walker AS. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. Aquitaine cohort. Ledergerber B. Progression to AIDS or death as endpoints in HIV clinical trials. Pinter E. 1995-2005. Changes over time in the risk of death following HIV seroconversion compared with mortality in the general population. et al. 34: 37986. AIDS across Europe. May T. J Infect Dis 2001.19:1065-1069. and morphologic changes--a 96-week analysis. AIDS 2000. Antivir Ther 2004. Hanna GJ.316:1912-5. Rode RA. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. 29:1423-30. Carlesimo M. 12:745-50. Clin Infect Dis 2006. Antivir Ther 2002. Munoz-Moreno JA. JAMA 2005. Science 2007. Sterne JA. J AIDS 2006. Safety and efficacy of once-daily didanosine. AIDS 2001. Chene G. Mocroft A. Phillips AN. Moore DM. Kelleher AD. et al. AIDS 1999. Genotypic resistance in HIV-1-infected patients with persistently detectable low-level viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. 364:51-62. Transient rebounds of low-level viraemia among HIV-infected patients under HAART are not associated with virological or immunological failure. Decreased adherence to antiretroviral therapy observed prior to transient human immunodeficiency virus type 1 viremia. Saag MS. et al. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. Buchholz F. et al. et al. Weiss L. 15: 2379-84. Hogg RS. Chan ES. Yip B. J Clin Invest 2008. 293:817-29. Piketty C. Abstract: . Clin Infect Dis 2002. Katlama C. Tedaldi EM. Pirali A. Montaner JS. Nettles RE. Negredo E. Phillips AN. Schmidt D. Spritzler JG. Larrousse M. Palella FJ JR. Lancet 2004. Obel N. Boston. Miller LG. Delaney KM. Intermittent HIV-1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HAART. Lehrman G. 40: 288-93. 368: 451-8. Prognostic factors of combined viral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy. Abstract 574. 13:1873-80. Moore AL. significantly reducing the second phase. Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen. HIV-1 intermittent viraemia in patients treated by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based regimen. AIDS 1999. Staszewski S. et al. 39:1030-7. Chene G. et al. Kirk O. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. 356:291-6. et al. Hansen AB. Piketty C. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark. Nogales C. Burman WJ. J Infect Dis 2004. Martinez V. AIDS 2005. population-based. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. Thomas F. Han C. 2:330-5. 366: 549-55. Virological control during the first 6-18 months after initiating highly active antiretroviral therapy as a predictor for outcome in HIV-infected patients: a Danish. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. 27:161-7. Gerstoft J. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. Castiel P. Reservoirs of HIV-1 in vivo: implications for antiretroviral therapy. 14: 2635-42. Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: an observational study. et al. et al. Macias J. 43: 535-40. Nettles RE. Emery S. et al. Clin Infect Dis 1999. et al. 19:815-22. Costagliola D. AIDS 1998. 5:3-18. et al. et al. Morini JP. Sarkar I.3 years with multi-drug antiretroviral therapy in previously drug-naive individuals. HIV Clin Trials 2001. et al. Golin CE. 7:251-6. Therapieziele 173 Ledergerber B. et al. McKinnis R. Lohse N. Raised viral load in patients with viral suppression on HAART: transient increase or treatment failure? AIDS 2002. Lampe F. Katlama C. 9:335-42. Phillips AN. Rosenthal E. et al. Simmons RP. Sabin C. 16:615-8. Murray JM. et al. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Lancet 2007.362:22-9. et al. Durability of HIV-1 viral suppression over 3. Raffi F. et al. Saksena NK. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The "Mortalité 2000 and 2005" surveys (ANRS EN19 and Mortavic). et al. DeJesus E. et al. Hauber I. Ann Intern Med 2007. Neaton JD. Raboud JM. Suppression of plasma viral load below 20 copies/ml is required to achieve a long-term response to therapy. Moorman AC. 16th CROI 2009 Montréal.42:136-44.21:2315-21. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. N Engl J Med 1998. 15 th CROI 2008. 338:853-60. Marimoutou C. Lancet 2000. 146: 87-95. et al. JAIDS 2001. Potter SJ. Kronborg G. Abstract 14.

Nature Med 2003. 14:762-6. Strain MC. et al. Thiebaut R. Teixeira L. McCune JM.195:833-6. Intermittent episodes of detectable HIV viremia in patients receiving nonnucleoside reversetranscriptase inhibitor-based or protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy regimens are equivalent in incidence and prognosis. 15:1749-56. N Engl J Med 1999. 20:295-307. . et al. Aga E. et al. et al. Los Angeles. 16:1859-66. Sungkanuparph S. 16:2035-41. AIDS 2000. AIDS 2004. Heterogeneous clearance rates of long-lived lymphocytes infected with HIV: intrinsic stability predicts lifelong persistence. Ward DJ. Mocroft A. AIDS 2002. Sklar PA. Persistence of episomal HIV-1 infection intermediates in patients on HAART. et al. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study. et al. Morlat P. Finzi D. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Valdez H. Kajdas J. Teo I. 14th CROI 2007. et al. Valdez H. Stellbrink HJ. Viard JP. et al. 100:4819-24. Ramratnam B. et al. Smith K. et al. Seyfried W.htm Zhang L. Bosch RJ. et al. Sedaghat AR. Proc Natl Acad Sci U S A 2003. J Clin Invest 2008. Viard JP. 18:1953-6. Wolbers M. Abstract: http://www. Smith CJ. Nat Med 2000. Clark S. Valdez H. Abstract 16. Long-term changes in circulating CD4 T lymphocytes in virologically suppressed patients after 6 years of highly active antiretroviral therapy. 6: 76-81. Siliciano JD. Battegay M. et al.174 ART Sharkey ME. Peterson S. Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level. Growth hormone resurrects adult human thymus during HIV-1 infection. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. Lai J. 190:1860-8. Youle MS. Connick E. Smith KY. Chiesi A. Hawkins DA. 14:971-8. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Steel A. Sabin CA. J Infect Dis 2007. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. Ledergerber B. Baker RK. Shen L. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Havlir DV. Clin Infect Dis. Burgard M. No change to HIV-1 latency with valproate therapy. Miedema F. Lancet 2005. Tenner-Racz K. Clin Drug Invest 2000. 20: 1681-2. 18:45-9. J Infect Dis 2001. AIDS 2006. et al. 183: 1290-4. 41:1326-32. Tesselaar K.org/2007/Abstracts/28568. et al. et al. 340: 1605-13. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. AIDS 2004. Clumeck N. Abstract 518. J Infect Dis 2004. Jacqmin-Gadda H. Greenough T. Stability of the latent reservoir for HIV-1 in patients receiving valproic acid. Sterne JA. Hubert JB. et al. Siliciano R. et al. Gunthard HF. multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. 366:378-84. et al. Teo I. Hernan MA.9:727-728. et al. Prevalence and clinical correlates of HIV viremia ('blips') in patients with previous suppression below the limits of quantification. Randomised. Callender M. AIDS 2002. 16th CROI 2009 Montréal.retroconference. Limited immune restoration after 3 years' suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advanced disease. Overton ET. Predictors for CD4 cell count increase for patients with sustained viral load suppression within 1 year after starting cART: The Swiss HIV cohort study. AIDS 2001. Nat Med 2008. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. Hirschel B. Siliciano JD.

CD4-Abfall > 50-100/Jahr oder HCV-Koinfektion. Sie stimmen inzwischen zumindest in der Frage des Therapiebeginns relativ gut überein. Gegen das AIDS-Risiko muss das Risiko viraler Resistenzen und. oberhalb 500 CD4-Zellen im allgemeinen abzulehnen“ (DÖ) „kann bis 500 CD4-Zellen angeboten werden bei Viruslast über 100.1: Verschiedene Leitlinien zum Zeitpunkt des Therapiebeginns Klinisch CDC B+C CDC A CDC A CD4Zellen/µl Alle Werte < 200 200-350 Der ART Beginn ist. desto höher ist das AIDS-Risiko (Mellors 1997. Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL. http://www. Sie sind die wichtigsten Entscheidungshilfen bei der Frage. CD4Zellen und Viruslast. bei hoher Viruslast und raschem CD4-Abfall von > 120/Jahr (DHSS) „bis 500 CD4-Zellen vertretbar.aidsinfo. In der folgenden Tabelle 5.000. 2008. ob eine ART begonnen werden soll oder noch gewartet werden kann.eacs. bei < 10 % relativer CD4-Zellzahl eindeutig zu empfehlen“ (DÖ) „zu empfehlen“ (EACS) „kann bei einigen Patienten zu erwogen werden“. Es scheint auf den ersten Blick einfach zu sein: Je kränker der Patient. u.daignet.. Wann mit ART anfangen? Christian Hoffmann "It’s the most important question in HIV therapy" (A. Lyles 2000) – und umso dringlicher die Therapieindikation.. October 2008. Tabelle 5. je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast.a.nih. Europa und Deutschland aufgeführt. Datenlage allerdings nicht so klar wie für < 200 CD4-Zellen“ (DHSS) „im allgemeinen ratsam (breiter Konsens). DÖ. http://www. Diese Risiken und die Erkenntnis. dass nationale und internationale Therapie-Empfehlungen in den letzten Jahren immer wieder modifiziert wurden. DÖ. http://www. Wann mit ART anfangen? 175 5.eu . Langzeittoxizitäten aufgerechnet werden.5. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. September 2008. Der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn wird dennoch weiter kontrovers diskutiert. EACS) zu empfehlen (DHSS. führten dazu.1 sind die aktuellen Empfehlungen aus den USA. Fauci) Die Indikation für die antiretrovirale Therapie steht auf drei Säulen: Klinik. über 500 CD4-Zellen zu verschieben“ (EACS) CDC A > 350 DHHS: US Department of Health and Human Services. November 3. dass eine Eradikation bis auf weiteres nicht möglich sein wird..pdf DÖ: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion.de EACS: European AIDS Clinical Society (EACS). wahrscheinlich relevanter. zu empfehlen (DHSS. EACS) „zu empfehlen.

0 4. reicht von fast 0 bis fast 50 %. AIDS 2004.000 10.6 Viruslast 100. In Tabelle 5. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind . Einig sind sich die Leitlinien derzeit. Derartige Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein.000 Patienten aus der „Prä-HAART-Ära“ ermittelt wurden (Phillips 2004). sofern keine ART begonnen wird. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als Grenze für den Therapiebeginn festgelegt. Metaanalysen und Datenbanken. in denen weit über 20.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. CASCADE Collaboration. verträglicheren Medikamente wird die ART wieder früher begonnen. nach Alter. Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück. Tabelle 5. 18:51-8. CD4Zellzahl und Viruslast.2 sind (ausgewählte) Risiken für AIDS innerhalb der nächsten sechs Monate aufgeführt. 5. weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze.000 Patienten zwischen .8 3.176 ART Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. Angesichts der immer besseren.6 9. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch. nachdem sie 1998 noch bei 270/ l lag (May 2006). lediglich berechnet aus Alter. die aus über 3.1 1.000 20. Hier sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt.2 1. Tabelle 5. Höhe der Viruslast und CD4-Zellen (Daten aus der „Prä-HAART-Ära“) 100 CD4/ l 35 Jahre Viruslast 10. um die Therapieindikation zu stellen. sich das aktuelle Risiko eines Patienten.7 4. an AIDS zu erkranken.000 55 Jahre Viruslast 10. dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen. zu vergegenwärtigen. kann individuell aber auch später begonnen werden. wie hilfreich diese Surrogatmarker sind. Wie hoch ist das Progressions-Risiko? Es macht Sinn. Dies verdeutlicht. die ART einzunehmen. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein.1 2. bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt.6 2. Die Spannbreite des Progressionsrisikos.000 Viruslast 100.3 10. Eine ART darf auch früher. In Europa hat sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/ l eingependelt. innerhalb von 6 Monaten ohne Therapie an AIDS zu erkranken.2: Das prozentuale Risiko.in der realen Situation muss.5 Aus: Phillips A. bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien.3 200 CD4/ l 350 CD4/ l Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen.

dass die Risiken heute. innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben.org Wer es für den Einzelfall genau wissen will.000 VL>100. Tabelle 5. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum < 25 CD4/ l 16-29 Jahre VL<100. . Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen.000 VL>100. angesichts der besseren Kombinationen. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein. dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient. in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003). das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen. Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle.5. Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen.artcohort-collaboration. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird.000 16 (29) 19 (35) 13 (26) 16 (31) 12 (24) 14 (29) 7 (17) 9 (21) 4 (11) 5 (13) 3 (9) 3 (11) 13 (25) 16 (29) 11 (22) 13 (26) 10 (20) 12 (24) 6 (14) 7 (17) 3 (9) 4(11) 2 (7) 3 (9) 12 (22) 14 (26) 10 (19) 12 (23) 8 (18) 10 (22) 5 (12) 6 (15) 3 (8) 3 (10) 2 (6) 2 (8) 10 (19) 12 (23) 8 (17) 10 (21) 7 (16) 9 (19) 5 (11) 6 (13) 2 (7) 3 (8) 2 (6) 2 (7) 25-49 CD4/ l 50-99 CD4/ l 100-199 CD4/ l 200-350 CD4/ l > 350 CD4/ l Aus: http://www. kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend. galt als kontinuierlich behandelt). dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. Auch der Umstand.000 Patienten. dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten.000 VL>100. kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf der Website http://www.3: Das prozentuale Risiko. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar.art-cohort-collaboration. Eine Analyse von fast 10.000 ab 50 Jahre VL<100. niedriger sind.000 VL>100. könnte dazu führen. Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin.000 40-49 Jahre VL<100. der eine Therapie begann. Zu beachten ist.org bestimmen (May 2007). Wann mit ART anfangen? 177 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). Es ist auf dieser Website auch möglich.000 30-39 Jahre VL<100.

Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. ob der Patient für Studien in Frage kommt. Nicht auf das Anfangen. sondern auf das Durchhalten kommt es an. aber oft genauso große Angst vor der Therapie („Pillen sind der Anfang vom Ende!“). Frühjahrsmüdigkeit. da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. eine "verschleppte" Grippe. Sonografie) und Informationsgespräche. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen. der mit einer Therapie begonnen hat – dies sind keine Therapie-Indikationen. Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. Aber: auch dann geht es nicht um ein. dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden. zwei Tage. eine Therapie anzufangen. wenn noch gar keine ART notwendig ist. ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung ("von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört"). besser gewartet werden. Jemandem. Einem Patienten bei der ersten Vorstellung gleich eine ART zu verschreiben. dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt. sollte. eine neue Studie. Mitunter wird die Entscheidung vorschnell getroffen. dass die Patienten dann motivierter sind. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress. dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben. die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint ("früher hatte ich so etwas nicht"). auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax. Es macht zudem Sinn. Unsere Erfahrung ist.178 ART Erfahrungen aus der Praxis Selbst bei eindeutiger ART-Indikation sollte vorab geklärt werden. Man sollte sich ein Bild von dem Patienten machen und versuchen. um sie emotional auf die ART vorzubereiten. Ein einziger gesunkener CD4-Wert. Patienten mehrfach einzubestellen. ein Partner. obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden. gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren. in denen geklärt wird. Viele Patienten haben Angst vor AIDS. etwas über seine Lebensweise und Motive zu erfahren. warum er zum Arzt gegangen ist und was er eigentlich erwartet. der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte. Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen – der Beginn einer Therapie bedeutet nicht. Wenn ein Urlaub ansteht. bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. ist meist unklug. sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden. Oft kommt es vor. sollte man diese nicht vorenthalten. ob der Patient wirklich bereit ist. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). sofern die Werte nicht zu schlecht sind. dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet. Arbeitswechsel) vorgeschoben. Prüfungen. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen .

wird mit ART begonnen. warum der Patient eine Therapie möchte § Rechtzeitig Schwellenwerte definieren. Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004). dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. Die erste Leitlinie überhaupt.eacs.5. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden. aber auch klären. dass Patienten über 55 Jahren bereits bei 350-500 CD4-Zellen/ l eine Therapie angeboten werden sollte.000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %. da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002. Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5. zu untersuchen. Grabar 2004). die das Lebensalter berücksichtigt hat. ist die der Europäischen AIDS-Gesellschaft EACS (http://www. Auch in der Tabelle 5. Wir tendieren außerdem dazu.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Sinnvoll ist auch. Praktische Hinweise zum Therapiebeginn Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl und bei AIDS § Zügig mit ART beginnen! Das Ende einer PCP-Therapie muss nicht abgewartet werden § Man sollte sich trotzdem Zeit nehmen. um den Patienten kennen zu lernen (warum ist er so spät gekommen?). Wann mit ART anfangen? 179 Situation machen. die lediglich ein schlechteres . aufzuklären und Prophylaxen zu beginnen Oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl § Hier hat man mehr Zeit § Aber auch hier frühzeitig über ART sprechen.eu/guide/index. damit sich der Patient zumindest grob etwas darunter vorstellen kann § Ängste und Vorbehalte des Patienten vor der Therapie ansprechen § Auf der anderen Seite Patientenwunsch nach Therapie grundsätzlich respektieren. bei deren Unterschreitung man eine ART beginnen würde § Möglichst kein Therapiestart vor einem Urlaub oder anderen großen Ereignissen.htm).1) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/ l und einer Viruslast von 100. Erst wenn diese Dinge geklärt sind. bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen. wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005). aber sich auch nicht ewig vom Patienten vertrösten lassen § Nicht nur die absoluten CD4-Zellen bewerten . Dort wird darauf hingewiesen. innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken – mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/ l und 30. Allerdings gibt es auch Studien.000 Kopien/ml. So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4Zellen/ l in einer Studie um das Vierfache erhöht.auch auf andere individuelle Faktoren achten (siehe Kasten Seite 184) § Rechtzeitig prüfen.

bei dem ein an Leitlinien orientiertes Vorgehen zu inzwischen gut zwölf Jahren Über-Therapie geführt hätte. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben. aber auch alle AIDS-Malignome (inklusive des nicht AIDS-definierenden Morbus Hodgkin!) darf es keine Diskussion geben – um so mehr. als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht. das bei geringer Ausprägung und fehlender .. er muss nicht zwingend eine immunologische Verschlechterung anzeigen. bei der ein ART-Beginn nicht unbedingt gefordert wird.. Obgleich dieses Vorgehen in den allermeisten Fällen richtig sein dürfte. k.. Der Patient muss auch untersucht werden! Symptomatische Patienten Es besteht Konsens. Um Missverständnissen vorzubeugen: Für alle OI wie zum Beispiel PCP.4).500 In den britischen Leitlinien gilt die pulmonale TBC daher auch als mögliche Ausnahme bzw. Thrombozytopenien oder konstitutionelle Symptome können auch andere Ursache haben. Es kann vertretbar sein. = keine Angabe Mai 95 Feb 96 Okt 97 Okt 00 Jun 02 Okt 04 Nov 07 Lungentuberkulose (= AIDS) Ende der Tuberkulosetherapie Patient lehnt (dringlich angebotene) ART ab Patient lehnt (dringlichst angebotene) ART ab Patient lehnt (angebotene) ART ab Arzt will keine ART mehr anfangen.500 7. kann es sinnvoll sein.A. Sie sind als „Surrogat“. In diesen Fällen ist eine zügig begonnene ART die einzige Rettung. Nach den neuen Leitlinien ist der ART-Beginn auch angesichts der CD4-Zellen wieder „im allgemeinen ratsam“ CD4 (%) 330 (27) 437 (29) 402 (33) 520 (30) 521 (29) 391 (26) 316 (25) Viruslast k..180 ART immunologisches Ansprechen.A. Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles. kann als fakultativ opportunistische Erkrankung auch ohne Immundefekt auftreten. Toxoplasmose oder CMV. Aber: Ein Herpes Zoster (Stadium B) kann bereits bei leichtem Immundefekt auftreten. wenn es zum Beispiel wie bei einer PML sonst keine spezifische Therapie gibt. Tabelle 5. Eine weitere Ausnahme kann nach unserer Erfahrung auch ein kutanes Kaposi-Sarkom sein. als jene AIDS-Erkrankung. Dies gilt für das CDC-Stadium C (AIDS-definierende Erkrankungen). Nicht vergessen werden sollte letztlich. dass jeder Patient mit HIV-assoziierten Symptomen therapiert werden sollte. deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008). im Einzelfall genauer hinzuschauen..440 15. die nur bei deutlichem Immundefekt auftreten. bei einem TBC-Patienten mit guten CD4-Zellen noch mit ART zu warten (Tabelle 5. aber auch für alle Erkrankungen des Stadium B. nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden.4: Patientenbeispiel. Ein weiteres Beispiel: Die Tuberkulose. K. Über ART wird selten geredet. dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind.300 14.500 12. 29.A. als AIDS-Erkrankung eigentlich eine „dringliche“ Therapieindikation.

um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren. Asymptomatische Patienten. Oft sind sie die Vorboten ernster Erkrankungen. dem Patienten eine Therapie nahe zu legen. entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. In diesen Fällen ist es ratsam. May 2007). Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. Das Risiko. sofern keine Kontraindikationen bestehen. Die erste größere. war zwar etwas erhöht. könnte. nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse. neue AIDS-Fälle auf. der möglichst nicht unterschritten werden sollte – das Risiko schwerer Komplikationen steigt dann deutlich (Mellors 1997. randomisierte Studie zu dieser Frage dürfte nun allerdings zu einem Umdenken führen (Zolopa 2008). auch wenn die CD4-Zellen vielleicht noch etwas anderes sagen. In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten opportunistischen Infektion (OI. Für Patienten mit CD4-Zellen von gerade noch 200/µl und hoher Viruslast liegt das AIDS-Risiko für die nächsten sechs Monate teilweise bereits deutlich über 10 % (Phillips 2004). zu 63 % PneumocystisPneumonien. bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten. unter 200 CD4-Zellen/µl Leider stellen sich relativ viele Patienten sehr spät im Verlauf der Infektion vor. Wann mit ART anfangen? 181 Progression bei guten CD4-Zellen mitunter auch zunächst lokal behandelt und engmaschig kontrolliert werden kann. es nicht soweit kommen zu lassen. Ein Patient. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis. Zudem stiegen die CD4-Zellen schneller und eindrücklicher.5. Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert. die „verzögert“ behandelte Gruppe nach 45 Tagen. 200 CD4-Zellen/µl sind ein Wert. Im Median begann die „sofort“ behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer antiretroviralen Therapie. Wie schnell muss bei bereits akut an AIDS erkrankten Patienten mit der ART begonnen werden? Antwort: Wahrscheinlich schnell. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne von nicht einmal fünf Wochen traten nach Ende des Beobachtungszeitraums von 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw. der neuerdings über Konzentrationsstörungen klagt. Andererseits sind vergleichsweise harmlose Marker-Erkrankungen wie ein Mundsoor oder eine orale Haarleukoplakie immer auch Warnhinweise dafür. Das gilt auch für konstitionelle oder kognitive Störungen. Nicht immer ist die erste AIDS- . Bei diesen Patienten besteht wie bei symptomatischen Patienten eine eindeutige Therapieindikation. Nach den Daten der Schweizer Kohorte hat etwa ein Drittel weniger als 200 CD4Zellen/µl bei der ersten Messung. dass mit dem Immunsystem etwas nicht stimmt. dass es wohl doch besser ist. die ART umstellen zu müssen. etwa 10 % sogar weniger als 50 CD4-Zellen/µl (Wolbers 2008). Bislang zogen es viele Behandler vor. erste kognitive Defizite durch HIV entwickeln. wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. Neuropsychologische Veränderungen sind schon bei sonst asymptomatischen Patienten zu beobachten (Review: McArthur 2005). sich zunächst nur der akuten Erkrankung zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten. Man ist daher gut beraten.

0 %. Je niedriger die CD4-Zellen. Man sollte sich nicht in Sicherheit wiegen.9 versus 0. zwei oder drei therapiefreie Jahre. Palella 2003).3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet – bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es 1. Die Mortalitätsrate war mit 2.1 % auf 11.7 %. Diese „Reduktion“ um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen.7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001).000 Kopien/ml und ohne Drogenkonsum hat nach ART-Beginn ein AIDS/Sterbe-Risiko von 3. um die Patienten ohne Not der AIDSGefahr auszusetzen? Was wird durch ein. für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl). umso höher bleibt auch in der Folgezeit das Risiko (May 2007). die man jetzt vielleicht noch „herausholen“ kann.8/100 Patientenjahre. Bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) ist auch sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) ein erhöhtes Risiko zu erkennen (ART Cohort Collaboration 2007). eine PML oder ein Lymphom entwickelt haben.3 %.langfristig ist das AIDS-Risiko nicht auszuschließen. Kaplan 2003. 200-350 CD4-Zellen/µl Auch bei dieser Patientengruppe empfehlen die Leitlinien eindeutig einen Therapiebeginn. Und dennoch: In Zeiten gut verträglicher antiretroviraler Therapien ist ein solches Risiko. Bei über 350 CD4-Zellen/µl zu ART-Beginn verringern sich die Risiken bei dem gleichen Patienten auf 2. die Therapie unverändert fortzuführen oder zu unterbrechen (Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350. Asymptomatische Patienten. durchaus relevant geworden. Argumente für einen früheren Therapiebeginn lieferte kürzlich auch SMART. nach fünf Jahren von 8. Ist der Patient über 50 Jahre alt und liegt die Viruslast über 100. die erst ab 250 CD4-Zellen mit . Wenngleich randomisierte Studien fehlen und das Erkrankungsrisiko gering ist . sind oft bleibende gesundheitliche Schäden die Folge. über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Klar ist zudem: je weniger Sorge man um Langzeitnebenwirkungen haben muss. Um einen groben Anhaltspunkt für das individuelle Risiko zu bekommen.0 % und 7. Das Studiendesign von SMART hatte auch die Aufnahme von therapienaiven oder länger nicht mehr behandelten Patienten erlaubt.1 % nach einem Jahr. Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4Zellen zu Therapiebeginns und den AIDS. In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8. in der fast 6000 Patienten ursprünglich randomisiert worden waren. die bei 200-350 CD4-Zellen/µl ein Kaposi-Sarkom.000 Kopien/ml. einer Viruslast unter 100. Ist an Lebensqualität wirklich so viel gewonnen. an AIDS zu erkranken oder zu sterben. Wir haben Patienten gesehen. umso eher wird man ART in Zukunft einsetzen. asymptomatischer Patient mit 200-350 CD4-Zellen/µl.182 ART Erkrankung gut behandelbar. verringert sich das Fünfjahresrisiko von 13.3). eine großen Strategiestudie. genügt ein Blick in den oben beschriebenen Kalkulator (May 2007): Ein 45jähriger. Wenn eine PML oder eine CMV-Retinitis auftreten. Eine Analyse dieser Subgruppe (478 Patienten) zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS/Todesfälle in der Gruppe jener Patienten. Zudem bleibt das AIDS-Risiko auch nach Therapiebeginn deutlich erhöht (siehe auch Tabelle 5.und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001.

ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA. die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen. Das Risiko war übrigens auch für andere. verglichen mit 15.94). Allerdings scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend. die nach 1997 mit einer antiretroviralen Therapie angefangen hatten. die bei 351-500 CD4-Zellen/µl (über 500 CD4-Zellen/µl) begannen.5/1000. über 350 CD4-Zellen/µl Die Grenze von 350 CD4-Zellen/µl ist derzeit in vielen Leitlinien die Schwelle. nicht aber in Europa? Oder sind .000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen werden. Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt. ist sie sogar realistisch geworden und aktuell in Planung. wenn oberhalb 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Sterling 2003). In einer großen britischen Kohorte (> 30. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen. im Vergleich zu Patienten.5/1000). Eine weltweite. wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003).4 bei 500-649 und 9.6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl. ein signifikant erhöhtes relatives Mortalitätsrisiko von 1. Nach den Erfolgen mit der SMART-Studie (siehe Therapiepausen). Andere Studien fanden keinen Vorteil. Asymptomatische Patienten.000 Patientenjahre) therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1000 Patientenjahre 24. Wann mit ART anfangen? 183 ART begannen (Emery 2007).oder Zweifachtherapie begonnen hatten. randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig. ernste Nicht-AIDS-Komplikationen erhöht. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009). oberhalb der ein Abwarten empfohlen wird. Bringt also. Nach neueren Daten aus derselben Kohorte (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15.methodische Probleme.517 asymptomatische Patienten ausgewertet.9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl. Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration. in der über 20. In die so genannte START-Studie sollen ab 2009 weltweit rund 3.69 (1. In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17. In dieser sehr komplexen und aufwändigen Analyse hatten Patienten.wahrscheinlicher . bis die CD4-Zellen unter die Schwelle von 350/µl (500/µl) gesunken waren.000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden. die noch warteten. die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen. über 500: 7. die andere Hälfte warten. die nur eine Mono. ketzerisch formuliert. bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten. .9/1000 Personenjahre (350-500 CD4-Zellen/µl: 11.5. Auch in der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil.

Im Folgenden wird die Datenlage zu dieser Frage zusammengefasst.000 lagen und jetzt auf 350 abgesunken ist. vergessen drei wesentliche Aspekte: . die diese Daten oft zitieren.000 Kopien/ml) sind „echte“ CD4-Zellzahl-Abfälle eher ungewöhnlich § Von was für Werten kommt der Patient? → jemand.184 ART Wichtig ist. wie compliant ist er? → je ablehnender und ängstlicher er ist. Yamashita 2001. dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. Es erscheint simpel – je höher die Viruslast und je niedriger die CD4-Zellen. Mykosen etc? § Ein Abfall von mehr als 50-100 CD4-Zellen/µl pro Jahr ist zu viel! Bei diesen Patienten nicht zu lange warten! Konsequenzen im weiteren Verlauf In der Diskussion um den Therapiebeginn wird oft argumentiert. Mundsoor. passt das Bild zusammen? → bei niedriger Viruslast (< 10. Wood 2005). Verfechter des frühen Therapiebeginns. Faktoren. In einer Metaanalyse von 30 prospektiven Studien war die Baseline-CD4-Zellzahl ebenfalls wichtig für den virologischen Therapieerfolg (Skowron 2001). sondern auch auf andere Dinge achten. auf die auch bei guten CD4-Zellen geachtet werden sollte § Ist eine fallende Tendenz erkennbar: wie rasch ist der Abfall? → immer auch relativen Werte (Prozente). hat wahrscheinlich einen deutlicheren Immundefekt als jemand. sondern dass auch der virologische und immunologische Therapieerfolg gefährdet ist. Palella 2003. umso früher beginnen § Liegen nicht doch Symptome vor. der von 450 CD4-Zellen kommt § Wie bereit ist der Patient für eine Therapie. die der Patient nicht bemerkt oder erwähnenswert findet → regelmäßig körperlich untersuchen! OHL. dessen CD4-Zellen immer bei 1. wie gut informiert. bevor mit einer Therapie begonnen wird § Wie hoch ist die Viruslast. siehe dazu auch den folgenden Kasten. dass das virologische Ansprechen schlechter ist. umso schlechter der virologische ART-Erfolg. dass ein später Beginn nicht nur ein höheres Progressionsrisiko bedeutet. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl. umso mehr Zeit muss man sich lassen und umso besser den Therapiestart in Gesprächen vorbereiten § Wie alt ist der Patient? Die immunologische Regenerationskapazität nimmt mit zunehmendem Alter ab → je älter. CD4/CD8-Ratio beachten. wenn die CD4-Zellen zum Therapiebeginn niedrig sind und die Viruslast hoch ist (Miller 1999. oft schwanken die absoluten Werte erheblich § Angesichts dieser Schwankungen sollte ein einzelner CD4-Zellwert immer kontrolliert werden. Chaisson 2000. Virologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage Auf den ersten Blick haben viele Kohorten-Studien demonstriert.

das Ausmaß der Thymusdegeneration. Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe. der bereits mit noch guten CD4-Zellen Rat bei einem HIV-Behandler sucht und schließlich nach längerer Überlegung eine Therapie beginnt.000 Kopien/ml waren meist keine Unterschiede feststellbar. Wann mit ART anfangen? 185 Erstens gilt dies nicht für einige Kohorten. Erstmal wächst Unkraut. umso unwahrscheinlicher wird eine komplette Erholung (Garcia 2004).000 Kopien/ml) erhöht. Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war. das Niveau aber kontinuierlich schlechter bleibt. in denen zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten differenziert wurde (Cozzi-Lepri 2001. Auch in der HOPS-Kohorte war gerade für einen langfristigen Therapieerfolg die fehlende Vorbehandlung entscheidend (Holmberg 2003). oft erst nach der Manifestation von AIDS. gerät später auch der virologische Erfolg einer Dreifachtherapie ins Wanken. dass auch bei hochvirämischen Patienten hohe Ansprechraten erzielt werden. Aber spielt auch die CD4-Zellzahl bei Therapiebeginn eine Rolle? Mehrere Kohorten fanden keine Assoziation (Cozzi-Lepri 2001.5. Le Moing 2002). Sie kann schlecht gemessen werden. sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. ist aber für das virologische Ansprechen entscheidend (Le Moing 2002. Drittens berücksichtigten nur wenige Studien die Compliance. Allerdings zeigte sich. dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt. bis wieder ein Blumenbeet steht. um nach vier Jahren nicht 500 CD4-Zellen/µl zu erreichen (Kaufmann 2005). Thymusgröße bzw. In der Schweizer Kohorte waren niedrige CD4-Zellen ein Risikofaktor. Eine vorherige NRTI-Therapie war in vielen Kohorten ein Risikofaktor für virologisches Therapieversagen (Chaisson 2000. Lange 2002). dass zwar die absoluten Anstiege bei niedrigen CD4-Zellen ähnlich gut sind. Yamashita 2001). Wood 2004). Die Immunrekonstitution ist bei schlechter Ausganglage selten vollständig – je schlechter das Immunsystem. bedeutet der vermeintlich prädiktive Wert von Viruslast und CD4-Zellen zur Baseline vor allem eines: wenn eine Monooder Duotherapie schon wackelt. der bei 30 CD4Zellen/µl überstürzt eine Therapie beginnt (und vermutlich erst kurz zuvor. Die Frage ist . Pezzotti 2001. Ein später Start kann auch zur Folge haben. Fazit: Dass sich die Viruslast eines therapienaiven. zudem sind moderne ART-Regime so effektiv. Da in den obigen Studien meist ein großer Teil NRTI-vortherapierter Patienten in die Analyse einbezogen wurde. Bei Werten oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl oder einer Viruslast bis 100. zum Arzt gegangen ist) ein anderes Bewusstsein von Krankheit und Gesundheit hat und weniger compliant ist als jemand. Le Moing 2002). Es ist denkbar. Immunologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage Viele Faktoren können den Anstieg der CD4-Zellen beeinflussen: Lebensalter. ist zumindest vorstellbar. Zweitens ist das relative Risiko für ein virologisches Versagen oft nur bei massiver Immunsuppression (unter 50 CD4-Zellen/µl) oder sehr hoher Viruslast (über 100. Eine NRTI-Vorbehandlung ist heute eine Rarität. Phillips 2001. dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998. ist in Zeiten moderner Therapien fraglich. dass ein Patient. complianten Patienten mit schlechten CD4-Zellen und hoher Viruslast tatsächlich schlechter absenken lässt als bei besserer Ausgangslage. dauert es seine Zeit. Dass diese Patienten in unterschiedlichem Maße von einer Therapie profitieren.

21:1717-21. uninterrupted ART is associated with improved outcomes and fewer toxicities in the HIV Outpatient Study (HOPS). When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. Neurological complications of HIV infection. 18:2029-2038. Medvik K. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1997.21:1185-97. Boston. and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/uL in HIV type 1infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. Sterne JA. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA panel. Sabin C. Pappagallo M.277:1962-9. Literatur zum Therapiestart ART Cohort Collaboration. Lancet 2003. Abstract 769. et al. Ledergerber B. Cozzi-Lepri A. Raffanti S. 284:3128–29.186 ART derzeit nur: Warum geht dann das AIDS-Risiko mit steigenden CD4-Zellen so deutlich und so rasch zurück? So schlecht scheint das Unkraut dann doch nicht zu sein. Abstract WEPEB018. 15:983-90. HIV survival benefit associated with earlier antiviral therapy. et al. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. Abstract 343. Ann Intern Med 2003. Nath A. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. determinants. Characteristics. Clin Immunol 2002. Gazzard B. Staszewski S. 140:578-9. J Infect Dis 2005. et al. et al. 181:872-880. et al. Gorochov G. Wood KC. 180:530-3. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. . Antela A. 4:543-55. Cohn DL. Warum können sogar schwer immunsupprimierte Patienten relativ gefahrlos ihre Prophylaxen absetzen. Association of initial CD4 cell count and viral load with response to HAART. Moore RD. Sobel A. McKinnis R. 37: 702-7. Importance of baseline prognostic factors with increasing time since initiation of highly active antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohorts of HIV-1-infected patients. Brew BJ. J AIDS 2004. CD4 lymphocyte percentage predicts disease progression in HIV-infected patients initiating HAART with CD4 lymphocyte counts >350 lymphocytes/mm3. 362: 679-686. 14: 2635-42. Sydney. 368: 451-8. Chmiel JS. Baseline CD4+ cell count. 28: 313-9. AIDS 2007. Deloria-Knoll M. Moorman AC. Le Moing V. 192:950-7. Early. Hamburger ME. 286:2560-7. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. AIDS 2007. 4th IAS 2007. Results from the French Hospital Database on HIV. May M. When to begin HAART? Evidence supporting initiation of therapy at CD4+ lymphocyte counts <350 cells/uL. Armon C. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Miller V. 1997. 36:702-713. AIDS 2002. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. CID 2005. Skowron G. J Acquir Immune Defic Syndr 2001. 37:951-8. 13th CROI 2006. 15th CROI 2008. Predictors of long-term respones to protease inhibitor therapy in a cohort of HIV-infected patients. Hulgan T. et al. McArthur JC. Phillips A. Munoz A. Kelleher D. Kitahata MM. JAMA. AIDS 2001. et al. AIDS 2004. Emery S and the SMART Study Group and INSIGHT. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Lancet 2006. Phillips AN. Lederman MM. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. et al. et al. et al. N Engl J Med. J AIDS 2007. JAMA 2001. AIDS 2000. Costagliola D. et al. J Infect Dis 1999. Fischl MA. et al. Lange CG. Factors associated with maintenance of long-term plasma HIV virus RNA suppression. Lederman MM. a rationale for a trial to examine early treatment of HIV disease. Mocroft A. Sabin C. 26:473-9. 12:F131-F135. Yamashita TE. 102:154-61. et al. AIDS 2004. Kheshti A. 2009 Apr 1. Furrer H. Obee EM. Gompels M. 126:946-954.46:607-15. not viral load. Kereveur A. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. d'Arminio Monforte A. Phillips AN. et al. 4: 215-21. Clin Infect Dis 2003. Weber R. Palella FJ Jr. Perturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. 138:620-6. Phillips AN. Asaad R. Pezzotti P. Lancet Neurol 2005. Lundgren JD. Grabar S. Clin Infect Dis 2003. Chene G. Long-Term CD4+ T-Cell Response to Highly Active Antiretroviral Therapy According to Baseline CD4+ T-Cell Count. Giorgi JV. J Acquir Immune Defic Syndr 2001. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. Chaisson RE. Mellors JW. et al. Casado JL. Rate of AIDS diseases or death in HIV-infected antiretroviral therapy-naive individuals with high CD4 cell count. Nat Med 1998. Lyles RH. Gange SJ. JAMA 2000. Palella FJ Jr. Kousignian I. Sabin C. et al. Lichtenstein K. Gilson R. Valdez H. CD4 lymphocyte count as a predictor of the duration of HAART-induced suppression of HIV load. 41:361-72. et al. Kaplan JE. Garcia F. correlates with virologic suppression induced by potent antiretroviral therapy. 1997. et al. Ann Intern Med 2004. Response to HAART according to duration of HIV infection. De Lazzari E. Perez-Elias MJ. Ann Intern Med. Major clinical outcomes in patients not treated with antiretroviral therapy (ART) at baseline in SMART. Staszewski S. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. Phillips AN. Carrieri MP. sobald die CD4-Zellen auf über 200/µl angestiegen sind? Die klinischen Beobachtungen sprechen – zumindest kurzfristig – eine andere Sprache. AIDS 1998. Chene G. Plana M. Neumann AU. Carpenter CC. Street JC. Munoz AM. Sterne JA. Kaufmann GR. et al. et al. Hammer SM. J Infect Dis 2000. Keruly JC. May M. Holmberg SD. 18:51-8. et al. Hanson DL. CASCADE Collaboration. et al. et al. Prognostic importance of initial response in HIV-1 infected patients starting potent antiretroviral therapy: analysis of prospective studies. May MT. Buchacz K. Denver. Abraham AG. et al. Phillips A. The frequency and clinical implications of a discordant CD4 count and CD4 percentage. Sterne JA. 16:21-9. Phillips AN.

AIDS 2001. et al. Abstract 72LB. 15th CROI 2008. Bucher H. et all. 16th CROI 2009. Delayed diagnosis of HIV infection and late initiation of ART in the Swiss HIV cohort study. Wood E. Phair JP. 187 Sterne J and When to Start Consortium. Hogg RS. Montréal. Chaisson RE. CD4 T-lymphocytes. Furrer H. When should HIV-1-infected persons initiate ART? Collaborative analysis of HIV cohort studies. 35:261-8. ACTG A5164. J Acquir Immune Defic Syndr 2004. 15:2251-7. Zolopa A.5. Wood E. Boston.000 copies/mL or greater associated with mortality after the initiation of antiretroviral therapy? JAIDS 2005. Yip B. . Andersen J. Why are baseline HIV RNA levels 100. Yamashita TE.38:289-295. Boston. Immunologic and virologic response to HAART in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS 2001. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. et al. Moore RD. 15:735-46. et al. Yip B. Munoz A. 15th CROI 2008. HIV-1 RNA. Immediate vs deferred ART in the setting of acute AIDS-related opportunistic infection: final results of a randomized strategy trial. Wann mit ART anfangen? Sterling TR. Hogg RS. Wolbers M. Abstract 806. et al. Komarow L. and clinical response to HAART.

In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen sind mindestens 15 verschiedene Therapien „zu bevorzugen“. Primärtherapie Dutzende Kombinationen gleichwertig. Nur so kann die antiretrovirale Therapie weiter verbessert werden.188 ART 6. sind unten in diesem Kapitel aufgeführt. Mit welcher ART anfangen? Christian Hoffmann Ist erst einmal die Entscheidung getroffen. es können jedoch keine allgemeinen Empfehlungen ausgesprochen werden.1: Sinnvolle Kombinationen für die Primärtherapie – es besteht keine Rangfolge.1 aufgeführt. Männer > 400/µl) wegen Hepatotoxizität **** überzeugende Daten nur in Kombination mit Efavirenz Primärtherapie praktisch – wichtige Regeln Die gängigen Primärtherapien bestehen aus jeweils zwei NRTIs. dass eine ART notwendig ist. In Anbetracht dieser Situation ist es wünschenswert. Darüber hinaus sind selbstverständlich noch zahlreiche andere Kombinationen möglich und auch zugelassen. Doch mitunter sind Studien nicht möglich. insbesondere Kinderwunsch (Teratogenität) *** Vorsicht bei hohen CD4-Zellen (Frauen > 250. kombiniert mit entweder einem geboosterten PI oder einem NNRTI.bzw. nicht bei kardiovaskulärem Risiko ** Vorsicht bei Frauen im gebärfähigen Alter. den Goldstandard . Empfohlene Primärtherapien Aus unserer Sicht momentan (Stand März 2009) sinnvolle Primärtherapien sind in der Tabelle 6. Für diese Patienten soll die Datenlage zusammengefasst werden. Problematische Primärtherapien. Tabelle 6. Eine zwingende Überlegenheit einer spezifischen Kombination hat sich bislang nicht gezeigt. die besser nicht verwendet werden sollten. dass jeder therapienaive Patient an einer klinischen Studie teilnimmt. zahllose weitere gelten als Alternativen. NRTIs TDF + FTC ABC + 3TC* Alternativen: AZT + 3TC TDF + 3TC**** plus entweder NNRTI/PI Atazanavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Fosamprenavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Saquinavir/Ritonavir Efavirenz** Nevirapin*** * nur mit HLA-Typisierung. Diese sind zum Teil sicher nicht falsch und im Einzelfall oder im Rahmen von Optimierungsstudien auch vertretbar. Nach den meisten Leitlinien sind bei therapienaiven Patienten in der Erst. folgt die nächste Frage: Womit anfangen? Angesichts der mehr als zwei Dutzend Medikamente erscheint die Zahl theoretisch möglicher Kombinationen auf den ersten Blick unüberschaubar.

6. Bei der Wahl der Primärherapie spielen deshalb neben der antiviralen Potenz und Verträglichkeit viele Dinge eine Rolle. ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Die Patienten dazu ermutigen! Was vorab geklärt werden sollte Einnahmemodalitäten. aber auch die Bedürfnisse des Patienten sollten in die Entscheidung mit einfließen. ist dies zu berücksichtigen. § Die Toxizitätsprofile sollten sich möglichst nicht überschneiden – nie mehrere allergene Substanzen gleichzeitig einsetzen. § Vor. zu deren Einnahme er imstande ist! Nicht auf theoretisch sinnvolleren Kombinationen beharren. h. § Begleitmedikation (und Drogenkonsum) erfragen – sind relevante Interaktionen zu erwarten? § Begleiterkrankungen checken – was ist mit Leber (Hepatitis?). dass er die ART dauerhaft nehmen muss? Was ist angesichts der beruflichen. Praktische Tips für die erste Therapie § Der erste Schuss muss sitzen. Falls der Patient Wert auf Once-Daily legt. dass sie von nun an wahrscheinlich lebenslang behandelt werden. § Die Primärtherapie sollte maximal zweimal am Tag eingenommen werden. d.oder duotherapeutisches "Einschleichen"! § Rechtzeitig prüfen. schläft. dass eine Primärtherapie von großer Bedeutung ist und gut vorbereitet werden will. Kein halbherziger Beginn! Im Zweifel lieber warten und Werte weiter kontrollieren. warum für ihn die spezielle Therapie ausgewählt wurde. Die Chance einer dauerhaften Virussuppression ist hier am größten. sozialen Situation realistisch? Wie regelmäßig lebt. die Viruslast muss unter die Nachweisgrenze – und zwar spätestens nach 3-6 Monaten! § Sich Zeit nehmen – der Patient muss bereit sein für die ART. Individuelle Compliance. Für sie eignen sich Once-Daily-Regime (Staszewski 2000) zusammen mit der Substitution als DOT (Directly Observed Therapy) oder DAART (Directly administered antiretroviral . Kennt man den Patienten genug? Ist er motiviert? Kommt er überhaupt wieder? § Jedem Patienten nur die ART verschreiben. Adhärenz Kann der Patient selbstständig Medikamente einnehmen? Hat er verstanden. mehrfach am Tag Tabletten einzunehmen. isst er? Für Drogenabhängige ist es oft realitätsfern. Die Nervosität und Vorbehalte sind daher oft groß. Mit welcher ART anfangen? 189 gibt es nicht. Niere? § Alle Medikamente am gleichen Tag beginnen – kein mono. § Möglichst nicht gleich bei der ersten Vorstellung Medikamente verschreiben.und Nachteile (Nebenwirkungen!) verschiedener Kombinationen kann man durchaus offen besprechen – fast immer ist Zeit dafür. Für die Patienten ist sie ein einschneidendes Ereignis: viele wissen. Jeder Patient darf erfahren. Man sollte sich bewusst sein. Begleiterkrankungen und Begleitmedikation.

Maru 2009). Zu beachten ist bei Patienten mit AdhärenzProblemen. Patienten sind heute anspruchsvoller als früher. Deshalb kann es sinnvoll sein. Sogar Größe oder Konsistenz der Pillen können ein Problem sein. Es ist wichtig. ist das Risiko irreversibler Resistenzen relativ gering. Neu sind Berichte zu einer vermehrten Inzidenz von Myokardinfarkten unter Abacavir und DDI. Beispiele: Einem Patienten mit Diarrhoen sollte man eher kein Fosamprenavir oder Lopinavir geben. allerdings wohl nur so lange. Studien wie FIRST haben gezeigt. Auch bei geboosterten PIs ist bei Hepatitis Vorsicht geboten. Pillen zu bestimmten Zeiten zu fettreicher Nahrung einnehmen zu müssen.000 Patienten fand allerdings keinen Unterschied zwischen Lopinavir/r und einem ungeboosterten PI wie Nelfinavir bei HCV-Koinfektion (Sulkowski 2004). Für viele Patienten sind Pillenzahl oder Auflagen bei der Nahrungsaufnahme entscheidend. Für einige Patienten ist es inakzeptabel. Vorsicht bei Nierenerkrankungen mit Tenofovir oder Indinavir! Bei Pankreatitis oder Polyneuropathien sind DDI und D4T kontraindiziert. Nach Auffassung namhafter Experten sollte Abacavir trotz dieser offenen Fragen bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko vermieden werden (Reiss 2009).190 ART therapy). chronische Hepatitiden sollten beachtet werden. Eine Studie an über 1. Sulkowski 2000). wie auch direkt verabreicht wird . Wenn die ART dann nicht korrekt eingenommen oder unterbrochen wird. Ihre Kenntnis ist wichtig für die weitere Auswahl der Medikamente (siehe Tabelle 6. dass das ResistenzRisiko unter NNRTIs im Gegensatz zu geboosterten PIs bei schlechter Adhärenz deutlich steigt (Gardner 2008).ist der Patient wieder sich selbst überlassen. Untersuchung). bei vorab erkennbaren Adhärenz-Problemen mit einem geboosterten PI anzufangen. schwindet der Vorteil (Smith-Rohrberg 2009).2). Durch DAART lässt sich das Ansprechen wahrscheinlich deutlich verbessern (Altice 2007. Kausalität aktuell nur spekuliert werden kann (Sabin 2008. sondern um Jahre. Obgleich die Datenlage noch nicht eindeutig ist. über deren Ursache bzw. Alternativen gibt es genug. Die ART muss sich deshalb möglichst perfekt in den Lebensalltag einpassen. Begleiterkrankungen Vor Therapiebeginn müssen Begleiterkrankungen abgeklärt werden (genaue Befragung. wahrscheinlich sogar Jahrzehnte. Das Risiko einer schweren Hepatotoxizität unter Nevirapin oder Ritonavir ist dann erhöht (Den Brinker 2000. sollten zwei HBV-wirksame Medikamente in die ART integriert werden. Ein (noch nicht insulinpflichtiger) Diabetes mellitus kann durch PIs erst insulinpflichtig werden. Zu Recht. sie haben in der Primärtherapie aber ohnehin nichts mehr zu suchen. um der Resistenzentwicklung vorzubeugen. Die Bandbreite der empfohlenen Primärtherapien reicht von 2 bis 7 Pillen pro Tag (Cave: die Kombi-Tablette Atripla® mit einer Pille pro Tag ist nicht uneingeschränkt für die Primärtherapie zugelassen). Bei einer HBV-Koinfektion sollte man die HBV-Wirkung von 3TC oder FTC (nicht gleichzeitig!) und Tenofovir nutzen. all dies vorweg anzusprechen (gut geeignet: Farbtafeln wie der KISDrugfinder). Lundgren 2009). dass gerade bei den einfach einzunehmenden NNRTIs die Resistenzbarriere niedrig ist. Auch Lebererkrankungen bzw. Mag dies auf den ersten Blick auch übertrieben erscheinen: es geht nicht um eine Therapie über Wochen oder ein paar Monate. .

Abacavir. Zahlreiche Substanzen sollten mit ART nicht kombiniert werden. Indinavir DDI D4T.6. günstig: Nevirapin) Tenofovir. Schmidt 2007). Selbst eine scheinbar harmlose Substanz wie Vitamin C kann die Indinavir-Spiegel signifikant senken (Slain 2005). Atorvastatin und PIs wie Atazanavir. Unter Ergotamin und Ritonavir ist ein Todesfall beschrieben (Pardo 2003). Dazu ist oft nur wenig bekannt. evtl. Vardenafil. Prokinetika und Sedativa/Hypnotika. Wie groß der Forschungsbedarf auf diesem Gebiet ist. weil es zu unkalkulierbaren Interaktionen kommen kann. Substitution Anämie Arterieller Hypertonus Chronische Diarrhoen. Auch Marcumar kann ein Problem sein. Zu unterscheiden sind Interaktionen der antiretroviralen Substanzen untereinander und Interaktionen mit einer möglichen Begleitmedikation (siehe Kapitel Interaktionen). mag eine Studie verdeutlichen. geboosterten PIs NNRTIs. DDI. Mah 2004. Fosamprenavir. FTC. auch 3TC Indinavir Lopinavir. Die Hinweise sind nicht als absolute Kontraindikationen zu verstehen und gelten selbstverständlich nicht nur für Primärtherapien Erkrankung Replikative Hepatitis B Replikative Hepatitis C Aktiver Drogenkonsum. (evtl. Lopinavir oder Nelfinavir (Hare 2002. Tenofovir!) Nevirapin. Auch die gleichzeitige Gabe von ART und PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil. Bei Messungen an gesunden Probanden erhöhten sich bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir bzw. Ritonavir senkt die Spiegel deutlich (Llibre 2002). in der die Interaktionen von ART und Statinen untersucht wurden. Mit welcher ART anfangen? 191 Tabelle 6. Tadalafil) hat ihre Gefahren. Es gibt inzwischen zahlreiche Berichte schwerer Rhabdomyolysen unter Simvastatin bzw. bei denen man mit bestimmten Substanzen vorsichtig sein sollte. Saquinavir die Plasmaspiegel von Simvastatin um 3. können ungünstig sein: So können die Plasmaspiegel von Saquinavir durch die gleichzeitige Einnahme von Knoblauchkapseln um rund die Hälfte reduziert werden (Piscitelli 2002). Ritonavir AZT. Selbst Präparate. siehe das Kapitel Sexuelle Dysfunktion). andere ZNS-Erkrankungen Vorsicht mit Nevirapin. DDI Efavirenz Interaktionen mit Medikamenten und Drogen Interaktionen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Auswahl der Kombination. Dazu zählen übrigens auch bestimmte Kontrazeptiva.059 % (Fichtenbaum 2002). bei denen man auf den ersten Blick keine Probleme vermutet hätte. Nelfinavir PIs PIs. Typische weitere „Problem“-Medikamente sind außerdem Migränemittel.2: Begleiterkrankungen. . geboosterten PIs (dagegen günstig: 3TC. Darmerkrankungen Diabetes mellitus Myokardinfarkt Nierenerkrankungen Pankreatitis Polyneuropathie Psychosen.

Efavirenz. Zu Vorteilen und Problemen der drei zugelassenen Strategien siehe Tabelle 6. Sind gleichzeitig myelotoxische Substanzen (Valganciclovir!) notwendig. Allerdings empfiehlt es sich. Ansonsten kann es schwer werden. Ein dritter NRTI (Triple-Nuke) wird nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt. neurotoxisch (Chana 2006). Bei potentiell nephrotoxischen Substanzen ist vor allem bei Tenofovir und Indinavir Vorsicht geboten. Harrington 1999. Hales 2000). Beide Strategien senken das AIDS-Risiko etwa gleich deutlich (Olsen 2005). Arzt und Patient sind daher gut beraten. nach Möglichkeit auch AZT und D4T. Ketaminen oder LSD (Übersicht in: Antoniou 2002). immer auch in die Packungsbeilage zu schauen. Bei einer Hepatitis C-Behandlung mit Interferon und Ribavirin ist DDI unbedingt zu vermeiden. So wurden mehrere Todesfälle nach gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir und Amphetaminen bzw. Insbesondere Ritonavir inhibiert den Metabolismus von Amphetaminen (Speed oder MDMA/Ecstasy). Das Gleiche gilt für Dapson und Cotrimoxazol. Abacavir (und evtl. An dieser Stelle kann nicht auf jede Substanz hingewiesen werden.192 ART Drogen oder Alkohol können auch mit antiretroviralen Substanzen interagieren (Reviews: Neuman 2006. Marihuana und THC haben wahrscheinlich nur geringe Interaktionspotentiale (Kosel 2002). MDMA/Ecstasy oder dem gern als Freizeitdroge verwendeten Narkotikum Gammahydroxybutyrat (Samsonit® oder „Liquid Ecstasy“) publiziert (Henry 1998. Additive Toxizitäten Auch additive Toxizitäten sollten bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. Maas 2006). Obgleich die Auswahl mit Integrasehemmern und (wahrscheinlich auch) CCR5-Antagonisten in Zukunft sicher noch größer werden wird: alle anderen Kombinationen sind derzeit (März 2009) außerhalb von Studien nicht gerechtfertigt oder zugelassen. Dies gilt in schwächerem Maße auch für Ritonavir und Nelfinavir. Auf diese antiretroviralen Substanzen sollte zugunsten einer „ungestörten“ Prophylaxe besser verzichtet werden. Ungünstig sind schließlich in der Primärtherapie potentiell allergene Substanzen. aber auch hier können Dosisanpassungen erforderlich werden. über die bestehende Medikation nachzudenken. Fosamprenavir). Viele finden sich im Medikamenten-Teil und im Kapitel Interaktionen. bei einem Arzneimittelexanthem das auslösende Agens zweifelsfrei zu identifizieren. wenn gleichzeitig eine antiinfektiöse Prophylaxe mit Cotrimoxazol oder anderen Sulfonamiden erforderlich geworden ist. sich vor Therapiebeginn auch offen über Drogen zu unterhalten. . Für Lopinavir ist die Datenlage uneinheitlich. Amphetamine sind bei HIV-Patienten offenbar besonders schädlich bzw. Welche Substanzklassen verwenden? Derzeit gängige Primärtherapien enthalten zwei NRTIs plus entweder einen PI oder einen NNRTI. Dazu zählen Nevirapin. Andere Interaktionen haben noch weitaus gefährlichere Konsequenzen. Für Substituierte kann sich zum Beispiel mit Nevirapin und Efavirenz der Bedarf an Methadon deutlich erhöhen. schließlich hat man die Wahl. sollte man mit AZT vorsichtig sein.3. Der ART-Beginn ist immer auch eine gute Gelegenheit.

teilweise strenge Einnahmevorschriften. Tabelle 6. Lipodystrophie. bei hoher Viruslast und v. NVP) nötig. keine Langzeitdaten ê Evtl. In dieser dreiarmigen Studie erhielten 753 therapienaive Patienten zu zwei frei wählbaren NRTIs (meist 3TC plus AZT. niedrige Resistenzbarriere ê am Anfang enges Monitoring (v. erhöhte mitochondriale Toxizität bei drei NRTIs In ACTG 5142 wurde mit Lopinavir/r ein geboosterter PI gegen den NNRTI Efavirenz randomisiert (Riddler 2008). ein dritter Arm erhielt eine NRTI-freie Therapie aus Lopinavir/r und Efavirenz.6. so dass die Aussagekraft begrenzt ist. aber auch einige andere (Gerstoft 2003). sogar bessere VL-Suppression als mit PI é geringe Pillenzahl.a. Dyslipidämie bei den meisten PIs 2 NRTIs + NNRTI é gleichwertige. Die meisten der dort getesteten Kombinationen werden außerdem nicht mehr verwendet. Once Daily möglich é lässt Optionen für PIs offen ê klinischer Effekt nicht eindeutig bewiesen (nur Surrogatmarker-Studien) ê wenig Daten bei massiver Immunsuppression ê sehr schnell auftretende komplette Kreuzresistenz. zudem stiegen die CD4-Zellen unter LPV/r stärker an. gibt es nur wenige. TDF oder D4T-XR) entweder Lopinavir/r oder Efavirenz.3: Vorteile und Nachteile bei der Auswahl der Substanzklassen 2 NRTIs + PI é umfangreiche Daten zu klinischen Endpunkten und zu deutlich immunsupprimierten Patienten é Langzeitergebnisse gut é hohe genetische Resistenz-Barriere ê höhere Pillenzahl. dass NNRTIs möglicherweise etwas effektiver als geboosterte PIs. Dies gilt zum Beispiel für die Atlantic-Studie (van Leeuwen 2003) oder die CLASS-Studie (Bartlett 2004). Nach 96 Wochen waren immerhin 12 % mehr mit EFV+NRTIs unter 50 Kopien/ml als unter LPV/r+NRTIs.4: ACTG 5142 – wesentliche Ergebnisse nach 96 Wochen (Riddler 2008) Arm EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r Kein Therapieversagen* 76 % 67 % 73 % Fortsetzung der Therapie 60 % 54 % 61 % < 50 (< 200) Kopien/ml 89 % (93 %) 77 % (86 %) 83 % (92 %) CD4-Anstieg. bei TDF-haltiger Triple-NukeTherapie ê Once Daily mit AZT nicht möglich ê keine klinischen Endpunkte.a. einfache Dosierung é bewahrt Optionen é wenig Interaktionen ê weniger wirksam. evtl. häufig Allergien Triple-Nuke (selten) é geringe Pillenzahl. weil sie etwas besser vertragen . Once Daily meist nicht zugelassen ê häufig Interaktionen ê Kreuzresistenzen bei einigen PIs. waren Resistenzen häufiger als in den LPV/r-Armen. Zellen/µl 241 285 268 * definiert als Viruslast > 200 Kopien/ml oder Abfall < 1 Logstufe nach 32 Wochen oder Änderung der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen Obwohl unter EFV+NRTIs virologisches Versagen seltener war: wenn die ART versagte. Tabelle 6. Mit welcher ART anfangen? 193 Studien. So zeigte ACTG 5142. weitere Optionen dann beschränkt ê Langzeittoxizitäten. in denen diese Strategien direkt miteinander verglichen wurden.

siehe Tabelle 6. Dies galt sowohl für die NRTI-Schlüsselmutationen wie M184 und K65R.2) P < 0.9) 53.6) 5. Auch die Nebenwirkungsraten unterschieden sich erheblich.1 %).3 (2. aber auch Therapie-Erfahrung der Behandler oder Adhärenz tragen zu solchen Unterschieden bei (Hoffmann 2007). verglichen mit 5.4-9. PI-haltiger Primärtherapie (Gupta 2008) NNRTIs M184V K65R Resistenz gegenüber 3.4 % . nämlich unter NNRTIs in 4. „Quadruple-Nuke“) 4. Heterogene Patientenpopulationen und Studiendesigns (z. intensivere Ansätze) 6.bzw.5: Resistenzen unter NNRTI.001 0.50) unter PIs. Alle Patienten erhielten entweder einen NNRTI oder einen geboosterten PI. Dazu zählen: 1. um die Effektivität einer bestimmten ART herauszustellen („wir haben als einzige in unserer Studie über 90 % Ansprechraten erzielt“). Resistenzen treten allerdings rascher auf als unter PIs. Im Folgenden werden verschiedene Strategien in der Primärtherapie genauer besprochen.9 % (3. Wesentliche Unterschiede zeigten sich dagegen bei den Patienten mit virologischem Versagen. Drei oder vier NRTIs („Triple-Nuke“.9 % .6.940 Patienten analysiert (Gupta 2008. Zu ähnlichen Ergebnissen kam mit FIRST auch eine andere Studie (Gardner 2008).9 (0-6. in denen 2. Virologisches Versagen fand sich gleich häufig.B. Tabelle 6.6 %) 0.001 So bleiben Pros und Contras für einzelne Strategien – die Kontroverse um die beste Primärtherapie dauert an. Substanz (NNRTI oder PI) 35.3 % (4.4-28.01 < 0. darunter ARTEN (Nevirapin gegen Atazanavir/r) oder ACTG 5202 (Efavirenz gegen Atazanavir/r).194 ART werden.5). aber auch für Resistenzmutationen gegenüber NNRTI oder PI. Definition des Therapieversagens).0 (14. die vermieden werden sollten . Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer 3.3-41. unter ein und der selben Kombination. Once-Daily-Kombinationen 5.3 (29. p=0.341 therapienaive Patienten mit AZT+3TC+Efavirenz behandelt worden waren. In einer systematischen Auswertung von 10 großen randomisierten Studien.4 %.6. Problematische Primärtherapien. alle Patienten zudem 3TC oder FTC. Neben ACTG 5142 (siehe oben) laufen derzeit einige größere Studien. lagen die Erfolgsraten (Viruslast in der ITT-Analyse nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml) zwischen 37 und 77 % wohlgemerkt bei therapienaiven Patienten.0 (46-60) PIs 21. Zwei NRTIs plus ein NNRTI 2.8) 0 (0-3. Experimentelle Kombinationen („Nuke Sparing“. bei denen eine genotypische Resistenztestung gelang. Warnen kann man hierbei nur vor Quervergleichen zwischen verschiedenen Studien („cross trial comparisons“). Mutationen wurden signifikant häufiger unter NNRTIs beobachtet. Diese werden als Marketing-Strategie gerne den Behandlern vorlegt. In einer systematischen Auswertung wurden insgesamt 20 Studien mit 7. bei denen in Kürze erste Daten zu erwarten sein werden.

auf < 50 Kopien/ml…für einen Zeitraum von mehr als drei Monaten“. allerdings deutlich weniger toxisch (Gallant 2004). in der 7/8 Patienten mit hoher Viruslast zu Therapiebeginn ein Therapieversagen zeigten (Towner 2004). Bei Efavirenz sind die ZNS-Störungen und die Teratogenität zu erwähnen. dass…keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren.. Angesichts der beachtlichen Kosten und möglicher Regresse sollte man die sicherlich gut gemeinte. Das galt auch für eine andere kleine Studie aus den USA. weil verträglicher als AZT+3TC+Efavirenz (Gallant 2006. Bartlett 2004). Die Kombination wird allerdings selten verwendet. aber weltfremde Indikationsbeschränkung beachten. In zahlreichen randomisierten Studien schnitten die NNRTIs gut ab: So haben sich Efavirenz-basierte Therapien gegenüber Indinavir.6. Amprenavir/r oder Triple-Nuke als überlegen erwiesen (Staszewski 1999. hinsichtlich der Wirksamkeit keine entscheidenden Unterschiede (van Leth 2004). Nelfinavir. Nevirapin muss eingeschlichen werden. aus der sich theoretisch ein Nachteil bei hochvirämischen Patienten ergeben könnte – bewiesen wurde dies bislang jedoch von keiner Studie. Arribas 2008). Obgleich die Bioequivalenz mit den Einzelsubstanzen gezeigt wurde (Mathias 2006). TDF+FTC plus Efavirenz: ist derzeit eine der meistverwendeten Kombinationen. Vorteile sind zudem eine niedrige Pillenzahl und die gute Verträglichkeit. Indinavir und besser als Triple-Nuke (Podzamczer 2002. Eine kleine italienische Studie fand eine erhöhte Rate an Resistenzen (Lapadula 2008). ist die Zulassung von Atripla® in lupenreinem Bürokraten-Deutsch beschränkt auf Patienten "mit einer Virussuppression. die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Bestandteile von Atripla® führen“. Gulick 2004. Nicht selten sind Allergien. Im Gegensatz zu den PIs gibt es allerdings keine Studien zu klinischen Endpunkten. Momentan wird die Kombination in der großen ARTEN-Studie gegen TDF+FTC+Atazanavir/r getestet. weiter: „es muss bekannt sein. allerdings gibt es weniger Daten als zu Efavirenz. Und. Nachteile der NNRTIs sind zudem die raschen Kreuzresistenzen.. van Leeuwen 2003). Nevirapinbasierte Therapien waren mindestens gleichwertig mit Nelfinavir. In der 934-Studie war sie effektiver. Neuere Studien wie ACTG 5142 oder FIRST scheinen die Überlegenheit der NNRTIs noch zu untermauern (MacArthur 2006. zumal TDF+FTC (als Truvada®) und Efavirenz (Sustiva®) einzeln lediglich eine Pille mehr pro Tag bedeuten. Überzeugende Langzeitdaten über 6 Jahre liegen vor (Cassetti 2007). Riddler 2008). Vorsicht ist bei immunkompetenten Patienten geboten. TDF+3TC plus Efavirenz: In der doppelblind randomisierten 903-Studie war diese Kombination virologisch so effektiv wie D4T+3TC+Efavirenz. Mit welcher ART anfangen? 195 1. Robbins 2003. Nevirapin sollte nicht einmal pro Tag gegeben werden: In der DaufinStudie wurde unter TDF+3TC+Nevirapin OD vermehrt Therapieversagen beobachtet (Rey 2009). In der 2NNStudie gab es zwischen Efavirenz und Nevirapin. Seit kurzem gibt es sie als Atripla® in einer einzigen Tablette. Zwei NRTIs plus ein NNRTI NNRTI-haltige Regime sind in ihrer antiviralen Potenz den PI-Kombinationen mindestens gleichwertig und vermutlich sogar besser. TDF+FTC plus Nevirapin: Wird als gut verträgliche Alternative mit geringer Langzeittoxizität häufig verwendet. da für TDF+3TC im Gegensatz zu TDF+FTC(+Efavirenz) keine . jeweils kombiniert mit D4T+3TC. Mitte des Jahres werden Ergebnisse erwartet.

war diese Kombination bislang eher als ungünstig eingestuft worden. Stellbrink 2000). Nachteile PI-haltiger Primärtherapien sind die etwas höheren Pillenzahlen und häufig auch gastrointestinale Nebenwirkungen – beides erschwert die Compliance. siehe dazu auch die folgende Tabelle.196 ART Kombinationspräparate verfügbar sind und es keinen rationalen Grund gibt. Vor allem ABC+3TC+Efavirenz sind bereits in vielen großen randomisierten Studien erfolgreich getestet worden. Ein immer wichtigeres Argument gegen diese Kombinationen ist neben der Langzeittoxizität auch die Tatsache. dass AZT zweimal täglich eingenommen werden muss – Once-Daily ist nicht möglich. Combine.6: Gängige PIs und einige Aspekte. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer Diese Kombination ist die einzige Dreifachkombination. ABC+3TC plus Efavirenz (oder Nevirapin): Nach Einführung der HLATypisierung. Zu beachten sind Nebenwirkungen in den ersten Wochen. Mit der HLA-Typisierung könnte sich dies ändern. ACTG 384. darunter CNA30024 (DeJesus 2004). In der 934-Studie traten zum Teil erhebliche Anämien und gastrointestinale Probleme auf. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko sollte mit Abacavir vorsichtig umgegangen werden (Reiss 2009). ZODIAC (Moyle 2004) und ABCDE (Podzamczer 2006). 3TC statt FTC zu nehmen. Bei der Auswahl geben oft nur Kleinigkeiten den Ausschlag. Icterus CASTLE Diarrhoen (mild) GEMINI Diarrhoen KLEAN . Arribas 2008). deren Effekt in randomisierten Studien mit klinischen Endpunkten nachgewiesen wurde (Hammer 1997. AZT+3TC plus Efavirenz oder Nevirapin: diese Regime zählten lange zu den am häufigsten verwendeten Kombinationen und sind in vielen Meilenstein-Studien untersucht worden (006. 934). die Wirkung von AZT+3TC wurde dadurch gegenüber TDF+FTC deutlich kompromittiert (Gallant 2006. die bei der Auswahl eine Rolle spielen könnten DRV/r Pillenzahl/Tag Einmalgabe täglich? Einnahme mit Mahlzeit? Kühle Lagerung nötig? Wichtigste Nebenwirkung Hauptstudie 3 ja egal ja LPV/r 4 nein (USA ja) egal nein ATV/r 2 ja ja ja SQV/r 6 nein ja ja FPV/r 4 nein (USA ja) egal ja Diarrhoen (mild) ARTEMIS Diarrhoen Diverse Hyperbilirubi n. die klinisch oft nur schlecht voneinander unterscheidbar sind.. 2. die meist auf AZT zurückzuführen sind. Zu ABC+3TC+Nevirapin gibt es dagegen kaum Daten: da sowohl Abacavir als auch Nevirapin nicht selten allergische Reaktionen verursachen. Angesichts der hohen Resistenzbarriere bzw. Cameron 1998. ist diese Kombination ebenfalls eine Option für die Primärtherapie. vor allem bei hochvirämischen AIDS-Patienten. durch die eine Abacavir-HSR sicher vermieden werden kann. Robustheit geboosterter PIs gegenüber viralen Resistenzen favorisieren viele Experten diese Kombinationen auch heute noch als Primärtherapie. Tabelle 6. 5095.

Lipide) sogar etwas besser (Ortiz 2008). Gathe 2009). Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (Malan 2008). wird allgemein die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. Einige ergaben eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit (Molina 2007. In Europa ist die Einmalgabe bislang nicht zugelassen. In der relativ kleinen GEMINI-Studie war Saquinavir/r bei einem Backbone aus TDF+FTC allerdings nicht schlechter als Lopinavir/r (Walmsley 2009). In KLEAN waren keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r erkennbar. In den USA ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten seit 2005 für die Einmalgabe zugelassen. bei einem Backbone aus TDF+FTC (Smith 2006). Hauptnachteil sind die Hyperbilirubinämien. Rodriguez-French 2004). weshalb seit 2008 die erweiterte Zulassung von Darunavir für therapienaive Patienten besteht. Wesentlicher Vorteil Lopinavirs gegenüber allen anderen geboosterten PIs ist der Umstand. dass es nicht gekühlt gelagert werden muss. bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2008). andere lieferten Hinweise für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Clumeck 2007. war es virologisch Lopinavir gleichwertig. Ein klares Argument für diese Kombination und gegen andere fehlt derzeit. TDF+FTC plus Saquinavir/r: Saquinavir war (damals kombiniert mit AZT+DDC) der erste PI. Die Daten zur Gleichwertigkeit sind allerdings etwas widersprüchlich. in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde. die sich nicht selten als zwar harmloser. Ein weiterer Vorteil dieser Kombination ist. Für TDF+FTC+Lopinavir/r gibt es mehr Daten. Diese Daten führten dazu. In der CASTLE-Studie. Mildvan 2007). TDF+FTC plus Darunavir/r: War in der ARTEMIS-Studie mindestens so effektiv wie TDF+FTC plus Lopinavir/r. obwohl sie wahrscheinlich auch gut funktioniert und dann wohl auch nur 100 mg Ritonavir reichen (Hicks 2009). Möglicherweise ist die Verträglichkeit (Diarrhoen. jedoch störender Icterus manifestieren. und zwar auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit: Diarrhoen oder Cholesterinerhöhungen waren nicht seltener (Eron 2006). für den ein Überlebensvorteil gezeigt wurde (Stellbrink 2000). dass sie einmal am Tag gegeben werden kann. Zu AZT-Backbones gibt es mehr Daten als zu TDF-haltigen. Wesentlicher Nachteil wie bei allen geboosterten PIs: Ritonavir muss in den Kühlschrank. Die Effekte bleiben auch über 96 Wochen bestehen (Nelson 2009). allerdings fand die HEAT-Studie keine relevanten Unterschiede zu ABC+3TC+Lopinavir/r (Smith 2008).6. dass Saquinavir/r in vielen Leitlinien zumindest wieder als Alternative gilt. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen wurde es für die Primärtherapie sogar . TDF+FTC plus Atazanavir/r: Wurde ebenfalls in 2008 nach der CASTLE-Studie für die Primärtherapie zugelassen. ABC+3TC (oder TDF+FTC) plus Fosamprenavir/r: Hat sich in NEAT und SOLO als gut wirksam erwiesen (Gathe 2004. Mit welcher ART anfangen? 197 Zu den gängigsten Kombinationen im einzelnen: TDF+FTC oder ABC+3TC plus Lopinavir/r: Galten und gelten in vielen Leitlinien lange als zu bevorzugende Kombinationen. Wesentliches Argument für die Kombination ist die niedrige Pillenzahl und das günstige Lipidprofil. In ALERT war Fosamprenavir/r etwa so effektiv wie Atazanavir/r.

wenig Interaktionen. Gulick 2007. Als Erhaltungstherapie sind reine Nuke-Therapien allerdings noch nicht ganz vom Tisch (siehe folgende Kapitel). Drei oder vier NRTIs – „Triple-Nuke“ oder „Quadruple-Nuke“ Reine Nuke-Therapien haben Vorteile: Wenig Pillen. Elion 2006. . AZT+3TC+TDF: Wir selbst machten retrospektiv gute Erfahrungen mit diesem Ansatz (Mauss 2005). allerdings haben reine Nuke-Therapien mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs inzwischen deutlich an Attraktivität verloren. Atazanavir oder Indinavir stand (Staszewski 2001. die ihre ART mit diesen Kombinationen „vereinfachen“ (Hoogewerf 2003. Khanlou 2005). AZT+3TC+ABC+TDF: Einige Studien berichteten von niedrigen virologischen Versagerraten unter einer solchen Quadruple-Nuke-Therapie (Moyle 2006. die Ergebnisse mit einigen TDF-haltigen Kombinationen sind miserabel.oder NNRTI-typischen Nebenwirkungen und die Tatsache. Diese Kombination wird daher kaum noch verwendet. Allerdings fehlen größere Studien. 3. Dies gilt auch für vorbehandelte Patienten. wahrscheinlich aufgrund niedriger genetischer Resistenzbarrieren (Landman 2005). Wichtigster Nachteil ist die im Gegensatz zu anderen PIs notwendige zwei mal tägliche Gabe und die relativ hohe Pillenzahl. Marcumar) und niedriger Viruslast in Frage. Offenbar ist das Thymidin-Analogon AZT aufgrund der unterschiedlichen Resistenzpfade protektiv für Tenofovir-assoziierte Mutationen (Rey 2006. TDF+3TC+ABC/DDI: sollten vermieden werden (Jemsek 2004. Zwar hielt Trizivir ® noch einigermaßen dem Vergleich mit ungeboosterten PIs (+ 2 NRTIs) wie Nelfinavir. AZT+3TC+ABC: In einer Tablette Trizivir ® (zweimal täglich) als klassische Triple-Nuke-Therapie nicht so potent wie divergente Kombinationen. Ferrer 2008). Über die Langzeittoxizität und – wirksamkeit ist zudem noch wenig bekannt. siehe auch Kapitel Resistenzen). In einer randomisierten Studie kam es überdies zu häufigen Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Mallolas 2008). um eine vergleichbare Wirkung mit einer divergenten Therapie zu zeigen. Gallant 2005. In bis zu 49 % droht ein frühes virologisches Therapieversagen. In dieser doppelblind randomisierten Studie war es eindeutig schwächer als AZT+3TC+Efavirenz. dass Triple-Nuke virologisch schwächer ist als divergente Kombinationen aus mehreren Substanzklassen. Reine Nuke-Therapien kommen daher nur noch für Patienten mit interaktionsträchtiger Komedikation (Tuberkulostase. Bei Quadruple-Nuke scheint dies nicht der Fall zu sein. Entscheidender Nachteil ist. Kumar 2006). doch spätestens seit ACTG 5095 gilt Trizivir ® nicht mehr als gleichberechtigte Primärtherapie (Gulick 2004). Triple-Nuke ist schwächer als divergente Therapien.198 ART als als gleichberechtigt mit anderen PIs eingestuft. MAC-Therapie. Perez-Elias 2005). dass alle anderen Substanzklassen für später aufgespart werden. Matheron 2003. keine PI. Quadruple-Nuke ist noch zu wenig erforscht. Fazit: Reine NRTI-Kombinationen sind in der Primärtherapie selten sinnvoll. Allerdings war bislang keine Studie ausreichend gepowert.

Theoretisch wird von einigen Experten befürchtet. die Primärtherapie (PT) Handelsname Abk. nicht in Europa Kaum Daten Keine Zulassung in PT Definitiv nicht möglich. dass OD-Regime hinsichtlich der Resistenzentwicklung ungünstig sind.6). Viele Daten. Tabelle 6. Integrase-Inhibitoren ® Celsentri MVC Nein ® Fuzeon T-20 Nein ® Isentress RAL Nein Kombinationspräparate ® Atripla TDF+FTC+EFV ® Combivir AZT+3TC ® Kivexa 3TC+ABC ® AZT+3TC+ABC Trizivir ® Truvada TDF+FTC Ja Nein Ja Nein Ja . Mitty 2005+2006). Sofern sie im Rahmen von DOT-Programmen (directly observed therapy) überwacht werden. keine Zulassung PT Wenig Daten Studien laufen In den USA zugelassen.7: ART-Zulassungen für Once-Daily (OD) bzw. Ja Ja Ja Nein Wohl nicht möglich. können OD-Regime gerade bei diesen Patienten jedoch sehr hilfreich sein (Staszewski 2000.. keine Zulassung PT ® Sustiva EFV Ja ® Viramune NVP Evtl. Substanz Once-Daily? Bemerkung Nukleosidische und Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) ® Emtriva FTC Ja ® Epivir 3TC Ja ® AZT Nein Definitiv nicht möglich Retrovir ® Videx DDI Ja Muss nüchtern genommen werden ® Viread TDF Ja ® D4T Nein D4T-XR kommt wohl nicht mehr Zerit ® Ziagen ABC Ja Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) ® Intelence ETV Nein Definitiv nicht möglich. Wird die Einnahme vergessen. die Einmalgabe täglich war zudem etwas weniger effektiv (Mildvan 2007). ist gleich ein ganzer Tag verloren.6. nicht in Europa In den USA auch ungeboostert In den USA zugelassen. Möglicherweise sind ODRegime deshalb gerade bei Patienten mit schlechter Compliance problematisch. Once-Daily-Kombinationen Viele Medikamente sind für die einmal tägliche Gabe („Once Daily“. In der ACTG 5073-Studie brachte eine DOT mit Lopinavir/r+FTC+D4T-XR allerdings keinen Vorteil. keine Zulassung PT Keine Zulassung in PT Eingeschränkte Zulassung in PT Definitiv nicht möglich wegen AZT Definitiv nicht möglich wegen AZT Entry-Inhibitoren. OD) zugelassen (siehe Tabelle 6. OD-Zulassung geplant Protease-Inhibitoren (PIs) ® Aptivus TPV/r ® Crixivan IDV/r ® Darunavir DRV/r ® Invirase 500 SQV/r ® Kaletra LPV/r ® Reyataz ATV/r ® Telzir FPV/r ® Viracept NFV Nein Nein Ja Evtl. keine Zulassung PT ® Rescriptor DLV Nein Definitiv nicht möglich. Mit welcher ART anfangen? 199 4.

Durch die höheren Maximalspiegel könnte außerdem die Verträglichkeit einiger Substanzen schlechter werden. Experimentelle Kombinationen Antiretrovirale Therapien müssen noch einfacher. und auch in der Salvage-Therapie werden Doppel-PI-Kombinationen untersucht. Zwei Ansätzen galt bislang das größte Interesse: Kombinationen. Darüber hinaus laufen derzeit einige Studien. Nach unserer Erfahrung ist es ein größerer Schritt von drei auf zwei Gaben als von zwei auf eine. war die Gabe von zwei NRTIs als Standard etabliert. Einige Studien an vorbehandelten Patienten haben Nuke-Sparing bereits mit Erfolg getestet (siehe Wann eine ART umstellen). ist nicht geklärt. und so genannte Induktionstherapien. So führte OD-Lopinavir in der 418-Studie zu mehr Diarrhoen als die zweimalige Gabe (Molina 2007). aber auch an der klassischen ART wird weiter geforscht. Zu unterscheiden ist zwischen der divergenten Strategie aus einem NNRTI und einem geboosterten PI sowie der Doppel-PI-Strategie. die auf NRTIs verzichten (NukeSparing).200 ART Ob Once-Daily abseits solcher Programme die Compliance per se verbessert. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs wird „Nuke-Sparing“. dürfte aber in der Primärtherapie keine große Rolle spielen. Dies kann bei vorbehandelten Patienten relevant sein (Elston 2004. Zwischen OD und BID scheint es keinen Unterschied zu geben. die geboosterte PIs mit neuen Substanzen wie Raltegravir oder Maraviroc kombinieren. Zwar haben sich mit Integrase.7). vor allem bei geboosterten PIs. Daten liegen noch nicht vor. . dass es bei Once-Daily genauso darauf ankommt. dass die Talspiegel sinken. la Porte 2005). Allerdings sollten Patienten über die Möglichkeit informiert und der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden. Eine neuere Metaanalyse zeigte allerdings möglicherweise doch eine leichte Verbesserung der Compliance durch Once Daily (Parienti 2009). Once-Daily hat aber nicht nur auf die Maximalspiegel einen Einfluß – die längeren Intervalle zwischen den Einnahmen haben auch zur Folge. Fazit: Es besteht keineswegs eine zwingende Notwendigkeit. nicht jedoch als bei der Zweifachgabe („BID“ im englischen Sprachraum). „Nuke-Sparing“ Klassische ART-Regime enthalten als „Rückgrat“ jeweils zwei NRTIs („NukeBackbone“). also der Verzicht auf NRTIs. Gerade bei Berufstätigkeit mit wechselnden Einsatzzeiten oder unregelmäßiger Lebensführung kann es schwierig werden. auch in der Primärtherapie zunehmend untersucht (siehe Tabelle 6. Aber auch diese Patienten müssen wissen. Dies ist vor allem historisch begründet: NRTIs waren die ersten Medikamente auf dem Markt. die Medikamente pünktlich zu nehmen. zweimal am Tag zu festen Zeitpunkten Medikamente einzunehmen. 5. Einer Metaanalyse (Claxton 2001) zufolge ist die Compliance bei Once-Daily besser als bei einer dreimal oder viermal täglichen Gabe. verträglicher und effektiver werden. Patienten auf ODRegime einzustellen. also intensive Kombinationen mit mehr als drei Substanzen oder aus drei Wirkstoffklassen. wenn die BIDRegime einfach sind und gut vertragen werden (Stone 2004). und als die NNRTIs und PIs entwickelt wurden.und Entry-Inhibitoren neue Optionen aufgetan.

6. Mit welcher ART anfangen?

201

Aber in der Primärtherapie? Die bisherige Studienlage ist in der Tabelle 6.6 zusammen gefasst. Wie dort ersichtlich, sind die Studien bislang sehr klein. Die erste große Studie, die überzeugende Daten zu Nuke-Sparing brachte, war ACTG 5142 (Riddler 2008, siehe oben). Sie zeigte, dass eine Kombination aus Lopinavir/r und Efavirenz nicht schlechter ist als Lopinavir/r oder Efavirenz plus jeweils zwei NRTIs.
Tabelle 6.8: Nuke-Sparing bei therapienaiven und geringgradig vorbehandelten Patienten, prospektive Studien, jeweils Intention-to-treat-Analyse n (naiv) NNRTI + PI Staszewski 1999 Lopez-Cortes 2003 Stek 2003 Boyd 2003 Allavena 2005 Harris 2009 Ward 2006 Riddler 2008 Dual-PI Gisolf 2000 Hellinger 2005 Cameron 2005 Landman 2008 Landman 2008 Van der Lugt 2008 Ulbricht 2008 104 (104) SQV+RTV 20 (4)* 16 (16) 30 (30) 31 (31) 48 (48) 37 (37) SQV+LPV/r SQV+LPV/r FPV+ATV/r SQV+ATV/r SQV+LPV/r LPV/r+ATV (Prometheus) (PIN) (ACTG 384) (ANRS 127) (ANRS 127) (HIVNAT 019) (LORAN) 63 % nach 48 Wo (< 400) 70 % nach 48 Wo 63 % nach 48 Wo 47 % nach 24 Wo 42 % nach 24 Wo 39-69 % nach 24 Wo 41 % nach 24 Wo 148 (126)* EFV+IDV 42 (0)** 47 (na)* 61 (0)* 86 (65)* 14 (14) 63 (63) EFV+SQV/r EFV+IDV/r EFV+IDV/r EFV+LPV/r NVP+LPV/r EFV+ATV/r (EASIER) (HIVNAT 009) (BIKS) (CTN 177) (BMS 121) (ACTG 5142) (006-Studie) 47 % nach 48 Wo 71 % nach 52 Wo 53 % nach 48 Wo 69 % nach 96 Wo 73 % nach 48 Wo (< 400) 78 % nach 48 Wo 63 % nach 48 Wo 83 % nach 96 Wo Kombination (Studie) Anteil < 50 Kopien/ml

253 (253) EFV+LPV/r

*alle PI-naiv. **22/42 unter 50 Kopien/ml zum Switch-Zeitpunkt. na = nicht angegeben.

Randomisierte Studien abseits von ACTG 5142 und 006 gibt es bislang nur wenige. In EASIER erhielten die Patienten neben Indinavir/r und Efavirenz entweder D4T oder nicht. Nach 48 Wochen zeigten sich vergleichbare Effekte hinsichtlich der Surrogatmarker – D4T brachte keinen zusätzlichen Effekt. Allerdings war die Aussagekraft durch eine relativ hohe Abbruchrate gemindert (Stek 2003). Eine randomisierte Studie an afrikanischen Patienten ergab einen Nachteil von NukeSparing (verschiedene NNRTIs plus PIs) gegenüber Standard-Regimen (Duvivier 2008). Zwei kleine, randomisierte Studien fanden dagegen keine signifikanten Unterschiede (Harris 2005, Cameron 2005). Mehrere neuere Pilot-Studien zeigten für Doppel-PI-Strategien sehr schlechte Ansprechraten, weshalb zumindest dieser Ansatz wohl erst einmal nicht weiter verfolgt werden dürfte (Landman 2008, Ulbricht 2008, van der Lugt 2008). Unklar ist auch, ob Nebenwirkungen durch Nuke-Sparing tatsächlich reduziert werden. In HIVNAT009 wurde berichtet, dass sich die Lipoatrophie zurückbildet (Boyd 2005), in CTN 177 hatte Nuke-Sparing günstige Effekte auf das Laktat

202

ART

(Harris 2005). In ACTG 5142 war die Lipoatrophierate vermindert, die Verträglichkeit ansonsten jedoch nicht besser als unter konventionellen Regimen. Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008). Angesichts der aktuellen Datenlage ist es weiterhin zu früh, um Nuke-Sparing als gleichberechtigten Ansatz empfehlen zu können. Ändern könnte sich dies freilich mit den neuen Wirkstoffklassen der Integrasehemmer und der CCR5-Antagonisten. Auf diesem Gebiet tut sich derzeit viel, zahllose Studien laufen oder befinden sich in Planung: so wird Raltegravir nicht nur mit Lopinavir/r oder Atazanavir/r untersucht (u.a. PROGRESS-Studie, CCTG 589), sondern auch mit Darunavir/r bei therapienaiven Patienten getestet (RADAR). Auch Maraviroc und wohl auch Vicriviroc werden mit jeweils Atazanavir/r kombiniert (u.a. A4001078, P04875AM2). Ergebnisse zu diesen sehr interessanten Kombinationen werden allerdings noch etwas auf sich warten lassen. Monotherapien, alternierende Therapien Geht es noch einfacher? Im Sommer 2003 wurde ein avantgardistisches Konzept vorgestellt: Monotherapie mit geboosterten PIs. Angesichts der hohen Resistenzbarrieren geboosterter PIs war der Erfolg beachtlich (Gathe 2007). Allerdings sind meist doch niedrige Virämien messbar. So erreichten in der MONARK-Studie nach 48 Wochen nur 64 % (versus 75 % unter AZT+3TC+Lopinavir/r) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Delfraissy 2008). Einem neuen Review zufolge sind Monotherapien eben doch etwas schwächer (Bierman 2009) und damit außerhalb von Studien nicht zu empfehlen. Angesichts der wachsenden Auswahl gut verträglicher Kombinationen fällt es ohnehin schwer, Argumente für die Monotherapie zu finden. Ein weiterer Ansatz sind alternierende Therapien. In der SWATCH-Studie wurden 161 Patienten auf D4T+DDI+Efavirenz oder AZT+3TC+Nelfinavir randomisiert (Martinez-Picado 2003). Ein dritter Arm wechselte alle drei Monate zwischen beiden Regimen. Nach 48 Wochen war das virologische Versagen im alternierenden Arm signifikant reduziert. Hinsichtlich anderer Parameter (CD4Zellen, Nebenwirkungen) ergaben sich keine Unterschiede. Angesichts der guten Verträglichkeit vieler Therapien haben solchen alternierenden Strategien, die die Patienten durchaus auch durcheinander bringen können, nie keine wirkliche Bedeutung erlangt. Intensivere (Induktions-) Behandlung mit 4-5 Medikamenten Immer wieder wird die Frage aufgeworfen, ob nicht bei Patienten mit hoher Viruslast intensivere Ansätze als konventionelle Dreifachkombinationen nötig sind. Aus Sorge um schnell auftretende Resistenzen beginnen einige Behandler bei diesen Patienten mit einer „Induktion“ aus vier oder gar fünf Medikamenten, die dann bei guter Virussuppression auf eine Dreifachkombination vereinfacht wird. Validiert ist dieses Konzept nicht, das auf theoretischen Überlegungen oder kleinen Modellstudien basiert, denen zufolge die Viruslast unter intensiveren Kombinationen rascher sinkt als unter Standardtherapien (Ramratnam 2004). Zu unterscheiden sind Ansätze, in denen mehr Einzelsubstanzen gegeben werden, von Ansätzen, in denen drei statt zwei Wirkstoffklassen verwendet werden.

6. Mit welcher ART anfangen?

203

Mehr Einzelsubstanzen: bringen wohl keine Vorteile. Jeweils zwei PIs statt nur einem PI oder zwei statt einem NNRTI hatten sogar eher negative Folgen (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Auch für drei statt zwei NRTIs gibt es kein Argument (Staszewski 2003, Orkin 2005, Mallolas 2008). Die ACTG 5095Studie zeigte bei 765 Patienten keinerlei Unterschiede zwischen Combivir ®+Efavirenz und Trizivir ®+Efavirenz, auch nicht hoher Viruslast (Gulick 2005). Mehr Wirkstoffklassen: Bei der Frage, ob man drei statt zwei Wirkstoffklassen einsetzen soll, ist die Datenlage nicht ganz so eindeutig. • ACTG 388: 517 relativ weit fortgeschrittene HIV-Patienten erhielten zu AZT+3TC entweder Indinavir, Indinavir+Efavirenz oder Indinavir+Nelfinavir (Fischl 2003). Nach zwei Jahren war das virologische Versagen unter Indinavir+Efavirenz niedriger als in den anderen Armen. Am schlechtesten schnitten Indinavir+Nelfinavir ab. ACTG 388 zeigte somit einen Vorteil einer Drei- gegenüber einer Zwei-Klassen-Therapie mit Indinavir. Allerdings waren einige Patienten vorbehandelt, rund 10 % hatten bereits zur Baseline Resistenzen. • ACTG 384: 980 Patienten erhielten in sechs Armen jeweils AZT+3TC oder D4T+DDI mit entweder Efavirenz, Nelfinavir oder Efavirenz+Nelfinavir (Robbins 2003, Shafer 2003). Die NRTIs wurden verblindet, der Rest offen gegeben. Die Vierfacharme liefen besser als alle Dreifacharme zusammen, aber nicht als der beste Einzelarm AZT+3TC+Efavirenz. • INITIO: 911 Patienten erhielten in einem offenen Design zu D4T+DDI entweder Efavirenz, Nelfinavir oder Efavirenz+Nelfinavir. Vierfach- und Dreifacharme unterschieden sich nicht (Yeni 2006). Wesentliches Problem dieser Studie war, dass die Therapieregime im Lauf der Zeit von der Realität überholt wurden und die Aussteigerraten dementsprechend hoch waren. • ANRS 081: Testete ein Drei-Klassen-Regime aus D4T+Nevirapin+Indinavir gegen ein herkömmliches Regime aus D4T+3TC+Indinavir an 145 entweder therapienaiven oder kaum vorbehandelten Patienten. Der Drei-Klassen-Arm lief schlechter: Zu Woche 72 hatten 52 % versus 79 % eine Viruslast unter 20 Kopien/ml, 43 % hatten die Nevirapin-Therapie abgebrochen (Launay 2002). • FIRST (CPCRA 058): 1.397 Patienten erhielten zu zwei NRTIs entweder einen PI, einen NNRTI, oder einen PI plus einen NNRTI. Da die Studie bereits 1999 begann, war der häufigste PI Nelfinavir, geboosterte PI-Regime dagegen selten. Trotz dadurch begrenzter Aussagekraft zeigte sich: am besten waren die NNRTIs, nicht etwa die Dreiklassen-Therapie (MacArthur 2006). Fazit: In den erwähnten Studien standen einer vermeintlich besseren Wirksamkeit (die meist gar nicht gezeigt werden konnte) stärkere Nebenwirkungen gegenüber. Es besteht die Gefahr, dass Patienten durch die höhere Pillenzahl und durch Nebenwirkungen „abgeschreckt“ werden. Außerdem fällt auf, wie wenig Daten es zu Patienten gibt, die erst in fortgeschrittenen Stadien mit ART anfangen („Late Presenters“). Derzeit ist deshalb weder klar, ob und bei welchen Patienten eine intensive Therapie sinnvoll ist, noch welche Substanzen gewählt werden sollen.

204

ART

6. Ungünstige Primärtherapien Zu den ungünstigen Kombinationen zählen alle Arten von Mono- und Zweifachtherapien, insbesondere zwei NRTIs, aber auch ein NRTI plus ein NNRTI (Montaner 1998). Bei den NRTIs sollte darauf geachtet werden, dass sie nicht um die gleichen Basen konkurrieren. Zwei Thymidin-Analoga (AZT+D4T) bzw. zwei Cytidin-Analoga (FTC+3TC) wirken sogar antagonistisch (Havlir 2000, Pollard 2002). Ritonavir in voller Dosis (nicht als Booster!) ist aufgrund der schlechten Verträglichkeit zu vermeiden. Auch wenn es sicherlich kein Kunstfehler ist, sie noch zu verwenden – für DDI und D4T, aber auch für Indinavir oder Nelfinavir gibt es heute in der Primärtherapie keine rationalen Gründe mehr. T-20, Raltegravir, Maraviroc, Etravirin und Tipranavir sind für die Primärtherapie nicht zugelassen. Amprenavir (Agenerase®), DDC (HIVID®) und Saquinavir-Weichkapseln (Fortovase®) sind inzwischen sogar ganz vom Markt genommen worden. NNRTI-Kombinationen: wirken nicht-kompetitiv am gleichen Ansatzpunkt, alle können überdies ein Exanthem verursachen, bei dem die Differentialdiagnose schwierig wird. Die Efavirenz-Spiegel scheinen durch Nevirapin relevant zu sinken (Veldkamp 2001). Nach der 2NN-Studie scheint die Kombination aus Nevirapin und Efavirenz endgültig vom Tisch. Der Kombinationsarm schnitt vor allem aus Toxizitätsgründen schlechter ab als die Vergleichsarme (Van Leth 2004). TDF-Triple-Nuke: Tenofovir sollte nicht im Rahmen einer Triple-Nuke-Therapie gegeben werden. Zu viele Studien haben von einem schlechten Ansprechen berichtet, insbesondere in Kombination mit ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005). Siehe dazu das Kapitel Triple-Nuke. TDF+DDI: Wenigstens fünf Studien, in denen TDF+DDI plus ein NNRTI getestet wurden, fanden eine hohe virologische Versagerrate (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). Virologisches Therapieversagen wurde vor allem bei deutlichem Immundefekt und hoher Viruslast beobachtet. Die Firma BMS verschickte sogar einen Warnbrief zu TDF+DDI. Auch gibt es inzwischen Berichte zu ungünstigen Auswirkungen auf die CD4-Zellen (Kakuda 2004, Barrios 2005). Die Gründe dafür liegen möglicherweise in ungünstigen Interaktionen zwischen TDF+DDI. Dazu kommen Berichte über eine gesteigerte Toxizität und insbesondere Pankreatitiden (Blanchard 2003, Martinez 2004) – die Kombination TDF+DDI hat in der antiretroviralen Therapie keinen Platz mehr. Langsames Steigern: Alle Medikamente sollten gleichzeitig begonnen werden. Es ist bestehen signifikante Unterschiede zwischen Patienten, die entweder gleich drei oder zunächst nur zwei Substanzen erhalten (Gulick 1998, Ait-Khaled 2002). Das Risiko virologischen Therapieversagens bleibt noch nach Jahren verdoppelt, auch wenn nur wenige Wochen eine Duotherapie gegeben wird (Phillips 2002). Ein „sich Herantasten“, wie es bisweilen aus Sorge um Nebenwirkungen praktiziert wird, ist also unnötig und gefährlich. Dies gilt auch für die Dosierungen – es sollte (Ausnahme: Nevirapin!) immer mit den vollen Dosen begonnen werden.

6. Mit welcher ART anfangen?

205

Vermeidbare Fehler: Was in der Primärtherapie nichts zu suchen hat § Mono– oder Duotherapien (außerhalb von Studien), aber auch ein „langsames Steigern – stattdessen: immer mit der ganzen ART anfangen! § Ein Einschleichen der Dosis (bis auf Nevirapin!) § T-20, Delavirdin, Tipranavir, Etravirin, Raltegravir, Maraviroc (alle in Europa für Primärtherapie nicht zugelassen) § DDC (HIVID®), SQV-SGC (Fortovase®), Amprenavir (Agenerase®) – der Vertrieb wurde eingestellt § Ritonavir (unverträglich – nur als Boosterung zu verwenden) § AZT+D4T und 3TC+FTC (antagonistische Wirkung) § TDF+DDI (diverse Gründe), D4T+DDI (zu toxisch) § TDF im Rahmen von Triple-Nuke (vor allem ohne Thymidinanaloga) § Gleichzeitiger Beginn von ABC und NNRTIs ohne HLA-Test (Allergiepotential) § Efavirenz+Nevirapin (zu toxisch)

Literatur
Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV-1infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002, 7:43-51. Allavena C, Ferre V, Brunet-Francois C, et al. Efficacy and tolerability of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing combination of lopinavir/ritonavir and efavirenz in HIV-1-infected patients. J AIDS 2005, 39:300-6. Altice FL, Maru DS, Bruce RD, et al. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIV-infected drug users: a prospective, randomized, controlled trial. CID 2007;45:770-8 Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002, 36:1598-613. Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:74-8. Barrios A, Rendon A, Negredo E, et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in HIV-infected patients with complete virus suppression taking tenofovir and didanosine. AIDS 2005;19:569-575. Bartlett JA, Johnson J, G Herrera G, et al. Initial therapy with abacavir+lamivudine combined with efavirenz, amprenavir/ritonavir or stavudine: ESS40001(CLASS). Abstract TuPeB4544, XV World AIDS Conference 2004, Bangkok Bierman WF, van Agtmael MA, Nijhuis M, Danner SA, Boucher CA. HIV monotherapy with ritonavir-boosted protease inhibitors: a systematic review. AIDS 2009, 23:279-91. Blanchard JN, Wohlfeiler M, Canas A, et al. Pancreatitis treated with didanosine and tenofovir disoproxil fumarate. Clin Infect Dis 2003; 37: e57-62. Boyd MA, Aarnoutse RE, Ruxrungtham K, et al. Pharmacokinetics of indinavir/ritonavir (800/100 mg) in combination with efavirenz (600 mg) in HIV-1infected subjects. J AIDS 2003; 34:134-9. Boyd MA, Siangphoe U, Ruxrungtham K, et al. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. HIV Med 2005, 6:410-20. Cameron DW, Becker S, Eron J, et al. Comparative safety and anti-HIV activity of a dual protease inhibitor (PI) regimen (lopinavir/ritonavir (LPV/r) + saquinavir (SQV)) versus a nucleoside-containing regimen. Abstract H-523, 45th ICAAC 2005, Washington. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9. Cassetti I, Madruga JV, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6 years in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2007;8:164-72. Chana G, Everall IP, Crews L, et al. Cognitive deficits and degeneration of interneurons in HIV+ methamphetamine users. Neurology 2006;67:1486-9. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001, 23:1296310. DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. Clin Infect Dis 2004, 39:1038-46. Delfraissy JF, Flandre P, Delaugerre C, et al. Lopinavir/ritonavir monotherapy or plus zidovudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. AIDS 2008;22:385-93. Den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM, et al. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection. AIDS 2000, 14: 2895-902. Duvivier C, Ghosn J, Assoumou L, et al. Initial therapy with nucleoside reverse transcriptase inhibitor-containing regimens is more effective than with regimens that spare them with no difference in short-term fat distribution: Hippocampe-ANRS 121 Trial. J Antimicrob Chemother 2008, 797-808. Elion R, Cohen C, DeJesus E, et al. Once-daily abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir for the treatment of HIV-1 infection in antiretroviral-naive subjects: a 48-week pilot study. HIV Clin Trials 2006; 7: 324-33. Elston RC, Yates P, Tisdale M ,et al. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf 2004; Bangkok. Eron J, Yeni P, Gather J, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368:476-482.

206

ART

Ferrer E, Gatell JM, Sanchez P, et al. Zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-infected naive patients: a 96-week prospective one-arm pilot study. AIDS Res Hum Retroviruses 2008, 24:931-4. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569-77. Fischl MA, Ribaudo HJ, Collier AC, et al. A randomized trial of 2 different 4-drug antiretroviral regimens versus a 3-drug regimen, in advanced human immunodeficiency virus disease. J Infect Dis 2003; 188:625-34. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60. Gallant JE, Rodriguez AE, Weinberg WG, et al. Early virologic nonresponse to tenofovir, abacavir, and lamivudine in HIV-infected antiretroviral-naive subjects. J Infect Dis 2005, 192:1921-30. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3year randomized trial. JAMA. 2004, 292: 191-201. Gardner E, Peng G, Telzak E, et al. Analysis of the relationship between antiretroviral medication adherence and class-specific resistance in a large prospective randomized clinical trial. Abstract 777, 15th CROI 2008, Boston. Gathe J, Silva BA, Cohen DE, et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. J AIDS 2009 Feb 16. [Epub ahead of print] Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004, 18:1529-37. Gathe JC Jr, R F Yeh, C Mayberry, et al. Single-agent therapy with lopinavir/ritonavir suppresses plasma HIV-1 viral replication in HIV-1 naïve subjects: IMANI-2 48-week results. Abstract WePeB034, 4th IAS 2007, Sydney. Gerstoft J, Kirk O, Obel N, et al. Low efficacy and high frequency of adverse events in a randomized trial of the triple nucleoside regimen abacavir, stavudine and didanosine. AIDS 2003, 17:2045-2052. Gisolf EH, Jurriaans S, Pelgrom J, et al. The effect of treatment intensification in HIV-infection: a study comparing treatment with ritonavir/saquinavir and ritonavir/saquinavir/stavudine. Prometheus Study Group. AIDS 2000, 14:405-13. Gulick RM, Lalama CM, Ribaudo HJ, et al. Intensification of a triple-nucleoside regimen with tenofovir or efavirenz in HIV-1-infected patients with virological suppression. AIDS 2007;21:813-23. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Simultaneous vs sequential initiation of therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine for HIV-1 infection: 100-week follow-up. JAMA 1998, 280:35-41. Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2004, 350:1850-1861. Gupta R, Hill A, Sawyer AW, Pillay D. Emergence of drug resistance in HIV type 1-infected patients after receipt of first-line highly active antiretroviral therapy: a systematic review of clinical trials. Clin Infect Dis 2008, 47:712-22. Hales G, Roth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease inhibitors and methamphetamine. Antivir Ther 2000, 5:19. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337: 725-33. Hare CB, Vu MP, Grunfeld C, Lampiris HW. Simvastatin-nelfinavir interaction implicated in rhabdomyolysis and death. Clin Infect Dis 2002; 35: e111-2. Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999, 159:2221-4. Harris M, Côté H, Ochoa C, et al. A randomized, open-label study of a nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-sparing regimen in antiretroviral-naive HIV-infected patients. J AIDS 2009, 50:335-7. Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182:321-5. Hellinger J, Cohen C, Morris A, et al. Pilot study of saquinavir and lopinavir/ritonavir twice daily in protease inhibitor-naive HIV-positive patients. HIV Clin Trials 2005, 6:107-17. Henry JA, Hill IR. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 1998, 352:1751-2. Hicks CB, DeJesus E, Sloan LM, et al. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir, in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:395-403. Hoffmann C, Wolf E. Pitfalls of cross-trial comparisons: a systematic review of randomized clinical trials using zidovudine, lamivudine and efavirenz in treatment naive HIV infected patients. Abstract P7.9/05, 11th EACS 2007, Madrid Hoogewerf M, Regez RM, Schouten WE, Weigel HM, Frissen PH, Brinkman K. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet 2003; 362:1979-80. Jemsek J, Hutcherson P, Harper E. Poor virologic responses and early emergence of resistance in treatment naive, HIV-infected patients receiving a once daily triple nucleoside regimen of didanosine, lamivudine, and tenofovir DF. Abstract 51, 11th CROI 2004, San Francisco. Johnson MA, Gathe JC Jr, Podzamczer D, et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen provides noninferior antiviral activity compared with a twice-daily regimen. J AIDS 2006, 43:153-60. Kakuda TN, Anderson PL, Becker SL. CD4 cell decline with didanosine and tenofovir and failure of triple nucleoside/nucleotide regimens may be related. AIDS 2004;18:2442-4. Katzenstein TL, Kirk O, Pedersen C, et al. The danish protease inhibitor study: a randomized study comparing the virological efficacy of 3 protease inhibitor-containing regimens for the treatment of HIV type 1 infection. JID 2000, 182:744-50. Khanlou H, Yeh V, Guyer B, Farthing C. Early virologic failure in a pilot study evaluating the efficacy of once-daily abacavir, lamivudine, and tenofovir in treatment-naive HIV-infected patients. AIDS Pat Care STD 2005, 19:135-40. Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002, 16:543-50. Kumar PN, Patel P, Salvato P, et al. ACTION Study: Efficacy and safety of abacavir/lamivudine/zidovudine [ABC/3TC/ZDV] BID versus lamivudine/zidovudine [3TC/ZDV] BID + atazanavir [ATV] QD in ART-naive HIV-1 infected subjects. Abstract H-1058, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Kumar PN, Rodriguez-French A, Thompson MA, et al. A prospective, 96-week study of the impact of Trizivir, Combivir/nelfinavir, and lamivudine/stavudine/nelfinavir on lipids, metabolic parameters and efficacy in antiretroviral-naive patients: effect of sex and ethnicity. HIV Med 2006, 7:85-98. la Porte CJ, Schippers EF, van der Ende ME, et al. Pharmacokinetics of once-daily lopinavir/ritonavir and the influence of dose modifications. AIDS 2005, 19:1105-7. Landman R, Chazallon C, Descamps D, et al. Efficacy and safety of dual-PI regimens for the treatment of ART-naïve HIV-1 subjects: 2IP ANRS 127, a Randomized pilot study. Abstract 779, 15th CROI 2008, Boston. Landman R, Descamps D, Peytavin G, et al. early virologic failure and rescue therapy of tenofovir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 Infection: TONUS Study. HIV Clin Trials 2005, 6:291-301. Lapadula G, Costarelli S, Quiros-Roldan E, et al. Risk of early virological failure of once-daily tenofovir-emtricitabine plus twice-daily nevirapine in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2008; 46:1127-9. Launay O, Gerard L, Morand-Joubert L, et al. Nevirapine or lamivudine plus stavudine and indinavir: examples of 2-class versus 3-class regimens for the treatment of HIV type 1. Clin Infect Dis 2002; 35: 1096-105.

6. Mit welcher ART anfangen?

207

Leon A, Martinez E, Mallolas J, et al. Early virological failure in treatment-naive HIV-infected adults receiving didanosine and tenofovir plus efavirenz or nevirapine. AIDS 2005, 19:213-5. Llibre JM, Romeu J, Lopez E, Sirera G. Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol. Ann Pharmacother 2002, 36:621-3. Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. J AIDS 2003, 32:240-2. Lundgren J, Reiss P, Worm S, et al. Risk of myocardial infarction with exposure to specific ARV from the PI, NNRTI, and NRTI drug classes: the D:A:D study. Abstract 44, LB16th CROI 2009, Montréal. Maas B, Kerr T, Fairbairn N, Montaner J, Wood E. Pharmacokinetic interactions between HIV antiretroviral therapy and drugs used to treat opioid dependence. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006;2:533-43. MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three highly active antiretroviral treatment strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35. Mah Ming JB, Gill MJ. Drug-induced rhabdomyolysis after concomitant use of clarithromycin, atorvastatin, and lopinavir/ritonavir in a patient with HIV. AIDS Patient Care STDS 2003;17:207-10. Maitland D, Moyle G, Hand J, et al. Early virologic failure in HIV-1 infected subjects on didanosine/tenofovir/efavirenz: 12-week results from a randomized trial. AIDS 2005, 19:1183-8. Malan DR, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008, 47:161-7. Mallolas J, Pich J, Penaranda M, et al. Induction therapy with trizivir plus efavirenz or lopinavir/ritonavir followed by trizivir alone in naive HIV-1-infected adults. AIDS 2008;22:377-84. Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Lancet 2004, 364:65-7. Martinez-Picado J, Negredo E, Ruiz L, et al. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003; 139: 81-9. Maru DS, Bruce RD, Walton M, Springer SA, Altice FL. Persistence of virological benefits following directly administered antiretroviral therapy among drug users: results from a randomized controlled trial. J AIDS 2009, 50:176-81. Matheron S, Descamps D, Boue F, et al. Triple nucleoside combination zidovudine/lamivudine/abacavir versus zidovudine/lamivudine/ nelfinavir as firstline therapy in HIV-1-infected adults: a randomized trial. Antivir Ther 2003, 8:163-71. Mathias A, Plummer A, Skillington J, et al. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. Abstract TUE0098, XVI IAC 2006, Toronto. Mauss S, Milinkovic A, Hoffmann C, et al. Low rate of treatment failure on antiretroviral therapy with tenofovir, lamivudine and zidovudine. AIDS 2005 , 19:101-2. Mildvan D, Tierney C, Gross R, et al. Randomized comparison in treatment-naïve patients of once-daily vs twice-daily lopinavir/ritonavir-based ART and comparison of once-daily self-administered vs directly observed therapy. Abstract 138, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/Abstracts/28619.htm Mitty JA, Macalino GE, Bazerman LB, et al. The use of community-based modified directly observed therapy for the treatment of HIV-infected persons. J AIDS 2005; 39: 545-50. Mitty JA, Mwamburi DM, Macalino GE, et al. Improved virologic outcomes and less HIV resistance for HAART-experienced substance users receiving modified directly observed therapy: results from a randomized controlled trial. Abstract 622a, 12th CROI 2006, Denver. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008, 372:646-655. Molina JM, Podsadecki TJ, Johnson MA, et al. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twicedaily regimen through 96 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:1505-14. Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIVinfected patients: the INCAS Trial. JAMA 1998, 279: 930-7. Moyle G, Higgs C, Teague A, et al. An open-label, randomized comparative pilot study of a single-class quadruple therapy regimen versus a 2-class triple therapy regimen for individuals initiating ART. Antivir Ther 2006, 11:73-8. Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week activity of combinations of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without nucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 128-37. Moyle GJ, Dejesus E, Cahn P, et al. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviralnaive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. J AIDS 2005, 38:417-425. Nelson M, Yeni P, Sension M, et al. Factors affecting virological response to darunavir/ritonavir and lopinavir/ritonavir in treatment naive HIV-1-infected patients in ARTEMIS at 96 weeks. Abstract 575, 16th CROI 2009 Montréal. Compliance unter Darunavir möglicherweise nicht so wichtig. Neuman MG, Monteiro M, Rehm J. Drug interactions between psychoactive substances and antiretroviral therapy in individuals infected with human immunodeficiency and hepatitis viruses. Subst Use Misuse 2006;41:1395-463. Olsen CH, Gatell J, Ledergerber B, et al. Risk of AIDS and death at given HIV-RNA and CD4 cell count, in relation to specific antiretroviral drugs in the regimen. AIDS 2005, 19:319-330. Orkin C, Stebbing J, Nelson M, et al. A randomized study comparing a three- and four-drug HAART regimen in first-line therapy (QUAD study). J Antimicrob Chemother 2005, 55:246-51 Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008, 22:1389-1397. Pardo REY C, Yebra M, Borrallo M, et al. Irreversible coma, ergotamine, and ritonavir. Clin Infect Dis 2003; 37: e72-3. Parienti JJ, Bangsberg DR, Verdon R, Gardner EM. Better adherence with once-daily antiretroviral regimens: A meta-analysis. CID 2009 Jan 13. Perez-Elias MJ, Moreno S, Gutierrez C, et al. High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2005, 19:695-8. Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, Gallicano KD, Falloon J. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002; 34:234-8. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81-90. Podzamczer D, Ferrer E, Gatell JM, et al. Early virological failure with a combination of tenofovir, didanosine and efavirenz. Antivir Ther 2005, 10:171-7. Podzamczer D, Ferrer E, Sanchez P, et al. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. J AIDS 2006 Nov 9; Pollard RB, Tierney C, Havlir D, et al. A phase II randomized study of the virologic and immunologic effect of zidovudine + stavudine versus stavudine alone and zidovudine + lamivudine in patients with >300 CD4 cells who were antiretroviral naive (ACTG 298). AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:699-704.

208

ART

Ramratnam B, Ribeiro R, He T, et al. Intensification of antiretroviral therapy accelerates the decay of the HIV-1 latent reservoir and decreases, but does not eliminate, ongoing virus replication. J AIDS 2004, 35:33-7. Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Abstract 152, 16th CROI 2009, Montréal. Rey D, Hoen B, Chavanet P, et al. High rate of early virological failure with the once-daily tenofovir/lamivudine/nevirapine combination in naive HIV-1infected patients. J Antimicrob Chemother 2009, 63:380-8. Rey D, Krebs M, Partisani M, et al. Virologic response of zidovudine, lamivudine, and tenofovir disoproxil fumarate combination in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. JAIDS 2006; 43: 530-4. Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-2106. Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303. Rodriguez-French A, Boghossian J, Gray GE, et al. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in antiretroviral therapy-naive HIV-1-infected patients. J AIDS 2004, 35:22-32. Sabin C, Worm S, Weber R, et al. Do thymidine analogues, abacavir, didanosine and lamivudine contribute to the risk of myocardial infarction? the D:A:D study. Abstract 957c, 15th CROI 2008, Boston. Schmidt GA, Hoehns JD, Purcell JL, Friedman RL, Elhawi Y. Severe rhabdomyolysis and acute renal failure secondary to concomitant use of simvastatin, amiodarone, and atazanavir. J Am Board Fam Med 2007;20:411-6. Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15. Slain D, Amsden JR, Khakoo RA, Effect of high-dose vitamin C on the steady-state pharmacokinetics of the protease inhibitor indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy 2005, 25:165-70. Smith K, Fine D, Patel P, et al. Efficacy and safety of abacavir/lamivudine compared to tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir) through 48 weeks in the HEAT study. Abstract 774, 15th CROI 2008, Boston. Smith K, Weinberg W, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Abstract H-1670, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Smith-Rohrberg DM, Bruce R, Walton M. Waning of virological benefits following directly administered art among drug users: results from a randomized, controlled trial. Abstract 579, 16th CROI 2009 Montréal. Squires K, Young B, DeJesus E, et al. Atazanavir/ritonavir + abacavir/lamivudine in antiretroviral-naive HIV-1 infected HLA-B*5701 negative subjects demonstrates efficacy and safety: the ARIES trial. Abstract H-1250a, 48th ICAAC 2008, Washington, DC. Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIV-infected adults: A randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-63. Staszewski S, Haberl A, Carlebach A, et al. A simple, once-daily dosing regimen for treating HIV-1 infection in intravenous drug users. HIV Med 2000, 1:162-3. Staszewski S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIV-infected adults: a randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-1163. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. NEJM 1999, 341:1865-73. Staszewski S, Stark T, Knecht G, et al. The Quad study: A pilot-study to assess the efficacy and safety of trizivir + RTV-boosted saquinavir compared to combivir + RTV-boosted saquinavir in ART-naive patients with high viral load and low CD4 count. Abstract 1/1, 9th EACS 2003, Warsaw, Poland. Stek M Jr, Hirschel B, Benetucci J, et al. Comparison of PI-boosted indinavir with efavirenz plus stavudine regimens in easier (European and South American study of indinavir, efavirenz, and ritonavir). Abstract 39, 2nd IAS 2003, Paris. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307. Stone VE, Jordan J, Tolson J, Miller R, Pilon T. Perspectives on adherence and simplicity for HIV-infected patients on antiretroviral therapy: self-report of the relative importance of multiple attributes of HAART regimens in predicting adherence. J AIDS 2004, 36:808-816. Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL, Moore RD. Hepatotoxicity associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004, 18:2277-84. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80. Torti C, Quiros-Roldon E, Regazzi M, et al. Early virological failure after tenofovir + didanosine + efavirenz combination in HIV-positive patients upon starting antiretroviral therapy. Antivir Ther 2005, 10:505-13. Towner W, Kerrigan HL, LaRiviere M, et al. Efficacy of a once daily (QD) regimen of nevirapine (NVP), lamivudine (3TC) and tenofovir (TDF) in treatment-naive HIV infected patients: a pilot study. Abstract P49, 7th Int Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2004, Glasgow. Ulbricht K, Stoll M, Behrens G, et al. Double protease inhibitor, RTI-sparing therapy regimen in naïve HIV-1-infected patients: 24-week virologic response analysis of the LORAN trial. Abstract 780, 15th CROI 2008, Boston. van der Lugt J, Autar RS, Ubolyam S, et al. Pharmacokinetics and short-term efficacy of a double-boosted protease inhibitor regimen in treatment-naive HIV-1-infected adults. J Antimicrob Chemother 2008, 61:1145-53. van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. AIDS 2003, 17:987-99. van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004, 363:1253-63. van Lunzen J, Schewe K, Kuhlmann B, et al. High rate of virological failure during once daily therapy with tenofovir + didanosine 250 mg + efavirenz in antiretroviral-naive patients--results of the 12-week interim analysis of the TEDDI trial. Abstract TuPp0306, 3rd IAS 2005, Rio. Veldkamp AI, Harris M, Montaner JS, et al. The steady-state pharmacokinetics of efavirenz and nevirapine when used in combination in HIV type 1infected persons. J Infect Dis 2001, 184: 37-42. Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J AIDS 2009 Feb 12. Ward D, Bush L, Thiry A, et al. Atazanavir/Ritonavir (ATV/r) and Efavirenz (EFV) NRTI-Sparing Regimens in Treatment-Naive Adults: BMS -121 Study. Abstract H-1057, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Yeni P, Cooper DA, Aboulker JP, et al. Virological and immunological outcomes at 3 years after starting antiretroviral therapy with regimens containing non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, or both in INITIO: open-label randomised trial. Lancet 2006; 368: 287-98.

7. Wann eine ART umstellen?

209

7. Wann eine ART umstellen?
Christian Hoffmann Antiretrovirale Therapien müssen häufig modifiziert werden. Zwar ist in den letzten Jahren die Zahl der Umstellungen und Abbrüche deutlich gesunken, doch ist die Zahl immer noch relevant. In Euro-SIDA waren von fast 1.200 Patienten mit ARTBeginn nach 1999 zwar noch 70 % nach einem Jahr auf ihrer Primärtherapie, doch 24 % hatten die ART geändert, 6 % ganz abgebrochen (Mocroft 2005). Die Gründe einer Umstellung (Pausen werden in einem eigenen Kapitel besprochen), auf die hier näher eingegangen werden soll, sind vor allem • • • akute Nebenwirkungen Langzeittoxizitäten bzw. die Sorge davor virologisches Versagen

7.1. Umstellung bei akuten Nebenwirkungen
Nicht immer muss die ART sofort umgestellt oder gar beendet werden. Ein bisschen Übelkeit oder Diarrhoen am Anfang können und sollten toleriert werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, die in den ersten Wochen auftreten, sind nicht gefährlich, können gut behandelt werden (siehe Kapitel Nebenwirkungen) und bessern sich oft. Das gilt auch für milde ZNS-Störungen unter Efavirenz oder milde Allergien. Bei bestimmten Problemen (siehe Kasten) muss eine ART jedoch zügig umgestellt werden, um den Patienten nicht zu gefährden. Nebenwirkungen, die fast immer ein Umstellen notwendig machen • Schwere Diarrhoen, die trotz Loperamid auch nach mehreren Wochen noch persistieren (am ehesten Nelfinavir, Lopinavir, Fosamprenavir) • Schwere Übelkeit, die trotz Metoclopramid persistiert, eine Dauermedikation erfordert oder zu Gewichtsverlust führt (am ehesten AZT, DDI) • Polyneuropathien (D4T, DDI, evtl. 3TC – Rückbildung oft sehr langsam) • Eine schwere Anämie (AZT) • Eine schwere, progrediente Muskelschwäche (D4T! DDI!) • Pankreatitis (DDI, DDI+TDF!, D4T+DDI!, selten auch Lopinavir/r) • Laktatazidose (am ehesten D4T+DDI, aber auch alle anderen NRTIs) • Schwere Allergien mit Schleimhautbeteiligung und/oder Fieber (am ehesten ABC, NNRTIs, seltener auch Fosamprenavir, Darunavir) • Niereninsuffizienz (Tenofovir, Indinavir), Nephrolithiasis (Indinavir) • Hepatotoxizität mit Transaminasen > 100 U/l (Nevirapin, Tipranavir) • Manifester Ikterus (Nevirapin, Atazanavir, Indinavir, Tipranavir) • Schwere, rezidivierende Nagelbettentzündungen (Indinavir, evtl. auch 3TC) • Psychosen (Efavirenz, evtl. auch AZT)

210

ART

7.2. Umstellungen bei/aus Sorge vor Langzeittoxizitäten
Viele Behandler haben in den letzten Jahren virologisch erfolgreiche Kombinationen aus Sorge vor Langzeittoxizitäten (vor allem Lipodystrophie und Dyslipidämien) umgestellt. Vor allem PIs und D4T wurden durch NNRTIs bzw. andere NRTIs ersetzt. Die wichtigsten Switch-Studien werden im Folgenden besprochen. Ersatz des PIs PIs haben eine Reihe von Langzeitnebenwirkungen. Die relevanteste ist sicher die Lipodystrophie mit einer Fettansammlung abdominal und nuchal, aber auch gastrointestinale Probleme und Dyslipidämien. Zum Ersatz eines virologisch ansonsten erfolgreichen PIs durch NNRTIs, NRTIs und neuerdings auch Integrasehemmern ergibt sich folgendes Bild: Er ist virologisch weitgehend sicher, wenn die Viruslast zuvor konstant supprimiert ist und keine Resistenzen bestehen (Tabelle 7.1).
Tabelle 7.1: Randomisierte Studien zum Switch von PIs auf andere Substanzen Quelle PI → NVP Barreiro 2000 Ruiz 2001 Arranz-Caso 2005 PI → EFV Becker 2001 Molina 2005 PI → ABC Clumeck 2001 Opravil 2002 Katlama 2003 Keiser 2005 PI → EFV vs NVP Negredo 2002 Calza 2005 PI → EFV vs NVP, ABC Martinez 2003 PI → RAL Eron 2009 350 24 Nachteil L besser 460 48 Trend gegen ABC L nur unter ABC besser. LD wohl idem 77 130 48 48 n.s. n.s. L nur unter NVP besser, LD idem L sogar schlechter, wenn der PI-Arm Lipidsenker erhielt 211 163 209* 104 24 84 48 28 Vorteil Nachteil (Trend) n.s. n.s. L besser, LD subjektiv besser L besser, LD idem L besser, LD besser L besser 346 355 48 48 Vorteil Vorteil L idem L/LD k.a., Nebenwirkungen ähnlich 138 106 160 24 48 48 Vorteil n.s. n.s. L idem, LD besser L besser, LD idem L besser, LD besser n Wo Viruslast Effekt Effekt des Switchs auf Lipide (L) oder Lipodystrophie (LD)

In allen Studien (bis auf: Martinez 2003) wurde offen gegen die Fortführung des PIs randomisiert. Alle Patienten waren zum Switch-Zeitpunkt mehrere Monate unter PIs und hatten eine Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze. Viruslast im Switch-Arm versus fortführender Arm. Wo = Wochen, LD = Lipodystrophie, L = Lipide, n.s. = nicht signifikant. *nur 62 % waren auf einem PI, der Rest war auf NNRTI oder Triple-Nuke.

7. Wann eine ART umstellen?

211

Bei den Lipiden scheint der Ersatz einiges zu bewirken, bei der Lipodystrophie sind die Effekte aber schwächer. Die Lipide verbessern sich am ehesten nach Wechsel auf Abacavir und Raltegravir, am wenigsten unter Efavirenz. Die Lebensqualität besserte sich in den meisten Studien in den Switch-Armen deutlich, wahrscheinlich schon aufgrund der Reduktion der Pillenzahl. Die Umstellung bzw. Ersatz des PIs hat auch gewisse Risiken. Zu beachten ist dass nie sicher ist, ob unter einem neuen Regime die Virussuppression bestehen bleibt. Vor allem bei langjähriger Vorbehandlung ist Vorsicht geboten. Ein Beispiel dafür, was bei einer „strategischen“ Umstellung alles passieren kann, zeigt Tabelle 7.3. Dieser Fall zeigt auch, wie vorsichtig man mit Umstellungen sein muss, wenn in der Vorgeschichte insuffizient (Duotherapie!) therapiert wurde. Das Eis ist dünn! Der Wechsel auf Abacavir birgt vor allem bei NRTI-Vortherapie ein erhöhtes Risiko für ein virologisches Versagen. Ähnliches war auch bei den kürzlich veröffentlichen SWITCHMRK-Trials unter dem Integrasehemmer Raltegravir zu beobachten (Eron 2009). In diesen großen Phase II-Studien waren insgesamt 702 Patienten auf einer stabilen und funktionierenden Lopinavir-Therapie randomisiert worden, auf Raltegravir zu wechseln oder Lopinavir/r fortzuführen. Zwar besserten sich die Lipide durch den Wechsel, jedoch konnten die Ergebnisse nach 24 Wochen, Achtung Statistiker-Deutsch!, „eine Nichtunterlegenheit von Raltegravir im Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich der Viruslastsuppression nicht nachweisen“. Im Klartext: in der ITT-Analyse nach 24 Wochen waren nur 82 % unter Raltegravir versus 88 % unter dem fortgeführten PI unter der Nachweisgrenze unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast-Durchbrüche betrafen vor allem weiter vorbehandelte Patienten mit vorherigem Therapieversagen (66 %). Zu beachten sind schließlich die potentiellen Nebenwirkungen der neuen Medikamente, auf die umgestellt wird: Bei Nevirapin ist mit Rash bzw. Hepatotoxizität zu rechnen, bei Efavirenz mit ZNS-Störungen. Bei Abacavir droht ohne vorherige HLA-Typisierung die HSR. Einer Metaanalyse zufolge könnte der Wechsel zudem immunologische Nachteile haben, weil die CD4-Zellen unter PI-freien Regimen möglicherweise etwas weniger ansteigen (Owen 2004). Möglicherweise muss der PI nicht immer durch eine andere Klasse ersetzt werden. Bei Dyslipidämie kommt auch ein Wechsel auf Atazanavir in Frage (Wood 2004, Gatell 2007, Soriano 2008), der nach unserer Erfahrung jedoch keine Effekte auf eine Lipodystrophie hat. Bei Atazanavir kann es sich möglicherweise günstig auf die Lipide auswirken, wenn auf Ritonavir verzichtet wird (Sension 2009). Zur Umstellung bzw. zu einem PI-Ersatz durch Maraviroc liegen noch keine Daten vor, allerdings wird dies derzeit untersucht. Ersatz von D4T Neben den PIs wird häufig auch das Thymidin-Analogon D4T, dem eine führende Rolle bei der mitochondrialen Toxizität zugeschrieben wird (siehe entsprechendes Kapitel), durch andere NRTIs ersetzt. Die Studien waren allerdings meist kleiner, und teilweise wurden gleichzeitig auch die PIs ersetzt (siehe Tabelle 7.2). Trotz der Heterogenität der Patienten und Strategien in diesen Studien sind die Daten eindeutig: nach Ersatz von D4T bessert sich die Lipoatrophie. Vor allem das

212

ART

subkutane Fettgewebe an Armen und Beinen nimmt zu, wenngleich die Verbesserungen oft klinisch zunächst gar nicht erkennbar und nur in DEXA-Scans detektierbar sind (Martin 2004). Histologische Untersuchungen ergaben, dass sich die erhöhte Apoptoserate bei Adipozyten nach Absetzen von D4T normalisiert (Cherry 2005, McComsey 2005). Es scheint somit ratsam, sofern noch nicht geschehen, D4T durch ein anderes NRTI zu ersetzen. Daran werden zumindest hierzulande auch Studien nichts ändern, die zeigen, dass eine Reduktion der Dosis helfen könnte, Nebenwirkungen zu reduzieren - diese Strategie könnte in Ressourcen-armen Regionen noch eine Rolle spielen (McComsey 2008). Vor Umstellung auf Abacavir sollte der HLA-Status bekannt sein, da andernfalls die HSR ein Problem sein kann (Carr 2002).
Tabelle 7.2: Randomisierte Studien zum Switch von D4T auf andere Substanzen Quelle Carr 2002 Martin 2004 John 2003 n 106 37 Switch ABC statt D4T oder AZT AZT statt D4T und ABC statt PI ABC statt D4T oder PI/NNRTI, oder AZT+ABC statt D4T+PI AZT oder ABC statt D4T TDF oder ABC statt D4T oder AZT ABC oder Nuke Sparing statt D4T oder AZT TDF oder D4T-Reduktion auf 30 mg statt D4T Wo 104 48 Effekt des Switches LA besser, Lipide idem LA an Armen und Beinen etwas besser, Lipide und abdominales Fett idem LA besser (bei D4T-Ersatz) Lipide besser (bei PI-Ersatz) 48 48 48 24 LA besser, Laktat besser LA besser, Lipide unter TDF besser LA besser LA , Lipide besser (TDF-Effekte stärker als D4T-Reduktion)

Moyle 2003

30

48

McComsey 2004* Moyle 2006 Tebas 2009 Milinkovic 2007

118 105 101 58

Bei keiner Studie zeigte sich ein Unterschied hinsichtlich des virologischen Versagens. Wo = Wochen, LA = Lipoatrophie. Bei McComsey 2004 und Moyle 2005 wurden nur Patienten mit LA untersucht. *die Studie war nicht randomisiert.

Umstellung auf Tenofovir In Studien an therapienaiven Patienten war Tenofovir weniger mitochondrial toxisch als D4T oder AZT (Gallant 2004+2006). Auch ein Switch auf Tenofovir kann helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren. In der 903-Studie besserten sich die Lipide, wenn von D4T auf Tenofovir gewechselt wurde - auch das Extremitätenfett stieg nach drei Jahren signifikant an (Valdez 2007). Die doppelblind-randomisierte Studie ACTG A5206 ergab kürzlich überraschende Resultate: Schon die bloße Hinzufügung von Tenofovir zu einer laufenden ART besserte die Lipide gegenüber Plazebo (Tungsiripat 2009). Wodurch der lipidsenkende Effekt zustande kommt, ist gleichwohl unklar. In einer retrospektiven Studie besserten sich neben den Lipiden auch die Leberwerte (Schewe 2006). Die durch D4T depletierte mitochondriale DNA scheint sich zu erholen (Ribera 2008). Zur Umstellung von Thymidinanaloga auf Tenofovir gibt es allerdings nur wenige

7. Wann eine ART umstellen?

213

randomisierte Studien. Bei 105 Patienten mit Lipoatrophie, die ihr Thymidinanalogon entweder durch Tenofovir oder Abacavir ersetzt hatten, waren die klinischen Veränderungen nach 48 Wochen in beiden Armen gleich ausgeprägt, allerdings besserten sich die Lipide deutlicher unter Tenofovir (Moyle 2006). Angesichts der schlechten Wirksamkeit TDF-haltiger Triple-Nuke-Kombinationen (siehe dort) sollte man diese tunlichst vermeiden. Sie macht sich auch bei Patienten bemerkbar, die eine Therapie nur vereinfachen (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005). Nach der Umstellung drohen ein Anstieg der Viruslast und möglicherweise Resistenzen, siehe auch dazu das folgende Beispiel.
Tabelle 7.3: Beispiel dafür, was bei einer Umstellung alles passieren kann. Datum 1996-98 seit 1998 Nov 2002 Feb 2003 Apr 2003 Mai 2003 Jun 2003 Aug 2003 Sep 2003 Okt 2004 (HA)ART AZT+DDC AZT+3TC+NFV (wohl stets unter Nachweisgrenze) Erstvorstellung nach Umzug, Befund: Deutliche Lipodystrophie/Lipoatrophie, sonst Wohlbefinden ABC+3TC+NFV * ABC+TDF+NVP (= geplante ART, siehe Kommentar) Schweres Exanthem, Transaminasen > 500 U/l ABC+TDF+3TC Resistenztest: M41L, D67N, M184V, L210W,T215Y AZT+3TC+NFV 679 k.A. 743 37.400 59.100 < 50 CD4-Zellen k.A. k.A. 688 788 871 k.A. Viruslast k.A. k.A. < 50 < 50 < 50 < 50

* Wegen der Lipodystrophie war im Februar 2003 die Kombination ABC+TDF+NVP geplant. Wegen möglicher Allergien gegen ABC und NVP wurde in zwei Schritten umgestellt. Tatsächlich trat im April 2003 unter NVP ein Exanthem mit Leberbeteiligung auf, sodass es durch 3TC ersetzt wurde – Triple Nuke! Die nun detektierten Resistenzen waren sicher zum Teil schon unter AZT+DDC entstanden, aber unter PI-Therapie noch ausreichend unterdrückt. Erstaunlich das gute Ansprechen nach Wiederaufnahme der ursprünglichen Therapie.

In der Praxis werden aus Sorge vor Langzeittoxizitäten häufig noch weitere, über den PI und/oder D4T/AZT hinausgehende Umstellungen vorgenommen. Diese (zum Beispiel Abacavir oder Tenofovir statt DDI) werden begründet durch Laborstudien, die an Zellkulturen unterschiedlich starke mitochondriale Toxizitäten der NRTIs gezeigt haben (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Auch gibt es Berichte zu Therapievereinfachungen, in denen mit Mono- oder Nuke-SparingStrategien gearbeitet wird (siehe unten). Beweise für einen klinischen Benefit gibt es bislang nicht. Bei fehlenden Beschwerden ist eine solche Umstellung nur aus theoretischen Überlegungen heraus kaum gerechtfertigt. Man ist gegenwärtig gut beraten, erst einmal entsprechende Studien abzuwarten. Umstellung auf Nuke-Sparing Einige Studien haben auch versucht, ganz auf NRTIs zu verzichten. In Tabelle 7.4 sind die Studien aufgeführt, in denen auf jeweils einen PI und einen NNRTI gewechselt wurde. Diese „Nuke-Sparing“-Strategien wurden inzwischen auch bei therapienaiven Patienten getestet (siehe vorheriges Kapitel) und dürften nach der ACTG 5142-Studie auch in Zukunft eine Rolle spielen (Riddler 2008).

214

ART

In ACTG 5142 war Nuke Sparing zwar virologisch effektiv und günstig hinsichtlich der Lipoatrophie, die Verträglichkeit allerdings nicht besser als unter konventionellen Regimen, Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008). Die bisherigen Daten zum Switch auf Nuke-Sparing sind noch uneinheitlich. In der bisher größten Studie an 236 Patienten unter einer gut funktionierenden ART, ACTG 5116 (Fischl 2007), führte der Wechsel auf Lopinavir/r plus Efavirenz im Vergleich zu Efavirenz plus 2 NRTIs zu einer erhöhten Abbruchrate, und zwar sowohl aufgrund vermehrtem virologischen Versagen als auch aufgrund von Nebenwirkungen. Die Resultate dieser Studie stehen im Widerspruch zu einigen anderen Studien und zu den Ergebnissen zu Lopinavir/r plus Efavirenz bei therapienaiven Patienten (Riddler 2008). Zum jetzigen Zeitpunkt scheint es zu früh, um Nuke-Sparing als Switch-Strategie empfehlen zu können. Dies gilt nicht nur für die neuen Substanzklassen Integrasehemmer und CCR5-Antagonisten (noch keine Daten), sondern auch auch für die Monotherapien mit geboosterten PIs (siehe folgendes Kapitel).
Tabelle 7.4: Studien zum Wechsel auf „Nuke Sparing“ mit je einem PI und einem NNRTI Quelle Lopez-Corles 2003 Negredo 2005 (NEKA) Boyd 2005 (HIVNAT 009) Tebas 2009 (ACTG 5110) Tebas 2007 (ACTG 5125) Fischl 2007 (ACTG 5116) n 42* 16* 26* 101 62 Switch auf SQV/r + EFV LPV/r + NVP IDV/r + EFV LPV/r + NVP LPV/r + EFV Wo 48 48 48 48 48 110 Effekt des Switches Virologisch gut Virologisch gut, Lipide und mitochondriale DNA besser Virologisch gut, aber viele NW durch IDV, LA evtl. etwas besser Virologisch sicher, Lipodystrophie besser Diverse metabolische Störungen, Lipoatrophie besser Trend zu mehr virologischem Versagen, mehr NW

118* LPV/r + EFV

LA = Lipoatrophie, NW = Nebenwirkungen * im Switch-Arm

7.3. Umstellung bei virologischem Therapieversagen
Die Umstellung bei virologischem Therapieversagen erfordert Fingerspitzengefühl, aber auch Entschlossenheit. Und Erfahrung. Es kann viel falsch gemacht werden. Einerseits drohen bei virologischem Therapieversagen natürlich weitere Resistenzen (sofern sie nicht schon da sind), anderseits tendieren gerade unerfahrene Behandler oft zum raschen Umstellen, was keineswegs immer die richtige Lösung ist. Oft wird der Patient durch viele Therapiewechsel verunsichert und verwirrt. Wenn eine ART aus welchen Gründen auch immer nicht richtig genommen wird, so wird es die neue oft auch nicht. Mit einer Umstellung werden dann nur noch neue Missverständnisse und weitere Resistenzen generiert. Wichtig ist immer, dass den oft skeptischen Patienten („Soll ich mir die anderen Medikamente nicht für später aufsparen?“) erklärt wird, wann und warum gehandelt werden muss.

7. Wann eine ART umstellen?

215

Als Faustregel mag dennoch gelten: Die ART sollte bei nicht ausreichender Virussuppression und/oder einem Wiederanstieg der Plasmavirämie zügig umgestellt werden, da sonst unter Umständen zukünftige Optionen verloren gehen können. Schon einzelne Resistenzmutationen können ein Problem werden: So verlieren mit der K65R-Mutation, die häufig unter Tenofovir-haltigen Triple-NukeTherapien selektiert wird, sowohl Abacavir, 3TC, FTC als auch DDI deutlich an Wirkung. Virale Replikation bei insuffizienten Plasmaspiegeln ist ein idealer Nährboden für Resistenzen. Bei eindeutigem virologischen Versagen darf deshalb nicht lange gefackelt werden: Je länger gewartet wird, desto schwieriger wird es. Eine nicht ausreichende Virussuppression bedeutet eine Viruslast über der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Manche Behandler tolerieren allerdings auch über Monate Werte bis 500 oder sogar 1.000 Kopien/ml. Bei Patienten mit guten Optionen für Folgeregime und guter Compliance halten wir, von wenigen Ausnahmen abgesehen, ein solches Abwarten nicht für gerechtfertigt. Auch der vom Patienten oft vorgetragene Verweis auf die aktuelle Beschwerdefreiheit zieht nicht! Offensichtlich spielen diese Überlegungen in der klinischen Realität nicht immer eine Rolle: in einer Analyse aus Großbritannien blieben 34 % von 694 Patienten mehr als 6 Monate auf einer virologisch versagenden Kombination. Faktoren, die mit einem raschen Wechsel assoziiert waren, waren niedrige CD4-Zellen, eine hohe Viruslast und höheres Lebensalter (Lee 2008).
Argumente für schnelles Handeln bei virologischem Therapieversagen Dem Virus wird die Möglichkeit genommen, weitere Resistenzen zu generieren Optionen werden so bewahrt Die Umstellung ist umso erfolgreicher, je weniger Resistenzen da sind Je niedriger die Viruslast bei Umstellung, umso besser ist das Ansprechen auf eine neue Therapie Oft muss das Folgeregime nicht komplexer sein als das aktuelle – manches kann bei der Gelegenheit gleich vereinfacht werden (Once Daily, D4T/DDI raus etc.) Argumente für Abwarten bei virologischem Therapieversagen Neue Therapien bergen immer das Risiko neuer Toxizitäten/Unverträglichkeiten, die mitunter ein sogar Abbrechen der Therapie erfordern Bei niedriger Virämie sind die meisten Patienten immunologisch lange stabil (klinisch sowieso) Die Replikationsfitness ist oft reduziert, oft bleibt sie das auch unter Therapie Bei niedriger Viruslast ist oft noch keine Resistenztestung möglich, obwohl schon welche da sind, man stellt also „blind“ um Ein gut verträgliches, einfaches Regime umzustellen, ist Patienten oft schwer vermittelbar

Wenn allerdings erst einmal die wichtigsten Resistenzen da sind und das Kind in den Brunnen gefallen ist, sieht die Situation anders aus. Studien, die randomisiert untersuchen, ob bei virologischem Versagen sofort oder verzögert umgestellt werden soll („early versus defered switch“), gibt es nur ganz wenige. Erste Ergebnisse randomisierter Studien deuten darauf hin, dass man in solchen Fällen auch ein wenig warten kann (Nasta 2006, Tenorio 2009). Die bisherigen Studien litten allerdings an kleinen Fallzahlen - ganz offensichtlich ist es schwierig, Patienten und Behandler für solche Strategiestudien zu motivieren. Zumindest bei versagenden PI-Therapien hat man wohl etwas mehr Zeit. In der prospektiven John Hopkins-Kohorte bestand unter den Patienten mit virologischem

bei einer solchen Kombination sollte gewechselt werden. Fehler selbst nach Jahren sind damit vorprogrammiert. Einige Kombinationen wie Tenofovir plus DDI sind für die immunologische Rekonstitution eher ungünstig. Eine häufige. Bei PI-haltigen Regimen ohne NNRTIs hat man wahrscheinlich etwas mehr Zeit. wahrscheinlich aber auch bei dem Integrasehemmer Raltegravir ist schnell mit einer Resistenz zu rechnen. was wiederum unterschiedliche Ursachen haben kann: Malabsorption oder auch eine zu niedrige Dosierung (zum Beispiel bei sehr großen. Sie liegen fast immer in einem Bereich unter 400 Kopien/ml. Wenige Tage und Wochen können schon zu viel sein! Auch bei 3TC (und FTC). sollte zügig umgestellt werden. die Einschränkung bei der Nahrungsaufnahme? Wäre Once-Daily besser? Gibt es andere Ursachen (Depressionen)? Missverständnisse über die Dosierungen? Viele Patienten wissen auch nach Jahren nicht. wenn nicht sogar die häufigste Ursache sind Blips. Bei ausreichenden Plasmaspiegeln und auch bei Kontrolle weiterhin nachweisbarer Viruslast. Wird die Therapie wirklich jeden Tag so genommen wie besprochen? Falls man fündig wird: Ist es die Pillenzahl. der Erfolg einer Umstellung fraglich. denn es droht besonders schnell eine Kreuzresistenz innerhalb der gesamten Klasse – die schnelle Umstellung eines NNRTI-Regimes ist deshalb noch wichtiger als bei den anderen Substanzklassen. sofern die Viruslast unter 50 Kopien/ml liegt. umso niedriger sind die Erfolgsaussichten – zu lange sollte man nicht warten. Bei klinischem Therapieversagen (AIDS) oder immunologischem Versagen (CD4Abfall oder mangelnder Anstieg) ist. Wichtig ist. Auch hier gilt jedoch: Je höher die Viruslast zum Zeitpunkt der Umstellung. Auch Interaktionen mit einer möglichen Begleittherapie sind wichtig. welche Medikamente sie genau nehmen. wohl aber für den Erfolg von Lopinavir (De Meyer 2008). dass es bereits zu Resistenzen gekommen ist. Wie steht es um die Compliance des Patienten? Sie spielt eine entscheidende Rolle.216 ART Versagen zumindest bei den PI-behandelten Patienten keinen Zusammenhang zwischen der Verzögerung der ART-Modifikation und der Mortalität im Verlauf (Petersen 2008). . vorübergehende Viruslast-Anstiege. Aber an der Therapie kann es selbstverständlich auch liegen: Die Plasmaspiegel können möglicherweise nicht ausreichen (Plasmaspiegel messen!). Erst nach einer kurzfristigen Kontrolle nach 4 Wochen und weiterhin messbarer Viruslast sollte man sich Gedanken über eine Umstellung machen. Im Speziellen sollte man sich einige Fragen stellen: Was ist der Grund für die (wieder/noch immer) messbare Viruslast? Eine Viruslast von über 50 Kopien/ml bedeutet nicht unbedingt. Die Resistenz-Gefahr durch eine schlechte Compliance sollte wiederholt angesprochen werden. In der TITAN-Studie spielte die Zahl der acquirierten PIMutationen für den Erfolg von Darunavir keine Rolle. Mit Umstellungen der antiretroviralen Therapie allein kann man allerdings ansonsten immunologisch kaum etwas verbessern. schweren Patienten). Man sollte sie offen ansprechen und mögliche Probleme bei der Einnahme besprechen. die meist ohne Bedeutung sind (siehe ausführliche Diskussion in dem Kapitel Therapieprinzipien). Wie vulnerabel ist die jetzige Kombination? NNRTIs sind sehr empfindlich. dass bei einem virologischen Versagen die individuelle Situation des Patienten genau analysiert wird. Auch AZT kann man versuchen zu ersetzen.

7. Andererseits kann es bei einem Patienten mit drei NRTIs unter Umständen sinnvoll sein. abwarten. Immer sollte man daher vor der Umstellung klären. Es ist dadurch zwar mit Resistenzen im Bereich der Nukleosidanaloga zu rechnen. Intensivierung leichter. Auch wenn bereits multiple Resistenzen da sind. Virologisches Versagen: Was vor der Umstellung zu bedenken ist § Wie Resistenz-empfindlich ist die jetzige Therapie? NNRTIs. die in einem solchen Fall ein Abwarten befürworten. und die CD4-Zellen bleiben stabil oder steigen sogar an. umso größer sind die Aussichten einer Umstellung § Aber: Liegt überhaupt ein virologisches Versagen und nicht ein vorüber gehender Anstieg (= ein „Blip“) vor? § Gibt es andere Gründe für eine nachweisbare Viruslast? Resorptionsprobleme? § Welche Begleittherapien nimmt der Patient mit und ohne Wissen des HIVBehandlers ein? Ob „Magenmittel vom Hausarzt“ (PPIs?) oder „pflanzliche“ Präparate vom Heilpraktiker: alles sollte auf den Tisch § Hat der Patient die jetzige ART korrekt eingenommen oder bestanden möglicherweise Missverständnisse? Wurde die Therapie unterbrochen? § Was sagen die Plasmaspiegel. Oft kann man mit relativ wenig Aufwand eine Therapie intensivieren (zum Beispiel durch Hinzugabe von Abacavir plus einem NNRTI). die Therapie weiterlaufen zu lassen. neue Substanzklassen zu verschleudern. Oft steigt die Viruslast nicht wieder auf die BaselineWerte. und überhaupt: was sagt eigentlich der Patient? § Welche Optionen sind vorhanden und was bedeutet eine Umstellung für den Patienten? Kann der Patient eine neue Therapie überhaupt einnehmen? § Liegt ein halbwegs aktueller Resistenztest vor? (wenn nicht: machen!) § Wenn die relevanten Mutationen gegen die aktuell eingenommenen Substanzklassen bereits vorhanden sind: evtl. macht es wenig Sinn. 3TC/FTC. PIs und neue Wirkstoffklassen vorerst aufsparen. kann wahrscheinlich erst einmal gewartet werden (siehe oben). Raltegravir: Rasche Resistenzentwicklung. Es gibt Experten. den Patienten in Ruhe auf eine neue Therapie vorbereiten . Vor allem wenn und solange die Compliance unsicher ist. dafür kann man sich NNRTIs. ob der Patient überhaupt zu einer intensiveren bzw. Wann eine ART umstellen? 217 Welche Optionen gibt es und welche Konsequenzen hätte die Umstellung? Je mehr Optionen man noch hat und je einfacher diese umzusetzen sind. neuen Therapie in der Lage ist. In diesen Fällen fällt die Entscheidung zur Umstellung bzw. deshalb rasch umstellen § Je niedriger die Viruslast. desto eher sollte man sie nutzen. auch wenn die Plasmavirämie nicht komplett supprimiert ist.

was bei ihrem Patienten keinen Sinn macht) diskutiert werden. T69ins K65R Grundsätzlich gilt für eine Umstellung bei virologischem Versagen: Je schneller umgestellt wird.1: Zu erwartende Resistenzen bei verschiedenen NRTI-Backbones Versagender NukeBackbone AZT/D4T+3TC AZT+3TC+ABC TDF+3TC/FTC ABC+3TC AZT/D4T+DDI TDF+ABC/DDI Mutationen M184V und sequentiell TAMs. desto größer ist die Wahrscheinlichkeit. Es ist deshalb von Nutzen.1). weitere Resistenzmutationen zu generieren. Das verdächtige Medikament wird durch ein anderes aus der gleichen Klasse ersetzt. die wesentlichen Resistenzmutationen zu kennen. Auch erfahrene Behandler sollte diese Fälle ruhig mit Kollegen besprechen. In Zentren wie zum Beispiel Frankfurt wurden „Umstellungssprechstunden“ etabliert. Eine Resistenztestung ist im Prinzip vor jeder Umstellung wünschenswert und glücklicherweise auch durch die Krankenkassen erstattungsfähig. Womit eine ART umstellen? Christian Hoffmann Eine Umstellung aufgrund von Nebenwirkungen und ansonsten effizienter Therapie ist meist recht einfach. desto besser. Zusätzlich spielen jedoch die Vortherapie und möglicherweise bestehende Resistenzen eine entscheidende Rolle. insbesondere bei den Nukleosidanaloga (Tabelle 8. Dem Virus darf keine Zeit gelassen werden. Umstellung bei virologischem Versagen Es gelten im Prinzip die gleichen Bedingungen wie für die Primärtherapie. In diesem Kapitel sollen zwei wichtige Situationen einer ART-Umstellung besprochen werden: die Umstellung bei virologischem Versagen und die Umstellung zur Vereinfachung der ART. je länger gewartet wird K65R und/oder M184V L74V > K65R und/oder M184V TAMs. in denen in großer Runde schwierige Fälle gemeinsam von Virologen (wissen meist. Teambesprechungen sind hilfreich. was bei dem speziellen Virusstamm Sinn machen könnte) und Klinikern (wissen meist. Die Umstellung aus Sorge vor einer Lipodystrophie ist in dem vorangegangenen Kapitel besprochen worden. dass gegen einige bereits Resistenzen vorliegen. Beachtet werden sollten Compliance. Einnahmemodalitäten. Und: Je mehr Substanzen umgestellt werden. Begleiterkrankungen und Komedikationen/Interaktionen. Q151M. Gerade in sehr komplexen Fällen mit inzwischen oft über 10-15 Jahre bestehender Vortherapie kann nur nach der individuellen Situation des Patienten entschieden werden. dass die neue Therapie greift. aber nicht immer praktikabel.218 ART 8. wenn auch die Ersatzmedikamente aufgrund potentieller Toxizitäten kontraindiziert sind oder zu vermuten ist. Schwierig wird es. . Tabelle 8.

wenn man zügig handelt. Spätestens ab dem zweiten PI beginnt der Salvage-Bereich.8. So ist in bestimmten Fällen eine einfache Intensivierung mit Abacavir möglich (Degen 2000. möglichst rasch zu ersetzen. Sie senkt die Viruslast unter stabiler ART um 0.2. sodass eine komplette Umstellung der Therapie nötig ist. dass es nicht für alle Umstellungsoptionen ausreichend Daten gibt. Katlama 2001). dass dabei die Gabe von einem NNRTI plus PI plus mindestens einem neuen NRTI am meisten bringt. da sie die replikative Fitness der Viren nicht beeinträchtigt. liefert die Tabelle 8. Immerhin 41 % Patienten mit stabiler ART und zwischen 400 und 5. ob mit Maraviroc oder Raltegravir eine neue . Oft liegen bereits mehrere Resistenzmutationen vor. Andere Studien fanden dagegen keinen anhaltenden Effekt durch die alleinige Gabe von Abacavir zu einem versagenden Regime (Cabrera 2004). Bei den PIs bestehen ebenfalls relevante Kreuzresistenzen. Bei einem versagenden PI-Regime reicht ein neuer NNRTI oft nicht aus (Abgrall 2007.000 Kopien/ml erreichten in einer plazebokontrollierten Studie allein durch Abacavir zusätzlich nach 48 Wochen noch eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (Katlama 2001). Dies wurde sowohl für Nelfinavir plus Efavirenz als auch für Indinavir plus Efavirenz gezeigt (Albrecht 2001. Bei Patienten mit ausschließlicher und vor allem längerer Nukes-Vortherapie ist ein solches Vorgehen nicht erfolgversprechend. Bei einer Resistenz ist der NNRTI daher entweder zu beenden oder durch Etravirin. Je nach Resistenzlage und Dauer der Vortherapie ist hier auch zu erwägen. wie ohne Kenntnis der Resistenzlage verfahren werden kann.und NNRTI-Vortherapie muss in jedem Fall also ein geboosterter PI eingesetzt werden. Auch die Hinzugabe von Tenofovir scheint in bestimmten Fällen denkbar (Khanlou 2005). Im individuellen Fall können andere Umstellungen oder ein Abwarten sinnvoll sein. dass der Zweitgenerations-NNRTI Etravirin noch wirkt. Khaykin 2008). auch Integrasehemmer *Zu beachten ist. Für komplexere Resistenzlagen siehe auch Salvage-Kapitel. Mehr noch: durch kumulative Resistenzen sinkt die Wahrscheinlichkeit. wenn es die Situation erlaubt (Etravirin ist nur für die Kombination mit geboosterten PIs zugelassen).62 Logstufen (Schooley 2002). Womit eine ART umstellen? 219 Bei den NNRTIs ist die Lage einfacher: es liegt meist eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz und Nevirapin vor.2: Mögliche Umstellung einer Primärtherapie ohne Kenntnis der Resistenzlage* Versagende Primärtherapie 3 Nukes 2 Nukes + 1 NNRTI 2 Nukes + 1 PI/r Erfolgversprechende Umstellung 2 neue Nukes plus NNRTI oder PI/r evtl. Tabelle 8. Mindestens zwei randomisierte (und teilweise verblindete) Studien haben gezeigt. Eine Fortführung eines NNRTIs bei Resistenzen nützt auch nichts. auch mit wenig Mitteln Erfolg haben. Bei Patienten mit NRTI. Alle PIs sollten geboostert werden = PI/r. Haas 2001). Anhaltspunkte. Wir haben mit einer solchen Intensivierung bei nur gering erhöhter Viruslast (bis 500 Kopien/ml) und fehlenden TAMs bislang gute Erfahrungen gemacht. der im nächsten Kapitel behandelt wird. Bei nur kaum erhöhter Viruslast kann man. auch: 2 neue Nukes plus NNRTI plus PI/r (bei hoher Viruslast) 2 neue Nukes plus PI/r 2 neue Nukes plus NNRTI plus neuer PI/r oder evtl.

der dann eine weniger toxische (und weniger teure) Erhaltungstherapie folgt? Bis 2003 lautete die Antwort eindeutig: Erhaltungstherapien funktionieren nicht. In der MONARK-Studie war bei 136 Patienten mit einer Viruslast zur Baseline von unter 100. nicht unerwartet. analog zu einigen hämatologischen Erkrankungen oder auch der Tuberkulose. so schien es. die Beobachtungszeit währt inzwischen bis zu vier Jahre (Cameron 2007. vor allem bei niedrigen CD4-Zellen oder. aber auch andere geboosterte PIs sind als „PI/r-Mono“ versucht worden (Tabelle 8. zu Resistenzen kam es nicht. Denn bereits 1998. ACTG 343) die Hoffnung zunichte gemacht. dass in den meisten Fällen eine virologische Suppression erhalten blieb. In den letzten Jahren sind neue. Auch hier zeigten sich mehr niedrige Virämien unter Mono-PI gegenüber AZT+3TC+Lopinavir/r. Die dritte Studie. Für komplexere Resistenzen siehe das nächste Kapitel. Die vorübergehende Zweifachtherapie hatte allerdings keine negativen Folgen. Sie zeigen. Mit Lopinavir gibt es sogar bereits randomisierte Studien. mit einer Sequenz aus intensiver Induktionstherapie behandeln. Schon die Interimsanalyse ließ die Studie platzen: Bei 9/14 (64 %) der „Vereinfacher“ versus 1/11 (9 %) „Fortsetzer“ war die Viruslast nach 12 Wochen wieder nachweisbar. Fazit bislang: Monotherapien mit Lopinavir/r scheinen wohl etwas weniger potent zu sein als herkömmliche Dreifachkombinationen. . Im ADAMTrial (Reijers 1998) ließen die Patienten nach einem mehrmonatigen Beginn mit D4T+3TC plus Saquinavir+Nelfinavir ihre NRTIs weg oder nicht. Pulido 2008). Während die Viruslast unter AZT+3TC+Indinavir nur bei 10 Patienten innerhalb von 18 Monaten auf über 500 Kopien/ml gestiegen war. Lopinavir oder Darunavir mit ihrer antiviralen Potenz und der gleichzeitig hohen Resistenzbarriere könnten das negative Bild der Erhaltungstherapien wieder etwas zurechtrücken. In der randomisierten Trilège-Studie wurden 279 Patienten unter suffizienter ART auf drei Arme verteilt (Flander 2002). bessere Medikamente auf den Markt gekommen. waren es in den beiden „Vereinfachungsarmen“ 46 unter AZT+3TC und 27 unter AZT+Indinavir. die der Erhaltungstherapie für Jahre den Rest gab. war ACTG 343.220 ART Substanzklasse integriert werden könnte.000 Kopien/ml der Anteil mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen niedriger (Delfraissy 2008). wenn auf PI/r-Monotherapie gewechselt wurde. bei schlechter Compliance (Campo 2007. Umstellen um zu vereinfachen – funktionieren „Erhaltungstherapien“? Kann man die HIV-Infektion. Insgesamt 316 Patienten mit einer mindestens seit zwei Jahren unter 200 Kopien/ml liegenden Viruslast nahmen entweder weiterhin AZT+3TC+Indinavir oder ein vereinfachtes Regime aus AZT+3TC oder Indinavir. man könne eine antiretrovirale Therapie auf zwei oder gar ein Medikament reduzieren.3). hatten gleich drei randomisierte Studien (Trilège. ADAM. Allerdings waren bei einigen Patienten niedrige Virämien zu beobachten. Pulido 2008). Die Versagensrate (Viruslast über 200 Kopien/ml) in den beiden Erhaltungs-Armen lag bei 23 versus 4 % unter kontinuierlicher Therapie (Havlir 1998). Gleiches ist auch bei therapienaiven Patienten zu beobachten. In der OK04-Studie mit Lopinavir/r konnte sogar die Lipoatrophierate reduziert werden. Resistenzen traten in allen Studien nur selten auf.

8. virologisches Versagen 88 %. Nach 44 Wochen wurden 282 Patienten. kein Versagen In 33 % Therapieversagen. nachdem 5/15 Patienten ein virologisches Versagen gezeigt hatten (Karlstrom 2006). Eine Pilotstudie mit Atazanavir wurde abgebrochen. Zu ähnlichen Ergebnisse kam auch die TRIZAL-Studie. Bonjoch 2005.oder Duo-NRTI- . In der Schweizer Kohorte war die Versagensrate niedrig bei 495 Patienten.3: Neuere Studien zum Switch auf „Erhaltungstherapien“ mit PI/r-Monotherapien Quelle LPV/r-Mono Nunes 2006 (KalMo) Campo 2009 (M03-613) Pulido 2008 (OK04 Study) Andere „Mono“ Kahlert 2004 Karlstrom 2006 Vernazza 2007 (ATARITMO) Wilkin 2009 (ACTG 5201) 12 15 28 36 IDV/r ATV/r ATV/r ATV/r 48 16 24 48 92 %. Nach 48 Wochen blieb die Viruslast in beiden Armen gleich oft unter der Nachweisgrenze (71 versus 73 % in der ITT-Analyse). Mindestens drei randomisierte Studien konnten zumindest keinen virologischen Nachteil entdecken (Katlama 2003. Studie deswegen abgebrochen 92 %. Studien zu Darunavir sind im Gange. In der ESS40013-Studie erhielten 448 Patienten eine Therapie aus AZT+3TC+ABC plus Efavirenz. aber: niedrige Virämien häufiger N „Erhaltung“ Wo Unter 50 Kopien/ml? OT = On treatment. VL < 80) 60 vs 63 % (ITT). In der Ataritmo-Studie war unter Atazanavir bei einigen Patienten eine erhöhte Viruslast im Liquor nachweisbar.2/100 Patientenjahre über Follow up). 1 Abbruch. ITT = Intention to treat. die unter supprimierter Viruslast auf Trizivir ® umgestiegen waren (3. SAE = serious adverse event Umstellen um zu vereinfachen – Triple Nuke revisited Auch Triple-Nuke. randomisiert. Womit eine ART umstellen? 221 Zu anderen PIs gibt es weniger Daten als zu Lopinavir/r. Markowitz 2005). bei ansonsten gut supprimierter Viruslast im Blut. die Therapie wie bislang fortzuführen oder Efavirenz zu stoppen: Nach 96 Wochen waren noch 79 versus 77 % Patienten unter 50 Kopien/ml. keine Resistenzen bzw. Als Risikofaktoren wurde eine frühere Exposition mit Mono. In einer spanischen Studie erhielten 134 Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze für 24 Wochen entweder Trizivir ® oder Combivir ® plus Nevirapin (Bonjoch 2005). scheint in der Erhaltungstherapie eine gewisse Berechtigung zu haben. Tabelle 8. die Nichtunterlegenheit von TripleNuke damit bewiesen (Markowitz 2005). aber mehr niedrige Virämien im Mono-Arm 85 vs 90 % (ITT). bei denen die Viruslast zu diesem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag. keine Resistenzen 60 155 205 LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r LPV/r versus CBV+EFV LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r 48 96 48 83 vs 87 % (ITT. in der 209 Patienten randomisiert worden waren (Katlama 2003). Nicht-Unterlegenheit gezeigt. in der Primärtherapie weitgehend obsolet.

nevirapine. Simplified maintenance therapy with abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir after sustained HIV load suppression: four years of follow-up. HIV Med 2005. Rachlis A. Collier AC. AIDS Res Hum Retroviruses 2009. et al. Cameron DW. et al. Hoy J. Paredes R. Thompson KA. Lopez JC. Stellbrink HJ. et al. randomized. dass sich die Toxizitäten in beiden Armen nicht unterschieden – die zusätzliche Gabe von 3TC hat offensichtlich einen sehr wichtigen Effekt in der Virussuppression. Literatur zum Umstellen und zum Vereinfachen Abgrall S. Workman C. Intensification of background antiretroviral therapy with abacavir during low-level failure may restore optimal suppression. 15: 1517-26. Andere Strategien wie Monotherapien sind ohne individuelle Begründung bzw. et al. Flander P. JAMA. boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. HIV Med 2005. Calza L. da Silva B. Colangeli V. 25:269-75. et al. class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen. Bouchaud O. Degen O. 44:120-7. Bosch RJ. multicenter. et al. der Nutzen bleibt fraglich. et al. efavirenz. Cozzi-Lepri A. erhöht aber nicht die Nebenwirkungsrate (Girard 2006). Final analysis of the Trilege induction-maintenance trial: results at 18 months. Lazzarin A. Delaugerre C. Einschlusskriterium war eine ART mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml für mindestens drei Monate.44:1484-92. . Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based HAART in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. Goebel F. AIDS 2002. et al. Zaffiri L. Baseline resistance and virological outcome in patients with virological failure who start a regimen containing abacavir: EuroSIDA study. et al. Los Angeles. d´Ettorre G. AIDS 2007. J AIDS 2005. Bonjoch A. Manfredi R.A prospective. Arranz Caso JA. et al. 6:353-9.22:385-93. Gallant JE. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. Wichtig war auch. Descamps D. Llibre 2008). Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz.9:787-800. Lopinavir/ritonavir monotherapy or plus zidovudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients.als unter Dreifachtherapie. Blanco F. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. Erste Langzeitergebnisse liegen auch für eine Quadruple-Erhaltung mit Trizivir ®+Tenofovir vor (d’Ettore 2007. et al. 2004. et al. AIDS 2001. et al. Fazit: Erhaltungstherapien mit Trizivir ® scheinen zu funktionieren. AIDS 2008. Galvez J. Rozenbaum W. Eine unlängst vorgestellte Auswertung zeigte ein signifikant schlechteres Ansprechen unter Duo. Boyd MA. Randomized open-label trial of two simplified. Arribas J. Hammer SM. Flandre P. J AIDS 2005. Ein Ansatz. 14th CROI 2007. Carr A. Successful Substitution of Protease Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads . JAMA 2002. Antivir Ther 2004. außerhalb klinischer Studien derzeit nicht gerechtfertigt. Lal L. et al. musste dagegen inzwischen wieder zu Grabe getragen werden. 19:1051-8. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term successful triple combination therapy. Predictors of loss of virologic response in subjects who simplified to lopinavir/ritonavir monotherapy from lopinavir/ritonavir plus zidovudine/lamivudine. 292: 191-201. 39:313-6. CID 2007. Substitution of nevirapine or efavirenz for protease inhibitor versus lipid-lowering therapy for the management of dyslipidaemia. et al.5:91-4. Raffi F. Clumeck N. Antivir Ther 2000. Tenofovir DF. 14: 807-12. Staszewski S. Gill J. AIDS 2005. A randomized controlled trial investigating the efficacy and safety of switching from a protease inhibitor to nevirapine in patients with undetectable viral load. Mukherjee AL. and efavirenz vs. Soriano V. der in der französischen COOL-Studie verfolgt wurde. increased adipocyte apoptosis in lipoatrophy improves within 48 weeks of switching patient therapy from stavudine to abacavir or zidovudine. Ceccarelli G. AIDS 2000. HIV Clin Trials 2007. Gatell J. zidovudine. DeJesus E. Yeni PG. Die CD4-Zellen waren beliebig. et al. N Engl J Med 2006. Gallant JE. Cabrera C. Phillips AN. Smith DE. et al.8:182-8. 16:561-8. Cotte L. Arribas JR. Clin Infect Dis 2007. Abstract 20. Cherry CL. Becker S. open-label study (DMP 049). van Lunzen J. Chicago. et al.6:410-20. lamivudine. Significant sparing of peripheral lipoatrophy by HIV treatment with LPV/r + ZDV/3TC induction followed by LPV/r monotherapy compared with EFV + ZDV/3TC. Santos I. et al. Ausschlusskriterium ein vorheriges Therapieversagen.288:207-15. Fischl MA. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. or abacavir. Siangphoe U. Nelfinavir. N Engl J Med 2001. and efavirenz for HIV. emtricitabine. 21: 325-333. Abstract 44. Albrecht MA. niedrige CD4-Zellen oder AIDS vor der Umstellung ermittelt (Wolbers 2007). Pozniak AL. Da Silva BA. 345:398-407. 38:263-267.222 ART Therapie. Salmon-Ceron D. Campo RE. 354:251-60. In dieser Studie wurden 143 Patienten über 48 Wochen auf TDF+3TC+Efavirenz oder TDF+Efavirenz randomisiert. Ruxrungtham K. Delfraissy JF. Barreiro P. et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3year randomized trial. 8th CROI 2001.

TenofovirDF + efavirenz (TDF+EFV) vs tenofovirDF+ efavirenz + lamivudine (TDF+EFV+3TC) maintenance regimen in virologically controlled patients (pts): COOL Trial. et al. 15980684 Martin A. et al. 19:15-23. Mocroft A. . Michelet C. Keiser PH. safety and adherence results. et al. Baldwin C. Intensification of stable background therapy with abacavir in antiretroviral therapy experienced patients: 48week data from a randomized. 46:1290-6. Lopinavir-ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and two nucleosides for maintenance therapy of HIV. et al. controlled study. Perez-Elias MJ. and clinical impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. Induction with abacavir/lamivudine/zidovudine plus efavirenz for 48 weeks followed by 48-week maintenance with abacavir/lamivudine/zidovudine alone in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. 191:830-9. Efficacy of tenofovir as intensification of zidovudine/lamivudine/abacavir fixed-dose combination in the treatment of HIV-positive patients. Branco T. Randomized. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. et al. Regez RM. Switch to efavirenz (EFV) after protease-inhibitor (PI)-failure: explorative analysis of outcome by baseline viral VS tolerability failure. et al. et al. James IR. HIV Med 2008. Hoogewerf M. Postel N. Paradiñeiro JC. Kazim F. HIV Med 2003.12:407-15. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir.8. XVI IAC 2006. et al. Riddler SA. placebo-controlled trial. O'Riordan M. Lonergan JT. Abstract 523. Paulsen DM. XVI IAC 2006. DiRienzo AG. and parameters of mitochondrial toxicity in patients with peripheral lipoatrophy when stavudine is switched to tenofovir (LIPOTEST study). et al. Eur J Med Res 2008. BMC Infect Dis 2005. Reeb I. et al. Soriano V. J AIDS 2005. 34:504-10. Cruz L. Sension MG. 352: 185-90. Phillips AN. Staszewski S. Negredo E. 61:1359-61. 38:263-270.21:527-36. Effect on CD4 T-cell count of replacing protease inhibitors in patients with successful HIV suppression: a meta-analysis. et al.12:531-41. DeJesus E. Almeida MMTB. Substitution of nevirapine. Lazzarin A. Mandalia S. et al. Lopinavir/ritonavir plus nevirapine as a nucleoside-sparing approach in antiretroviral-experienced patients (NEKA study). et al. Moreno S. and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a PI-based regimen: a randomized trial. Molina JM. et al. AIDS 2004. Gazzard BG. and simplifies treatment. et al. Karlstrom O. Denver. Fenske S. 18:955-7. Nasta P. JID 2005. Delapenha RA. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. Ribera E. Sasset L. Early Virologic Rebound in a Pilot Trial of Ritonavir-Boosted. Hessenthaler SM. Lancet 1998. 362:1979-80. 33: 29-33. Burger D. Improvements in subcutaneous fat. controlled. N Engl J Med 2008. Havlir DV. Matti A. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. double-blind. 9:508-513 Lopez-Cortes LF. Reasons for stopping antiretrovirals used in an initial highly active antiretroviral regimen: increased incidence of stopping due to toxicity or patient/physician choice in patients with hepatitis C coinfection. N Engl J Med 2003. randomized. Delgado R. Delgado R. Markowitz M. Arribas JR. AIDS 2008.2:27-34. Guyer B. Lo Re V 3rd. Negredo E. Paredes R. et al. 13:169-72. Llibre JM. J AIDS 2003. efavirenz. Hupfer M. Arnaiz JA. et al. Long-term (4 years) efficacy of lopinavir/ritonavir monotherapy for maintenance of HIV suppression. Iribarren J. AIDS 2006. Improvements in lipoatrophy. et al. Ward DJ. Curran A. Weverling GJ. Moyle G. A 48 week. Schouten WE. et al. Haubrich R. et al. J AIDS 2006. et al.the KalMo study. McComsey GA. John M. McKinnon EJ. et al. Bonjoch A. 46th ICAAC 2006. Lancet 2003. Milinkovic A. 185: 1251-60. J AIDS 2005. Jurriaans S. 48-week efficacy and safety results of simplification to single agent lopinavir/ritonavir (LPV/r) regimen in patients suppressed below 80 copies/mL on HAART -. Virological. Moyle GJ. et al. et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2005. and zidovudine in HIV infection. Journot V. Simplification therapy with once-daily emtricitabine. Martinez E. Early vs deferred HAART switch in heavily pre-treated HIV patients with low viral load level and stable CD4 cell count.4:79-86. Molto J. Cabié A. Therapy with efavirenz plus indinavir in patients with extensive prior nucleoside reverse-transcriptase inhibitor experience: a randomized. immunological. Maintenance therapy after quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study. Wagels T. Lopez S. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy. A randomized study of antiviral medication switch at lower. N Engl J Med 1998. Hill-Zabala C. Clin Infect Dis 2002. Oliveira MS.19:695-8. Podzamczer D. et al. AIDS 2004. 33: 22-28. HIV Clin Trials 2008. Viciana P. open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. Jiang H. Hirsch MS. Gazzard B. Smith DE. et al. Langroudi B. 18:1029-36. Hirschel B. 38:47-52. Maintenance antiretroviral therapies in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA after tripledrug therapy. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIV-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. Marschner IC. 339:1261-8. CID 2004. AIDS 2004. Sabin CA. Abstract TUAB0103. HIV Med 2001. Morand-Joubert L. et al. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Badley AD. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. J Acquir Immune Defic Syndr 2005. Efficacy and safety of atazanavir (ATV) based HAART in virologically suppressed subjects switched from lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) treatment. and markers of mitochondrial toxicity in HIV-infected subjects: a randomized. 5:2. Plettenberg A. McComsey GA. Abstract THPE0123. Sonnerborg A. Abstract H-1383. J Infect Dis 2001. Womit eine ART umstellen? Gatell JM. Farthing C. et al. J AIDS 2003. et al. maintains virologic suppression. AIDS 2005. Antivir Ther 2007. The impact of reducing stavudine dose versus switching to tenofovir on plasma lipids. et al. Toronto. Ritonavir boosted indinavir treatment as a simplified maintenance „mono“-therapy for HIV infection. bone density. Carr A. Clotet B. Fessel WJ. et al. or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection.versus higher-switch thresholds: ACTG A5115. Opravil M. San Francisco. lamivudine. Effect of reducing the dose of stavudine on body composition. Cartledge J. Tenorio A. Gutierrez C. Pérez-Valero I.183:392-400.38:627-628. 18:693-5. Khaykin P. 358:2095-106.22: Pulido F. Riddler SA. didanosine. ACTG 343 Team. McComsey GA. 223 Girard PM. Lang J. lipid profile. Reijers MH. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. Haas DW. J Infect Dis 2002.High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. Clin Infect Dis 2008. 39:257-64. Toronto. 32:240-2. AIDS 2005. 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. Cocca G. body composition and mitochondrial function in HIV-infected patients. double-blind trial. 9:407-17. 349:1036-46. Pulido F. 13th CROI 2006. Antivir Ther 2007. Katlama C. et al. Khanlou H. Ruiz-Valderas R. Substituting abacavir for hyperlipidemia-associated protease inhibitors in HAART regimens improves fasting lipid profiles. JAIDS 2003. 20: 2043-50. Owen C. Josephson F. Nunes EP. Katlama C. mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine. et al. et al. Martinez E. Kahlert C. J Antimicrob Chemother 2008.

Adam A. Predictors of optimal viral suppression in patients switched to abacavir. lamivudine. J AIDS 2004. et al. Apr 2. Jiang H. Zheng Y. Yarasheski K. Schewe CK. Valdez JR. Cassetti I. et al. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy. and zidovudine: the Swiss HIV Cohort Study. Tebas P. 36:684-692. 25:135-9. McKinnon JE. Soriano V. . randomized. Grinsztejn B. Zhang J.45:193-200. Schiffer V. Improved lipid profiles and maintenance of virologic control in heavily pretreated HIV-infected patients who switched from stavudine to tenofovir treatment. randomized. 16:1257-63. AIDS 2002. double-blind study. et al. J Antimicrob Chemother. Cahn P. J Infect Dis. 27: 229-36. Vispo E. et al. Negredo E. Zhang J. J Antimicrob Chemother 2008. Delaying a treatment switch in antiretroviral-treated HIV type 1-infected patients with detectable drug-resistant viremia does not have a profound effect on immune parameters: ACTG A5115. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. Hafner R. et al. et al. The role of compartment penetration in PI-monotherapy: the Atazanavir-Ritonavir Monomaintenance (ATARITMO) Trial. Vernazza P. Wood R. AIDS Res Hum Retroviruses 2009. Ruane P. Myers RA. ART simplification with nevirapine in PI-experienced patients with HIV-associated lipodystrophy: 1-year prospective follow-up of a multicenter. Dirienzo AG. nucleoside-sparing regimen increases limb fat but raises serum lipid levels: results of a prospective randomized trial (ACTG 5125s). Daneel S. et al. Switching to a PI-containing. 42:145-7. Sension M. AIDS 2007. J AIDS 2009. J AIDS 2001. Tebas P. Maserati R. Clin Infect Dis 2006. controlled study.8:381-90. et al. Suleiman JM. Schooley RT.21:1309-15. et al. Neto JL. Phanuphak P. 2009 Feb 1. Garcia-Gasco P. 2009 Mar 19. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. Regimen simplification to atazanavir-ritonavir alone as maintenance antiretroviral therapy: final 48-week clinical and virologic outcomes. von Wyl V. Wolbers M. Wassmer G. Tenorio AR. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. Domingo P. 61:200-5.21:2201-7. Opravil M. Weitner L.224 ART Ruiz L. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week. J AIDS 2007. HIV Clin Trials 2007. et al. et al. Wilkin TJ. Improvement in lipid profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. AIDS 2007.

in dem sich die Wirkung einer neuen Substanz zeigen lässt. optimized background therapy).und Duo-Therapien vorbehandelt (Lederberger 2004).000 Patienten aus Nordamerika sank der Anteil jener. Napravnik 2007). Homogene Populationen gibt es kaum. jeder Patient hat eine individuelle Therapievorgeschichte und Resistenzlage. TCR) oder Dreiklassen-Versagen (Triple Class Failure. Er wird – wie in der Onkologie – auch in der HIV-Medizin sehr unterschiedlich verwendet. Salvage-Therapie 225 9. wenn gegen mindestens zwei oder drei antiretrovirale Klassen Resistenzen bestehen. von 95/100 in 1996-97 auf nur noch 13/100 Personenjahre in 2004-05 (Deeks 2008). deren zweite ART virologisch versagte. Die Mehrheit der Patienten mit TCF wurde antiretroviral mit Mono. wenn virale Resistenzmutationen gegen die drei herkömmlichen Therapieklassen NRTIs. da zu viele Patienten auch nur mit OBT eine gute Virussuppression erreichen. wie oft vermutet wird (Lohse 2005+2006. In einer Analyse von über 30. Wenn die OBT zu gut ist. . Durch die sinkende Zahl dieser Patienten wird es allerdings immer schwerer. Auf mehreren Konferenzen konnte kein Konsens für eine Definition erzielt werden. Das macht Mut für die Zukunft . Von einer Dreiklassen-Resistenz (Triple Class Resistance. T-20 und Tipranavir waren über Jahre die einzigen Medikamente dieser Art gewesen. gilt dies für andere schon ab der zweiten Therapielinie. Dreiklassen-resistente Viren mit zusätzlichen Resistenzen werden dabei mitunter analog zur MDR-Tuberkulose auch MDR-Viren genannt („multi-drug resistant“). Raltegravir und Etravirin gleich vier weitere Substanzen zugelassen wurden.und verändert die Therapieziele. die selbst bei multiplen Resistenzmutationen oft noch eine erstaunliche Wirkung haben. ist der Effekt der neuen Substanz dagegen oft nur vorübergehend bzw. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Youle 2006). Auch bei intensiv vorbehandelten Patienten sollte deshalb heute wieder alles versucht werden. Das Design dieser Studien ist ebenfalls problematisch: Da der alleinige Einsatz einer neuen Substanz ethisch fragwürdig ist.9. wenn alle Substanzklassen fehlgeschlagen sind. als 2007/2008 innerhalb kurzer Zeit mit Darunavir. neue Substanzen in Phase II/III zu testen. Einheitlich definiert sind diese Begriffe freilich auch nicht. Dies macht es schwierig. geht der Effekt der neuen Substanz möglicherweise unter. Lopinavir. NNRTIs und PIs vorliegen oder trotz des Einsatzes dieser drei Klassen eine Viruslast nachweisbar bleibt. muss immer auch die übrige ART optimiert werden (= OBT. ist klein. Viele sprechen heute von Salvage. In den letzten Jahren hat es bedeutende Fortschritte für Patienten mit TCRund/oder MDR-Viren gegeben. Maraviroc. Während manche Behandler erst von Salvage sprechen. TCF) ist die Rede. In größeren Zentren werden oft mehr als 50 verschiedene Kombinationen eingesetzt. aussagefähige Studien zu realisieren. Salvage-Therapie Christian Hoffmann Der Begriff der Salvage-Therapie (Salvage = Rettung) ist nicht definiert. zu schwach – das Fenster. Wenn die OBT zu schlecht ist. Innerhalb weniger Monate hat sich die SalvageTherapie dramatisch verändert. Die Zahl der Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) nimmt übrigens ab und keineswegs zu.

. Im individuellen Fall ist vieles möglich geworden.000 84. Bis es nach dem virologischen zum immunologischen und schließlich zum klinischen Therapieversagen kommt. bei dem es Jahre nicht gelang.000 733. dass niemandem die Hoffnung genommen wird.000 106. dass die Viruslast nach vielen Jahren im sechsstelligen Bereich nun erstmals vollständig supprimiert werden konnte.000 74. Tabelle 9. Obwohl natürlich nicht vorhersehbar ist.000 < 50 < 50 Kommentar: Es wurden bei weitem nicht alle Therapieumstellungen aufgeführt. ob Darunavir noch aktiv war.000 123.000 > 1. um sie beide gleichzeitig einsetzen zu können. „HAART“: AZT+DDC+RTV D4T+3TC+IDV D4T+DDI+3TC+NVP+IDV D4T+DDI+ABC+3TC+SQV/r D4T+ABC+3TC+DLV+LPV/r TDF+DDI+DLV+HU TDF+3TC+FPV/r TDF+3TC+DDI+TPV/r AZT+3TC+TDF+LPV/r+T-20+DLV AZT+3TC+TDF AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+T-20 CD4-Zellen 0 25 10 173 212 231 174 143 77 43 32 7 54 83 Viruslast k. die meist schon fünfzehn Jahre und länger behandelt werden und vieles durchlebt und durchlitten haben – oft gar nicht so nervös wie ihre oft jüngeren HIV-Ärzte: Sie haben gelernt. Patienten mit Resistenzproblemen. T-20 wurde „recycelt“. dieses Unwort ist in der HIVMedizin noch mehr fehl am Platze als in anderen Fachrichtungen.226 ART Allgemeines Vorweg: Es sollte nicht versäumt werden. 62.1 ist ein Beispiel aufgeführt.000 Kopien/ml zu senken. da nach der Resistenzlage unklar blieb. In einer Cox-Analyse aller TCF-Patienten zwischen Januar 1995 und November 2004 in Dänemark (n=179) waren mehr als 8 Resistenzmutationen unabhängig mit einer erhöhten .1: Fallbeispiel.000 167. DDI) 1.000 204. Glücklicherweise sind diese Patienten – die „alten Hasen“ jeder Ambulanz oder Schwerpunktpraxis. Mit der letzten Umstellung wurde gewartet. wie lange dieser Therapieerfolg anhalten wird. bis DRV und RAL zugelassen waren. Der Patient konnte nun nach über 12 Jahren mehr oder weniger am Abgrund erstmals seinem Immunsystem eine Verschnaufpause verschaffen. Es gibt kein „austherapiert“.000 69. so ist doch bemerkenswert.A. was heute in der Salvage-Therapie möglich geworden ist Datum Jun 95 Jun 96 Okt 96 Jul 97 Jan 99 Sep 99 Dez 01 Jun 03 Okt 03 Mai 04 Dez 04 Dez 07 Jan 08 Feb 09 (HA)ART AZT (später DDC. Wichtig ist.000. dass es (fast) immer weitergeht. Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) haben möglicherweise eine etwas schlechtere Prognose als Patienten ohne TCF (Lohse 2007).. Mut zu machen. die Viruslast auch nur unter 100. vergehen zudem meist Jahre. die oft auf eine lange Therapie zurückblicken und sich nun vermeintlich am Abgrund wiederfinden.000 145. In Tabelle 9.

Zudem wurden unterschiedliche ResistenzScores verwendet. der NNRTI Etravirin. neue Wirkstoffklassen werden kommen. Mundsoor. da sich für TCF-Patienten nun eine Vielzahl neuer Optionen bietet. vorheriger ART und Alter. was bei vielen HIV-Patienten heute über den langen Gesprächen über Blutwerte und Resistenztests oft vernachlässigt wird. Auch die Patienten-Populationen waren sehr unterschiedlich. ebenso die Definition des Therapieversagens.2 und in Tabelle 9. Ein einzelnes neues Medikament sollte nicht immer gleich verpulvert werden – möglichst mehrere wirksame Substanzen einsetzen! Salvage mit den neuen Substanzen . MDR-Viren haben möglicherweise eine geringere Replikations-Fitness und sind vermutlich weniger aggressiv (Prado 2005). ist zumindest vorstellbar. Dazu zählen die PIs Tipranavir und Darunavir (dessen Anwendungsgebiet aufgrund überzeugender Daten inzwischen auch auf therapienaive Patienten ausgeweitet wurde). der CCR5-Antagonist Maraviroc und der IntegraseInhibitor Raltegravir.9. Andere Studien fanden zudem keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Zahl der Resistenzen und der Mortalität (Lucas 2004). BSymptomatik. Außerdem geht der Fortschritt weiter. dass die erhöhte Mortalität in den kommenden Jahren sinken wird. . wo die neuen Optionen meist etwas schneller verfügbar sind und Erfahrungen mit komplexen Salvage-Regimen bestehen. Neue Substanzen. teilweise reichte ein Dreiklassen-Versagen. Es fällt schon auf den ersten Blick auf. Der Anteil der Patienten. Salvage-Therapie 227 Mortalität assoziiert (Relatives Risiko 2. Jahr des TCF. Teilweise war der Einschluss an bestimmte Resistenzmutationen gekoppelt.3 aufgeführt. Gewichtsabnahme. die nicht übersehen werden sollten. reichte von 20-44 %.3). dass Patienten mit TCR. Viruslast. Andere Strategien treten vor diesen Fortschritten deutlich in den Hintergrund. um die Zahl der wahrscheinlich noch aktiven Substanzen in der Background-Therapie zu ermitteln. Bei guten CD4-Zellen ist die Gefahr auch trotz TCF relativ gering. und zwar unabhängig von CD4-Zellen. Die großen randomisierten Studien zur Salvage-Therapie der letzten Jahre und ihre wesentlichen Ergebnisse sind in Tabelle 9.die Studien Eine ganze Reihe von neuen Substanzen wurde in den letzten Jahren für die Behandlung vorbehandelter HIV-Patienten mit beschränkten Optionen zugelassen. dass sich die Einschlusskriterien dieser Studien deutlich unterschieden. Obgleich in dieser Studie auch das Jahr des TCF keine Rolle spielte. Die Patienten sollten außerdem nach Möglichkeit in größeren Zentren mitbetreut werden. an AIDS zu erkranken (Ledergerber 2004). Deshalb heißt es bei TCF oder MDR: Nerven behalten! Wichtig ist jedoch.oder MDR-Viren besonders aufmerksam beobachtet und regelmäßig (monatlich) körperlich untersucht werden – etwas. eine OHL oder kognitive Verschlechterungen sind frühe Zeichen einer möglichen Krankheitsprogression. die der Begleittherapie neu T-20 hinzufügten. Sie haben die Salvage-Therapie revolutioniert und sind inzwischen bei resistenten Viren unverzichtbar.

9 187-195 38-44 40-44 0 14-16 44 vs. 27 37 vs. VL > 5000 (Pause zu Baseline erlaubt).a. 62 48 vs. % mit de novo T-20. = nicht angegeben .2: Die „großen“ randomisierten Studien in der Salvage-Therapie Literatur Lalezari 2003. wesentliche Daten POWER RESIST MOTIVATE BENCHMRK DUET Studienmedikament n insgesamt Baseline-Charakteristika Mediane VL. n. immerhin noch zwischen 1 und 24 %. variierten in den Plazeboarmen sogar zwischen 11 und 62 %. %* Background-Therapie mit de novo T-20. % mit Darunavir.228 ART Tabelle 9. 59 57 vs. VL > 1000 TCF und ≥ 1 primäre PI-Resistenz.8 99-109 54 25 100 0 61 vs. Madruga 2007 Gulick 2008. 10 28 vs. 1 TPV 1509 4. 12 ETV 612 4. VL > 5000 TCF und 1-2 primäre PI-Resistenz. VL > 1000 TCR = Triple Class Resistance. 24 *Die Definition einer aktiven Substanz war teilweise sehr uneinheitlich (es wurde unterschiedliche Resistenzscores verwendet) **Ansprechen nach 48 Wochen definiert als Viruslast unter 50 Kopien/ml ***Daten zu Woche 24.a. TCF = Triple Class Failure. VL > 5000 TCR oder TCF oder beides. Lazzarin 2003. Die Erfolgsaussichten für Patienten. 14 n. Fätkenheuer 2008 Cooper 2008. 48 Wo* insgesamt. MVC 1049 4. logRNA/ml Mediane CD4/µl 0-1 aktive Substanz.7 102-140 48-51 20 25-50 19-23 64 vs. % mit Tipranavir. 11 37 vs. nur R5Tropismus TCR. % 0-1 aktive Substanz. Tabelle 9.5-4. 6*** RAL 701 4. Nelson 2005 Hicks 2006 Clotet 2007 Lazzarin 2007. So lag hier der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen zwischen 10 und 40 %. der Anteil von Patienten. % Ansprechen n. Steigbigl 2008 Studie (Substanz) TORO 1+2 (T-20) RESIST 1+2 (Tipranavir) POWER 1+2 (Darunavir) DUET 1+2 (Etravirin) MOTIVATE 1+2 (Maraviroc) BENCHMRK 1+2 (Raltegravir) Wesentliche Einschlusskriterien TCF oder TCR oder beides. VL = Viruslast Entsprechend variierten die Erfolgsraten schon ganz erheblich in den Plazeboarmen.7 195-196 43-45 18-23 0 100 23 vs.6 153-163 49-55 29-33 100 0 45 vs.3: Die „großen“ randomisierten Studien. 34 84 vs. VL > 1000 ≥ 1 NNRTI-Resistenz und ≥ 3 primäre PIResistenz.5-4. 17 61 vs. die ihrer Therapie noch T-20 hinzufügten. 10 58 vs. % DRV 245 4. die nach der Resistenzlage maximal eine aktive Substanz hatten und Plazebo erhielten. 40 71 vs.

Auch kann man überlegen. Salvage-Therapie 229 Dies macht vor allem eines deutlich: Die Effektivität der neuen Substanzen sollte anhand dieser Studien nicht verglichen werden. Die Viruslastreduktion lag bei immerhin 0. Auch Recycling mit DDI ist möglich: In der Jaguar-Studie erhielten 168 Patienten mit über 1. Dies gilt auch.4 gibt eine Übersicht über einige der wesentlichen Salvage-Strategien bezüglich der einzelnen Wirkstoffklassen. Wichtig ist auch. Castagna 2006). nachgewiesene Resistenzen bestehen bleiben. Obwohl aus Marketing-Gründen immer wieder gerne Versuche in diese Richtung unternommen werden: Darunavir ist nach diesen Studien nicht besser als Tipranavir. Alte Resistenztests sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Es ist davon auszugehen. wenn die Patienten mit diesen Substanzen bereits behandelt wurden. Allerdings: Bei schwangeren Frauen. war unter einer späteren Nevirapin-haltigen ART keine erhöhte Rate virologischen Therapieversagens zu beobachten. 68 % der Patienten hatten zuvor bereits DDI erhalten. Es kommt auf den individuellen Fall an. AZT und TDF aufgrund divergierender Resistenzpfade zu geben. dass NNRTI-Resistenzen auch wieder verschwinden bzw. Bei den NNRTIs sollte man bei weniger als 3 NNRTI-Resistenzmutationen über Etravirin nachdenken. Über ein mögliches Recycling von NNRTIs bei früheren Resistenzen gibt es abseits der Transmissionsprophylaxe jedoch keine Daten. die wahrscheinlich distinkte Resistenzprofile haben. HIV wird so gezwungen. Auch wenn bei den NRTIs nach dem Resistenztest keine Substanz mehr effektiv ist. macht es in den meisten Fällen Sinn.48 Logstufen.9. welche Unverträglichkeiten in den vergangenen Jahren aufgetreten sind. Selbst bei diesen Patienten fiel die Viruslast immerhin noch um 0. wenn länger gewartet wird (Lockman 2007). gefährlich Reexpositionen erspart bleiben. das allerdings nur in Kombination mit geboosterten PIs zugelassen ist (am besten Darunavir). Bei den PIs sind vorzugsweise die geboosterten PIs Darunavir oder Tipranavir zu empfehlen. damit dem Patienten unnötige Nebenwirkungen bzw. Es ist davon auszugehen. der möglichst nicht während einer Therapiepause gemacht wird. Campbell 2005. die die Replikationsfitness reduziert (Eron 2004. Bei unklaren Resistenzbefunden sollte man diese durchaus mit dem zuständigen Labormediziner . Man sollte dann noch einmal der Reihe nach. Konkretes Vorgehen bei Dreiklassen-Resistenz Zunächst sollte ein aktueller Resistenztest vorliegen.000 Kopien/ml und im Median 4 NRTI-Mutationen unter einer stabilen ART entweder zusätzlich DDI oder Plazebo (Molina 2005).zumindest theoretisch scheint es somit möglich. ansonsten jedoch die NNRTIs absetzen. die Wirkstoffklassen durchgehen. je nach individueller Resistenzlage. die M184V-Mutation zu konservieren. Raltegravir nicht effektiver als Maraviroc. eine spätere Therapie nicht beeinträchtigen. wenigstens mit 3TC oder FTC fortzufahren. die unter der Geburt einmalig Nevirapin zur Transmissionsprophylaxe erhalten hatten. dass einmal generierte bzw. wenn die ART später als sechs Monate nach der Geburt begonnen wurde . sich noch einmal zu verdeutlichen. Tabelle 9. dass früher detektierte Resistenzmutationen noch vorhanden sind.60 Logstufen nach 4 Wochen. auch wenn sie momentan nicht nachweisbar sind.

Evtl. damit das Virus noch mal kontrolliert werden kann. Es ist auch in dieser Situation wichtig. reicht häufig eine der beiden neuen Substanzen Maraviroc oder Raltegravir. Bei schlechten Werten ist es deshalb oft besser. an Dosisadaptionen bei geboosterten PIs denken Mindestens 1-2 aktive Substanzen zusätzlich. wenn außer Raltegravir oder Maraviroc nicht sicher mindestens noch eine andere Substanz aktiv ist NNRTIs PIs Maraviroc Raltegravir T-20 Wenn unter NRTIs. alle anderen PIs machen wenig Sinn. validierter Tropismus-Test vorliegen. mehr als zwei aktiven Substanzen zu setzen. wie hoch ist die AIDS-Gefahr? Je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast. kann man noch Lopinavir versuchen. Replikationsfitness-reduzierende Resistenzen zu konservieren. Selbst in dieser schwierigen Situation hätte man sich dann noch eine weitere Option mit dem jeweils anderen Medikament bewahrt. sollte über T-20 nachgedacht werden. NNRTIs und PIs noch mindestens eine Substanz wirksam ist. umso mehr aktive Substanzen müssen wahrscheinlich verwendet werden. Bei Maraviroc sollte immer ein aktueller. der ein bisschen Licht ins Dunkel der Resistenzlage bringen kann. Solche komplexen Entscheidungen sollten möglichst im Team besprochen werden. statt sich noch weitere Optionen aufzusparen (die dann auch keine wirklichen mehr sind). Wenn Maraviroc oder auch Raltegravir nach der Resistenzlage die einzigen aktiven Substanzen sind. wenn sie fehlschlägt? Wie sehr steht der Patient auch immunologisch mit dem Rücken zur Wand. sonst NNRTIs absetzen Darunavir (gute Daten mit Etravirin) oder Tipranavir Tropismus-Test? Wegen Gefahr nicht detektierter dualtroper Viren möglichst 2 sicher aktive Substanzen wie Raltegravir und T-20 (wenn sonst nichts wirkt) verwenden. können und sollten sie auch gemeinsam gegeben werden. wie M184V mit 3TC (FTC). aber auch einem Virologen. PIs Medikamente NRTIs Zu erwägende Strategien Möglichst immer versuchen. alles in einen „letzten Schuss“ (der dann auch treffen sollte) mit möglichst vielen bzw. .230 ART bzw. das dann mit T-20 kombiniert werden kann. strategisch zu denken: was kommt nach dieser Therapie. auch AZT und TDF gleichzeitig/zusätzlich geben wegen divergierender Resistenzpfade Bei < 3 NNRTI-Resistenzen Etravirin (nur mit geboostertem PI/r zugelassen). Natürlich sollte auch der behandelnde Arzt zugegen sein. Virologen besprechen: dafür ist er da. möglichst mit erfahrenen HIV-Behandlern. NNRTIs. was diesem zugemutet werden kann. Cave rasche Resistenzentwicklung Spätestens erwägen. was kann man tun. um die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. Sofern Darunavir und Tipranavir nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden.4: Salvage-Strategien wie bei Dreiklassen-Resistenz gegen NRTIs. Spätestens wenn Maraviroc aufgrund des Tropismus-Tests nicht zum Einsatz kommen kann. der am besten über die individuelle Situation und Compliance des Patienten informiert ist und weiß. Tabelle 9.

Vorweg klären: Welche Vortherapien wurden wie lange mit welchem Erfolg gegeben? Und: aktuelle Resistenzlage testen (nicht während Therapiepausen) Möglichst viele neue (aktive) Substanzen wählen Eine einzige neue Substanz nicht gleich verpulvern – wenn es der klinische Zustand und die CD4-Zellen erlauben. da dort mehr Erfahrungen mit Salvage-Therapien bestehen Dem Patienten Mut machen! Ein „austherapiert“ gibt es nicht. so dass es fraglich scheint. . Zu Woche 48 erreichten 61 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Eine neuere Studie zeigte bei therapienaiven Patienten jedoch nur mässigen Erfolg. Bei therapienaiven Patienten waren die Ergebnisse zum Teil enttäuschend (Ulbricht 2008. Lopinavir/r+Saquinavir: in vitro bestehen synergistische Effekte (Molla 2002). 6. vor der Einführung der neuen Medikamente. Anfang dieses Jahrzehnts.bei ausreichender Wirksamkeit bestand bislang nicht unbedingt ein Grund. Im Folgenden sollen noch einige Salvage-Strategien besprochen werden. Winston 2007. 2. auf eine andere Therapie zu wechseln. von Hentig 2007). eventuell auch kombiniert. Trotz Steigerung der Saquinavir-Spiegel durch Atazanavir muss immer Ritonavir als Boosterung gegeben werden (Haas 2003. 5. Salvage-Therapie 231 Salvage-Therapie. In der LopSaq-Studie erhielten 128 vorbehandelte Patienten aus unterschiedlichen Gründen (Resistenz. ob diese Kombination weiter eine Rolle spielen wird (Landman 2008). inzwischen spielen sie allerdings nur noch eine untergeordnete Rolle. mitunter ist ein „Überwintern“ möglich Dem Wildtyp keine Chance geben – auch bei fehlenden Optionen sollte eine „versagende“ Therapie fortgeführt werden 4. 7. Sie sollen dennoch kurz besprochen werden. je schlechter die Erfolgsaussichten Patienten nicht überfordern! Nicht jeder ist geeignet für „Mega-HAART“ Patienten möglichst in größeren Zentren vorstellen. 8. Das Ansprechen war bei ausgeprägten PI-Resistenzen und niedrigen CD4-Zellen schlechter (Staszewski 2006. Tabelle 9.5 gibt eine Übersicht über weitere Doppel-PI-Kombinationen. Manosuthi 2008). Klar ist: Doppel-PI-Strategien sind keine Routine-Therapien. weitere Resistenzmutationen zu generieren – je höher die Viruslast bei der Umstellung. praktische Regeln 1. waren sie wichtige Elemente der Therapie. Ford 2006). erfolgversprechend sind. Landman 2008). da einige Patienten auch heute noch so behandelt werden . Atazanavir/r+Saquinavir: mehrere Studien berichteten von deutlich steigenden Saquinavir-Spiegeln und insgesamt gutem Ansprechen bei vorbehandelten Patienten (von Hentig 2007. Salvage mit Doppel-PI-Kombinationen Doppel-PI-Strategien haben nach der Einführung neuer Substanzen kaum noch eine Bedeutung. möglichst noch auf eine zweite aktive Substanz warten Nicht zu lange warten und dem Virus so die Chance geben.9. Johnson 2005. die. 3. Toxizität) eine Nuke-freie Kombination aus Lopinavir/r (2 x 400/100) plus Saquinavir (2 x 1000).

die unter NRTI-Nebenwirkungen leiden (mitochondriale Toxizität) und wo Darunavir oder Tipranavir nicht in Frage kommen. Stattdessen hatten die Pausen-Patienten im weiteren Verlauf nicht nur schlechtere CD4-Zellen. wie die kleine randomisierte INTENSE-Studie zeigte (Clotet 2008).oder „Giga-HAART“ – können durchaus funktionieren. Erwogen werden können sie allenfalls noch bei Patienten. Nach ersten positiven Daten aus der GIGHAART-Studie (Katlama 2004) überwiegt inzwischen klar die Zahl der Studien. Tabelle 9. sondern auch häufiger schwere klinische Ereignisse. Walmsley 2007).5: Doppel-PI-Kombinationen. so dass von dieser Strategie grundsätzlich abzuraten ist. Therapiepausen Kombinationen mit fünf oder mehr Substanzen – „Mega“. Benson 2006. zu denen ausreichend Daten vorliegen Kombination Eher günstig Lopinavir/r + Saquinavir Atazanavir/r + Saquinavir Saquinavir/r + Fosamprenavir Lopinavir/r + Indinavir Eher ungünstig Lopinavir/r + Fosamprenavir Lopinavir/r + Atazanavir Lopinavir/r + Nelfinavir Atazanavir + Indinavir Atazanavir/r + Fosamprenavir Atazanavir + Saquinavir ohne /r Tipranavir/r + LPV/APV/SQV Indinavir + Nelfinavir Schlechte PK-Daten Schlechte Wirksamkeit Schlechte PK-Daten. In der CPRC064-Studie wurde vor einer Salvage-Therapie jeweils vier Monate pausiert. ein therapeutisches Drug-Monitoring sollte möglich sein. Es kommen allerdings nur motivierte Patienten in Frage. Patienten neu auf Doppel-PIs einzustellen. Beatty 2006. . Mögliche Interaktionen sind oft kaum zu überblicken. Weitere randomisierte Studien fanden ebenfalls keinen virologischen Benefit. Diarrhoen Bilirubin-Erhöhungen Schlechte Wirksamkeit Schlechte Wirksamkeit Schlechte PK-Daten Relativ schlechte Wirksamkeit Landman 2008 Johnson 2005 Walmsley 2004 Riddler 2002 Kashuba 2005 Ulbricht 2008 Klein 2003 800/200/2000 300/200/2000 2000/200/1400 800/200/1600 Staszewski 2006 von Hentig 2007 Boffito 2004 Staszewski 2003 Tägliche Dosis/Kommentar Quelle (Auswahl) „Mega-HAART“ mit T-20. in denen Therapiepausen ungünstige Auswirkungen hatten. Bringen Therapiepausen einen Effekt? Die Antwort lautet nein. zumindest am Anfang für eine gewisse Zeit T-20 hinzuzufügen. Hinsichtlich des virologischen Ansprechens zeigten sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Therapiepause (Lawrence 2003). Der Behandler sollte Erfahrung im Umgang mit diesen Substanzen haben. Eventuell macht es Sinn.232 ART Es gibt heute eigentlich keinen Grund mehr. wenn Therapiepausen vor einer Salvage-Therapie gemacht wurden (Ruiz 2003.

So hat 3TC bei der M184V-Resistenz noch einen positiven Effekt auf die Viruslast. wenn irgend möglich. 208 und 118 sind mit einer NNRTIHypersuszeptibilität assoziiert (Shulman 2004. Was tun mit diesen Patienten? Die Antwort ist: Weitermachen. Gianotti 2008) wurden 50 Patienten mit einer Viruslast von über 1. Stattdessen muss versucht werden. Bei mehr als 17. Eine schlechte ART ist besser als keine.000 Kopien/ml unter einem 3TC-haltigen Regime. einer M184V-Mutation und mindestens 500 CD4-Zellen/ l randomisiert.6 versus 1. stieg die Viruslast um 0. Salvage-Therapie 233 Die NNRTI-„Überempfindlichkeit“ ausnutzen Eine Überempfindlichkeit bzw. die ein NNRTI-haltiges Regime erhielten. dass sich das Ansprechen der Therapie bei einer NNRTIHypersuszeptibilität verbessert. Auch wenn die wirkliche Bedeutung und das molekulare Korrelat der NNRTI-Hypersuszeptibilität weiterhin im Dunkeln liegen. auch die CD4-Zellen waren stärker angestiegen.9. Vor allem NRTI-Mutationen an den Codons 215. Von 177 vorbehandelten (aber NNRTI-naiven) Patienten hatten 29 % eine verminderte IC50 gegenüber einem oder mehreren NNRTIs (Haubrich 2002). ein wenig Virussuppression besser . so ist die Konsequenz doch schon jetzt klar: Patienten mit NRTI-Mutationen und ohne NNRTI-Resistenzen sollten. ihre Therapie entweder komplett zu pausieren oder lediglich 3TC fortzuführen. sofern die Therapie vertragen wird und nicht durch weitere Resistenzen zukünftige Optionen bedroht werden. Und tatsächlich: Patienten unter 3TC hatten einen geringeren Anstieg der Viruslast (0. die Zeit überbrückt werden. Die replikative Fitness scheint keine Rolle zu spielen (Clark 2006). Patienten mit schlechtem Immunsystem und hohem AIDS-Risiko sollten ihre ART daher nie ganz ab. Clark 2006). Dieses im Jahr 2000 erstmals beschriebene Phänomen (Whitcomb 2000) ist bei NRTIs sehr selten. bei NNRTIs dagegen relativ häufig – vor allem bei Viren. Unter den 109 Patienten. Rationale auch hier: Die M184V vermindert die replikative Fitness von HIV.6 Logstufen (Campbell 2005). Der günstige Effekt war über Zeiträume bis zu 144 Wochen zu beobachten (Castagna 2007). In einer italienischen Studie (Castagna 2006.oder unterbrechen. bis neue Optionen zur Verfügung stehen.2 Logstufen) und verloren über 24 Wochen weniger CD4-Zellen (73 versus 153/ l). So kann im Sinne eines „Überwinterns“ evtl. lag die Viruslast bei NNRTI-Hypersuszeptibilität nach 12 Monaten signifikant niedriger. Multiresistente Viren sind zumindest für eine gewisse Zeit etwas weniger aggressiv als der Wildtyp. Haubrich 2002). Bei allen Patienten unter 3TC blieb die M184V-Mutation bestehen. die bereits Resistenzmutationen gegen NRTIs generiert haben (Albrecht 2001. Einiges spricht dafür. es kam zu keiner Akkumulation neuer Mutationen.000 Blutproben lag die Prävalenz bei NRTI-naiven Patienten für Efavirenz und Nevirapin bei 9 und 11 %. Ohne 3TC war dagegen immer ein Shift zum Wildtyp zu beobachten. in der 6 Patienten mit MDR-Viren nur 3TC absetzten. sogar die ART vereinfachen Mitunter lässt sich trotz aller Therapieversuche die Viruslast nicht unter die Nachweisgrenze senken. „Überwintern“ und evtl. wenn die IC50 (50 %ige Hemmkonzentration) in phänotypischen Resistenztests für NNRTIs niedriger ist als die des Wildtyps. In einer kleinen Studie. immer einen NNRTI in das neue Regime integrieren. bei NRTI-vorbehandelten Patienten bei 26 und 21 % (Whitcomb 2002). „Hypersuszeptibilität“ liegt vor. das Virus wenigstens teilweise weiter in Schach zu halten.

die Zweitgenerations-NNRTIs wie Etravirin kompromittieren.5 Logstufen. Ins gleiche Horn bläst auch eine retrospektive Studie.200 5. AZT+DDI AZT+3TC+SQV-HGC D4T+3TC+SQV+NFV D4T+3TC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r D4T+DDI+3TC+NVP+LPV/r CD4-Zellen 40 (Nadir) 84 211 406 370 429 283 348 315 379 241 298 323 Viruslast 107. Resistenzen gegen alle getesteten Substanzen.800 *Resistenztest ergab insgesamt 20 Mutationen bzw. alle Plasmaspiegel waren stets ausreichend. die auf der „versagenden“ ART blieben – die CD4-Zellen fielen lediglich um 15 versus 128/µl (Deeks 2001). so lange die Viruslast unter 10. In einer großen Kohorte zeigte sich. Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0.000 7.5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004).000 Kopien/ml oder wenigstens 1. Auf NNRTIs kann man sicher verzichten.000 259.5 und 1 Logstufe. in der Patienten mit einer Viruslast von mindestens 2. Wie intensiv muss die Therapie sein. Der Patient ist compliant. mit der überwintert wird. bei denen trotz ART über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war. hatten ihre Therapie jeweils um die PIs reduziert. wie eine retrospektive Studie zeigt (Llibre 2008). und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0.640 2.234 ART als gar nichts (Deeks 2000). Gleiches gilt wohl auch für Integrasehemmer (Wirden 2009). Tabelle 9. Anmerkung: Die Viruslast ist seit April 2006 unter AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Wiederholte Resistenztests zeigten.6: Beispiel für ein erfolgreiches „Überwintern“ über drei Jahre Datum bis 1997 Mär 97 Okt 97 Jun 98 Jan 00 Mär 02 Sep 02 Nov 02* Jan 03 Feb 03 Mai 03 Dez 04 Jan 06 AZT+3TC+ABC+TDF** AZT+3TC+ABC (HA)ART AZT.500 Kopien/ml trotz ART diese entweder für 12 Wochen abbrachen oder fortführten. weil die replikative Fitness durch die NNRTI-Mutationen nicht beeinträchtigt wird (Piketty 2004).350 5. dass die CD4Zellen nicht abfallen. und um weitere NNRTI-Mutationen zu vermeiden.400 6.000 1.030 3. obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden. AZT+DDC. die NRTIs hingegen fortgesetzt (Deeks 2005). Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und dann nur moderat.600 16. beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall).200 1.400 4. zeigte sich ein deutlicher CD4-Zell-Benefit bei jenen. Einer Pilotstudie zufolge kann man wahrscheinlich auch die PIs absetzen: 18 Patienten. **TDF wurde wegen einer chronischen Hepatitis B hinzugesetzt. In einer randomisierten Studie.000 67. dass bei allen Patienten in den ersten 12 Wochen sämtliche PI-Mutation persistierten. was kann abgesetzt werden? Quadruple-Nuke scheint zu reichen. .

Hicks CB. Unter fortgeführter NRTI-Therapie kam es zu keinem Anstieg der Viruslast (Legrand 2005). J Infect Dis 2006. 345:398-407. Bosch RJ. Möglicherweise scheint also bei einigen Patienten mit einer einfachen NRTI-Therapie ein solches „Überwintern“ eine gewisse Zeit möglich zu sein. 58: 1009-16. 16:F33-40. Gulick RM. 44:120-7. et al. Clotet B. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. Castagna A. Goodrich J. Resistenztests zeigten. Barbour JD.9. et al. Steigbigel RT. et al. N Engl J Med 2001. Lazzarin A. Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients harbouring a lamivudine-resistant virus: a randomized pilot study (E-184V study). et al. Boffito M. Campbell TB. Grant RM. Soto-Ramirez LE. bleiben Fragen offen. Clin Infect Dis 2007. et al. Clotet B. Mit einer alleinigen PITherapie scheint das dagegen nicht zu funktionieren – bei 5/5 Patienten. Lalezari J. Havlir DV. et al.htm Castagna A. Eron JJ Jr. J AIDS 2004. 15th CROI 2008. 359:1429-1441 Haas DW. or abacavir. Cahn P. Lancet 2007. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. 368:466-475. N Engl J Med 2001. Hunt P. Hammer SM. Boston.20:795-803. Hoh R. Abstract 516. and 215Y cause HIV-1 hypersusceptibility to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. et al. J AIDS 2004. The clinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis. et al. et al. Reverse transcriptase mutations 118I. Hicks CB. Abstract: http://www. and North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design (NA-ACCORD) of the IeDEA. AIDS 2002.80:201-8. Interruption of Treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection. Shulman NS. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir. et al. Salvage-Therapie 235 bei denen bei HIV-infizierten Kindern die PIs abgesetzt wurden. Vaida F. et al. et al. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. Da die Patientenzahlen sehr klein sind. Los AngelesA. Gatell JM. die CD4-Zellen engmaschig zu kontrollieren. et al. Therapy with atazanavir plus saquinavir in patients failing highly active antiretroviral therapy: a randomized comparative pilot trial. Schrader S. Haubrich RH. Trends in second virologic failure and predictors of subsequent mortality among ART-experienced patients: North american experience. nevirapine. 62:1374-8. Ford J. Fätkenheuer G. Hill A. Neilands TB. Bellos N. 41:236-42. infected patients with detectable viremia. AIDS 2006. Clark SA. 14th CROI 2007. Bouchaud O. efavirenz. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with HIV infection. Menzo S. controlled study evaluating an induction treatment strategy in which enfuvirtide was added to an oral. 194: 1309-18. HIV-1 replication capacity and genotype changes in patients undergoing treatment interruption or lamivudine monotherapy. .6 dargestellt. Lancet 2006. Mellors JW. Cooper DA. et al. Antivir Ther 2006.369:1169-78. Shulman NS. 144-week clinical and immunological outcome of HIV-1-infected subjects receiving lamivudine monotherapy or treatment interruption. et al. Der Verlauf eines Patienten. Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection. Wie lange und bei welchen Patienten werden diese Strategien funktionieren? Man ist gut beraten. Literatur zu Salvage-Therapien Abgrall S. Danise A. Rodriguez C. Grinsztejn B.org/2007/Abstracts/28962. et al. 359:35565. die nur NRTIs abgesetzt hatten. Martin JN. A randomized. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz. Cooper DA. bei dem dies über Jahre funktionierte. N Engl J Med 2008. Smith A. et al. Steady-state pharmacokinetics of saquinavir hard-gel/ritonavir/fosamprenavir in HIV-1-infected patients. Yeni PG. 11: 315-9. stieg die Viruslast rasch und deutlich (Deeks 2005). highly active antiretroviral therapy regimen in treatment-experienced patients: the INTENSE study. Cooper DA. Beatty G. J Inf Dis 2000. Deeks SG. Santana JL. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. J Antimicrob Chemother 2008. AIDS 2005. N Engl J Med 2008. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. dass es zu keinen Veränderungen des MDRVirus kam. Clin Infect Dis 2005. and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. J Antimicrob Chemother 2006. ist in Tabelle 9. Cahn P. Swanson MS. Johnson M. Johnson SC. Lancet 2006. Dickinson L.20:981-4. Capetti A. Galli L. et al. zurückzumutieren. Maitland D. 19:685-694. Abstract 41. et al. Nelfinavir. 344: 472-80. et al. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. Deeks S. Die Ursache für dieses Phänomen ist noch unklar. Bosch RJ. 368:466-475. J Med Virol 2008. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretrovi-ral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Zala C. Boffito M. 37:1376-1384. N Engl J Med 2008. Kemper CA. Influence of atazanavir 200 mg on the intracellular and plasma pharmacokinetics of saquinavir and ritonavir 1600/100 mg administered once daily in HIV-infected patients. AIDS 2006. AIDS 2003. Persistent antiretroviral activity of nucleoside analogues after prolonged zidovudine and lamivudine therapy as demonstrated by rapid loss of activity after discontinuation. Nelson M. Hellmann NS. Molina JM. 17:1339-49. 181:946-53. 359:1442-1455. A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. Menzo S. et al. Deeks SG. Bartlett JA. Tiberi S. Albrecht MA.retroconference. 208Y. aber möglicherweise sind MDRViren nicht ohne weiteres in der Lage. Benson CA. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. Danise A. 192:1537-44. J Inf Dis 2005. 37:1581-1583. Gianotti N.

J AIDS 2008. et al. AIDS 2004. 18:1781-5. Ledergerber B. Gourlain K. Hypersusceptibility to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in HIV-1: clinical. Ashbrenner E. Concomitant use of an active boosted protease inhibitor with enfuvirtide in treatment-experienced.44:1475-83.51:1431-9. N Engl J Med 2008. 18:217-26. J Infect Dis 2005. et al. Clotet B. Bonjoch A. et al. Ruiz L. Schneider L. Katlama C. http://www. AIDS 2005. N Engl J Med 2003. Whitcomb JM. et al. Tierney C. Clin Infect Dis 2005. HIV type 1 fitness evolution in antiretroviral-experienced patients with sustained CD4+ T cell counts but persistent virologic failure. DUET-1 study group. et al. Walmsley SL. efficacy. Antimicrob Agents Chemother 2004. et al. et al. Satchell C. Enfuvirtide. Mayers DL. Antimicrob Agents Chemother 2002.12:909-17. et al.47:127-9. N Engl J Med 2007. or lopinavir (LPV): Interim analysis of BI1182. Antivir Ther 2007. Parkin NT. Gerard L. a Randomized pilot study. Llibre JM. an HIV-1 fusion inhibitor.236 ART Kashuba AD. Iribarren J.356:135-47. double-blind. Pavie J. Stephan C. Gallant JE. Stoll M. 16:F41-7. Moore RD. Henry K. Muller A.51. Prado JG. Piketty C. et al.retroconference. Lancet 2007. AIDS 2005. safety. Diaz M. Molina JM. et al. et al. Kronborg G. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. et al. Keys JR. et al. Lundgren JD. 43rd ICAAC 2003. A prospective randomized controlled trial of structured treatment interruption in HIV-infected patients failing HAART (Canadian HIV Trials Network Study 164). Abstract 779. Napravnik S. et al. Combining fosamprenavir with lopinavir/ritonavir substantially reduces amprenavir and lopinavir exposure: ACTG protocol A5143 results. Raltegravir interruption has no effect on HIV-1 RNA plasmatic level in patients harboring viruses with resistanceassociated mutations to this drug. Ruxrungtham K. et al. Klein C. Walmsley S. AIDS 2005. 9:508-513 Lockman S. 188:977-985. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. Steady-state pharmacokinetics of a double-boosting regimen of saquinavir soft gel plus lopinavir plus minidose ritonavir in HIV-infected adults. Lancet 2007. Wohl DA. Han L. Wirden A. Ulbricht K. and atazanavir alone for 48 weeks and a switch in the saquinavir formulation. J AIDS 2007. Coadministration of indinavir and nelfinavir in HIV type 1-infected adults: safety. Bosch RJ. Reduced susceptibility to NRTI is associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients. Bangkok. for drug-resistant HIV infection in North and South America.org/2000/abstracts/234. AIDS 2004. Clotet B. Cahn P. Madruga JV. et al. 10th CROI 2003. Grinsztejn B. and antiretroviral activity. Staszewski S. Boston. et al. San Francisco. et al. Cooper D. peripartum dose of nevirapine. 46:2249-53. and ritonavir in a twice-daily boosted double-protease inhibitor regimen. The safety. et al. Squires KE. Antimicrob Agents Chemother 2002. Vasavanonda S. Eron JJ Jr. CID 2007. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. 19:1575-1585. RTI-sparing therapy regimen in naïve HIV-1-infected patients: 24-week virologic response analysis of the LORAN trial. Triple-class antiretroviral drug resistance: risk and predictors among HIV-1infected patients. et al. Lucas GM. 19:145-52. Gute P. Havlir D. Clotet B. Obel N. Mikeal OV. Riddler SA. Shapiro RL. 48:4256-62. Double protease inhibitor. 370:29-38. Martinez-Picado J. The LOPSAQ study: 48 week analysis of a boosted double protease inhibitor regimen containing lopinavir/ritonavir plus saquinavir without additional antiretroviral therapy.21:825-34. 58: 1024-30. Pharmacokinetics and safety of tipranavir/ritonavir (TPV/r) alone and in combination with saquinavir (SQV). Clotet B. Dauer B. Babacan E. placebo-controlled trial. Staszewski S. Downey GF. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised. Staszewski S. Declining prevalence of HIV-infected individuals at risk of transmitting drug-resistant HIV in Denmark during 19972004. 46: 3877-3882. 16th CROI 2009 Montréal. . Simon M. saquinavir. Walker AS. Youle M. Abadi J. USA. 348:2186-95.191:840-7. Marcelin AG. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. et al. et al. Lancet 2004. Genetic correlates of efavirenz hypersusceptibility. N Engl J Med 2003.12:1237-46. Dominguez S. Antimicrob Agents Chemother 2007. ritonavir. et al. Lopez RM. Chazallon C. Landman R. Abstract 780. Chazallon C. Assessment of the multiple-dose pharmacokinetic interaction of lopinavir/ritonavir with nelfinavir. Mo H. 364:51-62. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised. Cooper DA. et al. Abstract WeOrB1236. Response to antiretroviral therapy after a single. Mallon PW. Descamps D. Genotypic drug resistance and long-term mortality in patients with triple-class antiretroviral drug failure. Staszweski S. Lazzarin A. pharmacokinetics. Partial treatment interruption of protease inhibitors augments HIV-specific immune responses in vertically infected pediatric patients. Smeaton LM. Plasma levels. 18:1539-48. et al. 15th CROI 2008. Kumar PN. Lawrence J. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebocontrolled trial. 18:1469-71.45:418-25. Bertz R. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. von Hentig N. Ribera E. Lalezari JP. Pharmacokinetics of saquinavir. 7 th CROI 2000. Relationship between drug resistance and HIV-1 disease progression or death in patients undergoing resistance testing. Rottmann C. XV IAC 2004. N Engl J Med 2003. Hullsiek KH. Abstract 536. Jorgensen LB. AIDS 2004. 349:837-46. atazanavir. 15th CROI 2008. Leith J. Campbell T. Huang W. Efficacy and safety of dual-PI regimens for the treatment of ART-naïve HIV-1 subjects: 2IP ANRS 127. Ruiz L. AIDS 2007. et al. et al. 370:39-48. Mellors JW. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. O'Hearn M. et al. Deeks S. Boston. Sungkanuparph S. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). amprenavir (APV). Babacan E. Thorne A. Thailand. 7: 86-96. Antivir Ther 2006.htm Whitcomb JM. HIV-infected individuals: recent data and consensus recommendations. Quinlivan EB. and 60-week efficacy of a once-daily double-boosted protease inhibitor regimen of atazanavir. Kronborg G.11:591-600. Ribera E. and ritonavir. The CrixiLop Cohort Study: preliminary results from a salvage study of HIV-positive patients treated with indinavir and lopinavir/ritonavir without the addition of reverse transcriptase inhibitors. Lohse N. 348:2175-85. HIV Med 2008. J Antimicr Chemoth 2006. Steigbigel RT. 41:729-37. Winston A. J Infect Dis 2003. Molla A. AIDS 2004. phenotypic and genotypic correlates. Shulman NS. Lohse N. Abstract H-853. Loutfy MR. Huang W. double-blind. Chicago. Katlama C. Lazzarin A. Limoli K. et al. Antivir Ther 2007. et al. Abstract 622. AIDS 2002. 19:815-22. 359:339354. et al. et al. et al. Legrand FA. Manosuthi W. Lohse N. DUET-2 study group. placebo-controlled trial. Jordan KA. In vitro antiviral interaction of lopinavir with other protease inhibitors. Abstract 234. HIV Clin Trials 2006. et al. Bonjoch A. Boston von Hentig N. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. Behrens G. and pharmacokinetic profile of a switch in ART to saquinavir. Obel N. Kronborg G. et al. Predictive factors for response to a boosted dual HIV-protease inhibitor therapy with saquinavir and lopinavir in extensively pre-treated patients. et al.

CD4-Verluste von 200 oder 300 Zellen/µl innerhalb weniger Wochen sind möglich. Ho 2000. um mehr als 120/µl niedrigere CD4-Zellen (Wolf 2005). Je höher die CD4-Zellen und je schneller sie unter ART angestiegen sind. Wann die ART unterbrechen? Eine aktuelle Übersicht zu Therapiepausen Christian Hoffmann In der CASCADE-Kohorte (8. je kleiner der Thymus und je älter der Patient. Je niedriger der Nadir.0 Tagen (Chun 2999. die ihre Therapie absetzen. Nach einem Follow-up von 18 Monaten hatten diese gegenüber gematchten Patienten. Meist ist die Viruslast schon nach 1020 Tagen wieder nachweisbar. die ihre Therapie ohne Unterbrechung fortgeführt hatten. Birk 2001).300 Patienten in Europa) betrug die Wahrscheinlichkeit einer mehrwöchigen Therapiepause zuletzt etwa 16 % nach zwei Jahren (Touloumi 2006). Das Virus kommt offenbar nicht aus latenten Reservoiren – es müssen andere Zellpopulationen existieren. Imamichi 2001). Garcia 1999). Skiest 2006. ob man sie als Arzt nun befürwortet oder nicht. Auch andere Faktoren wie CD4-Nadir. Sie sind schon deswegen ein Bestandteil antiretroviraler Therapien. Wit 2005. Der CD4-Zellabfall durch eine Pause wird nicht so schnell wieder aufgeholt. und erst nach Wochen pendelt sich die Viruslast auf dem alten.10. desto schneller fallen sie (Tebas 2002). Skiest 2006). Davey 1999. Da die Viruslast in Kompartimenten wie dem ZNS. Dies war auch in der SMART-Studie zu beobachten (siehe unten). Der Abfall ist biphasisch und in den ersten Monaten der Pause am stärksten (Fagard 2005. Neumann 1999). Vereinzelt wurden Infektionen während Therapiepausen beschrieben (Bernasconi 2001). die Verdopplungszeit im Blut liegt bei etwa 1. aber auch in Sperma und Vaginalflüssigkeit parallel geht (Garcia 1999. sollten die Patienten auf das erhöhte Infektionsrisiko während Therapiepausen hingewiesen werden (Burman 2008). Häufig ist anfangs sogar ein überschießender Rebound zu beobachten (De Jong 1997. Das unter antiretroviraler Therapie mühsam gewonnene Terrain wird so rasch wieder verspielt. Oft sacken die CD4-Zellen innerhalb kurzer Zeit wieder auf den alten Stand vor Therapie ab. Touloumi 2006). aus denen so rasch neue Viren poduziert werden (Chun 2000.6 – 2. . Immunologisch können Therapiepausen erhebliche Konsequenzen haben. desto schneller fallen die CD4-Zellen (Maggiolo 2004. Viele Pausen werden gemacht. ohne dass es der Behandler erfährt. Thymusgröße und Alter spielt eine Rolle. kommt es innerhalb weniger Wochen zu einem Wiederanstieg („Rebound“) der Viruslast – auch wenn sie zuvor mehrere Jahre unter der Nachweisgrenze lag. In einer prospektiven Untersuchung sahen wir einen signifikanten Nachteil für Patienten mit Therapiepausen. Harrigan 1999. prätherapeutischen Level ein (Hatano 2000). Molina 2006. allerdings ist die Spannbreite groß. Wann die ART unterbrechen? 237 10. Viruslast und CD4-Zellen während Therapiepausen Bei nahezu allen Patienten. Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Wissensstand zu Therapiepausen bei chronisch infizierten HIV-Patienten.

3 g/dl) Erneuter ART-Stop D4T+3TC+NVP (+ Carbimazol) Resistenztest: K103N. In mehreren Studien traten vor allem NNRTI. FTC oder Tenofovir abgesetzt wird. Autoimmunphänomene wie bei dieser Patientin sind bislang nicht beschrieben worden.500 360 2. klinische Probleme. Es gibt deshalb Befürchtungen. aber schon steigende Replikation) als auch bei Wiederaufnahme der Therapie (noch Replikation trotz suffizienter Spiegel) zu Resistenzen kommen könnte. Fieber. Bei wiederholten Pausen ist das Resistenzrisiko höher. Mathematische Modelle besagen. dass es sowohl in der Auswaschphase der Medikamente (noch geringe Spiegel im Blut.1: Beispiel für Resistenzbildung durch wiederholte Therapiepausen* Datum Jun 97 Okt 99 Dez 99 Jan 00 Feb 00 Mär 00 Apr 00 ART / Besonderheit AZT+3TC+SQV ART-Stop bei Wohlbefinden Diagnose Autoimmun-Hyperthyreose AZT+3TC+NVP (+ Carbimazol) Diagnose Anämie (Hb 7. wenn die ART zu festen Intervallen ab. deren Therapie bei Wiederaufnahme der ART zu einer Anämie führte. Wenn die HBV-wirksame Therapie mit 3TC.238 ART Die Gefahren: Resistenzen. Allerdings kann niemand sagen. kann es zu teilweise .000 1. eine der ersten Untersuchungen zu Therapiepausen (Neumann 1999). Bei einzelnen Pausen scheint die Wahrscheinlichkeit dafür nicht besonders hoch zu sein. Der Anstieg der Viruslast kann sich klinisch als ein retrovirales Syndrom bemerkbar machen. Zeller 2001).oder 3TC-Resistenzen auf (Martinez-Picado 2002.000 74. um sich gegen den Wildtyp durchzusetzen. Zu beachten ist schließlich eine Hepatitis B-Koinfektion. insbesondere bei Patienten mit einer früheren Thrombozytopenie. Bonhoeffer 2000). Auch Thrombozytopenien wurden beschrieben (Ananworanich 2003). die bei Wohlbefinden eine Therapiepause machte. Wahrscheinlich kam es durch das mehrfache An. Ruiz 2007). wenn eine Replikation bei unzureichenden Wirkstoffspiegeln stattfindet und dadurch resistente Mutanten einen Selektionsvorteil gegenüber dem Wildtyp besitzen. Schweighardt 2002. AIDS Virale Resistenzen sind theoretisch immer dann zu befürchten.und angesetzt wird (siehe unten).und Absetzen der ART zu Resistenzen. dass das Risiko zumindest theoretisch nicht gering ist. so dass die ART erneut unterbrochen wurde. Die Symptome ähneln der akuten HIV-Infektion mit Lymphknotenschwellungen. In der Tabelle 10. vor allem wenn die Viruslast auf hohe Werte steigt (Dorman 2000. allgemeiner Schwäche und Krankheitsgefühl (Colven 2000.1 ist eine Patientin beschrieben. die nur eine gewisse Zeit benötigen.400 *Unter der ersten Pause entwickelte die Patientin eine Autoimmunhyperthyreose. ob sich während Pausen letztlich nicht doch resistente Isolate herausbilden können. Tabelle 10. Anschließend Nachweis von Resistenzen gegen NNRTIs und 3TC. Das Blutbild sollte deshalb im Auge behalten werden.000 < 50 63. Ein besonders hohes Risiko besteht. wie schon 1999 die kleine französische COMET-Studie zeigte. M184V CD4-Zellen 288 540 400 260 347 Viruslast 67.

die bislang noch gar nicht untersucht wurden und die den Verlauf – unabhängig von ART. Pausen und Hydroxyurea – günstig beeinflussen dürften. Obgleich noch VirusSpuren im Lymphknoten nachweisbar waren und eine Eradikation somit ausgeschlossen sein dürfte. Während es bei akut infizierten Patienten derzeit noch Versuche gibt. an AIDS zu erkranken. Verglichen mit der Kontrollgruppe traten in der Pausengruppe signifikant mehr AIDS-Erkrankungen auf. In der Schweizer Kohorte war das Progressionsrisiko nicht erhöht (Taffe 2002). in denen sich tatsächlich mit jeder Pause die Zeitspanne bis zum Rebound zu verlängern oder die Geschwindigkeit des Wiederanstiegs zu verlangsamen schien – parallel zu messbar besseren HIV-spezifischen . die Infektion dauerhaft zu kontrollieren. Die Viren wurden rasch unter die Nachweisgrenze gedrückt. Hydroxyurea und die Therapiepausen waren es aber wohl nicht (Bloch 2006). Erstaunlich: Auch ohne ART blieb die Plasmavirämie bislang – seit nunmehr über fünf Jahren – unter der Nachweisgrenze. war das Immunsystem dieses Patienten. Man kann nur raten. Nach zwei kurzen Therapiepausen wurde die ART nach 176 Tagen ganz abgebrochen. mit Pausen die HIV-spezifische Immunantwort im Sinne einer „endogenen Vakzinierung“ zu verbessern und so den Verlauf günstig zu beeinflussen. Je niedriger. offensichtlich in der Lage. am Hydroxyurea oder gar an den Therapiepausen? Niemand weiß bis heute die Antwort. Die randomisierte CPRC064-Studie. in der 270 Patienten mit MDR-Viren und meist deutlichem Immundefekt (Median 144 CD4-Zellen/ l) vor einem Salvage-Regime entweder eine viermonatige Therapiepause machten oder nicht. sind diese Versuche bei chronisch HIV-infizierten Patienten nicht sinnvoll. Diese Studie zeigte. Indinavir und Hydroxyurea begann.000 Kopien/ml eine ART mit DDI. Wann die ART unterbrechen? 239 lebensbedrohlichen HBV-Rebounds mit fulminanter Hepatitis kommen (Sellier 2004). In einer multivariaten Analyse war die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt der Pause entscheidend. auf diese Patienten ganz besonders gut aufzupassen und die Leberenzyme anfangs mindestens alle zwei Wochen zu kontrollieren. dass es bisweilen auch bei höheren CD4-Zellen durch eine Therapiepause zu AIDS kommen kann (siehe unten). wurde sogar wegen eines hohen Progressionsrisikos abgebrochen (Lawrence 2003).10. Allerdings hatten die Patienten fast durchweg eine gute immunologische Ausgangslage. der vor einigen Jahren in einer Berliner Schwerpunktpraxis bei einer Viruslast von rund 80. Neuere Daten aus der SMART-Studie zeigen. Pausen aus immunologischen Überlegungen: obsolet Kaum ein HIV-Patient erlangte je eine solche Berühmtheit wie jener akut HIVinfizierte Mann. Lawrence 2003). eher schon individuelle Wirtsfaktoren. Wir selbst sahen bei 133 Pausen-Patienten nach 24 Monaten gegenüber 266 gematchten Kontrollen kein erhöhtes AIDS-Risiko (Wolf 2005). Das AIDS-Risiko dürfte bei einzelnen Pausen und nur moderatem Immundefekt gering sein. dass schwer immunsupprimierte Patienten während mehrmonatiger Pausen gefährdet sind. der fortan als „The Berlin Patient“ durch die Fachwelt gereicht wurde (Lisziewicz 1999). Bei schwerem Immundefekt steigt das Risiko wahrscheinlich deutlich an (Deeks 2001. Nach vielversprechenden Pilotstudien. desto höher das Risiko. Aber weshalb? Lag es am frühen Therapiebeginn.

ihr Benefit scheint zudem fraglich.000 Kopien/ml lag.240 ART Immunantworten (Ortiz 1999. Kilby 2006. So wurde ein Patient aus Erlangen (Walter 2002) beschrieben. Mehr noch: Kein einziger von 32 Patienten mit einer prä-ART-Viruslast von über 60. Pausen als Strategie bei multiresistenten Viren: obsolet Bei den meisten Patienten mit MDR-Viren kommt es während einer Therapiepause zu einem Verlust der Resistenzen und zu einem allmählichen Wandel zum WildtypVirus („Shift“). einen Effekt von therapeutischen Impfungen durch anschließende Therapiepausen nachzuweisen (Harrer 2005. Dies war bei 21/99 Patienten der Fall. weil diese die virale Fitness kaum beeinträchtigen (Deeks 2001. Eine Verbesserung der HIV-spezifischen Immunantwort bei chronisch Infizierten ist unwahrscheinlich.000 Kopien/ml erreichte anschließend einen Therapieerfolg von unter 5. und bei Wiederaufnahme der Therapie dominieren die Resistenzen schnell wieder (Delaugerre 2001). Sofern der Shift sichtbar wird. Diese Ansätze sind jedoch ebenfalls noch experimentell. Resistenztests während Therapiepausen sind deswegen oft überflüssig.000 Kopien/ml. wenn sie vorher eine Therapiepause unternehmen? Während zwei frühe . Der Setpoint der Viruslast wird also trotz wiederholter STIs nur bei sehr wenigen Patienten (mit meist vorher schon niedriger Viruslast) gesenkt. dass der Wildtyp die resistenten Mutanten nur überwuchert. bei fortgeschrittener und lange behandelter Infektion dauert es länger (Miller 2000. die Dauer von Therapiepausen mit immunmodulierenden Substanzen wie Hydroxyurea (Foli 2004). wenn nach 52 Wochen die Viruslast ohne ART unter 5. Darüber hinaus wurde versucht. da die ersten Mutationen schon nach zwei Wochen aus dem Blut verschwinden (Devereux 1999). Mycophenolat (Garcia 2004). Goujard 2007. Jacobson 2006. Nur vereinzelt gibt es Fälle. Lori 2000. Mitunter ist auch nach längerer Therapiepause keinerlei Shift zu erkennen (Halfon 2005). Länger dauert es bei NNRTIMutationen. in denen Resistenzen „ausgewaschen“ wurden. Angus 2008) zu verlängern. Haslett 2000. Garcia 2001) – machte schließlich die Spanisch-Schweizer SSITT-Studie die Probe aufs Exempel: 133 Patienten unternahmen vier zehnwöchige Therapiezyklen mit jeweils acht Wochen ART und zwei Wochen Pause (Oxenius 2002). Harrer 2008). Es ist davon auszugehen. Können Patienten mit multiresistenten Viren den Effekt einer Salvage-Therapie verbessern. Izopet 2000). Mit speziellen PCRs konnten geringe Mengen resistenter Viren während Therapiepausen noch nachgewiesen werden (Izopet 2000). der trotz intensiver ART keine ausreichende Virussuppression erreichte und daraufhin seine Therapie unterbrach. Goujard 2007. Steroiden (Ulmer 2005) oder Interleukin-2 (Henry 2006. Als Therapieerfolg galt. Bei gering immunsupprimierten Patienten ist der Shift häufiger und schneller. Anschließend wurde die ART permanent abgebrochen. unter denen allerdings bei 5 die Viruslast bereits vor ART niedrig gewesen war. Während der siebenmonatigen Therapiepause kam es zu einer allmählichen Reversion zum Wildtyp. Birk 2001). Therapiepausen aus immunologischen Erwägungen sind daher nicht länger gerechtfertigt. und nach Wiederaufnahme der ART (die nach den vorangegangenen Resistenztests gar nicht hätte wirken dürfen) zu einer mehrjährigen Virussuppression. Es gibt auch Versuche. verschwinden zuerst die PI-Mutationen.

Dieser hat sich auch nach fast fünfjähriger Therapiepause nicht zurückgebildet. auch hier war jedoch makroskopisch kein Benefit erkennbar (Kim 2007). Kim 2007). In einer anderen Studie verbesserten sich dagegen funktionelle Parameter des Fettgewebes nach sechs Monaten Therapiepause. Eine Rückbildung bei längeren Pausen scheint allerdings keineswegs sicher – wir haben eine Patientin. Kein Zweifel: Angesichts des AIDS-Risikos und des äußerst fraglichen Benefits sind Therapiepausen als Salvage-Strategie nicht gerechtfertigt. Fazit: Mag es theoretisch auch begründbar sein. Ob sich eine klinisch manifeste Lipodystrophie bessert. Sie soll dennoch kurz dargestellt werden. in denen sich die Dauer der Pause nach der immunologischen Situation richtet. Benson 2006. Katlama 2004). in denen sich kein virologischer Vorteil und obendrein sogar ein erhöhtes AIDS-Risiko unter Therapiepausen ergab (Lawrence 2003+2006. Eine weitere Studie fand dagegen keinen Effekt (Negredo 2006). Eine Substudie von SMART (siehe unten) zeigte einen moderaten Benefit auf das periphere Fett und auf die Lipide durch CD4-Zellgesteuerte Pausen (Visnegarwala 2007).10. Unterschieden wird dabei zwischen der strukturierten intermittierenden Therapie mit festen Intervallen und zwischen CD4-Zell-gesteuerten Pausen. Was ist mit Lipodystrophie und mitochondrialer Toxizität? In einigen Studien wurde gezeigt. die auf ein leicht reduziertes Frakturrisiko während der Pausen hinweisen. dass sich die mitochondriale DNA unter Therapiepausen regenerieren kann (Cote 2002. allerdings erst nach einigen Monaten. ist ebenfalls nicht bewiesen. die in der Serokonversion therapiert wurde und nach eineinhalb Jahren einen „Buffalo Hump“ entwickelte. Kurze Therapiepausen blieben ohne Effekte auf morphologische Veränderungen (Hatano 2000). ist offen.die Zahlen. sind allerdings noch klein (Grund 2008). steht mittlerweile eine überwältigende Zahl von Studien dagegen. Kann man dies nutzen und durch ultrakurze Therapiepausen Medikamente einsparen bzw. Walmsley 2007). In SMART gab es zudem Hinweise dafür. Derzeit scheint es fraglich. Strukturierte intermittierende Therapie: in den ersten Tagen und Wochen nach Absetzen der ART ist die Viruslast meistens noch sehr niedrig und das Resistenzrisiko vermutlich gering (Bonhoeffer 2000). ob dies das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen relevant zu senken vermag. dass mit einzelnen oder wiederholten Pausen so viel an antiretroviraler Therapie eingespart werden kann. aus Sorge um Langzeittoxizitäten eine Therapiepause zu unternehmen: die aktuelle Datenlage liefert dafür noch keine überzeugenden Argumente. dass die Knochendichte unter kontinuierlicher Therapie etwas mehr abnimmt als unter Therapiepausen . In der SMART-Studie war das Risiko kardiovaskulärer und metabolischer Komplikationen während der STIs sogar erhöht (siehe unten). Mussini 2005. Kosten und Langzeittoxizitäten reduzieren? In zwei NIH-Pilotstudien nahmen Patienten ihre . Wann die ART unterbrechen? 241 Studien einen Vorteil suggerierten (Miller 2000. dass sich dies günstig auf das kardiovaskuläre Risikoprofil auswirkt. Kann man diese durch Therapiepausen einsparen? Obwohl erhöhte Transaminasen oder Lipide relativ schnell nach Absetzen der Therapie sinken (Hatano 2000. Pausen zur Reduktion von Toxizität: Effekt fraglich ART hat Nebenwirkungen. Wolf 2005). Ghosn 2005. Beatty 2006. Ruiz 2003.

hatten einen guten Immunstatus und eine langjährige Virussuppression. in denen CD4-gesteuerten Pausen mit einer kontinuierlich fortgeführten ART verglichen werden (Tabelle 10. andere Schlussfolgerungen. weshalb die Studie vorzeitig gestoppt wurde (Dybul 2003). allerdings nicht in der französischen WINDOW-Studie (jeweils zwei Monate Pause und Therapie. ebenso in einer italienischen Studie (Palmisano 2007). Skiest 2004. individualisierte Strategie zu unterscheiden. dass sich die Ergebnisse zum Teil beachtlich unterscheiden. Niemand weiß derzeit. nämlich Trivacan und SMART. ART nur an Werktagen? In der FOTO-Studie („Five On. es ist verdächtig ruhig geworden um diesen Ansatz. Größere Studien lassen auf sich warten. Nach 48 Wochen war die Viruslast bei 26/29 Patienten (90 %) unter der Nachweisgrenze. Auch in der SSITTStudie (zwei Wochen Pause. Im Klartext: Wenn die Nukes wackeln. Nach 44-84 Wochen stiegen weder Viruslast. Während TIBET. zwei Monate Therapie) gab es einige Resistenzen (Yerli 2003). bis ein immunologischer Schwellenwert unterschritten ist und dann wieder begonnen. feste Pausen sind wohl in jedem Fall ungünstig. ART wird bei guten CD4-Zellen unterbrochen. Bereits nach kurzer Zeit kam es bei 19 von 36 Patienten zu einem virologischen Therapieversagen. dagegen sanken die Lipide (Dybul 2001). ist eine solche On-off-Strategie sehr problematisch. . Staccato oder ACTG 5170 zu dem Resultat kamen. In einer randomisierte NIH-Studie kam es im PausenArm (ein Monat Pause. Eine dreiarmige Studie aus Thailand hat jedenfalls schon negative Erfahrungen mit 7-on-7-off gemacht (Cardiello 2005). Auch CD4-Zellen und HIV-spezifische Immunantwort blieben unverändert. Die Ursache für dieses schlechte Ergebnis schien vor allem daran zu liegen. Two Off“) wurde sie von Montag bis Freitag eingenommen und am Wochenende pausiert (= 28 % Ersparnis). dass die Patienten zum großen Teil mit NRTIs vorbehandelt worden waren. ob dies langfristig nicht doch ein höheres Resistenzrisiko bedeutet. dass dieser Ansatz sicher ist und ein erheblicher Teil der Medikamente eingespart werden kann (Maggiolo 2004. Es wird deutlich. Charreau 2008). Einige der Patienten hatten allerdings mehrere Blips. In der afrikanischen DART-Studie war sogar das AIDS-Risiko während fester. Mussini 2005). möglicherweise aufgrund der langen Halbwertszeit (Cohen 2007). zwei Monate Therapie) signifikant häufiger zu virologischem Therapieversagen und Resistenzen gegen NNRTIs und gegen 3TC. Bemerkenswert: bei keinem Patienten unter Efavirenz war sie angestiegen. zogen zwei Studien. noch provirale DNA. Sie haben sich als resistenzanfällig erwiesen. dass CD4gesteuerte Pausen zumindest klinisch sicher sind. CD4-gesteuerte Pausen: Von starren Intervallen ist eine CD4-gesteuerte. Die Patienten hatten zuvor mindestens drei Monate eine Viruslast unter der Nachweisgrenze.242 ART ART sieben Tage.2). Viele nicht-randomisierte Studien mit unterschiedlichen Design und Patientenpopulationen kamen zu dem Ergebnis. um sie dann jeweils für sieben Tage zu pausieren (Dybul 2001+2004). dreimonatiger Therapiepausen erhöht (DART 2008). Fernandez 2005. Die Patienten der Pilotstudien waren zudem selektioniert. Längere. Inzwischen gibt es einige randomisierte Studien.

318 Zentren aus 33 Ländern hatten insgesamt 5. für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl. Kontinuierliche Therapie versus CD4-gesteuerte Pausen Studie. Quelle TIBET. .472 der geplanten 6.3: Ereignisse in SMART. Die Baseline-Daten beider Gruppen unterschieden sich angesichts der enormen Patientenzahlen erwartungsgemäß nicht.7)* 1. 10.2 (148) Hazard Ratio** 2.5)* 1. dass man den weitreichenden Entschluss zum Abbruch fasste. BL = Baseline. Dies galt sowohl für schwere OI als auch für Malignome. sondern sogar häufiger waren (siehe Tabelle 10.1 (39) 4. sonst aber klinisch sicher (kein einziger AIDS-Fall) SMART. FU = Follow-up. Risiko nur bei niedrigem Skiest 2007 CD4-Nadir erhöht LOTT.3 und die SMART-Website: http://www.0-1.8 (65) hepatische Ereignisse Grad IV Toxizität 5. Wann die ART unterbrechen? 243 Tabelle 10.6 (1.smart-trial.2-2. dass die Therapiepausen zu einem zu erhöhten Mortalitäts. dass kardiovaskuläre Ereignisse im Pausen-Arm nicht (wie gehofft) seltener.9)* 1. Insbesondere die Ergebnisse von SMART sorgten für Aufsehen. jeweils auf 100 Patientenjahre (El Sadr 2006) Therapiepausen Krankheitsprogression oder Tod 3. El Sadr 5472 > 350 Morbiditäts. doch insgesamt wohl so eindeutig erhöht. Ruiz 2007 n 201 BLCD4 > 500 > 6 Mo CD4Restart < 350 oder VL >100.000 < 250 Wesentliche Resultate im Pausen-Arm gegen über kontinuierlicher Therapie Mehr Beschwerden durch ARS.7 (1. 430 > 350 < 350 Klinisch sicher (etwas mehr NW im ARTAnanworanich Arm. Das Data Safety Monitoring Board kam im Januar 2006 zu dem Schluss.10. Maggiolo 329 > 700 < 350 Klinisch sicher: mehr Pneumonien. dafür 2009 weniger kardiovaskuläre Ereignisse im Pausenarm. In dieser größten randomisierten HIV-Studie aller Zeiten waren die Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350. Tabelle 10. im Pausen-Arm mehr Candidosen). 1.org/news. kein erhöhtes Resistenzrisiko ARS = Akutes retrovirales Syndrom.2: Randomisierte Studien.2 (1. 167 > 350 < 250 Insgesamt sicher.1-2.8 (30) 1. Die von der Pharmaindustrie unabhängige Studie war – was die Beteiligung angeht – weltweit extrem erfolgreich gewesen. Danel 326 > 350 < 250 Morbidität signifikant erhöht (verdoppelt).0 (173) *Signifikanter Unterschied **95 % Konfidenzintervall Kontrolle 1.3 (47) 0.000 Patienten rekrutiert. NW = Nebenwirkungen.9-3.und Mortalitätsrisiko niedrig.7 (120) Tod 1. renale.5) Hinzu kam die überraschende Beobachtung. mehr NNRTI-Resistenzen. 2006 aber signifikant erhöht! Siehe Tab.5 (55) Kardiovaskuläre. 2006 kein Hinweis für Resistenzen ACTG 5170. Zwar war das Risiko insgesamt niedrig. 2006 aufgrund invasiver bakterieller Infektionen Staccato.htm).und Morbiditäts-Risiko führen – in dem Pausenarm wurden während des Follow-Ups von 17 Monaten etwa doppelt so viele AIDS-Erkrankungen beobachtet.8 (1.3 Trivacan.

Gemessen an den in SMART beobachteten AIDS/Todesraten hätten in Staccato mindestens 17 Fälle auftreten müssen – stattdessen gab es keinen einzigen. . Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers. Neuere Untersuchungen zeigten. Wieviele Patienten haben überhaupt eine Pause gemacht. sondern auf Krebserkrankungen. Wenn der Patient eine Therapiepause dennoch unbedingt wünscht. Warum waren diese Patienten ünerhaupt in die SMART-Studie aufgenommen worden? Die meisten Todesfälle in der Pausen-Gruppe waren zudem nicht auf AIDS zurückzuführen (nur 4 gegenüber 3 Fälle in der Kontrollgruppe). die normalerweise nicht mit der HIV-Infektion assoziiert sind (11 versus 5). Auch über die vermehrten kardiovaskulären. ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. dass die klinischen und immunologischen Nachteile durch Therapiepausen bestehen bleiben. die dies eigentlich nicht hätten tun dürfen? Wieviele Patienten mit chronischer Hepatitis B erlebten während der Pause einen HBVRebound. sowie auf kardiovaskuläre Ereignisse (7 versus 4). dass die Mehrheit der Patienten. Auch wenn man über die jeweiligen Grenzwerte für Therapiebeginn und -pause diskutieren kann. Die Pause wird meist sowieso gemacht.eine zweite SMART-Studie mit anderen Grenzwerten wird es nicht so bald geben. was dann zu einem kardiovaskulären Ereignis führte? Trotz dieser Fragen bleibt das Fazit: Nach SMART ist es schwer. dass durch Therapiepausen die Lebensqualität verbessert wird. Es bleiben allerdings auch nach SMART einige Fragen offen. Patienten sollten deshalb heute ermutigt werden. ein vernünftiges Argument für Therapiepausen zu finden. die in SMART ein Kaposi-Sarkom oder ein Lymphom entwickelten. wonach das Risiko eines AIDS-definierenden Malignoms während der Therapiepausen signifikant erhöht war (Silverberg 2007).244 ART Auch die Lebensqualität besserte sich nicht unter Therapiepausen . bereits in früheren Jahren an diesen AIDS-Erkrankungen gelitten hatten. zieht nicht mehr. Vor allem der Hinweis. Unter engmaschiger Überwachung ist das Risiko klinischer Komplikationen eher gering. bei wie vielen Patienten wurde während der Pause auch die Begleitmedikation (Statine?) gestoppt. relativiert sich angesichts der Tatsache. renalen und hepatischen Ereignisse in der Pausen-Gruppe kann nur spekuliert werden. Auch Todesfälle mit unklarer Ursache waren in der Pausengruppe häufiger (15 versus 3). einer mit 430 Patienten auch nicht eben kleinen Studie. wieviele Patienten mit früherer HIVAN entwickelten renale Probleme. auch wenn die ART wieder aufgenommen wird (El Sadr 2008).sie verschlechterte sich sogar (Burman 2008). die ART fortzuführen. um auf etwaige Nebenwirkungen reagieren zu können. die möglicherweise etwas zu niedrig angesetzt worden waren . Auffällig war zum Beispiel die hohe Inzidenz klinischer Ereignisse im Vergleich mit Staccato. Angesichts der neuen Substanzklassen ist zudem die Auswahl größer geworden. sollte dieser Wunsch respektiert werden. Auch der Hinweis.

HIV transmission after suspension of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2008. Lancet 2006. et al. AIDS). Vaida F. Vernazza PL. Le Braz M. Beatty G. Recurring thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with HIV infection. 6:757-761. Fauci AS. Wann die ART unterbrechen? 245 Praktische Hinweise für Therapiepausen § § § § Wenn die ART keine Probleme macht.47:185-93. Ananworanich J. J AIDS 2001. Bernasconi A. Rembiszewski M. Ananworanich J. Quan D. . 49:142-50. Die Pause wird meist sowieso gemacht. Bonhoeffer S. Hunt P.10. et al. 42: 192-202. Nuesch R. 37:723-5. The impact of episodic CD4 cell count-guided antiretroviral therapy on quality of life. et al. Phanuphak N. Kinetics of HIV-1 RNA and resistance-associated mutations after cessation of antiretroviral combination therapy. J AIDS 2008. et al. Ostrowski M. Svedhem V. immunologische (CD4Abfall) und virologische (Resistenzen) Konsequenzen sprechen. et al. Nat Med 2000. Birk M. Patienten. The role of hydroxyurea in enhancing the virologic control achieved through structured treatment interruption in primary HIV infection: final results from a randomized clinical trial (Pulse). et al. Re-emergence of HIV after stopping therapy. Charreau I. Lane HC. 14:2313-22. Neuhaus J. Roediger MP.22:737-40. AIDS 2000. randomized trial of structured treatment interruption for patients with chronic HIV type 1 infection. Relationship between pre-existing viral reservoirs and the re-emergence of plasma viremia after discontinuation of HAART. Patienten müssen wissen. Chun TW. 368: 459-65. Hirschel B. Benson CA. Ein positiver Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse oder Lipodystrophie ist nicht bewiesen. Bernasconi E. dass die Infektiösität steigt – auch nach langer Suppression ist die Viruslast nach 4-6 Wochen wieder auf dem alten Level. Clin Infect Dis 2003. Clin Infect Dis 2005. ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. es wird meist der Wildtyp gemessen. 49:416-21. Episodic antiretroviral therapy increases HIV transmission risk compared with continuous therapy: results of a randomized controlled trial. Friedland G. et al. Der Patientenwunsch nach einer Pause sollte respektiert werden. Vorsicht bei HBV-Koinfektion (Gefahr des Wiederaufflammens der Hepatitis)! CD4-Zellen (auch prozentual). Grund B. et al. Chun TW. Die Resistenzgefahr ist möglicherweise bei NNRTIs höher (robustere Regime wählen und NNRTIs möglichst einige Tage vorher absetzen – HWZ beachten). Darbyshire J. Gayet-Ageron A. Viruslast und Blutbild (Thrombozyten!) während der Pausen monatlich kontrollieren. Während Therapiepausen sind Resistenztests nicht sinnvoll. Tangre P. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. Bloch MT. Cardiello PG. Nixon DF. J AIDS 2006. et al. Havlir DV. Wu AW. Jeanblanc G. Ortiz GM.27:209. Risks and benefits of structured antiretroviral drug therapy interruptions in HIV-1 infection. Smith A. Angus B. Costs of intermittent versus continuous antiretroviral therapy in patients with controlled HIV infection: a substudy of the ANRS 106 Window Trial. 194: 1309-18. Smith DE. Sonnerborg A. Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers. A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. TILT: a randomized controlled trial of interruption of antiretroviral therapy with or without interleukin-2 in HIV-1 infected individuals. Tambussi G. Davey RT Jr. Lampe F. Vorher über klinische (retrovirales Syndrom. Grund B. Burman W. 40:594-600. Antivir Ther 2006. et al. J Infect Dis 2006. Hassink E. J AIDS 2008. Burman WJ. A prospective. AIDS 2008. die nach heutigen Maßstäben „zu früh“ mit ART begonnen haben. Rechtzeitig wieder mit ART anfangen! § § § § § § § § Literatur Ananworanich J. gibt es keinen Grund sie abzusetzen! Zur Rückbildung von Resistenzen oder aus immunologischen Überlegungen – also unter „strategischen“ Gesichtspunkten – sind Pausen nicht sinnvoll. 15: 1359-68. 11: 315-9. nach der SMART-Studie ist er eher fraglich. Davey RT Jr. AIDS 2001. Nature 1999. CD4-guided scheduled treatment interruptions compared with continuous therapy for patients infected with HIV-1: results of the Staccato randomised trial. Engel D. 401:874-5. können wahrscheinlich relativ gefahrlos pausieren.

two-days-off (FOTO) study. de Wolf F. Antivir Ther 2004. Long-term persistence of HIV with drug resistance after CD4 cell count-guided structured treatment interruption. 9:123-32. Rivas P. Fixed duration interruptions are inferior to continuous treatment in African adults starting therapy with CD4 cell counts < 200 cells/microl. Loveday C. Retroviral rebound syndrome after cessation of suppressive ART in three patients with chronic HIV infection. J Infect Dis 2006. Rate of HIV-1 RNA rebound upon stopping antiretroviral therapy. 183: 36-50. AIDS 2008. promotes host control of HIV replication: the results of AIDS Clinical Trials Group 5068. Devereux HL. Spritzler J. Moh R. Mutation takes no vacation: can structured treatment interruptions increase the risk of drug-resistant HIV-1? J AIDS 2000. AIDS 2005. Danel C. Re-occurrence of HIV-1 drug mutations after treatment re-initiation following interruption in patients with multiple treatment failure. . Delaugerre C. partially blinded phase 2 trial of antiretroviral therapy. Marcellin F. Bauerle M. et al. 11:F79-84 Deeks SG. Lanoy E. Interruption of antiretroviral therapy initiated during primary HIV-1 infection: impact of a therapeutic vaccination strategy combined with interleukin (IL)-2 compared with IL-2 alone in the ANRS 095 Randomized Study. Johnson MA. Craib KJ. Liegler T. Shen Z. Abstract 36. HIV-specific immunizations. immunologic. AIDS 2005. DART. et al. 98: 15161-6. et al. Pre-HAART HIV burden approximates post-HAART viral levels following interruption of therapy in patients with sustained viral suppression. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. Helm M. et al. Valantin MA. Evidence that intermittent structured treatment interruption.interleukin 2: results of ACTG A5102. et al. Yoder C. AIDS Res Hum Retroviruses 2007. Clin Infect Dis 2005. Hooton TM. and prevent loss of CD4 and onset of resistance during structured treatment interruptions. et al. AIDS 1999. Boston. Boston Harrigan PR. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. Dynamics of viral load rebound and immunological changes after stopping effective antiretroviral therapy. Continuous antiretroviral therapy (ART) decreases bone mineral density: results from the SMART study.246 ART Cohen CJ.12:1273-83. 14th CROI 2008. 188:388-96. Montaner JS. 14: 1357-63. Whaley M. Transient overshoot of HIV-1 viraemia after early discontinuation of antiretroviral treatment: role of target cell availability. immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption. Dybul M. et al. 10:285-300 Harrer T. Miller KD. Vogel S. Xerridat B. Fagard C. 194: 623-32. et al.22:237-47. AIDS 2000. 367: 1981-9. Short-cycle structured intermittent treatment of chronic HIV infection with highly active antiretroviral therapy: effects on virologic. Kim MJ. 346:811-20. et al. Sheble-Hall AG. Souryis C. AIDS 2000. The virological and immunological consequences of structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection. Kilby JM. Hendel-Chavez H. but not immunization with ALVAC-HIV vCP1452. 15th CROI 2008. HIV-1 and T cell dynamics after interruption of HAART in patients with a history of sustained viral suppression. Harrer E. Khiri H. Cohen CJ. 18:217-26. Maserati R. 25: 398-402. AIDS 2004. Plana M. et al. Izopet J. Goujard C. Ferstl B. Wirden M. Bandelier CY. et al. AIDS 1997. Abstract H-2312. Morse GD. Strong HIV-specific CD4+ T cell responses in a cohort of chronically infected patients are associated with interruptions in anti-HIV chemotherapy. Leclercq P. 13: F123-7. Dybul M. Garcia F. Pilot study of a novel short-cycle antiretroviral treatment interruption strategy: 48week results of the five-days-on. Nat Med 2000. 19:439-41. et al. Harrington RD. Immunogenicity and efficacy of an MVA-nef vaccine in a randomized controlled phase-II-study in HIV-1-infected patients with CD4 counts >250/µl followed by structured treatment interruption. HIV type 1 quasi species that rebound after discontinuation of HAART are similar to the viral quasi species present before initiation of therapy. Crandall KA. Yoder C. J Infect Dis 2000. Lange K. et al. et al. and interleukin-2 cycles to promote efficient control of viral replication (ACTG A5024). Davey RT Jr. Shift in HIV resistance genotype after treatment interruption and short-term antiviral effect following a new salvage regimen. 14: 1935-42. Vidal C. 189:1974-82. Spach DH. Barasolo G. 15: F29-40. Halfon P. J Infect Dis 2001. PNAS 2001. 48th ICAAC 2008. 19:1713-4. Imamichi H. et al. http://www. Washington. No benefit of a structured treatment interruption based on genotypic resistance in heavily pretreated HIV-infected patients. Bucy RP. et ak. 355: 2283-96. Abstract 716. De Jong MD. Kaplan AH. N Engl J Med 2006. A 6-month interruption of antiretroviral therapy improves adipose tissue function in HIV-infected patients: the ANRS EP29 Lipostop Study. Yoder C. Dorman KS. CD4-guided structured antiretroviral treatment interruption strategy in HIV-infected adults in west Africa (Trivacan ANRS 1269 trial): a randomised trial. 181: 1264-72. Cote HC. Ann Intern Med 2000. de Boer RJ. Yoder CP. J Infect Dis 2003. et al. Chun TW. J AIDS 2004. 42: 140-8. 41:390-4. Cherng DW. Katzenstein D. 13: F59-62. El-Sadr WM. Wrin T. Massip P. 6:736-737. Garcia F. and the Insight SMART Study Group. McLaughlin KA. et al. et al. Lundgren JD. Daucher M. 133: 430-4. Colven R. AIDS 2000. Metabolic and anthropometric consequences of interruption of HAART. Ortiz GM. 96:15109-14. Rapid decline in detectability of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. JID 2006. Hatano H. Colson AE. et al. Dewar R. El-Sadr W et al (SMART Study Group). AIDS 1999. Jacobson JM. A pilot study evaluating time to CD4 T-cell count <350 cells/mm(3) after treatment interruption following antiretroviral therapy +/. Carr A. Strategies to decrease viral load rebound. Plana M. Antivir Ther 2007. Katlama C. Long-cycle structured intermittent versus continuous HAART for the treatment of chronic infection with HIV: effects on drug toxicity and on immunologic and virologic parameters. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). Nies-Kraske E. Brumme ZL. Biphasic decline of CD4 cell count during scheduled treatment interruptions. Antivir Ther 2005. Zhang L.pnas. et al. Ktorza N. A randomized. et al.org/cgi/content/full/98/26/15161 Dybul M. 15: 2189-91. et al. and efavirenz for the treatment of chronic HIV infection. Nixon DF. Pat Bucy R. et al. et al. Natarajan V. Foli A. Sinsheimer JS. HIV-1 rebound after anti-retroviral therapy. Henry K. Jaeger H. Youle M. Plana M. HIV Clin Trials 2007. Grund B. Ananworanich J. AIDS 2005. et al. 13: F79-86 Ghosn J. et al. and toxicity parameters.23:1105-13. AIDS 1999. Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: safety. Neaton JD. Arnedo M. Dominguez S. 36:823-830. N Engl J Med 2001. AIDS 2001. J Infect Dis 2004. Minga A. et al. Penaranda G. Hatano H. Long-term follow-up of asymptomatic HIV-infected patients who discontinued antiretroviral therapy. PNAS 1999. Bhat N. 344: 472-80. Mildvan D. et al. AIDS 2001. Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV-infected patients with detectable viremia. J Acquir Immune Defic Syndr 2006. Gourlain K. 19:1643-7. Haslett PA. Mouroux M. A proof-of-concept study of short-cycle intermittent antiretroviral therapy with a once-daily regimen of didanosine. N Engl J Med 2002. lamivudine. 194:1672-6. Garcia F. Ho DD.8:19-23. Fernandez Guerrero ML. Lancet 2006. Effect of mycophenolate mofetil on immune response and plasma and lymphatic tissue viral load during and after interruption of HAART for patients with chronic HIV infection: a randomized pilot study. Re-initiation of ART in the CD4-guided ART interruption group in the SMART study lowers risk of opportunistic disease or death. Nies-Kraske E. et al. 14: 2247-55.

Neuhaus J. AIDS 2007. Wit FW. Borghi V. Stimulation of HIV-specific cellular immunity by structured treatment interruption fails to enhance viral control in chronic HIV infection. Abstract 803. R: 13-18. 15: 1904-6. Gunthard HF. Giuliano M. et al. Low P. Hirschel B. Pinti M. 31:137-46. J Infect Dis 2003. 14th CROI 2007. et al. Los Angeles. 19:1627-1633. Antoniou A. 13th CROI 2006. J AIDS 2004. et al. et al. Scand J Infect Dis 2004. Maggiolo F. Ripamonti D. Muller M. Grant RM. 16: 747-55. Antivir Ther 2003. Gunthard HF. Negredo E. 188:977-985. Charlois C. Tuldra A. AIDS 2002. Porter K. Lawrence J. Fatal interruption of a 3TC-containing regimen in a HIV-infected patient due to re-activation of chronic hepatitis B virus infection. Morales-Lopetegi K. Miller V. Palmisano L. 46:39-47. Airoldi M. Denver. Thomas A. Risk of cancers during interrupted antiretroviral therapy in the SMART study. Ulmer A. 16:2342-2344. AIDS 2008 Dec 24. Su Z. Bugarini R. It is safe to stop antiretroviral therapy in patients with preantiretroviral CD4 cell counts >250 cells/microL. Emergence of drug-resistant HIV-1 variants in patients undergoing structured treatment interruptions. 37:1351-7. Mondy K. Blanckenberg DH. Low dose prednisolone reduces CD4+ T cell loss in therapy-naive HIV-patients without antiretroviral therapy. et al. et al. Lewis MG. et al. Brinkman K. 349: 837-46. Stirnadel HA. et al. Control of SIV rebound through structured treatment interruptions during early infection. Harrer T. Disadvantages of structured treatment interruption persist in patients with multidrug-resistant HIV-1: final results of the CPCRA 064 study. 19:345-8. et al. 99:13747-52. Rodriguez-Santiago B. NEJM 2003. et al. Ortiz GM. CD4 cell-monitored treatment interruption in patients with a CD4 cell count > 500 x 106 cells/l. et al. 42: 554-61. 10:56-62. CD4-guided ART on peripheral limb fat and metabolic parameters: the SMART body composition substudy. Impact of occasional short interruptions of HAART on the progression of HIV infection: results from a cohort study. Effect of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4+ T cell decline in HIV-infected patients: implications for intermittent therapeutic strategies. 43: 169-78. Gregis G. et al. Frietsch B. et al. 13: 677-83. Calvez V. et al. AIDS 2005. et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006. et al. et al. et al. Determinants of virologic and immunologic outcomes in chronically HIV-infected subjects undergoing repeated treatment interruptions: the ISS-PART study. J AIDS 2002. AIDS 2002. AIDS 2007. Sabin C. prospective trial. Interruption of antiretroviral treatment in HIV-infected patients with preserved immune function is associated with a low rate of clinical progression: a prospective study by AIDS Clinical Trials Group 5170. Antivir Ther 2001. J Infect Dis 2007. Silverberg MJ. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. et al. 21: 169-78. Taffe P. Grund B. et al. HIV-1-specific immune responses in subjects who temporarily contain virus replication after discontinuation of HAART. Fumaz CR. et al. AIDS 2005. et al. et al. Mussini C.retroconference. et al. Thorne A. Procaccianti M. HIV-1 rebound during interruption of HAART has no deleterious effect on reinitiated treatment. AIDS 1999. Mayers DL. Ruiz L. Maggiolo F. Fagard C. PNAS 2002. 36:533-5. J AIDS 2007. Bedini A. Visnegarwala F. Abstract 758. Hullsiek KH. Oxenius A.45:418-25. Psychological impact of structured treatment interruptions in patients with prolonged undetectable HIV-1 viral loads. Effect of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4 T cells: a controlled. . 42: 203-6.org/2007/Abstracts/29260. Lori F. Bonjoch A. 18:439-46. Virological and immunological effects of treatment interruptions in HIV-1 infected patients with treatment failure. J AIDS 2007. Morrow P.10. et al. Schweighardt B. Walter H. et al. Effect of prolonged interruption of ART on mitochondrial toxicity. 140. 340:1683-4. Ferrer MJ. Neumann AU. 16:895-9.21:1957-63. Wrin T. Wolf E. Hullsiek KH. Eur J Med Res 2005. Science 2000. Skiest DJ. Puig J. Selection of drug-resistant HIV-1 mutants in response to repeated structured treatment interruptions. AIDS 2005. Hertogs K. Abstract: http://www. AIDS 2004. Rosenberg E. J Infect Dis 2002. Thackeray LM. Tubiana R.htm Walmsley SL. The effects of intermittent. Lisziewicz J. Martinez-Picado J. Long-term consequences of treatment interruptions in chronically HIV-1-infected patients. Callegaro A. Tebas P. Touloumi G. Safety of long-term interruption of successful antiretroviral therapy: the ATHENA cohort study. 19:28794. Duvivier C. J AIDS 2006. Price DA. et al. Gomez G. Hoffmann C. Xu J. et al. et al. A prospective randomized controlled trial of structured treatment interruption in HIV-infected patients failing HAART (Canadian HIV Trials Network Study 164). 6: 191-3. 186:851-4. Clevenbergh P.195:1426-36. 8:411-5. Skiest DJ. Eur J Med Res 2005. AIDS 2001. Ruiz L. et al. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. Nixon DF. Drug resistance mutations during structured treatment interruptions. Walker SA. AIDS 2002. Ribera E. Sellier P. 290:1591-3. Zeller V. J Acquir Immune Defic Syndr 2006. Henry K. Mussini C. Bower M. Bucciardini R. Loutfy MR. De Felipe B. Havlir DV. No evidence for persistence of multidrug-resistant viral strains after a 7-month treatment interruption in an HIV-1Infected Individual. Yerly S. Rickenbach M. et al. Highly active antiretroviral therapy interruption: predictors and virological and immunologic consequences. Quinzan G. J Clin Invest 1999. Allen B. Lieberman J. et al. Bertisch-Mollenhoff B. 14: 2857-67 Molina-Pinelo S. Vivancos J. Pantazis N. Thymic volume predicts CD4 T-cell decline in HIV-infected adults under prolonged treatment interruption. Pseudo-primary infection syndrome following discontinuation of antiretroviral therapy. Antiretroviral therapy interruption guided by CD4 cell counts and plasma HIV-1 RNA levels in chronically HIV-1infected patients. Mazeron MC. Control of HIV despite the discontinuation of antiretroviral therapy. AIDS 2000. Ortiz GM. Trkola A. et al. Paredes R. 10:105-9. NEJM 1999. Wann die ART unterbrechen? 247 Lawrence J. Effect of treatment interruption monitored by CD4 cell count on mitochondrial DNA content in HIV-infected patients: a prospective study. CD4 cell-guided scheduled treatment interruptions in HIV-infected patients with sustained immunologic response to HAART.

0 4. Sie liefert nicht nur wertvolle Hinweise darauf. wenn die Viruslast um eine oder mehrere Zehnerpotenzen ansteigt oder absinkt. Früher verwendete Surrogatmarker wie p24.0 4. da sie keine zusätzliche Informationen liefern.bzw. Ghani 2001. sondern ist gleichzeitig der entscheidende Wert für die Frage.0 6.248 ART 11. bei der umfangreichere Untersuchungen sinnvoll sind.0 1.7 5. Zum Thema der Resistenzbestimmung siehe das Kapitel Resistenzen. Kopienzahl 10 50 100 500 1000 10000 50000 100000 1000000 Log10 1. ob eine Therapie erfolgreich ist. Neben der CD4-Zellzahl ist die Viruslast zum wichtigsten Surrogatmarker der HIV-Infektion geworden (Hughes 1997. Sie wird in Viruskopien/ml (andere Bezeichnung: Genomäquivalente) angegeben. also die ganze Zahl und den Logarithmus. wie hoch das Risiko einer Krankheitsprogression ist und ob eine antiretrovirale Therapie notwendig ist. Zur Erstvorstellung. beide Werte. siehe ebenfalls das entsprechende Kapitel. Phillips 2004). CD4-Zellen. HBV-Infektion hat sich die standardisierte Angabe der Viruslast in Internationalen Einheiten/ml (International units/ml) bisher nicht durchgesetzt.0 Viele Labore sind dazu übergegangen. . Gemessen wird bei der Viruslastbestimmung die Menge der HIV-RNA (Erbsubstanz des Virus). Anders als bei der HCV.0 2. Diese ist entweder eine natürliche. Von einer Veränderung um eine oder mehrere „Logstufen“ ist die Rede. Neopterin oder ß2-Mikroglobulin sind seitdem überflüssig geworden.7 2. Routinechecks und Plasmaspiegel kurz besprochen.7 3. Christian Noah Welche Laborparameter sollten routinemäßig kontrolliert werden? Welche Werte sind dabei zu erwarten? Im Folgenden werden Viruslast. Mellors 1997. anzugeben. Lyles 2000. Auf sie kann verzichtet werden. gibt die Viruskonzentration im Blut an. die direkt mit der Anzahl der Viren korreliert. Monitoring der ART Christian Hoffmann. Viruslast Die Viruslast. ganze Zahl oder eine logarithmische Zahl. auch als „Virusload“ oder „Viral load“ bezeichnet.

Sie können nur grobe Richtwerte liefern. In einer Metaanalyse lag der Unterschied bei 41 % bzw. Sogar bei so genannten Elite Controlers.5 Logstufen als nicht signifikant. sollten allerdings die messbedingten Schwankungen berücksichtigt werden. Die Methoden unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihrer Nachweisgrenzen als auch hinsichtlich des linearen Bereichs. Dies bedeutet.11. während bei anderen Patienten trotz vermeintlich eher niedriger Viruslast ein schneller Abfall zu beobachten ist.23 log (95 % Konfidenzintervall 0. vorhandene weiter entwickelt. wird noch diskutiert. bei denen die CD4-Zellen auch trotz hoher Viruslast relativ lange stabil bleiben. Ob sich dieses Phänomen auf die Therapieindikation auswirken soll. Der Markt der Testsysteme ist derzeit sehr dynamisch. Nach Bindung von markierten DNA-Fragmenten (Sonden) erfolgt dann die Detektion.9 log/ml (entspricht ca.000 Kopien/ml (gelegentlich auch schon ab über 50. wird oft ein Abfall der CD4-Zellen beobachtet (Stellbrink 2008). In Deutschland wird die RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) am häufigsten verwendet. Weniger genutzt werden die b-DNA (Branched DNA) oder NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification). 20. Die Grenzen sind dabei jedoch fließend. Darüber hinaus versuchen neben den etablierten Herstellern auch andere Firmen wie Qiagen Marktanteile zu gewinnen. Roche setzt weiterhin auf die RT-PCR.wie bisher . Individuell kann sich die Höhe der Plasmavirämie sehr unterschiedlich auf den Immunstatus auswirken. deren Viruslast auch ohne ART außerordentlich niedrig ist. So gelten Veränderungen von weniger als 0. Der Grund ist unklar. Obwohl sie reproduzierbare Werte verspricht. innerhalb dessen eine Messung zuverlässig bzw. will diese aber durch Anwendung der sogenannten "Dual-Target-Detektion" sicherer machen. So bietet Siemens zusätzlich zur b-DNATechnologie auch eine RT-PCR an.31 log) (Napravnik 2002). Monitoring der ART 249 Bewertung Je höher die Viruslast. Lyles 2000. reproduzierbar ist. Versagt die Vervielfältigung in einem Abschnitt infolge der hohen Variabilität des HIV-Genoms (das Ergebnis wäre in diesem Fall falsch negativ). Die Methoden Für die Messung der Viruslast stehen drei kommerziell genutzte Methoden zur Verfügung. zu AIDS-Erkrankungen kommt (Mellors 1997. jenen Patienten. Das bedeutet: Es wird nicht . dass die CD4-Zellen abfallen und es zu einer Krankheitsprogression bzw. desto größer ist das Risiko. Neue Testsysteme werden verfügbar. Bei der b-DNA ist kein enzymatischer Schritt notwendig – die Detektion geschieht direkt über die Bindung von DNA-Sonden an die virale RNA (siehe Tabelle). greift die Vervielfältigung im zweiten Abschnitt. sondern gleich zwei Abschnitte vervielfältigt.000 Kopien/ml (gelegentlich auch unter 5.16-0. Wahrscheinlich ist die Viruslast bei Frauen etwas niedriger als bei Männern. dass ein Rückgang von zum Beispiel 4.000 auf 8.000 Kopien/ml) gilt dagegen als niedrig. Es gibt Patienten.0 log wird meistens als hoch eingestuft.000 Kopien/ml) bzw. Phillips 2004).ein Abschnitt der viralen RNA. Grundsätzlich ist die Intra-Assay-Varianz der entsprechenden Methoden gut. Eine Viruslast von unter 10.000 Viruskopien/ml) keinen . Eine Viruslast von über 100. muss die Praxis jedoch erst noch zeigen. 5. Bei der RT-PCR und der NASBA wird ein kurzer Abschnitt der viralen RNA enzymatisch umgewandelt und vervielfältigt.3 auf 3. 0. Wie zuverlässig deren Testsysteme sind.

0 Assay (kPCR) Abbott RealTime HIV-1 Versant HIV-1 RNA 3./ml) 20 37 40 65 250 Linearer Messbereich (Kopien/ml) 20 .000 25 . Das Plasma für die Viruslastbestimmung sollte innerhalb eines Tages nach der Blutabnahme vom Vollblut getrennt werden.000. ein Labor! Das Labor sollte außerdem Erfahrung haben bzw. Allerdings sind neuere Versionen durch verbesserte Primer meist in der Lage.000 37 .500.11. 1. die Bestimmung der CD4-Zellzahl durchgeführt werden. Es gilt die Regel: eine Methode.3. Zu beachten ist auch. eingefroren und schließlich gekühlt transportiert werden.10. Das Gleiche gilt auch für einen Anstieg. ist es empfehlenswert.250 ART relevanten Abfall der Viruslast anzeigt. dass alle Messmethoden einen linearen Bereich haben. wenn die Methode gewechselt wird. Während manifester opportunistischer Infektionen ist die Viruslast oft besonders hoch. Einflussfaktoren Neben den methodisch bedingten Schwankungen kann eine ganze Reihe von Faktoren die Höhe der Viruslast zusätzlich beeinflussen. v2. Zwischen den Ergebnissen der verschiedenen Messmethoden können erhebliche Unterschiede liegen (Coste 1996). Die Viruslastbestimmung ist kontaminationsanfällig: Wenn im Labor weitere Untersuchungen wie z.B. hingewiesen werden. Hierzu zählen zum Beispiel Impfungen und interkurrente Infekte. Es ist daher oft ungünstig.10. Die Werte der b-DNA sind oft um den Faktor 2 niedriger als die PCR-Werte. Hier kann dann ausnahmsweise der Wechsel der Methode sinnvoll sein.0 mit einer Nachweisgrenze von 35 Kopien/ml und einem linearen Bereich von 15 .2 Ab Mai 2009 soll die Version 2. außerhalb dessen eine genaue Zahlenangabe nicht möglich ist. die sich durch die Bekanntgabe bloßer Zahlen häufig unnötig ängstigen oder auch falsch euphorisiert werden. Änderungen um fast das Dreifache sind damit nicht relevant! Auf diesen Umstand sollten die Patienten.000.0 Versant HIV-1 RNA 1.1: Wichtigste Testsysteme zur Viruslastbestimmung im Vergleich Hersteller Test Technolo gie RT-PCR RT-PCR RT-PCR b-DNA NASBA Nachweis grenze (Kop. In einer Studie . Außerdem werden bestimmte Subtypen durch die Verfahren unterschiedlich gut detektiert (Parekh 1999). Alternativ kann das Vollblut auch vor Ort zentrifugiert.000.000. Vor allem bei Patienten aus Afrika und Asien mit Non-B-Subtypen sollte man wachsam sein.000 50 .000 Roche Diagnostics Siemens Healthcare Diagnostics Abbott Molecular Siemens Healthcare Diagnostics Biomérieux 1 COBAS TaqMan HIV-1 Test. eine ausreichend große Zahl von Messungen machen. wenn zum Beispiel eine Viruslast bei Erstbestimmung unverhältnismäßig niedrig erscheint. Tabelle 11.0 Assay (bDNA) NucliSENS EasyQ 1 HIV v. auch ungewöhnliche HIVSubtypen sensitiv zu messen.000. Die Proben sollten also zügig ins Labor gebracht werden. für die Analyse der Viruslast grundsätzlich ein separates EDTA-Blutröhrchen öeinzuschicken.3.000 Kopien/ml verfügbar sein. Im Zweifel sollte das kooperierende Labor kontaktiert werden.000 40 .

In der ersten Phase in den ersten drei bis sechs Wochen ist ein rascher Abfall zu beobachten. In diesen Situationen ist die Höhe der Viruslast somit nur eingeschränkt verwertbar. In einer großen Kohorte lagen 84 % der Patienten nach vier Wochen bereits unter 1. Kofoed 2006. dass nicht jeder Anstieg ein virologisches Therapieversagen und Resistenzen anzeigen muss. Vorübergehende. sollte jedes Labor auf Anfrage in der Lage und bereit sein. In einer Studie an 124 Patienten war ein Abfall um weniger als 0. wenn dort keine Ursache sichtbar wird. Monitoring der ART 251 zeigte sich bei aktiver Tuberkulose eine Erhöhung um das 5. die Untersuchung zu wiederholen oder einen Teil der Probe an ein kooperierendes Labor zu senden. die Viruslast schon nach einer oder zwei Wochen zu messen.000 Kopien/ml. Der Abfall folgt einer biphasischen Kinetik. Perelson 1996).bis 160-fache (Goletti 1996).72 Logstufen nach einer Woche in mehr als 99 % der Patienten prädiktiv für ein virologisches Therapieversagen (Polis 2001). um nach erfolgreicher Lues-Therapie wieder zu sinken (Buchacz 2004. passieren Fehler. sollten Routine-Viruslastmessungen bis zu vier Wochen nach einer Impfung vermieden werden. kontrolliert werden – wo Menschen arbeiten. Nach Impfungen gegen Influenza (O’Brien 1995) oder Pneumokokken (Farber 1996). Viruskinetik unter ART Die Einführung der Viruslast 1996-1997 hat die HIV-Therapie grundlegend verändert. desto länger dauert es. Aus unserer Sicht macht es keinen Sinn. Die Konzentration von HIV-1 im Plasma ist nach zwei Wochen meist schon um 99 % reduziert (Perelson 1997).11. Thiabaut 2000). Nicht zuletzt sollte man immer auch an eine mögliche Verwechslung der Proben denken.000 gegenüber 113 Tagen bei 1 Million Viruskopien/ml (Rizzardi 2000). Auch in einer anderen prospektiven Studie ließ sich das virologische Ansprechen nach 48 Wochen schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007). lässt sich an der Viruslast unter antiretroviraler Therapie erkennen. Viele Studien haben sich mit der Frage beschäftigt. Seit den bahnbrechenden Arbeiten der Arbeitsgruppe um David Ho weiß man um die hohe Dynamik der HIV-Infektion (Ho 1995. Kitchen 2001. Da der Peak eine bis drei Wochen nach der Impfung liegt. Wie dynamisch der Prozess aus Virusproduktion und Elimination ist. Palacios 2007). Praktische Relevanz haben diese Beobachtungen indes eher wenig. anschliessend sinkt die Viruslast nur noch allmählich (Wu 1999). welches ein anderes Testsystem verwendet. Zu beachten ist. ob sich ein dauerhafter Therapieerfolg schon früh ablesen lässt (Demeter 2001. aber auch bei anderen Vakzinen kann die Viruslast ebenfalls vorübergehend erhöht sein (Kolber 2002). Ein typischer Abfall der Viruslast bei anfänglich hoher Viruslast (fast 4 Mio. Lepri 2001. Unplausible Werte sollten zuerst mit dem Labor besprochen werden und anschließend. Kopien/ml) ist in der Abbildung 1 dargestellt. Je höher die Viruslast zum Therapiebeginn. In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien bei antiretroviral behandelten Patienten (Easterbrook 2002). leichte Anstiege der Viruslast im Sinne sogenannter Blips haben meist keine Bedeutung (siehe Kapitel Therapieziele). Sollten einmal Zweifel am Ergebnis einer Viruslastbestimmung bestehen. . bis sie unter der Nachweisgrenze ist. Auch während einer Lues kann die Viruslast zumindest bei Patienten ohne ART deutlich ansteigen. In einer Studie lag die Spannbreite zwischen 15 Tagen bei einer Baseline-Viruslast von 1.

252 ART 10000000 1000000 100000 10000 1000 100 10 Tag 0 Wo 6 Wo 10 Wo 14 Wo 18 Wo 24 Wo 28 Wo 32 Wo 36 Abbildung 1: Typischer. biphasischer Abfall der Viruslast unter ART. Bei Wiederanstieg bzw. Man beachte den kurzfristigen Anstieg zur Woche 24. auch Therapieziele) § Möglichst bei einer Messmethode bleiben § Möglichst bei einem erfahrenen Labor bleiben. Die ART wurde nicht verändert. Allerdings wurden die verfügbaren Testsysteme für solche Materialien von keinem Hersteller validiert. Praktische Tips im Umgang mit der Viruslast (s.h. Vaginal. d. und erst zur Woche 32 lag die Viruslast erstmals unter 50 Kopien. keine „home-brewed Assays“ § Methodisch bedingte Messschwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen und dem Patienten erklären! § Unter einer neuen ART die Viruslast zunächst alle 4 Wochen messen. die Testsysteme sind dafür nicht zugelassen. Die Viruslast kann auch in anderen Körperflüssigkeiten als Blut oder Plasma (zum Beispiel Liquor. nach Therapieumstellung sind natürlich auch kurzfristige Kontrollen notwendig. der möglicherweise auf methodisch bedingte Schwankungen zurückzuführen war. Initial bestand eine hohe Viruslast. Anschließend reicht eine Messung alle drei Monate. Nach den Deutsch-Österreichischen Leitlinien sollte die Viruslast in den ersten Monaten nach Therapiebeginn im Abstand von vier Wochen gemessen werden. bis sie unter die Nachweisgrenze gesunken ist. Innerhalb der ersten 4 Wochen nach Therapiebeginn sollte die Viruslast mindestens um den Faktor 100 zurückgehen und nach 3-4 Monaten (bei hoher Ausgangsviruslast nach 6 Monaten) unter die Nachweisgrenze sinken.oder Spermaflüssigkeit) gemessen werden. an die SubtypenUnterschiede denken (hier kann ein Wechsel der Methode sinnvoll sein) . bis die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt § Viruslast dann seltener messen – unter stabiler ART reichen alle 3 Monate § Ohne ART genügen ebenfalls meistens Messungen alle drei Monate § Nicht kurz nach Impfungen oder bei interkurrenten Infekten messen § Unplausible Werte nach 2-4 Wochen kontrollieren.

mitunter auch als T-Helfer-Zellen bezeichnet. Monitoring der ART 253 CD4-Zellen CD4-Zellen sind T-Lymphozyten. die meist robuster bzw. Bei 200 CD4-Zellen/µl lag das 95 % Konfidenzintervall zwischen 118 und 337/µl (Hoover 1993). Hier bietet sich meist auch ein Blick auf die relativen Werte (CD4-Prozente) sowie die CD4/CD8-ratio (Verhältnis von CD4-Zellen zu CD8-Zellen) an. Bei der Bestimmung der CD4-Zellen (meist mittels Flowzytometrie) sind einige Dinge zu beachten. Abweichungen von 50-100 CD4-Zellen/µl sind ohne weiteres möglich. die den Oberflächenrezeptor CD4 besitzen (siehe Grundlagen). Je nach Labor liegen die Untergrenzen der Normalwerte zwischen 400 und 500 Zellen/µl. Wie bei der Viruslast gilt auch bei dem CD4-Zellen: Man sollte immer bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben. Als grober Anhaltspunkt kann gelten: Bei über 500 CD4-Zellen/µl . desto größer sind die Schwankungen. Sie erlaubt sehr zuverlässig eine Einschätzung des individuellen Risikos. So sollte das Blut relativ frisch abgenommen und nicht älter als 18 Stunden sein. weniger störanfällig sind. Die meisten AIDS-Erkrankungen treten allerdings erst unter 100 CD4-Zellen/µl auf. In einer Studie lagen die 95 % Konfidenzintervalle bei einem echten Wert von 500/µl zwischen 297 und 841/µl. Je höher die Werte. Diese Lymphozyten-Subpopulation wird auch als „Helfer-Zellen“. braucht man sich auch von größeren Abfällen der CD4-Zellen nicht irritieren zu lassen.11. 600 550 500 450 CD4 400 350 300 250 200 Jan 99 Jul 99 Jan 00 Jul 00 Jan 01 Jul 01 Jan 02 Jul 02 Abbildung 2: Beispiel für Schwankungen der absoluten CD4-Zellen/µl im Verlauf von vier Jahren. Die Messung der CD4-Zellen sollten bei unplausiblen Werten wiederholt werden. Sofern die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt. die ART blieb konstant. an AIDS zu erkranken. Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl steigt mit zunehmender Dauer der Immunsuppression das Risiko für AIDS-Erkrankungen deutlich an. Einen HIV-Patienten ohne CD4-Zellzahlen in den letzten sechs Monaten „darf es nicht geben“! Als grobe Richtwerte gelten zwei Werte: Oberhalb von 400500 CD4-Zellen/µl sind schwere AIDS-Erkrankungen selten. Die Messung der CD4-Zellen ist neben der Viruslast der weitaus wichtigste Surrogatmarker in der HIV-Medizin. Die Viruslast lag kontinuierlich unter 50 Kopien/ml.

Auch extreme Anstrengungen (MarathonLauf!). Der Gang zum Arzt und das Gespräch über die Werte wird von vielen Patienten als sehr belastend („schlimmer als Zeugnisse“) empfunden. solange HIV unterdrückt bleibt. Leukopenien unterschiedlicher Genese und Steroide bzw. Der anfänglich rasche Anstieg der CD4-Zellen wird möglicherweise durch eine Umverteilung verursacht. bei unter 200 CD4-Zellen/µl unter 14 %. jegliche immunsuppressive Therapie. Eventuell spielt anfangs auch eine verminderte Apoptose eine Rolle (Roger 2002). aber auch während einer Lues sind die CD4-Zellen erniedrigt (Kofoed 2006. Psychischer Stress spielt. Dazu zählen interkurrente Infekte.200 auf 900 Zellen/µl ist meist ohne Bedeutung! Für viele Patienten ist die Mitteilung solcher Werte dagegen eine Katastrophe. . dass die Mitteilung der CD4-Zellen für viele Patienten noch immer von existentieller Bedeutung ist. Die Patienten. Wenn erhebliche Diskrepanzen zwischen absoluten und relativen CD4-Zellen bestehen. Ein Abfall von 1. dagegen kaum oder allenfalls eine geringe Rolle.5 CD4-Zellen/µl pro Monat (Le Moing 2002). Palacios 2007). sollte man mit Therapieentscheidungen vorsichtig sein – lieber einmal mehr kontrollieren! Auch sollte das übrige Differentialblutbild genau analysiert werden: Liegt eine Leukopenie oder eine Leukozytose vor? Behandler vergessen heute oft. chirurgische Eingriffe oder eine Schwangerschaft führen vorübergehend zu niedrigeren Werten. Seit langem weiß man. Diskussionen – den Patienten erspart es ein Wechselbad der Gefühle.254 ART sind relative Werte über 29 % zu erwarten. dass mit den CD4-Zellen nichts Schlechtes passieren kann. Auch bei „Ausreißern“ nach oben sollte auf die Euphoriebremse getreten werden. Die Wahrscheinlichkeit. ist extrem gering (Phillips 2003). Kinetik der CD4-Zellen unter ART Der Anstieg der CD4-Zellen verläuft biphasisch (Renaud 1999. Auch die Normalwerte für relative Werte und die Ratio sind je nach Labor unterschiedlich definiert. dass die CD4-Zellen dann auf Bereiche unter 350/ l sinken. wie von vielen Patienten oft angenommen. In einer Untersuchung an fast 1. Sind erst einmal Normwerte und eine ausreichende Virussuppression erreicht. reichen unserer Meinung nach auch halbjährliche Bestimmungen aus. Sogar die Tageszeit kann eine Rolle spielen. In den folgenden 21 Monaten waren es nur noch 5. Die Mitteilung von Werten durch nichtärztliches Personal (ohne fundierte HIV-Kenntnisse) halten wir grundsätzlich für problematisch. den Patienten über die physiologischen und methodenbedingten Schwankungen zu informieren. Man spart so langfristig nicht nur Zeit bzw. Es ist daher sehr wichtig. Die unreflektierte Mitteilung vermeintlich schlechter Werte kann zu einer reaktiven Depression führen. Während opportunistischer Infektionen.000 Patienten stiegen die CD4-Zellen während der ersten 3 Monate monatlich um 21/µl. dass die CD4-Zellen mittags niedrig. abends gegen 20 Uhr am höchsten sind (Malone 1990). kann man meist mit dem Hinweis beruhigen. Ihm schließt sich eine Neuproduktion naiver TZellen an (Pakker 1998). die dennoch eine häufigere Kontrolle des Immunstatus wünschen. Le Moing 2002): nach einem raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten ist der CD4Zellgewinn anschliessend geringer. Einflussfaktoren Neben den laborbedingten Schwankungen gibt es eine Reihe weiterer Einflussfaktoren.

Wahrscheinlich gibt es antiretrovirale Therapien wie zum Beispiel DDI+Tenofovir. Je größer der Thymus und je aktiver die Thymopoese. die bei vermeintlich guten CD4-Zellen gefährdet sind.11. desto deutlicher ist der Anstieg (Kolte 2002) – aufgrund der häufig im Alter beobachteten Thymusdegeneration steigen die CD4-Zellen bei älteren Menschen nicht so wie bei jüngeren Patienten (Viard 2001). wird derzeit in einigen Studien geklärt. Sie könnten allerdings eines Tages helfen. funktionelle Kapazität des Immunsystems gegenüber spezifischen Antigenen detaillierter getestet wird (Telenti 2002). Über die CD4-Zellen hinaus gibt es weiterführende Untersuchungen. über das hinaus es keinen weiteren Anstieg gibt. reichen dreimonatliche Bestimmungen der CD4-Zellen. Viard 2004). Die Regenerationsfähigkeit des menschlichen Immunsystems ist individuell sehr unterschiedlich. überdurchschnittlichen CD4-Zellanstiegen. Diese meist recht aufwendigen Methoden sind jedoch in der Routine-Diagnostik derzeit nicht notwendig. desto besser ist der Effekt (Le Moing 2002). und bis heute gibt es keine Methode. Ob letztere besonders gut ist unter CCR5-Antagonisten. sie können die Immunrekonstitution beeinträchtigen (siehe das Kapitel Therapieprinzipien). § Je höher die Werte. . § CD4-Werte und Viruslast sollten mit dem Arzt besprochen werden. den individuellen Zustand des Immunsystems besser zu beschreiben und jene (wenigen) Patienten identifizieren. ihr Nutzen noch fraglich. Wichtig ist außerdem das Lebensalter (Grabar 2004). Praktische Hinweise zum Umgang mit CD4-Zellen § Wie bei der Viruslast gilt: bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben. wird kontrovers diskutiert (Smith 2004. Wichtig ist der Grad der Virussuppression – je niedriger die Viruslast. diese Kapazität verlässlich vorherzusagen. Allerdings haben wir auch schon 20jährige Patienten mit einer sehr schlechten CD4-ZellRestauration gesehen – und umgekehrt 60jährige Patienten mit sehr guten. Auch die bei Therapiebeginn noch vorhandenen naiven T-Zellen bestimmen die langfristige Immunrekonstitution mit (Notermans 1999). Auch ist der absolute Anstieg umso höher. § Wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze ist. Auch immunsuppressive Begleitmedikationen müssen beachtet werden. Monitoring der ART 255 Ob sich das Immunsystem auch nach langer Zeit der Viruslastsuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob möglicherweise nach drei oder vier Jahren ein Plateau erreicht wird. mit denen die qualitative bzw. § Bei guter Virussuppression und normalen CD4-Zellen kann man die CD4Zellen (nicht die Viruslast!) auch seltener kontrollieren. Patienten mit den Werten nicht alleine lassen. desto größer die Schwankungen (viele Einflussfaktoren) – immer die relativen Werte und CD4/CD8-ratio mit Vorbefunden vergleichen! § Sich (und die Patienten) nicht durch vermeintliche Abfälle verrückt machen lassen – bei suffizienter Virussuppression kann der Abfall nicht HIV-bedingt sein! Nerven behalten! Nur sehr unplausible Werte sollten wiederholt werden. Viele Faktoren beeinflussen das Ausmaß der Immunrekonstitution. je höher die CD4-Zellen zu ART-Beginn sind (Kaufmann 2000). bei denen die Immunrekonstitution weniger gut ist als bei anderen. an opportunistischen Infektionen zu erkranken.

sind routinemäßige Röntgen-Untersuchungen. Wenn eine Therapie begonnen bzw. Urinstatus Gynäkologische Untersuchung Funduskopie bei CD4-Zellen < 200/µl 4-6 x 4x 2-4 x 1-2 x 2-4 x 1x 2-4 x 2-4 x 2-4 x 2-4 x 1x 1-2 x 1x 4x Bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl empfehlen wir halb. desto seltener sind Funduskopien notwendig. Auch rektale Untersuchungen (inklusive Proktoskopien) werden inzwischen von vielen Experten empfohlen. Dazu zählt zum Beispiel die Früherkennung auf Darmkrebs (ab 55 Jahren alle 10 Jahre eine Coloskopie). da hier ein hepatozelluläre Karzinom nicht selten ist!). um Präkanzerosen und Analkarzinome rechtzeitig zu entdecken. umgestellt wird oder Beschwerden bestehen. Jahr Pro Jahr Blutbild. GPT. weitere Untersuchungen erforderlich.256 ART Sonstige Routine-Checks . desto häufiger sollten die Patienten körperlich untersucht werden. Serologien oder Laktatmessungen ohne besonderen Anlass nicht erforderlich. .2: Jährliches Minimalprogramm bei stabilen Werten und Beschwerdefreiheit Unter ART. yGT. wenn er initial negativ war. Gerade bei noch gutem Immunstatus kann man die Patienten auch einmal in Ruhe lassen. Ein jährliches EKG ist aus unserer Sicht nur bei besonderem Risikoprofil angezeigt (siehe dazu auch HIV und Herzerkrankungen). Je besser die CD4-Zellen sind. Einen Tuberkulin-Tests (einmal jährlich Hauttest nach Mendel-Mantoux mit 5 IE) wiederholen wir nur. Lipase. Nicht selten fallen erst anlässlich solcher Untersuchungen wichtige Befunde wie zum Beispiel Kaposi-Läsionen. Condylome oder Mykosen (Soor!) auf. Empfohlen werden dagegen CD4-Zell-unabhängig regelmäßige gynäkologische Untersuchungen mit PAP-Abstrichen. Vor allem eine körperliche Untersuchung sollte regelmäßig stattfinden. Tabelle 11. Derartige Empfehlungen werden allerdings sehr unterschiedlich umgesetzt. bei normalen CD4Zellen kann unserer Meinung nach auch ganz darauf verzichtet werden. dass die bei HIV-negativen Personen allgemein empfohlenen Untersuchungen zur Früherkennung nicht vergessen werden. LDH. Die folgenden Empfehlungen gelten für den klinisch beschwerdefreien Patienten mit Normwerten im Routine-Labor. der entweder unter einer seit mehreren Monaten stabilen Therapie steht oder keine ART einnimmt. Wichtig ist. je nach Problem. Bili. Je niedriger die CD4Zellen liegen. Aus unserer Sicht bzw. Glukose Viruslast CD4-Zellen Lipide Körperliche Untersuchung.was sonst kontrollieren? Neben CD4-Zellen und Viruslast sind noch weitere Werte zu kontrollieren.bis vierteljährlich Funduskopien zum Ausschluss einer CMV-Retinitis. Krea. Sonografien (Ausnahme: Patienten mit chronischen Hepatitiden. sind selbstverständlich häufigere und. pro Untherapiert. Wünschenswert ist die Zusammenarbeit mit einem HIV-erfahrenen Ophtalmologen. nach unseren subjektiven Erfahrungen (die vermutlich einigen VorsorgeBefürwortern zuwiderläuft).

bzw. Dies wird es vermutlich auch bleiben: nicht jede Interaktion zwischen antiretroviralen Substanzen untereinander und mit eventuellen Begleitmedikationen ist untersucht worden. PIs sinnvoll sein: • Multimedikation. randomisierten Studien zeigte sich lediglich ein Trend zugunsten eines besseren virologischen Erfolgs (Best 2007). gibt es nur wenige (Reviews bei: Clevenberg 2004. Ausreichende Plasmaspiegel sind jedoch für den virologischen Therapieerfolg entscheidend (Acosta 2000). die den breiten Einsatz des TDM noch limitieren. In einer der wenigen neueren. das ausreichende Plasmaspiegel wichtig sind (Marzolini 2001. Westerberg 2006). Die Messung der Medikamentenkonzentration in Serum oder Plasma (therapeutisches Drug Monitoring. TDM) ist daher ein wichtiges Hilfsmittel der Therapieüberwachung geworden. ist jedoch nicht eindeutig bewiesen. So macht die Messung von NRTIs wenig Sinn. in der Schwangerschaft Once daily-Regime Einsatz neuer Substanzen (Risiko neuer Interaktionen) Gleichwohl gibt es eine Reihe von Probleme. Veldkamp 2001). dass auch Patienten mit Rash unter Nevirapin sehr hohe Plasmaspiegel hatten. Große randomisierte Studien. gastrointestinale Störungen unter Ritonavir (Gatti 1999). . Hepatotoxizität unter Nevirapin (Gonzalez 2002) oder ZNS-Probleme unter Efavirenz (Marzolini 2001) mit sehr hohen Plasmaspiegeln assoziiert. Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen kann in folgenden Situationen eine Messung von Plasmaspiegeln der NNRTIs bzw. komplexe Booster-Therapien • • • • • • • • erheblich über. Absorption) erheblich schwanken. Raltegravir oder Maraviroc fehlen bislang noch valide Daten. da sie erst intrazellulär in ihre aktiven Metabolite umgewandelt werden. Metabolismus. Wir selbst haben beobachtet. Monitoring der ART 257 Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) Bei vielen antiretroviralen Substanzen können die individuellen Plasmaspiegel aus den unterschiedlichsten Gründen (Compliance. Leberfunktionsstörungen ART bei Kindern. Die intrazelluläre Messung befindet sich noch in der Erprobung. die dieser Frage überzeugend nachgegangen sind. Auch für NNRTIs wurde gezeigt. ungenügende Adhärenz intestinale Resorptionsstörungen. Ob ein TDM das virologische Ansprechen tätsächlich verbessert. In der VIRADAPTStudie war eine ausreichende PI-Konzentration sogar noch wichtiger als die Kenntnis von Resistenzmutationen (Durant 2000).11. Auf der anderen Seite korrelieren sehr hohe Spiegel auch mit einer erhöhten Rate von Nebenwirkungen. untergewichtige Patienten Nebenwirkungen Therapieversagen (DD: Resistenz) Fehlerhafte Medikamenteneinnahme. So waren Nierenprobleme unter Indinavir (Dieleman 1999). Auch für neue Substanzen wie T-20.

AIDS 2004. Clevenbergh P. et al. Clevenbergh P. ACTG 241 Protocol Virology Substudy Team. was man eigentlich mit dem TDM wissen will. Syphilis and human immunodeficiency virus (HIV)-1 coinfection: influence on CD4 T-cell count. A randomized controlled trial of therapeutic drug monitoring in treatment-naive and -experienced HIV-1-infected patients. J Infect Dis 2002.htm Ho DD. AIDS 2002. The relationship between ritonavir plasma levels and side-effects: implications for therapeutic drug monitoring. et al. Liver toxicity caused by nevirapine. J AIDS 2007. 126: 929-38. Le Moing V. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. 157:1271-8. 13:473-8. et al. Monitoring plasma HIV-1 RNA levels in addition to CD4+ lymphocyte count improves assessment of antiretroviral therapeutic response.46:433-42. Clin Infect Dis 2001. AIDS 2000. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Haubrich R. Coste J. Es bleiben somit nicht unerhebliche Unsicherheiten bei der Beurteilung der Plasmaspiegel. NNRTI-. Sex Transm Dis 2006. Weissman D. Ferguson NM. die unmittelbar vor der nächsten Einnahme gemessen werden. Gatti G. Suppl 2:S151-9. Gonzalez de Requena D. Jimenez-Nacher I. Gyssens IC. Farber CM. Demeter LM. et al. Geht es um Toxizität. Initial virological and immunologic response to HAART predicts long-term clinical outcome. Unterschiedlich resistente Virusstämme mit unterschiedlichen Hemmkonzentrationen. Bloch M. Literatur Acosta EP. 13:2083-9. AIDS 2002. Effect of Mycobacterium tuberculosis on HIV replication. sind Talspiegel entscheidend. Improving HIV infection management using antiretroviral plasma drug levels monitoring: a clinician's point of view. Best BM. also jene Spiegel. zidovudine. et al. 28: 226-31. Brundage RC.33:143-8. and lamivudine. 335:817. Mouly S. Fletcher CV. et al. Casazza R. Comparative evaluation of three assays for the quantitation of HIV type 1 RNA in plasma. Witt MD. et al. Association between larger thymic size and higher thymic output in HIV-infected patients receiving HAART. Hinzu kommt das Fehlen klar definierter Grenzwerte. Dieleman JP. 14th CROI 2007. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral sup-pression to < 400 copies/ml. sollten die Spiegel eher eine bis drei Stunden nach der Einnahme gemessen werden. Easterbrook PJ. Benfield T. . Patel P. Mathiesen LR. et al. die Interpretation der Ergebnisse spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. Kolte L. et al. Gerstoft J. Garraffo R. AIDS 2004. Dreves AM. The effects of immunization in HIV type 1 infection. Sellier P. Results from the French Hospital Database on HIV. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. Ann Intern Med 1997. Kitchen SG. Reynes J. Kaufmann GR. AIDS 2002. de Marie S. et al. Für den Zeitpunkt der Plasmaspiegelmessung ist es wichtig. sich vorher klar zu machen. Surrogate markers for disease progression in treated HIV infection. et al. Zaunders JJ. J Infect Dis 2002. 14: 959-69. Hughes MD. Montes B. et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2001. Riddler S. Goletti D. 16: 537-42. Hughes MD. Cooper DA. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-. AIDS 1999. Role of immune activation. AIDS 1999. aber auch methodische Probleme mit den Assays sind weitere Probleme. ACTG Protocol 320.retroconference. 33: 466-72. 50:293302. Waters A. De La Rosa A. et al. et al. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections. Di Biagio A. Goicoechea M. Chene G. Ives N. et al. Hoover DR. sollte die Messung bzw. Importance of protease inhibitor plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypic-guided therapy: pharmacological data from the Viradapt Study. 2:309-21. Kousignian I. and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s. Gabr AH. Long-term immunological response in HIV-1-infected subjects receiving potent antiretroviral therapy. zeitliche Variabilität der Spiegel. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. Burger DM. et al. um die maximalen Konzentrationen zu erfassen. 135: 954-64. Thiebaut R. Nunez M. de Wolf F. HIV-1 viral load. Soriano V. 6:537-9. Would confirmatory retesting of CD4+ cells to verify AIDS status be too expensive? J Acquir Immune Defic Syndr 1993. Abstract: http://www. Taylor M. 18:2029-2038. Ribaudo H. Ghani AC. N Engl J Med 1996. Pharmacodynamics of HIV type 1 protease inhibitors. Ersboll AK. Barath AA. Kofoed K. AIDS 2000.258 ART Man misst daher derzeit mit den NNRTIs oder PIs oft nur eine Substanz in einer (versagenden) Kombination. Abstract 137. Kolber MA. J Med Virol 1996. Dubin JA. 14:1333-9. Kakuda TN. Johnson VA. 185:1578-85. 185: 471-80. 16:290-1. Coombs RW.org/2007/Abstracts/28232.. discussion 818-9. 373:123-6. Grabar S. Smith D. Hirsch MS. Buchacz K. variable Proteinbindungen der Substanzen. Curr HIV Res 2004. Anderson PL. Perelson AS. et al. Ann Intern Med 2001. Los Angeles. Dieye T. Nature 1995. die den klinischen Wert des TDM wirklich beweisen. J Immunol 1996. Sobel A. Bis randomisierte Studien vorliegen. Clin Infect Dis 2000. Kitchen CM. van der Ende ME. Geht es um die mangelnde Effektivität der ART. Neumann AU. 18:2075-2079. Gottlieb MS. Durant J. Jackson RW. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir. Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIV-infected patients. 16:1521-7. and treatment response.

et al. 8:137-43. and viral generation time. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. Wertheimer BZ. Yazdanapah Y. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Grovit-Ferbas K. Lyles RH. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1infected patients. 14th CROI 2008. et al. Polis MA. et al. Miller V. et al. Chiesi A.11. Yamashita TE. J Infect Dis 2001. Schewe CK. AIDS 2002. Is there a harmless level of plasma viremia in untreated HIV infection? CD4+ T cells in the long-term follow-up of elite controllers and controls. et al. Phillips A. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving HAART: evidence from the EuroSIDA study. Freedberg KA. J Infect Dis 1999. J Acquir Immune Defic Syndr 2000. DeBoer RJ. Markowitz M. Pakker NG. Malone JL. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. HIV Clin Trials 2006. Smith CJ. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate. Hoover S. et al. 179: 799-807. Staszewski S. 387:188-91. 14: 971-8. Losina E. Migliorino M. Wu H. Walensky RP. J AIDS 2004. Marzolini C. Lancet 2001. AIDS 1999. Maggiolo F. et al. Hoffmann C. et al. Pirali A. et al. Sabin CA. Jimenez-Onate F. 271:1582-6. Sabin CA. 18:51-8. J Acquir Immune Defic Syndr 2002. Nat Med 1998. Morlat P. Abstract 351. 185: 463-70. Parekh B. J Infect Dis 2002. Phillips AN. Sidorov IA. 358: 1760-5 Renaud M. AIDS 2001.44:356-9. AIDS Res Hum Retroviruses 1999. et al. Jacqmin-Gadda H. 37:1155-1159. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. High exposure to nevirapine in plasma is associated with an improved virological response in HIV-1infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 1990. 15: 1089-95. et al. Essunger P. Hamann D. J Infect Dis 1999. and virologic end points. et al. AIDS 2001. Granade TC. Munoz AM. Pakker NG. Decosterd LA. Notermans DW. Eron JJ Jr. Mellors JW. et al. Weverling GJ. 15:133-42. Decay characteristics of HIV-1-infected compartments during combination therapy. Correlation between reduction in plasma HIV-1 RNA concentration 1 week after start of antiretroviral treatment and longer-term efficacy. Viard JP. Thomas JC. Monitoring der ART 259 Lepri AC. Phillips S. 180: 1050-6. Science 1996. Breittmayer JP. Mallet A. Simms TE. AIDS 2000. Predicting the duration of antiretroviral treatment needed to suppress plasma HIV-1 RNA. 183: 1290-4. Youle M. Immune reconstitution after 2 years of successful potent ART in previously untreated HIV type 1-infected adults. Katlama C. Poole C. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. et al. McClernon DR. 13:669-76. Cao Y. Durant J. cellular restoration. et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007. AIDS 2001. Gender difference in HIV RNA levels: a meta-analysis of published studies. New developments in laboratory monitoring of HIV-1 infection. 190:1860-8. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Early CD4(+) T cell recovery in HIV-infected patients receiving effective therapy is related to a downregulation of apoptosis and not to proliferation. Mocroft A. Youle MS. Neumann AU. 31:798-802. Clin Microbiol Infect 2002. 86:1082-9. J Clin Invest 2000. . 126:946-954. Blood 1995. infected cell life-span. Notermans DW. Viard JP. et al. Impact of HIV type 1 subtype variation on viral RNA quantitation. Boston Telenti A. Clinical implications of identifying non-B subtypes of HIV type 1 infection. 25:36-43. AIDS 2004. Gilliam B. Kuritzkes DR. 18:45-9. et al. Perelson AS. Yoder C. Napravnik S. Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level. Characterization of viral dynamics in HIV type 1-infected patients treated with combination antiretroviral therapy: relationships to host factors. Use of viral load measured after 4 weeks of highly active antiretroviral therapy to predict virologic outcome at 24 weeks for HIV-1-positive individuals. Stellbrink HJ. Lampe F. Telenti A. Ho DD. Thiebaut R. 15: 47-54. et al. 16: 1073-5. J Infect Dis 2000. et al. Giorgi JV. Sources of variability in repeated T-helper lymphocyte counts from HIV type 1-infected patients: total lymphocyte count fluctuations and diurnal cycle are important. Lange JM. Palacios R. Perelson AS. et al. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. The virological response to HAART over the first 24 weeks of therapy according to the pre-therapy viral load and the weeks 4-8 viral load. 15: 71-5. Aguilar M. de Boer RJ. Namazi A. J Infect Dis 2004. Munoz A. CASCADE Collaboration. et al. Delmar JA. Rizzardi GP. Smith CJ. 31:11-9. Wolf E. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. Impact of syphilis infection on HIV viral load and CD4 cell counts in HIV-infected patients. 4: 208-14. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. AIDS 2004. et al. 181:872-880. Therapeutic drug monitoring in HIV treatment: a literature review. Hubert JB. O'Brien WA. Walter EA. 105:777-782. Ann Intern Med 1997. Nature 1997. Phillips AN.7:59-69. Burgard M. Leonard JM. Veldkamp AI. 3:144-51. Clin Infect Dis 2000. Roger PM. HIV-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Gray GC. et al. et al.

Nathanson 2008).mit Werbespots oder gut gemeinten Aufklärungsbroschüren kommt man allein nicht weiter. Sie gebetsmühlenartig zu fordern oder gar Zeitpläne aufzustellen. Mag auch ein Teil des Anstiegs auf ein verbessertes Test. mitunter auch ungewöhnliche Wege. dass eine Impfung möglicherweise nie kommen wird. wird nicht in den nächsten zehn Jahren kommen. stetig an ihre Grenzen stoßen: Im Jahr 2007 gab es laut UNAIDS weltweit etwa 2. be faithful.260 ART 12. Dies gelte auch für große Impfstudien.pdf) machen deutlich. sich darauf einzustellen. dass die bisherigen Präventionsstrategien. Prävention. Geld verdienen lässt sich auch nicht. um die entscheidenden Zielgruppen besser zu erreichen. Erfolge sind oft nicht direkt sichtbar. Es ist allerdings festzuhalten. Depression macht sich breit auf diesem Gebiet der HIV-Forschung. . Diese wären sogar kontraproduktiv und würden potentielle Geldgeber sowie die Community ermüden. Dipping oder Strategic Positioning (eine Übersicht: http://www. die auf einen präventiven Effekt hinweisen (Morin 2008). Gerade die Hochrisiko-Gruppen werden nicht erreicht.5 Millionen Neuinfektionen. Compliance. führt jedenfalls nicht weiter.ch/d/information/pdf/SAN_2_08_D. Im Folgenden sollen jedoch vor allem die medizinischen Präventionsstrategien diskutiert werden. wie es weiter gehen soll. dass man gelernt hat. Prävention bleibt ein mühsames Geschäft. die sich auf die ABCRegeln (abstinence. also der bewussten Auswahl des Sexualpartners nach dessen HIV-Serostatus.und Meldeverhalten zurückzuführen . Zum Serosorting. Seropositioning. Aus diesen Gründen wird die Prävention auch in den kommenden Jahren das zentrale Instrument bleiben. Begriffe wie Serosorting. wie sie in der Vergangenheit gemacht worden wären. Nach Meinung vieler Experten gibt es derzeit keinen einzigen Erfolg versprechenden Vakzine-Kandidaten (Desrosiers 2008.aids. Sexualverhalten ist nicht so ohne weiteres modifizierbar. sich der Realität zu stellen: dass Menschen Sex haben und vielen die ABC-Regel herzlich egal ist. Es scheint sicher: Eine Impfung. condom use) fokussieren. Die Präventionsmedizin geht bei der HIV-Infektion längst neue. Aus nahezu jeder größeren Stadt in den USA oder Europa werden kleine Syphilis-Endemien unter HIV-Infizierten gemeldet. In Deutschland steigt die Zahl der Neuinfektionen unter homosexuellen Männern seit 2001 kontinuierlich. In 2007 wurden zwei mit großen Erwartungen gestartete Impfstudien vorzeitig beendet. die in den bisherigen Kapiteln nur am Rande zur Sprache gekommen sind. Es ist momentan unklar. die die HIV-Infektion wirksam verhindert. Viele fordern inzwischen. Prävention Mehr als 25 Jahre nach Entdeckung von HIV liegt eine prophylaktische Impfung in weiter Ferne. gibt es bereits Studien. Kosten Christian Hoffmann Im Folgenden werden einige Aspekte der antiretroviralen Therapie diskutiert. um die HIV-Epidemie einzudämmen.

40 HIV-infizierte Männer. Standen die infizierten Partner unter ART. erst ab bestimmten CD4-Zellen zu beginnen. Es wurde keine einzige Infektion unterhalb von 1. sofern er positiv ist. sofort antiretroviral behandelt.094 Kopien/ml beobachtet (Tovanabutra 2002). Verglichen wurde dafür die jetzige Praxis. sowie Adhärenz. alle antiretroviral behandelt) auf natürlichem Wege zu 76 Schwangerschaften. • Unter 534 homosexuellen Männern in San Francisco sank die Infektiosität. • In einer thailändischen Studie an 493 diskordanten Paaren lag der Faktor bei 1. HIV-diskordanten Paaren kam es zwischen 1991 und 2003 zu einer Transmissionsrate von 8. Keine einzige HIV-Infektion des nicht infizierten Partners wurde beobachtet (Barreiro 2006). desto geringer ist die Infektiosität des Patienten.46 pro 100 Personenjahre (5 Ereignisse).021 heterosexuellen Paaren (und 461 HIV-Transmissionsereignissen) lag die Transmissionsrate bei Patienten unter ART bei 0. wurde keine Infektion beobachtet. Zugrunde gelegt wurden Populations-Daten aus Südafrika. die durch eine Infektion . in der über 30 Monate lang 90 Neuinfektionen diagnostiziert wurden. Die oben genannten klinischen Studien zeigen somit eindeutig: Je niedriger die Viruslast im Plasma. Mit jeder Logstufe erhöhte sich das Infektionsrisiko um den Faktor 2. Alle testen und sofort behandeln? Ende 2008 sorgte ein statistisches Paper für Diskussionen: Eine Forschergruppe um WHO-Direktor Kevin De Cock rechnete vor. Therapieerfolgs-Daten aus Malawi. die ebenso simpel wie utopisch erscheint: Jeder Mensch wird im Schnitt einmal im Jahr auf HIV getestet und. Dazu die Studien: • Bei 415 HIV-diskordanten Paaren in Uganda. Die HIV-Inzidenz sank dabei trotz einer berichteten höheren Zahl von Partnern und Risikokontakten und obwohl längst nicht alle HIV-infizierten Männer antiretroviral therapiert worden waren. ja wie HIV sogar eliminiert werden könnte (Granich 2008). • In einer Studie aus Spanien an 393 heterosexuellen. wie der weltweiten HIV-Epidemie zumindest theoretisch wirksam Einhalt geboten. Man konzentrierte sich dabei ganz auf den präventiven Effekt antiretroviraler Therapien. In einer aktuellen Metaanalyse von 11 Kohorten mit 5.Prävention 261 ART und Prävention Die antiretrovirale Therapie ist ein wichtiger Beitrag zur Prävention. • In einer spanischen Studie kam es bei 62 HIV-diskordanten Paaren (22 HIVinfizierte Frauen. Entscheidend für die Berechnungen war die Fall-Reproduktions-Zahl.die Zahl weiterer Neuinfektionen. wo inzwischen rund 17 % der erwachsenen Bevölkerung HIV-infiziert sind. Weitere Bedingungen des Rechenmodells. die sogenannte R0 . eine ART nur bei symptomatischen Patienten bzw.6 %.45 (Quinn 2000). 60 % (Porco 2004).bzw. gab es keine einzige Infektion durch infizierte Partner mit einer Viruslast unterhalb von 1. und zwar unabhängig von CD4Zellen oder Viruslast. vielleicht sogar der wichtigste (Hosseinipour 2002).500 Kopien/ml. zwischen 1994 und 1998 um ca. Unterhalb von 400 Kopien/ml wurde keine einzige Übertragung gesehen (Attia 2009). gemessen an der Transmissionswahrscheinlichkeit pro Partnerschaft. auf das an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen werden kann: Die Infektiosität behandelter gegenüber unbehandelten Patienten wurde auf 1 % geschätzt. mit einer theoretischen Strategie.81.

262 ART verursacht werden. Kostenberechnungen ergaben. eine Eindämmung der Epidemie durch ART alleine bliebe utopisch. Das ändert sich jedoch bei regelmäßiger Testung und einer Sofortbehandlung aller als positiv getesteten Personen . Eine Reduktion von R0 auf unter 1 wäre so allerdings in keinem Fall möglich. verändertes Sexualverhalten). trotz aller Einwände. von der nicht anzunehmen ist. die Ende 2007 dringend eine ART gebraucht hätten und sie nicht bekamen. Neu ist allerdings. die von ethischen (fehlende Akzeptanz. Die banale Annahme dazu: um eine Reduktion der Inzidenz und langfristig eine Elimination von HIV zu erreichen. ist dauerhaft eine R0 von < 1 erforderlich. dass sie in der Zukunft entscheidend abfallen wird. Bei einer regelmäßigen Testung aller Menschen und einem Therapiebeginn ab 200 CD4Zellen/µl ließe sich R0 auf 4 reduzieren. Derzeit wissen etwa 80 % aller Menschen mit HIV in SubSahara-Afrika nichts von ihrer Infektion. Montaner 2006). dass die heutigen antiretroviralen Therapien besser verträglich und potentiell besser geeignet wären für solche Programme als noch vor wenigen Jahren.ein Riesenpotential für eine weitere Ausbreitung der Epidemie. dass sich etwa ab 2032 eine solche .7 Millionen Menschen weltweit. eingeschränkte Autonomie der Menschen. dass die derzeitigen Präventionsmaßnahmen nur mühsam verbessert werden können und weder Impfung noch Mikrobizide mittelfristig zur Verfügung stehen werden. finanzieller oder logistischer Art: Angesichts einer Zahl von 2. So mögen diese Zahlenspiele auf den ersten Blick unrealistisch erscheinen. Kritiker gaben die Risiken zu bedenken. Zu den wesentlichen Resultaten: Aktuell führt jede unbehandelte HIV-infizierte Person im Laufe ihres Lebens zu 7 weiteren HIV-Infektionen (R0 = 7). Gefahr von Resistenzen. ethischer. ließe sich durch die Sofortbehandlung die Zahl der AIDS-Toten bis zum Jahr 2050 halbieren. Als Elimination wurde eine Inzidenz von weniger als ein neuer Fall auf 1000 Personenjahre definiert. aber auch in Anbetracht des großen Scheiterns vieler Impf. Andere Gruppen kamen in der Vergangenheit durchaus zu ähnlichen Ergebnissen (Velasco-Hernandez 20002. Nebenwirkungen und Über-Behandlungen) bis hin zu finanziellen Bedenken reichten (Südafrika müsste mindestens dreimal so viele Mittel aufwenden wie heute).dadurch würde sich eine Elimination dagegen selbst in einem so schwer betroffenen Land wie Südafrika schon bis 2020. erst bei bestimmten CD4-Zellen mit einer ART zu beginnen. ob der eigene Partner infiziert ist . Dennoch. Nun sind derartige Berechnungen ja nicht ganz neu. bei 350 CD4-Zellen/µl sogar auf 3. Mehr als 90 % wissen nicht. ist eines deutlich geworden: Die antiretrovirale Therapie ist zu einer der wichtigsten Säulen in der Präventionsarbeit geworden. Verglichen mit der heutigen Praxis.schon mit Blick auf die geschätzt 6. also innerhalb eines Jahrzehnts. medizinischen (Compliance-Probleme.anfangs natürlich noch deutlich teurere . Der jetzt von der WHO eingeschlagene Gedankenweg muss weiter gegangen. erreichen lassen. gleich ob methodischer. ungewöhnliche Strategien müssen entwickelt werden.und Präventionsstudien. neue. Zudem reift die Erkenntnis.Strategie sogar auch finanziell zu lohnen begänne. Das Echo auf die WHO-Veröffentlichung war natürlich geteilt und reichte von „provokativ“ (Cohen 2008) bis hin zu „extrem radikal“ (Garnett 2008).7 Millionen Neuinfektionen pro Jahr. . Mehr Therapie unter die Leute zu bringen kann wohl in jedem Fall nicht schaden .

7-2. tut sie das sehr rasch auch in Sperma oder Vaginalflüssigkeit. Bei den Patienten mit weniger als 50 Kopien/ml im Plasma wurde bei einem Patienten (1/54.1 Logstufen innerhalb der ersten 14 Tage ART. • Bei 122 Proben cervicovaginaler Lavage korrelierte die Viruslast in der Lavage eng mit der Plasma-Viruslast (Fiore 2003). Ähnliches wurde bei 11 brasilianischen Frauen beobachtet (Vettore 2006). kanadischen Patienten unter ART wurde eine isolierte Viruslast im Sperma in 19 von 116 (14 %) Proben nachgewiesen (Sheth 2009). 2 %) HIV-1-RNA in anorektalen Abstrichen detektiert. • In einer Studie von 34 Frauen mit einer Plasmavirämie von unter 80 Kopien/ml unter ART über mindestens 6 Monate wurde im Verlauf nur bei einer Frau eine Viruslast von über 80 Kopien/ml in der cervicovaginalen Flüssigkeit (CVF) festgestellt.Prävention 263 ART und die Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten Aber gehen Viruslast im Plasma und Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten parallel? Auch dazu ein paar Studien: • In einer italienischen Studie sank die Viruslast unter PI-haltiger ART um mehrere Logstufen sowohl im Plasma als auch Sperma (Liuzzi 1999).000 Kopien/ml lagen die Raten detektierbarer HIV-1 RNA im Genitaltrakt bei 3. verglichen mit 7 Rebounds im Plasma (Kwara 2008). • Bei 205 HIV-infizierten Frauen mit einer Plasmavirämie unter 400. • In einer Schweizer Studie von 114 antiretroviral behandelten Männern mit einer Plasmavirämie unter 400 Kopien/ml war nur bei 2 (2 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachweisbar. Fazit: In den meisten Fällen verhalten sich Viruslast in Plasma und Viruslast in Körperflüssigkeiten parallel. 400-9.999 und über 10. die zudem auch aus Substanzen bestand. 17 und 48 % (Cu-Uvin 2000). • In 25 prospektiv beobachteten. die im Sperma nachgewiesen werden. Auch in dieser Studie bestand keine Assoziation zu der Konzentration der Medikamente in der Spermaflüssigkeit. Wenngleich es Hinweise dafür gibt. • Bei 225 Proben-Paaren von Männern mit einer Plasmaviruslast unter ART unter 40 Kopien/ml wurde bei 7 (3 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachgewiesen (Marcelin 2009). Allerdings wurden in 25 % der Fälle trotz nicht nachweisbarer Plasmavirämie Viren in der Lavage nachgewiesen. • Bei 290 Frauen mit einer Plasmavirämie unter 500 Kopien/ml hatten 44 (15 %) eine detektierbare HIV-1 RNA in cervicalen Abstrichen (Neely 2007). dass es sich zum Beispiel bei den im Sperma nachgewiesenen Viren nicht um vollständige. Die Wahrscheinlichkeiten dafür lagen in den obigen Studien zwischen 1 und 14 %. Im Vergleich zu PI-haltiger ART war das Risiko unter NNRTIs zweifach erhöht. allerdings bei immerhin 14/50 (28 %) HIV-1-DNA. verglichen mit 67 % in unbehandelten Kontrollen. Die 7 Patienten waren alle länger unter ART. Bei sieben ART-naiven Frauen sank die Viruslast um 0. Unter der Nachweisgrenze im Plasma bedeutet deshalb meist auch unter der Nachweisgrenze in anderen Körperflüssigkeiten. • In einer Studie an 233 homosexuellen Männern (Untersuchungszeitraum 19961997) wurden unter ART deutlich niedrigere Virusmengen in anorektalen Abstrichpräparaten gefunden. Allerdings gibt es offensichtlich durchaus Ausnahmen. tatsächlich infektiöse Viren handelt . Wenn die Viruslast im Plasma sinkt.

er sollte auf keinen Fall unter Druck gesetzt werden.saez. Die ART wird eingehalten und durch den behandelnden Arzt überwacht 2. wie dieses Restrisiko beurteilt wird.ch/pdf_d/2008/2008-05/2008-05-089. Es bestehen keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern Es liegt auf der Hand. dass es ein Restrisiko gibt. Das EKAF-Papier Im Januar 2008 wurde von der Eidgenössischen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) ein Papier veröffentlicht. . Allerdings ist immer wieder zu betonen. so die Kritik. Vieles hängt auch vom nicht-infizierten Partner ab. Die Patienten stellen mehr denn je Fragen: muss ich wirklich lebenslang ein Kondom benutzen? Man ist gut beraten. dass schon ein um 10 % erhöhtes Risikoverhalten die ART-Effekte wieder „wettmachen“ dürfte (Blower 2001. Die Infektionswahrscheinlichkeit sei zwar sicher unter 1:100.PDF Die EKAF stellte dabei fest. dass diese Veröffentlichung trotz ihrer Differenzierungen als Entwarnung missverstanden wird und dadurch Menschen sich oder ihren Partner dem Risiko einer HIV-Infektion aussetzen. Diese anekdotischen Fälle zeigen ohne Zweifel. In mathematischen Modellen wurde errechnet. Law 2001). auch um andere sexuell übertragbare Infektionen zu verhindern.264 ART (Nunnari 2002). HIV-Ärzte müssen sich auf die durch das EKAF-Papier losgetretene Diskussion einstellen. dass ein Patient auch unter ansonsten suffizienter ART potentiell infektiös bleibt. Die entscheidende Frage ist allerdings. dass sich das EKAF-Statement auf stabile Beziehungen beschränkt. insbesondere für das Risiko bei analen Sexualkontakten. Den präventiven Effekten der antiretroviralen Therapie könnte zudem eine erhöhte Risikobereitschaft der Betroffenen entgegenstehen. Das Manuskript findet sich unter: http://www. dass dieses erste offizielle Statement einer Behörde zu diesem Thema hohe Wellen geschlagen hat. wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind: 1. dass eine HIV-infizierte Person das Virus nicht weiter gibt. Bislang gibt es nur wenige publizierte Fälle. als durch die allgemeine „Entwarnung“ riskiert würden). Gerade bei Gelegenheitskontakten ist unbedingt weiterhin Safer Sex anzuraten. selbst wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt (Crepaz 2004). Kritiker befürchten. dass ART die Risikobereitschaft der Patienten nicht erhöht. sich endlich antiretroviral behandeln zu lassen (was möglicherweise deutlich mehr Infektionen verhindert. dessen Brisanz schon im Titel erkennbar war: „HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös“. Eine Metaanalyse kam allerdings zu dem Schluss. In Zusammenschau mit den klinischen Daten scheint eine Übertragung bei niedriger Viruslast aber sehr unwahrscheinlich. aber eben auch nicht 0. in denen es trotz wirksamer ART zu einer Transmission kam (Stürmer 2008). Auch könnte das EKAF-Papier Hochrisiko-Patienten motivieren. Die Viruslast liegt seit mindestens sechs Monaten unter der Nachweisgrenze 3.000. Die Informationen können andererseits sehr entlastend und erleichternd für viele Patienten und ihre Partner sein. Die Datenlage sei nicht ausreichend. ist es somit also nicht ausgeschlossen. in dieser Frage differenziert und individuell zu beraten.

2% (95% CI 3. dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert.567 Männern die Sex mit Männern haben (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008). also die Zahl der Behandlungen. die nötig sind. Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer. Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007).10/100 Personenjahre TR = Transmissionsrisiko.1).0) vs 4. Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt.1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision Ort. ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006). Das Sexualverhalten nach Zirkumzision. Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008).1% (Bailey 2007) (95% CI 1. Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12.33/100 Personenjahre Südafrika 3274 Über 18 Monate HIV-Inzidenz (Auvert 2005) 0. Es wurde geschätzt. dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind.4) Uganda 4996 Über 24 Monate HIV-Inzidenz (Gray 2007) 0.44 für die Zirkumzision (Mills 2008). Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme. Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lässt. . Hauptgrund war wahrscheinlich. um ein Ereignis zu verhindern. Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda.85 vs 2. teilweise unterschiedlich definiert/berechnet Reduktion des TR* 53-60 % 51-60 % 60-61 % Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0. nicht aber für die Partnerinnen.66 vs 1. Die NNT (number needed to treat). dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006).Prävention 265 Medizinische Präventionsstrategien neben der ART Zirkumzision Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006). so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig Eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53.2-3. lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig. In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008). Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten. ist somit nicht geklärt.0-5. Erklärt wird der protektive Effekt der Zirkumzision dadurch. Tabelle 12. Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen. Referenz n Wesentliche Resultate Kenia 2784 Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2. Zu beachten ist auch. Chirurgische Komplikationen (Infektionen.

35 Logstufen unter Valaciclovir (Baeten 2008). ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig.53 Logstufen) als auch der genitalen HIV-RNA (Nagot 2007). deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist. Gleitcremes. Einige dieser Studien zeigten allerdings als interessanten Nebeneffekt.26 bzw. die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004). Wünschenswert wären Mikrobizide.7.9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3. Insgesamt 1. Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. bei Frauen um 3. die. die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente wie Tenofovir oder der NRTI Stampidine (Übersicht: Stone 2006).380 Frauen aus Zimbabwe. Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 also auch die HIVTransmissionsrate reduzieren? HPTN 039. Es werden derzeit sehr heterogene Mechanismen untersucht. Ein beachtlicher Teil der HIVNeuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen. HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren. Der Ansatz.für Männer um 2. Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2Seropositivität . Mikrobizide. In einer doppelblind randomisierten Studie an 140 HIV-1/HSV-2koinfizierten Frauen in Burkina Faso ohne Zugang zu ART führten 2 x 500 mg Valaciclovir zu einem signifikanten Rückgang sowohl der Plasma-Viruslast von HIV (0. Diaphragma Mikrobizide sind chemische Substanzen. In einer doppelblind-randomisierten Studie an 300 südafrikanischen Frauen fiel die Viruslast unter 2 x 400 mg Aciclovir nach 3 Monaten um 0. dass es offenbar einen schwachen.also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind . die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern.266 ART Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1. Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit. aber auch Substanzen.1 (Freeman 2006). aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt (Review: van de Perre 2008). In einer kleineren randomisierten Studie an 20 peruanischen Frauen sank die HI-Viruslast im Plasma und der cervikovaginal um 0. die nicht nur billig. ging dieser Frage nach (Celum 2008). Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2).34 Logstufen (Delany 2009). 0. eine doppelblind randomisierte PhaseIII-Studie. der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). meist topisch als vaginale Gels appliziert. sich mit HIV zu infizieren. Möglicherweise werden durch diese Studien neue AciclovirDerivate entwickelt werden können. sondern möglichst auch . war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3. Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin. Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt. Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo. Dazu gehören inaktivierende Stoffe. die virale Strukturen zerstören. mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern. einfach anzuwenden und nicht toxisch sind.3/100) nicht reduziert. wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007).

einer Non-Profit-Forschungsorganisation. wurde sicherheitshalber eine weitere große Studie in Nigeria abgebrochen. In einer Zwischenauswertung des CONRAD-Trails zeigte sich unter den Anwenderinnen von Zellulosesulfat ein erhöhtes HIV-Risiko. Teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar. Zellulosesulfat. wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007). einer vierarmigen Phase-IIb-Studie an 3. darunter 36 im PRO 2000-Arm und jeweils 51-54 Infektionen in den anderen drei Armen. die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen. Es ergab sich somit eine Reduktion durch PRO 2000 um etwa 30 %. PRO 2000 von der Firma Indevus Pharmaceuticals ist ein polyanionisches Polymer. Die Unterschiede erreichten nicht ganz statistische Signifikanz. ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004. In dieser wurden zwei Gele. Diese werden analog zur MalariaProphylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. Im Januar 2007 gab es einen weiteren Rückschlag. Ungeklärte Langzeitnebenwirkungen. In einer ersten Analyse nach 20 Monaten wurden 194 neue HIV-Infektionen beobachtet. das an die positiven Ladungen an der Oberfläche von Viren bindet und so die Infektion von Zellen verhindern soll. Sing 2005). Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt. Interaktionen. teilweise auch mit Tenofovir und Emtricitabin. Benin und Uganda entweder ein Plazebopräparat oder ein Zellulosesulfat-Gel erhalten. jeweils mit PlaceboGel oder gar keinem Gel verglichen. wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002).333 Frauen in Südafrika. BufferGel erhöht die natürliche Säure im Vaginaltrakt. Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt. hatten 1. Nonoxynol-9. gaben der Mikrobizid-Forschung dennoch erstmals Anlass zu Hoffnungen: man ist bescheiden geworden. In einer randomisierten Studie des Contraceptive Research and Development Programme (CONRAD).099 afrikanischen Frauen berichtet (Karim 2009). PrEPAnsätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt.Prävention 267 gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind. PRO 2000 und BufferGel. Dieses Gel (Ushercell®) hatte sich in früheren Studien als recht viel versprechend erwiesen (El-Sadr 2006). Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. mögliche Resistenzen und . Erstmals positive Ergebnisse wurden Anfang 2009 von HIV PTN 035. dass bisher kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt beweisen konnte. so dass die Studie vorzeitig beendet wurde (van Damme 2008). Obwohl die Gründe für das erhöhte Risiko noch unklar sind. Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen. PrEP (Präexpositions-Prophylaxe) Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission deutlich erhöhen (Schwebke 2005).000 Patientinnen werden im Laufe des Jahres erwartet. Ergebnisse einer größeren Phase III-Studie an insgesamt 9. Carraguard und Savvy. Festzuhalten ist. Mehrere Mikrobizide sind mittlerweile in Phase III-Studien getestet worden.

sofern erfolgreich. HIV-Behandler müssen sich mit ihm auseinander setzen. Diese wird allerdings. werden viele Fragen kommen. Dies gilt bislang auch (noch) für die PrEP. Nach welchem Modus soll wer wann und auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch? Werden PrEPMedikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte. Unter Compliance versteht man das Einwilligen und Akzeptieren einer Therapie durch . Derzeit laufen mehrere große.000 Personen unterschiedlicher Risikogruppen in den USA. Auf der Welt-AIDS-Konferenz in Toronto wurden erste Ergebnisse einer großen PrEP-Studie vorgestellt (Petersen 2006). Obwohl dieser Unterschied nicht signifikant war. Compliance Die Compliance ist die Achillesferse der antiretroviralen Therapie – eine schlechte Compliance ist ein wesentlicher. Keine Frage – die ART muss konsequent eingenommen werden. aber insuffizienten Medikamentenspiegel werden Resistenzen geradezu gezüchtet. auf Kondome zu verzichten – die ethischen und politischen Probleme dieser PrEP-Ansätze sind beachtlich. Angesichts der katastrophalen Zahl an Neuinfektionen weltweit bleibt PrEP jedoch ein Ansatz. Gesetzt den Fall. konnte in dieser Studie zumindest die Sicherheit der PrEP gezeigt werden. plazebokontrollierte Studien an über 20. Afrika und Thailand. die sich diesen Fragen schon widmet. die klinischen PrEP-Studien beweisen die Wirksamkeit. Das EKAF-Papier wird weiter hohe Wellen schlagen. kann aktuell (noch) nicht empfohlen werden. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet. Kamerun und Nigeria hatten täglich Plazebo oder Tenofovir erhalten. keine Therapie zu nehmen.268 ART auch ein vermehrter Druck auf die Prostituierten. Rund 1. Ganz oder gar nicht: Im Hinblick auf die Resistenzbildung ist es immer noch besser.200 Frauen mit hohem HIV-Risiko in Ghana. die HIV-Prävention nachhaltig verändern. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie sicherlich die derzeit effektivste Strategie. wahrscheinlich sogar der wichtigste Faktor für die Resistenzentwicklung und damit für das Therapieversagen (Review: Turner 2002). Nach einem Jahr waren 6 versus 2 Serokonversionen zu beobachten. Mit ersten verlässlichen Resultaten wird im Laufe des Jahres 2009 zu rechnen sein. Aus präventiven Gründen früher mit einer ART zu beginnen. Protektiv neben ART ist außerdem die Zirkumzision. Unklar ist bislang. die zu bedenken sind. Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. aber auch Mikrobizide sind bislang einen überzeugenden Wirkungsnachweis schuldig geblieben. wie mit positiven Resultaten umzugehen sein wird. Durch eine nur partielle Virussuppression und die gleichzeitig vorhandenen. noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist. ob sie es gutheißen oder nicht. Die Einnahme von entweder mehr als 90 % oder weniger als 69 % der Pillen war mit einem reduzierten Resistenzrisiko verbunden (Sethi 2003). Im Tierversuch war eine PrEP mit Tenofovir und FTC protektiv (Garcia-Lerma 2008). den es zu verfolgen gilt. Die Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Andere präventive Ansätze wie die medikamentöse Therapie von Geschlechtskrankheiten.

lagen die Raten eines virologischen Therapieversagens bei einer mindestens 95 %igen Compliance (95 % der Dosen eingenommen) bei nur 22 %. und letztlich kann die Compliance im Einzelfall nur schlecht vorausgesagt werden (Lerner 1998). Geschlecht oder das Stadium der Erkrankung zu spielen. Adhärenz beinhaltet sämtliche Faktoren. Frank 2002. Günstig sind dagegen die Erfahrung des Arztes. der Glauben des Patienten an ART sowie die soziale Unterstützung. Krankenschwestern hatten offenbar einen besseren Zugang zu den Patienten – die Rate der Fehleinschätzungen lag bei ihnen bei lediglich 30 % (Paterson 2000). Wie wichtig die regelmäßige Einnahme der Medikamente ist. aber Tatsache bleiben drei Dinge: 1. in der Akzeptanz der Schulmedizin oder in der Angst vor Nebenwirkungen. Dieser Begriff meint die Einhaltung der gemeinsam von Arzt und Patient erarbeiteten Vorgaben und soll den Aspekt hervorheben. Wenn man Pillen unregelmässig nimmt. im Sinne einer „Akzeptierbarkeit“. politisch korrekt. < 80 % Compliance lagen die Versagerraten schon bei 61 % bzw. zeigen auch die Erfolge bei Patienten mit Directly-Observed-Therapy (DOT) oder DAART (directly administered antiretroviral therapy). In Floridas Strafanstalten erreichten 100 % der Teilnehmer einer DOT-Studie eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml nach 48 Wochen. weder Compliance noch Adhärenz. Ärzte überschätzen grundsätzlich die Compliance ihrer Patienten 3. Alkoholkranke oder Patienten mit Nebenwirkungen. In der oben genannten Studie wurden immerhin 41 % der Patienten hinsichtlich ihrer Compliance von ihren Ärzten falsch eingeschätzt. wie sie in einigen Gefängnissen in den USA praktiziert wird. umso schlechter die Compliance „Risikopatienten“ für eine schlechte Compliance sind nicht nur Drogenkonsumenten. die eine „Therapietreue“ beeinflussen. Einige der wichtigsten sollen herausgegriffen werden: In einer Untersuchung an 99 Patienten. Allerdings besteht eine große Varianz. Wie wichtig die Compliance ist. Mitte der 90er Jahre wehte aus dem angloamerikanischen Sprachraum der Begriff „Adherence“ herüber. Eine randomisierte Studie zeigte bei Drogenabhängigen ein verbessertes Ansprechen unter DAART (Altice 2007). Neuere Substanzen mit längerer Halbwertszeit. . verglichen mit 81 % bei einer Kontrollgruppe draußen und ohne Überwachung (Fischl 2001). Keine Rolle scheinen Rasse. Bei Patienten mit 80-94 % bzw. Zu beachten ist allerdings. dass nicht nur der Patient am Therapieversagen schuld ist. einer höheren Resistenzbarriere und insgesamt günstigerer Pharmakokinetik „verzeihen“ möglicherweise etwas mehr „Incompliance“ (Rosenblum 2009).Compliance 269 den Patienten. Je komplexer die Therapie. dass diese viel zitierte Studie schon relativ alt ist. Welchen Begriff man auch immer anwendet: der Duden kennt keinen der beiden Begriffe. gerät der Therapieerfolg in Gefahr 2. sogar bei 80 % (Paterson 2000). Auch depressive. bei denen die Compliance mittels eines elektronischen Monitoringsystems überwacht wurde. Auch in anderen Studien wurde die Compliance eher überschätzt (Miller 2002). mehr vom Begriff der Adhärenz gesprochen. haben unzählige Studien gezeigt. allein lebende und jüngere Patienten sind in vielen Studien als Problemgruppen identifiziert worden (Murri 2001. Weitere Faktoren liegen in dem individuellen Weltbild von Krankheit und Gesundheit. Seither wird auch hierzulande. Glass 2006). Erfahrung und Intuition des Behandlers bleiben gefragt.

die Compliance zu verbessern. andere Vorstellungen von Leben. sondern bestehen bleiben. Dieses wurde auch in anderen Studien festgestellt (Maher 1999.php?ord=beratung&dat=hiv Wenn die Compliance schlecht bleibt Trotz aller Mühen wird es bei einigen Patienten nicht gelingen. Den Patienten unter Druck zu setzen. Dies sollte von Zeit zu Zeit wiederholt werden und ein Bestandteil der Routinebetreuung sein. Hogg 2000. Ärzte und Behandler sind gut beraten. Bewährt hat sich dagegen die Kooperation mit speziellen Therapie-Sprechstunden. bringt noch weniger.67 Logstufen gesenkt. Patienten sollten zumindest die Grundzüge der Resistenzentwicklung erklärt werden. Wenngleich es manchmal schwierig ist. Schon kurzfristiges Schludern kann irreversible Folgen haben. Wichtig ist. Zumindest regelmäßige telefonische Erinnerungen scheinen keinen Effekt zu haben (Collier 2005). die mehr als 10 % ihrer Medikamente nicht einnehmen. 159 und 53 CD4-Zellen angestiegen (Mannheimer 2002). und mit jeder Resistenz wird die Therapie komplizierter und schwieriger. verkennen gelegentlich die Behandlungsrealität außerhalb ihres selektionierten Patientenkollektivs. Sie reichen vom Einsatz zusätzlicher Krankenschwestern bis hin zu regelmäßigen Anrufen bei den Patienten. eine schlechte Compliance nicht als Affront gegen sich selbst zu werten.77. dass die eigenen Standpunkte deutlich vertreten und gut begründet werden. Als besonders positives Beispiel sei die unermüdliche Arbeit der Münchner „Therapie-Hotline“ herausgehoben: http://www. Manche Behandler. mal eine Tablette wegzulassen. Sie hat auch immunologische Konsequenzen.muenchner-aidshilfe. Eine schlechte Compliance zeigt über die Surrogatmarker hinaus auch klinisch Wirkung. Es ist außerdem damit zu rechnen. dass einmal generierte Resistenzen nicht verschwinden. verhält es sich bei HIV anders. wie sie von einigen AIDS-Hilfen angeboten wird. dass durch nicht compliante Patienten das Risiko steigt. Patienten müssen auf diese Gefahren hingewiesen werden. . bei HIV ist das nicht sicher. In einer Analyse von zwei prospektiven Studien hatten Patienten mit einer Compliance von 100 %. Patienten. Wood 2004). 2. Wichtig ist der Hinweis. Man sollte nicht beleidigt sein.270 ART Eine schlechte Compliance bedeutet nicht nur virologisches Versagen. Blutzucker oder Blutdruck lassen sich am nächsten Tag wieder gut senken. Bewährt hat sich das Beispiel des Diabetes oder der Hypertonie: Während es bei diesen Erkrankungen verzeihlich ist. dass primär resistente Viren übertragen werden.de/index. Krankheit und Therapie zu akzeptieren – Toleranz und Akzeptanz sollten das ärztliche Handeln bestimmen. und dass in diesem Punkt ein wichtiger Unterschied zu anderen chronischen Erkrankungen besteht.33 und 0. Das Beharren auf schulmedizinischen Prinzipien bringt meist nichts. Darüber hinaus sind sehr unterschiedliche compliance-fördernde Strategien untersucht worden. hatten in einer spanischen Untersuchung ein fast um den Faktor 4 erhöhtes Mortalitätsrisiko (Garcia 2002). Auch Krankenhausaufenthalte sind bei Patienten mit hoher Compliance seltener (Paterson 2000). vor allem aus universitären Zentren. wenn der Patient nicht an den Fortschritten der Medizin teilhaben möchte. 80-99 % und 0-79 % die Viruslast nach einem Jahr um 2. Zeitgleich waren die CD4-Zellen um 179.

ob incompliante Patienten weiter antiretroviral behandelt werden sollen. sollten diese offen angesprochen werden. Der Patient sollte wissen. ist erst einmal Zurückhaltung geboten.“) 10. dass der Patient sofort kommen kann und soll. Depressionen behandeln! Die Frage. Dem Patienten sollte in groben Zügen erklärt werden. Der Patient sollte das Gefühl haben. durch die die Compliance verbessert wird 1. warum Compliance wichtig ist. Wenn eine schlechte Compliance schon beim ersten Gespräch offensichtlich wird.) oder Geld verschafften. Support Groups und andere Angebote sollten erwähnt bzw. andererseits sind die Medikamente sehr teuer und sollten nicht leichtfertig verschrieben werden. sollte der Erfolg dem Patienten mitgeteilt werden. 6. damit die Einnahme wenigstens grob überprüft werden kann. 7. Ausgestellte Rezepte sollten dokumentiert werden. dass die Therapie auf keinen Fall partiell reduziert werden darf („die großen Pillen habe ich dann den letzten Monat weggelassen. als den Patienten zu Hause werkeln lassen.. Auf der Hut sein sollte man vor kriminellen Machenschaften – es gibt immer wieder Berichte von Patienten. Wichtig ist der Hinweis. ist nicht immer leicht zu beantworten. solche Gespräche zu wiederholen – sie sollten nicht nur bei Therapie-Start oder -Wechsel geführt werden. der gemeinsam am Ende des Gespräches noch einmal durchgegangen werden sollte.Compliance 271 Zwölf Dinge. 8. wenn die Viruslast sinkt und die CD4-Zellen steigen.. Gerade am Anfang. 4. Jeder Patient sollte einen schriftlichen (lesbaren!) Therapieplan bekommen. Patient und Arzt sollten sich über den Therapieplan einig sein. Falls Unregelmäßigkeiten auffallen. 3. die sich über Deals mit Apothekern (Schwarze Schafe gibt es überall!) andere Medikamente (Methadon usw. 5. vermittelt werden. Resistenzen können übertragen werden. sondern auf seine Bedürfnisse hin zugeschnitten wurde. 12. Vorbehalte und skeptische Fragen seitens des Patienten sollten diskutiert worden sein. 9. 11. sondern Teil der Routinebetreuung sein. Es sollte erklärt werden. Auf dem Plan sollte eine Telefonnummer für Rückfragen stehen. 2. wenn es Probleme mit der ART gibt – lieber gemeinsam ändern. Eine neue Therapie oder eine Umstellung zu erklären erfordert Zeit und geht nicht zwischen Tür und Angel – alle Fragen sollten beantwortet sein. Bei begründeten Zweifeln an der Compliance oder an der Ehrlichkeit des Patienten kann man auch die Messung von Plasmaspiegeln veranlassen (möglichst ohne Ankündigung). Auf der einen Seite gibt es Patienten. Es macht Sinn. dass die Therapie nicht beliebig ausgewählt. . Das Ausstellen von Rezepten sollte notiert werden. die auch von einer schlechten Therapie profitieren. mit welchen Nebenwirkungen zu rechnen ist und was man dagegen tun kann.

zumindest was seine HIV-Aktivitäten angeht. Kosten Antiretrovirale Medikamente sind teuer. Zum Glück sind solche Fälle seltener geworden. der immer noch einen Zusammenhang von HIV und Krankheit leugnet). die sich als sogenannte „Duesbergianer“ verstehen (nach Peter Duesberg. mit der dringlich empfohlenen ART zu beginnen. Die Toxoplasmose-Erhaltungstherapie könne er deswegen wohl auch nicht weiternehmen. Das Weltbild dieser Sektierer ist in sich geschlossen. was er tut. die anderen Medikamente sind auch nicht viel besser“). Die Präparate kosten in Deutschland zwischen 300 (Emtriva®. Selbst bei den empfohlenen Primär-Therapien sind große Unterschiede erkennbar: So liegen die Jahres-Therapiekosten von zum Beispiel . zumal er seit dem ersten Tag im Krankenhaus an Durchfällen (Anmerkung: vielleicht Kryptosporidien?). Beachtliche Unterschiede liegen selbst innerhalb der Wirkstoffklassen. Aptivus® mehr als dreimal so teuer. Oft sind diese Patienten in Behandlung bei jenen (fürchterlich fehlgeleiteten) Ärzten. Der Patient stellt sich in der HIVAmbulanz vor. 40-jähriger Patient mit langjährig bekannter. bislang nicht behandelter HIVInfektion. hinreichend aufgeklärt sein über das. die sich nach vier Wochen Akutbehandlung nun deutlich zurückgebildet hat (im letzten MRT sind noch vereinzelte Läsionen nachweisbar). So ist der (kaum noch eingesetzte) PI Crixivan ® vergleichsweise billig. die Patienten sehenden Auges in ihr Verderben laufen zu sehen. 30 CD4-Zellen/µl und einer zerebralen Toxoplasmose. Sein Hausarzt hätte ihm von einer HIV-Therapie grundsätzlich abgeraten („an AZT kann man sterben. Die Sekte schrumpft.272 ART Die Duesberg-Sekte Ein Sonderfall sind Patienten. Er müsse sich nun vor allem erst einmal in Ruhe erholen. Eine Diskussion gegen die gebetsmühlenartig wiederholten Uralt-Argumente bindet und vergeudet nur Kräfte. Und: Um Peter Duesberg ist es (gottlob) auch ruhiger geworden. einem US-Virologen und AIDS-Dissidenten.000 und 25. In einem Gespräch lehnt es der Patient kategorisch ab. Hautproblemen (seborrhoische Dermatitis. Aufklärungsgespräche sollten möglichst ausführlich sein und schriftlich niedergelegt werden. ohne bei obigem Beispiel sarkastisch zu werden: wenn das Toxoplasmose-Rezidiv da ist). Für Behandler kann es mitunter sehr schwierig sein. und Antibiotika lehne er ohnehin ab. Jeder Patient darf und soll über sich selbst entscheiden (wenn er voll orientiert ist) – er muss nur wissen bzw.000 Euro (Fuzeon®) pro Monat. Soor?) und außerdem an starker Gewichtsabnahme (MAC?) leide. soll er heute entlassen werden. darf er wiederkommen! Eine inhaltliche Auseinandersetzung mit ärztlichen Duesbergianern führt nach unserer Erfahrung zu nichts. Dazu ein Beispiel aus der Behandlungsrealität: Ca. Die anfänglich recht verbreitete Skepsis gegenüber ART hat angesichts der überwältigenden Erfolge der letzten Jahre deutlich abgenommen. ohne etwas tun zu können. Epivir ®) und über 2.000 Euro pro Jahr. die die antiretrovirale Therapie aus Prinzip ablehnen. Wichtig ist die Botschaft an den Patienten: Wenn er es sich anders überlegt (und natürlich. Klinisch in recht gutem Zustand und geistig voll orientiert. In Fällen wie diesen haben wir uns Aufklärungsgespräche schon vom Patienten unterschreiben lassen. gängige Dreifachtherapien liegen zwischen 14.

Privatpatienten merken sie sowieso selbst. wenn nur aus Gründen der Pillenreduktion oder aus Sorge vor Langzeittoxizitäten umgestellt werden soll.000 Euro und mehr zusammen. sondern es werden teilweise absurde Rückfragen auf die HIVÄrzte losgelassen. als Behandler ein Kostenbewusstsein für die Präparate zu haben. im Zuge des GKVModernisierungsgesetzes antiretrovirale Medikamente als Me-too-Präparate zu disqualifizieren. Nach Angaben von Roche verschlang allein die Entwicklung 600 Millionen Dollar. Es ist einem Patienten deshalb zuzumuten. sich gegen Krankenkassen zur Wehr zu setzen. Die Preispolitik der pharmazeutischen Industrie ist mitunter schwer durchschaubar. die teilweise eine Milliarde Dollar und mehr betragen. USSchätzungen gehen von Kosten zwischen $ 13.000 Euro niedriger als für Truvada®+Prezista®. müssten weltweit viele Tausend Patienten über Jahre mit T-20 behandelt werden – ein unrealistisches Szenario.865 auf 24. Patente werden genutzt. Für eine Salvagetherapie eines Patienten mit multiresistenten Viren kommen im Jahr mitunter 50. Freedberg 2001). einen Einsatz außerhalb der bestehenden Indikationen gut begründen zu können.482 Euro (Stoll 2002). Vorräte und Packungen noch aufzubrauchen. Allerdings ist man gut beraten. Die weitaus meisten Substanzen schaffen es ohnehin nie auf den Markt. Behandlungen opportunistischer Infektionen. so dass volkswirtschaftlich insgesamt sogar Kosten reduziert werden (Sendi 1999). Bei aller Kritik und Kostendiskussion dürfen zwei Dinge nicht vergessen werden: Erstens die enormen Entwicklungskosten neuer Medikamente. Trizivir ® dagegen deutlich mehr als die Einzelsubstanzen – der Unterschied liegt bei rund 1. andere Substanzen aus der gleichen Wirkstoffklasse sich dagegen gleich um 200-300 % unterscheiden.und Pflegekosten können durch ART eingespart werden. Dort wird nämlich inzwischen nicht nur genauer hingeschaut. und der Markt ist umkämpft. Krankenhaus. Um dies und die hohen Produktionskosten zu decken. Monopole bzw. Viele Patienten werden wieder arbeitsfähig.000 und $ 23. Dies sollte man sich vergegenwärtigen. aber auch Kassenpatienten können durchaus auf die Kosten der Medikamente aufmerksam gemacht werden – nicht um Schuldgefühle zu verursachen und die Unzulänglichkeiten des . So kostet Combivir ® in Deutschland genau so viel AZT und 3TC.000 pro gewonnenem QUALY-Jahr aus (quality-adjusted year of life. In der Hannoveraner Kohorte sanken die jährlichen Gesamtkosten pro Patient in den Jahren 1997-2001 von 35. Zweitens gibt es wohl kaum eine effektivere Therapie als die antiretrovirale. Für jedes antiretrovirale Medikament gibt es gute Gründe. ob die Entwicklungskosten überhaupt wieder eingespielt werden.000 Euro/Jahr! Auch warum einige direkt konkurrierende Präparate (3TC und FTC) fast auf den Cent genau gleich viel kosten. Auch wenn die Kosten (noch) nicht die Therapieentscheidung beeinflussen sollten und Deutschland ein vergleichsweise kleiner Markt ist: Es ist wichtig. Keine Frage: es wird viel Geld mit der ART verdient. sollte man sich nicht unter Druck setzen lassen.Kosten 273 Kivexa®+Sustiva® mehr als 7. Dennoch bleibt unterm Strich die Tatsache: ART ist teuer. Auch durch Versuche der Krankenkassen. Im Vergleich zu vielen anderen Therapien ist das billig. ist durch Entwicklungskosten allein sicher nicht zu begründen. Selbst bei einer zugelassenen Substanz wie T-20 ist fraglich. wenn es darum geht. Truvada® sogar etwas weniger als Tenofovir+FTC.

Diese sind allerdings nicht unumstritten. Freedberg KA. Nov 25. Randomized. Impact of directly observed therapy on long-term outcomes in HIV clinical trials. Kosten Altice FL.369:643-56. Compliance. Knobel H. Attaining higher goals in HIV treatment: the central importance of adherence. De Cock KM . Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. Aschenbach AN. wie sich die Preise entwickeln werden. N Engl J Med 2001. 2: 298. Die Verschreibung von mehr als drei Monatspackungen sollte auf jeden Fall vermieden werden. et al. sich kontinuierlich über die Kosten der ART zu informieren. Ribaudo H. Collier AC. Celum C. Cambodian leader throws novel prevention trial into limbo. El-Sadr WM. Correlates of HIV-1 shedding in cervicovaginal secretions and effects of antiretroviral therapies. Es sollte vor allem am Anfang nur Monats-Packungen verschrieben werden. et al. Hayes RJ. Chicago. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. Marks G. Hernando V. Kahn JO. et al. AIDS 2006. 7:1016-20. J Infect Dis 2008. Leal M. kann man auch für mehrere Monate rezeptieren. Egger M. Garcia S. Attia S. et al.17:2169-76. Viele Firmen bieten mittlerweile Dreimonatspackungen an. et al. Impact of adherence and HAART on survival in HIV-infected patients. Es wird sicherlich in Zukunft immer wichtiger. Wenn die ART vertragen wird und konstant wirkt. AIDS 2002. Del Romero J. Impact of aciclovir on genital and plasma HIV-1 RNA in HSV-2/HIV-1 co-infected women: a randomized placebocontrolled trial in South Africa. controlled trial. Scientific obstacles to an effective HIV vaccine. Abstract 528. Losina E. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV.344:82431. 14: 415-21. Lancet 2008. JAMA 2004. placebo-controlled. Strick LB. Male circumcision for HIV prevention in young men in Kisumu. et al. et al. et al. USA. Frank I. Marincovich B. Carmona A. 3TC. Blower SM. Lagarde E. 8th CROI 2001. Delany S. Highly active antiretroviral therapy and sexual risk behavior: a meta-analytic review. Weiss HA. 198:1804-8. wenn eine Umstellung im Raum steht. 40: 96-101. Fischl M. A randomized study of serial telephone call support to increase adherence and thereby improve virologic outcome in persons initiating antiretroviral therapy. Parker CB. Rodriguez C. Mayer KH. Kenya: a randomised controlled trial. Man darf gespannt sein. Nur so kann vermieden werden. Can antiretroviral therapy eliminate HIV transmission? Lancet. PLoS Med 2005. Mukherjee AL. 23:461-9. 2008. et al. 2009 Apr 17. Cross PL. Predicting the unpredictable: transmission of drug-resistant HIV. Weinstein MC. 292:224-36. Science. Natural pregnancies in HIV-serodiscordant couples receiving successful antiretroviral therapy. D4T und Abacavir wird es noch in diesem Jahrzehnt an den Kragen gehen. 305:1092. 30:105-10. Desrosiers R. 371:2109-19. Baeten JM. Müller M. Clayton T. Auvert B. Bruce RD. Dies gilt auch. Treat Everyone Now? A 'Radical' Model to Stop HIV's Spread. Garcia de Olalla P. Cu-Uvin S. Goujard C. double-blind. 16:2329-33.43:324-6. 192:1398-406. Lucchetti A. The cost effectiveness of combination antiretroviral therapy for HIV disease. Glynn JR. Gilks CF. Reinert S. Nat Med 2001. et al. AIDS 1999.274 ART Gesundheitssystems auf den Patienten abzuwälzen. controlled intervention trial of male circumcision for reduction of HIV infection risk: the ANRS 1265 Trial.45:770-8. et al. 15th CROI 2008. Castro J. AIDS 2006. AIDS 2000. Hart TA. Zwahlen M. placebo-controlled trial. del Romero J. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised. Hughes J. Abstract 91. randomized. Cohen J. Taljaard D. et al. Increase in at-risk sexual behaviour among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort. 2008. AIDS. J AIDS 2002. Lo YR. Castilla J. Barreiro P. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Crepaz N. Mlaba N. Freeman EE. dass man bei Unverträglichkeiten oder mangelnder Wirksamkeit auf Pillenbergen sitzen bleibt. Nicht nur das AZT-Patent fällt – auch den Patenten für DDI. Maslankowski L. Monroig R. Low N. Fiore JR. et al. Caliendo AM. Gershengorn HB. Effect of HAART on cervicovaginal HIV-1 RNA. Friedland GH. Saracino A. J Infect Dis 2005. . Herpes simplex virus (HSV)-suppressive therapy decreases plasma and genital HIV-1 levels in HSV-2/HIV-1 coinfected women: a randomized. J AIDS 2006. CID 2007. et al. Suligoi B. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIV-infected drug users: a prospective. Bailey RC. Boston. 31 Suppl 1:S10-5. Lancet 2007. Bis zum Ende des Patentschutzes für den ersten PI ist noch etwas Zeit: Saquinavir wird erst 2010 freigegeben. Maru DS. Deveau C. AIDS 2003. Safety and acceptability of cellulose sulfate as a vaginal microbicide in HIV-infected women. J AAIDS 2002. et al. discussion S24-5. AIDS 2009. sondern um ein Bewusstsein für den Wert dieser Therapie zu schaffen. Science 2004. Wald A. 13 Suppl 1: S61-72. Desquilbet L. cross-over trial. et al. Cohen J.20:73-83.322:1453. Literatur zu Prävention. Review. Williams A. Aufgrund der Zuzahlungspflicht für jede Packung winken da viele Patienten sowieso ab. Whitworth JA. Moses S. J Acquir Immune Defic Syndr 2005. 20: 1109-16.

and the Toronto Mucosal HIV Res Group. Ouedraogo A. 4:95-9. JAMA 2008. Lambert-Niclot S. Glass TR. et al. Kuypers JM. Lancet. Singh JA. Steward WT.37:1112-8. Abstract 50. Cervical shedding of HIV-1 RNA among women with low levels of viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. 342:9219. Hosseinipour M. Kemal K. Gulick RM. Otten RA. 5: 165-73. J AIDS 2007. Kaul R. Gilks CF. et al. AIDS 2000.16th CROI 2009 Montréal. Detection of HIV-1 RNA in seminal plasma samples from treated patients with undetectable HIV-1 RNA in blood plasma.htm Hogg R. Herbst JH. Guyatt G. Mills EJ. Can antiretroviral therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect Dis 2002. The case for expanding access to highly active antiretroviral therapy to curb the growth of the HIV epidemic. 2:323-9. et al. 14th CROI 2007. Antivir Ther. Bangsberg D. Nathanson N. PLoS Med 2008. De Luca A. XVI IAC 2006. Montaner JS. Cohen MS. Murri R. Liuzzi G.291:2555-62. Matts J. et al. Gray R. Diaphragm and lubricant gel for prevention of HIV acquisition in southern African women: a randomised controlled trial. Dornadula G. would we.46:719-25. et al. Rethinking nonadherence: historical perspectives on triple-drug therapy for HIV disease. Van de Ven P. et al. AIDS 1999.16:39-45. LeGoff J. Ammassari A. Karim SA. Lancet 2007. Abstract 92. Schwarze S. et al. 2:e234. Sethi AK. Granich RM . Randomized trial of male circumcision for HIV prevention in Rakai. Cost effectiveness of HAART in HIV-infected patients.44:38-42. A combination of nucleoside analogues and a protease inhibitor reduces HIV-1 RNA levels in semen: implications for sexual transmission of HIV infection. Weiss HA. nicht stark: Was man von den "AIDS-Skeptikern" wirklich lernen kann. 17: 1-11. Dubler NN.050 men. Self-reported nonadherence with antiretroviral drugs predicts persistent condition. JAMA 2004. Viral load and heterosexual transmission of HIV type 1. 368:531-536. South Africa. Ramjee G. 15th CROI 2008. Schwebke JR. 368: 522-5. J AIDS 2006. Montréal. Sheth P. Tyndall M. Clementi M. Circumcision status and risk of HIV and sexually transmitted infections among men who have sex with men: a meta-analysis. Rosenblum M. AIDS vaccine at the crossroads. Gange SJ. Emanuel EJ. et al. Non-adherence to triple combination therapy is predictive of AIDS progression and death in HIV-positive men and women. Abstract 155LB. 129:573-8. Nagot N. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Marks G. should we? Lancet. Nunnari G. 15:1287-94. 34:1391-5. Baggaley RF. Treating our way out of the HIV pandemic: could we.5: Garnett GP . Fletcher MA. Siegfried N. Clin Infect Dis 2008. 2008. Clin Infect Dis 2003. Abstract 51. Circumcision and HIV prevention research: an ethical analysis. Lancet 2006. Persistent HIV RNA shedding in semen despite effective ART. 41:385-392. Tubiana R. Deeks J. Paterson DL. Padian NS. 13:1115-22. Kashuba AD. Kovacs C. Lampinen TM. Harr T. J AIDS 2008. Martin JN. Ann Intern Med 1998. Nov 25.1999. Gallant JE. NEJM 2007. Abstract TuOrB419. Reduction of HIV-1 RNA levels with therapy to suppress herpes simplex virus. HIV and male circumcision--a systematic review with assessment of the quality of studies. Sewankambo N.retroconference. et al. 192:1315-7. Shade SB. 300:1674-84. Mills E. The abandoned trials of pre-exposure prophylaxis for HIV: what went wrong? PLoS Med 2005. Association of antiretroviral therapy with detection of HIV-1 RNA and DNA in the anorectal mucosa of homosexual men. Residual HIV-1 disease in seminal cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without ongoing cellular infections. Qari SH. et al. Monthly antibiotic chemoprophylaxis and incidence of sexually transmitted infections and HIV-1 infection in Kenyan sex workers: a randomized controlled trial. 13th International AIDS Conference 2000. Association between adherence to antiretroviral therapy and HIV drug resistance. Nov 25. Anema A. Gresenguet G. Kigozi G. Taylor D. Levy AR. J Infect Dis 2005. AIDS 2007. Quinn TC. Critchlow CW. et al. Kerr T. Wood E. Review. Morin SF. Weber R. Wawer MJ. et al. Benning L. Correlates of Self-Reported Nonadherence to Antiretroviral Therapy in HIV-Infected Patients: The Swiss HIV Cohort Study.org/2007/Abstracts/30666. and response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans Affairs Medical Center. 49:544-51. Lerner BH. Page-Shafer KA. Chan K. Hays RD. Moore RD. 2008. Celentano DD. Serwadda D. Nagelkerke NJ. A behavioral intervention reduces HIV transmission risk by promoting sustained serosorting practices among HIV-infected men who have sex with men. Lancet Infect Dis 2005. De Geest S. Decline in HIV infectivity following the introduction of HAART. Cervicovaginal HIV-1 and herpes simplex virus type 2 shedding during genital ulcer disease episodes. Liu H. Richardson B. and the Pitie-Salpetriere AMP a Risque Viral Study Group. Delong A. Sendi PP. Peterson L.Kosten 275 Garcia-Lerma JG. N Engl J Med 2000. 16th CROI 2009 Montréal. Grady C. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Marcelin AG. HIV Med 2008. Maher K. Bagnarelli P. Los Angeles. Otero M. Xu J. Disease progression. Lie RK. Harrigan PR. . et al. Coletti A. et al. 18:81-8. et al. et al. Abstract: http://www. Kwara A. Ann Intern Med 2000. Safety and effectiveness of vaginal microbicides BufferGel and 0. J Acquir Immune Defic Syndr 1999. et al. 16th CROI 2009 Montréal. Grulich A. Antiretroviral drug concentrations and HIV RNA in the genital tract of HIV-infected women receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Abnormal vaginal flora as a biological risk factor for acquisition of HIV infection and sexually transmitted diseases. 133:2130. van der Straten A. Van Der Laan M. 22:358-63. adherence. Clarke EEK. Bucher HC. Boston. The risk of virologic failure decreases with duration of continuous viral suppression for adherence levels > 50%.21:1569-78. Rezk N. HIV Clin Trials 2001. Kippax S. Vernazza PL. The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIV-infected persons in clinical trials. Abstract 48LB. Prestage G. Neely MN. Clin Infect Dis 2002. 34: 1115-21. Reed JB.14: Law MG. Dye C.356:790-9. et al. How well do clinicians estimate patients´ adherence to combination antiretroviral therapy? J Gen Intern Med 2002. Toronto. Kimani J. Deeks S. Muller M. Modelling the effect of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. Chirianni A. Piazza M. Mohr J. Yip B. Mannheimer S.370:251-61. Klimas N. Getretener Quark wird breit. Lancet 2006. Porco TC.5% PRO 2000/5 gel for the prevention of HIV infection in women: results of the HPTN 035 trial. Swindells S. Flores SA. et al. Male circumcision for the prevention of heterosexually acquired HIV infection: a meta-analysis of randomized trials involving 11. Hogg R. et al. et al. Swiss HIV Cohort Study. Foulongne V. et al. AIDS 2001. AIDS 2004. Millett GA. Uganda. Miller LG. Abstract 583. AIDS 2002. et al. 16th CROI 2009. Safety and preliminary effectiveness of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for prevention of HIV infection in women Abstract. Durban. Friedland G. et al. Cooper C. Prevention of rectal SHIV transmission in macaques by daily or intermittent prophylaxis with emtricitabine and tenofovir. 9:332-5.

Vernazza PL. et al. Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. 8:490-7. et al. J Infect Dis 2002. et al. Weiss HA. 15th CROI 2008. N Engl J Med 2008. et al. 3: Wood E. uganda: effects in HIV+ men and in women partners. 185 Suppl 2: S143-51. Gershengorn HB. et al. Robison V. Van Damme L. Is transmission of HIV-1 in non-viraemic serodiscordant couples possible? Antivir Ther 2008. 358:1560-71. Turner BJ. Schulte E. Doerr HW. 360: 971-7. Claes C. Wawer M. Barroso PF. Van de Perre P. J Acquir Immune Defic Syndr. Lancet 2006. J Virol 2005. Could widespread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? Lancet Infect Dis 2002. et al. Trial of male circumcision: prevention of HSV-2 in men and vaginal infections in female partners. AIDS 2000. Boston. Hogg RS. 82: 101-9 Williams BG. Troiani L. Microbicides: stopping HIV at the gate. J Acquir Immune Defic Syndr 2004. Boston. 2:487-93. Boechat LJ. Yip B. Lancet 2002. Flepp MJ. 368: 431-3. Eur J Med Res 2002. Lancet Infect Dis 2008. 359:463-72. Stürmer M.14:117-21. Velasco-Hernandez JX. Rakai. Gute P. Abstract 28LB. J Infect 2006. Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. et al. Daar E. Jamieson B. Uganda. chancroid. Herpes simplex virus and HIV-1: deciphering viral synergy. Lloyd-Smith JO. Wongtrakul J. Male circumcision and risk of syphilis. Abstract 33LB. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. Genital HIV-1 viral load is correlated with blood plasma HIV-1 viral load in Brazilian women and is reduced by antiretroviral therapy. Van Damme L. and genital herpes: a systematic review and metaanalysis. Quinn T. Mirembe FM.52:290-3. et al. Serwadda D. Munabi SK. Kigozi G. Berger A. 13:729-32. The Swiss HIV Cohort Study. Schechter M. Gouws E. 35:261-8. Effectiveness of COL-1492. Sex Transm Infect 2006. HIV-1 Clade B superinfection: evidence for differential immune containment of distinct clade b strains. Melo MF. a nonoxynol-9 vaginal gel. Weiss HA. Trial of male circumcision in hiv+ men. Blower SM. Lack of effectiveness of cellulose sulfate gel for the prevention of vaginal HIV transmission. 79:860-8 . 7:463-471 Stone A. Vettore MV. et al. Alary M. Serwadda D. Ramjee G. on HIV-1 transmission in female sex workers: a randomised controlled trial. Foulongne V. Segondy M. 15th CROI 2008. Govinden R. Tovanabutra S. Effect of herpes simplex suppression on incidence of HIV among women in tanzania. Thomas SL. 2002. Hayes RJ.276 ART Stoll M. N Engl J Med 2008. PLoS Med 2006. Yang O. Jiang S. Rusizoka M. Tobian A. The potential impact of male circumcision on HIV in Sub-Saharan Africa. Adherence to antiretroviral therapy by HIV-infected patients. rakai. et al. et al. 29:275-83. Watson-Jones D. Direct costs for the treatment of HIV-infection in a German cohort after the introduction of HAART. et al.

Dennoch sind auch bei beschwerdefreien Patienten Kontrollen in mindestens dreimonatigen Abständen zu empfehlen. Therapiewechsel oder -abbrüche sind oft die Folge. Eine genaue Anamneseerhebung mit der Frage nach begleitenden Medikamenten (z.und Nierenretentionswerte. Intensität. Leber-. Diarrhoen und Übelkeit bis hin zu Erbrechen. MagenDarm Probleme sind der häufigste Grund für einen Therapieabbruch oder Wechsel (Chubineh 2008).oder Nerven-Schäden verhindern. Unverträglichkeiten?). Yuan 2006). Die Vorbereitung auf etwaige Probleme und mögliche Lösungen verbessert außerdem die Akzeptanz und Adhärenz erheblich. Adhärenzprobleme. Bei aller Aufklärung dürfen die Patienten allerdings auch nicht verängstigt werden – die umfangreichen Beipackzettel tun oft ohnehin ein Übriges. eine symptomorientierte körperliche Untersuchung. Fluktuation und Reproduzierbarkeit der Beschwerden sind weitere wichtige Aspekte. Gastrointestinale Beschwerden Gastrointestinale Beschwerden gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen. Diarrhoen treten vor allem unter Ritonavir-haltigen Kombinationstherapien auf. 25 % der Patienten ihre erste ART innerhalb des ersten Jahres aufgrund von Nebenwirkungen (d`Arminio Monforte 2000. ferner Nüchternblutfette und -glukose. Ein verzögerter Therapiebeginn (Nolan 2005). B. Dies kann zum Beispiel bei einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir Leben retten und irreversible Nieren. Das Routine-Labor umfasst ein kleines Blutbild. die Tenofovir einnehmen.Management von Nebenwirkungen 277 7. weil sie im subjektiven Empfinden des Patienten zu Hauptwirkungen werden können. sowie das Messen der Vitalparameter sind empfehlenswert. Weiterhin können Sodbrennen. Appetitlosigkeit. Vorweg sei betont. Zu den metabolischen Störungen siehe das Kapitel Lipodystrophie-Syndrom. Übelkeit ist ein mögliches Symptom vor allem bei AZT. Sie können bei fast allen antiretroviralen Medikamenten – insbesondere in der Anfangsphase – auftreten. dass die meisten Patienten ihre ART über Jahre hinweg gut tolerieren. Ein Urinstix kann bei Patienten. Elektrolyte. seltener auch unter 3TC und . auch Phytotherapeutika wie Johanniskraut) ist wichtig. abdominale Schmerzen. Typische Symptome sind Völlegefühl. Mitunter ist es schwierig zu unterscheiden. So wechseln ca. ob ein Symptom durch die HIV-Infektion hervorgerufen wird oder durch die antiretrovirale Therapie. Meteorismus und gelegentlich auch Obstipation auftreten. Pankreas. eine Proteinurie entdecken helfen. Management von Nebenwirkungen Christiane Schieferstein und Thomas Buhk Nebenwirkungen von Medikamenten – auch unerwünschte Medikamentenwirkungen genannt – können die Behandlung der HIV-Infektion erheblich erschweren. Anamnese (Allergien. Die Patienten sollten daher über mögliche Nebenwirkungen umfassend und verständlich informiert werden. Zu Beginn einer neuen ART empfehlen wir die erste Wiedervorstellung nach ein bis zwei Wochen und in den folgenden ersten vier Monaten in vierwöchentlichem Rhythmus.

278 ART 2008 DDI. Diarrhoen Wichtigste Maßnahme bei massivem Durchfall ist der Ausgleich von Flüssigkeitsund Mineralstoffverlusten. Ingwer. Pfefferminz oder Kamille als Tee oder Bonbons helfen ebenfalls. Simeticon (Sab simplex® Suspension) oder 5HT3-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran ®). . Treten gastrointestinale Beschwerden unter länger bestehender ART neu auf. B. Santalyt®). können kleine Mengen an Salzstangen oder fettarme salzige Cracker die Übelkeit verringern. Andernfalls sind Adhärenzprobleme vorprogrammiert. Zudem helfen bewährte Hausmittel (Tabelle 1). eine Gastritis oder eine infektiöse Enteritis wahrscheinlicher. sondern für ein bis zwei Wochen regelmäßig eingenommen werden. Dimeticon (Sab simplex® Kautabletten). eine Sprue oder eine Laktoseintoleranz mittels Stuhlkulturen. Sind bei den Durchfällen andere Ursachen wie zum Beispiel Infektionen. sind andere Ursachen wie z.und Zuckerreiches). Oralpädon®. Elotrans®. Sollte allerdings die Nüchterneinnahme vorgeschrieben sein. kann medikamentös gegengesteuert werden. abgekochtes raumtemperiertes Wasser oder Tee zu einem Liter auffüllen und einen Teelöffel Jodsalz und zwei Esslöffel Zucker dazugeben. Aspirin oder auch zu scharfes Essen sollten vermieden werden. Kaffee. Bewährt hat sich Metoclopramid (Paspertin®. Persistiert die Übelkeit über einen Zeitraum von 2 Monaten hinaus. Mit Fett und Milchprodukten sollte vorsichtig umgegangen werden. Auch in Frage kommen Dimenhydrinat (Vomex A®). Alkohol. empfiehlt sich das Vermeiden schwer verdaulicher Nahrungsmittel (wie Fett. Unter AZT wird anfangs selten eine ausgeprägte Form von gastritischen Schmerzen. Nikotin. B. Übelkeit und Erbrechen Führt die Einnahme auf nüchternen Magen zu Übelkeit und Erbrechen. Sie können gleichzeitig mit der ART eingenommen werden (Tagesdosis 1500 mg). In den meisten Fällen treten die Symptome zu Beginn der Behandlung auf und lassen nach etwa ein bis vier Wochen nach. Man kann eine Dehydrationslösung selbst herstellen: 5 Orangen auspressen. Antiemetika sollten nicht bei Bedarf. Bei regelmäßiger Einnahme oder höheren Dosierungen sind Dyskinesien zu beachten. MCP®). einer Magen-Darmspiegelung mit Biopsien und einem H2-Atemtest ausgeschlossen. Neben der teilweise erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität können die gastrointestinalen Beschwerden zu Dehydrierung und zu Mangelernährung mit Gewichtsverlust führen. wie auch zu einer reduzierten Resorption der antiretroviral wirkenden Substanzen mit einem erhöhten Resistenzrisiko. so ist eine Therapieumstellung zu erwägen. so kann das Medikament auch zu den Mahlzeiten eingenommen werden. am besten 30-45 Minuten vor jeder ART-Einnahme. Sinnvoll ist auch die Einnahme von häufigen kleinen Mahlzeiten. Führt dies nicht zum Erfolg. Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Bei Elektrolytverlusten sind Sportgetränke oder Kräutertees wie auch Elektrolytlösungen in Pulverform sinnvoll (z. AZT sollte dann ersetzt werden. Bei PI-assoziierten Diarrhoen sind Haferkleie-Tabletten wirksam.

oder Reisschleim mit Johannesbrotmehlpulver andicken. Omnisept Durchfallkapseln ®) ist lohnenswert. Bei PI-assoziierten Diarrhoen kann Kalzium helfen (Turner 2004) und zwar in einer Dosierung von 2 x 500 mg/d (Kalziumkarbonat. sollte mit Loperamid (Imodium®. Flohsamen sind auch gut wirksam (Mucofalk®. maximal 16 mg am Tag) oder der Opiumtinktur die Darmmotilität gehemmt werden. Atazanavir. so dass sie sich bei infektiösen Enteritiden eignen. Gerbstoffe Schwarz. Efavirenz. Kalzium 500 dura® oder Calcium Sandoz forte®). getrocknete Heidelbeeren (Tee. 5 Tropfen (maximal 15-20 Tropfen . Heiser 2004). Saccharomyces boulardii (Perenterol®) oder Lactobacillus acidophilus und bifidus (z. Pektin enthalten: .Management von Nebenwirkungen 279 Die orale Gabe von Glutamin (10-30 g/Tag) oder Alanyl-Glutamin (bis 44 g/Tag) kann die Diarrhoe lindern und die Malabsorption antiretroviraler Medikamente wesentlich reduzieren (Bushen 2004.Johannesbrot (Hafer. schwere Leberschäden kommen in bis zu 6 % vor (Becker 2004). Tabelle 1: „Hausmittel” zur Linderung von Durchfällen Pektinkost Pektin ist ein unverdaulicher Ballaststoff. Leberversagen ist dagegen sehr selten (Nunez 2005).cave Ileus-Gefahr bei Überdosierung). Nelfinavir .Karotten (gekocht und püriert – als Suppe zubereitet) . Hepatotoxizität Leichte Leberwerterhöhungen sind unter ART häufig. Ritonavir und Tipranavir beobachtet. Die Opiumtinktur (BTM-Rezept notwendig) lässt sich durch die Tropfenform recht gut dosieren. z. B. Schleimsuppen Haferschleim. Sie sollten nicht mit Loperamid oder Opiumtropfen und zeitlich versetzt zu der ART eingenommen werden. ein Versuch mit z. Panzytrat®) können ebenfalls bei PI-assoziierten Diarrhoen versucht werden. Sind mit den beschriebenen Maßnahmen die Diarrhoen nicht ausreichend behandelbar und lässt sich die antiretrovirale Therapie nicht modifizieren. Auch medikamentenassoziierte Diarrhoen können sie gelegentlich bessern. B. Indinavir. 30 g/Tag). initial 2-4 mg. Schwere Leberschäden wurden vor allem unter Nevirapin. Begonnen wird mit ca. Eine Reihe von Hefepilzen oder Probiotica verdrängen unerwünschte Bakterien aus dem Darm. B.und Grüntee. Metamucil® oder Pasomucil® – 2-6 Mal täglich ein Teelöffel. max. Weil Kalzium viele Substanzen bindet. Pulver) und dunkle Schokolade enthalten einen hohen Anteil an Gerbstoffen.Bananen (pürieren oder mit einer Gabel zerdrücken) . Aber auch für Darunavir. sollte es ebenfalls in einem mindestens zweistündigen Abstand zur ART eingenommen werden. der Wasser und Giftstoffe bindet und so Durchfall lindert. Kreon®.B. Pankreasenzyme (z.oder Reisschleimsuppen wirken beruhigend auf den Magen-Darmtrakt und lassen sich mit pektinhaltigen Nahrungsmitteln und Jodsalz gut kombinieren. dann jeweils 2 mg nach jedem Durchfallschub. Hepatotoxizität ist insgesamt bei Patienten mit vorgeschädigter Leber häufiger (Soriano 2008).Äpfel (roh mit Schale. aber ohne Kern und Kerngehäuse reiben) . die den Durchfall lindern helfen.

Die Firma Boehringer Ingelheim weist daher in ihrer Fachinformation darauf hin. dass schwere Lebertoxizität bei höheren CD4-Zellzahlen häufiger auftrat (Jamisse 2007). Die retrospektive Analyse der Datenbank der Firma Boehringer Ingelheim zeigte. Clark 2002) gibt es Berichte. Bei vorgeschädigter Leber sollten unter ART die Leberenzyme sehr engmaschig (siehe unten) kontrolliert werden. PI-Therapie.htm). “falls der Nutzen das Risiko überwiegt“ (http://www. insbesondere bei Patienten mit chronischer viraler Hepatitis und bei Therapie mit geboostertem Atazanavir. Auch im Rahmen einer Postexpositionsprophylaxe kann Nevirapin zu fatalem Leberversagen führen. Immunstatus und Body-Mass-Index (BMI) abhängig zu sein. wie sie für NNRTIs typisch sind.280 ART 2008 und verschiedene Nukleosidanaloga (Carr 2001. Derart erhöhte Risiken bestehen allerdings offenbar vor allem bei therapienaiven Patienten. Bei Verdacht auf eine hepatische Reaktion sollte das betreffende Medikament daher definitiv abgesetzt werden. Hinsichtlich des Zeitpunktes der Hepatotoxizität gibt es deutliche Unterschiede: die durch mitochondriale Toxizität verursachte hepatische Steatosis unter NRTIs wird nach mehr als 6 Monaten manifest (Montessori 2003). NNRTIs Unter Nevirapin kommt es häufiger als bei anderen antiretroviralen Medikamenten zu Hepatotoxizität. dass Frauen im Vergleich zu Männern. die Einnahme von lebertoxischen Medikamenten.gov/cder/drug/advisory/nevirapine. scheint das Risiko deutlich geringer zu sein (Mallolas 2006. Die symptomatische Lebertoxizität unter Nevirapin scheint von Geschlecht. Sulkowski 2002). die auf Nevirapin wechseln. Risikofaktoren für das Auftreten einer schweren Leberschädigung sind Transaminasenerhöhung vor Beginn der Therapie. Eine mögliche Ursache ist ein Immunrekonstitutionssyndrom unter ART mit erhöhter zytolytischer Aktivität gegen hepatitisvirusinfizierte Leberzellen. Ein weiterer .fda. Hypersensitivitätsreaktionen mit Leberbeteiligung. De Lazarri 2008). In einer Kohorte von antiretroviral naiven Schwangeren in Mozambique konnte ebenfalls gezeigt werden. Thrombozytopenie und Niereninsuffizienz (Servoss 2006. chronische Hepatitis B oder C. Bjornsson 2006. Hierbei handelte es sich fast ausschließlich um antiretroviral naive Patienten. treten dagegen in den ersten 12 Wochen auf. Chan-Tack 2008). Das klinische Spektrum reicht von klinisch asymptomatischen Leberwerterhöhungen bis hin zum plötzlich auftretenden tödlichen Leberversagen (Bjornsson 2006). PIs können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie zu Hepatotoxizität führen. Frauen mit CD4-Zellzahlen > 250/µl und Männer mit CD4Zellzahlen > 400/µl ein leicht erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität haben. dass Nevirapin bei Frauen mit CD4-Zellzahl > 250/µl oder bei Männern mit CD4-Zellzahlen >400µl nur verabreicht werden sollte. bei vorbehandelten Patienten. Indinavir oder Tipranavir (Sulkowski 2004). Bei Einmalgabe zur Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung sind bisher keine tödlichen Verläufe bekannt (Jackson 2003). Unter Nevirapin und unter Tipranavir sind sogar tödliche Fälle von Leberversagen beschrieben (Rachlis 2007.

Mäßige Leberwerterhöhungen kommen auch unter Efavirenz vor (Gutierrez 2008. nicht-alkoholische Steatohepatitis oder Leberzirrhose) frühzeitig zu erkennen und lebertoxische Medikamente zu vermeiden. Zwischen Juni 2005 und März 2007 wurden 12 Fälle tödlichen Leberversagens der FDA gemeldet (Chan-Tack 2008). ist eine Therapieumstellung nicht zwingend notwendig (Sulkowski 2004). kann man individuell entscheiden. Sie entspricht pathophysiologisch einem Morbus Meulengracht und ist von der Höhe des Atazanavirspiegels abhängig (Smith 2006). Meist ist keine Umstellung notwendig. Dennoch brechen einige Patienten die Therapie wegen Ikterus ab. Bei chronischer Hepatitis besteht ein 2. um strukturelle Leberveränderungen (z. Falls die Leberenzyme über das 3.Management von Nebenwirkungen 281 Vergleich von 742 Patienten mit entweder Nevirapin oder Efavirenz zeigte unter Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität. Die Leberwerte sollten bei Beginn einer . d. Ein Risikofaktor scheint eine chronische Hepatitis C zu sein. wenn es einer laufenden Efavirenztherapie hinzugefügt wird (Lattuada 2008). ob Nevirapin . Vor ART-Beginn sollte neben der Hepatitisserologie auch eine OberbauchSonographie durchgeführt werden. Ist das Bilirubin deutlicher und konstant erhöht. kein Exanthem und keine Allgemeinsymptome. B. sollte Atazanavir abgesetzt werden: Niemand weiß um die Langzeitfolgen konstant erhöhter Werte. Vorbestehende Lebererkrankungen scheinen das Risiko deutlicher Transminasenerhöhungen unter geboostertem Atazanavir nicht wesentlich zu erhöhen (Pineda 2008). Nach Absetzen normalisiert sich das Bilirubin rasch.erneut eingesetzt wird. Eine Studie zeigte überdies einen Zusammenhang zwischen Nevirapinassoziierter Lebertoxizität und niedrigem BMI: Frauen mit einem BMI < 18. Bei Leberzirrhose Child B oder C ist es kontraindiziert. Dies gilt auch für Tenofovir. Ist das Bilirubin isoliert und nur leicht erhöht (bis 3–5fache der Norm). und zwar unabhängig vom Geschlecht oder der CD4-Zellzahl (Manfredi 2006). Haben sich die Leberwerte nach Absetzen wieder normalisiert und zeigt der Patient keine klinischen Zeichen einer Hepatitis. Die Lebertoxizität bei Nevirapin tritt in der Regel in den ersten 18 Wochen auf. Nevirapin sollte dann möglichst vermieden werden (Torti 2007). Kontorinis 2003). muss Nevirapin sofort gestoppt werden.5 hatten ein erhöhtes Risiko (Sanne 2005). In RESIST kam es signifikant häufiger zu deutlich erhöhten Leberwerten (Grad 3 oder 4. Protease-Inhibitoren Atazanavir und Indinavir inhibieren die UDP-Glucuronyltransferase und verursachen in bis zu 47 % eine Erhöhung des indirekten Bilirubins.h.unter engmaschigen Kontrollen! . In der Regel geht diese Bilirubinerhöhung nicht mit Symptomen eines Leberzellschadens einher. Bei Lebervorschädigung und bei chronischer Hepatitis sollte Tipranavir nur zurückhaltend und unter regelmäßiger Kontrolle der Leberwerte eingesetzt werden. Unter Tipranavir können signifikante Leberschäden auftreten.5-fache der Norm ansteigen. Bei erneutem Anstieg der Leberenzyme muss Nevirapin für immer abgesetzt werden.5fach erhöhtes Risiko für erhöhte Transaminasen unter Tipranavir. Leberwerterhöhung mehr als das Fünffache der Norm) als unter anderen geboosterten Pis (Hicks 2006).

eine hypophosphatämische Osteomalazie und Hypokaliämien sind ebenfalls selten (Rollot 2003. B. In Tierversuchen zeigte sich eine dosisabhängige Nephrotoxizität (siehe Kapitel HIV und Niere). Auch an eine Laktatazidose (BGA.. In einer Studie zeigte sich bei 2. mitunter aber auch zu Beginn der Therapie (Hansen 2004. Der Ort der Schädigung ist der proximale Tubulus. Diese kann durch eine verminderte Ausscheidung bei Nierenfunktionseinschränkung bedingt sein. CMV-. Laktatspiegel?). Selten treten schwere Fälle auf. Phosphat. auftreten. eine Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (siehe dort) oder andere lebertoxische Substanzen sollte gedacht werden. Patienten können eine renale Dysfunktion entwickeln (Crane 2007. ACE-Hemmer oder Antidepressiva) bis hin zur Wechselwirkungen mit Kräutermischungen (van den Bout-van den Beukel 2008. Saumoy 2004). Bei Leberschäden kann man mittels Plasmaspiegelbestimmung und eventueller Dosisanpassung ein vorschnelles Absetzen der ART vermeiden. EBV. als proximale Tubulopathie mit Fanconi-Syndrom und als nephrogener Diabetes insipidus präsentieren. ist die Hepatitis C-Koinfektion möglichst noch vor ART-Beginn zu behandeln (siehe Kapitel Hepatitis C). Izzedine 2004. Oberbauchsonographie). Aminosäuren und Proteinen im Urin. Die Genese der Steatosis hepatis ist durch die mitochondriale Toxizität der NRTIs erklärt. Dies gilt vor allem bei PIs. die sich dann klinisch als akutes Nierenversagen. Wenn Enzymerhöhungen erst später. Die Nephrotoxizität tritt oft erst nach mehreren Monaten auf. Sind GOT und GPT nur leicht erhöht (unter dem 3. Bei allen anderen Medikamenten reichen anfangs monatliche Kontrollen. vergrößerter Mitochondrien) von anderen Leberschäden abgrenzen.2 % eine Erhöhung des Serumkreatinins (Nelson 2007).. Kalium. nach mehr als sechs Monaten. Bei chronischer Hepatitis B sollten HBV-wirksame Substanzen wie 3TC/FTC und Tenofovir in die ART integriert werden. kann die ART zunächst unter engmaschiger Kontrolle fortgesetzt werden. Um die Häufigkeit schwerer hepatischer Komplikationen zu reduzieren. Bikarbonat. aber auch durch die gleichzeitige Gabe . Eine Leberbiopsie kann eine NRTI-induzierte Steatose (Nachweis einer mikrovesikulären Steatose und deformierter. Es kommt zu einer vermehrten Ausscheidung von Glukose. Nierenkomplikationen Tenofovir Tenofovir (Viread®. auch in Truvada® und Atripla®) ist ein Nukleotidanalogon wie die beiden nephrotoxischen Substanzen Adefovir und Cidofovir. B. Harnsäure.und C-. Rifkin 2004). Schließlich ist an Interaktionen und an die hepatotoxischen Wirkungen anderer Medikamente zu denken (z. für Nevirapin konnte hingegen keine eindeutige Beziehung zwischen Hepatotoxizität und Höhe der Plasmaspiegel nachgewiesen werden. Risikofaktor ist eine relativ hohe TenofovirExposition. Zuweilen neigen Spezialisten diesbezüglich zu einem Tunnelblick.282 ART 2008 Therapie mit Nevirapin und PIs zunächst zweiwöchentlich (bei Patienten mit hepatischer Vorschädigung auch häufiger) kontrolliert werden. Sax 2007).Serologie. ist eine umfangreiche Diagnostik indiziert (Hepatitis A-.5-fachen Wert der Norm) und zeigt sich keine klinische Symptomatik.

Etwa 10 % haben eine röntgen-negative Nephrolithiasis mit Nierenkoliken. Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen können sinnvoll sein (Collin 2007. Glukosurie. alle zwei Wochen kontrolliert werden. Durch die Einnahme des geboosterten Indinavirs mit einer leichten Mahlzeit können nephrotoxische Spitzenkonzentrationen verhindert werden (Aarnoutse 2003). Pentamidin. PIs wie Lopinavir/r und Atazanavir interagieren mit Tenofovir auf der Ebene des Transports organischer Anionen am proximalen Tubulus. Dies führt dort zu erhöhten Konzentrationen von Tenofovir (Izzedine 2004+2007. Crane 2007). Interaktionen oder individuelle Spiegelschwankungen. In der Regel normalisiert sich Nierenfunktion rasch nach dem Absetzen (Izzedine 2004. Die gleichzeitige Gabe mit anderen nephrotoxischen Medikamenten wie Aminoglykosiden. Der Hersteller empfiehlt eine Verlängerung des Dosisintervalls von 24 auf 48 Stunden bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 30–49ml/min). Wasmuth 2007). CK-MB-Erhöhungen ohne klinischen Hinweis auf eine myokardiale Ischämie oder Rhabdomyolyse werden unter Tenofovir beobachtet. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) soll Tenofovir nicht verordnet werden.Management von Nebenwirkungen 283 anderer nephrotoxischer Substanzen. Foscarnet. die Dosis angepasst werden. Retentionsparameter. Antoniou 2005. Risikofaktoren sind ein niedriger Body-Mass-Index. da das Serumkreatinin trotz eingeschränkter Nierenfunktion noch normal sein kann. Als Ursache wird entweder ein direkter zytotoxischer Effekt oder eine insuffiziente Ausscheidung der Makro-CK angenommen. . Roling 2006). Eine gute Hydratation ist wesentlich. Ein Absetzen nach einmaliger Nierenkolik ist in der Regel nicht notwendig (siehe auch HIV und Niere). Allerdings fanden drei Studien keine erhöhte Tenofovir-assoziierte Nephrotoxizität bei Komedikation mit PIs (Gallant 2005. Indinavir Nierenprobleme können auch unter dem (heute nur noch selten verwendeten) PI Indinavir auftreten. Kreatinin-Clearance. In einer weiteren Studie war allerdings unter geboosterten PIs über 48 Wochen eine deutlichere Verschlechterung der Nierenfunktion mit Tenofovir zu beobachten als unter NNRTIs (Goicoechea 2008). Ein weiterer Risikofaktor scheint eine lange NRTI-Vormedikation zu sein (Saumoy 2004). Auch CK. Rollot 2003).bzw. Phosphat im Serum und im Urin sollten ggf. Proteinurie. Amphotericin B. Vancomycin. durch die Gabe von Amprenavir und/oder DDI oder bei geringem BMI. Nach dem Absetzen von Tenofovir ist die CK-Erhöhung rückläufig (Schmid 2006). die bei bis zu 20 % der Patienten im Urin zu finden sind. Auslöser sind IndinavirKristalle. Aber auch ohne diese prädisponierenden Faktoren ist eine Nephrotoxizität möglich (Barrios 2004). In einer Studie wurde gezeigt. Patienten sollten mindestens 2 Liter täglich trinken. vor allem bei hohen Plasmaspiegeln. dass es sich um eine Makro-CK (CK-MB2) handelt. Ganciclovir. Die Kreatinin-Clearance empfiehlt sich insbesondere bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht vor Beginn der Therapie. Cidofovir oder IL-2 gilt es zu vermeiden. Rifkin 2004. Bei Nierenfunktionsstörungen sollte die Indikation für Tenofovir insbesondere bei niedrigem Körpergewicht sehr zurückhaltend gestellt bzw.

Andere Risikofaktoren. können anfangs an Stärke aber noch zunehmen und sind manchmal nicht vollständig reversibel. Bisher wurden wenige Fallberichte veröffentlicht (Chan-Tack 2007). Mittels der Skala der Stimmgabel kann das Vibrationsempfinden des Patienten quantitativ erfasst werden. Carbamazepin (Tegretal®). Neuroratiopharm®) können dazu beitragen. Je länger und ausgeprägter eine PNP besteht. Diabetes mellitus oder die Einnahme neurotoxischer Medikamente wie z. sind Vitamin B12-Mangel. . Neurologische Nebenwirkungen Periphere Polyneuropathie Periphere Polyneuropathien (PNP) werden vor allem durch DDI oder D4T verursacht.und/oder -außenseite oder auf das Großzehengrundgelenk angesetzt. Alkoholabusus. Die Patienten sollten über die Beschwerden informiert werden. Vitamin B-Komplexe (z. damit die ART schnell umgestellt werden kann. Die Symptome einer PNP bessern sich häufig in den ersten Monaten nach Absetzen der auslösenden Medikamente. Gabapentin (Neurontin®) oder Opiate zur Verfügung. B. Enges Schuhwerk und langes Stehen oder Gehen sollten vermieden werden. Mit Tens-Geräten von der Firma Schwa-Medico (http://www. Seit März 2008 ist in Deutschland mit Versatis® ein Lidocainpflaster zur Behandlung polyneuropathischer Schmerzen erhältlich. die allerdings heute nur noch selten Bestandteil einer ART sind (siehe Neuromuskuläre Erkrankungen). Man kann auch das Vibrationsempfinden an den Füßen mit dem an den Händen vergleichen. Amitriptylin (Saroten®). dass sich die PNP schneller wieder zurückbildet. jedoch seltener als bei Indinavir. die häufig erst nach mehreren Monaten schleichend auftreten. Akupunktur oder die transkutane Nervenstimulation werden ebenfalls angewandt. Sofort nach dem Anschlagen wird sie mit möglichst konstantem leichtem Druck aufgesetzt. die die Entstehung einer PNP begünstigen oder verschlimmern können.schwa-medico. Bei der Stimmgabel nach Rydel-Seiffer wird eine Frequenz von 64 Hz erzeugt. Oft sind die ersten Anzeichen einer PNP durch diese einfache Methode gut zu erkennen. Auch die HIV-Infektion selbst kann zu einer PNP führen. Dazu wird eine Stimmgabel auf die Knöchelinnen. INH. Sie zeigen dabei meist ein distal symmetrisches Verteilungsmuster mit sensomotorischen Ausfällen.de) können elektrische Spannungen transkutan appliziert werden. das bei einer PNP oft als erstes gestört ist. muss die PNP frühzeitig erkannt werden. kalte Duschen sind insbesondere vor dem Zubettgehen schmerzlindernd. Da es keine spezifische Therapie gibt. desto unwahrscheinlicher ist eine vollständige Rückbildung der Beschwerden. Zur Therapie stehen Metamizol (Novalgin ®). 7 % des eingenommenen Atazanavirs wird unverändert im Urin ausgeschieden. Paracetamol. Zur Früherkennung der PNP hat sich die semiquantitative Messung des Vibrationsempfindens bewährt. B. Nephrolithiasis tritt daher auch bei Atazanavir auf.284 ART 2008 Atazanavir Ca. Die Patienten klagen über Parästhesien und Schmerzen an Händen und Füßen.

statt der 1 x 600 mg-Tablette (Sustiva® oder Atripla®) zur Nacht die 200 mg-Tabletten zu rezeptieren. die Folge von Interaktionen (Anamnese!) sein können. Hyperlipidämie. Hämoglobinopathie. aber auch Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen. die Dosis kann so in 400 mg zur Nacht und 200 mg morgens aufgeteilt werden. B. Loiseau-Peres 2002. eine erhöhte Efavirenztoxizität auf (Wyen 2007). Diese Aufsplittung (nicht Reduktion!) reduziert nach unseren Erfahrungen bei der Hälfte der Patienten die Intensität der zentralnervösen Nebenwirkungen. nur in 3 % ist ein Abbruch der Therapie notwendig. sind die Efavirenzspiegel erhöht. die wegen eigener unerwünschter Wirkungen und des vorhandenen Suchtpotentials jedoch restriktiv einzusetzen sind. Lawson-Ayayin 2005. Knochenstoffwechsel Avaskuläre Knochennekrosen Eine avaskuläre Nekrose (AN) tritt bei bis zu 4. Risikofaktoren für die AN sind Alkoholabusus. dass Efavirenz die Schlafarchitektur verändert. sollte Efavirenz z. Hyperkoagulabilität. Cazanave 2008). Eine anfänglich vermutete Assoziation mit PIs konnte bisher nicht bewiesen werden (Miller 2002. Bleiben die Beschwerden über mehr als zwei bis vier Wochen bestehen. Wesensveränderungen und Suizidgedanken auf. B. Traumata. Insbesondere in der ersten Woche kann das Fahrvermögen beeinträchtigt sein. Zu beachten ist. Bleiben die ZNS-Nebenwirkungen über einen Zeitraum von mehr als sechs Wochen bestehen. Vaskulitiden . Objektiv erwiesen ist. die das Allel 983C des CYP2B6-Enzymsystems trugen.Management von Nebenwirkungen 285 ZNS-Störungen Unter Efavirenz (Sustiva® oder auch in Atripla®) treten bei bis zu 40 % der Patienten zentralnervöse Symptome wie Schwindel. dass auch für den NNRTI Etravirin zentralnervöse Beschwerden beschrieben wurden (Madruga 2007). Lorazepam (Tavor®) und Haloperidol (Haldol®) an.4 % der HIV-Patienten auf und ist damit 45mal häufiger als in der Normalbevölkerung (Lawson-Ayayin 2005). Vor Prüfungen oder anderen wichtigen Ereignissen ist es nicht ratsam. mit Efavirenz zu beginnen. so kann es im Einzelfall sinnvoll sein. Auch unter 3TC oder Abacavir können – ebenfalls selten – Depressionen oder Schlafstörungen auftreten oder verstärkt werden (Foster 2004). Es besteht eine Assoziation zu hohen Efavirenz-Plasmaspiegeln (Marzolini 2001). die für den Abbau von Efavirenz verantwortlich sind (Haas 2004). In einer Studie trat bei Schwarzen. Nikotinabusus. die bei Afro-Amerikanern häufiger sind als bei Europäern. nämlich durch eine Verminderung des Stadium 2-Schlafes und eine Verlängerung des Tiefund REM-Schlafes (Moyle 2006). Schlafstörungen und Alpträume. Bei bestimmten Varianten. Andererseits spielen auch unterschiedliche Verträglichkeitswahrnehmungen sowie eine genetische Prädisposition eine Rolle. möglicherweise durch eine Reduktion der Cmax. gegen Nevirapin ausgetauscht werden. wenngleich sie deutlich seltener sind als unter Efavirenz. Es wurden verschiedene Varianten im CYP2B6Enzymsystem beschrieben. Steroide. Kontrollierte Studien fehlen allerdings. Als medikamentöse Interventionen bei ZNS-Nebenwirkungen unter Efavirenz bieten sich z. Man beobachtet sie vor allem in den ersten Tagen und Wochen.

Osteopenie/Osteoporose Die Knochendichte HIV-infizierter Personen ist im Vergleich zu nicht infizierten niedriger (Loiseau-Peres 2002). insbesondere bei Risikofaktoren (Steroide!). die sich über Tage und Wochen allmählich verschlimmern. Bei der Femurkopfnekrose bestehen die Schmerzen in Hüfte oder Leiste. Im fortgeschrittenen Stadium ist die Alternative eine Osteotomie mit dem Nachteil. Ihr Einsatz hängt vom Stadium der Lokalisation und der Ausprägung ab. 90 %) als konventionelle Röntgenaufnahmen! In ca. Neben der HIV-Infektion selbst spielen vor allem Mangelernährung. Wichtig: Ein MRT ist sensitiver (Sensitivität ca. Betroffen ist vor allem der Hüftkopf. Eine Osteoporose tritt vor allem in den Wirbelkörpern.und Gelenkschadens sowie der Schmerzen stehen zur Verfügung. B. CD4-Zellzahl. Aber auch ein zunächst asymptomatischer Verlauf ist möglich. Osteoporose sind häufig asymptomatisch. Bei allen HIV-Patienten.286 ART 2008 und chronische Pankreatitiden. Steroidtherapie. Zur Bestimmung der Knochendichte misst man die Absorption von Röntgenstrahlen (z. vermindertes Fettgewebe. Ibuprofen) Mittel der Wahl. Eine frühe Diagnose und Behandlung kann den Patienten vor Schmerzen. bei Werten größer als -2. Die Umstellung auf ein nicht-PI-haltiges Regime ist wenig erfolgversprechend (Mondy 2003). In . Sie wird als Standardabweichung vom Normwert von jungen. dass der Patient sehr lange Zeit in seiner Beweglichkeit eingeschränkt ist. LawsonAyayin 2005).oder Gelenkschmerzen sollte ein orthopädisches Konsil mit dem Verdacht auf eine avaskuläre Knochennekrose veranlasst werden. Chirurgisch ist auch eine medulläre Dekompression mit eventueller Spanplastik möglich.5 SD von einer Osteoporose. gesunden Testpersonen angegeben. sollte man bei neu auftretenden Hüftschmerzen daher sehr wachsam sein: Schon bei moderaten Knochen. B. analgetisch sind nicht-steroidale Antirheumatika (z. Immobilisierung sowie möglicherweise auch die Therapie mit PIs und NRTIs eine Rolle. durch Unterarmgehstützen ausreichend. Im Frühstadium ist oft eine Entlastung z. im Unterarm und an den Hüften auf. können aber auch bis zum Knie ziehen. seltener auch der Humeruskopf.5 Standardabweichungen (SD) ab. Viruslast oder die Einnahme einer ART sind dagegen offenbar ohne Einfluss (Miller 2002. Meist ist in schweren Fällen daher eine Endoprothese (TEP) notwendig. DEXA-Messung). 40 % ist die andere Seite mit betroffen. Zusätzliche Risikofaktoren müssen identifiziert werden. Bei allen Patienten sollte nach einer Knochenfraktur und dem klinischen Verdacht auf eine Osteoporose oder Osteopenie die Knochendichte gemessen werden. Verschiedene Therapien zur Reduktion des Knochen. spricht man von einer Osteopenie. Osteopenie bzw. B. der dann oft abrupt in schwere Knochenschmerzen und eine verminderte Beweglichkeit übergeht. Mondy 2003. Meist klagen die Patienten über belastungsabhängige Schmerzen. Hypogonadismus. Wenn möglich sollten Steroide ausgeschlichen werden. Beweglichkeitsverlust und einer chirurgischen Intervention bewahren. Weicht der Wert zwischen -1 und -2. Eine Physiotherapie ist wünschenswert.

Die Allergie beginnt meist in der zweiten oder dritten Therapiewoche. bei dem NRTI Abacavir und den PIs Fosamprenavir. Es käme sonst zu einer Komplexbildung mit einer verminderten Resorption der antiretroviralen Substanzen. NNRTI Unter Nevirapin tritt ein meist leichtes Exanthem bei 15-30 % der Patienten auf. Exfoliation. juckendes und konfluierendes Exanthem . Im Blut sollten folgende Parameter des Knochenstoffwechsels bestimmt werden: Calcium. Es ist zu beachten. Tipranavir und Darunavir. Viel Bewegung. akute toxische Epidermolyse (Lyell-Syndrom) oder eine anikterische Hepatitis sind selten (Madruga 2007). Tipranavir und Darunavir enthalten einen Sulfonamidanteil. Alarmsignale einer schweren Hautreaktion sind Schleimhautbeteiligung. B. Das makulo. B. B.und Nikotinkarenz wirken sich günstig auf den Knochenstoffwechsel aus. Bei Efavirenz und Etravirin ist das Exanthem seltener und führt lediglich in ca. dass die Therapie nicht abgesetzt werden muss (Ouagari 2006). das Testosteron wirkt supprimierend auf die Osteoklasten. Transaminasenerhöhung (> 5fach über der Norm) oder Fieber > 39°C. Phosphat und die alkalische Phosphatase. In Abhängigkeit von SD-Wert und Alter kann bei manifester Osteoporose eine Bisphosphonattherapie (z. Bei einer Osteopenie ist eine Therapie mit 1000 I. Kalzium verla®) indiziert. Blasenbildung. Müdigkeit und Schleimhaut-Ulzerationen. Bei Patienten mit makulopapulärem Exanthem unter Fosamprenavir und nur eingeschränkten alternativen Therapieoptionen kann eine Desensibilisierung erwogen werden (Kohli-Pamnani 2005). Sie kommen vor bei allen NNRTIs. Allergien Allergien unter ART sind häufig.Management von Nebenwirkungen 287 Deutschland sind Knochendichtemessungen bei gesetzlich versicherten Patienten selbst zu zahlende individuelle Gesundheitsleistungen (IGEL). Frauen sind häufiger und schwerer betroffen (Bersoff-Matcha 2001).insbesondere am Körperstamm und an den Armen. Vigantoletten®) am Tag und kalziumreiche Kost bzw. 5 % davon brechen die Therapie ab. Alkohol. dass am Tag der Biphosphonateinnahme kein Calcium und dass die ART zeitversetzt zum Calcium eingenommen werden sollte. Die NNRTIAllergie ist eine reversible. Es ist sinnvoll einen bestehenden Hypogonadismus zu behandeln. Vitamin D (z. immunologisch vermittelte. Der NNRTI . ca. systemische Reaktion.E. Schwere Verläufe wie StevensJohnson-Syndrom. Weitere mögliche Symptome sind Myalgien. 70 mg Fosamax® einmal wöchentlich) gegeben werden (McComsey 2007. Sie manifestiert sich typischerweise als makulopapulöses. Kalziumtabletten in einer Dosierung von 1200 mg/d (z. so dass sie bei Sulfonamidallergie nur mit Vorsicht gegeben werden sollten. Fieber kann vorausgehen. Atazanavir. Es scheint eine Assoziation zum LeukozytenAntigen HLA-DRB1*01 zu bestehen (Vitezica 2008). Fosamprenavir. Symptome mehr als 8 Wochen nach Therapiebeginn haben fast immer andere Gründe.oder makulo-papuläre Exanthem unter Atazanavir tritt bei bis zu 6 % der Patienten auf und ist meistens so mild. 2 % zum Abbruch (Carr 2001). Huang 2009).

so sollte der Patient täglich gesehen oder gesprochen (Telefonat) werden. das fatal sein kann. Häufig sind neben einem allgemeinen. Wird die HSR nicht erkannt und Abacavir weiter eingenommen. das in der weißen Bevölkerung in etwa 6 % vorliegt. Abacavir wegen eines nur vagen Verdachtes auf eine HSR erst einmal nicht abzusetzen. Etwa 50 % der NNRTI-Allergien sind trotz Fortführung der Therapie rückläufig. Nach schweren allergischen Reaktionen sollte eine Reexposition vermieden. ist von einer HSR auszugehen und die Therapie abzusetzen. Nach dem sofortigen Absetzen ist die Therapie supportiv: Intravenöse Hydrierung und eventuell Steroide. die Verschlimmerung mit jeder Dosis und das Vorhandensein von gastrointestinalen Beschwerden. Dabei können Antihistaminika (zum Beispiel Fenistil retard® 4 mg 1 x 1 Tbl. Auch ein Stevens-JohnsonSyndrom wurde beschrieben (Bossi 2002). Sie manifestiert sich im Median nach acht Tagen und zu über 90 % in den ersten sechs Wochen. Der prospektiven Predict-Studie (1. Eine Eosinophilie beobachtet man in der Regel nicht. Verschlimmern sich dann die Symptome. die für eine HSR sprechen. kann sie tödlich verlaufen. sind das Auftreten der Symptome innerhalb der ersten 6 Therapiewochen. The Grupo Estudio 2004). AP. Eine stationäre Überwachung des Patienten ist zu erwägen. Abacavir Die Abacavir-Hypersensitivitätsreaktion (HSR) ist ein systemisches Geschehen. bei einmal täglicher Einnahme oder bei akuter HIV-Infektion auf. Erhöhung von Transaminasen.956 Patienten aus 19 Ländern) zufolge kann die Bestimmung des HLA-B*5701-Status eine HSR relativ sicher verhindern (Mallal 2008. Selten bestehen respiratorische Symptome wie Dyspnoe. Rauch 2006.. wenn es nicht rechtzeitig erkannt wird (Review: Hughes 2008). Fieber tritt zu 80 % auf. Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der HSR und dem HLA-B*5701-Allel. siehe auch das Kapitel Dermatologie. abends) hilfreich sein. anderer Allergien (NNRTIs!) oder eines interkurrenten Infektes schwierig. oder Zyrtec®. Die Diagnose der HSR wird klinisch gestellt. von Tag zu Tag schlimmer werdenden Krankheitsgefühl auch begleitende gastrointestinale Symptome wie Übelkeit. ist die HSR innerhalb weniger Tage vollständig reversibel. Diarrhoe und abdominale Schmerzen. Kriterien. Entscheidet man sich. Husten und Halsschmerzen. Erbrechen. Zucman 2007). Kreatinin und LDH können die HSR begleiten. bei Patienten mit Nevirapin-Allergie. die Allergie in einem Allergiepass und in der Patientenakte gut sichtbar dokumentiert werden. ist nach Klinik und Laborparameter zu entscheiden. Wird Abacavir rechtzeitig abgesetzt. Die prophylaktische Gabe von Kortikoiden oder Antihistaminika kann eine Nevirapin-Allergie nicht verhindern (Montaner 2003.288 ART 2008 muss dann sofort abgesetzt werden. Die HSR tritt häufiger bei therapienaiven Patienten. Ob dann eine stationäre Überwachung indiziert oder eine ambulante Betreuung ausreicht. Sie kann allerdings selten auch bei negativem HLA-Test auftreten. Mitunter ist die differentialdiagnostische Abgrenzung eines IRIS. Blutbildveränderungen. Bei einer HSR ist in 70 % der Fälle die Haut beteiligt. weshalb die Patienten trotzdem gut informiert werden sollten. 1 Tbl. .

In diesen Fällen sollte AZT möglichst ersetzt werden. Amphothericin B.was ja auch so sein soll . dies ist auch entsprechend zu dokumentieren. Pyrimethamin. Eine vorherige Rücksprache mit der Krankenkasse ist zu empfehlen. so kann Erythropoetin sinnvoll sein (Henry 2004). dass die AZT-Dosis in Combivir ® höher ist als im Einzelpräparat. Vor der Gabe von Abacavir ist eine Aufklärung über die Symptome einer HSR notwendig. Die Blutungskomplikationen . Es kann sinnvoll sein. Wird AZT mit myelosuppressiven Medikamenten wie Cotrimoxazol. Aber auch unter Abacavir. dabei ist der prozentuale Anteil der CD4-Zellen bzw. Die HSR ist durch die vorherige HLA-Testung mittlerweile selten geworden. Zudem haben einige antiretrovirale Substanzen (vor allem AZT) ein myelosuppressives Potential. es eignet sich daher bedingt als Adhärenz-Parameter. Kommt es unter AZT zu einer starken Anämie – die normalerweise in den ersten drei Monaten auftritt – so ist es umgehend abzusetzen. Zur Thrombozytopenie siehe das Kapitel HIV-assoziierte Thrombozytopenie. von Combivir ® auf Retrovir ® und Epivir ® umzusteigen. dass die Patienten nicht verängstigt werden und die Therapie eigenständig zu früh abbrechen. Ribavirin.Management von Nebenwirkungen 289 Die Reexposition mit Abacavir nach eindeutiger HSR kann zu einer akut lebensbedrohlichen Reaktion führen und ist kontraindiziert. Wichtig ist aber auch. Bei nur vagem Verdacht ist eine Reexposition unter stationären Bedingungen möglich. Hämatologische Veränderungen Die HIV-Infektion kann eine Panzytopenie verursachen. an wen sie sich – auch am Wochenende und nachts – bei Verdacht auf HSR wenden können. Bei Therapiepausen oder bei der Umstellung von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Gabe (Gervasoni 2007) ist zu beachten. Erhöhte Blutungsneigung Bei hämophilen HIV-Patienten wurden unter PI-haltigen Therapien gehäuft spontane Blutungen in die Gelenke und Weichteile beobachtet. bei Umstellung sehr selten auch ohne vorherige HSR auftreten kann. dass eine HSR bei Wiederaufnahme der Therapie bzw. Selten kommt es zu intrakraniellen und gastrointestinalen Blutungen. Eine auffällige CD4Zellzahl-Verringerung wurde unter TDF+DDI beobachtet (siehe ART-Kapitel). Zu beachten ist. Interferon oder . Patienten sollten wissen. Eine stark dezimierte CD4-Zellzahl kann daher selten einmal durch eine ausgeprägte Leukopenie bedingt sein. Gibt es bei fortgeschrittener HIV-Infektion oder bei vorbestehenden multiplen Resistenzen wenig Spielraum bei der Umstellung auf ein weniger myelosuppressives Regime. was vor allem zu einer Anämie führen kann (De Jesus 2004). Das MCV ist auch ohne Anämie unter AZT immer erhöht. die CD4/CD8-Ratio nahezu normal.mit weiteren antiretroviralen Substanzen kombiniert. Mitunter sind sogar Transfusionen notwendig. Bei Beteiligung der weißen Zellreihe bleiben die CD4-Zellen bisweilen trotz optimaler Virussuppression nach anfänglichem Anstieg auf niedrigem Niveau. kann sich die Myelosuppression verstärken. Tenofovir und Indinavir sind Leukozytopenien beobachtet worden.

Übelkeit und Erbrechen. die über Müdigkeit. die bei 15-35 % der NRTIbehandelten Patienten auftreten (Bonnet 2005. ist die Laktatazidose eine sehr seltene. bei asymptomatischen Patienten Laktat routinemäßig zu bestimmen (Brinkman 2001. oder sie nahmen Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer ein. Schädel-Hirntrauma. Es macht daher keinen Sinn. Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulantien. muss auf DDI verzichtet werden! Weiterhin besteht ein Zusammenhang mit einer verminderten Kreatinin-Clearance und einem niedrigen CD4-Nadir (Bonnet 2003). aber lebensgefährliche Komplikation. Erbrechen oder plötzliche Atemnot klagen.840 Behandelten) beobachtet. weibliches Geschlecht. Indikationen für eine Laktatbestimmung bestehen dagegen bei symptomatischen Patienten. abdominale Beschwerden. Sie tritt gehäuft bei D4T und DDI auf. Ursache könnte die bei in-vitro. neurochirugische Behandlungen. . Lipase. Ist Ribavirin notwendig. Zur Pathogenese. Wohl 2006). Die Gerinnungsparameter dieser Patienten waren nicht verändert – eine Kontrolle unter Tipranavir ist daher nicht indiziert. Die Patienten sollten auf das mögliche Blutungsrisiko hingewiesen werden. Transport auf Eis. Die klinischen Symptome wie Müdigkeit. Laktatazidose Im Vergleich zu asymptomatischen Hyperlaktatämien.290 ART 2008 traten einige Wochen nach Beginn der PI-Therapie auf (Review: Wilde 2000). Laktatmessung innerhalb von 4 Stunden). Weiterhin können CK. seltener bei AZT. Dies gilt auch bei gleichzeitiger Gabe von z.und invivo-Versuchen gesehene Inhibition der Thrombozytenaggregation sein (Graff 2007). Klinik und Behandlung siehe auch Mitochondriale Toxizität). Die Ursache für die erhöhte Blutungsneigung bleibt bisher unklar. Asymptomatische Hyperlaktatämien sind keine „Vorboten“ manifester Laktatazidosen. schwangeren Frauen mit einer NRTI-haltigen Therapie und Patienten. Amylase und Transaminasenerhöht. Die meisten Patienten hatten weitere Risikofaktoren für Blutungen wie anamnestische ZNS-Läsionen. abdominale Schmerzen. Im Blut zeigt sich ein erhöhtes Laktat mit oder ohne metabolische Azidose (Vorsicht Fehlbestimmung: Abnahme des Blutes am nicht gestauten Arm des ruhenden Patienten in gekühlten Fluorid-Oxalat-Röhrchen. Gewichtsverlust und Dyspnoe sind unspezifisch und können akut oder schleichend auftreten. Koagulopathie. Die Blutungen traten im Median mehr als ein Jahr nach Beginn mit Tipranavir auf. Tipranavir sollte allerdings bei den oben genannten Risikofaktoren eher vermieden werden. plötzlichen Gewichtsverlust. Unter Tipranavir wurden selten tödliche Hirnblutungen (13 Fälle bei 6. Butt 2003. Hocqueloux 2003). arterielle Hypertonie oder Alkoholabusus. Risikofaktoren sind Adipositas. Carr 2001. Vrouenraets 2002). Schwangerschaft und eine zusätzliche Therapie mit Ribavirin oder Hydroxyurea (Bonnet 2003.B. LDH. Übelkeit. ABC und 3TC. die nach einer Laktatazidose erneut auf ein NRTI-haltiges Regime gesetzt werden (Carr 2003). das Serumbikarbonat erniedrigt und eine vergrößerte Anionenlücke nachweisbar sein.

Eine Resistenz gegen T-20 bestand nicht (Shahar 2005). dass der Patient in die Lage versetzt wird. Entzündung. kann dabei hilfreich sein. das Medikament adäquat zu lagern. dass die Inzidenz der Pneumonie im T-20-Arm insgesamt nicht erhöht war . Ein Attest mit dem Vermerk. es korrekt zuzubereiten und sicher zu applizieren. wurde schließlich T-20 als Auslöser identifiziert: Eine Desensibilisierungstherapie mit T-20 – beginnend bei 1/1000 der 90 mg-Dosis und Eskalation auf die Normaldosis in 18 Schritten nach jeweils 30 Minuten – verlief erfolgreich. Die Ursache ist unklar. . Obwohl der Verdacht einer Efavirenz-assoziierten Reaktion nahelag. Dennoch sollte man bei Patienten unter T-20 hinsichtlich bakterieller Pneumonien wachsam sein (Tashima 2003). Der Behandler muss gewährleisten. Verhärtung und Juckreiz. Insbesondere im Falle von lokalen kutanen Problemen (Hautrötungen oder Indurationen) helfen die Techniken in Tabelle 2. Die meisten Patienten geben nur leichte Beschwerden an. dass im T-20-Arm deutlich mehr bakterielle Pneumonien auftraten als im Plazeboarm. diese Erscheinungen zu minimieren (Clotet 2004). Bei Reisen ins Ausland sollte der Patient auf Fragen nach den Spritzen im Gepäck vorbereitet werden.sie war nur im Plazeboarm relativ niedrig. und nur 3-7 % setzen deswegen die Therapie ab (Lazzarin 2003). die nach Beginn einer Therapie mit TDF.Management von Nebenwirkungen 291 Spezielle Nebenwirkungen einzelner Medikamente Enfuvirtide (T-20) Die fast obligate Nebenwirkung von T-20 ist eine Reaktion an den Einstichstellen mit Hautrötung. Aus Israel wurde über eine Patientin berichtet. Auffällig war in der 48-Wochen-Auswertung der TORO-Studie. dass eine subkutan zu verabreichende Therapie verordnet wird. 3TC. Es ist allerdings zu betonen. Nach einer Prozedur von 9 Stunden (!) erhielt die Patientin schließlich die Standarddosis und entwickelte keinen Hautausschlag mehr. Efavirenz und T-20 einen Hautausschlag entwickelte. Arzt und Patient müssen sich an Spritztechnik und Management der Hautreaktionen gewöhnen.

Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients. Cazanave C. et al. Risk factors for lactic acidosis in HIV-infected patients treated with nucleoside reverse-transcriptase inhibitors: a case-control study. Cooper D. Garcia-Benayas T. 11. 356:1423-30. Clin Infect Dis 2004. AIDS 2007. Aberg JA.und Injektionsverfahren (erst Hände waschen. Adverse effects of antiretroviral therapy. 21:1215-8. et al. 35:902. Bjornsson E.B. Collin F. Injektionsstelle mit Alkoholtupfern reinigen. 38:33-8. Clin Inf Dis 2001. McGowan J. Stevens-johnson syndrome associated with abacavir therapy. Lokaler Schmerz § Topisches Anästhetikum (z. Insights into the reasons for discontinuation of the first highly active antiretroviral therapy (HAART) regimen in a cohort of antiretroviral naïve patients. 29:164-70. Juckreiz der Haut § Systemische Antihistaminika (z. Lepri AC. Cooper DA. Creighton S. Citirizin) § Hautsalben (z. Einmalhandschuhe benutzen. 6:284-90. Atazanavir-associated nephrolithiasis: cases from the US Food and Drug Administration's Adverse Event Reporting System. 38:S49-55. et al. Harrington RD et al. J Hepatol 2002. Chan-Tack KM. Gonzalez-Lahoz J. Clin Infect Dis 2003. Faetkenheuer G. Carr A. Chan-Tack KM. Lavignolle-Aurillac et al. Mallon P. Brinkman K. Antoniou T. . AIDS 2001. 8:309-14. Fatal lactic acidosis and pancreatitis associated with ribavirin and didanosine therapy. Neribas) – ohne weitere Beimengungen Literatur Aarnoutse RE. 21:1431-1439. 18:960-3. HIV infected patients with the fusion inhibitor enfuvirtide: consensus recommendations. Birnkrant DB. Bushen OY.AIDS Patient Care STDS. et al. AIDS Read 2003. Bossi P. Portmann B. Amprenavir and didanosine are associated with declining kidney function among patients receiving tenofovir. et al.32:124-9. et al. Lancet 2001. Kestenbaum B. 2005. Rezza G. Reduced bone mineral density in HIV-infected patients: prevalence and associated factors. AIDS 2004. AIDS 2008. D'Arminio Monforte A. Oberarm) Weder in die Gürtelregion noch zu nah am Bauchnabel injizieren Leichte Massage der Region nach der Injektion Umgang mit Hautreaktionen 1. Incidence of and risk factors for tenofovir-induced nephrotoxicity: a retrospective cohort study. Raboud J. Barrios A. Struble KA. Management of hyperlactatemia: no need for routine lactate measurements. Fatal portal hypertension. Chene G. Int J STD AIDS 2008. Bezerra Lima A . and mitochondrial dysfunction