Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung .................................................................................................. 24 Die HIV-Epidemie...................................................................................... 24 Übertragungswege ...................................................................................... 26 Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion.................................................... 29 Stadieneinteilung der HIV-Infektion ........................................................... 33 Epidemiologie ............................................................................................ 34 Zusammenfassung ...................................................................................... 35 Literatur ..................................................................................................... 36 Der HIV-Test............................................................................................. 37 Grundlagen der HIV-Diagnostik ................................................................. 37 HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition ................................................. 41 Meldepflicht ............................................................................................... 42 Was ist in der Praxis zu beachten?............................................................... 42 Internetadressen zur HIV-Testung............................................................... 43 Literatur ..................................................................................................... 43 Pathophysiologie der HIV-Infektion......................................................... 45 Einleitung................................................................................................... 45 HIV und das Immunsystem......................................................................... 56 Literatur ..................................................................................................... 64 Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand ........................................... 69 Rekombinante virale Vektoren.................................................................... 71 Die akute HIV-1-Infektion ........................................................................ 73 Einleitung................................................................................................... 73 Immunologische und virologische Ereignisse .............................................. 73 Klinik......................................................................................................... 76 Diagnostik.................................................................................................. 76 Therapie ..................................................................................................... 78 Literatur ..................................................................................................... 79 ART 2009................................................................................................... 83 1. Historie................................................................................................... 83 2. Substanzklassen, Medikamentenübersicht ............................................... 87 3. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter ................................... 133 4. Therapieziele ........................................................................................ 158 5. Wann mit ART anfangen?..................................................................... 175 6. Mit welcher ART anfangen? ................................................................. 188 7. Wann eine ART umstellen?................................................................... 209 8. Womit eine ART umstellen? ................................................................. 218 9. Salvage-Therapie .................................................................................. 225 10. Wann die ART unterbrechen? ............................................................. 237

2.

3.

4. 5.

6.

14 Inhaltsverzeichnis 11. Monitoring der ART ........................................................................... 248 12. Prävention, Compliance, Kosten.......................................................... 260 Prävention ................................................................................................ 260 Compliance .............................................................................................. 268 Kosten...................................................................................................... 272 7. Management von Nebenwirkungen ........................................................ 277 Gastrointestinale Beschwerden.................................................................. 277 Übelkeit und Erbrechen ............................................................................ 278 Diarrhoen ................................................................................................. 278 Hepatotoxizität ......................................................................................... 279 Nierenkomplikationen .............................................................................. 282 Neurologische Nebenwirkungen ............................................................... 284 ZNS-Störungen......................................................................................... 285 Knochenstoffwechsel................................................................................ 285 Allergien .................................................................................................. 287 Hämatologische Veränderungen................................................................ 289 Laktatazidose............................................................................................ 290 Spezielle Nebenwirkungen einzelner Medikamente ................................... 291 8. Das Lipodystrophie-Syndrom ................................................................. 295 Einleitung................................................................................................. 295 Klinik....................................................................................................... 295 ART, Lipodystrophie, kardiovaskuläres Risiko.......................................... 297 Pathogenese.............................................................................................. 298 Diagnostik................................................................................................ 300 Therapie ................................................................................................... 302 Literatur ................................................................................................... 306 9. Mitochondriale Toxizität......................................................................... 309 Einleitung................................................................................................. 309 Pathogenese der mitochondrialen Toxizität ............................................... 309 Klinisches Spektrum................................................................................. 310 Monitoring und Diagnose ......................................................................... 313 Therapie, Prophylaxe mitochondrialer Toxizität ........................................ 314 Literatur ................................................................................................... 317 10. Resistenzen .............................................................................................. 321 Methoden der Resistenzbestimmung ......................................................... 321 Grundlagen............................................................................................... 323 Interpretation genotypischer Resistenzprofile ............................................ 329 Zusammenfassung .................................................................................... 341 11. Opportunistische Infektionen (OI).......................................................... 352

Inhaltsverzeichnis 15 Pneumocystis-Pneumonie (PCP)............................................................... 355 Zerebrale Toxoplasmose ........................................................................... 362 CMV-Retinitis.......................................................................................... 369 Candidosen............................................................................................... 374 Tuberkulose.............................................................................................. 377 Atypische Mykobakteriose (MAC)............................................................ 391 Herpes simplex......................................................................................... 395 Herpes zoster............................................................................................ 398 Progressive multifokale Leukoenzephalopathie ......................................... 400 Bakterielle Pneumonien ............................................................................ 404 Kryptosporidien........................................................................................ 407 Kryptokokken........................................................................................... 409 Salmonellen-Septikämie ........................................................................... 413 Immunrekonstitutionssyndrom (IRIS) ....................................................... 415 Wasting-Syndrom..................................................................................... 420 Seltene opportunistische Infektionen (OI).................................................. 423 Kaposi-Sarkom........................................................................................ 433 Literatur ................................................................................................... 438 Maligne Lymphome ................................................................................ 440 Systemische Non-Hodgkin-Lymphome (NHL).......................................... 441 Primäre ZNS Lymphome .......................................................................... 452 Morbus Hodgkin (Hodgkin’s Disease = HD)............................................. 455 Multizentrischer Morbus Castleman (MCD).............................................. 458 Nicht-AIDS-definierende Malignome ..................................................... 463 Analkarzinom........................................................................................... 464 Hodentumore............................................................................................ 466 Bronchialkarzinome.................................................................................. 466 Literatur ................................................................................................... 467 Checkliste: Der neue HIV-Patient........................................................... 471 Das Erstgespräch ...................................................................................... 471 Das Labor................................................................................................. 472 Die Untersuchungen ................................................................................. 472 Symptomorientierte Medizin .................................................................. 474 Impfungen bei HIV-Patienten................................................................. 482 Praktisches Vorgehen ............................................................................... 483 Impfungen im Einzelnen........................................................................... 484 HIV und Reisen....................................................................................... 493 Reisevorbereitung..................................................................................... 493 Antiretrovirale Therapie............................................................................ 493

12. 13.

14.

15.

16. 17.

18.

16 Inhaltsverzeichnis Allgemeine Vorsorgemaßnahmen ............................................................. 494 Impfungen................................................................................................ 495 Malariaprophylaxe.................................................................................... 495 Einreisebestimmungen und Krankenversicherung...................................... 496 Spezielle Risiken ...................................................................................... 496 Medizinische Probleme nach der Reise ..................................................... 499 HIV und Gynäkologie ............................................................................. 502 Vorsorge .................................................................................................. 502 Infektionen ............................................................................................... 504 HPV-assoziierte Erkrankungen ................................................................. 506 Literatur ................................................................................................... 509 HIV und Kinderwunsch .......................................................................... 511 Einleitung................................................................................................. 511 Erstberatung ............................................................................................. 512 Zusammenfassung und Ausblick............................................................... 518 Adressen .................................................................................................. 519 Schwangerschaft und HIV ...................................................................... 521 Einleitung................................................................................................. 521 ART in der Schwangerschaft .................................................................... 521 HIV-Medikamente in der Schwangerschaft ............................................... 524 Prävention der perinatalen HIV-Infektion.................................................. 527 Behandlung des Neugeborenen ................................................................. 531 Antiretrovirale Therapie bei Kindern .................................................... 537 Charakteristika der HIV-Infektion im Kindesalter ..................................... 537 Diagnose der kindlichen HIV-Infektion..................................................... 539 Indikation zur antiretroviralen Therapie..................................................... 539 Therapievoraussetzungen.......................................................................... 541 Therapiestrategie ...................................................................................... 542 Substanzklassen........................................................................................ 543 Interaktionen ............................................................................................ 547 Beurteilung der Therapieeffektivität.......................................................... 547 Therapieversagen und Therapieumstellung................................................ 547 Supportive Therapie und Prophylaxen....................................................... 548 Zusammenfassung .................................................................................... 550 Literatur ................................................................................................... 550 HIV und HBV/HCV-Koinfektionen........................................................ 554 HIV und HCV–Koinfektion ...................................................................... 554 HIV und HBV–Koinfektion ...................................................................... 567 GBV-C-Infektion..................................................................................... 574

19.

20.

21.

22.

23.

24.

Inhaltsverzeichnis 17 GBV-C: Ein Überblick ............................................................................. 574 Literatur ................................................................................................... 577 HIV und Niere......................................................................................... 579 Nephroprotektion...................................................................................... 579 Klinik und Diagnose einer Nephropathie................................................... 579 Routinetests auf Nierenschäden................................................................. 580 HIV-assoziierte Nephropathie (HIVAN) ................................................... 582 Postinfektiöse Glomerulonephritiden ........................................................ 582 Therapieprinzipien bei einer Glomerulonephritis ....................................... 583 Medikamentös-toxische Nierenschäden..................................................... 584 Dosierung von ART bei Niereninsuffizienz............................................... 587 OIs und Niereninsuffizienz ....................................................................... 589 Organtransplantation bei HIV-Infektion ............................................... 592 Literatur ................................................................................................... 596 HIV-assoziierte Haut- und Schleimhauterkrankungen.......................... 598 Allgemeiner Teil....................................................................................... 598 Spezieller Teil .......................................................................................... 600 Literatur ................................................................................................... 611 HIV und sexuell übertragbare Erkrankungen (STDs)........................... 615 Syphilis (Lues) ......................................................................................... 615 Gonorrhoe (Tripper) ................................................................................. 620 Chlamydien, Lymphogranuloma venerum................................................. 622 Ulcus molle (Weicher Schanker)............................................................... 623 Condylomata acuminata (Feigwarzen) ...................................................... 624 HIV und Herzerkrankungen................................................................... 629 Koronare Herzerkrankung (KHK) ............................................................. 629 Chronische Herzinsuffizienz ..................................................................... 631 Perikarderguss .......................................................................................... 633 Herzrhythmusstörungen............................................................................ 633 Herzklappenerkrankungen ........................................................................ 634 Weitere kardiale Komplikationen.............................................................. 634 Literatur ................................................................................................... 635 HIV-assoziierter pulmonaler Hypertonus .............................................. 637 Ätiologie, Pathogenese, Klassifikation ...................................................... 637 Diagnostik................................................................................................ 637 Therapie ................................................................................................... 638 Literatur und Internet-Adressen................................................................. 642 HIV und Lungenerkrankungen .............................................................. 643 Anamnese................................................................................................. 644

25.

26. 27.

28.

29.

30.

31.

18 Inhaltsverzeichnis Pulmonale Komplikationen....................................................................... 645 Literatur ................................................................................................... 647 HIV und Rheumatische Erkrankungen.................................................. 649 Arthralgien ............................................................................................... 649 Myopathie ................................................................................................ 651 Komplikationen am Knochen.................................................................... 652 Multisystemerkrankungen......................................................................... 653 Antirheumatika bei HIV-Patienten ............................................................ 655 Literatur ................................................................................................... 655 HIV-assoziierte Thrombozytopenie ........................................................ 657 HIV-Enzephalopathie und HIV-assoziierte Myelopathie....................... 663 HIV-Enzephalopathie ............................................................................... 663 HIV-Myelopathie ..................................................................................... 668 Neuromuskuläre Erkrankungen............................................................. 671 Polyneuropathien und Polyradikulitiden .................................................... 671 Myopathien .............................................................................................. 682 Literatur ................................................................................................... 683 HIV und psychiatrische Erkrankungen.................................................. 685 Depression................................................................................................ 685 Psychotische Störungen ............................................................................ 690 Therapie psychiatrischer Akutsituationen .................................................. 692 Einsichtsfähigkeit und Einwilligungsfähigkeit........................................... 693 Literatur ................................................................................................... 694 Sexuelle Dysfunktion bei HIV/AIDS....................................................... 695 Allgemeines ............................................................................................. 695 Begriffsdefinition ..................................................................................... 695 Ätiologie der sexuellen Dysfunktion bei HIV/AIDS .................................. 695 Studienlage............................................................................................... 697 Diagnose .................................................................................................. 697 Therapie der sexuellen Dysfunktion .......................................................... 698 Postexpositionsprophylaxe (PEP) ........................................................... 701 Transmission von HIV.............................................................................. 701 Infektionswahrscheinlichkeit..................................................................... 701 Wirksamkeit und Grenzen einer PEP......................................................... 702 Wann besteht eine PEP-Indikation?........................................................... 703 Risiken einer PEP..................................................................................... 705 Sofortmaßnahmen..................................................................................... 705 Einleitung einer PEP................................................................................. 706 Vorgehen im Verlauf einer PEP ................................................................ 707

32.

33. 34.

35.

36.

37.

38.

Inhaltsverzeichnis 19 Literatur ................................................................................................... 707 39. Antiretrovirale und wichtige Medikamente............................................ 711 3TC (Lamivudin)..................................................................................... 711 Abacavir................................................................................................... 712 Aciclovir .................................................................................................. 712 Amphotericin B ........................................................................................ 713 Atazanavir ................................................................................................ 714 Atovaquon................................................................................................ 715 Atripla® .................................................................................................... 715 Azithromycin............................................................................................ 716 AZT (Zidovudin)...................................................................................... 716 Cidofovir.................................................................................................. 717 Clarithromycin ......................................................................................... 718 Clindamycin ............................................................................................. 719 Combivir ® ................................................................................................ 719 Cotrimoxazol............................................................................................ 720 D4T (Stavudin)......................................................................................... 720 Dapson ..................................................................................................... 721 Darunavir ................................................................................................. 721 DDC (Zalcitabin)...................................................................................... 722 DDI (Didanosin)....................................................................................... 722 Delavirdin ................................................................................................ 723 Doxorubicin (liposomal) ........................................................................... 724 Efavirenz.................................................................................................. 724 Emtricitabin (FTC) ................................................................................... 725 Erythropoetin............................................................................................ 726 Ethambutol............................................................................................... 726 Etravirin (TMC-125) ................................................................................ 727 Fosamprenavir.......................................................................................... 728 Fluconazol................................................................................................ 729 Foscarnet.................................................................................................. 730 Ganciclovir............................................................................................... 730 G-CSF...................................................................................................... 731 Indinavir................................................................................................... 731 Interferon alpha 2a/2b............................................................................... 732 Isoniazid................................................................................................... 733 Itraconazol................................................................................................ 733 Kivexa® (USA: Epzicom®)....................................................................... 734 Lopinavir.................................................................................................. 735

20 Inhaltsverzeichnis Maraviroc................................................................................................. 736 Nelfinavir ................................................................................................. 737 Nevirapin ................................................................................................. 737 Pentamidin ............................................................................................... 739 Pyrimethamin ........................................................................................... 739 Raltegravir................................................................................................ 740 Ribavirin .................................................................................................. 740 Rifabutin .................................................................................................. 741 Rifampicin................................................................................................ 742 Ritonavir .................................................................................................. 743 Saquinavir ................................................................................................ 744 Sulfadiazin ............................................................................................... 745 T-20 (Enfuvirtide) .................................................................................... 745 Tenofovir ................................................................................................. 746 Tipranavir................................................................................................. 747 Trizivir® ................................................................................................... 748 Truvada® .................................................................................................. 748 Valganciclovir .......................................................................................... 749 Voriconazol.............................................................................................. 750 40. Medikamenten-Interaktionen ................................................................. 753 Teil 1: ART + ART .................................................................................. 754 Teil 2: ART + Begleitmedikation .............................................................. 756 Gastrointestinal wirksame Substanzen....................................................... 756 Antiarrhythmika ....................................................................................... 756 Antibiotika ............................................................................................... 757 Antidepressiva.......................................................................................... 758 Antihistaminika ........................................................................................ 759 Antihypertensiva ...................................................................................... 759 Antikonvulsiva ......................................................................................... 759 Antimykotika............................................................................................ 760 Immunsuppressiva / Zytostatika................................................................ 761 Kontrazeptiva ........................................................................................... 762 Malaria-/Protozoen-Therapie .................................................................... 762 Phosphodiesterase Typ 5 Inhibitoren......................................................... 763 Statine / Lipidsenker ................................................................................. 763 Substitution .............................................................................................. 764 Virustatika................................................................................................ 764

Die HIV-Epidemie

21

Abkürzungen
AIDS – Acquired Immunodeficiency Syndrome AIN – anale intraepitheliale Neoplasie ART – antiretrovirale Therapie AUC – Area under the curve BAL – bronchoalevoläre Lavage BGA – Blutgasanalyse BMI – Body Mass Index CDC – Centers for Disease Control and Prevention CMV – Cytomegalievirus CROI – Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections CBV – Combivir CT – Computertomographie CTL – Zytotoxische T-Zellen DD – Differentialdiagnose DEXA – dual energy x-ray absorptiometry DNA – Desoxyribonukleinsäure EAP – Expanded Access Program EBV – Epstein-Barr-Virus ED – Erektile Dysfunktion ELISA – Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay ELISPOT – Enzyme Linked Immuno Spot Assay EMEA – Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency) FDA – Food and Drug Administration (US-Arzneimittelzulassungsbehörde) FDC – follikulär dendritische Zellen G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor GFR – Glomeruläre Filtrationsrate HAART – Highly active antiretroviral therapy HbsAG – Hepatitis B-Surface-Antigen HBV – Hepatitis B-Virus HCC – hepatozelluläres Karzinom HCV – Hepatitis C-Virus HDL – high-density lipoprotein HHV-8 – humanes Herpesvirus 8 HIV – Humanes Immunschwäche Virus HIVAN – HIV-assoziierte Nephropathie HIVE – HIV-Enzephalopathie HLA – human leukocyte antigen HSR – Hypersensitivitätsreaktion HSV – Herpes simplex virus HPV – Humane Papillomviren IC50 – 50 % inhibitory concentration IE – internationale Einheiten IfSG – Infektionsschutzgesetz IRIS – immune reconstitution inflammatory syndrome (Immunrekonstitutionssyndrom)

22

Grundlagen

ITP – Idiopathische thrombozytopenische Purpura ITT-Analyse – Intention to treat-Analyse KHK – Koronare Herzerkrankung KS – Kaposi-Sarkom LDH – Laktatdehydrogenase LDL – low-density lipoprotein LGV – Lymphogranuloma venereum LIP – lymphoide interstitielle Pneumonie LTNP – Long-Term-Non-Progressor MAC – Mycobacterium avium complex MHC – Major histocompatibility complex MDR – multi-drug resistant (Multi-Drug-Resistenz) MRT – Magnetresonanztomographie MSM – Men who have sex with men NASBA – Nukleinsäure-Sequenz-basierte Amplifikation NHL – Non-Hodgkin-Lymphom NK-Zellen – natural killer Zellen NNRTI – Nicht-nukleosidaler Reverse Transkriptase-Inhibitor NRTI – Nukleosidaler Reverse Transkriptase-Inhibitor OHL – Orale Haarleukoplakie OI – Opportunistische Infektionen PBMC – Periphere mononukleare Blutzellen PCP – Pneumocystis-Pneumonie PCR – Polymerase chain reaction PEL – Primary effusion lymphoma PEP – Postexpositionsprophylaxe PI – Proteaseinhibitor PML – Progressive multifokale Leukenzephalopathie PNP – Periphere Polyneuropathie PZNSL – primäres ZNS-Lymphom RNA – Ribonukleinsäure SD – sexuelle Dysfunktion SIV – simian immunodeficiency virus STD – sexually transmitted diseases STI – structured treatment interruption, strukturierte Therapiepause TAM – Thymidinanaloga-Mutationen TCR – T-Zell-Rezeptor TDM – therapeutisches Drug Monitoring TSH – Thyroidea-stimulating-hormone VL – Viruslast VZV – Varizella-Zoster-Virus ZNS – Zentrales Nervensystem ZVK – Zentraler Venenkatheter Abkürzungen der Medikamente siehe ART-Kapitel.

Die HIV-Epidemie

23

Teil 1

Grundlagen

24

Grundlagen

1. Einleitung
Jürgen Rockstroh Die erworbene Immunschwäche AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) wurde erstmals 1981 als neue klinische Entität beschrieben. Die ersten Berichte gingen dabei auf eine ungewöhnliche Häufung bis dahin seltener Erkrankungen wie Kaposi-Sarkomen (KS) und Pneumocystis-Pneumonien (PCP) zurück. Obwohl diese Krankheitsbilder gelegentlich in verschiedenen Bevölkerungsgruppen vorkommen (so das KS bei älteren Männern aus dem Mittelmeerraum oder die PCP bei Leukämiepatienten nach intensiver Chemotherapie), war das Auftreten dieser Indikatorerkrankungen für einen Immundefekt bei bislang gesunden jungen Menschen noch nie beobachtet worden. Angesichts der anfangs betroffenen Patientengruppe, nämlich Männer, die Sex mit Männern haben, wurden die Erkrankung und ihre Betroffenen stark stigmatisiert. Nach dem man zunächst die Ursache in den spezifischen Lebensstilen der Erkrankten vermutet hatte, konnte schließlich 1983 das Humane Immunschwäche Virus (HIV) als auslösender Erreger von AIDS identifiziert werden. Bereits 1987 wurde mit AZT (Zidovudin, Retrovir ®) die erste antiretrovirale Substanz eingeführt. Wenngleich diese zwar als Monotherapie nur ungenügend in der Lage war, dauerhaft die HIV-Vermehrung zu unterdrücken, gelang es so zumindest, Symptome der HIV-Infektion kurzfristig zu verbessern und auch das Auftreten von AIDS zeitlich etwas zu verzögern. Was dann folgte, bleibt in der Medizin einmalig: innerhalb weniger Jahre nach der Entdeckung wurde aus einer unweigerlich tödlichen Erkrankung eine, die sich dauerhaft und effektiv behandeln ließ. Die rasche Einführung weiterer Medikamentenklassen und der so genannten hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART, ein Begriff, der in diesem Buch inzwischen durch ART ersetzt wurde), ermöglichte dauerhaft, die Virusvermehrung zu unterdrücken und so ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern vorausgesetzt, die Medikamente wurden regelmäßig eingenommen und toleriert. Langzeittoxizitäten und Resistenzen bedingten die Suche und Identifizierung weiterer viel versprechender Substanzen mit anderem Wirkmechanismus oder günstigerem Resistenzprofil. Auch Einnahmebedingungen und Verträglichkeit wurden verbessert. So stehen im Jahr 2009 mehrere HIV-Therapien mit lediglich 13 Tabletten einmal täglich zur Verfügung. Dies alles sollte nicht darüber hinwegtäuschen, dass eine lebenslange medikamentöse Behandlung erhebliche Probleme bereiten wird - sowohl was Therapietreue als auch die nur bedingt erfassten Langzeittoxizitäten (bei bislang begrenzter Erfahrung über nur zehn Jahre) angeht. Eine Infektion mit HIV sollte weiter unbedingt vermieden werden. Daher müssen unsere Anstrengungen neben einer weiteren Verbesserung der ART und neuen Konzepten wie etwa der Eradikation vor allem der Prävention gelten, um eine weitere Ausbreitung zu verhindern.

Die HIV-Epidemie
1981 erschienen in Morbity and Mortality Weekly Report und später im New England Journal of Medicine die ersten drei klinischen Beschreibungen von AIDS,

Die HIV-Epidemie

25

die sowohl eine Epidemie ambulant erworbener Pneumocystis-Pneumonien meist zusammen mit oralem Soor bei zuvor gesunden homosexuellen Männern wie auch chronisch ulzerierende perianale Herpesinfektionen umfassten (Gottlieb 1981a, Gottlieb 1981b, Masur 1981, Siegal 1981). Wenig später, im Juni 1982, wurde eine Notiz der Centers for Disease Control (CDC) über drei PCP-Fälle bei Hämophilen veröffentlicht (CDC 1982a). Im selben Jahr wurden auch noch ein klinischer Fall einer Kryptosporidiose bei einem Hämophilen aus Pennsylvania (Eyster 1982) und eine AIDS-Erkrankung eines Kleinkindes nach einer Bluttransfusion publiziert (CDC 1982b). Das Auftreten von AIDS bei Hämophilen löste eine Diskussion aus, ob AIDS möglicherweise eine virusbedingte Erkrankung sei (Marx 1982). Vor allem die Ähnlichkeit der Risikopopulationen für AIDS und für Hepatitis B ließ eine virale Genese von AIDS vermuten. Untersuchungen der AIDS-Patienten aus verschiedenen Risikokollektiven konnten rasch Gemeinsamkeiten aufzeigen: So waren bei allen Patienten, verglichen mit gesunden Kontrollpersonen, die CD4-positiven T-Lymphozyten erniedrigt. Dagegen lag ein relativer und absoluter Anstieg der CD8-positiven T-Lymphozyten und eine eingeschränkte, mitogen-induzierte Proliferationsfähigkeit der Lymphozyten vor (Gottlieb 1981, Masur 1981, Siegal 1981, Mildvan 1982, Stahl 1982). Schnell wurde deutlich, dass eine manifeste Erkrankung jedoch keine Bedingung für den Immundefekt war. Ein Defekt der zellulären Immunität, verbunden mit einer Lymphadenopathie, wurde bereits sehr früh bei ansonsten asymptomatischen Männern, die Sex mit Männern haben, beschrieben (Kornfeld 1982, Stahl 1982). Im Januar 1983 erschien eine Beschreibung zweier Hämophiler mit Lymphadenopathiesyndrom, die beide erhebliche Störungen der zellulären Immunität aufwiesen (Ragni 1983). Sie ließ vermuten, dass es sich bei der Lymphadenopathie und der Störung der zellulären Immunität um ein Vorstadium von AIDS handelte und dass eine Übertragung des AIDS-Erregers durch Blutprodukte wahrscheinlich war. Nachfolgend erschien eine Fülle von Arbeiten, die über Veränderungen der zellulären Immunität bei Hämophilen berichteten. Im Wesentlichen zeigte sich eine verminderte CD4/CD8-Ratio, die als Ergebnis einer relativen und/oder absoluten Verminderung CD4-T-Lymphozyten bei meist bereits erhöhten CD8-T-Lymphozyten angesehen wurde. Lediglich bei Patienten, die mit geringen Mengen an Faktor VIII behandelt werden mussten, oder aber deren Faktor VIII aus kleinen Donor-Pools bestanden, fanden sich regelrechte Lymphozytensubpopulationen (Luban 1983, Rasi 1984). Die immunologischen Befunde bei Hämophilen wurden zunächst kontrovers diskutiert. Zum Teil wurden sie mit der chronischen Antigenbelastung der Patienten durch die Faktor-VIII-Gabe erklärt. Andere Gruppen wiederum hielten diese Erklärung für unwahrscheinlich, da Hämophile bis zu dem Auftreten von AIDS kein erhöhtes Risiko für eine Infektion aufgewiesen hatten als andere Bevölkerungsgruppen (ausgenommen virale Infektionen, insbesondere Hepatitis B und Non-A-Non-B-Hepatitis über die Verabreichung von Blutprodukten). Insgesamt wurde zu diesem Zeitpunkt noch keine Veranlassung gesehen, das Konzept der Faktorenbehandlung bei Hämophilen infrage zu stellen (Anonymous 1983, Goldsmith 1983). Als mögliche alternative Erklärung für AIDS, vor allen Dingen innerhalb der Risikogruppe der Männer, die Sex mit Männern hatten, wurde die Koinfektion mit dem humanen Cytomegalovirus, Drogengebrauch, Inhalation

26

Grundlagen

von Amylnitrat (Poppers) und Exposition zu fremden Eiweißen (Spermatozoa) diskutiert (Essex 1997). Im Jahr 1983 wurde von verschiedenen Forschergruppen die Vermutung geäußert, dass der mögliche Auslöser von AIDS eine Variante des T-lymphotropen Retrovirus (HTLV-I) sein könnte, das 1980 von Gallo und Kollegen entdeckt worden war (Essex 1983, Gallo 1983). Mehrere Argumente sprachen für diese Hypothese. So war HTLV-I zu diesem Zeitpunkt das einzige bekannte humane Virus mit dem Potential, CD4-T-Lymphozyten zu infizieren (Poiesz 1980). Hinzu kam, dass HTLV-I über dieselben Transmissionswege übertragen wurde wie der mögliche Erreger von AIDS, nämlich über sexuelle Kontakte, über Blut und perinatal (Essex 1982). Erste Versuche, ein Virus zu isolieren, das mit HTLV-I oder -II verwandt war, waren nur zum Teil erfolgreich. Obwohl kreuzreagierende Antikörper mit HTLVverwandten Genomsequenzen in einer kleinen Anzahl von AIDS-Patienten gefunden werden konnten, war die Reaktivität insgesamt doch sehr schwach und legte somit nur eine HTLV-Koinfektion nahe. Eher ließen diese Beobachtungen an die ätiologische Rolle eines weiter entfernten, schwach reaktiven Virus denken. In der Tat konnte dann wenig später durch die Isolation von HTLV-III, das später als humanes Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) umbenannt wurde, der Erreger von AIDS identifiziert werden (Barre-Sinoussi 1983, Popovic 1984). Im Jahr 2008 wurde der französischen Forschergruppe um Luc Montagnier und Francoise BarréSinoussi für diese Arbeiten der Nobelpreis für Medizin verliehen.

Übertragungswege
HIV wird im Wesentlichen übertragen durch 1. ungeschützten sexuellen Kontakt mit einem infizierten Partner (insbesondere bei nachweisbarer HI-Viruslast) 2. gemeinsamen Gebrauch von Spritzenutensilien, meist unter Drogenabhängigen 3. im Rahmen der Übertragung von einer HIV-infizierten Mutter auf das Neugeborene (vor der Geburt, unter der Geburt oder durch Stillen) Alle anderen meist kasuistisch beschriebenen Infektionen sind ausgesprochen selten. Hierzu gehört die Übertragung im Rahmen von Transfusionen von Blut oder Blutprodukten in den Ländern, in denen Blutspenden nicht regelmäßig auf HIV untersucht werden. Absolute Raritäten sind Kontakt von infiziertem Blut mit offenen Wunden oder Schleimhäuten, oder auch eine HIV-Transmission über eine Bisswunde (Bartholomew 2008). Kürzlich wurden drei Fälle publiziert, in denen Mütter ihre Neugeborenen vermutlich durch vorgekaute Nahrung infizierten (Gaur 2008). Dies sind aber allesamt eher kasuistische Mitteilungen. Große Sammelstatistiken, insbesondere des CDC, die sich mit anderen möglichen Übertragungswegen beschäftigt haben, konnten klar und deutlich zeigen, dass das normale tägliche Miteinander, einschließlich Benutzung einer gemeinsamen Toilette oder Trinken aus demselben Glas, zu keiner Übertragung führt. Auch im Gesundheitswesen konnte in einer Sammelstatistik über Speichelkontakte, Kontakte zu Urin, oder aber infektiösem Blut in Kontakt zu Haut allesamt keine einzige Ansteckung festgestellt werden (Henderson 1990).

Übertragungswege

27

Nachfolgend sollen die verschiedenen Übertragungswege kurz vorgestellt und hinsichtlich begünstigender Faktoren und Risiken besprochen werden. Sex Der wichtigste Infektionsweg für HIV bleibt der Sexualkontakt. Voraussetzung für die sexuelle Übertragung ist der direkte Kontakt mit infizierten Körpersekreten bzw. -flüssigkeiten. Hierbei finden sich die höchsten Viruskonzentrationen im Blut und in der Samenflüssigkeit. In einer Untersuchung zur heterosexuellen Transmission bei Partnerinnen HIV-positiver Hämophiler in Bonn konnte eine Serokonversionsrate für HIV von 10 % festgestellt werden (Rockstroh 1995). Dabei war das Risiko der sexuellen Transmission deutlich erhöht, wenn beim Partner eine fortgeschrittene Immundefizienz bzw. ein fortgeschrittenes klinisches Stadium der HIV-Infektion vorlag. Es sei an dieser Stelle explizit darauf hingewiesen, dass für die individuelle Risikoexposition eine Berechnung des Transmissionsrisikos nicht möglich ist, da dieses durch viele Begleitumstände mit bestimmt wird, wie Sexualpraktiken, andere sexuell übertragbare Erkrankungen, Hautläsionen, Beschneidung und Schleimhautverletzung. Das durchschnittliche Transmissionsrisko für unterschiedliche Sexualpraktiken ist in der Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1. Risikowahrscheinlichkeit für die HIV-Übertragung (modifiziert nach den Leitlinien der Deutsch-Österreichischen Aids-Gesellschaft siehe auch www.daignet.de)° Art des Kontaktes/Partners Ungeschützter rezeptiver Analverkehr mit bekannt HIV-positivem Partner Ungeschützter rezeptiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIVSerostatus Ungeschützter insertiver Analverkehr mit Partner von unbekanntem HIVSerostatus Ungeschützter rezeptiver Vaginalverkehr Ungeschützter insertiver Vaginalverkehr Oraler Sex Infektionswahrscheinlichkeit je Kontakt 0,82 % (95 % KI 0,24 – 2,76) Range 0,1 – 7,5 %* 0,27 % (95 % KI 0,06 – 0,49)

0,06 % (95 % KI 0,02 – 0,19)

0,05 – 0,15 % 0,03 – 5,6 % keine Wahrscheinlichkeit bekannt, jedoch sind Einzelfälle, insbesondere bei Aufnahme von Sperma in den Mund, beschrieben (Lifson 1990)

Anmerkung: 95 % KI = Konfidenzintervall nach einer großen HIV-Serokonverterstudie (Vittinghoff 1999). *Schätzungen der Infektionswahrscheinlichkeit im Rahmen weiterer Studien – siehe auch Leitlinien zur HIV-Therapie, DMW 2009, 134:S16-S33

Die Abhängigkeit des Transmissionsrisiko von der vorliegenden Virusmenge hat wichtige epidemiologische Konsequenzen. Dort, wo Körperflüssigkeiten wie Blut und Sperma innerhalb von Tagen und Wochen mit vielen Personen ausgetauscht werden, besteht ein deutlich erhöhtes Risiko, Menschen zu begegnen, die erst seit kurzer Zeit infiziert und daher hoch infektiös sind. Ebenso erhöht ist die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der wenigen Wochen zwischen der eigenen Neuinfektion und dem Auftreten von Antikörpern andere Menschen zu infizieren. Besonders infektiös ist dann wieder das Stadium, wenn ohne Kenntnis der Diagnose die Infektion fortschreitet und kurz vor Ausbruch von AIDS erneut hohe Viruslasten zu beobachten sind. Geschlechtskrankheiten und Entzündungen öffnen

Ziel der EKAF-Empfehlung ist es. Dies gilt insbesondere in den Endemiegebieten mit hoher Prävalenz anderer Geschlechtskrankheiten.und Schleimhautbarrieren und steigern so das Risiko einer HIV-Infektion. die übertragen wird. . Methadon-Substitution und durch viele andere präventive Maßnahmen sowie soziale Programme hat sich die HIV-Transmissionsrate in Westeuropa erfreulicherweise dramatisch reduziert. Mit Einführung der Nadelaustauschprogramme. So sind vor allem genitale Herpesinfektionen ein möglicher Kofaktor für die Verbreitung von HIV in Endemiegebieten (Mahiane 2009). die Behandlung konsequent und zuverlässig durchführen und sich regelmäßig in ärztliche Kontrolle begeben sowie keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern aufweisen. ist das Risiko hoch. die HIV über Sexualkontakte vermutlich nicht weitergeben und entsprechend auch ungeschützt Sex haben dürfen (Vernazza 2008). die intravenös drogenabhängig sind. hat sich jüngst eine zum Teil sehr kontroverse Diskussion über die Möglichkeit ungeschützter Sexualkontakte ergeben. der antiretroviralen Postexpositionsprophylaxe des Neugeborenen und Stillverzicht. bei dem HIV trotz nicht nachweisbarer Viruslast unter ART übertragen worden war (siehe auch ARTKapitel Prävention). Prophylaxe der Schwangeren. dass die Erfolge in Westeuropa zu einer liberalen Handhabung und Bereitstellung solcher Präventionsprogramme in Osteuropa führen werden. findet sich ungebrochen eine weitere Zunahme der HIV-Transmissionen. Menschen mit und ohne HIV-Infektion Ängste zu nehmen und dadurch ein weitgehend normales Sexualleben zu ermöglichen. Jüngst sorgte ein Fall aus Frankfurt für Aufsehen (Stürmer 2008). einer elektiven Sectio vor Beginn der Wehen. In osteuropäischen Ländern. deren Viruslast unter ART unter Nachweisgrenze ist und die seit mindestens sechs Monaten antiretroviral behandelt werden. Diese niedrige Übertragungsrate wurde erreicht durch die Kombination einer antiretroviralen Behandlung bzw. Seit 1995 konnte in Deutschland bei Schwangeren mit bekannter HIV-1Infektion die Mutter-Kind-Transmissionsrate auf 1 bis 2 % reduziert werden. Spritzentausch Die gemeinsame Nutzung von Spritzen und Kanülen ist der wichtigste Übertragungsweg für HIV bei Menschen. Es bleibt zu hoffen. wo Drogengebrauch als kriminelle Tat verfolgt wird und keine sauberen Spritzbestecke zur Verfügung gestellt werden. Mutter-Kind-Übertragung Ohne jede Maßnahme werden bis zu 40 % der Kinder HIV-1-positiver Mütter mit HIV-1 infiziert. So hat die Eidgenössische Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) vorgeschlagen. HIVinfizierte Personen. Der wichtigste Risikofaktor ist die Viruslast zum Zeitpunkt der Geburt.28 Grundlagen physiologische Haut. Weil die Viruslast offensichtlich entscheidend für die Infektiosität einer HIVinfizierten Person ist. Durch die Aspiration zur Überprüfung der Nadellage wird Blut in die Spritze eingebracht und stellt so das Reservoir für eine Übertragung dar. Aufgrund der meist recht großen Blutmenge. Diese Meinung wird jedoch nicht von allen im HIV-Bereich Tätigen geteilt. Aufstellen von Spritzenautomaten. als Personen zu betrachten.

Zwar waren 92 Patienten HIV-positiv. Wichtig ist es. die eine mögliche Übertragung von HIV durch Insekten untersucht haben. ein makulopapulöses Exanthem und Myalgien (siehe auch das Kapitel Akute HIVInfektion). das selten länger als vier Wochen andauert. In Deutschland gelten Blut und Blutprodukte als sicher. also aktiv drogenabhängige oder promiskuitive Männer und Frauen. Eine Periode von . Zur Postexpositionsprophylaxe siehe das entsprechende Kapitel in diesem Buch. Die Symptome sind dabei unspezifisch und variabel.B. Die Gefahr. doch war keiner von seinem Behandler infiziert worden. nämlich dass dies nicht möglich ist. Blut-Blut-Kontakte zu vermeiden. die von HIV-infiziertem Medizinpersonal selber ausgeht. ist hingegen als sehr gering einzustufen. Zahnärzten und Medizinstudenten untersucht (CDC 1993a).036 Patienten von 57 HIV-infizierten Ärzten. sich nach einer Nadelstichverletzung mit HIV-infiziertem Material zu infizieren. Leitsymptome sind Lymphknotenschwellung. liegt insgesamt bei 0. Daher sollten keine Rasierklingen oder Zahnbürsten gemeinsam benutzt werden.B.ist in der Abbildung 1 dargestellt. Seit einigen Jahren werden jetzt auch Sammel-PCR durchgeführt.3 %. Kurze Zeit nach der Erstinfektion wird bei einigen Patienten ein so genanntes akutes retrovirales Syndrom beobachtet. bei der Blutentnahme .Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion 29 Zu Details siehe das Kapitel HIV und Schwangerschaft sowie die DeutschÖsterreichische Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft bei HIVexponierten Neugeborenen (DMW 2009. so dass die HIVDiagnose kaum ohne einen konkreten Verdacht gestellt wird. wie z. Blut Die Übertragung von HIV über Blut und Blutprodukte bleibt weltweit ein zwar immer geringer werdendes. Beruflich erworbene HIV-Infektion Das Risiko. aber dennoch nicht vollständig eliminiertes Infektionsrisiko. Dabei ist das Risiko bei einer Hohlnadel – z. Im Falle von Kanülenbenutzung sollten die Kanülen direkt in den Abwurfbehälter gelangen und nicht in die Plastikspritze zurückgesteckt werden. sind zu dem gleichen Ergebnis gekommen. Seit 1985 werden alle Blutspenden auf Antikörper gegen HIV-1 getestet. die in Afrika mit hoher AIDS-Prävalenz und großen Insektenpopulationen. Dies gilt auch für Studien. 1993 wurden 19. sowie Einwanderer aus Hochendemiegebieten von einer Blutspende ausgeschlossen. die in der Serokonversion sind und bei denen der HIVELISA noch nicht positiv ist. um auch Spender zu identifizieren.also ohne antiretrovirale Therapie . Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion Der natürliche Verlauf . Mücken.deutlich höher als bei einer chirurgischen Nadel. Insekten Alle Studien. durchgeführt worden sind (Castro 1988). seit 1989 auch auf HIV-2. 134: S 40-S 54). Nicht taugliche Übertragungswege Im Allgemeinen ist HIV durch Alltagskontakte zwischen Familienangehörigen unwahrscheinlich. Fieber. Weiterhin werden Menschen mit so genanntem Risikoverhalten.

die zwei Jahre nach Serokonversion eine Viruslast von mehr als 100. die orale Haarleukoplakie und der Herpes Zoster zu erwähnen. Dieser Wert wird als viraler Setpoint bezeichnet. bereits eine manifeste AIDS-Erkrankung entwickelt (O’Brien 1996).im Median 8 bis 10 Jahre nach der Erstinfektion. haben mehr als 80 % der Patienten. die nach der CDCKlassifikation (siehe Tabelle 2) der klinischen Kategorie B zugeordnet werden. Danach können Beschwerden oder Erkrankungen auftreten. zu bewegen. sinkt zeitgleich mit dem Auftreten von HIV-Antikörpern meist auf weniger als 1 % des initialen Wertes ab und bleibt dann zunächst relativ stabil. um sich dann nach einigen Monaten zunächst wieder oberhalb der Normwerte. die kurz nach der Primärinfektion extrem hohe Werte erreicht. welche differentialdiagnostisch immer an eine HIV-Infektion denken lassen sollten. Je höher der virale Setpoint ist. Sie führen ohne hochaktive antiretrovirale Therapie nach individuell unterschiedlich langer Zeit schließlich zum Tod. Diese sinken meist schon deutlich während der akuten Infektion. Seine Höhe bestimmt entscheidend die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. Hier sind insbesondere oraler Soor. jedoch ursächlich auf die HIV-Infektion zurückzuführen und weisen auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hin.000 Viruskopien aufweisen. Während Patienten mit weniger als 1. allerdings selten wieder auf die Werte vor Infektion. Die HI-Viruslast. Diese Erkrankungen sind zwar nicht AIDS-definierend. desto schneller kommt es zu einem Abfall der CD4Zellen. Abbildung 1: Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion Noch später treten AIDS-definierende Erkrankungen auf .30 Grundlagen mehreren Jahren folgt. in denen die meisten Patienten klinisch asymptomatisch sind. Die Normwerte sind je nach Labor unterschiedlich und liegen für Erwachsene meist etwa „absolut“ bei 435 – .000 HIV-RNA-Kopien/ml auch nach 12 Jahren so gut wie gar nicht an AIDS erkrankt sind.

Zu Abschätzung des Grades der Immundefizienz sollte dabei sollte immer auch der relative Anteil der CD4-Zellen mit berücksichtig werden. extrapulmonal Kryptosporidiose. Ab einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl muss dann mit zunehmender Zeit vermehrt mit dem Auftreten AIDS-definierender Erkrankungen gerechnet werden. Pneumonie.oder Ovarialabszesses Herpes zoster bei Befall mehrerer Dermatome oder nach Rezidiven in einem Dermatom Idiopathische thrombozytopene Purpura Konstitutionelle Symptome wie Fieber über 38. Ösophagitis Histoplasmose. invasiv Kategorie B Krankheitssymptome oder Erkrankungen. dennoch aber der HIV-Infektion ursächlich zuzuordnen sind oder auf eine Störung der zellulären Immunabwehr hinweisen. immunoblastisches Lymphom. intestinal. disseminiert oder extrapulmonal Isosporiasis. Für Kinder gelten andere Normwerte (siehe Kapitel Pädiatrie). > 1 Monat bestehend Kaposi-Sarkom Kokzidioidomykose. andere oder nicht identifizierte Spezies disseminiert oder extrapulmonal Pneumocystis-Pneumonie Pneumonien. Klinische Kategorien der CDC-Klassifikation Kategorie A Asymptomatische HIV-Infektion § § Akute. da unter bestimmten Tabelle 2. Milz. primär zerebral Mycobacterium avium complex oder M. bakteriell rezidivierend (> 2 innerhalb eines Jahres) Progressive multifokale Leukoenzephalopathie Salmonellen-Septikämie. chronisch. zerebral Wasting-Syndrom Zervixkarzinom. intestinal. HIV-bedingt Herpes simplex-Infektionen: chronische Ulzera (> 1 Monat bestehend. Burkitt Lymphom.5 Grad oder eine > 1 Monat bestehende Diarrhoe Listeriose Orale Haarleukoplakie (OHL) Oropharyngeale Candidose Vulvovaginale Candidose. Hierzu zählen: § § Bazilläre Angiomatose Entzündungen des kleinen Beckens. „relativ“ bei 31 – 60 % der Lymphozyten. oder Bronchitis. rezidivierend Tuberkulose Toxoplasmose. kansasii. chronisch. ösophageal CMV-Infektionen (außer Leber. Im weiteren Verlauf kommt es dann zu einem allmählichen Abfall der CD4-Zellen. disseminiert oder extrapulmonal Mycobacterium.Der natürliche Verlauf der HIV-Infektion 31 1600/µl bzw. disseminiert oder extrapulmonal Kryptokokkose. besonders bei Komplikationen eines Tuben. Lymphknoten) CMV-Retinitis (mit Visusverlust) Enzephalopathie. Trachea oder Lungen Candidose. symptomatische (primäre) HIV-Infektion Persistierende generalisierte Lymphadenopathie (LAS) Kategorie C AIDS-definierende Erkrankungen § § § § § § Candidose von Bronchien. die entweder chronisch (> 1 Monat) oder nur schlecht therapierbar ist Zervikale Dysplasien oder Carcinoma in situ Periphere Neuropathie § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § § . die nicht in die Kategorie C fallen. > 1 Monat bestehend Lymphom.

Hinzu kommen auch viruseigene Faktoren. Mit der Verfügbarkeit der ART lässt sich heute jedoch ein Voranschreiten der Erkrankung hin zum Stadium AIDS verhindern. Patienten mit moderatem Risiko (Abfall 20-50/µl pro Jahr) und niedrigem Risiko (Abfall unter 20/µl pro Jahr). So treten opportunistische Infektionen häufig bei deutlich niedrigeren CD4-Zellzahlen auf als AIDS-assoziierte Malignome (Schwartländer 1992). sich vorzustellen.und Lymphopenie beobachtet werden.32 Grundlagen Umständen (z. unter myelosuppressiver Interferontherapie) niedrige absolute Helferzellen im Rahmen der Leuko.B. Wichtig ist es. die mit für die Progression entscheidend sein dürften. zum Beispiel nach Splenektomie. Während das AIDSRisiko insgesamt unterhalb 200 CD4-Zellen/µl deutlich ansteigt. 200 CD4-Zellen/µl entsprechen dabei etwa 15 % CD4-positiver Lymphozyten. Umgekehrt kann die absolute Zahl auch falsch hohe Werte suggerieren. So hat ein 55-jähriger Patient bei 50 CD4-Zellen/µl und einer HIV-RNA von 300. obwohl prozentual noch ein guter Immunstatus vorliegt. Ohne Therapie der Erkrankung sterben vermutlich mehr als 90 % aller HIV-Patienten an AIDS. Zwischen der ersten AIDS-Komplikation und dem Tod vergingen in der „präHAART-Ära“ in der Regel zwischen zwei und vier Jahre. HLA-Besatz und weiteren. zum Teil noch nicht identifizierten Faktoren. dass es sich bei der messbaren Virusaktivität um ein Gleichgewicht zwischen entstehenden und abgetöteten Viren handelt. bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den einzelnen AIDS-definierenden Erkrankungen (siehe auch Kapitel AIDS). Hierzu sei auf das Kapitel Grundlagen verwiesen. wie Chemokinrezeptormutationen.000 Kopien/ml ein fast doppelt so hohes AIDS-Risiko wie ein 25-jähriger Patient. . Je nach Geschwindigkeit des CD4-Zell-Abfalls unterscheidet man (nach Stein 1997) Patienten mit einem hohem Risiko der Krankheitsprogression (Abfall über 100/µl innerhalb von 6 Monaten). Mit Erreichen der maximalen Suppression der HIV-RNA kommt es in aller Regel auch zu einer Erholung der CD4-Zellzahlen und zu einer fast normalen Lebenserwartung. Die Höhe der Viruslast bzw. des viralen Setpoints wird bestimmt durch eine Reihe von wirtsspezifischen Faktoren. Neben der CD4-Zellzahl und der Höhe der Viruslast ist aber auch das Alter des Patienten ein wichtiger Risikofaktor an AIDS zu erkranken (Abbildung 2).

Anders als in Europa. erste Orientierung zum (bislang schlechtesten) Zustand eines HIV-Patienten.Stadieneinteilung der HIV-Infektion 33 Stadieneinteilung der HIV-Infektion Zur Stadieneinteilung wird die CDC-Klassifikation von 1993 benutzt. wird in den USA auch ein Abfall der CD4-Zellen auf unter 200/µl als AIDS gewertet. so bleibt die Kategorie B2 bestehen. wo der Begriff AIDS nur angewendet wird. dass ein Patient bei Progression der Erkrankung neu klassifiziert wird. Über die aktuelle Situation sagt sie allerdings nichts aus. wenn eine AIDS-definierende Erkrankung aufgetreten ist. aber keine Rückstufung möglich ist. Wenn derselbe Patient nach erfolgreicher Fluconazol-Therapie und Einleitung der ART erneut eine CD4-Zellzahl von 550/µl aufweist. Grundsätzlich gilt. Für beide Kriterien gibt es jeweils drei Stadien. Ein Beispiel: So erhält ein zuvor asymptomatischer Patient mit 530 CD4-Zellen/µl (Kategorie A1) bei einem oralen Soor und einem Abfall der CD4-Zellen auf 320/µl die Kategorie B2. Klinik siehe Tabelle 2. Alte Staging- . Die CDCKlassifikation ermöglicht so eine rasche. die als Kriterien sowohl die CD4-Zellzahl als auch die Klinik des individuellen Patienten verwendet (siehe Tabelle 3). Tabelle 3: Einteilung der HIV-Erkrankung nach der CDC-Klassifikation von 1993 Klinik / CD4-Zellen > 500/µl 200 – 499/µl < 200/µl asymptomatisch oder akute HIVKrankheit A1 A2 A3 Symptomatisch aber nicht A oder C B1 B2 B3 AIDSErkrankungen* C1 C2 C3 *zu den AIDS-Erkrankungen bzw.

000 75.3 % 0. Menschen in der Prostitution und Männer.1 % 0.5 % 1.200 58.000 12. Nach der Erstbeschreibung von AIDS 1981 gibt es inzwischen kein Land mehr.000 230.und Südostasien Ostasien Ozeanien Lateinamerika Karibik Osteuropa und Zentralasien West. 2.000 1. Todesfall in Afrika ist inzwischen auf HIV/AIDS zurückzuführen. Demokratische Republik Kongo) gefunden (Zhu 1998).500. Epidemiologie Das HI-Virus ist wahrscheinlich in den 20–30er Jahren des vergangenen Jahrhunderts entstanden.000 100.000 14. wobei sich anschließend auch andere Personengruppen durch ungeschützten Sex anstecken.600. Jeder 5.000 270.000 .000 380.34 Grundlagen Systeme wie Walter-Reed oder die Frankfurter Klassifikation werden nicht mehr verwendet.000 HIV-Prävalenz unter Erwachsenen in 2007 5.3 % 0.000 25. Die Wirtschaft der hauptbetroffenen Staaten erlitt und erleidet massive Einbrüche.000 35.0 Millionen Menschen starben an AIDS (siehe Tabelle 4). April 2008 (www. die Sex mit Männern haben).000 800.000 1.000 31. In den meisten Industrienationen ist homosexueller Geschlechtsverkehr der häufigste Übertragungsmodus. Die Lebenserwartung ist in einigen afrikanischen Staaten um über 20 Jahre gesunken. Drogengebraucher/-innen. als in Westafrika das Simian Immunodeficiency Virus (SIV) vom Schimpansen auf den Menschen übertrat (Worobey 2008).0 % 0. das nicht betroffen ist. Die älteste HIV-positive Probe eines Menschen stammt aus dem Jahr 1959 und wurde in Kinshasa (Zaire.000 4. Laut UNAIDS lebten Ende 2007 weltweit 33 Millionen Menschen mit HIV/AIDS.600.000 340. Meist erkranken zunächst Personen aus so genannten Hochrisikogruppen (i. Während HIV/AIDS in den Industriestaaten Westeuropas ein eher marginales Gesundheitsproblem darstellt.000 760.3 % 0.000 55. Weit über 10 Millionen Kinder wurden bereits zu Waisen.000 17. Die Prävalenzen in verschiedenen Ländern und die Auswirkungen der Epidemie auf Gesellschaften unterscheiden sich somit deutlich.000 21.000 150. in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion sind dies intravenöser Drogengebrauch und Austausch von Spritzen. Tabelle 4: Die AIDS-Epidemie nach Daten von UNAIDS.700. ist AIDS in Subsahara/Afrika zur häufigsten Todesursache überhaupt geworden.600.4 % 0.000.000 46.unaids.und Zentraleuropa Nordamerika 22.000 11.0 % 0. In Subsahara/Afrika infizieren sich die meisten Menschen durch heterosexuellen Geschlechtsverkehr.300.org) HIV-infizierte Erwachsene und Kinder Subsahara-Afrika Naher Osten und Nordafrika Süd.000 32.000 92.v.000 1.000 Jährliche Todesfälle durch AIDS in 2007 1.000 1.6 % Neuinfektione n in 2007 1.9 % 0.

eu) werden. 10. fast 30 Jahre später.700 (37. Die ersten AIDS-Fälle sind dann 1981 in den USA beschrieben worden. In Deutschland lebten Ende 2008 laut Robert-Koch-Institut 63.700 Frauen. 22 Millionen HIV-infizierter Menschen leben.300) ca. Wenngleich die Erfolge der antiretroviralen Behandlung der HIV-Infektion an eine fast normale Lebenserwartung von HIV-infizierten Menschen glauben lassen. siehe dazu die folgende Tabelle 5.000) ca. 38. die sich auch jetzt.200 – 9.300) ca.HIVeurope2007.400) ca.000 0.100.000 Am schwersten betroffen sind die Regionen Subsahara/Afrika.400 – 8. dass HIV bereits um diese Zeit in Zentralafrika zirkulierte.v. Russland und der Ukraine sowie in Süd. 200 ca.8 % 2. . 51. nicht nur um Patienten rechtzeitig antiretroviral behandeln zu können. 11. um den richtigen Zeitpunkt für den Beginn einer ART zu bestimmen.Beweise. die Ende 2008 mit HIV/AIDS leben Männer Frauen Kinder darunter Menschen. darunter 11. 200 Infektionen (unterer-oberer Schätzwert) ca. aus Uganda von 1972 und aus Malawi von 1974 .de) Population Menschen.100 – 40.000 35 2. so bleibt doch das Wissen um den natürlichen Verlauf der HIV-Infektion substantiell und zwar nicht nur. wo ca. Die größte Ausbreitungsgeschwindigkeit zeigt sich derzeit in den Ländern der ehemaligen Sowjetunion. 8. die von ihrer HIV-Infektion noch nichts wissen.000) ca.800 – 8. Angesichts von einem Anteil von 50 % aller infizierten Menschen in Europa.300 (6.und Südostasien. die sich über heterosexuelle Kontakte infiziert haben Personen aus sog. 8. die Sex mit Männern haben Personen.700 (10.100) ca. 63. vor allem in Estland.000 – 67.500 Zusammenfassung Erste serologische Hinweise auf HIV-Antikörper finden sich in alten Seren aus Zaire von 1959. die es aktuell und in der nahen Zukunft zu meistern gilt. 600 ca. sondern um auch bei Menschen mit ersten Symptomen der HIVErkrankung die Diagnose vor Ausbruch von AIDS zu stellen. Seitdem ist es zu einer weltweiten Epidemie gekommen.500.Zusammenfassung Gesamt 33. die mit AIDS leben Verteilung nach Infektionsrisiko Männer. Lettland.500 (60.500 Menschen mit HIV/AIDS. Diese werden in Europa momentan gemeinsam angegangen (www. mit 2. bleiben auch in der Diagnosestellung erhebliche Herausforderungen.900 – 12.500) ca.500 – 54.200.7 Millionen Neuinfektionen pro Jahr ungebrochen weiter verbreitet. Insbesondere die hohen Neuinfektionsraten in Osteuropa und Asien deuten auf die vielfachen Herausforderungen im Bereich der Prävention hin. 1983 folgte die Entdeckung von HIV als Ursache von AIDS.200 (7.800 (49. 7. Hochprävalenzregionen i. Tabelle 5: Epidemiologische Eckdaten zu HIV/AIDS in Deutschland (modifiziert nach rki.700 (8. Drogengebraucher Hämophile und Bluttransfusionsempfänger Mutter-Kind-Transmission ca. sondern auch um durch entsprechende Behandlung und Aufklärung die Neuinfektionszahlen zu reduzieren.

Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. Bernasconi E. Ann Intern Med 1982. Dubin R. Chermann JC. et al. Cryptosporidiosis in a hemophiliac with acquired immunodeficiency. 220: 865-867 Gaur A. Rivera-Hernandez D. Donohoe M. WA. Essex M. Transmission of HIV in Belle Glade. Investigations of persons treated by HIV-infected health-care workers . et al. Fan PT. et al. Mathur U. 239: 193-7. JAMA 1996. Monick M et al. et al. 80: 1509-1511 Luban NLC. 307: 729-731 Lifson AR. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. Serum HIV-1 RNA-levels and time to development of AIDS in the Multicenter Hemophilia Cohort Study. J Natl Cancer Inst 1982. Lippincott-Raven Publ. Teuwen DE. Lancet 1983. 276: 105-110 Poiesz PJ. Schanker HM. 31: 294. Schroff R. et al. treatment and prevention. www. epidemiologic notes and reports update on kaposi's sarcoma and opportunistic infections in previously healthy persons -. Kalish M. Mildvan D. T-lymphcyte subpopulations in homosexual men. O’Malley PM. In: VT DeVita jun. Centers for Disease Control (1993a). 3-14.36 Grundlagen Literatur Anonymous: Acquired immunodeficiency in hemophilia. Hamouda O et al. Hirschel B. Blood 1982. Mitchell C. 6:413-20. 42: 329-31. Relationship to Kaposi’s sarcoma. 15th CROI 2008. et al. Henderson DK. Florida: lessons for other communities in the US. Sarngadharan MG. Detection. Graham NM et al. Lyles RH. 224: 497-500 Ragni MV. AIDS 1992. S Hellman. Practice of offering a child pre-masticated food: an unrecognized possible risk factor for HIV transmission. Koistinen JL. Adult T-cell leucemia/lymphoma: role of a human retrovirus. et al. Kornfeld H. Is transmission of HIV-I in non-viraemic serodiscordant couples possible? AntivirTher 2008. Hammer GS. Blattner. AIDS 2006. New disease battles a medical community. effect of male circumcision and interaction: a longitudinal study in a township of South Africa. et al. Moseley PL. A prospective evaluation. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and culture lymphocytes of a patients with cutanous T-cell lymphoma. Siegal FP. et al. Ruscetti FW. Taljaard D et al. Normal T-cell subset ratios in patients with severe haemophilia A treated with cryoprecipitate. Predicting clinical progression or death in subjects with early-stage HIV infection: a comparative analysis of quantification of HIV RNA. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993. June 5. Lancet 1983. Lancet 1983. 69: 981-985 Essex M. Rey F. Am J Epidemiol 1999. Transmission probabilities of HIV and herpes simplex virus type 2. McLane MF. et al. N Engl J Med 1981. 165-169. 1: 461. 98: 294-296 Gottlieb MS (1981a). Jones AM. 305:1431-8. Ewig S. Hessol NA.ch/d/hivpositiv/pdf/EKAF_d. 31: 249 Centers for Disease Control (1982b). risk-factors and effect of sexual counseling infection 1995. et al. Science 1988. et al. Nature 2008. Lohman CM. Centers for Disease Control (1982a). Lange M. epidemiologic notes and reports persistent. Reaman GH. 1: 745 Barre-Sinoussi F. Abt AB et al. Lopez C. et al. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction.United States. Antibodies to cell membrane antigens associated with human T-cell leucemia virus in patients with AIDS. Science 1982.250-2 Gottlieb MS (1981b). Jaffe HW. 217: 618-621 Masur H. Ann Intern Med 1983. Horsburgh CR Jr. Willy M. Lee TH. HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös. Science 1983. Kelleher JF jr. SA Rosenberg: AIDS: Biology. Schweizerische Ärztezeitung 2008. Berger A. Friedman-Kien A. Lancet 1984. Greene JB. Enlow RW. Abstract 613b. Severe acquired immunodeficiency in male homosexuals manifested by chronic perianal ulcerated herpes simplex lesions. N Engl J Med 1981. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982. 13:729-732 Vernazza P. et al. et al. Gute P. Boston. Opportunistic infections and immune deficiency in homosexual men. Acquired immunodeficiency-like syndrome in two haemophiliacs. Risk for occupational transmission of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) associated with clinical exposures. New Engl J Med 1982. Michelis MA. Gemmel M. 1: 503-505 Mahiane SG. MMWR Weekly 1981. Schanker HM. soluble tumor necrosis factor type II receptors. et al. neopterin. Science 1983. 113:740-6. Sarin PS. HIV seroconversion in two homosexual men after receptive oral intercourse with ejaculation: implications for counseling concerning safe sexual practices.pdf Vittinghoff E. 305:1425-31. Science 1984. Legeai C. Bartholomew CF. generalized lymphadenopathy among homosexual males. Isolation of human T-cell leucemia virus in acquired immunodefiency syndrome. Am J Public Health 1990. 73: 171178 Stein DS. 60 (Suppl 1): 211A (abstract) Gallo RC. 1: 213-214 Rasi VP. Worobey M. 4th edition. Bauer T. 1981 / 30(21). 77: 7415-7419 Popovic M. Douglas J. Male to female transmission of HIV in a cohort of hemophiliacs-frequency. Stürmer M. et al. Castro KG. Am J Med 1982. 455:661-4. Spero JA. 176:1161-7. T-lymphocyte subpopulation abnormalities in apparently healthy patients with hemophilia. Per-contact risk of hiv transmission between male sexual partners. 89:5. Science 1983.United States. Doerr HW. N Engl J Med 1981. and beta2-microglobulin. Gazdar AF. 96: 700-704 O’Brien TR. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1982. 305: 1439-1444 Stahl RE. et al. Flepp M. Proc Natl Acad Sci USA 1980. Lieb S. J Infect Dis 1997. Vande-Stouwe RA. Gelmann EP et al. isolation and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. 23: 377-383 Marx JL. et al. Human bites: a rare risk factor for HIV transmission. Ann Intern Med 1990. AIDS 2009. Rockstroh JK. 150:306-11. Goldsmith JC. Direct evidence of extensive diversity of HIV-1 in Kinshasa by 1960. Koch KL. Changes in the spectrum of AIDS-defining conditions and decrease in CD4+ lymphocyte counts at AIDS manifestation in Germany from 1986 to 1991. Read E. . Pneumocystis Pneumonia – Los Angeles. Judson F. 22: 859-862 Essex ME. Origin of acquired immunodeficiency syndrome. 20:631-2. Fahey BJ. et al. 23: 29-32 Schwartländer B. 1997 Eyster ME. diagnosis. Waters D. 220: 868-71. Dominguez K. Altered distribution of T-lymphocyte subpopulations in children and adolescents with haemophilia. Lewis JH.aids. Immunologic abnormalities in homosexual men.

binden diese an das gekoppelte Antigen. Ausgehend von diesem "Prototyp" haben einige Weiterentwicklungen die Leistungsfähigkeit und Effizienz des Suchtests verbessert (Perry 2008). HIV-Antikörper. HIV-Tests spielen darüber hinaus im Blut. Die rasche Diagnose der HIV-Infektion ist auch wichtig. Skidmore 2009). Zahlreiche kommerzielle Suchtest-Systeme sind verfügbar. Sickinger 2004. HIV-Tests der 4. an die Virusantigen . So muss gemäß den neuen Mutterschaftsrichtlinien inzwischen jeder Schwangeren ein HIV-Test angeboten werden. Folge ist ein Farbumschlag. Das technische Grundprinzip ist bei allen gleich und beruht auf der Antigen-Antikörper-Bindung: "Prototyp" ist ein ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). desto mehr Antikörper sind in der Probe enthalten. Diese „Combotests“ bzw. die als Reaktionsgefäße (Kavitäten) dienen. Als Suchtest sollte aufgrund seiner vergleichsweise hohen Sensitivität ein kombinierter Test eingesetzt werden. erreichen ein sehr hohes Maß an Standardisierung und erlauben ein Ergebnis in deutlich weniger als einer Stunde. Zugelassene Suchtests erfassen alle bekannten HIV-Typen (HIV-1 und -2). der photometrisch gemessen wird. Bei diesen Systemen besteht die Festphase aus Mikropartikeln. Kassutto 2005).oder plasma in eine Kavität gegeben. Generation weisen simultan sowohl HIV-spezifische Antikörper als auch das HIV-1-Antigen p24 nach (Brust 2000. Weber 2002. Der HIV-Test Christian Noah Eine frühzeitige Diagnose der HIV-Infektion ist entscheidend. Es wird ein Enzym-markierter zweiter Antikörper hinzugefügt. um weitere Infektionen vermeiden zu können. Die optische Dichte korreliert dabei mit der HIV-Antikörper-Konzentration in der Patientenprobe: je höher die Farbintensität. das HIV-Antikörper enthält. Schließlich erfolgt die Zugabe eines Substrats. das vom Enzym am Zweitantikörper umgesetzt wird. der humane Antikörper erkennt und bindet. An der Oberfläche der einzelnen Kavitäten befinden sich gekoppelte HIV-Antigene bzw. Bei etwa einem Drittel der HIV-Patienten besteht zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ein schwerer Immundefekt mit einer CD4-Zellzahl von unter 200/µl. Trotz flächendeckender Testangebote wird die HIV-Infektion dennoch weiterhin oft erst in einem späten Stadium erkannt und diagnostiziert. HIV-Gruppen und HIV-Subtypen.und Organspendewesen eine große Rolle zur Gewährleistung der Infektionssicherheit. Dessen zentrales Element ist eine Kunststoffplatte mit 96 Vertiefungen (Mikrotiterplatte). Wird Patientenserum. um den Patienten den Zugang zur Therapie zu ermöglichen.Grundlagen der HIV-Diagnostik 37 2. Bei der Hälfte dieser spät diagnostizierten Infektionen wird gleichzeitig eine AIDS-Erkrankung festgestellt (RKI 2007). Moderne Testsysteme sind weitgehend automatisiert. dessen Ergebnis im reaktiven Fall mit einem alternativen Testformat (Bestätigungstest) verifiziert werden muss (Stufendiagnostik). Grundlagen der HIV-Diagnostik Die Labordiagnose der HIV-Infektion basiert primär auf einem Suchtest (Screening-Test). Eine "seronegative" HIV-Infektion ist eine absolute Rarität und in der Praxis zu vernachlässigen (Connick 2005.

dass dieses Ergebnis mit Hilfe eines zweiten Testformats bestätigt werden muss. Impfungen. gp120 • Polymerase-Proteine (pol): p31/p34. Dafür werden Virusproteine (Antigene) entsprechend ihrem Molekulargewicht elektrophoretisch aufgetrennt und auf eine Membran übertragen. Das bedeutet. liegt ein positives Testergebnis vor.38 Grundlagen und -antikörper gekoppelt sind. Dieser AntigenAntikörper-Komplex wird analog zum ELISA (siehe oben) mittels Enzymmarkiertem Antikörper und einem entsprechenden Substrat auf dem Teststreifen sichtbar gemacht. pol. Schwangerschaft. . gp160. Dies bedingt. Dialyse-Patienten) vermehrt falschreaktive Suchtestergebnisse auftreten können. tritt die p31-Bande in der Regel erst später im Infektionsverlauf auf (Fiebig 2003). wenn Antikörper gegen ein env-Protein und zusätzlich gegen ein gag-Protein oder/und ein polProtein detektiert werden. p39/p40. Die nachfolgende Zahl bezeichnet jeweils das Molekulargewicht. dass in bestimmten Patientengruppen (Schwangere. die dann als Teststreifen verwendet wird. "gp" für Glykoprotein. steht beim Bestätigungstest eine hohe Spezifität im Vordergrund. wenn mindestens zwei bis drei Banden sichtbar sind. Entsprechend wird die Methode als "Microparticle Enzyme Immunoassay" (MEIA) bezeichnet.5 % gefordert.und env-Bande gefordert. Für die in Deutschland zugelassenen HIVSuchtests wird eine Spezifität von mindestens 99. Sind HIVspezifische Antikörper vorhanden. Der Teststreifen wird mit dem Patientenserum oder -plasma inkubiert. Es sollte stets von einem "reaktiven" und nicht von einem "positiven" Ergebnis gesprochen werden. Autoimmunerkrankungen). um zu dokumentieren. p55 Dabei steht "p" für Protein. wenn Antikörper gegen mindestens 2 env-Proteine nachweisbar sind. Während beim HIV-Suchtest eine maximale Sensitivität oberste Priorität hat (es soll möglichst keine Infektion übersehen werden). Nach den Richtlinien des amerikanischen Roten Kreuzes wird jeweils eine gag-. Gemäß WHO-Kriterien ist ein Westernblot als positiv zu bewerten. Nach den deutschen Richtlinien. p51/p52. Entsprechend der vorliegenden Antikörperspezifitäten tritt ein korrespondierendes Bandenspektrum auf dem Teststreifen auf. Werte darüber als reaktiv beurteilt. Die einzelnen HIV-Proteine werden drei funktionellen Gruppen zugeordnet: • Hüllproteine (env): gp41. dass im Durchschnitt eine von 200 HIV-negativen Proben ein falsch-reaktives Testergebnis aufweisen darf. Die Antikörperbildung nach Infektion folgt einer bestimmten Kinetik: Während Antikörper gegen p24 und gp120 früh nachweisbar sind. S/Co). Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtest-Ergebnisses wird am häufigsten eine Westernblot-(Immunoblot-)Analyse durchgeführt. Ein Westernblot wird als sicher positiv bewertet. Werte unter 1 werden als negativ. der aus dem Quotienten des Messwertes der Patientenprobe und der Negativkontrolle berechnet wird (Sample/Control. so binden diese an das Antigen. p66/p68 • Kernproteine (gag): p17/p18. Die US-Zulassungsbehörde FDA verlangt eine p24-. Hinsichtlich der Antikörperspezifitäten sind die Kriterien für ein positives Ergebnis jedoch international nicht einheitlich definiert. Falsch-reaktive Ergebnisse werden zum Beispiel durch eine Stimulierung des Immunsystems verursacht (Virus-Infektionen. die auf der DIN 58 969 Teil 41 („Serodiagnostik von Infektionskrankheiten – Immunoblot“) basieren. p24/p25. Der Messwert ist in der Regel ein dimensionsfreier Index.

Am häufigsten liegen dem Schnelltest immunchromatographische Verfahren . so muss dieses Ergebnis ebenfalls durch einen HIV-2-spezifischen Westernblot bestätigt werden.h. Der quantitative Nachweis der HIVRNA („Viruslastbestimmung“) zählt zu den wesentlichen Bestandteilen des Monitorings einer HIV-Infektion (Berger 2002. Diese ist auch zu empfehlen.Grundlagen der HIV-Diagnostik 39 eine p34 sowie eine gp41. einfach und ohne apparativen Aufwand durchführen. Im Unterschied zu einem Suchtest der 4. Das Ergebnis liegt bereits nach 15 bis 30 Minuten vor. Für den generellen Ausschluss einer HIVÜbertragung ist die HIV-PCR nur bedingt geeignet. der aber weniger gebräuchlich ist. Als Untersuchungsmaterial eignen sich neben Plasma und Serum auch Voll. die virale RNA nachweisen.oder gp120/160-Bande. Ein schwach ausgeprägtes Bandenspektrum kann in jedem Fall auf die Frühphase einer HIV-Infektion hinweisen und sollte ggf. Binden Antikörper an das HIV-2-Peptid. Neben den serologischen Testsystemen stehen auch Methoden wie die HIV-PCR zur Verfügung. nach deutschen Kriterien dagegen als positiv gewertet werden. So würde beispielsweise ein Westernblot mit einer gp120. d. Ein solches Ergebnis sollte nach 2-3 Wochen kontrolliert werden.oder Kapillarblut (aus der Fingerbeere oder dem Ohrläppchen). Sie lassen sich schnell. wäre die Durchführung einer HIV-PCR sinnvoll. Wittek 2007). bei der noch keine HIVspezifischen Antikörper gebildet wurden. Dabei sollte mit dem Labor Rücksprache gehalten werden. Zur Bestätigung eines reaktiven Suchtestergebnisses ist alternativ zum Westernblot auch eines Immunfluoreszenztest (IFT) möglich. sie kann den serologischen HIV-Test nicht ersetzen. Risikokontakt mit HIV-infizierter Person).negativer Bestätigungstest" kann eine akute HIV-Infektion. Jeder positive Erstbefund muss durch eine Zweitprobe bestätigt werden. Ein erneuter serologischer Test ist dann verzichtbar. Bei einigen Tests kann auch Urin oder orales Transsudat (nicht Speichel) eingesetzt werden. In der Regel wird hierfür ein synthetisches HIV-2-Peptid eingesetzt. durch weitere Tests wie der PCR (siehe unten) abgeklärt werden. kann dafür auch das Ergebnis der Viruslast (siehe "HIV-Monitoring") verwendet werden. das p24-Antigen aber schon nachweisbar ist. wenn der Suchtest bei negativem Bestätigungstest hochpositiv ausfällt.und einer p24-Bande nach WHO-Kriterien als grenzwertig. Zu berücksichtigen ist auch. Generation wird im Bestätigungstest das p24-Antigen nicht erfasst. Idealerweise wird vom Labor ein Westernblot verwendet. der auch Antikörper gegen HIV-2 erfasst. nicht ausgeschlossen werden. Besteht der Verdacht auf eine akute Infektion (akutes retrovirales Syndrom. Im Rahmen der primären HIV-Diagnostik ist die HIV-PCR allerdings nur speziellen Fragestellungen wie dem Verdacht auf akute Infektion oder vertikale Transmission (siehe unten) vorbehalten. so dass keine Zentrifuge benötigt wird. Bei der Konstellation "reaktiver Suchtest . HIV-Schnelltests HIV-Schnelltests entsprechen funktionell einem Suchtest. dass die kommerziell verfügbaren Testsysteme von den Herstellern nicht für die Primärdiagnostik validiert wurden. Wenn der Verdacht auf eine HIV-Infektion bestand. um eine Verwechslung auszuschliessen. ein reaktives Ergebnis muss mit Hilfe eines Westernblots bestätigt werden. um das weitere Vorgehen zu besprechen.

Studien haben zudem gezeigt. entsprechen also einem (veralteten) HIV-Test der 3. sondern auch differenzieren kann. 2009 einen zugelassenen Schnelltest der 4. Greenwald 2006). Immunofiltration) verwendet (Giles 1999. Immunodot. Im Fall einer HIV-Übertragung beginnt die Antikörperproduktion frühestens nach zwei Wochen. die etwa sieben Tage vor dem p24Antigen nachweisbar ist (Fiebig 2003). Frühester Labormarker ist die HIV-RNA. Generation verkürzen die diagnostische Lücke durch den simultanen Nachweis des p24-Antigens (Gürtler 1998. nach sechs Wochen in 80 %. kann das Ergebnis eines konventionellen HIV-Tests innerhalb einer Stunde nach Probeneingang verfügbar sein. Die „diagnostische Lücke“ Als "diagnostisches Lücke“ oder „Fenster" bezeichnet man die Zeitspanne zwischen Übertragung eines Erregers und dem erstmaligen Auftreten labormedizinisch messbarer Infektionsmarker wie Antikörper. Ly 2001). Branson 2003. da noch keine HIV-Antikörper gebildet wurden. Die Sicherheit dieses Ergebnisses hängt aber insbesondere vom zeitlichen Abstand zum möglichen Übertragungsereignis ab. ferner im Rahmen niedrig-schwelliger Testangebote für Personen. 2004). Die derzeit verfügbaren Schnelltests weisen nur HIV-Antikörper. sollte jedoch das kooperierende Labor kontaktiert werden.40 Grundlagen zugrunde. So hatte in einer Untersuchung in Kapstadt ein beträchtlicher Teil HIV-infizierter Kinder falsch-negative Schnelltestergebnisse (Claassen 2006). Auch bei Schwangeren mit unbekanntem HIV-Status zum Zeitpunkt der Entbindung kann ein Schnelltest sinnvoll sein. Suchtests der 4. jedoch kein p24Antigen nach. Der HIV-Test ist . Schnelltests eignen sich insbesondere für den Einsatz in dringenden Situationen. Wenn erforderlich. Das Ergebnis der Testung sollte bei nächster Gelegenheit im Routine-Labor mit einem herkömmlichen HIV-Test bestätigt werden. Generation auf den Markt zu bringen. Ggf. Generation. Schnelltests sollten nur zur ersten Orientierung verwendet werden. Ein HIV-Test unmittelbar nach einer möglichen Übertragung ist nicht aussagekräftig. Daneben werden auch andere Techniken (Partikel-Agglutination. Das p24-Antigen kann etwa fünf Tage vor Serokonversion (dem erstmaligen Auftreten von spezifischen Antikörpern) nachgewiesen werden. Dies hat wichtige Konsequenzen: 1. Der Einsatz von Schnelltests ist darüber hinaus sinnvoll in Ländern mit schlechter medizinischer Infrastruktur (WHO 1998. in denen das Testergebnis eine unmittelbare Konsequenz hat. Nach vier Wochen sind in 60-65 %. der nicht nur HIV-Antikörper und p24-Antigen nachweisen. dass einige Schnelltests im Vergleich zum konventionellen HIV-Test eine geringere Sensitivität aufweisen. Dazu gehören beispielsweise Notfalloperationen und Nadelstichverletzungen. nach acht Wochen in 90 % und nach zwölf Wochen in 95 % der Fälle HIVspezifische Antikörper nachweisbar. Das Diagnostik-Unternehmen Inverness Medical hat allerdings angekündigt. Antigen oder Nukleinsäure (Busch 1997). die sonst möglicherweise nicht erreicht werden würden. Ein negatives Ergebnis im HIV-Suchtest schließt das Vorliegen von HIVAntikörpern und p24-Antigen zum Untersuchungszeitpunkt aus. um auf die Notwendigkeit eines schnellen HIV-Ergebnisses hinzuweisen.

Möglichst sollte innerhalb von 24 Stunden mit einer HIV-PEP begonnen werden. Im positiven Fall muss das Ergebnis durch die Untersuchung einer Zweitprobe bestätigt werden. Eine vertikale Transmission kann so allerdings nur ausgeschlossen werden. Eine weitere Testung (nach sechs Monaten) ist nur in Ausnahmen sinnvoll. dass zum Infektionszeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag. die mit einem akuten retroviralen Syndrom vereinbar sind.B. die zweite wegen der annähernd hundertprozentigen Sensitivität und Spezifität nach dem dritten Lebensmonat. wenn in den zurückliegenden drei Monaten keine (erneute) Exposition vorlag. Schwangerschaftswoche transplazentar übertragen. schließt das negative Ergebnis eines Suchtests eine HIVInfektion mit hoher Sicherheit aus. Die erste HIV-PCR sollte nach dem ersten Lebensmonat durchgeführt werden (Sensitivität 96 %. Sie werden ab der 32. sind im Fall von HIV jedoch anders als bei vielen anderen Infektionskrankheiten ohne protektive Wirkung. Ausnahme: Aus juristischen Gründen soll belegt werden (z. Die HIV-Infektion kann erst drei Monate nach möglicher Übertragung mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden. Spezifität 99 %). Diagnostik bei Neugeborenen Bei Neugeborenen HIV-infizierter Mütter können maternale Antikörper bis zum Alter von 18 Monaten nachweisbar bleiben (Moodley 1997. kann in auch mit einer PEP begonnen werden. Im Hinblick auf die Erfolgschancen gilt: Je früher. Wenn der Indexpatient keine Symptome aufweist. HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition Nach Nadelstichverletzung oder anderer beruflicher Exposition sollte beim Indexpatienten eine Hepatitis B und C sowie eine HIV-Infektion ausgeschlossen werden (Einwilligung des Indexpatienten erforderlich!).HIV-Diagnostik bei beruflicher Exposition 41 daher frühestens in der 3. wenn zum Beispiel der Verdacht eines akuten retroviralen Syndroms besteht. ist ein HIV-Schnelltest zu erwägen. wenn nicht zwischenzeitlich ein erneutes Infektionsrisiko durch Stillen bestand. Nadelstichverletzung). European collaborative Study 1991). 3. 2. Auch bei negativen PCR-Befunden sollte das Verschwinden der maternalen Antikörper mindestens einmal dokumentiert werden. die im Fall eines negativen Ergebnisses jederzeit wieder beendet werden kann. Aufgrund der eventuell notwendigen. Ist ein kurzfristiges Ergebnis eines HIV-Suchtests aus logistischen Gründen nicht zu erwarten. Ein negatives Testergebnis ist nur dann ausreichend sicher. Ausschluss einer vertikalen HIV-Transmission ist daher nicht ausreichend. Panlilio 2005). Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen (2008) werden zum Ausschluss einer HIV-Übertragung mindestens zwei negative PCR-Ergebnisse gefordert. Ein alleiniger HIV-Test zum Nachweis bzw. raschen Einleitung einer Postexpositionsprophylaxe (PEP) ist eine Nadelstichverletzung in jedem Fall als Notfall anzusehen. Woche nach Exposition sinnvoll. da in jedem Fall ein positives Ergebnis zu erwarten ist. Um keine Zeit zu verlieren. desto besser (Puro 2004. Eine HIV-PCR kommt in der Regel nur in . So sollten nach Exposition Kontrollen nach zwei und sechs Wochen sowie nach drei Monaten durchgeführt werden. Im Fall der HIV-Infektion erfolgt dies mittels Suchtest.

die Zustimmung sollte jedoch dokumentiert werden. muss bei der exponierten Person ein HIV-Screening durchgeführt werden (D-Arzt-Fall).und Familiennamens (jeweils 3. um Mehrfachmeldungen zu vermeiden. Liegt dagegen beim Indexpatienten eine HIV-Infektion vor oder ist der HIV-Status unbekannt. allerdings wird eine fallbezogene Verschlüsselung aus Elementen des Vor. dass zum Unfallzeitpunkt keine HIV-Infektion vorlag. Was ist in der Praxis zu beachten? ● Rechtliche Situation: Angesichts möglicher medizinischer. Geschlecht sowie die ersten drei Ziffern der Hauptwohnung angegeben werden. Die Meldung erfolgt mit einem speziellen Erhebungsbogen. Insbesondere sollte auch auf die Limitationen der (häufig nachgefragten) HIV-PCR im Rahmen der Primärdiagnostik eingegangen werden: sensitive Methode zum Nachweis. Der erste HIV-Suchtest erfolgt unmittelbar nach Nadelstichverletzung. Bei Kindern oder unmündigen Patienten müssen Eltern bzw. dass die Anforderungen an die informierte Einwilligung nicht selten abschrecken und dadurch Tests unterbleiben. Die Sonderstellung des HIV-Tests wird derzeit kontrovers diskutiert. Eine schriftliche Einverständniserklärung ist nicht unbedingt erforderlich.42 Grundlagen Betracht. nach 3 und 6 Monaten durchgeführt. um aus juristischen Gründen zu dokumentieren. sozialer und rechtlicher Folgen bedarf ein HIV-Test vor seiner Durchführung der Einwilligung des Patienten. Beckwith 2005). Angaben zum Infektionszeitpunkt und zum Übertragungsweg sowie die Viruslast. So wird zunehmend eine „Entstigmatisierung“ bzw. Kontrolluntersuchungen werden nach 6 Wochen. CD4-Zellzahl und das klinische Infektionsstadium zum Zeitpunkt der Diagnose. dieser jedoch ohne weitere ausführliche Beratung erfolgt. Die Meldung erfolgt nicht-namentlich. Aktuelle Empfehlungen der CDC sehen für viele Situationen das sogenannte „opt-out“-Screening vor. „Re-Medikalisierung“ des HIV-Tests gefordert (Manavi 2005. Ist beim Indexpatienten eine HIVInfektion gesichert. wenn sich Anhaltspunkte für eine akute HIV-Infektion des Indexpatienten ergeben. jedoch nur bedingt geeignet für den schnellen Ausschluss einer HIV-Infektion bzw. Sorgeberechtigte einem HIV-Test zustimmen. Weitere Angaben beinhalten Details zur Testung. sofern ihn der Patient nicht explizit ablehnt (CDC 2006). Buchstabe sowie die Anzahl der Buchstaben) benutzt. einer . bei dem der Patient zwar über den geplanten HIV-Test informiert wird. Ciesielski 1997). Ein HIV-Test gegen den Willen des Patienten bedeutet einen Eingriff in das Persönlichkeitsrecht mit entsprechenden Konsequenzen für den Arzt. ● Beratung: Kein HIV-Test ohne vorherige Beratung und Aufklärung! Der Patient sollte über das Testkonzept (Stufendiagnostik) sowie die Möglichkeiten und Grenzen der HIV-Diagnostik informiert werden. Meldepflicht Gemäß §7 Absatz 3 des Infektionsschutzgesetzes ist der direkte und indirekte Nachweis von HIV meldepflichtig. Hintergrund ist. ist nach 12 Monaten eine zusätzliche Kontrolle empfehlenswert (Ridzon 1997. Darüber hinaus müssen Geburtsdatum. welcher vom Labor zur Verfügung gestellt wird und innerhalb von 14 Tagen direkt an das Robert-Koch-Institut gesandt werden muss.

. Wing EJ. Am J Med 1997. Thorstensson R. Brust S. Feldner J. Time course of viremia and antibody seroconversion following human immunodeficiency virus exposure.de/ifsg/index. Bei einer telefonischen Mitteilung könnte die Reaktion des Patienten nur unzureichend abgeschätzt werden. mit dem Patienten generell über Übertragungsrisiken (auch hinsichtlich anderer sexuell übertragbarer Krankheiten) und entsprechende Präventionsmöglichkeiten zu sprechen.who. Gürtler L. & Lab.eu.who.cdc.bundesrecht. 27:288–295. del Rio C. not risk-based. HIV testing. Clin Infect Dis 2005. Niemals sollte das Ergebnis eines reaktiven Suchtests bekannt gegeben werden. Carpenter CCJ. Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Licensed / Approved HIV. USA: www. wenn der Patient zuvor über dessen Wertigkeit aufgeklärt wurde.gov/hiv/rapid_testing • U. Es sollte im Beratungsgespräch auf mögliche Ergebniskonstellationen und insbesondere auf das "diagnostische Fenster" hingewiesen werden.Internetadressen zur HIV-Testung 43 Übertragung. Flanigan TP. Enterprise & Industry. Duttmann H. Berger A. 20: 23–30. 102(suppl 5B): 117–24.htm.int/hiv/amds/diagnostics/en/index.html • Robert Koch-Institut (RKI). der AIDS-Hilfe hingewiesen werden.int/ mit den folgenden Internetseiten: • Department of Essential Health Technologies: www. Der Wunsch nach einem HIV-Test sollte auch Anlass sein.europa. J Clin Virol 2001. Darüber hinaus sollte auf Beratungs.und Betreuungsangebote z. Simon F. Ebenso sollte das negative Ergebnis eines Bestätigungstests bei reaktivem Suchtest persönlich besprochen werden.html • The European Commission.who. HTLV and Hepatitis Tests: www.int/comm/enterprise/medical_devices/index.cdc. Doerr HW.rki. J Lab Med 2003.fda. Die "Diagnose HIV" sollte dagegen nur in einem persönlichen Gespräch durch einen Arzt (oder fachkundigen Virologen) mitgeteilt werden.int/eht/en/ • HIV/AIDS Diagnostics: www.who. 40:1037–1040. Point-of-Care Rapid Tests for HIV Antibodies. Dem Patienten sollte Hilfestellung gegeben werden bei der Suche nach einer HIVSchwerpunktpraxis. It is time to implement routine. bevor nicht das Resultat des Bestätigungstests vorliegt. http://www. Die häufig als Gegenargument angeführten hohen Kosten dieser Methode sind bei entsprechendem Leidensdruck selten abschreckend für den Patienten.S. Internetadressen zur HIV-Testung • WHO: www. The role of viral load determination for the management of human immunodeficiency virus. Branson BM. Medical Devices: www.html • Diagn. Busch MP.int/diagnostics_laboratory/en/index.juris.htm mit Informationen über die In Vitro Diagnostic Directive (IVDD) • Centers for Disease Control and Prevention (CDC).htm Literatur Beckwith CG. um die Möglichkeit einer akuten Infektion zu erörtern.gov/cber/products/testkits. hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. J Virol Meth 2000.B. Satten GA. Patientennahe Schnelltests für den Nachweis von HIV-Antikörpern. Berlin: www. Simmons E. 90:153–165. Food and Drug Administration (FDA). telefonisch mitgeteilt werden. ● Befundmitteilung: Ein negatives Testergebnis kann ggf. Technology: www. Preiser W.de/ • Gesetz zur Verhütung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen (Infektionsschutzgesetz): www.gov/hiv/testing. Bartlett JG. Nicht selten entwickeln Betroffene Suizidgedanken. Shortening of the diagnostic window with a new combined HIV p24 antigen and anti-HIV-1/2/O screening test.

53: 221–222. Wittek M. October 1997. 3. Recommendations for the selection and use of HIV antibody tests. 75:27–38. Current Infectious Disease Reports 2006. Laperche S. 40:868-73. Plebani A. Geneva: UNAIDS. Weaver J. Greenwald JL. Giles RE.htm CDC.who. Cicalini S. et al. 337:253260. 20: 205-206. Int J STD AIDS 2009. (DIN). January 17-18. Coovadia HM. Protocols for confirmation of reactive rapid HIV tests. Auflage. Skidmore S. Wright DJ. Cardo DM. Perry KR. Burstein GR. 102 (suppl 5B):115–116. 1938-1946. Global programme on AIDS. Early detection of human immunodeficiency virus infection using third-and fourth-generation screening assays.22E. AIDS 1991.44 Grundlagen CDC. Lancet 1991. WC 503.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5310a7. Diagnostische Verfahren. Gallagher K. CDC. Children born to women HIV-1 infection: natural history and risk of transmission. Stand 2000. 8:125–131. Simultaneous transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus from a needle-stick injury. Public Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis.cdc. Heneine W. Parry JV. Rapid HIV tests: Guidelines for use in HIV testing and counselling services in resource-constrained settings. 37: 68–71. Kassutto S. Rosenberg ES. et al. Metler RP. 10: 1173–1178. Incomplete HIV type 1 antibody evolution and seroreversion in acutely infected individuals treated with early antiretroviral therapy. Updated U. Tamashiro H. Wkly Epidemiol Rec 1992. Revised recommendations for HIV testing of adults. Branson B. Improvement in the performance of HIV screening kits. http://www. Weekly Epidemiological Record 1998. Transfus Med 2008. November 1997. Exp Rev Mol Diagn 2007. 67:145–149. Michl U. J Clin Microbiol 2004. Thorstensson R. Clin Infect Dis 2005. Gürtler L. et al. 18(4): 228-240. Fiebig EW. Gürtler L.gov/mmwr/PDF/rr/rr5514. J Clin Virol 2006. http://www. 72:135–143. Deutsches Institut für Normung e. UNAIDS / WHO. MMWR 2006. Kaufman B. Geneva: UNAIDS. UNAIDS (1997a): Blood safety and HIV. Molecular assays for monitoring HIV infection and antiretroviral therapy. Couroucé AM. A case study of delayed HIV-1 seroconversion highlights the need for Combo assays. Berger A. 17: 1871-1879.int/docstore/wer/pdf/1998/wer7342. Early diagnosis of HIV infection in infants. Moodley D. Claassen M. Gürtler L. De Carli G. 40:874–875. et al. Lombardi V. DIN-Taschenbuch 222: Medizinische Mikrobiologie und Immunologie. Recommendations for the selection and use of HIV antibody tests.cdc.pdf WHO. 38: 1–7. Connick E. Incomplete antibody evolution and seroreversion after treatment of primary HIV type 1 infection: What is the clinical significance? Clin Infect Dis 2005. Bobat RA et al. automated enzyme-linked immunoassay for detection of human immunodeficiency virus-specific antibodies and antigen. Welsby PD. WHO/CDS/CSR/EDC/2001. et al. DIN-Norm 58969-41. N Engl J Med 1997. Italy. Serological diagnosis of HIV infection using oral fluid samples. Manavi K. 348:176–179. van Zyl GU. MMWR 2004. Korsman SN. MMWR 1989. HIV-Infektionen und AIDS-Erkrankungen in Deutschland. Brit Med J 2005. The importance of simple/rapid assays in HIV testing. Weekly Epidemiological Record 1997. Rawal BD. Multicenter evaluation of a new automated fourth-generation human immunodeficieny virus screening assay with a sensitive antigen detection module and high specificity. virus isolation and antigen assay in HIV-1-antibody-positive mothers and their children. The relationship between maternal-infant antibody levels and vertical transmission of HIV-1 infection. Grohskopf LA. Constantine NT.72:81–87. Revised recommendations for the selection and use of HIV antibody tests. Eglin RP et al. Ly TD. Siena.16. . 67: 145–152. Multicenter evaluation of a new. Ridzon R. J Clin Microbiol 2002. Mühlbacher A. Eur J Epidemiol 2004. et al. 43:75-79. http://www. et al. http://www.S. Stieler M. Smit L. Doerr HW. Difficulties and strategies of HIV diagnosis. Reduction of the diagnostic window with a new combined p24 antigen and human immunodeficiency virus antibody screening assay. UNAIDS/01. 5: 1169-1178. Weekly Epidemiological Record 1992. Post-exposure prophylaxis of HIV infection in healthcare workers: recommendations for the European setting. Stürmer M. 20:104–110. Simple/rapid test devices for anti-HIV screening: Do they come up to the mark? J Med Virol 1999. Duration of time between exposure and seroconversion in healthcare workers with occupationally acquired infection with human immunodeficiency virus. HIV testing: Should no longer be accorded any special status. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implication for diagnosis and staging o fprimary infection. Puro V. 336:919–922. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001. J Trop Pediatr 1997. Geneva 2004. Johnston MN.int/hiv/pub/vct/rapidhivtests/en/ WHO. Bull World Health Organ 1994. Sickinger E. Am J Med 1997. Ross CS. and pregnant women in health-care settings. Robert-Koch-Institut. Berlin.who. Wien. Devendra S. Preiser W.3 UNAIDS (1997b): HIV testing methods.pdf Ciesielski CA. A rapid review of rapid HIV antibody tests. 21-29. South Africa. Epidemiologisches Bulletin.V.cdc.1 UNAIDS (2001): Guidelines for using HIV testing technologies in surveillance: selection. UNAIDS Technical Update (UNAIDS Best Practice Collection. Ciesielski C. http://www. et al. evaluation. Lancet 1996. 59:104–109. Scarlatti G. UNAIDS Technical Update (UNAIDS Best Practice Collection. Report of a consensus workshop. Panlilio AL. UNAIDS / WHO. Polymerase chain reaction. MMWR Recomm Rep 2005. 54: 1–17.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5409a1. Weber B. AIDS 2003. 19: 577–584. J Virol Meth 1998. 330:492–493. Pincus J. 55:1–17. WHO / UNAIDS. WC 503. adolescents. Rossi P et al.htm Perry KR. Interpretation and use of the Western-Blot assay for serodiagnosis of hiv type 1 infections. 1992. JAIDS 1992. and implementation. Cotton MF. Pitfalls with rapid HIV antibody testing in HIV-infected children in the Western Cape.7: 237–46. Zürich: Beuth-Verlag. European Collaborative Study.73:321–326. Ramskill S.

Charakterisierung von Wirtsfaktoren ist deshalb nicht nur für das Verständnis der Pathogenese der HIV-Infektion wesentlich. Schließlich hat die RNA von HIV-2 eine nur 40-60 %ige Homologie zur HIV-1 RNA. soll im Folgenden hauptsächlich HIV-1 beschrieben werden.und Vakzinestrategien ist daher dringend ein besseres Verständnis der Pathophysiologie der HIV-Infektion erforderlich. Da HIV-2 nur in einigen Regionen Westafrikas vorkommt und weltweit für weniger als 1 % aller HIV-Infektionen verantwortlich ist. Aufgrund einer nur losen Bindung von gp120 an gp41 und der Hüllmembran kann gp120 spontan freigesetzt werden. So zeigen Patienten trotz gleicher Infektionsquelle oft sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe. doch liegen bei der Mehrzahl der Infizierten replikationskompetente Viren mit hohem „turnover” vor. Infektionen mit Lentiviren verlaufen meist chronisch. in die insgesamt 72 etwa 10 nm große env-Glykoproteinkomplexe eingebettet sind. Glykoprotein gp120/160 kann sowohl im Serum als auch im lymphatischen Gewebe HIV-infizierter Patienten nachgewiesen werden. Pathophysiologie der HIV-Infektion Andrea Rubbert und Georg Behrens Einleitung Seit der Erstbeschreibung von HIV-1 im Jahr 1983 (Barre-Sinoussi 1983. die beim Abscheiden des Virus („budding”) aus der virusproduzierenden Zelle in dessen Membran inkorporiert werden. zeigen eine lange klinische Latenzphase. Für effizientere Therapie.und II-Moleküle. Trotz aller therapeutischen Fortschritte sind weder Eradikation des Virus noch eine prophylaktische Vakzine in Sicht. Man geht heute davon aus. dass HIV-2 weniger pathogen ist als HIV-1. z. sowie . was als „shedding” bezeichnet wird. eine persistierende Virämie sowie eine Beteiligung des zentralen Nervensystems. Die Virushülle enthält außerdem verschiedene Proteine der Wirtszelle. HIV-1 und HIV-2 sehen zwar im elektronenmikroskopischen Bild nahezu gleich aus. Der individuelle Verlauf der HIV-Infektion wird durch virale Faktoren. Die Identifizierung bzw. aber vor allem auch durch Wirtsfaktoren bestimmt. HLA Klasse I. Die Morphologie von HIV-1 Die etwa 100 nm großen HIV-1-Viruspartikel sind von einer Lipoproteinhülle umgeben. Struktur und Aufbau von HIV-1 HIV-1 ist ein Retrovirus und gehört zur Familie der Lentiviren. unterscheiden sich aber hinsichtlich der Molekulargewichte ihrer Proteine und der Anordnung der Regulatorgene. B. Diese bestehen aus einem externen Anteil (gp120) und einem Transmembranprotein (gp41).Pathophysiologie der HIV-Infektion 45 3. dass dadurch neue therapeutische und prophylaktische Strategien entwickeln werden können. Gallo 1983) und HIV-2 im Jahr 1986 (Clavel 1986) sind diese beiden Viren als Auslöser der erworbenen Immunschwäche AIDS identifiziert. Zwar sind in Einzelfällen auch defekte Viren die Ursache für einen günstigen Krankheitsverlauf (Kirchhoff 1995). Sie ist auch mit der Hoffnung verbunden.

Die Organisation des viralen Genoms Die meisten replikationskompetenten Retroviren benötigen im wesentlichen die drei Gene gag. vpr und vpu werden auch als akzessorische Gene bezeichnet. die bei der Integration beidseitig mit der zellulären DNA verbunden werden. vif. was das Anheften an andere Zielzellen erleichtert. vpu. wobei die LTR („long terminal repeat”)-Regionen diejenigen Teile des viralen Genoms sind. Abbildung 1: HIV und seine Gene. Außer der reversen Transkriptase (RT) enthält das Viruspartikel auch andere Enzyme. Tat und rev stimulieren die Transkription von . Das Tat-Protein ist essentiell für die Virusreplikation in nahezu allen Kultursystemen. die es für seine Vermehrung benötigt: Integrase p32 und Protease p11 (Übersicht in: Gelderblom 1993) (Abb. Diese liegt ihrerseits als Protein-Nukleinsäurekomplex. Das p24Kapsid-Antigen („core antigen”) ist von zylindrischer Gestalt und enthält zwei Kopien der HIV-RNA. Die Gene gag und env kodieren das Nukleokapsid und die Glykoproteine der Virushülle. die im Zellkern akkumulieren und an bestimmte Stellen der viralen RNA binden. HIV-1 enthält in seiner ca. da sie zumindest in vitro für die Virusreplikation nicht unbedingt erforderlich sind. pol steht für „polymerase” und env steht für „envelope” (Übersicht: Wong-Staal 1991). rev und nef). Nef. vor. Das p17-Matrixprotein ist an der Innenseite der Virushülle verankert. vpr. tat. 1).46 Grundlagen Adhäsionsproteine wie ICAM-1. das pol Gen kodiert für die RT und andere Enzyme. gebunden an das Nukleoprotein p7 und die reverse Transkriptase p66. Cyclin T1 ist der notwendige zelluläre Kofaktor für tat (Wei 1998). Tat und rev sind regulatorische Proteine. Das „klassische” Aufbauschema (siehe Abbildung 2) eines retroviralen Genoms ist: 5’LTR-gag-pol-env-LTR 3’. pol und env: gag bedeutet „group-antigen”. 9 kB-RNA jedoch sechs zusätzliche Gene (vif.

dass ein intaktes nef Gen für eine hohe Virusreplikation und die Progression der Erkrankung essentiell ist. Nef beeinflusst die Aktivierung von T-Zellen. Studien an SIV-infizierten Rhesusaffen zeigen zudem. Neil 2009). Rev. Makrophagen von Bedeutung zu sein. Vif-defiziente HIV-1 Isolate replizieren weder in primären CD4+ T-Zellen. noch in einigen T-Zell-Linien oder in Makrophagen. Abbildung 2: Aufbau eines HIV-Virionpartikels. da bei Mutationen in vpu die Viren an der Zelloberfläche verbleiben. indem es mit verschiedenen Proteinen interferiert. Außerdem ist vpu an der Degradation von CD4gp160-Komplexen im endoplasmatischen Retikulum beteiligt. was ein „Entkommen” vor dem Angriff zytotoxischer T-Zellen begünstigt. „Thetherin“ (CD317) und CAML und benutzt vpu als einen viralen Fluchtmechanismus. Vpu spielt eine Rolle beim „budding”. Offensichtlich haftet HIV an Membranmolekülen wie z. um vollständig aus der Zellen freigesetzt zu werden (Varthakavi 2008.Pathophysiologie der HIV-Infektion 47 HIV-DNA in RNA und deren Elongation. Nef wird ebenso wie tat und rev als regulatorisches Protein früh während des Replikationszyklus produziert. die intrazellulär in Signaltransduktionsketten involviert sind (Übersicht in: Peter 1998).B. der nukleäre Exportfaktor. fördern den Transport von HIV-RNA vom Zellkern ins Zytoplasma und sind wesentlich für die Translation. Intrazellulär wird die reverse . B. damit genügend gp160 bei der Neubildung von Virionen bereit steht (Cullen 1998). Nef induziert eine Herabregulation von CD4 und von HLA-Klasse-I-Antigenen (Collins 1998) an der Oberfläche infizierter Zellen. Vpr ist für den Transport des viralen Präintegrationskomplexes zum Kern von Bedeutung (Übersicht: Miller 1997) und kann Zellen in der G2-Phase des Zellzyklus arretieren. Vpr kann sowohl die HIV-LTR als auch eine Reihe von zellulären und viralen Promotern stimulieren und scheint für die Virusreplikation in nicht-teilenden Zellen wie z. ist wichtig für die Umstellung der Expression früher regulatorischer Proteine zu den später synthetisierten Strukturproteinen.

und es kommt zur ungestörten fortgesetzten Replikation von HIV in der Zielzelle. In Anwesenheit von vif wird APOBEC3G neutralisiert. Dadurch entstehen vermehrt G-zu-AMutationen mit Stop-Codons. Vif bildet einen Komplex mit APOBEC3G (Mariani 2003). In Abwesenheit von vif wird APOBEC3G in neu produzierte Virionen inkorporiert. Oft kommt es jedoch schon vorher zu einem DNA-Abbau. was nahe legt. Dieser Faktor wurde als APOBEC3G identifiziert (Sheehy 2002). die die Zelle verlassen. APOBEC3G („apolipoprotein B mRNA editing enzyme. da Uracil durch Uracil-DNA-Glycosidase verändert und das virale Genom dann Ziel spezifischer Endonukleasen wird. catalytic polypeptide-like 3G“) gehört zu einer Familie von intrazellulären Enzymen. jedoch keine provirale DNA synthetisiert. wodurch die inhibitorische Aktivität von APOBEC3G blockiert wird (Abbildung 3a). spricht für eine . deren Akkumulation zu einer Degradation der viralen DNA führt. die Blockade von APOBEC3G durch vif dagegen hochspezifisch für HIV. Die antivirale Aktivität von APOBEC3G zwischen verschiedenen Spezies ist hochkonserviert.48 Grundlagen Replikation zwar initiiert. dass APOBEC3G in Lymphozyten und Makrophagen. exprimiert wird. Ist vif dagegen anwesend. So werden APOBEC3G der Maus oder des Affen durch vif von HIV-1 nicht blockiert. Weitere Experimente zeigten. dass die Replikation von HIV von der Anwesenheit eines inhibitorischen Faktors abhängt. die spezifisch Cytosin zu Uracil in mRNA oder viraler Einzelstrang-DNA deaminieren. Abbildung 3a: Replikation von Wildtyp-HIV. dass die Fusion von „permissiven“ und „nicht-permissiven“ Zellen zu „nicht-permissiven“ Zellen führt. den hauptsächlichen zellulären Replikatoren von HIV. wird APOBEC3G komplexiert und nicht in Virionen inkorporiert. so dass bei nachfolgender Infektion anderer Zielzellen in diesen die Synthese proviraler DNA blockiert wird (Abbildung 3b). Auch die Tatsache.

Der Replikationszyklus von HIV Der Eintritt von HIV in seine Zielzelle CD4 als primärer Rezeptor für HIV: CD4 ist ein 58 kDa schweres monomeres Glykoprotein und befindet sich auf der Oberfläche von ca. Der entscheidende Vorteil: Werden zelluläre Strukturen anstatt viraler Proteine therapeutisch blockiert. auf Monozyten und Makrophagen. von T-Zellvorläuferzellen in Knochenmark und Thymus. 60 % aller TLymphozyten. Die Bindungsstellen von vif an APOBEC3G sowie die katalytische Domäne wurden inzwischen charakterisiert und der intrazelluläre Abbauweg von APOBEC3G über proteasomale Degradation untersucht. ist das Risiko. Es kommt zur Infektion der primären Zelle. Abbildung 3b: Replikation von vif-defekten HIV-Isolaten. hat begonnen und könnte einen neuen attraktiven antiretroviralen Therapieansatz darstellen. In DC wird die Menge an APOBEC3G durch den Aktivierungszustand der Zellen reguliert: Mit der Maturation der DC steigt die Menge an APOBEC3G (Pion 2006). Experimentelle Daten zeigen. Vier extrazelluläre. ob es eine kritische Menge an APOBEC3G intrazellulär gibt. Unklar ist noch. dass der Aktivitätszustand der Lymphozyten entscheidend die enzymatische Funktion von APOBEC3G beeinflusst (Chiu 2005). Eosinophilen. wahrscheinlich gering. die die Zellen trotz vif resistent gegenüber einer HIV-Infektion macht. die entweder die Inaktivierung von APOBEC3G durch vif oder aber die intrazelluläre Degradation von APOBEC3G inhibieren könnten. Die Suche nach spezifischen Inhibitoren.Pathophysiologie der HIV-Infektion 49 weitreichende Relevanz dieser Interaktion. dendritischen Zellen und Mikrogliazellen des ZNS. da aber vif fehlt. immunglobulin-ähnliche Bereiche . oder ob genetische Polymorphismen die Expression von APOBEC und somit potentiell den Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen können. dass sich Resistenzen ausbilden. wird APOBEC3G in die sich bildenden Virionen inkorporiert und hemmt die reverse Transkription in den nachfolgenden Zielzellen.

welcher noch im gleichen Jahr als Ligand von CXCR4 identifiziert wurde. die eine doppelte ß-Faltblattstruktur zeigen und deren Kristallstruktur mittlerweile aufgeklärt ist. Doranz 1996.50 Grundlagen von CD4 (D1-D4) wurden charakterisiert. Die Entdeckung. an den der Korezeptor bindet. Cocchi beobachtete 1995. Dieser Bereich überlappt den Bereich von CD4. bei denen nicht-humane Zelllinien mit humanem CD4 transfiziert wurden. MIP-1β und Rantes die Replikation bestimmter. andererseits lösliche Faktoren sezernieren. dass die Immunantwort gegen CD4-unabhängige Viren selektiert (Edwards 2001). Wenige Monate später identifizierten mehrere Arbeitsgruppen nahezu zeitgleich CCR5 als notwendigen Korezeptor monozytotroper (M-troper) HIV-Isolate (Deng 1996. inzwischen aber nicht weiter verfolgt wird (Olson 2003). Dragic 1996). Einige wenige Laborisolate von HIV-1 und HIV-2 können auch CD4unabhängig Zellen infizieren. Derartige Viren sind besonders leicht durch Antikörper im Serum HIV-infizierter Patienten neutralisierbar. die jedoch erfolglos verliefen. SDF-1 („stromal cell-derived factor 1”). Die Bindung von gp120 an CD4 ist nicht nur ein wesentlicher Schritt bei der Infektion CD4+ T-Zellen. sondern interferiert mit intrazellulären Signaltransduktionswegen und hat einen apoptosefördernden Effekt auf T-Zellen (Banda 1992). Rantes („regulated upon activation T cell expressed and secreted”). CD8+ TZellen HIV-infizierter Patienten können einerseits als zytotoxische T-Zellen (CTL) virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. jedoch nicht aller Virusisolate hemmen und von CD8+ T-Zellen sezerniert werden. kann den Eintritt T-troper HIV-Isolate in aktivierte T-Zellen verhindern. Dies legt nahe. CD4 wurde bereits 1984 als primärer und für den Viruseintritt notwendiger Rezeptor von HIV-1. die die Replikation von HIV hemmen (Levy 1996). Antikörper gegen CD4-induzierte konformationelle (CD4i) Epitope von gp120 binden interessanterweise gut an das gp120 von CD4-unabhängigen Viren. dass die Chemokine MIP-1α. dass bei CD4-unabhängigen Viren der Bereich von gp120. an den seine natürlichen Liganden. dass die Expression von humanem CD4 auf der Zelloberfläche für einen erfolgreichen Viruseintritt nicht ausreicht. einen löslichen CD8-Suppressorfaktor zu charakterisieren. Chemokinrezeptoren als Korezeptoren: Experimente. HIV-2 und SIV identifiziert (Dalgleish 1984. ein tetravalentes CD4IgG2 Fusionsprotein. bereits exponiert ist und nicht mehr der Induktion durch vorherige Bindung an CD4 bedarf. Klatzmann 1984). Auf CD4+ T-Zellen gehört CD4 zum T-Zellrezeptor (TCR) TCR/CD3 Komplex und kann an HLA-Klasse II-Moleküle auf der Oberfläche von antigenpräsentierenden Zellen binden. Die Identifikation der Bindungsstelle von HIV-1-gp120 an CD4 der T-Helferzelle führte zu Therapie-versuchen mit löslichem („soluble”) sCD4 (Schooley 1990). binden. Besser wirksam war Pro-542. Der Chemokinrezeptor CXCR4 (Fusin) wurde zuvor als Korezeptor T-zelltroper (T-troper) HIV-Isolate charakterisiert (Feng 1996). zeigten. dass Chemokinrezeptoren als Korezeptoren für den Eintritt von HIV in die Zelle fungieren. was vermuten lässt. HLA-Klasse II-Moleküle. Residuen in der V2-Region von CD4 sind für die Bindung von gp120 an CD4 wesentlich. resultierte ursprünglich aus den Bemühungen. MIP-1α („macrophage inhibitory protein”) und MIP-1ß sind die natürlichen Liganden von CCR5 und hemmen den Viruseintritt M-troper HIV- . das in ersten klinischen Studien zu einer signifikanten Hemmung der Virusreplikation geführt hat.

die an gp41 in diesen Bereichen binden und seine . Dabei kommt es zu einer Insertion des hydrophoben gp41-NH2-terminalen Endes in die Membran der Zielzelle. dass nach Bindung von gp160 an CD4 auch die Ektodomäne von gp41 eine Konformationsänderung erfährt. Auch an Integrine kann HIV binden (Integrin α4β7).Pathophysiologie der HIV-Infektion 51 Isolate in T-Zellen. der transmembrane Anteil des Virushüllproteins gp160. Diese Bindung an CD4 induziert konformationelle Änderungen in gp120. Vereinfacht erklärt man sich die Interaktion der Virushüllproteine und der zellulären Rezeptoren damit. die ihrerseits Voraussetzung für die nachfolgende Membranfusion ist.mit der Wirtszellmembran eine zentrale Rolle. Nach Aufdeckung der für diesen Prozess wichtigen Aminosäuresequenzen wurden synthetische Peptide wie T-20 (siehe Antiretrovirale Therapie) konstruiert. damit die Infektion von HIV zwischen CD4-Zellen begünstigen und deren Funktion und Migration beeinflussen (Arthos 2008). dass gp120 zunächst an bestimmte Bereiche von CD4 bindet. die vorwiegend aktivierte PBMC und Zelllinien infizieren. Abbildung 4: Hemmung des Viruseintritts CXCR4-gebrauchender (T-zelltroper) und CCR5gebrauchender (monozytotroper) HIV-Isolate durch die natürlichen Liganden der ChemokinKorezeptoren CCR5 und CXCR4 Die kristallografische Analyse der Struktur der Ektodomäne von gp41 bestätigt dies (Chan 1997). Gp41. benutzen CXCR4 für den Eintritt in die CD4+-positive Zielzelle. In Analogie mit dem Influenzahämagglutinin wurde postuliert. M-trope Isolate. spielt bei der Fusion der Virus. Somit ergibt sich folgendes Modell (Abbildung 4): T-trope HIV-Isolate. die dann eine Interaktion der V3 Schleife von gp120 mit dem jeweiligen Chemokinrezeptor ermöglicht. benötigen dagegen CCR5 zusätzlich zu CD4. die deshalb oft mit einer „Schnappfeder” oder „Mausefalle” verglichen wird. die sowohl PBMC wie auch Monozyten und Makrophagen produktiv infizieren können.

zeigen für CCR5 heterozygote Merkmalsträger eine verlangsamte Progression zu AIDS. der nicht an der Zelloberfläche exprimiert wird. scheinen in vivo CCR5 und CXCR4 die prädominanten Korezeptoren für M. Ahuja 2008). Heterozygote Merkmalsträger zeigen in vitro eine verminderte Expression von CCR5 auf der Zelloberfläche. ist noch in der Diskussion. Sie zählen somit oft zu den Langzeitüberlebenden. so genannte CCR5-Antagonisten. seines Promoters sowie Mutationen anderer Chemokine bzw. So findet sich CXCR4 insbesondere auf naiven T-Zellen. Die Frequenz homozygoter Genträger dieser Deletion in einer kaukasischen Population beträgt ca. haben ihren Einzug in die HIV-Therapie gefunden oder befinden sich in klinischen Studien (siehe Antiretrovirale Therapie). sondern bei lediglich 25-30 %. nicht aber T-tropen Viren. In der Frühphase der HIVErkrankung finden sich dagegen meist M-trope Virusisolate. dass auch diese Polymorphismen den Verlauf der HIV-Infektion akzelerieren oder verlangsamen können (Anzala 1998. auf Effektor/memory T-Zellen. ein besseres Ansprechen auf ART sowie eine verminderte Lymphominzidenz. oder ob das lokale Zytokin-/Chemokinmilieu anfänglich die Replikation M-troper Isolate favorisiert.52 Grundlagen konformationelle Veränderung . Bei der Transmission von HIV werden vornehmlich M-trope Isolate weitergegeben. In afrikanischen oder asiatischen Kohorten wurde die Deletion dagegen bislang nicht gefunden. In vitro zeigen sich Lymphozyten dieser Individuen resistent gegenüber einer Infektion mit M-tropen. CCR5-Inhibitoren wurden im Affenmodell auch erfolgreich als Mikrobizide . Diese verminderte Expression bedingt nicht nur eine verminderte Transmissionsrate von HIV. 1 %. Als genetische Variante des CCR5 wurde eine Deletion von 32 Basenpaaren innerhalb des Rezeptorgens identifiziert. Neben der CCR5-Deletion wurden noch andere Polymorphismen von CCR5. die CXCR4 als Korezeptor benutzen (T-trope Isolate). Patienten mit einem rapid progressivem Verlauf scheinen eher Isolate zu haben.hemmen. auch wenn im „Donor” Ttrope Isolate überwiegen. Diese genetische Variante führt zu einem „verstümmelten” Rezeptor. Obgleich offenbar zahlreiche weitere Korezeptoren existieren. Die Expression von Korezeptoren hängt außerdem vom Aktivierungszustand der CD4+ T-Zellen ab. die der heterozygoten Genträger ca. Bei den Virusisolaten dieser Patienten handelte es sich erwartungsgemäß stets um T-trope Viren. CCR5 hingegen auf aktivierten bzw. Interessanterweise liegt die Expression von CCR5 bei heterozygoten Merkmalsträgern nicht wie erwartet bei 50 % der Wildtypindividuen. T-trope HIVIsolate zu sein. Große Kohortenstudien zeigten. Ist es zu einer HIV-Infektion gekommen. bei denen es trotz dieses genetischen Defekts zu einer HIV-Infektion kam. Bislang wurden nur wenige Menschen identifiziert. Winkler 1998) und einen Einfluss auf das immunologische Ansprechen der HIVTherapie und die zelluläre Immunität besitzen (Dolan 2007.und somit die Membranfusion von Virus und Zielzelle . Synthetische CCR5-Liganden (insbesondere RANTES-Analoga) zur Blockade von CCR5. dass Individuen mit einem genetischen Defekt des CCR5 gegenüber HIV weitgehend resistent sind (Liu 1996).bzw. Ob dieser „in vivo” Tropismus durch dendritische Zellen bedingt wird. 20 % (Dean 1996). Chemokinrezeptoren beschrieben. die das Virus zum regionalen lymphatischen Gewebe transportieren. den so genannten Long-Term-Non-Progressors (Dean 1996). Die Bedeutung von CCR5 wird auch dadurch deutlich.

Im Maussystem konnte gezeigt werden. Chemokinanaloga wie AOP-Rantes können theoretisch auch an andere Chemokinrezeptoren und nicht nur an CCR5 binden. dass Viren unter einer CCR5-Blockade Viren ihren Tropismus hin zu CXCR4 ändern können. die schließlich degradiert wird. Der Einsatz von siRNA (C) oder Intrakinen (D) kann die Expression des CCR5 an der Zelloberfläche verhindern. AMD 3100 oder AMD 070 inhibieren CXCR4 (De Clercq 2001). die intrazellulär verbleiben und den jeweils passenden Chemokinrezeptor auf seinem Weg an die Zelloberfläche intrazellulär festhalten können (Chen 1997). Auch monoklonale Antikörper gegen CCR5 (z. ZNS und Blutbildung assoziiert war . Theoretisch ist aber auch hierbei eine Resistenzentwicklung möglich. Intrakine sind Chemokine. B. ALX40-4C. Eine neuartige Strategie ist der Einsatz von siRNA („short interfering RNA“). dass das Fehlen von SDF-1 oder CXCR4 mit schweren Entwicklungsstörungen von Herz. 2D7) können den Eintritt M-troper Viren in T-Zellen und Makrophagen hemmen. Diese können dann an längere RNA komplementär binden. Andere kleine Moleküle wie T-22. einige werden derzeit ebenfalls klinisch getestet. Der Einsatz von siRNA gegen CCR5 kann in vitro selektiv die Expression von CCR5 hemmen (Abbildung 5).Pathophysiologie der HIV-Infektion 53 eingesetzt und könnten eine präventive Option darstellen (Veazey 2005). Daneben werden Strategien untersucht. Doppelsträngige RNA wird durch das Enzym Dicer-1 in kurze Bruchstücke („21-23mere“) gespalten. Allerdings legen in-vitroUntersuchungen und auch in-vivo-Untersuchungen an SCID-Mäusen nahe. die Expression von Chemokinrezeptoren gentherapeutisch zu modulieren. Hinsichtlich der therapeutischen Blockade von Chemokinrezeptoren sind jedoch noch viele Fragen offen. Abbildung 5: Möglichkeiten einer Blockade von Infektionen mit CCR5-tropen Virusisolaten: Blockade des CCR5 an der Zelloberfläche durch nicht-agonistische Liganden (A) oder monoklonale Antikörper (B).

Der Eintritt von HIV-1 in ruhende T-Zellen ist vergleichbar mit dem Eintritt in aktivierte T-Zellen. Die Vorgänge nach der Membranfusion Nach der Membranfusion entleert sich der Viruskern in das Zytoplasma („Uncoating“). Unklar ist jedoch. HIV kann auch in Affen-Lymphozyten eindringen. Möglicherweise interferiert TRIM5α mit dem „Uncoating“. Diese intrazelluläre Resistenz wird durch TRIM5αrh vermittelt. Nach Eintritt von HIV in eine ruhende CD4+ T-Zelle und nach reverser Transkription der viralen RNA liegt das HIV-Genom als provirale. Erst die . während der frühen reversen Transkription gestoppt. deren vollständige Bedeutung aktuell noch gar nicht erfasst werden kann. wobei die Replikation von HIV durch Rhesus-TRIM5α stärker gehemmt wird als durch humanes TRIM5α (Stremlau 2004). wird aber vor bzw. Allerdings wird in ruhenden T-Zellen nur eine inkomplette DNA-Spezies synthetisiert (Zack 1990).54 Grundlagen (Zou 1998). ob SDF-1 bzw. wie TRIM5α mit der frühen reversen Transkription von Retroviren interagiert. Unklar ist der genaue Wirkungsmechanismus. Abbildung 6: Lebenszyklus von HIV innerhalb einer Zielzelle (CD4 T-Zelle) + Die RT ist daher schon lange ein Ziel therapeutischer Interventionen. Die Umwandlung von viraler RNA in provirale DNA im Zytoplasma der CD4+ T-Zelle mittels der RT ist ein kritischer Schritt im Lebenszyklus des Virus (Abbildung 6). Humanes und auch TRIM5α nicht-humaner Primaten können die Replikation auch anderer Lentiviren hemmen und scheinen somit ein zellulärer antiviraler Resistenzfaktor zu sein. nicht-integrierte HIV-DNA vor. also der Freisetzung viraler RNA ins Zytoplasma der Zielzelle. CXCR4 auch nach der fetalen Entwicklung eine derartig essentielle Bedeutung für den Organismus haben.

In vivo kann es zu einer Aktivierung des Immunsystems nach Antigenkontakt oder im Rahmen einer opportunistischen Infektion kommen.Pathophysiologie der HIV-Infektion 55 Aktivierung der CD4+ T-Zelle ermöglicht die Integration der proviralen DNA. Tat wiederum bindet an TAR („transactivation response element”) im Zellkern und stimuliert dadurch die weitere Transkription. das insbesondere im Kupferstoffwechsel eine Rolle spielt und in unstimulierten CD4+ T-Zellen die HIV-Replikation hemmen kann. Um diesem Effekt zu entgehen. Die Persistenz von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen und in anderen Reservoirzellen ist sehr wahrscheinlich von zentraler Bedeutung dafür. da es in inaktiven CD4+ T-Zellen in einer enzymatisch aktiven Form mit niedrigem Molekulargewicht im Zytoplasma vorliegt und die HIV-Replikation blockieren kann (Chiu 2005). die die Etablierung dieser Reservoirzellen ermöglichen. finden sich Bindungsstellen für zelluläre Transkriptionsfaktoren wie NF-kB. im Bereich der LTR-Regionen („long terminal repeats"). APOBEC3G (siehe oben) spielt auch hier offensichtlich eine wichtige Rolle. Inzwischen hat sich gezeigt. der erklärt. so dass die Ausreifung viraler Partikel begünstigt wird. ist ein Genprodukt. Eine derartige Aktivierung kann in vitro nach Stimulation mit Antigenen oder Mitogenen beobachtet werden. . Murr1 z. bindet dort an die HIV-LTR Region und initiiert somit die Transkription von HIV Genen. An den Enden der doppelsträngigen HIV-DNA. Murr1 wurde in CD4+ T-Zellen nachgewiesen und interferiert mit der basalen und der nach Zytokinstimulation gesteigerten Aktivität von Nf-κB. einem Transkriptionsfaktor. warum HIV so schlecht in ruhenden CD4+ T-Zellen repliziert. insbesondere die Ausbildung langer RNA-Transkripte. infizierte Zellen von dieser integrierten HIV-DNA zu befreien (Sakar 2007). dass hierfür wohl zelluläre Proteine bedeutsam sind. Dieses zwischen verschiedenen klinischen HIV-1 Isolaten hoch konservierte Enzym wird durch die Integrase-Inhibitoren gehemmt. Der molekulare Mechanismus. Neue enzymatische Strategien mittels Rekombinase erlauben es zumindest in vitro. Nach Stimulation durch Mitogene oder Zytokine wird NF-kB in den Nukleus transloziert. in ruhenden Zellen provirale DNA zu integrieren und Replikation zu induzieren (Cicala 2005). die nicht-integrierte HIV-DNA enthalten. war lange unbekannt. Eine detaillierte Kenntnis der molekularen Vorgänge. B. Mit Raltegravir wurde 2008 der erste Integrase-Inhibitor zugelassen (siehe Antiretrovirale Therapie). versucht HIV die Translokation von NFAT (nuclear factor of activated T cells) in den Zellkern zu forcieren. warum HIV bisher nicht eradiziert werden kann. tat oder rev. B. könnte daher auch therapeutisch von Nutzen sein. Für die Integration der proviralen DNA in den Zellkern – die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen (Zack 1990) – ist das virale Enzym Integrase erforderlich. was es ihm ermöglicht. so kann eine Replikation von HIV in ruhenden CD4+ T-Zellen beobachtet werden (Ganesh 2003). ruhende CD4+ T-Zellen. Diese initiale Transkription erlaubt die frühe Synthese von regulatorischen HIV-Proteinen wie z. Hemmt man Murr1 durch siRNA. Latent infizierte. Makrophagen und Zellen des ZNS langlebige Virusreservoire dar (Chun 1997) und zelluläre microRNA trägt zur Suppression der Virusreplikation in ruhenden CD4+ T-Zellen bei (Huang 2007). Rev aktiviert die Expression der strukturellen und enzymatischen Gene und inhibiert gleichzeitig die Produktion regulatorischer Proteine. stellen neben Monozyten.

56 Grundlagen Die Produkte der HIV Gene pol und gag formieren den Kern der reifenden HIVPartikel. Die Bildung neuer Viruspartikel erfolgt schrittweise: zunächst formieren sich HIV1-RNA. in der Regel vorbestehende Virusmutanten üben dabei nicht nur Medikamente. Makrophagen und B-Lymphozyten gerechnet werden. In ähnlicher Weise leiten sich die HIV gag-Proteine von einem 53 kDa Präkursormolekül ab. p17. sondern auch das Immunsystem (z. B. Die Replikation von Retroviren ist sehr fehlerträchtig. bilden das „immunologische Fenster” zur Außenwelt. können dort lösliche und zelluläre Antigene aufnehmen und prozessieren und migrieren zu den sekundären lymphatischen Organen. die env Genprodukte hingegen bilden die gp120-„Spikes” der Virushülle. zu denen dendritische Zellen. was die Voraussetzung für die Ausknospung („budding”) infektiöser Partikel aus der Zelle ist. Die Inhibition von gag durch neue Verfahren der Steuerung und Applikation von siRNA blockiert effektiv die Virusreplikation (Song 2005). In Monozyten und Makrophagen wird HIV oft in zytoplasmatische Membransysteme hinein gebildet und häuft sich so in Vakuolen an. gag-Proteine und die verschiedenen pol-Enzyme als Viruskern zusammen und bewegen sich in Richtung Zelloberfläche. p9 und p7 gag-Proteine entstehen. wo sie antigenspezifische T-Zellen aktivieren. „Quasispezies”. T-Zellen hingegen zeigen in vivo und in vitro ein Virusassembly an der Zelloberfläche. Ohne diesen Schritt entstehen keine infektiösen Viruspartikel (Kohl 1988). Die HIV-Protease spaltet die großen Präkursorproteine auf. Interessanterweise zeigt die beim „budding” von der Wirtszelle erworbene Lipidhülle des Virus gegenüber der Plasmamembran eine Anreicherung bestimmter Phospholipide und Cholesterol. zudem werden zelluläre Proteine selektiv integriert. Neben replikationsinkompetenten Viren entsteht so rasch eine Vielzahl von nah verwandten. Einen Selektionsdruck auf bestimmte. aber doch genetisch unterschiedlichen HIV-Varianten bzw. was eine hohe Mutationsrate zur Folge hat. so dass die Viren direkt an den Extrazellulärraum abgegeben werden. Die Irrtumsrate der reversen Transkriptase wird auf durchschnittlich 10 Fehler pro Genom für jede Replikationsrunde geschätzt. Vorläufer der DC wandern aus dem Knochenmark in periphere Gewebe und primäre lymphatische Organe. von dem nach Spaltung durch die HIV-Protease p24. Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der adaptiven Immunantwort gegen HIV sind sie . zytotoxische T-Zellen oder neutralisierende Antikörper) aus. HIV und das Immunsystem Die Bedeutung antigenpräsentierender Zellen Dendritische Zellen Antigenpräsentierende Zellen (APC). Dendritische Zellen (DC) gehören zu den potentesten Induktoren einer adaptiven Immunantwort. Der Ort des Buddings kann je nach Zelltyp unterschiedlich sein. Diese Proteine der Virushülle werden als gp160-Präkursormoleküle synthetisiert und müssen von der HIV-Protease in gp120 und gp41 gespalten werden.

T-Zellen erst nach Prozessierung und Präsentation durch die DC.bzw. Die Stimulation von CD8+ T-Lymphozyten und Ausbildung von zytotoxischen TZellen (CTL) gelingt nach Präsentation eines antigenen Peptids im Zusammenhang mit HLA-Klasse I Antigen.Pathophysiologie der HIV-Infektion 57 Zielstrukturen für Vakzinestrategien. Sie sind damit eine Verbindung zwischen unspezifischem und adaptivem Immunsystem. die Lymphozyten aktivieren und migrieren zu den lymphatischen Organen. Die Präsentation exogener Antigene via HLA-Klasse I-Moleküle („cross-presentation“) spielt bei der HIV-Infektion für die Entwicklung von CTL eine Rolle (Larsson 2002. DC haben eine enorme immunstimulatorische Potenz: nur wenige DC und eine geringe Menge Antigen reichen aus. CD4+ T-Zellen stimulieren. Sowohl die funktionellen Eigenschaften als auch die Expression phänotypischer Marker hängen vom Mikroenvironment und dem jeweiligen Reifungsstadium ab. Gewebeständige DC und Langerhans-Zellen entsprechen einem unreifen Phänotyp. Sie exprimieren zudem Moleküle. so benutzen die Viren die zelleigene „Maschinerie”. dass DC die Antigene nicht-replizierender Viren ebenso effektiv präsentieren können wie wenn sie selber infiziert sind (Lu 2004). Daneben können DC auch Antigene von absterbenden Zellen oder immunkomplexiertes Virus via HLA–Klasse I präsentieren. Die resultierenden Peptid-HLA-Klasse-I-Komplexe wandern dann an die Zelloberfläche. Diese Peptide werden dann vom Zytosol ins endoplasmatische Retikulum transloziert und dort an HLA-Klasse I-Moleküle gebunden. während der Migration zum Parakortex sekundärer lymphatischer Organe reifen sie aus. mit inaktiviertem.bzw. Die Interaktion von dendritischen Zellen und B/T-Zellen B.B. Ihre Funktion wird von DC kontrolliert. Die T-Zellrezeptoren erkennen Fragmente von Antigen. Maranon 2004). zeigen aber nur eine geringe T-zellstimulatorische Aktivität. DC können in der Peripherie Antigen aufnehmen und prozessieren. Die Expression von Adhäsionsmolekülen und Lektinen wie DC-SIGN (Cell 2000) . B-Zellen erkennen Antigen direkt durch Bindung an den B-Zellrezeptor. II-Molekülen CD8+. Alternativ wurden DC von Patienten direkt aufgereinigt. Unreife DC monozytären Ursprungs (MDDC) können vor allem Fremdantigen aufnehmen und prozessieren. die HIV-spezifische T-Lymphozyten induzieren oder expandieren sollten. Influenza) infiziert. autologe und allogene T-Zellen zu stimulieren. um virale Proteine zu synthetisieren. beruht sowohl auf zellulären Faktoren als auch auf der Sekretion von Zytokinen (z. nicht-infektiösem HIV inkubiert und zur Vakzinierung verabreicht (Lu 2004).und T-Lymphozyten gelten als Effektoren der Immunantwort. IL-12). bei Virusinfektionen nach Stimulation von Toll-like Rezeptoren (TLR) große Mengen von antiviral wirksamen IFN-α zu produzieren (Beignon 2005). B. die ebenso wie zelleigene Proteine durch Proteasomen in Peptide degradiert werden. Daneben wurde jedoch experimentell auch gezeigt. Die Fähigkeit von DC. um eine potente T-Zellantwort zu induzieren. die im Kontext mit HLA-Klasse I. Werden DC mit Viren (z. Reife MDDC zeichnen sich dagegen durch eine ausgeprägte immunstimulatorische Kompetenz über die Expression kostimulatorischer Moleküle aus. DC sind eine heterogene Familie. Plasmazytoide DC haben die Eigenschaft.

von denen viele CCR5 exprimieren und als so genannte Gedächtniszellen (memory cells) eingeordnet werden. DC-SIGN ist in vivo nicht auf Langerhans-Zellen.58 Grundlagen oder Mannoserezeptor (CD206) fördert die Aggregation von DC mit T-Zellen. Einige Forscher befürworten daher einen sofortigen ART-Beginn im Rahmen einer akuten HIVInfektion. resultieren die niedrigeren Viruskonzentrationen später eher aus ruhenden T-Zellen. Die Frequenz von Zellen mit proviraler DNA ist im lymphatischen Gewebe ca. das Engagement des T-Zellrezeptors. dass eine zentrale Eigenschaft der SIV. Bereits in der Frühphase der HIV-Infektion findet eine ausgeprägte Virusreplikation auch in anderen Bereichen des lymphatischen Gewebes statt (Embretson 1993. Mattapallil 2005. Makrophagen und latent infizierte CD4+ T-Zellen etablieren sich früh als permanentes Virusreservoir und können potentiell weitere Zellen infizieren. In der Frühphase der SIV-Infektion können am Gipfel der Virusreplikation bis zu 60 % der CD4+ T-Zellen in der intestinalen Lamina propria Virus-RNA enthalten. die Anwesenheit infektiöser Virionen im Bereich . Während in der Frühphase der Infektion die großen Virusmengen zumeist aus aktivierten T-Zellen und Makrophagen stammen. die wechselseitige Infektion zwischen den Zellen und damit die Verbreitung des Virus im Körper. Li 2005) hat gezeigt. um den Schaden am Immunsystem zu begrenzen. das HIV-1 sich bevorzugt in aktive Gene (so genannte „hot spots“) integriert (Schroder 2002). sondern auf submukosalen und dermalen DC exprimiert. Die weitere Krankheitsprogression hängt offensichtlich von der Fähigkeit des Immunsystems ab. Das lässt vermuten. Eine Reihe wichtiger Studien (Mehandru 2004. Pantaleo 1993). Erst die Aktivierung der CD4+ T-Zelle nach Eintritt von HIV ermöglicht die Integration der proviralen DNA. was die Voraussetzung für die Synthese neuer Virionen ist. Es entwickelt sich gleichzeitig eine HIV-spezifische Immunantwort. die die initial ausgeprägte Plasmavirämie einzudämmen vermag. In dieser Hinsicht bietet das Mikromilieu des lymphatischen Gewebes ideale Bedingungen für die Replikation von HIV. dendritischen Zellen und FDC. die Unterschiede in der Virusreplikation sind 10-100-fach. Die meisten dieser Zellen sind bereits wenige Tage später durch direkte und indirekte Zerstörung endgültig verloren. Der enge räumliche Kontakt zwischen antigenpräsentierenden Zellen und CD4+ T-Zellen. dass DC-SIGN neben CD4 und CCR5 bei der vertikalen und mukosalen Transmission von HIV bedeutsam ist. In vitro Untersuchungen zeigen zudem. Im gesamten Verlauf der HIV-Infektion findet die Virusreplikation vorwiegend im lymphatischen Gewebe statt. 5-10 x höher als in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Das lymphatische Gewebe als Ort der Virusreplikation Im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe befinden sich die meisten CD4+ TZellen. DC-SIGN ist ein Typ C-Lektin und bindet Lentiviren wie HIV oder SIV über eine Interaktion von gp120 mit Karbohydraten. den Pool dieser Memory CD4+ T-Lymphozyten im mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe wieder herzustellen (Picker 2004).und HIV-Infektion die massive Infektion und Depletion dieser CD4+CCR5+ memory TZellen ist. Virionen werden dabei im Bereich des Netzwerkes der follikulär dendritischen Zellen (FDC) des lymphatischen Gewebes in Form von Immunkomplexen festgehalten.

Diese Immunaktivierung (durch HIV und opportunistische Infektionen) bietet neues Substrat für HIV und virusinduzierten Zelluntergang (Lore 2005). als Affen mit einem nichtpathogenen Infektionsverlauf. Besonders die vermehrte Apoptose wird als Ausdruck einer chronischen. dass jede Situation. Die Bedeutung einer antigenbedingten Aktivierung von CD4+ T-Zellen wird durch in vitro und in vivo Studien unterstrichen. potentiell mit einem Anstieg der Virusreplikation einhergeht (siehe dazu auch Impfungen). in der das Immunsystem aktiviert wird. fördern die unspezifische antiviralen Immunität. Im Verlauf der unbehandelten HIV-Infektion ist parallel zum Abfall der CD4+ T-Zellen in der Regel ein Anstieg der Plasmavirämie zu beobachten. konsumiert den Pool naiver und ruhender Gedächtniszellen bei gleichzeitiger Expansion kurzlebiger Effektor T-Helferzellen und führt zu Störungen im Zellzyklus mit vermehrter aktivierungsinduzierter Apoptose (Derdeyn 2005). HIV kann infizierte Zellen direkt durch seine Hüllenproteine (Env) oder durch Caspaseaktivierung (Vpr) zerstören oder durch indirekte Effekte (z.B. sind offensichtlich besonders anfällig für diese Schädigungen und der Transkriptionsfaktor FOXO3a hat bei der Regulation der Apoptoserate von Gedächtnis-Helferzellen offenbar ein besondere Rolle.Pathophysiologie der HIV-Infektion 59 der FDC und das Vorhandensein proinflammatorischer Zytokine wie TNFα oder IL-6 begünstigen die Induktion einer Virusreplikation in latent infizierten Zellen und verstärkt das Ausmaß der Virusvermehrung in bereits infizierten Zellen. eine progrediente Fibrose sowie ein vermindertes virales „Trapping”. aber begünstigen vielleicht gleichzeitig den Abfall der Helferzellen. Charakteristisch sind ein langsamer. zu einer systemischen Immunaktivierung (Brenchley 2006). die einen Anstieg der HIV-Replikation nach Stimulation mit Antigenen wie Tetanustoxoid. wenn diese mit SIV infiziert wurden. Fas-FasLigand) zwischen infizierten und nichtinfizierten Zellen Apopotose induzieren. Helferzellen. wie Untersuchungen an HIV-Patienten mit wenig progredientem Infektionsverlauf zeigen (van Grevenynghe 2008). unterstreicht aber. wahrscheinlich aus dem Darm. kontinuierlicher Abfall der CD4+ T-Helferzellzahlen im peripheren Blut. Im Menschen hat Nef diese Fähigkeit offensichtlich verloren. In einigen Affen führt die Infektion mit SIV nicht zu einer Immundefizienz. Dies soll kein Argument gegen Impfungen sein. generalisierten Immunaktivierung und als ursächlich für den späteren Abfall der Helferzellen angesehen. eine weitgehend konstante Zahl infizierter CD4+ T-Lymphozyten und erhöhten Apoptoseraten von CD4+ und CD8+ T-Zellen. Im lymphatischen Gewebe entwickelt sich dabei als morphologisches Korrelat einer zunehmenden Immundefizienz an Stelle der folli-kulären Hyperplasie eine zunehmende Auflösung des FDC-Netzwerkes. Influenza oder im Rahmen einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis aufzeigen konnten (O’Brian 1995). da Nef in diesen Tieren die Expression von CD3 sowie des T-Zellrezeptors herabreguliert und darüber die T-Zellaktivierung und den Zelluntergang inhibiert. Zudem kommt es durch eine Freisetzung von mikrobiellen Produkten. Die chronische Phase der HIV-Infektion dauert meist Jahre. was daher als ein Mechanismus für den Verlust von Helferzellen angesehen wird (Schindler 2006). Diese Abläufe werden über die Toll-like Rezeptoren 7 und 9 vermittelt (Mandl 2008). . Tiere mit einer pathogenen SIVInfektion setzten aus ihren plasmazytoiden DC darüber hinaus sehr viel mehr Interferon α frei.

B22. Bereits 1996 beschrieb Kaslow. B37 und B49 waren hingegen mit einem raschen Progress assoziiert. So wurde gezeigt.60 Grundlagen Im lymphatischen Gewebe zeigt sich unter ART ein deutlicher Rückgang der Zahl der produktiv infizierten CD4+ T-Zellen (Tenner-Racz 1998). CD4+ T-Zellen benötigen das Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-II-Molekülen. HLA B18 gilt sogar als protektiv für die HIV-Infektion. B57 und B63 sowie C8 mit einem langsameren Fortschreiten des Immundefektes assoziiert waren. dass die Identifikation von HLA-Antigenen bzw. dass CD8+ T-Lymphozyten HIV-exponierter. Leslie 2004). Trotzdem kann bei allen Patienten auch nach bis zu neunjähriger konstant effektiver ART weiterhin ein Pool latent infizierter CD4+ T-Zellen nachgewiesen werden (Chun 1997. um eine protektive Immunantwort im Sinne einer Vakzinierung zu induzieren. Es konnte auch gezeigt werden. B27. aber nicht-infizierter Afrikanerinnen andere Epitope erkennen als CD8+ T-Lymphozyten HIV-infizierter Afrikanerinnen (Kaul 2001). Die ständige Aktivierung latent infizierten CD4+ T-Zellen und die Virusverbreitung durch aktivierte Helferzellen führen dabei zu einer anhaltenden Viruspersistenz und Zerstörung des CD4+ T-Zell-Reservoirs. eingeschränkt oder gar nicht aktiviert werden. da sie trotz unnachweisbarer Virusreplikation unter ART im Lymphknoten über Monate hinweg Hüllen. So „zwingen“ die CTLs von z. In großen Patientenkohorten wurden HLA-Muster identifiziert. Überhaupt übt die HLA-B restringierte Immunantwort einen größeren Selektionsdruck aus als die von HLA-A. Patienten mit HLA B57 und B58 die HI-Viren zu . Allein das HLA-Muster ist für etwa 40 % der günstigen Verläufe bei Langzeitüberlebenden verantwortlich. nach denen das individuelle HLA-Muster entscheidend die adaptive Immunantwort und die daraus resultierenden Virusmutationen beeinflusst (Friedrich 2004. Offensichtlich kann es zu einem Verlust einer Epitop-Spezifität nach Serokonversion kommen. Chun 2005). B51. Das HLA-System und die Immunantwort gegen HIV CD8+ T-Zellen erkennen „ihr” Antigen im Zusammenhang mit HLA-Klasse-IAntigenen auf antigenpräsentierenden Zellen. -Peptiden. B35. Für HLA B57 konnte nachgewiesen werden. HLA A23. nicht notwendigerweise auch sinnvolle Peptide sind. dass tatsächlich HLA B57 restringierte CTL gegen HIV-Peptide vorhanden sind. Homozygotie für HLA Bw4 gilt als protektiv. Dazu passen Ergebnisse. Die FDC dienen darüber hinaus zur Etablierung eines „Antigengedächtnisses“.und Matrixantigene von HIV präsentieren und damit offenbar die Antikörperproduktion aufrechterhalten können (Popovic 2005). Die Entwicklung einer spezifischen Immunantwort ist daher auch vom individuellen HLA-Muster abhängig: Antigenpräsentierende Zellen können HIV-Antigene in „Gruben” der HLA-Klasse-I-Moleküle so darbieten. Bedacht werden muss jedoch. dass nicht übereinstimmende HLA-Klasse-IAntigene („Mismatch”) zwischen HIV-diskordanten Paaren einen protektiven Effekt haben (Lockett 2001).B. die mit einem günstigen oder ungünstigen Verlauf der Erkrankung assoziiert sind. dass HLA B14. So waren alle Patienten mit HLA B35 nach 8 Jahren an AIDS erkrankt. die bei HIV-infizierten Patienten mit einem günstigen Verlauf assoziiert sind. dass CD8+ T-Lymphozyten optimal. Allerdings wird sonst eine Heterozygotie der HLA-Klasse-I-Loci (versus Homozygotie) als günstig angesehen (Carrington 1999).

Seit 1997 ist bekannt. Diese Zellen sezernieren CC-Chemokine wie CCL3. a. Darüber hinaus sind niedrige NK-Zellzahlen eventuell mit einer rascheren Krankheitsprogression ohne HIV-Therapie assoziiert. die evtl. Das Vorliegen einer Homozygotie im IL-10 Promoter (Codon 592) ist in vitro durch eine verminderte Produktion von IL-10 charakterisiert und klinisch mit einem rascheren Progress der Erkrankung assoziiert. verändert es sich jedoch vielfach wieder durch (Rück-)Mutation in der gag-Region. Eine Punktmutation im Promoter von IL-6 (G174) ist mit einer erhöhten Produktion von IL-6 und klinisch einer erhöhten Inzidenz von Kaposi-Sarkomen assoziiert. einer reduzierten direkten zytolytischen Aktivität. die es dem Virus ermöglichen. Killer cell immunoglobulin like receptors (KIR) stellen Liganden von HLA-Klasse I Molekülen dar und können als stimulierende bzw. Zusammenfassend muss konstatiert werden. Die HIVInfektion selbst führt in NK-Zellen zu einer Beeinträchtigung der antikörperabhängigen Zytotoxizität. B. CCL5. weil kein immunologischer Druck mehr besteht und das Virus somit wieder die volle Replikationsfähigkeit erlangt. Wenn ein so selektioniertes Virus ein Individuum mit einem anderen HLA-Muster infiziert. weniger raschen Krankheitsverlauf (Carrington 1999. CD16+CD56dim) können durch KIR z. NK-Zellen (v. bevor sich unter der identischen CTL-Antwort im neuen Tier wieder die ursprünglichen CTL-Fluchtmutationen etablieren (Barouch 2005). aktivierende Rezeptoren die Funktion von NK-Zellen kontrollieren. das Fluchtmutationen enthält. Martin 2002). Wie wichtig dieser Faktor bei der Abwehr der HIV-Infektion ist.Pathophysiologie der HIV-Infektion 61 Mutationen im gag-Gen. CCl4. . zu sehr ähnlichen CTL-Spezifitäten (Draenert 2006). Wenn mehrere Mutationen vorliegen (Goepfert 2008). Eine kleinere Population von NK-Zellen (CD16-CD56bright) erfüllt eher regulatorische Funktionen. dies jedoch oft zum Preis einer beeinträchtigten Replikationsfähigkeit. An Kohorten von vertikal infizierten Kindern und HIV-infizierten Erwachsenen zeigte sich ein protektiver Effekt von HLA DR13 (Keet 1999). virusinfizierte Zellen oder Tumorzellen mit niedriger HLA-Klasse I-Expression identifizieren und diese Zellen durch zytotoxische Effekte zerstören.B. Das Vorliegen von KIR-Polymorphismen (z. die Infektion von Zellen durch HIV inhibieren. zumindest zu Beginn der Infektion. zu Veränderungen im Expressionsmuster von KIR und dem Verlust von NK-Zellen. Auch andere genetisch determinierte Faktoren können den individuellen Verlauf der HIV-Infektion beeinflussen. der Immunantwort zu entkommen. KIR3DS1-Allel) im Kontext mit bestimmten HLA-Antigenen korreliert sehr gut mit einem günstigen bzw. kann die Viruslast bis zu 10fach niedriger liegen. kommt es nach Infektion zwischen Tieren mit identischem MHC nur vorübergehend zu einer Virämie mit Wildtypviren. dass die Kenntnis dieser genetischen Marker für den individuellen Krankheitsverlauf von Bedeutung ist oder gar Entscheidungsrelevanz hat. ungünstiger HLA-Klasse-II-Antigene ist noch schlechter charakterisiert als für MHC-Klasse-I. dass es trotz eindrucksvoller statistischer Korrelation von genetischen Markern mit dem Krankheitsverlauf bislang keine Hinweise gibt. Bei einer Infektion von SIV. dass HIV-Patienten mit günstigem Verlauf HIV-spezifische CD4+ T-Zellen aufweisen (Rosenberg 1997). konnte bisher nicht sicher definiert werden (Fauci 2005). Die Identifikation protektiver bzw. Gleiche HLA-Muster bei eineiigen Zwillingen wiederum führen.

Diese CTL sind zwar HIV-spezifisch. Mehrere Gründe sind denkbar. nur geringfügig zwischen beiden Isolaten unterschieden (Altfeld 2002). Mit sensitiven Technologien können peripher zirkulierende. Noch unklar ist. wenn sie gleichzeitig Interferon-γ und TNFα produzieren (Lichtenfeld 2004). einen Antikörper verbesserte die CTL-Funktion der HIV-Patienten: Proliferation. Schließlich wurde kürzlich gezeigt. HIV-spezifische CTL direkt gemessen werden (Ogg 1998). B.B. dass das Auftreten von viralen „Escape”Mutanten spät im Krankheitsverlauf (nach 9-12 Jahren) mit der Krankheitsprogression assoziiert ist (Goulder 1997). Dieses Molekül führt dann nach Interaktion mit seinem Partner PD-1 Ligand zu einer Dysfunktion der CTL. enthalten jedoch nur wenig Perforin (Appay 2000). dass während der HIV-Infektion die spezifischen CTL vermehrt PD-1 exprimieren. CMV-spezifischen CTL (Harari 2002). HIV-spezifische CTL sind offenbar nur dann gute Effektorzellen. dass eine ART in der Frühphase der HIV-Infektion mit der Persistenz HIV-spezifischer CD4-TZellantworten assoziiert ist. Das nef-Protein kann seinerseits HLA-Klasse-I-Antigene herunterregulieren und somit ebenfalls ein Erkennen verhindern. Wahrscheinlich spielen sie jedoch bei der primären Prävention gegen HIV nur eine untergeordnete Rolle. Zytokinproduktion und Zytotoxizität steigen wieder an (Trautmann 2006. Leider wurde aber auch gezeigt. Die Blockade dieser Wechselwirkung durch z. env-spezifische CTL bei seronegativen Krankenschwestern nach Nadelstichverletzungen nachgewiesen werden (Pinto 1995). Der Nachweis einer CTL-Antwort korreliert mit der Suppression der Plasmavirämie nicht nur während der Serokonversion. aber nicht infizierten Personen beobachtet: nef-spezifische CTL konnten bei seronegativen heterosexuellen Partnern von HIV-1 infizierten Individuen. gegen die die CTL-Antwort in vitro gemessen werden konnte. Durch die Bildung von „Escape”-Mutanten wird die Erkennung durch CTL unmöglich. dass bei Patienten trotz guter CTL-Antwort Superinfektionen mit einem anderen HIV-Isolat möglich sind. warum diese temporär effektive CTL-Antwort im Verlauf der Erkrankung nachlässt. CD8+ T-Zellen können auch von HIV infiziert werden (Saha 2001). Rosenberg (1997) wies erstmals auf die Bedeutung HIV-spezifischer CD4+ T-Zellen hin und zeigte. dass besonders gag-spezifische CTL.62 Grundlagen Die HIV-spezifische zelluläre Immunantwort Zytotoxische T-Zellen (CTL) können virusinfizierte Zellen erkennen und eliminieren. Verglichen mit Patienten mit raschem Krankheitsverlauf finder sich bei sogenannten HIV-Langzeitüberlebende eine hohe Zahl HIV-spezifischer VorläuferCTL mit breiter Spezifität gegen verschiedenste Virusproteine. Velu 2009). CTL sind bei ihrer Proliferation und Aktivierung oft auf die Hilfe von CD4+ TZellen angewiesen (Bevan 2004). Die bisherigen Erkenntnisse zur Rolle von CTL bei der HIV-Infektion zeigen deutlich. obwohl sich die viralen Epitope. was eventuell einige dieser Beobachtungen erklären könnte. sondern auch während Therapiepausen. Die protektive Rolle der CTL wird auch dadurch deutlich. Eine HIV-spezifische CTLAntwort wurde auch bei HIV-exponierten. Andere Arbeitsgruppen postulieren Störungen bei der Ausreifung HIV-spezifischer CTL im Vergleich zu z. Die HIV-spezifischen CD4+ T-Lymphozyten sind . für den Verlauf der Erkrankung von wesentlicher Bedeutung sind.

sowie gag-spezifische CD8+ T-Zellen induziert werden (Lu 2004). die vom ZellZellkontakt HLA-identischer Zellen abhängt. dass besonders neutralisierende Antikörper protektiv sind. die SIV-infizierte Rhesusaffen mit autologen dendritischen Zellen. Es wird diskutiert. da TH1-Zytokine für die Ausbildung einer CTLAntwort wesentlich sind. deren Identität allerdings bis heute nicht restlos geklärt ist. dass eine wünschenswerte Immunantwort gegen HIV aus polyfunktionellen CD4+ T-Lymphozyten besteht. TH1 CD4+ T-Lymphozyten sezernieren vornehmlich Interleukin-2 (IL-2). ob der häufig zu beobachtende Verlust von HIV-spezifischer CTL-Aktivität einen intrinsischen Defekt der CTL widerspiegelt oder aber sekundär einen Verlust von HIVspezifischen CD4+ T-Zellen reflektiert. ob eine HIV-spezifische TH1-Antwort protektiv sein kann. Die geimpften Affen zeigten im Vergleich zu den Kontrolltieren einen dramatischen Abfall der Viruslast und SIV-spezifische. TH2 Zellen produzieren vornehmlich Zytokine wie IL-4. Interferon-γ und damit Zytokine. so muss davon ausgegangen werden. Somit ist aktuell unklar. dass HIV-spezifische T-Zellen zu den ersten CD4+ T-Zellen gehören. die IL-2 und/oder Interferon-γ produzieren. die die HIV-Vermehrung sowohl in CD4+ T-Zellen als auch in Makrophagen hemmt. . Mit einer ähnlichen Impfstrategie konnten bei Patienten HIV-spezifische CD4+ T-Zellen. beladen mit inaktiviertem SIV. Studien mit HIV-Langzeitüberlebenden lassen vermuten. Berücksichtigt man. wurde bereits 1986 eine lösliche CD8-Suppressoraktivität identifiziert (Walker 1986). da sie freie Viren bei einer Neuinfektion attackieren können. Auch Untersuchungen an medizinischem Personal nach Nadelstichverletzungen und an Neugeborenen HIV-infizierter Mütter legen nahe. die nach Eindringen von HIV in den Organismus aktiviert werden. dass Zellen dieser Menschen nach in vitro Stimulation mit HIV-env-Antigenen (gp120/gp160) und Peptiden IL-2 sezernieren. ist durch die ß-Chemokine MIP-1a.Pathophysiologie der HIV-Infektion 63 vorwiegend gegen Epitope aus gag und nef gerichtet (Kaufmann 2004). TH1/T H2 Immunantwort Je nach dem Sekretionsmuster von Zytokinen werden TH1 und TH2-Antworten unterschieden. IL-5 und IL-6. eine SIV-spezifische CTL-Antwort zu induzieren. NK-Zellen. dass sie andererseits auch selber bevorzugt infiziert werden könnten (Douek 2002). Als andere Kandidaten wurden IL-16 (Baier 1995) und das Chemokin MDC (Pal 1997) diskutiert. impften. Im Gegensatz zu der CTL-Aktivität HIV-spezifischer CD8+ T-Zellen. Untersuchungen an HIV-exponierten. Verschiedene therapeutische Vakzinestrategien wurden bislang zumeist an Rhesusaffen mit dem Ziel getestet. die Interferon-γ und/oder Interleukin-2 produzieren. nicht aber nicht-exponierte Kontrollpersonen (Clerici 1992). MIP-1ß und RANTES erklärbar (Cocchi 1995). Andere Forscher glauben. während CTLs gegen bereits infizierte Zellen aktiv sind (Pantaleo 2004). Zumindest ein Teil der zu beobachtenden Aktivität. nicht infizierten Personen haben gezeigt. dass eine HIV-spezifische TH1-Antwort Ausdruck einer protektiven Immunantwort sein kann. die eher eine humorale Immunantwort begünstigen. Vielversprechende Ergebnisse berichteten Lu und Mitarbeiter (2003). Makrophagen) unterstützen. die die Effektorfunktionen des Immunsystems (CTL. zelluläre und humorale Immunantworten. IL-10.

Truitt DM.64 Grundlagen Die HIV-spezifische humorale Immunantwort Die Assoziation zwischen dem Auftreten einer humoralen Immunantwort gegen HIV und dem Krankheitsverlauf ist weniger gut charakterisiert. Bannert N. Literatur Ahuja SK. Yu XG. Ähnlich wie bei den CTL üben neutralisierende Antikörper jedoch einen Selektionsdruck auf die Viren aus und bewirken dadurch Fluchtmutationen von HIV (Wei 2003). Ein verlangsamter Krankheitsverlauf korrelierte mit dem Fehlen einer Immunantwort gegen bestimmte Epitope von gp120 (Wong 1993). Nat Med 2008. ist unklar. 378: 563. 9: 301-309. Therapeutisch wurde vor einigen Jahren versucht. Solche Antikörper scheinen in der sehr frühen Phase der HIV-Infektion besonders effektiv zu sein (Derdeyn 2004). Nat Immunol 2005. CCL3L1-CCR5 genotype influences durability of immune recovery during antiretroviral therapy of HIV-1-infected individuals. 2002. LTNP haben häufig neutralisierende Antikörper gegen eine Vielzahl von Primärisolaten und eine Persistenz von Antikörpern gegen die eigenen Viren. Dynamic immune responses maintain cytotoxic T lymphocyte epitope mutations in transmitted simian immunodeficiency virus variants. WalkerNature. 192: 63-75. Rowland-Jones SL. 14:413-20. Nat Immunol 2008. Plummer FA. Im Affenmodell kann die Injektion eines Cocktails neutralisierender Antikörper eine mukosale SIVInfektion verhindern (Ferrantelli 2004). Allen TM. Nature 1995. Werden bei Rhesusaffen B-Zellen mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers depletiert und die Tiere anschließend mit SIV infiziert. et al. Werner A. aber nicht infizierte Personen haben möglicherweise eine lokale (mukosale IgA-Antikörper gegen HIV) oder eine temporäre Antikörperbildung. Baier M. Appay V. Barouch DH. Rostron T. Powers J. Kurahara DK. et al. die ursächlich an der Protektion beteiligt ist. Metzner K. aber noch nicht zufrieden stellend. Ein signifikanter Effekt auf den Krankheitsverlauf war nicht feststellbar (Jacobson 1998). O'Brien SJ. J Exp Med 2000. Martinelli E et al. Erfolgreicher. 176: 1099106. Bernier J. Anzala AO. mit dem hochtitrigen Nachweis von p24spezifischen Antikörpern (Hogervorst 1995) und der Persistenz neutralisierender Antikörper (Montefiori 1996) insbesondere gegen primäre HIV-Isolate und autologes Virus. so zeigt sich kein Unterschied im Abfall der Plasmavirämie (Schmitz 2003). HIV-1 superinfection despite broad CD8+ T-cell responses containing replication of the primary virus. J Exp Med 1992. CCR2-64I allele and genotype association with delayed AIDS progression in African women. Exponierte. Altfeld M. Lancet 1998. et al. Nixon DF. Cicala C. dass für eine primäre Vakzine gegen HIV eine humorale Immunantwort unabdingbar ist. HIV suppression by interleukin-16. 420: 434-9. 6: 247-52. 351: 1632-3. Ball TB. Banda NK. Catano G. Cross-linking CD4 by HIV gp120 primes T cells for activation induced apoptosis. Donahoe SM et al. sich jedoch systemischen Messungen entzieht (Mazzoli 1997. Dies legt die Vermutung nahe. Kulkarni H. the gut mucosal homing receptor for peripheral T cells. verliefen Versuche mit passiver Immunisierung durch neutralisierende Antikörper bekannter Spezifität. et al. Patienten mit weit fortgeschrittener HIV-Infektion mit angereichertem Plasma HIV-infizierter Patienten aus frühen Stadien zu behandeln. Saha 2001). Kurth R. Arthos J. HIV-1 envelope protein binds to and signals through integrin α4β7. HIV-specific CD8+ T cells produce antiviral cytokines but are impaired in cytolytic function. Ob der Erhalt von neutralisierenden Antikörpern aber die Ursache der Protektion oder lediglich Ausdruck eines noch relativ intakten Immunsystems ist. Die neutralisierenden Effekte lassen sich durch Interaktion mit Fc-Rezeptoren auf Makrophagen und NK-Zellen (Hessel 2007) sowie durch Wechselwirkungen mit CD4-gb120 Bindungsregion (Li 2007) erklären. Bei einigen akut oder chronisch HIV-infizierten Patienten ließ sich so die Viruslast nach Absetzen der ART zumindest vorübergehend kontrollieren (Trkola 2005). .

The gene product murr1 restricts HIV-1 replication in resting CD4+ lymphocytes. et al. Ribas JL. Relationships between CD4 independence. et al. 205:1009-17. Nat Rev Immunol 2004. Arthos J. a novel dendritic cell-specific ICAM-3 receptor that supports primary immuene responses. CCL3L1 and CCR5 influence cell-mediated immunity and affect HIV-AIDS pathogenesis via viral entryindependent mechanisms. Blood 2002. Winkler C. Guha-Niyogi A et al. 100: 575-85. Yang AG et al. a new CCR5 antagonist. et al. Epub 2005 Apr 13. Guetard D. Nature 1996. Expression cloning of new receptors used by simian and human immunodeficiency viruses. et al. Science 1983. 417: 95-98. et al. CKR-3. Beverley PC. et al. et al. Price DA. Farmer P. Chun TW. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for AIDS. Douek DC. Pozniak AL. Berger EA. Baribaud F. Friedrich TC. Betts MR et al. Goulder PJ. HIV-1 gp120 induces NFAT nuclear translocation in resting CD4+ T-cells. Nature 1984. et al. Science 2004. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. 11: 1170-2. Martin MP. Genetic restrictions of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. Chen B. Nickle DC. van Vliet SJ. Cell 2000. 89: 263-73. et al. Dolan MJ. Hessell AJ. Identification of RANTES. Chan DC. Gallo RC. Johnson MA. Kreisberg JF. Curr Opin Immunol 2005.viral RNA interactions. 362: 359-62. Harari A. Gelderblom HR. Rey F. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein. Fass D.387:183-8. Science 1996. 85: 1149-58. Endocytosis of HIV-1 activates plasmacytoid dendritic cells via Toll-like receptor. Embretson J. Kennedy PE. Isolation of human T cell leukemia virus in acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Derdeyn CA. 10: 275-81. Complete protection of neonatal rhesus macaques against oral exposure to pathogenic simian-human immunodeficiency virus by human anti-HIV monoclonal antibodies. Allaway GP. 8: 1324-36. Cullen BR. Massive covert infection of helper T lymphocytes and macrophages by HIV during the incubation period of AIDS. Litwin V. Goepfert PA. MIP-1a. 273: 1856-62. et al. 433: 834-41. Regulation of TNF-related apoptosis-inducing ligand on primary CD4+ T cells by HIV-1: role of type I IFNproducing plasmacytoid dendritic cells. Nelson GW. Constraints on HIV-1 evolution and immunodominance revealed in monozygotic adult twins infected with the same virus. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane. Carruth L. 381: 667-73. Feng Y. 3:1110-6. Helping the CD8(+) T-cell response. Nat Med 2005. Proc Natl Acad Sci USA 2005. Chun TW. Chou CC. Littman DR. Carrington M. Clavel F. Carrington M. Lumm W. 272: 872-7. Antivir Chem Chemother 2001. et al. 391: 397-401. Skoberne M. Vogan EM. 449: 101-4. Nat Immunol 2007. Edwards TG. et al. G protein-coupled receptor. Hoffman TL. Skehel JJ. Garzino-Demo A. 102: 13974-9. Yi Y. Ellmeier W. Hardy AW. Zur Struktur und Funktion bei HIV. 28: 1748-52. Allen TM. Censoplano N. 75:5230-9. 312: 763-7. Baltimore D. Burstein E. Giorgi JV. Stopak K. et al. 4: 595-602. Colbert RA. Derdeyn CA. 220: 865-7. Arya S. Greene WC. et al. Broder CC. Kewalramani VN. et al. Dragic T. Chen JD. NK cells in HIV infection: Paradigm for protection or targets for ambush. 12: Suppl 1:1931 Deng H. DeVico AL. Chen BK. Analysis of HIV-1 and CMV specific memory CD4 T cell responses during primary and chronic infec-tion. Bai X. Structure of an unliganded simian immunodeficiency virus gp120 core. Nature 2005. De Clercq E. Brenchley JM. et al. et al. Rey MA. et al. 5: 231. 165: 1012-9. Chiu YL. 270: 1811-5. Yonemoto W. Nat Rev Immunol 2005. Doranz BJ. Inhibition of HIV infection by CXCR4 and CCR5 chemokine receptor antagonists. Geijtenbeek TB. Science 1995. Herbeuval JP. Schacker TW. neutralization sensitivity and exposure of a CD4-induced epitope in an HIV-1 envelope protein. J Exp Med 2006. Virology 2005. Ferrantelli F. Identification of DC-SIGN. Science 1983. Yant LJ. 12: 1365-71. Collins KL. Pauli G. Cicala C. J Virol 2001. Fatkenheuer G. 203: 529-39. Cell-mediated immune response to HIV (HIV) type-1 in seronegative homosexual men with a recent sexual exposure to HIV-1. et al. J Infect Dis 1992. Rucker J. Cell 1997. Boasso A. Chermann JC. Clapham PR. Envelope-constrained neutralization-sensitive HIV-1 after heterosexual transmission. HLA and HIV-1: heterozygote advantage and B*35-Cw*04 disadvantage. and CKR-2b as fusion cofactors. Viral and host factors in the pathogenesis of HIV infection. Justement JS. The CD4 (T4) antigen is an essential component of the receptor for the AIDS retrovirus. Nature 1996. Hangartner L. 1997. Gallo RC. in patients infected with HIV-1. Rizzardi GP. Reversion of CTL escape-variant immunodeficiency viruses in vivo. Sarin PS. Wiley DC. et al. Transmission of HIV-1 Gag immune escape mutations is associated with reduced viral load in linked recipients. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 1997. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. 3: 212-7. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. et al. Schols D. 5: 835-43. Soros VB. Liu Y. Berger JM. Cocchi F. et al. Draenert R. 100: 1381-1387. Dean M. Finzi D. Nature 2002.Pathophysiologie der HIV-Infektion 65 Barre-Sinoussi F. Hunter M. Lusso P. 381: 661-6. 388: 296-300. Quantification of latent tissue reservoirs and total body viral load in HIV-1 infection. Nature 1998. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS. Brun-Vezinet F. Science 1996. Kulkarni H. et al. J Clin Invest 2005. 220: 868-71. et al. J Exp Med 2008. et al. Harrison SC. Bibollet-Ruche F. Chamaret S. McKenna K. Buckley KA et al. Ellefsen K et al. Bevan MJ. Dodds EJ. 303: 2019-22. HIV-infected individuals receiving effective antiviral therapy for extended periods of time continually replenish their viral reservoir. 17: 366-73. Deng HK. . J Clin Invest 2005.. Santos-Ferreira O. 189: 2167-2173. Nat Med. 93: 685-92. Dalgleish AG. Gentile M. Cell 1996. Nature 1993. 233: 343 Clerici M. Cell 1998. AIFO 1993. Unutmaz D. Inactivation of HIV-1 chemokine co-receptor CXCR-4 by a novel intrakine strategy. 435: 108-14. et al. Camargo JF. Nat Med 1997. Phillips RE. 426: 853-857. Beignon AS. Nature 1997. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the ß-chemo-kine receptors CKR-5. Mavilio D. Gelmann EP. Kim PS. Nat Med 2006. Fauci AS. Science 1999: 12. HIV-1 nef protein protects infected primary cells against killing by cytotoxic T lymphocytes. Scheidler A. Gong H. Rasmussen RA. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc. Nature 2005. Nature 2007. J Infect Dis 2004. Liu R. Science 1986. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. HIV-1 auxiliary proteins: making connections in a dying cell. Walker BD. Ganesh L. Decker JM. Silvestri G. Özel M. Brenchley JM. 115: 3250-3255. Nat Med 2004. Torensma R. Kottilil S. and MIP-1ß as the major HIV-suppressive factors produced by CD8+ T cells. Late escape from an immundominant cytotoxic T-lymphocyte response associated with progression to AIDS. Cellular APOBEC3G restricts HIV-1 infection in resting CD4+ T cells. Zupancic M. Nature 2003.

Immunol Today 1996. Rowland-Jones SL. Levy JA. Caliendo AM. what we don´t know. Schröfelbauer B et al. et al. Koup RA. Wang F. Popovic M. Lifson JD. Bailey PM. Pelser C. Keet IP. Science 1997. 101: 6092-7. Lu Y. Liu SL. et al. Yu XG. 180: 299-309. Broad HIV-1 neutralization mediated by CD4-binding site antibodies. Andrieu JM. Fonteneau JF. Nat Genet 2002. 86: 1082-9. Garzino-Demo A. 185: 2015-23. Nat Med 1997. New insights into HIV-1 specific cytotoxic T-lymphocyte responses in exposed. Thetherin inhibits retrovirus relase and is antagonized by HIV-1 Vpu. Pfafferott KJ. 7: 65-72. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. et al. Liao F. Robertson JR. J Exp Med 2005. STRL-33. Ogg GS. et al. waring MT et al. APOBEC3G/3F mediates intrinsic resistance of monocyte-derived dendritic cells to HIV-1 infection. Olson W. Demarest JF. Granelli-Piperno A. Nat Med 2004. Inhibition of HIV-1 infection by the ß-chemokine MDC. Pantaleo G. J Infect Dis 1996. Mascola JR. Nat Med 1996: 2: 405-11. Billingsley JM. HIV nef: The mother of all evil? Immunity. Science 1997. Haslett P. Quantitation of HIV-1-specific cytotoxic T lymphocytes and plasma load of viral RNA. 78: 4463-77. Larsson M. J Exp Med 1997. 487-494. Blood 1995. Nat Med 2004. Smed-Sorensen A. HIV-specific mucosal and cellular immunity in HIV-seronegative partners of HIV-seropositive individuals. Tang J. et al. Treatment of advanced human immunodeficiency virus type 1 disease with the viral entry inhibitor PRO 542. et al. Sarver N. Pantaleo G. Fink LM. Schleif WA. Champagne E. Huang J. Myeloid and plasmacytoid dendritic cells transfer HIV-1 preferentially to antigenspecific CD4+ T cells. Koup RA. 13:1241-7. 9: 433-7. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Ferreira WT. Controlling HIV pathogenesis: the role of thenoncytotoxic anti-HIV response of CD8+ T cells. J Exp Med 2006. Species-specific exclusion of APOBEC3G from HIV-1 virions by vif. et al. 13:1032-4. Greenough TC. Cell 1996. Jacobson JM. 278: 1447-50. Sullivan JL. Migueles SA. Desrosiers RC. Li Y. J Exp Med 2004. Brettler DB. Barker E. Wu X. Emini EA. Lirvall M. Neutralizing and infection-enhancing antibody responses to HIV type 1 in long-term nonprogres-sors. Barry AP. Divergent TLR7 and TLR9 signaling and type I interferon production distinguish pathogenic and nonpathogenic AIDS virus infections. Klein MR. et al. 10th CROI 2003. functions as a fusion cofactor for both macrophage-tropic and T cell line-tropic HIV-1. Nature 1993. 4: 1302-7. 362: 355-8. Nat Med 2007. Kimani J. O’Brien WA. Cohen W. Pal R. Pion M. persistently seronegative Kenyan sex workers. Activation of HIV-1 specific CD4 and CD8 T cells by human dendritic cells: roles for cross-presentation and non-infectious HIV-1 virus. Hosmalin A. 9: 13-14.66 Grundlagen Hogervorst E. Apple R. Trabattoni D. et al. Brettle RP. Miller RH. et al. Cellular microRNAs contribute to HIV-1 latency in resting primary CD4+ T lymphocytes. 65: 22 – 26. T-lymphocyte T4 molecule behaves as the receptor for human retrovirus LAV. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Hanau D. 85: 4686-90. Jin X. Arraes LC. 20: 489-501. Bhardwaj N. Alkhatib G.17: 217-24. a novel chemokine receptor-like protein. Pantaleo G. Mangeat B. Markham PD. de Wolf F. Nat Med 2003. Nature 2009. et al. Comprehensive analysis of HIV type 1-specific CD4 responses reveals marked immunodominance of gag and nef and the presence of broadly recognized peptides. AIDS 2002. Grovit-Ferbas K. Nat Med 2001. Sharma G. Berzofsky JA. Montefiori DC. Kozal MJ. Antimicrob Agents Chemother 2004. Argyris E. Lu W. Pinto LA. Abstract 561. Mackewicz CE. 48: 423-9. Lockett SF. Kilby JM. Paxton WA. Hopkins S. Zang T. 102: 14807-12. Schacker T. 3:1250-7. Neil SJD. 31:429-34. Dendritic cells cross-present HIV antigens from live as well as apopto-tic infected CD4+ T lymphocytes. Andrieu JM. Predictors for non-and slow progression in HIV type 1 infection: low viral RNA copy numbers in serum and maintenance of high HIV-1 p24-specific but not V3-specific antibody levels. Zhang J. Viral resistance and pharmacologic analyses of phase I/II study patients treated with the HIV-1 entry inhibitor PRO542. Lo Caputo S. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during the clinically latent stage of disease. 451: 425-431. 10: 806-10. Tenner-Racz K. HIV-1 specific cytotoxicity is preferentially mediated by a subset of CD8+ T cells producing both interferon gamma and tumor necrosis factor alpha. HIV evolution: CTL escape mutation and reversion after transmission. Nat Med 1997. Nat Med 2004. 312: 767-8. Lee JH. Mazzoli S. Sidney J. Lu W. Nat Med 2007. et al. 3: 389-94. Proc Natl Acad Sci USA. AIDS Patient Care STDS 2006. Science 1998. Immunol Lett 2001. . Musey L. 1998. et al. Graziosi C. Peden KWC. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. Nat Med 2008. et al. HIV-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20. Gao X. Nature 1984. Israel RJ. 71: 4284-95. et al. Gupta A et al. Namazi A. 86: 367-77. et al. Mandl JM. Carrington M. Therapeutic dendritic-cell vaccine for simian AIDS. Mismatched human leukocyte antigen alleles protect against heterosexual HIV transmission. J Infect Dis 1999. Proc Natl Acad Sci U S A 2004. J Virol 1997. Peter F. Cell 2003. 1988. Lowy I. Vasudevan J. et al. et al. Lataillade M. Chetty P. Therapeutic dendritic-cell vaccine for chronic HIV-1 infection. Liu R. Choe S. Kaufmann DE. Desoutter JF. J Infect Dis 1995. Hoeffel G. 79: 3-13. Chen D. Brief report: Absence of intact nef sequences in a long-term survivor with nonprogressive HIV-1 infection. et al. Bieniasz. Mariani R. Vanderford TH et al. Rosenberg ES. J Virol 2004. 279: 2103-6. Kaul R. Kaslow RA. 278: 695-8. et al. 114: 21-31 Martin MP. Lore K. Saha K. Isolation of primary HIV-1 that target CD8+ T lymphocytes using CD8 as a receptor. 171: 811-21. 201: 2023-33. HIV accessory proteins as therapeutic targets. Consistent associations of HLA class I and II and transporter gene products with progression of HIV type 1 infection in homosexual men. Leslie AJ. 173: 60-7. Farber JM. Jurriaans S. 16: 1319-29. et al. Correlates of immune protection in HIV-1 infection: what we know. et al. et al. 104. 203: 2887-93. et al. Maranon C. Passive immunizytion for the treatment of HIV infection. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Welcher B. Chamaret S. et al. et al. Persistence of HIV-1 structural proteins and glycoproteins in lymph nodes of patients under highly active antiretroviral therapy. Bonhoeffer S. 10: 282-9. Guo W. Venetta TM. Mt Sinai J Med 1998. Boston. Active HIV protease is required for viral infectivity. 96: 867-76. 332: 228-32 Klatzmann D. 14: 1077-1087. what we should know. Kohl NE. Proc Natl Acad Sci U S A 2005. N Engl J Med 1995. Sullivan J. a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. J Clin Invest 1995. Jacobson JM. Berger EA. Env-specific cytotoxic T lymphocyte responses in HIV seronegative health care workers occupation-ally exposed to HIV contaminated body fluids. Nat Med 1998. Jacobson J et al. Lichterfeld M. JAIDS 2001: 27: 277-80. Kirchhoff F. Divergent patterns of progression to AIDS after infection from the same source: HIV type 1 evolution and antiviral responses. 10: 1359-1365. Israel R.

92: 451-62. asymptomatic patients with high CD4 T cell counts are sites for virus replication and CD4 T cell proliferation. Cell 1998. 168: 1523-7. Berry C. Nat Med 2008. Chen ISY. Transcription factor FOXO3a controls the persistence of memory CD4+ T cells during HIV infection. Smith RM et al. Schader SM. Levy JA. Protection of macaques from vaginal SHIV challenge by vaginally delivered inhibitors of virus-cell fusion. Nature 2004. Stremlau M. Jones KA. 14: 641-647. 110: 521-9. Nat Med 2008. 458: 206-10 Walker CM. Nature 2009. 125: 1055-67. Owens CM. Chen H. . 67 Schindler M. Wong MT. Lee SK. Nef-mediated suppression of T cell activation was lost in a lentiviral lineage that gave rise to HIV-1. Varthakavi V. Zack JA. et al. Nature 1998. Anderson SA. Schroder AR. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. 61: 213-22. The impact of HAART. Tenner-Racz K. Chomont N. Delay of HIV-1 rebound after cessation of antiretroviral therapy through passive transfer of human neutral-izing antibodies. 438: 99-102. et al. 12: 1198-202. A novel CDK9-associated C-type cyclin interacts directly with HIV-1 Tat and mediates its highaffinity. Schooley RT. 422: 307-12. The cytoplasmic body component TRIM5alpha restricts HIV-1 infection in Old World monkey s. HIVes and their replication. Weitsman SR. Trono D. Decker JM. Go AS. HIV-1 integration in the human genome favors active genes and local hotspots. Nature 2002. Longitudinal analysis of the humoral immune response to HIV type 1 gp160 epitopes in rapidly progressing and nonprogressing HIV-1 infected subjects. J Infect Dis 1993. 11: 615-22. Science 2007. Garber ME. Perron MJ et al. Buchholz F. Wang S. et al. Janbazian L. Antibody mediated in vivo delivery of small interfering RNAs via cell-surface receptors. Heimann-Nichols E. 316: 1912-5. et al. Turelli P. Hauber J. Velu V. Smith MW. Ltd. Procopio FA. Bushman F. 77: 2165-2173. Ann Intern Med 1990. Wong-Staal F. et al. Vianin S. Hauber I. Littman DR. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with AIDS and ARC. 234: 1563-6. Kuroda M. Warren RQ. Inhibition of hepatitis B virus replication by APOBEC3G. In: Fundamental Virology. 279: 389-93. Wei X. loop-specific binding to TAR RNA. et al. Nat Med 2005. et al. Gaddis NC. Cell 1990. Zhu P. Moody DJ. Klasse PJ. Raven Press. Mangeat B. Trautmann L. et al.: Fields BN. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Kottmann AH. 187: 949-59. Nature 2005. latent viral structure. Trkola A. 418: 646-650. Fischer WH. Jost S. New York 1991. 427: 848-853. Wei P. Winkler C. Nat Med 2006. Schmitz JE.. Stellbrink HJ. Merigan TC. 303: 1829. et al. Antibody neutralization and escape by HIV-1. 112: 247-53. Haislip A. The unenlarged lymph nodes of HIV-1-infected.Pathophysiologie der HIV-Infektion Sarkar I. Zhu B et al. HIV-1 entry into quiescent primary lymphocytes: Molecular analysis reveals a labile. Fang SM. Kuster H. et al. Rusert P. van Grevenynghe J. Sheehy AM. Science 1998. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. J Exp Med 1998. Stites DP. Titanji K. Ecker JR. Cell 2002. Kutsch O. Nature 2003. Ed. CD8+ lymphocytes can control HIV infection in vitro by suppressing viral replication. Enhancing SIV-specific immunity in vivo by PD-1 blockade. Shinn P. Taniuchi I. Science 1986. Song E. Choi JD et al. Gaut P. Veazey RS. Effect of humoral immune responses on controlling viremia during primary infection of rhesus monkeys with simian immunodeficiency virus. J Virol 2003. 23: 709-17. 14: 266-274. van Lunzen J. Münch J. Zou YR. Cell 2006. Science 2004. Identification of calcium-modulating cyclophilin ligand as a human host restriction to HIV-1 release overcome Vpu. Arrigo SJ. Santra S et al. Knipe DM et al. Genetic restriction of AIDS pathogenesis by an SDF-1 chemokine gene variant. Kuroda MJ. He Z et al. 393: 595-9. Isolation of a human gene that inhibits HIV-1 infection and is suppressed by the viral vif protein. Nat Biotechnol 2005. Modi W.

.

HIV-1-spezifische Vakzine zu entwickeln. Erst nach der Bindung eines gp160-Trimers an das CD4Molekül wird durch eine Konformationsänderung des V3-Loops die Bindungsdomäne für die Korezeptoren CCR5 bzw. die neutralisierende Antikörper induzieren können. In zwei großen Phase III-Studien (AIDS Vax Trials) an gesunden Freiwilligen wurden zwei aus gp120 bestehende Vakzine getestet: In der VAX003-Studie in Thailand (Pitisuttithum 2006) wurden ein B-Clade gp120 aus HIV-1 MN und ein gp120 aus dem CRF01_AE HIV-1-Isolat verwendet. Trotz 20 Jahren intensiver Forschung ist es bislang noch nicht gelungen. Aufgrund der hohen Variabilität dieser Sequenzabschnitte richten sich in der Mehrzahl der Patienten die Antikörper gegen ihr eigenes Virusisolat. In beiden Studien konnte die Rate an Neuinfektionen durch die Vakzine trotz der Induktion von Antikörpern gegen gp120 nicht vermindert werden. gp160. eine solche Vakzine zu entwickeln. Dadurch können die Antikörper nur in geringem Ausmaß die gp160 Bindungsstelle für das CD4Molekül blockieren. für die biologische Funktion wichtigen Epitope versteckt in Einbuchtungen des gp120 Moleküls liegen. jedoch sind auch diese aktivierten Bindungsstellen nur kurzzeitig für Antikörper erkennbar. Infizierte Patienten bilden zwar neutralisierende Antikörper. Dazu wurden gp120. Offenbar kann das Hüllmolekül gp160 nur schlecht durch Antikörper in seiner biologischen Wirkung neutralisiert werden. Induktion neutralisierender Antikörper Analog zu wirkungsvollen Impfstoffen wie zum Beispiel gegen Hepatitis B-Viren war zunächst versucht worden. so dass hohe Antikörperkonzentrationen für eine effektive Neutralisation notwendig sind. Dies liegt unter anderem daran. CXCR4 freigelegt. Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand Thomas Harrer De HIV-1-Pandemie wird nur durch eine effektive HIV-1-Impfung (Vakzine) unter Kontrolle gebracht werden können. Teile von gp160 und Peptide aus gp160 unterschiedlicher HIV-1-Varianten verwendet. Erschwerend kommt dazu. Flynn 2005) B-Clade gp120-Proteine aus HIV-1-MN und HIV-1GNE8. Viren können daher schnell mit Fluchtmutationen reagieren. Diese Vakzine konnten zwar Antikörper stimulieren. Antikörper gegen den V3-Loop können zwar neu-tralisieren. so dass die Antikörper den V3Loop nur bedingt erreichen können (Labrijn 2003). doch sind diese meist gegen variable Sequenzabschnitte gerichtet. welche Antikörper gegen das Hüllprotein von HIV-1 induzieren sollten. Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Stand der Impfstoff-Entwicklung. so dass die Antikörper nur ungenügend andere HI-Viren von anderen Patienten neutralisieren können.Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand 69 4. in der VAX004-Studie (USA. die zusätzlich durch variable Sequenzabschnitte und durch eine starke Glykosylierung maskiert werden (Kwong 2002). welche zwar in vitro Laborviren. aber Viren aus Patienten nur schlecht neutralisieren konnten (Mascola 1996). . dass der gp160 Trimer die Interaktion zwischen dem V3-Loop und dem Korezeptor räumlich abschirmt. So wurden in vielen Studien die Sicherheit und Effektivät von Vakzinen getestet. Niederlande. dass vor der Bindung von gp120 an den CD4-Rezeptor die konservierten.

Wagner 1999). Pantaleo 1997). so dass der wichtige V3-Loop nun für das Immunsystem besser erkennbar wird (Kwong 1998).70 Grundlagen Es gibt jedoch einige wenige Patienten mit einem breiten Spektrum neutralisierender Antikörper. dass die HIV-1-Virämie reduziert und der Verlauf der Infektion günstig beeinflusst wird (Letvin 2006). kann eine Impfung mit rekombinantem gp120 diese wichtigen Antikörper nicht induzieren. ist jedoch nicht einfach – große Patientenzahlen müssen über sehr lange Zeiträume beobachtet werden. der „viral Setpoint“. die in der Lage sind. Harrer 1996b. Auch im SIV-Modell ist die CTL-Antwort wesentlich: Bei SIV-infizierten Affen hatte die Depletion von CD8 T-Zellen den Kontrollverlust über SIV zur Folge (Schmitz 1999). in Proteasomenschnittstellen der Erkennung durch CTL entziehen (Maurer 2008). Diese Antikörper erkennen konservierte Bindungsstellen für CD4 und die Korezeptoren in gp120 bzw. HLA-Klasse-I-Moleküle mit viralen Peptiden zu beladen. einer der wichtigsten prognostischen Parameter. die nur den Krankheitsverlauf beeinflussen. Eine niedrigere Virämie würde zudem die Infektiosität vermindern und sich so günstig auf die Epidemie auswirken. durch die Entwicklung von Fusionsmolekülen aus gp120 und CD4 die bei der Bindung an das CD4Molekül ablaufende Konformationsänderung im gp120 zu simulieren. dass die Qualität der CTL-Antwort mit Erkennung von konservierten CTL-Epitopen von großer Bedeutung ist (Harrer 1996a. Zumindest in konservierten Proteinen wie in Gag oder Protease ist ein wesentlicher Teil der Polymorphismen durch CTL selektioniert worden (Mueller 2007). Eigene Beobachtungen in langzeitüberlebenden Patienten haben gezeigt. nicht infizierten Menschen HIV-1-spezifische CTL nachweisbar waren (Herr 1998. eine für die Fusion wichtige Domäne in gp41. Zytotoxische T-Zellen (CTL) spielen eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der HIV-1-Infektion (Koup 1994. CTL können jedoch nur bereits infizierte Zellen erkennen. Attenuierte Lebendvakzine. die eine Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen bewirken sollen. Induktion HIV-1-spezifischer T-Zellen Die Schwierigkeiten bei der Induktion neutralisierender Antikörper hat das Interesse auf Impfstoffe verlagert. besteht aufgrund der Studien im Affen-SIV-Modell die Möglichkeit. Die klinische Evaluierung von Vakzinen. die dann auf der Oberfläche von dendritischen Zellen den CTL präsentiert werden. Rowland-Jones 1998). die gegen andere Infektionserreger wie Masern erfolgreich waren. kleinen Infektionsherden und damit die Abwehr der Infektion bewirken könnte. dass eine T-Zell-basierte HIV1-Vakzine die Eindämmung von ersten. Für die Effektivität einer Vakzine ist es daher entscheidend. Aber auch wenn eine T-Zell-basierte Vakzine die Infektion nicht verhindern könnte. dass in HIV-1-exponierten. Schon bei einer Senkung des viralen Setpoints um eine halbe Log-Stufe würde eine Vakzine einen klinischen Nutzen haben (Johnston 2007). Zur Induktion von CTL werden Vakzinierungstechniken benötigt. HIV-1 kann sich durch Mutationen in T-Zell-Epitopen bzw. . Daher wird versucht. besteht jedoch die Hoffnung. Da vor allem die V3-Loop-Epitope im nativen gp120 für Antikörper unzugänglich sind. dass für die jeweiligen HLA-Allele genügend hoch konservierte CTL-Epitope im Impfstoff enthalten sind. So ist die Viruslast vier Monate nach der Infektion. Angesichts der Beobachtung. so dass sie im Gegensatz zu neutralisierenden Antikörpern keine sterilisierende Immunität bewirken.

scheinen aber in einer Prime-BoostStrategie die Immunogenität von nachfolgenden Vakzinierungen mit viralen Vektoren deutlich zu steigern. auch als STEP-Studie bekannt (Buchbinder 2008). Canary-Pox-Viren. können jedoch nur relativ wenige Epitope präsentieren. Der Impfstoff war immunogen und konnte in 73 % der Geimpften HIV-1-spezifische CD8-T-Zellen und in 41 % HIV-1-spezifische CD4-T-Zellen induzieren (McElrath 2008). dass eine Vakzine gegen HIV-1 nicht möglich ist. ALVAC-vCP1521. Rekombinante virale Vektoren Diese Vektoren ermöglichen die Induktion von CTL ohne große Sicherheitsprobleme. nämlich von HVTN 502. Derzeit werden verschiedene Vektoren klinisch getestet: Adenovirus 5-Vektoren. gp41 sowie Gag und die Protease von Subtyp B. Großes Aufsehen erregte Ende 2007 der Abbruch zweier plazebokontrollierter Phase-II-Studien. Pol und Nef exprimieren. auch Phambili-Studie genannt (www.000 Freiwilligen in Thailand evaluiert. MVA (modifiziertes Vaccinia Virus Ankara). So konnte weder die Zahl der Infektionen noch der virale „Setpoint“ gesenkt werden. Trotz der großen Enttäuschung über diesen Fehlschlag muss betont werden. In die STEP-Studie waren seit 2004 ca. dass andere . in Südamerika.Präventive HIV-1-Impfung: Aktueller Stand 71 sind bei der HIV-1-Infektion aus Sicherheitsgründen nicht akzeptabel. da sich kein Hinweis für eine Wirksamkeit der Vakzine zeigte. Dagegen wurden keine signifikanten Unterschiede bei den Probanden mit fehlenden oder geringen Antikörpertitern (< 200) gegen Adenovirus 5 beobachtet (28 versus 24 Infektionen). nicht-replikativen Adenoviren Typ 5 der Firma Merck (V520) verwendet. wobei der Unterschied nicht signifikant war. Es wurde lediglich gezeigt. NYVAC (Gomez 2007a+b). dass der verwendete AdenovirusVektor keine Protektion ermöglichte. ein Canarypox-Vektor von Aventis Pasteur. In der Prime-Boost HIV-1 Vaccine Phase-III-Studie wird ein rekombinierter Canarypox-Vektor (ALVAC vCP1521) in Kombination mit einem gp120 Boost (AIDS Vax A/E) an 16. dass zumindest bei einer starken Immunantwort gegen Adenovirus 5 diese Vakzine eine HIV-1Infektion sogar begünstigen könnte. Adenovirus-assoziiertes Virus und FowlpoxVektoren. In beiden Studien wurde ein Gemisch von drei rekombinanten. Es zeigte sich bei den Patienten mit deutlichen präexistierenden Antikörpern gegen den Adenovirus 5-Vektor (neutralisierender Antikörpertiter >200) sogar ein Trend für eine höhere Infektionsrate im Verumarm (21 versus 9 Infektionen unter Plazebo). Wurde die Analyse auf männliche Teilnehmer begrenzt. in der Karibik und in Australien aufgenommen worden. die erst durch weitere Untersuchungen der Probanden und der übertragenen Viren beantwortet werden kann. 3. wurden im Verumarm (49 Infektionen bei 914 Probanden) sogar mehr Infektionen als im Plazeboarm (33 Infektionen bei 922 Probanden) beobachtet. und HVTN 503. Von den 83 in der Studie infizierten Probanden waren 82 Männer (in der Mehrzahl homosexuell) und nur eine Frau.000 Freiwillige in Nordamerika. So ist es durchaus möglich. exprimiert gp120 vom HIV-1-Subtyp E. welche die drei HIV-1 Proteine Gag. wurde auch die Phambili-Studie abgebrochen. Die STEP-Studie wirft eine Reihe wichtiger Fragen auf. Da nicht ausgeschlossen werden konnte. DNAVakzine sind alleine nicht sehr immunogen.stepstudies. Dennoch wurde die Studie im September 2007 abgebrochen.com). dass das Ergebnis der STEP-Studie nicht bedeutet. Lipopeptide ermöglichen die Induktion von CTL.

Hendrickson WA. Ferstl B. J Infect Dis 1996. JID 1998. J Immunol 1996a. Harrer E. Preserved CD4+ central memory T cells and survival in vaccinated SIV-challenged monkeys. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. Eismann K. 372: 1881-1893. Cytotoxic T lymphocytes in asymptomatic long-term nonprogressing HIV-1 infection. Role of CTL-mediated immune selection in a dominant HLA-B8-restricted CTL epitope in Nef. Science 2006. AIDS Res Hum Retroviruses 1996b. et al. double-blind. Najera JL. Immunization with envelope subunit vaccine products elicits neutralizing antibodies against laboratoryadapted but not primary isolates of human immunodeficiency virus type 1. Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: safety. de Rosa SC. Gomez CE. um die Vakzine zu identifizieren. Casper DJ. 156:2616-23. 94:254-258. 162:3727-34. Leschonsky B. An HIV vaccine-evolving concepts. Herr W. placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok. J Virol 2007. J Immunol 1999. Moodie Z. die eine Beurteilung der Effektivität erlauben. Santra S. placebo-controlled. Wölfel T. Die Fähigkeit zur Kontrolle einer HIV-1-Virämie in der Therapiepause ist ein gutes Messinstrument. Cao Y. Thailand. Meyer zum Büschenfelde KH. Antivir Ther 2005. Dual selection pressure by drugs and HLA class I-restricted immune responses on HIV-1 protease. Poignard P. Harrer E. Letvin NL. Snyder SW. Wyatt R. Science 1999. et al. test-of-concept trial. et al. Johnston MI. Pitisuttithum P. Protzer U. et al. Literatur Buchbinder SP. Kuroda MJ. Harrer T. Maurer K. Lancet 2008. Harro CD. Nature 1998. Sweet RW. Robinson J. Strong cytotoxic T cell and weak neutralizing antibody responses in a subset of persons with stable nonprogressing HIV type 1 infection.72 Grundlagen Vektoren mit anderen HIV-1-Immunogenen deutlich bessere Effekte erzielen. Lancet 2008. et al. Sodroski J. Wagner R. 68:4650-4655. Die richtige Programmierung der Immunantwort durch einen Impfvektor ist vermutlich der entscheidende Schlüssel für Erfolg oder Misserfolg einer Vakzine. J Virol 1994. et al. Lohse AW. 10:285-300 Harrer T. Raja A. Doyle ML. 372: 1894-1905. Head-to-head comparison on the immunogenicity of two HIV/AIDS vaccine candidates based on the attenuated poxvirus strains MVA and NYVAC co-expressing in a single locus the HIV-1BX08 gp120 and HIV-1(IIIB) Gag-Pol-Nef proteins of clade B. Pantaleo G. Fauci AS. Harrer EG. Labrijn AF. Harrer E. Forthal DN. Vaccine 2007b. et al. Harrer E. et al. Access of antibody molecules to the conserved coreceptor binding site on glycoprotein gp120 is sterically restricted on primary human immunodeficiency virus type 1. 12:585-92. Kalams SA. Randomized. Control of viremia in simian immunodeficiency virus infection by CD8+ lymphocytes. immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption. spricht gegen ein generell erhöhtes Infektionsrisiko durch eine Immunisierung gegen HIV1 und weist auf die besondere Rolle der vorbestehenden Immunität gegen den Adenovirusvektor. J Infect Dis 2005. Breadth and specificity of the response and relation to in vivo viral quasispecies in a person with prolonged infection and low viral load. NEJM 2007. Kwong PD. Sun Y. 356:2073-81. Flynn NM. Mascola JR. 77:10557-65. Die Tatsache. Nature 2002. Bauerle M. Schmitz JE. Gilbert P. et al. Molecular and functional analysis of a conserved CTL epitope in HIV-1 p24 recognized from a long-term nonprogressor: constraints on immune escape associated with targeting a sequence essential for viral replication. Mueller SM. et al. Schacker T. um herauszufinden. dass das erhöhte Infektionsrisiko mit dem Antikörpertiter gegen den Vektor korrelierte. PNAS 1997. 25:2863-85. 420:678-82. dass große internationale Vakzine-Studien organisiert werden können. et al. et al. HIV-1 vaccine-induced immunity in the test-of-concept Step Study. Goldwich A. Kalams SA. HIV-1 evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of receptor-binding sites. J Infect Dis 2006. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. et al. Jimenez EP. . J AIDS 2008. Vaccine 2007a. 191:654-65. Quantification of CD8+ T lymphocytes responsive to human immunodeficiency virus (HIV) peptide antigens in HIV-infected patients and seronegative persons at high risk for recent HIV exposure. 173:340-8. Najera JL. damit die immunologischen Mechanismen für die Kontrolle von HIV-1 besser verstanden werden. Mascola JR. Gomez CE. Gerken G. Safrit JT. Zur Entwicklung protektiver Vakzine muss die Grundlagenforschung weiter intensiv vorangetrieben werden. Kwong PD. Koup RA. et al. Gurwith M. 48:133-141. Schaetz B. Demarest JF. Generation and immunogenicity of novel HIV/AIDS vaccine candidates targeting HIV-1 Env/Gag-Pol-Nef antigens of clade C. Para MF. McElrath MJ. The qualitative nature of the primary immune response to HIV infection is a prognosticator of disease progression independent of the initial level of plasma viremia. Eine weitere Möglichkeit zur Entwicklung effektiverer HIV-1-Vakzine ist die Testung von Impfstoffen in HIV-1-infizierten Menschen unter einer ART mit anschließender Unterbrechung der ART (Harrer 2005). warum die Probanden mit hohen Antikörperspiegeln gegen Adenovirus Typ 5 in STEP ein erhöhtes HIV-1-Infektionsrisiko hatten. Mehrotra DV. Jimenez V. Judson FN. et al. 194:1661-71. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind. Duerr A. et al. Eine wichtige positive Erkenntnis aus STEP ist. J Virol 2003. Weislow OS. et al. 178:260-265. Derzeit werden intensive Anstrengungen unternommen. 283:857-60. 393:648-59. welche auch in der Prävention wirksam sein könnten. 3:3. randomised. Mayer KH. 312:1530-3. 25:1969-92. et al. Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody.

erreicht sie ohne ART nur selten wieder die Ausgangswerte. Die akute HIV-1-Infektion Hendrik Streeck und Marcus Altfeld Einleitung Die akute HIV-1-Infektion verursacht in 40–90 % der Fälle vorübergehend Symptome. Die akute Infektion wird jedoch in der Mehrzahl nicht diagnostiziert. Während der akuten HIV-1-Infektion fällt die CD4-Zellzahl deutlich ab. Die Höhe dieses Setpoints ist ein starker Prädiktor für die spätere Krankheitsprogression (Mellors 1996+2007). Mit weltweit täglich 14. dass neben dem zellulären Arm des Immunsystems auch der angeborene Arm. In den folgenden Wochen fällt die Virämie um einige Logstufen ab. Zudem sind in diesem frühen Stadium keine HIV1-spezifischen Antikörper nachweisbar. Die akute HIVInfektion scheint somit ein entscheidender Katalysator der weltweiten Pandemie zu sein. Eine schnelle Diagnose ist aber auch wichtig. Erste Studien deuten darauf hin. basierend auf Klinik und Anamnese (Expositionsrisiko). Dazu gehören die Aussaat der Viren in verschiedene Gewebe und die Zerstörung von CD4-T-Lymphozyten vor allem in Lymphgewebe und im Darm. zusätzliche spezifische Tests wie den Nachweis von HIV-1-RNA oder p24-Antigen. die eine Virusreplikation erlauben. was mit einer hohen Replikationsrate von HIV-1 und einer expandierenden virus-spezifischen Immunantwort einhergeht.000 Fällen ist die akute HIV-1-Infektion eine wichtige Differentialdiagnose bei Fieber unklarer Genese. da es Hinweise dafür gibt. bis ein viraler Setpoint erreicht wird. dass eine kurzfristige antiretrovirale Therapie während dieser Phase einen langfristigen immunologischen Vorteil für den Patienten haben könnte (siehe unten). da oft andere virale Erkrankungen („Grippe“ oder Mononukleose) für die Symptome verantwortlich gemacht werden. zellulär. Während der akuten Phase der HIV-1-Infektion sind alle Teile des Immunsystems involviert (humoral. Vento 1993). Gelegentlich werden sogar Werte beobachtet. Eine schnelle Diagnose ist aus mehreren Gründen von großer Bedeutung. So werden wahrscheinlich etwa 50 % aller HIV-1-Neuinfektionen durch ebenfalls frisch infizierte Patienten verursacht (Brenner 2007). Ohne die zu diesem Zeitpunkt noch nicht nachweisbare adaptive Immunantwort erreicht die Viruslast oft Werte von mehr als 100 Millionen Kopien HIV-1RNA/ml. Obwohl die CD4-Zellzahl nach der Primärinfektion wieder ansteigt. was darauf hindeutet. Tatsächlich lassen sich solche Cluster anhand phylogenetischer Sequenzanalysen nachweisen. dass sie durch eine Immunantwort oder einen Verlust der Zellen. kontrolliert wird. dass während dieser Zeit wichtige pathogene Prozesse stattfinden. Es wird angenommen. die bereits zu diesem frühen Zeitpunkt opportunistische Infektionen ermöglichen (Gupta 1993. Immunologische und virologische Ereignisse Während der akuten HIV-1-Infektion findet eine starke Virusvermehrung statt. adaptiv und angeborene). die Diagnose erfordert daher neben dem klinischen Verdacht. makulopapulärem Hautausschlag und Lymphadenopathie. .Die akute HIV-1-Infektion 73 5. Die sehr hohe HIV-1-Virämie ist normalerweise nur von kurzer Dauer.

jedoch Patienten. Price 1997). Rhesusaffen nachgewiesen werden (Allen 2000. die nicht weit verstreut über das HIV-1-Genom liegen. sondern in Clustern in einer definierten Region von p24 Gag auftreten (Streeck 2007). gegen HIV gerichtete neutralisierende Antikörper während der akuten Phase der Infektion nachzuweisen. . jedoch folgt meist auf die initiale Immunaktivierung der angeborenen Immunantwort eine massive. Diese können HIV-1-infizierte Zellen direkt durch MHC-Klasse I-restringierte Zytolyse eliminieren oder indirekt durch die Produktion von Zytokinen. Ein weiterer Hinweis auf die antivirale Aktivität HIV-1-spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten (CTL) während der akuten HIV-1-Infektion ist die rasche Selektion viraler Spezies mit Mutationen der CTL-Epitope.74 Grundlagen der auf Merkmale der Erreger schon nach Minuten nach der Infektion reagieren kann. Viele dieser frühen CTL-Antworten sind durch HLA-Klasse I-Allele restringiert. Die HIV-1-spezifische zelluläre Immunantwort nimmt eine Schlüsselstellung in der Kontrolle der HIV-Replikation ein: So steht der initiale Abfall der Virämie in engem zeitlichen Zusammenhang mit dem Erscheinen HIV-1-spezifischer CD8-TZellen (Koup 1994. Chemokinen oder anderen löslichen Faktoren begrenzen (Yang 1997). kann an der Präsenz antigen-spezifischer CD4-T-Zellen liegen. Interessanterweise scheinen dabei besonders die ersten CD8-T-Zellantworten aus der akuten HIV-1-Infektion einen effektiven Einfluss auf die virale Replikationsfähigkeit zu haben. Dies gilt nicht für CD8-T-Zellantworten. oligoklonale Expansion der CD8-T-Zellantwort (Pantaleo 1994). Die Einschränkung und der Verlust der HIV-1-spezifischen CD4-T-Zellfunktion während der akuten Infektion können schließlich zu einer funktionellen Einschränkung der HIV-1-spezifischen CD8-T-Zellen führen (Lichterfeld 2004). eine wichtige Rolle in der akuten Phase der HIV-1-Infektion zukommt. wie zum Beispiel HLA B57 oder HLA B27 (Altfeld 2006). einige der CTL-Mutationen haben zudem einen starken Einfluss auf die Replikationsfähigkeit des Virus (virale Fitness). die sich günstig auf den weiteren Verlauf der Infektion auswirken. dass zytotoxische NK (natural killer)–Zellen während dieser Phase aktiviert sind und expandieren (Alter 2007). die wichtig für die Stabilität des HIVKapsids zu sein scheint (Schneidewind 2007). Zwar ist es selten möglich. Dass besonders die frühen CD8-TZellantworten effektiv in der Kontrolle der HIV-Replikation sind. So konnte gezeigt werden. Diese immunodominanten protektiven Immunantworten sind gegen Epitope gerichtet. einer Region. Widersprüchlich hierbei ist. die bereits während der akuten Infektion zu beobachten sind (Rosenberg 1997. Neben dem Verlust der HIV-spezifischen CD4-T-Zellen sind qualitative Einschränkungen der CD4-T-Zellfunktion charakteristisch. die jedoch bevorzugt durch HIV infiziert werden und dadurch früh verloren gehen (Douek 2002). die eine starke CTL-Antwort während der akuten HIV-1 Infektion haben. einen signifikant niedrigeren frühen viralen Setpoint aufzeigen (Streeck 2008). Lichterfeld 2004). Diese unter Selektionsdruck entstehenden Spezies können schon wenige Wochen nach HIV-1und SIV-Infektion in Menschen bzw. Borrow 1994). die zu einem späteren Zeitpunkt während der chronischen HIV-Infektion aufkommen (Frahm 2004). was auf ein frühes und komplexes Zusammenspiel zwischen der angeborenen und adaptiven Immunantwort hindeutet. dass zwar kein Zusammenhang zwischen der Stärke und Breite der CTL-Antworten mit der Viruslast gefunden werden konnte (Gray 2009).

Die Bedeutung der Identifikation solcher Rezeptoren mag in der Erforschung möglicher Immuntherapien liegen. Im Gegensatz dazu zeigen Patienten. Die Ursache für diesen Unterschied ist bisher nicht geklärt. einen erheblich schnelleren Krankheitsverlauf. Dieser graduell ablaufende Funktionsverlust konnte in indirekte Korrelation mit der Expression inhibitorischer Rezeptoren gesetzt werden. Neben Mutationen an Chemokin-Rezeptor-Genen wurden mehrere HLA-Klasse IAllele sowohl mit niedrigeren viralen Setpoints als auch mit langsamerer Krankheitsprogression assoziiert. haben eine starke antivirale CTL-Immunantwort gegen eine bestimmte Region in p24 Gag und können wahrscheinlich dadurch die virale Replikation besser als andere kontrollieren (Altfeld 2006. und zwar sowohl für Suszeptibilität und Resistenz gegen die HIV-1-Infektion als auch für die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. was auf eine Rolle der NK-Zellen in der HIVImmunpathogenese hindeuten kann. Diese Daten legen somit nahe. in Kombination mit einer Gruppe von HLA-B-Allelen (Bw4-80I) ebenfalls einen signifikant langsameren Progressionsverlauf haben (Martin 2002. Neben der Immunantwort des Wirts spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle. Williams 2006). dass CD8-T-Zellen im Verlauf nach und nach verschiedene wichtige Funktionen einbüßen. Kaslow 1996). . die beide auf den HIVspezifischen CD8-T-Zellen heraufreguliert sind. Trautman 2006. die diese Allele exprimieren. die vornehmlich auf NK-Zellen. Interleukin-2 zu produzieren. B. Bisher ist jedoch nicht genau bekannt. wie z. wie programmed death-1 (PD-1) oder CTLA-4 (Day 2006. Die im Verlauf nachlassende Funktionalität und Effektivität der CD8-T-Zellen steht zu einem gewissen Grad in einem direkten Zusammenhang mit der Höhe der Viruslast. Patienten. dass bestimmte killer-immunoglobulinlike Rezeptoren (kurz: KIR). Zuerst geht die Fähigkeit verloren. Streeck 2007). Martin 2007). Kaufman 2007). Der bedeutendste dieser Faktoren ist eine Deletion am Gen des wichtigsten Korezeptors für den Eintritt von HIV-1 in die CD4-T-Zelle. HLA B27 und B57 (O'Brien 1997. Gleichzeitig scheint die Sensitivität für eine fas-induzierte Zellapoptose anzusteigen (Wherry 2004). Pilotstudien aus dem LCMV-MausModell legen nahe. dass genetische Wirtsfaktoren die klinische Manifestation der akuten HIV-1-Infektion beeinflussen können. die zum Beispiel über eine Blockade dieser Rezeptoren das körpereigene Immunsystem gegen HIV reaktivieren. gefolgt von der Fähigkeit zu proliferieren und der zytotoxischen Aktivität. Wirtsfaktoren sind damit wichtige Determinanten für den späteren viralen Setpoint und die Geschwindigkeit der Krankheitsprogression. dem CCR5-Chemokin-Rezeptor (siehe Kapitel Grundlagen und im ART-Kapitel den Abschnitt Korezeptorantagonisten). aber auch auf TZellen exprimiert werden. die eine bestimmte Isoform von HLA B35 exprimieren (HLA B35px oder HLA B3502/HLA B3503). welche Signale der CD4-T-Zellen für den Erhalt HIV-spezifischer CD8-T-Zellen notwendig sind. Im LCMV-Mausmodell konnte auch gezeigt werden. Weiterhin konnte kürzlich gezeigt werden.Die akute HIV-1-Infektion 75 Die Rolle der CD4-T-Helferzellen für eine effektive HIV-spezifische CD8-TZellantwort ist nur unzureichend verstanden. dass für Entwicklung und Erhalt einer langlebigen CD8Gedächtniszellantwort die Präsenz von CD4-T-Helferzellen bereits während der ersten Stunden der Generation neuer CD8-T-Zellantworten notwendig ist (Janssen 2003.

3) Diagnostik Obwohl die Symptome der akuten HIV-1-Infektion oft auf die Diagnose hindeuten. gefolgt von oralen Ulzerationen und Pharyngitis. In dieser Studie hatten die Symptome Fieber und Hautausschlag (besonders in Kombination). in seltenen Fällen kann auch eine Myokarditis. Pankreatitis oder ein Nierenversagen auftreten.3-11. Arthralgien. da diese im frühen Stadium der Infektion noch nicht vorhanden .5 kg Allgemeine Abgeschlagenheit Myalgie Fieber und Hautausschlag Häufigkeit 80 % 51 % 37 % 54 % 44 % 54 % 32 % 68 % 49 % 46 % Odds Ratio (95% CI) 5.5 (1. (2002) zeigten Fieber (80 %) und Abgeschlagenheit (68 %) die höchste Sensitivität für die klinische Diagnose. Abgeschlagenheit. Die klinischen Symptome der akuten HIV-1-Infektion wurden zuerst als Mononukleose-ähnliche Erkrankung beschrieben (Cooper 1985). Vanhems 1998). Patienten mit schwerer und lang persistierender Symptomatik zeigen eine schnellere Progression zu AIDS (Pedersen 1989.1 (1. Lymphadenopathie. orale Ulzerationen.1) 2. Deshalb können nur Laboruntersuchungen eine akute HIV-1-Infektion von anderen viralen Erkrankungen sicher unterscheiden. In einer anderen Studie (Daar 2001) waren Fieber. grippeähnliche Erkrankung. Die akute HIV-1-Infektion ist ein sehr heterogenes Syndrom.3-5. makulopapulärer Hautausschlag.76 Grundlagen Klinik Nach einer Inkubationszeit von einigen Tagen bis wenigen Wochen nach der HIVExposition manifestiert sich meist eine akute. Myalgien.2) 8.1-4.7) 4. Die häufigsten Symptome (siehe Tabelle 1) sind Fieber.2 (2. Diese basieren auf dem Nachweis der HIV-1-Replikation in Abwesenheit von HIV1-Antikörpern. den höchsten prädiktiven Wert für die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion.6) 2.1-4.3-5. während Gewichtsverlust (86 %) und orale Ulzerationen (85 %) die höchste Spezifität aufwiesen.1) 2. Hautausschlag.8 (1. Die unspezifische Natur der Symptome unterstreicht die Bedeutung einer detaillierten Risikoanamnese. Arthralgien und Nachtschweiß die besten Prädiktoren.2 (1. Die symptomatische Phase der akuten HIV-1-Infektion dauert 7-10 Tage. sind sie doch meist zu unspezifisch. Pharyngitis. selten länger als 14 Tage.6 (1.5) 2. aseptische Meningitis und Myalgien (Kahn 1998).3-6.8) 3. Gewichtsverlust. Keet 1993.3 (3.6 (1.1 (1.8) 2. In einer Studie von Hecht et al.6-19.4-9.0) 2.8 (2.5-6.2-4. Tabelle 1: Leitsymptome der akuten HIV-1-Infektion (aus: Hecht 2002) Symptom Fieber Hautausschlag Orale Ulzera Arthralgie Pharyngitis Appetitverlust Gewichtsverlust > 2.

die normalerweise während der akuten HIV-1-Infektion auftreten (in eigenen Studien im Durchschnitt 13 x 106 Kopien HIV-1-RNA/ml. Diese falsch positiven Testergebnisse liegen meistens unter 2. weil sie auch IgM-Antikörper nachweisen können. PCR und GenProbe) eine Sensitivität von 100 %. wenn ein gewisser IgG-Antikörperspiegel erreicht ist. DrittgenerationsEIAs sind etwas sensitiver. mit denen eine HIV-1Infektion in der frühen Phase unterschiedlich gut diagnostiziert werden kann. In der oben bereits zitierten Studie von Hecht (2002) zeigten alle getesteten Nachweisverfahren für HIV-1-RNA (branched chain DNA. Derzeit sind vier verschiedene "HIV-Tests" auf dem Markt.Die akute HIV-1-Infektion 77 sind.000 Kopien HIV-1RNA/ml und somit weit unterhalb der hohen Werte. mit einer Spannbreite von 0. Verschiedene Tests stehen für die Diagnose zur Verfügung. die sensitivsten basieren auf dem Nachweis von HIV-1-RNA im Plasma. bei einer Spezifität von 99. die .5–99. Im Gegensatz dazu hat der Nachweis von p24-Antigen nur eine Sensitivität von 79 %.25–95.96 %. Für eine korrekte Interpretation der Testergebnisse ist es dabei sehr wichtig. erbrachten aber in 2-5 % falsch positive Ergebnisse.5 x 106 Kopien HIV-1RNA/ml). Die Diagnose der akuten HIV-1-Infektion muss dann innerhalb der folgenden Wochen mit einem positiven HIV-1-Antikörper-Test (Serokonversion) bestätigt werden. Die wiederholte Bestimmung der HIV-1-RNA aus der gleichen Probe mit dem gleichen Test führte in allen falsch positiven Fällen zu einem negativen Testergebnis. die unterschiedliche Sensitivität dieser Tests zu kennen: Die EIA-Tests der ersten und zweiten Generation weisen nur IgG-Antikörper nach und werden folglich erst positiv.

zeigen. Hepatitis. die sich noch während der akuten Infektion für (n=12) oder gegen (n=8) eine 24-wöchige ART entschieden hatten. sogar stärkt und letztlich eine sehr homogene Viruspopulation konserviert. Mehrere Studien haben in den letzten Jahren gezeigt. Die Viertgenerations-EIA kombinieren einen p24 Antigen-EIA und einen Antikörper-EIA. wohl aber bereits p24Antigen gebildet haben. Im Gegensatz dazu steigt die CD8-Zellzahl zunächst an. Der klinische Verdacht erfordert dann lediglich einen HIV-1-Antikörper-Test und möglicherweise die wiederholte Bestimmung der HIV-1-Viruslast. Klinisch ist die Infektiöse Mononukleose („Pfeiffersches Drüsenfieber“) die wichtigste Differentialdiagnose der akuten HIV-Infektion. Kaufmann 2004). was in einer CD4/CD8-Ratio von unter 1 resultieren kann. In einer prospektiven Studie von Patienten. die Anzahl infizierter Zellen zu verringern. Dadurch wird die Zeitspanne zwischen Infektion und frühestmöglicher Diagnose zwar verkürzt (Ly 2007). dass die Behandlung der akuten HIV-1Infektion eine langfristige Virussuppression erlaubt. Pilotstudien an Patienten. Vogel 2006). Zusammenfassend besteht die wichtigste Aufgabe bei der Diagnose der akuten HIV-1-Infektion darin. allerdings öffnet sich ein zweites diagnostisches Fenster. Somit werden auch jene Patienten identifiziert.78 Grundlagen schon früher gebildet werden. die später wieder ansteigt. Toxoplasmose. meist aber nicht mehr den Ausgangswert erreicht. war die Viruslast 24 Wochen nach Therapieende zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich (Streeck 2006). dass die meisten Patienten zumindest eine temporäre Kontrolle der Virusreplikation erreichen (Rosenberg 2000. die HIV-1-spezifischen THelferzell-Antworten erhält bzw. Während der akuten HIV-1-Infektion findet sich häufig ein deutlicher Abfall der CD4-Zellzahl. HIV-1-spezifische Immunantworten zu erhalten und möglicherweise langfristig den viralen Setpoint zu erniedrigen. wie in Abbildung 1 dargestellt. . die während der akuten HIV-1-Infektion behandelt wurden und anschließend strukturierte Therapiepausen unternahmen. Die klinische Relevanz dieser Effekte ist allerdings unklar. Lues und Medikamenten-Nebenwirkungen kommen aber auch in Frage. wenn sich für eine kurze Zeit Antikörper und Antigen neutralisieren. Therapie Die möglichen Ziele einer antiretroviralen Behandlung der akuten HIV-1-Infektion sind: die symptomatische Phase zu verkürzen und zu mildern. Influenza. Sie scheinen etwa drei Viertel der akuten Infektionen identifizieren zu können (Hecht 2002). Allerdings kommt es meist im weiteren Verlauf zu einem Wiederanstieg der Viruslast (Markowitz 1999. die zwar noch keine Antikörper. diese überhaupt als Differentialdiagnose zu berücksichtigen.

Diagnosis of primary HIV-1 infection. 78:2187-2200. Roger M. et al. Pitt J. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Gupta KK. Nature 2003. Nat Med 1996. HLA alleles associated with delayed progression to AIDS contribute strongly to the initial CD8(+) T cell response against HIV-1. Hahn BH. Kavanagh DG. Hecht FM. Teigen T. Upregulation of CTLA-4 by HIV-specific CD4+ T cells correlates with disease progression and defines a reversible immune dysfunction. Department of Health and Human Services. Beide Studien haben Schwächen.nih. Day CL. 1-139. et al. Korber BT. In dieser Studie hatte die frühe Behandlungsgruppe nach 24 Wochen höhere CD4-Zellzahlen und eine geringere Viruslast. Brenner BG. Krijnen P. et al. In der ersten prospektiven und nichtrandomisierten Studie war die Teilnehmerzahl klein. 194:721-4. Lemmens EE. High rates of forward transmission events after acute/early HIV-1 infection. J Virol 1994. Kinloch-de Loes S. Available at http://www. 204:3027-3036. sollte die Option einer First-Line-Standardtherapie angeboten und diskutiert werden. Apple R. Douek DC. J Infect Dis 2007. Consistent cytotoxic-T-lymphocyte targeting of immunodominant regions in human immunodeficiency virus across multiple ethnicities. Kaufmann DE. 417:95-98. N Engl J Med 1993. 443:350-354. Rosenberg ES. et al. 2003. Walker BD. Keet IP. 194:725-33. et al. Definition of a clinical illness associated with seroconversion. Borrow P. Acute AIDS retrovirus infection. New England Journal of Medicine 1998. Kaslow RA. et al. Pereyra F. Gray C. Falls dies nicht möglich ist. Kalife ET. Mlotshwa M. in der 337 unbehandelte mit 58 behandelten Patienten verglichen wurden. Tat. Wang L. Kaufmann DE. Acute immunosuppression with HIV seroconversion. Es ist daher eine randomisierte Studie notwendig. Martin MP.407:386-390. 421:852-856. AIDS 2002. et al. AIDS 1993. Riou C. Influence of combinations of human major histocompatibility complex genes on the course of HIV-1 infection. Jing P.Die akute HIV-1-Infektion 79 Im Gegensatz dazu stehen die Resultate einer retrospektiven Studie. et al. et al. et al. Koot M. CD4+ T cells are required for secondary expansion and memory in CD8+ T lymphocytes. Collier A. Altfeld M. Virus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity associated with control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 infection. A multicenter observational study of the potential benefits of initiating combination antiretroviral therapy during acute HIV infection. Altfeld M.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL. Treatment of acute HIV-1 infection: Is it coming of age? JID 2006. Human immunodeficiency virus-specific gamma interferon enzyme–linked immunospot assay responses targeting specific regions of the proteome during primary subtype c infection are poor predictors of the course of viremia and set point. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells. 83:470-478.7:51-57. AIDS.134:25-29. 68:6103-6110. 2:405-411. Letztere hatten entweder (n=13) noch in der akuten Infektionsphase oder während der ersten 6 Monate nach Infektion (n=45) mit einer ART begonnen. Ann Intern Med 2001. Qi Y.pdf. 195:951-959. O'Connor DH. Daar ES. et al. Busch MP. et al. J Virol 2004. et al. Gold J. Janssen EM. et al. Little S.specific cytotoxic T lymphocytes select for SIV escape variants during resolution of primary viraemia. Kaufmann DE. et al. Oldstone MB. et al. Betts MR. PLoS Med 2006.328:288-289. Routy JP. Limited durability of viral control following treated acute HIV infection. J Exp Med 2007. Angesichts der noch offenen Fragen sollten Patienten mit akuter HIV-1-Infektion in kontrollierten Studien behandelt werden.1:537540. Lewicki H. Adams CM. J Inf Dis 2006. 17:2581-91. Brenchley JM. Kahn JO. Altfeld M. Nat Immunol 2007 8:1246-54. Frahm N. 2008. Wolfe T. . Kiepiela P. um den Nutzen einer frühen ART bei akut infizierten Patienten zu klären. et al.16:1119-1129. Nature 2006. die Patienten aufzuklären über • • • • • die mangelnde Datenlage zum klinischen Benefit einer frühen ART die Risiken der antiretroviralen Therapie und Therapiepausen Medikamententoxizität und Resistenzentwicklung das akute retrovirale Syndrom während des Wiederanstiegs der Viruslast mögliche HIV-Übertragung/Superinfektion während Therapiepausen Literatur Allen TM. Lancet 1985. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. Plos Med 2004. Cooper DA. in der großen. retrospektiven Studie waren Behandlungsdauer und Regime sehr variabel (Kinloch-de Loes 2006). 3:e403. 1:e36. Carrington M. Differential natural killer cell-mediated inhibition of HIV-1 replication based on distinct KIR/HLA subtypes. Maclean P. Shaw GM. Nature 2002. J Virol 2009. Nature 2000. Lichterfeld M. Rawal B. 339:33-39. Predictors of rapid progression to AIDS in HIV-1 seroconverters. Hecht FM. Use of laboratory tests and clinical symptoms for identification of primary HIV infection.aidsinfo. Addo MM. et al. November 3. Influence of HLA-B57 on clinical presentation and viral control during acute HIV-1 infection. Es ist wichtig. Alter G. einige Patienten auch noch nach 72 Wochen (Hecht 2006).

Science 1997. Pneumocystis carinii pneumonia during primary HIV-1 infection. Nat Genet 2002.278:1447-1450. Faucher V. Mellors JW. Trocha A. Streeck H. HIV-1-specific CD8+ T cell responses during primary infection are major determinants of the viral set point and loss of CD4+ T cells. Markowitz M.94:1890-1895. Proc Natl Acad Sci U S A 1997. Brockman MA. Concia E. Lichterfeld M. 143:86-94. 71:3120-8. Billingsley JM. Clin Infect Dis 1998. Rosenberg ES. et al. Goulder PJ. 78:5535-5545. Recognition of a defined region within p24 gag by CD8+ T cells during primary HIV type 1 infection in individuals expressing protective HLA class I alleles. et al. Interleukin-2 signals during priming are required for secondary expansion of CD8+ memory T cells. Immunological and virological impact of HAART initiated during acute HIV-1 infection. et al. Innate partnership of HLA-B and KIR3DL1 subtypes against HIV-1. Quantitation of HIV-1 RNA in plasma predicts outcome after seroconversion. Pantaleo G. Loss of HIV-1-specific CD8+ T cell proliferation after acute HIV-1 infection and restoration by vaccine-induced HIV-1-specific CD4+ T cells. 12:1198-1202. Phair JP. Yu XG. Escape from the dominant HLA-B27-restricted cytotoxic T-lymphocyte response in Gag is associated with a dramatic reduction in HIV type 1 replication. AIDS Vaccine Conference. Lancet 342:24-5 Vogel M. October 2008. Martin MP. Chomont N. et al. Gao X. and CD4 cell count slope for progression to AIDS and death in untreated HIV-1 infection. Bevan MJ. Jensen BL. Immune control of HIV-1 after early treatment of acute infection. et al. Vesanen M. Streeck H.7:379-381. Nat Med 2006. Laperche S. et al. Ebel A. 441:890-893. Margolick JB. J Virol 2007. et al. 81:7725-7731. Altfeld M. Janbazian L. Rinaldo CR. Lichterfeld M. Lichterfeld M. Suppression of human immunodeficiency virus type 1 replication by CD8+ cells: evidence for HLA class Irestricted triggering of cytolytic and noncytolytic mechanisms. Lee JH. Jessen J. Kalams SA. Cao Y. Alter G. 200:701-12. Qi Y. Kaufmann DE. Soudeyns H. Structured treatment interruptions following immediate initiation of HAART in eight patients with acute HIV-1 seroconversion. J Inf Dis 2006. Yang OO. et al. et al. Cooper DA. Trends Mol Med 2001. Temporal association of cellular immune responses with the initial control of viremia in primary human immunodeficiency virus type 1 syndrome. CD4 cell count. et al. J Exp Med 2004. Positive selection of HIV-1 cytotoxic T lymphocyte escape variants during primary infection. et al. Fihman V. 194:734-739. Vanhems P. Kingsley LA. Severity and prognosis of acute hiv type 1 illness: a dose-response relationship.299:154-157. Poon SH. Williams MA. . 26:323-9. Epistatic interaction between KIR3DS1 and HLA-B delays the progression to AIDS. J Virol 2007. 1993. JAMA 2007. Rosenberg ES. Martin MP. Lindhardt BO. Nature 2000. et al. 39:733-740. et al. Price DA. Safrit JT.80 Grundlagen Koup RA. Nature 1994. 297:2349-2350. Caliendo AM. J Virol 2004. Kaufmann DE. Ly TD. Major expansion of CD8+ T cells with a predominant V beta usage during the primary immune response to HIV. BMJ 1989. Gao X.122:573-9. Nat Genet 2007. J Virol 1997. Carrington M. Eur J Med Res 2006. HLA and AIDS: a cautionary tale. Prognostic value of HIV-1 RNA. Vigorous HIV-1-specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia. Schneidewind A.68:4650-4655. Tyznik AJ.370:463-467. O'Brien SJ.179:527-537. Vento S. Bassetti D. Lambert J.407:523-526. et al. J Virol 1994. Streeck H. Garofano T. The effect of commencing combination antiretroviral therapy soon after human immunodeficiency virus type 1 infection on viral replication and antiviral immune responses. Nature 2006. 11:273-8. Jolin J. Ahmed R. Di Perri G. Yang R. Mellors JW. Cape Town 2008 Trautmann L. et al. Alter G. Could the new HIV combined p24 antigen and antibody assays replace p24 antigen specific assays? J Virol Methods 2007. Pedersen C. et al. 31:429-434. et al. Demarest JF. Ann Int Med 1995. Wherry EJ. Gao X. Klenerman P. Memory CD8 T-cell differentiation during viral infection. 81:12382-12393. J Infect Dis 1999. Tenner-Racz K. Clinical course of primary HIV infection: consequences for subsequent course of infection. et al. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Qi Y.

81 Teil 2 Antiretrovirale Therapie (ART) .

.

Es wurde klar. Sicher war dies noch nicht der Durchbruch. fast depressiven Stimmung auf der Berliner Welt-AIDS-Konferenz im Juni 1993 redet mancher Teilnehmer noch heute. war so eine Frage. ob. "Soll man sich nachts den Wecker für die fünfte AZT-Dosis stellen?". Die PIs waren im Wissen um die Molekülstruktur von HIV und Protease designt worden . Sicher. den Hoffnungen und bescheidenen Erfolgen mit Monotherapien Ende der 80er Jahre (Volberding 1990. statt sie nacheinander zu verpulvern. Ein Wettlauf zwischen den Firmen Abbott. AIDS-Hilfen und ambulante Pflegedienste etabliert. machten die Runde. Saquinavir und Indinavir wurden unter großem Aufwand durchgedrückt. . wann und in welcher Dosis welches Nukleosidanalogon eingesetzt werden sollte. Ganciclovir. Wer die letzten 25 Jahre verfolgt hat. Tausende von Queries beantwortet werden. Vorläufige Daten. Man begann sich einzurichten mit AIDS und Tod. die sich in den 80er Jahren infiziert hatten. Die Studien-Monitore "wohnten" wochenlang in den Prüfzentren. Bis in die Nacht mussten Studienordner auf Vordermann gebracht. Foscarnet und Fluconazol retteten so manchem Patienten zumindest kurzfristig das Leben. Roche und MSD begann im Herbst 1995. DDI und D4T führten nicht weiter. ART 2009 1. Beide Studien machten auch klar. Pentamidin. Allerdings ist auch kaum ein Gebiet derart schnellen Moden und kurzlebigen Trends unterworfen. Patienten und Behandler warteten voller Ungeduld. im März 1987 mit großen Erwartungen eingeführt. kaum etwas – zumindest als Monotherapie und bei frühem Einsatz. Auch die 1991-1994 hinzugekommen Nukleosidanaloga DDC. Hospize wurden errichtet. doch noch immer bestimmte Aussichtslosigkeit das Bild. Die Ergebnisse der europäisch-australischen DELTA-Studie (Delta 1996) und der amerikanischen ACTG 175-Studie (Hammer 1996) ließen im September 1995 aufhorchen. Die Unterschiede bei den klinischen Endpunkten AIDS und Tod waren signifikant. vermischt mit Gerüchten. Die Zulassungsstudien zu den drei PIs Ritonavir. dass zwei Nukleosidanaloga effektiver waren als eines. Viele Patienten. begannen zu sterben. Zwischen 1989 und 1994 änderten sich die Mortalitätsraten in Deutschland kaum. All diese Anstrengungen führten dazu. Mangels Optionen wurde Jahre über die Fragen debattiert. Fischl 1990) stürzten spätestens die Ergebnisse der Concorde-Studie (Concorde 1994) Patienten und Behandler in eine mehrjährige Depression.ihr klinischer Wert war unklar. dass es möglicherweise sehr wohl darauf ankam. Historie Christian Hoffmann Wohl kaum ein Gebiet der Medizin hat eine ähnlich stürmische Entwicklung erlebt wie die antiretrovirale Therapie. es gab Fortschritte in der AIDS-Behandlung – Cotrimoxazol. Von der düsteren.1. gleich mit zwei Nukleosidanaloga anzufangen. brachte. so schien es. durchlebte ein Wechselbad der Gefühle: Nach der Ohnmacht der Anfangszeit. AZT. aber nun liefen seit Monaten die ersten Studien mit Proteaseinhibitoren (PIs). einer neuen Wirkstoffklasse. Historie 83 6.

In vielen Zentren wurde nun nahezu jeder Patient behandelt. auf der das volle Potential der PIs zutage trat. Es blieben Zweifel. Zu oft hatten zuvor vermeintliche Wundertherapien Hoffnungen geweckt. wurden noch andere Schwerpunkte gesetzt: Palliativmedizin. AIDS-Stationen wurden mit anderen Patienten "fremdbelegt". Man hatte jetzt Auswahl. Auch Nelfinavir. Hier und da ein paar Beiträge zu „neuen Ansätzen“. ja sogar Euthanasie war ein Thema. sich umorientieren. dass die bloße Hinzugabe von Ritonavir-Saft die Häufigkeit von Tod und AIDS von 38 % auf 22 % senkte (Cameron 1998). auf der 3. Die Medien berichteten ausführlich über die neuen "AIDS-Cocktails" und der seltsam unwissenschaftliche und auch ein bisschen dämliche Ausdruck von der "highly active antiretroviral therapy" (HAART) begann sich zu verbreiten. Vielen Behandlern (auch dem Autor) war allerdings zu diesem Zeitpunkt nicht klar. Schmerzmanagement. Was waren das für sensationelle Zahlen im Vergleich zu allem. Pflegezentren wurden geschlossen. HIV-Augenärzte mussten sich neue Aufgabenfelder suchen. Perelson 1996). Es sah jetzt gut aus. aberwitzige Zerstörung der CD4-Zellen gab es keine "Latenzphase" mehr – und kein Leben ohne antiretrovirale Therapie. sank der Anteil unbehandelter Patienten in Europa von 37 auf 9 %. Die meisten Patienten schienen die Pillen gut zu vertragen. zwischen 1994 und 1998. . war hinzugekommen. Im Februar 1996. wurde zur Party. "Mann des Jahres" im Time Magazine 1996. starben viele Patienten. ein neuer PI.7 auf 2. was in diesen Monaten wirklich geschah. David Ho. Noch wenige Monate zuvor geplante OI-Trials kamen mangels Patienten ins Stocken. Innerhalb von drei Jahren. mussten schließen bzw. sank die AIDS-Inzidenz in Europa von 30. gerade noch mit Spendengeldern hochgezogen. Im Auditorium war es mucksmäuschenstill. zogen aus Hospizen wieder aus. „Sieg über die Seuche?“ titelte der SPIEGEL Anfang 1997. stockte vielen der Atem. 20. von 1994-1997. Mit dem nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin war im Juni 1996 eine dritte Wirkstoffklasse eingeführt worden. Einige gefürchtete opportunistische Infektionen (OI) wurden geradezu selten (Mocroft 2000). bei den 5. was vorher publiziert worden war! Die Welt-AIDS-Konferenz in Vancouver im Juni 1996. 30 am Tag? Kein Problem. Hospize. Von Durchbruch wollte niemand sprechen. doch noch immer war AIDS allgegenwärtig. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Washington. Münchner AIDS-Tagen. Wenn es doch half. Bereits ein Jahr zuvor hatte Ho den Slogan "hit hard and early" geprägt. Im Wissen um den hohen Virus-Turnover und die tägliche. Im Januar 1996. verhaltener Optimismus das Maximum der Gefühle. Innerhalb von vier Jahren.5/100 Patientenjahre – auf weniger als ein Zehntel. und fast alle nahmen ihn nun beim Wort.84 ART dass in beschleunigten Zulassungsverfahren zwischen Dezember 1995 und März 1996 alle drei PIs für die HIV-Therapie zugelassen wurden. mehr war da nicht. hatte derweil mit seinen bahnbrechenden Studien die bis dahin unverstandene Dynamik der HIV-Infektion aufgeklärt (Ho 1995. Elektrisiert nahmen die Zuhörer zur Kenntnis. begannen sogar wieder zu arbeiten. als Bill Cameron in der Late-Breaker-Session die ersten Daten der ABT-247-Studie herunter nuschelte. während der Anteil der „HAART“-Patienten von 2 auf 64 % zunahm (Kirk 1998). Und wie es half! Die AIDS-Zahlen brachen ein. Längst verloren geglaubte Patienten erholten sich. Zwar hatten sich die AIDS-Raten in vielen Zentren zwischen 1992 und 1996 schon halbiert (Brodt 1997).

bleibt ohne Nebenwirkungen. Bei fast allen Patienten ist es inzwischen wieder möglich geworden. Eradikation. Historie 85 Sicher. wie man hatte glauben wollen – es reihte sich Poster an Poster. der fortan die antiretrovirale Therapie mit bestimmen sollte: Lipodystrophie. Storchenbeinen und schmalen Gesichtern. auch wenn sie noch utopisch scheint .wer nicht über Heilung redet. Die anfangs verbreitete Hoffnung auf eine mögliche Eradikation (Heilung) musste ebenfalls aufgegeben werden. Störend war höchstens. Auch altgedienten Substanzen . Die latenten Reservoire werden sich nicht so ohne weiteres auswaschen lassen. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu drücken. Das Ende von HIVID®. was vor zehn Jahren noch utopisch schien: dass die HIV-Infektion lebenslang kontrolliert werden kann. mit dem sich in diesem Buch ein ganzes Kapitel beschäftigt. Viele der momentan noch breit eingesetzten Präparate werden in den nächsten Jahren aus dem Therapiealltag verschwinden. Ein Lipodystrophie-Kapitel ist schon länger notwendig. scheint schon jetzt klar: Die neuen Substanzen werden die heutige antiretrovirale Therapie grundlegend verändern. Obgleich Langzeiterfahrungen noch fehlen und man vor unliebsamen Überraschungen nicht gefeit ist. Im Juni 1997 veröffentlichte die FDA eine Warnung zu Diabetes mellitus unter PIs. dass die Gesichter seltsam schmal blieben. so hatte es geheißen. Die neuen Substanzklassen wie CCR5Antagonisten und Integrasehemmer haben die Auswahl sehr bereichert.1. ja auch endlich wieder mehr essen. Inzwischen wurden die drei Jahre auf jedem Kongress nach oben korrigiert. Das Dogma der zwei Nukleosidanaloga als Rückgrat jeder Therapie könnte fallen. Die Patienten würden nun. PIs an Boden verlieren. Nach dieser Zeit. Aber war das nicht eher ein gutes Zeichen. das wirkt. mit Bildern von Büffelnacken. Unklar blieben indes die Ursachen. Auch für die ART traf offenbar die alte Mediziner-Weisheit zu: Kein Medikament. dass man schon fast misstrauisch wird. über Heilung zu reden. Solche Zahlenspiele sagen vor allem eines: HIV wird so schnell nicht heilbar sein. kachektischen Wasting-Patienten. Dies gilt auch für Patienten mit resistenten Viren. die derzeitige Hochrechnungen liegen bei 60-70 Jahren (Siliciano 2003). Sie ist in der HIV-Medizin ein allgegenwärtiger Terminus geworden. Ein neuer Begriff war geboren. Und außerdem enthielten die PIs auch Laktose und Gelatine. deren Gewicht auch mit Zusatzernährung kaum zu halten gewesen war? Durch die niedrige Virämie würde eben weniger Energie verbraucht. Anfang 1999 hörte man dann aus den Niederlanden zum ersten Mal eine einleuchtende Hypothese: die "Mitochondriale Toxizität" war geboren (Brinkman 1999). Die Verträglichkeit der Pioniersubstanzen Maraviroc und Raltegravir ist zudem bislang so gut. ein Zauberwort. wären vermutlich alle infizierten Zellen abgestorben. So naiv dachte man. nach all den Jahren mit ausgemergelten. weniger depressiv. wird sie nie erreichen. dass die PIs wohl doch nicht so selektiv wirkten. Spätestens auf der CROI in Chicago im Februar 1998 wurde den Behandlern bewusst. und sich immer mehr Patienten über die hohen Pillenzahlen beschwerten. Agenerase® oder Fortovase® war erst der Anfang. Andererseits muss auch erlaubt sein. Realität geworden ist allerdings schon heute. so mancher Patient begann Anfang 1997 über einen dicken Bauch zu klagen. Mathematische Modelle waren noch 1997 von rund drei Jahren maximaler Virussuppression ausgegangen.

CD4-Verlauf und prozentuale Werte. Katzenstein DA. wird es mittelfristig an den Kragen gehen. Individualisierte Therapie heißt nicht beliebige Therapie. infected cell life-span. et al. wie man ihm zu Leibe rücken kann. 343:871-81. Hit HIV-1 hard. Bessere Pillen müssen entwickelt werden. Pettinelli C. Perelson AS. N Engl J Med 1996. N Engl J Med 1990. Immer noch offen bleibt indes die Frage. Reiss P. 333:450-1. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. Lancet 1996. Ho DD. 11:17318. early and hard. Leonard JM. . Zidovudine in asymptomatic HIV infection. but only when necessary. Nature Med 2003. Danner S. Die HIV-Medizin ist im Fluss. Siliciano JD. 354:1112-5. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Lancet 1998. Brodt HR. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. wann mit der Behandlung begonnen werden soll.86 ART wie AZT. Heath-Chiozzi M. but only when necessary” (Harrington 2000). 322:941-9. 348: 283-91. Lancet 1994. Katzenstein TL. Cameron DW. 356:291-6. Chen W. Mocroft A. Gute P. Lancet 2000. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. AIDS across Europe. Wer allerdings therapeutische Freiheit mit Beliebigkeit verwechselt. Leonard JM. 355:2147-52. Nature 1995. Lancet 1999. Alter. 12: 2031-9. Smeitink JA. Aber das wird auch nicht notwendig sein. Ho DD. Geschlecht. 335:1081-90. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. in Stein gemeißelte Gesetze gibt es nicht. Hammer SM. Das hört sich vernünftig an. trickreicher Gegner. HIV bleibt ein gefährlicher. Leitlinien sind mit Erscheinung oft überholt. 323:1009-14. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. Im Folgenden steht geschrieben. Nicht viele Patienten werden in der Lage sein. et al. Markowitz M. Finzi D. Time to hit HIV. Ho DD. Und. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Once-Daily ist schon da. Science 1996.9:727-728. Kirk O. Fischl MA. AIDS 1998. Perelson AS. et al. Johnson AM. Mocroft A. Harrington M. Wer nicht ständig sein Wissen erweitert. zu erfahren. Und an die Industrie. Jeder Patient hat das Recht. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected individuals. Kajdas J. Hughes MD et al. and viral generation time. Kamps BS. viraler Tropismus? Was ist mit akut infizierten Patienten? Zu diesen strategischen Fragen werden hoffentlich die großen Studien der kommenden Jahre wie zum Beispiel START endlich Antworten geben. 373:123-6. DDI. Wer sich auf den hüftsteifen Terminus einer evidenzbasierten Medizin beruft. Koch MA. 351:543-9. Parker CB. Eine jahrzehntelange Therapie bedeutet allerdings enorme Herausforderungen an Patienten und Behandler. Romijn JA. et al. offen für Neues zu sein. N Engl J Med 1995. Lagakos SW. Patienten und Behandler müssen zusammen halten. Katlama C. et al. Neumann AU. Als HIV-Behandler tut man gut daran. Neumann AU. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate. eine komplette antiretrovirale Therapie in einer einzigen Pille ist mit Atripla® in 2007 Realität geworden. Markowitz M. ohne die die HIV-Therapie in den 90er Jahren nicht denkbar gewesen wäre. Nelfinavir oder Indinavir. Carpenter CC. N Engl J Med 1990. man kann es nicht genug betonen: Eine schlechte Compliance ist immer auch ein Problem des Behandlers. et al. 1994-98: the EuroSIDA study. Literatur Brinkman K. mehrfach täglich über dreißig Jahre die heutigen Pillen zu festen Zeitpunkten zu schlucken. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Statt dem von David Ho Mitte der 90er geprägten Slogan "hit hard and early" heißt es nunmehr seit Jahren "hit hard. wird seine Patienten schnell falsch behandeln. AIDS 1997. warum er welche Therapie nimmt oder nicht. 271:1582-6. liegt ebenfalls daneben. Volberding PA. Bis dahin ist Fingerspitzengefühl gefragt. Nur: Wann ist es eigentlich nötig? Ab 350 CD4Zellen oder noch früher? Welche Rolle spielen Höhe der Viruslast. Wirtsfaktoren. ist schnell von gestern. D4T. Lancet 2000. et al.

Für Schwangere und Kinder gelten weitere Beschränkungen. Angesichts der großen Auswahl ist dies meistens. Weitere Details finden sich zudem in dem Kapitel „Medikamente“ am Ende dieses Buches. Einen Einsatz ausserhalb des Indikationsgebietes sollte man in jedem Fall begründen können. aber eben auch nicht immer möglich. So wird der NNRTI Efavirenz in Deutschland von der Firma BMS unter dem Handelsnamen Sustiva® vertrieben. Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) 3. Substanzklassen. Nukleosidische bzw. aber auch das Kombinationspräparat Atripla®. Er sollte möglichst gut dokumentiert werden. sich an die speziellen Indikationsgebiete der Präparate zu halten. der Integraseinhibitor Raltegravir sowie der PI Tipranavir und der NNRTI Etravirin. hierzu sei auf die entsprechenden Kapitel verwiesen. in Österreich von der Firma MSD unter dem Handelsnamen Stocrin ®. Medikamentenübersicht Christian Hoffmann Vorbemerkungen Derzeit (März 2009) sind 28 Einzel. Angesichts des auch in der HIV-Medizin spürbaren Kostendruck des Gesundheitssystem ist man als Behandler gut beraten. Protease-Inhibitoren (PIs) 4. dass sich die Handelsnamen der Präparate zum Teil von Land zu Land unterscheiden. So sind einige Präparate ausdrücklich nicht für die Primärtherapie therapienaiver Patienten zugelassen: die Entry-Inhibitoren. Medikamentenübersicht 87 2. wenn im Zuge der auslaufenden Patentrechte in den Industrieländern bei einigen Substanzen noch diverse Generika auf den Markt kommen werden. In diesem Kapitel werden die nach Wirkstoffklassen geordneten Einzelsubstanzen mit ihren spezifischen Vorzügen und Problemen diskutiert. Salavage-Strategien werden ebenso wie neue. Integrase-Inhibitoren. Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) 2. Entry-Inhibitoren (Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren) 5. Bei der Vergabe von Handelsnamen sind die amerikanische FDA und die europäische EMEA leider bisweilen unterschiedlicher Meinung – Folge ist. Die Situation wird in den kommenden Jahren nicht übersichtlicher werden. Weitere Kapitel sind der Umstellung der ART sowie Therapiepausen gewidmet.oder Kombinationspräparate für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen. Zu beachten sind auch die jeweils unterschiedlich weit definierten Indikationsgebiete. Diese Präparate stamen aus insgesamt fünf verschiedenen Wirkstoffklassen: 1. experimentelle Substanzen in gesonderten Kapiteln besprochen. Für die Diskussion gängiger Primärtherapien sei auf das Kapitel "Mit welcher ART anfangen?" verwiesen. Überdies gelten die Herstellerrechte zum Teil nicht weltweit.2. damit späteren Regressforderungen der Krankenkassen rasch der Wind aus den Segeln genommen wird. Substanzklassen. .

88 ART Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die derzeit verfügbaren Präparate.384 5.623 4. .705 12. Tabelle 2.338 10.931 Therapiekosten in Deutschland.520 7. In ihr sind als Orientierung auch die jährlichen Therapiekosten enthalten.868 9. Übersicht Handelsname Abk.314 13.346 11.351 1.368 9.400 6.655 3.221 14.896 11.194 8. *Angaben ® inklusive der empfohlenen Ritonavir-Boosterung (1-400 mg Norvir ). Einige Präparate haben je nach Land verschiedene Handelsnamen (ausserhalb Deutschlands in Klammern).710 4.263 5.1: Antiretrovirale Medikamente.921 15.682 6.511 5.034 9.334 9.410 4.499 4. Die Preise wurden jeweils aus den Monatspackungen berechnet. Stand März 2009. Rote Liste. Substanzname Hersteller Nukleos(t)idische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) ® Emtriva FTC Emtricitabin Gilead ® Epivir 3TC Lamivudin GSK ® Retrovir AZT Zidovudin GSK ® Videx DDI Didanosin BMS ® Viread TDF Tenofovir Gilead ® Zerit D4T Stavudin BMS ® Ziagen ABC Abacavir GSK Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) ® ® Sustiva (Stocrin ) EFV Efavirenz BMS/MSD ® Viramune NVP Nevirapin Boehringer ® Intelence ETV Etravirin Tibotec ® Rescriptor DLV Delavirdin Pfizer Protease-Inhibitoren (PIs) ® Aptivus TPV ® Crixivan IDV ® Invirase SQV ® Kaletra LPV ® Norvir (als Booster) RTV ® Prezista DRV ® Reyataz ATV ® ® Telzir (Lexiva ) FPV ® Viracept NFV Entryinhibitoren ® ® Celsentri (Selzentry ) ® Fuzeon Integraseinhibitoren ® Isentress Kombinationspräparate ® Atripla ® Combivir ® ® Kivexa (Epzicom ) ® Trizivir ® Truvada MVC T-20 RAL ATP CBV KVX TZV TVD Tipranavir* Indinavir* Saquinavir* Lopinavir/Ritonavir Ritonavir Darunavir* Atazanavir* Fosamprenavir* Nelfinavir Maraviroc Enfuvirtide Raltegravir TDF+FTC+EFV AZT+3TC 3TC+ABC AZT+3TC+ABC TDF+FTC Boehringer MSD Roche Abbott Abbott Tibotec BMS GSK Roche/Pfizer Pfizer Roche MSD Gilead+BMS+MSD GSK GSK GSK Gilead Kosten/Jahr 3.468 als Import 14.396 25.

Nukleosidanaloga können allerdings ein breites Spektrum von Langzeitnebenwirkungen verursachen. Die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga ist allerdings unterschiedlich stark (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Abacavir ein GuanosinAnalogon.2. Allerdings kann zum Beispiel Ribavirin die intrazelluläre Phosphorylierung von AZT oder D4T senken (Piscitelli 2001). bei den meisten reicht die einmal tägliche Einnahme. FTC und 3TC Cytidin-Analoga. Die Verträglichkeit ist anfangs recht gut. das von Myelotoxizität. die Mitochondrien degeneieren. Ihr Ansatzpunkt ist das HIV-Enzym Reverse Transkriptase. deren toxisches Potential höher ist als das von ABC oder 3TC. da sie um die gleichen Basen konkurrieren (Havlir 2002). Mit ihnen bestehen die meisten Erfahrungen . Medikamentenübersicht 89 Nukleosidanaloga (NRTIs) Wirkungsweise Die Nukleosidanaloga ("Nukes") werden auch als Nukleosidische ReverseTranskriptase-Inhibitoren (NRTIs) bezeichnet. das in Dideoxyadenosin umgewandelt wird. spielen heute in der HIV-Therapie kaum noch eine Rolle. AZT und D4T sind Thymidin-Analoga. Substanzen wie D4T oder DDI. . Als alternative Substrate oder "falsche Bausteine" konkurrieren sie mit physiologischen Nukleosiden. die von leichtem Völlegefühl bis hin zu Übelkeit. Das Interaktionspotential ist daher gering. Polyneuropathie bis hin zu Pankreatitiden reicht. Es bestehen relativ starke Kreuzresistenzen unter den Nukleosidanaloga (siehe auch das Kapitel Resistenzen). Nukleosidanaloga werden überwiegend renal eliminiert und interagieren nicht mit Medikamenten. Der Stoffwechsel dieser wichtigen Zellorganellen wird durch den Einbau falscher Nukleoside ebenfalls gestört. DDI ist ein InosinAnalogon. Substanzklassen. Auch viele metabolische Störungen und insbesondere die Lipoatrophie werden durch Nukleosidanaloga verursacht (Galli 2002. Der Einbau der Nukleosidanaloga induziert den Abbruch der DNS-Kette. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind allerdings Müdigkeit. Bei niereninsuffizienten Patienten müssen im Gegensatz zu den PIs und NNRTIs die Dosen angepasst werden. Erbrechen und Diarrhoen sehr variieren. DDC ist gar ganz verschwunden. Kopfschmerzen und gastrointestinale Probleme. Viele Nebenwirkungen sind wohl über eine mitochondriale Toxizität zu erklären. Nukleosidanaloga sind „Pro-Drugs“. sie werden von der Zelle unverändert aufgenommen und erst wirksam durch eine intrazelluläre Phosphorylierung. Laktatazidosen. Sie sind einfach einzunehmen. bei der ihnen schrittweise drei Phosphatreste angehängt werden. d. da keine beständigen Phosphodiesterbrücken zur Doppelstrangstabilisierung aufgebaut werden können. Die gastrointestinalen Beschwerden sind symptomatisch behandelbar (siehe Kapitel Management von Nebenwirkungen). Wirksam sind sie erst als Triphosphatderivate. Nukleosidanaloga waren die ersten Medikamente in der HIV-Therapie. von denen sie sich durch geringe Modifikationen am Zuckermolekül (Ribose) unterscheiden. Kombinationen von AZT plus D4T oder FTC plus 3TC machen daher keinen Sinn. Mallal 2002). die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden. die 1999 erstmals beschrieben wurde (Brinkman 1999).AZT wurde bereits 1987 zugelassen.h. Auch Mitochondrien benötigen Nukleoside.

vor allem unter neu begonnener Abacavir-Therapie (Sabin 2008. Lang 2009. McComsey 2005). Die PREDICT-Studie bewies an fast 2. Martin 2004. Bonjoch 2005). Abacavir wird auch verwendet. Eine schwere HSR wurde nach nur einer einzigen Abacavir-Tablette (De la Rosa 2004) oder nach einer Therapiepause und vorheriger Verträglichkeit beschrieben (El-Sahly 2004). SMART 2008.diskutiert werden u. Sosa 2005) für die tägliche Einmalgabe zugelassen. In Kombination mit AZT+3TC (Trizivir ®. die inzwischen vor Abacavir-Beginn dringend zu empfehlen ist. Dies geht mit einer Zunahme der mitochondrialen DNA einher (Hoy 2004. Katlama 2003. Martinez 2003). die in 4-6 % auftritt und bei Reexposition sogar letal sein kann. Lundgren 2009).4 Logstufen nach 4 Wochen senkt (Harrigan 2000). Moyle 2003. kam Abacavir zuletzt erneut ins Gerede. Abacavir wird intrazellulär zu Carbovir-Triphosphat phosphoryliert. bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko auf andere Präparate zu wechseln. Hinsichtlich der mitochondrialen Toxizität ist Abacavir günstiger als einige andere Substanzen. McComsey 2004). das als Monotherapie die Viruslast um ca. Vorsicht ist vor allem bei der Kombination mit TDF+3TC geboten. klinische HSR-Fälle auch ohne diesen HLA-Typ.a.vor allem bei Vorbehandlung ist virologisches Versagen möglich (Opravil 2002. inflammatorische Effekte scheint nach Auffassung führender Experten (Reiss 2009) schon jetzt klug zu sein. Es ist auch Bestandteil in den Kombinationspräparaten Trizivir ® und Kivexa®. Eine Lipoatrophie bessert sich nach Wechsel von D4T auf Abacavir (Carr 2002. Bei Patienten mit dem HLA-Allel B5701 tritt die HSR in bis zu 80 % auf (Mallal 2002. 1. wenngleich selten. dass Patienten unter einer erfolgreichen PI. Allerdings ist dies nicht ganz ohne Risiko . Jeweils mit 3TC kombiniert. Der HLA-Test wird derzeit von vielen Laboren als Service und umsonst angeboten. Kohortenstudien berichteten von einem erhöhten Myokardinfarkt-Risiko. Belastet war Abacavir lange durch die Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Dagegen entsprach die Wirksamkeit etwa der von Nelfinavir (Matheron 2003). siehe Abschnitt Triple-Nuke) war Abacavir weniger effektiv als Efavirenz (Gulick 2004) oder Indinavir (Staszewski 2001).000 Patienten den prädiktiven Wert der HLA-Testung (Mallal 2008). Im Vergleich zu D4T ist das Lipoatrophie-Risiko gering (Podzamczer 2006). Hetherington 2002). Im Oktober 2004 wurde Abacavir nach größeren Studien (Moyle 2005. Martinez 2003. John 2003. um die ART zu vereinfachen. das eine lange Halbwertszeit hat (Harris 2002). wenn dies die Resistenzlage und Gesamtsituation zulassen. Mit Abacavir kann eine virologisch versagende ART erfolgreich intensiviert werden. . Allerdings gibt es. Rozenbaum 2001). wenn schnell gehandelt wird und die Viruslast nicht zu hoch ist (Katlama 2000.90 ART Einzelsubstanzen Abacavir (Ziagen®) ist ein Guanosin-Analogon.oder NNRTI-Therapie relativ sicher auf Abacavir plus zwei NRTIs umsteigen können (Clumeck 2001. Nachdem das Problem der HSR nunmehr gelöst scheint. ist die Wirkung außerdem mit AZT (DeJesus 2004) und D4T (Podzamczer 2006) vergleichbar. Randomisierte Studien zeigten. Obwohl über die Ursache dieses Phänomens noch spekuliert wird . Es besteht eine genetische Prädisposition. einer von Fieber und Krankheitsgefühl begleiteten allergischen Reaktion. unter der sich rasch Resistenzen entwickeln (siehe Abschnitt Triple Nuke).

Die Concorde-Studie brachte AZT zeitweise sogar in Verruf. die meist in den ersten Wochen auftreten. das 1987 auf den Markt kam. zumindest bei deutlich immunsupprimierten Patienten (Fischl 1987). was vor allem daran lag. Neben der Myelotoxität sind dies vor allem gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit. die genutzt werden sollte. . da es bei bestimmten Resistenzkonstellationen sehr wertvoll sein kann. Nach einer Beobachtungsdauer von 144 Wochen hatten weniger Patienten mit AZT eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (58 versus 71 %) erreicht. Bemerkenswert ist zudem. Substanzklassen. dass unter AZT häufiger Nebenwirkungen zum Abbruch führten (11 versus 5%). Zwei weitere frühe. Insbesondere schwere Anämien waren im AZT-Arm signifikant erhöht. und insbesondere die Kombination mit 3TC machte die Substanz in den 90er Jahren zu einer der meist eingesetzten Substanzen in der HIVTherapie überhaupt. Die Substanz könnte schon bald deutlich billiger werden. ACTG 016 und 019. ergaben dagegen bei asymptomatischen Patienten keinen signifikanten Überlebensvorteil. In beiden war jedoch das Progressionsrisiko signifikant reduziert (Fischl 1990. Schon damals zeichnete sich ab. Die schwache Wirkung sowie Probleme mit Pharmakokinetik und Nebenwirkungen führten dazu. und mit keiner Substanz gibt es so viele und langjährige Erfahrungen (über zwanzig Jahre!). dass in 2005 der US-Patentschutz für AZT abgelaufen ist. AZT wurde in unzähligen klinischen Studien getestet. Für die heute gängigen Once-Daily-Kombinationen ist AZT damit disqualifiziert. dass es auf lange Sicht keinen Vorteil durch AZT gab. dass der Erfolg einer AZTMonotherapie von kurzer Dauer ist. Ein „logistischer“ und immer schwerer wiegender Nachteil ist. Auch in der Transmissionsprophylaxe spielt AZT weiterhin eine wichtige Rolle. Medikamentenübersicht 91 AZT (Zidovudin.5 % der Fälle zum Abbruch (Gallant 2006). die jedoch auch bei der heute üblichen Dosis von 500-600 mg/Tag nicht unterschätzt werden darf (Blutbildkontrollen!). dass es als eine der wenigen Substanzen in der HIV-Therapie definitiv zweimal täglich eingenommen werden muss. Die fehlende Neurotoxizität und die gute Liquorgängigkeit sind weitere Vorteile. Auch führten zu hohe Dosen in den ersten Jahren zu einer beachtlichen Myelotoxizität (Fischl 1990).2. sehr große Studien. In dieser großen randomisierten Studie waren therapienaive Patienten mit Efavirenz und entweder mit AZT+3TC oder mit TDF+FTC behandelt worden. es eignet sich sogar bedingt als Compliance-Kontrolle. Eine erste Studie zur AZT-Monotherapie zeigte einen Überlebensvorteil. Volberding 1990). In den letzten Jahren geriet AZT allerdings zunehmend unter Druck. AZT ist nach dieser Studie in vielen Therapie-Leitlinien in die zweite Reihe gerutscht und wird nicht mehr uneingeschränkt für die Primärtherapie empfohlen. DDC (Zalcitabin. als es in der 934-Studie gegenüber Tenofovir eindeutig schlechter abschnitt. HIVID®) war 1992 der dritte NRTI. In Kombination mit anderen Medikamenten ist AZT jedoch sehr wirksam. Retrovir®) war das erste antiretrovirale Medikament. Bei dauerhafter Einnahme ist das MCV fast immer erhöht. Bei der TenofovirMutation K65R besteht eine Überempfindlichkeit der Viren für AZT. dass DDC im Juni 2006 vom Markt genommen wurde – ein Novum in der HIV-Medizin. Unter AZT war in der 934-Studie zudem eine signifikante Reduktion des Extremitäten-Fettgewebes zu beobachten (Arribas 2008). sie führten in immerhin 5. sie zeigte. AZT ist dennoch bis heute Bestandteil vieler Regime geblieben.

Shah 2003). DDI muss zudem immer nüchtern eingenommen werden. Insbesondere mit Ribavirin. Die mitochondriale Toxizität ist höher als bei anderen NRTIs (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). McComsey 2004. Viele Studien weisen in die gleiche Richtung (Mallal 2000. Hauptgrund ist die Toxizität: zu den relevanten Nebenwirkungen zählen gastrointestinale Beschwerden und Polyneuropathien. Die FTC-301-Studie wurde sogar vorzeitig abgebrochen – D4T war nicht nur toxischer. in Einzelfällen sogar tödlich sein kann und wohl dosisabhängig ist (Jablonowski 1995). und zwar auch hinsichtlich der Krankheitsprogression (Hammer 1996). Dies konnten andere Studien jedoch nicht bestätigen (Dolin 1995. allerdings eine deutlich höhere mitochondriale Toxizität (Gallant 2004). die auch in doppelblind randomisierten Studien zutage trat. Zerit®) war nach AZT das zweite Thymidin-Analogon. wenn nach Resistenzlage möglich.abseits der relativ niedrigen Therapiekosten. Als Bestandteil einer Dreifachkombination ist die antivirale Effektivität von DDI mit der von AZT vergleichbar (Berenguer 2009. Hyperlaktatämien und Guillain-Barréähnliche Syndrome (Mokrzycki 2000. Einen wirklichen Grund für die Verschreibung von D4T gibt es mittlerweile nur noch selten. Videx®) war 1991 das zweite zugelassene Nukleosidanalogon. D4T oder Tenofovir ist Vorsicht geboten (Havlir 2001. spielt es heute nur noch in speziellen Resistenz-Situationen eine Rolle (Molina 2005). In ACTG 175 war eine Monotherapie mit DDI effektiver als AZT. Martinez 2004). Chene 2002. vermieden bzw. Hauptgrund ist die im Vergleich zu anderen NRTIs höhere Langzeittoxizität. Squires 2000). John 2001. Tebas 2009). sondern auch schwächer als FTC (Saag 2004). Unter 60 kg muss DDI von 400 mg auf 250 mg reduziert werden.92 ART DDI (Didanosin. . Möglicherweise besteht ähnlich wie für Abacavir auch ein erhöhtes Myokardinfarktrisiko (Sabin 2008). Obgleich der Ersatz der ursprünglichen Kautabletten durch magensaftresistente Hartkapseln 2000 die Verträglichkeit von DDI verbesserte. John 2003.noch ein plausibler Grund für DDI findet (selten!). Ursache scheint eine Störung des Purin-Metabolismus zu sein (Moyle 2004). In Kohortenstudien war das Risiko einer Lipoatrophie unter D4T nach einem Jahr verdoppelt (Mauss 2002). dass die Dosis an das Körpergewicht der Patienten anzupassen ist. Spezifisch ist eine Pankreatitis. Frühe Studien ergaben einen Überlebensvorteil therapienaiver Patienten durch AZT+DDI im Vergleich zu AZT-Mono. Hydroxyurea. Bei AZT-vorbehandelten Patienten war der Effekt von DDI geringer (Saravolatz 1996). Obwohl subjektiv meist verträglicher als AZT (weniger gastrointestinale Störungen) und genauso effektiv (Spruance 1997. Miller 2000. D4T sollte deshalb. Wenn sich heutzutage . Crespo 2009). Podcamzer 2006). Floridia 1997). und zwar am besten durch Abacavir oder Tenofovir (Moyle 2006). ist zu beachten. Mallon 2003. Moyle 2003. Bei AZT-Versagen ist DDI wohl effektiver als D4T (Havlir 2000). D4T (Stavudin. Der Ersatz von D4T durch andere NRTIs wie Abacavir oder Tenofovir wirkt sich positiv auf Lipoatrophie und andere metabolische Störungen aus (Carr 2002. D4T ist ein Risikofaktor für Laktatazidosen. So zeigte die Die Gilead 903-Studie zwar eine vergleichbare Effektivität wie Tenofovir. Libre 2006. Eine Sicherheit für eine Rückbildung der Lipoatrophie gibt es jedoch nicht. und man muss Geduld haben. ersetzt werden. Martin 2004. wird D4T heute wie DDI in den westlichen Industrieländern kaum noch eingesetzt. nach zwei Jahren verdreifacht (Bernasconi 2002). die in bis zu 10 % auftritt.

Substanzklassen. Medikamentenübersicht 93 3TC (Lamivudin. 3TC trotz nachgewiesener Resistenz in der ART zu belassen. Unter einer Monotherapie ist mit dieser Mutation schon nach wenigen Wochen zu rechnen (Eron 1995). Epivir®) wurde im August 1996 als fünfter NRTI in Europa zugelassen. Die Einzelsubstanz FTC spielt dagegen nur eine untergeordnete Rolle. Benson 2004). Eine einmal tägliche Gabe ist möglich. sowohl in Monotherapiestudien als auch kombiniert mit AZT. die Verträglichkeit ist gut. wird die Wahl zwischen FTC und 3TC fast immer durch die antiretrovirale Komedikation (Abacavir? Tenofovir? AZT?) entschieden. Kivexa® und Trizivir ®. In der Atlantic-Studie war 3TC in Kombination mit D4T+DDI virologisch schwächer als Indinavir bzw. vor allem in der festen Kombination mit Tenofovir (Truvada®) und mit Tenofovir und Efavirenz (Atripla®). Es kann also Sinn machen. jedoch eine längere Halbwertszeit hat. weil vor allem verträglicher. Ein Nebeneffekt von 3TC ist eine relativ gute Wirksamkeit gegen Hepatitis-B-Viren. ist auch 3TC für die tägliche Einmal-Gabe zugelassen (De Jesus 2004). In dieser doppelblind randomisierten Studie war FTC effektiver und verträglicher als D4T.2. Aufgrund der Daten FTC-301-Trials (Saag 2004) wurde die Substanz im Oktober 2003 zugelassen. wobei dies wahrscheinlich nicht auf Unterschiede zwischen FTC und 3TC zurückzuführen war. Seine volle Wirkung entfaltet 3TC deshalb nur in Kombination mit anderen NRTIs. das Interaktionspotential gering (Frampton 2005). Ungünstig ist auch die Kombination mit Abacavir und Tenofovir (siehe Abschnitt Triple-Nuke). das biochemisch 3TC sehr ähnlich ist. Wie bei 3TC wird die Wirksamkeit allerdings durch die Mutation M184V aufgehoben. FTC hat eine geringe Affinität zur mitochondrialen Polymerase. FTC ist heute zu einem wichtigen Kombinationspartner geworden. In Studien wie NUCB 3002 oder CAESAR verbesserte 3TC die Krankheitsprogression und Überleben signifikant (Staszewski 1997). so effektiv wie 3TC (Rousseau 2003. Es besteht wie bei 3TC eine Wirksamkeit gegen HBV. . Nevirapin (Van Leeuwen 2003). Es ist ein gut verträgliches Cytidinanalogon und Bestandteil mehrerer Kombinationspräparate wie Combivir ®. so dass das Risiko mitochondrialer Toxizität wahrscheinlich relativ niedrig ist. Da es bislang keine linisch relevanten Unterschiede zwischen 3TC und FTC bekannt sind. Sie erhöht nicht nur die Empfindlichkeit bestimmter AZT-resistenter Viren. Arribas 2008). und 3TC wirkt nicht mehr. Emtriva®) ist ein Cytidin-Analogon. CD4-Zellabfall assoziiert als die komplette Unterbrechung der ART (siehe Salvage-Kapitel). um durch den Selektionsdruck die M184V zu konservieren und so die Replikationsfähigkeit von HIV zu reduzieren. Wesentlicher Nachteil von 3TC ist eine schnelle Resistenzbildung– die Punktmutation M184V genügt. Die Fortführung einer 3TC-Monotherapie bei vorbehandelten Patienten mit der M184V-Mutation war mit einem geringeren Viruslast-Anstieg bzw. Die Mutation M184V hat allerdings nicht nur Nachteile. Obgleich die Halbwertszeit nicht so lang ist wie bei FTC. sondern reduziert auch die virale Fitness (Miller 2002). In der ALIZE-Studie zeigte sich die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit von FTC bei Kombination mit DDI+Efavirenz (Molina 2005). FTC war. FTC (Emtricitabin. die bei Koinfektionen genutzt werden kann. als AZT+3TC (Gallant 2006. Die antivirale Potenz ist mit der des „Hauptkonkurrenten“ FTC in etwa vergleichbar (Rousseau 2003. Die Kombination aus Tenofovir+FTC war in der 934-Studie besser. Benson 2004).

Mit breitem Einsatz traten allerdings auch Probleme zutage. gerade beim Langzeiteinsatz wachsam zu bleiben und die Nierenfunktion regelmäßig zu untersuchen . die Dosis reduzieren (siehe Medikamententeil). Patienten mit Nierenschäden sollten eher kein Tenofovir erhalten bzw. meist milde Nierenfunktionsstörungen (Gallant 2005. Wesentliches Problem ist jedoch eine potentielle Nephrotoxizität (siehe Kapitel HIV und Niere) bzw. Mauss 2005. Schwere Störungen sind zum Glück selten. wer ein Problem bekommt und wer nicht. eine wichtige Nukleosidanaloga-Resistenz. das geboostert werden muss (Taburet 2004). Squires 2003). WirksamkeitsProbleme gibt es im Rahmen bestimmter Triple-Nuke-Therapien (siehe dort). die 2008 zur Zulassung auch bei HBV-monoinfizierten Patienten führte. Heffelfinger 2006).6 Logstufen ab (Schooley 2002. und zwar durchschnittlich nach 442 Tagen (Fux 2007). zeigte sich eine zumindest gleichwertige Potenz. das als Phosphonat erst durch eine Serumesterase vom Phosphonatanteil befreit und intrazellulär durch zwei Phosphorylierungsschritte aktiviert wird (Robbins 1998). Im Rahmen eines virologischen Therapieversagens unter Tenofovir tritt zudem häufig die K65R-Mutation auf. Aufgrund dieser überzeugenden Daten zählt die Substanz seit der Zulassung 2001 zu den meistverwendeten in der HIV-Medizin überhaupt. Tenofovir ist sehr gut verträglich: die Nebenwirkungsraten waren so niedrig wie im Plazeboarm. weil Tenofovir bei so vielen Patienten eingesetzt wird. In den 902. Weitere Einsatzmöglichkeiten sind die Mutter-Kind-Prophylaxe und die PREP (siehe entsprechende Kapitel). In der Schweizer Kohorte mussten 46 von 2592 Patienten (1. Valdez 2008).und 907-Studien. Tenofovir kann darüber hinaus helfen. in denen Tenofovir einer bestehenden ART hinzugefügt wurde. Llibre 2006. Arribas 2008). Vor allem die Kombination mit DDI sollte aus diversen Gründen vermieden werden (siehe den Abschnitt Problematische Primärtherapien). Allerdings lässt sich derzeit nicht verlässlich voraussagen.6 %) Tenofovir aufgrund renaler Toxizität abbrechen. Analog dazu ergaben Labordaten eine nur geringe Affinität für mitochondriale Polymerasen (Suo 1998).94 ART TDF (Tenofovir.gerade auch. Nach der derzeitigen Datenlage ist es wichtig. In der 903-Studie. einem Defekt des proximalen Tubulustransports (Karras 2003. vor allem aufgrund besserer Verträglichkeit. deutlich häufiger wird es jedoch in den Kombinationspräparaten Truvada® und Atripla® eingesetzt. Ein weiterer Vorteil ist die gute Wirkung gegen Hepatitis BViren. In der 934-Studie waren TDF+FTC zudem signifikant besser als AZT+3TC (Gallant 2006. Die genaue Bezeichnung für die Substanz ist eigentlich Tenofovir DF (tenofovir disoproxil fumarat = TDF). Viread®) ist wie die Nukleosidanaloga ein falscher Baustein mit der Reversen Transkriptase als Zielenzym. Das Nierenversagen kann auch im Rahmen eines Fanconi-Syndroms beobachtet werden. zumindest in den ersten drei Jahren (Gallant 2008). Es besitzt allerdings neben Pentose und Nukleinbase noch einen Phosphorsäure-Rest und wird daher als Nukleotidanalogon bezeichnet. Eine ungünstige Interaktion besteht mit Atazanavir. . Tenofovir gibt es als Einzelpräparat. fiel die Viruslast nach 48 Wochen um etwa 0. Peyriere 2004). Thompson 2006. D4T-induzierte Lipoatrophien und Dyslipidämien zu bessern (Moyle 2006. bei allerdings deutlich weniger Polyneuropathien und Dyslipidämien (Gallant 2004). Schaaf 2003. in der Tenofovir bei therapienaiven Patienten gegen D4T getestet wurde. Gefährdet sind außerdem alte und leichte Patienten (Crane 2006).

Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität einiger NRTIs wird dieses Konzept immer mehr hinterfragt. dass mit ihnen einmal tägliche Therapien möglich sind. Nach 48 Wochen erreichten unter TDF+FTC mehr Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (80 versus 70 %). TDF+FTC sind derzeit in Phase III/IVStudien der am meisten verwendete NRTI-Backbone. Beide haben überdies den Vorteil. + weitere Alternative. Sie haben daher den langjährigen Standard-Backbone AZT+3TC abgelöst. Frühere NRTI-Backbones enthielten mit AZT oder D4T meist ein Thymidin-Analogon (TA). Tabelle 2. Substanzklassen. nicht ausreichende Daten. Zu den Kombinationen siehe Tabelle 2. sondern auch deutlich verträglicher (Gallant 2004). Angesichts der Toxizitätsprobleme beider Substanzen. Die beiden derzeit mit Abstand wichtigsten sind TDF+FTC und ABC+3TC. ++ als Alternative empfohlen. KOI kontraindiziert oder zu vermeiden TDF+FTC (3TC) Für die Kombination aus Tenofovir plus FTC (oder 3TC) gibt es viele überzeugende Daten. wird inzwischen meist auf TA-freie Backbones ausgewichen. als dass dies außerhalb kontrollierter Studien empfohlen werden kann.2. und als die PIs kamen. Virologisches Versagen und ResistenzMutationen waren in beiden Armen etwa gleich selten.2: Mögliche und unmögliche NRTI-Kombinationen 3TC 3TC ABC DDI D4T FTC TDF AZT +++ + + KOI ++ ++ ABC +++ 0 0 0 0 + DDI ++ 0 KOI 0 KOI 0 D4T + 0 KOI 0 0 KOI FTC KOI 0 0 0 +++ 0 TDF ++ 0 KOI 0 +++ 0 AZT ++ + 0 KOI 0 0 +++ allgemein empfohlen. Die signifikanten Unterschiede waren hauptsächlich auf die schlechtere Verträglichkeit von AZT+3TC zurückzuführen. Nach 144 Wochen waren lipoatrophe Nebenwirkungen unter TDF+FTC seltener als unter AZT+3TC (Arribas . die häufiger zum Abbruch führte (9 versus 4 %). Medikamentenübersicht 95 Die Wahl des NRTI-Backbones Alle klassischen ART-Regime enthalten bislang als „Rückgrat“ jeweils zwei Nukleosidanaloga bzw. Allerdings sind die Daten für Kombinationen ganz ohne NRTIs (siehe auch den Abschnitt Nuke-Sparing) noch zu spärlich. In der Gilead 934-Studie (Gallant 2006) wurden an insgesamt 509 therapienaiven Patienten die beiden Backbones TDF+FTC und AZT+3TC (plus jeweils Efavirenz) verglichen. bei TDF+FTC und ABC+3TC sogar in jeweils nur einer einzigen Tablette. für die Kombination TDF+3TC gibt es kein relevantes Argument mehr. 0 wenige. Nach der Einführung von FTC und den Kombinationstabletten Truvada® und Atripla® wird Tenofovir überwiegend mit FTC eingesetzt.2. Dieses hat vor allem historische Gründe: NRTIs waren die ersten HIV-Medikamente. In der 903-Studie war die Kombination TDF+3TC nicht nur so effektiv wie D4T+3TC. aber auch angesichts problematischer Resistenzen bei Therapieversagen (siehe Kapitel Resistenzen). Nukleotidanaloga („Nuke-Backbone“). war die Gabe zweier NRTIs als Standard etabliert.

Auch die Resistenzlage ist günstig: Eine unter 3TC häufige M184V-Mutation macht . In der doppelblind randomisierten CNA30024-Studie waren ABC+3TC so effektiv wie AZT+3TC (DeJesus 2004). und zwar dies vor allem hinsichtlich der Toxizität. aktuell noch laufende ASSERT-Studie bringen. die das Risiko einer Abacavir-HSR deutlich reduziert und inzwischen Standard ist.000 Kopien/ml häufiger und rascher unter ABC+3TC ein Therapieversagen beobachtet als unter TDF+FTC (Sax 2008). Auch im Vergleich zu ABC+3TC stehen TDF+FTC derzeit gut da. wurden keine Unterschiede bei hochvirämischen Patienten gesehen (Pappa 2008. HEAT (Smith 2008). ACTG 5202 (Sax 2008) oder STEAL (Cooper 2009) zeigten sich in unterschiedlichen Settings und bei jeweils verschiedenen dritten Substanzen jeweils nur geringe Unterschiede. Mit keiner anderen Kombination gibt es so viele Erfahrungen. Fine 2009). Diese Studie blieb allerdings nicht unwidersprochen. Der Backbone TDF+FTC wird daher auch zukünftig eine wichtige Rolle spielen – vorausgesetzt. In dieser vierarmigen Studie (randomisiert werden Efavirenz gegen Atazanavir/r sowie ABC+3TC gegen TDF+FTC) wurde bei hochvirämischen Patienten mit einer Viruslast über 100. aber weniger toxisch (Podzamczer 2006). In ABCDE waren ABC+3TC so effektiv wie D4T+3TC. Endgültige Klarheit über die Gleichwertigkeit bzw. Unterschiede dieser beiden Backbones wird möglicherweise erst die große. In der STEAL-Studie waren dagegen kardiovaskuläre Ereignisse unter ABC+3TC etwas zahlreicher (Cooper 2009). es gibt keine unliebsamen Überraschungen hinsichtlich der Nephrotoxizität. In einer Analyse von mehreren randomisierten Studien. dass in den meisten Studien wie zum Beispiel BICOMBO oder ACTG 5202 nicht regelhaft eine HLA-Testung erfolgte.96 ART 2008). Zu beachten ist. Dieser Umstand könnte die Abbruchraten unter ABC+3TC erhöht haben. Es wurde sogar ein höherer Anstieg der CD4-Zellen beobachtet. in der zudem eine HLA-Testung vor Therapiebeginn vorgesehen ist. AZT+3TC In vielen Leitlinien war AZT+3TC viele Jahre einer der Standard-Backbones für die Primärtherapie. Squires 2008. ABC+3TC Der Backbone ABC+3TC. siehe dazu auch den folgenden Abschnitt. ABC+3TC wurden in den letzten Jahren mehrfach mit TDF+FTC verglichen. allerdings mit 9 % versus 3 % auch mehr Allergien (DeJesus 2004). In den bislang publizierten randomisierten Studien wie zum Beispiel BICOMBO (Martinez 2007). als Kivexa® ebenfalls in einer festen Kombination verfügbar. Die zuletzt in einigen Kohortenstudien (siehe oben) und in STEAL beobachtete erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten sprechen derzeit zumindest bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko gegen ABC+3TC. die von der Firma GSK (Hersteller von ABC+3TC) initiiert wurde. ist ebenfalls eine oft verwendete Option. So wurden in der HEAT-Studie etwas häufiger renale Störungen unter TDF+FTC als unter ABC+3TC gesehen (Fine 2009). Auch in der ZODIAC-Studie war die Wirksamkeit von ABC+3TC sehr gut (Moyle 2004). Einen Unterschied in der antiviralen Effektivität zwischen TDF+FTC und ABC+3TC zeigte bislang lediglich ACTG 5202. aber auch in neuen Studien wie HEAT oder ARIES.

sorgen dafür. bedingt durch Resistenzen und Unverträglichkeiten. Bei vorbehandelten Patienten können. dass D4T+3TC mehr Lipoatrophie verursachen als ABC+3TC oder TDF+3TC (Gallant 2004. wenn zum Beispiel aufgrund von Komorbiditäten. Aus früheren Duotherapie-Zeiten ist sie. Squires 2000) oder AZT+FTC (Benson 2004). In ACTG 384 zeigte sich eine virologische Überlegenheit von AZT+3TC gegenüber D4T+DDI (Robbins 2003. Sie ist mitochondrial zu toxisch und war AZT+3TC unterlegen (Robbins 2003). Auch D4T+3TC sind in der Primärtherapie nur noch bedingt zu empfehlen. Studien wie ABCDE oder 903 haben gezeigt. ABC noch TDF in Frage kommen. .noch rechtfertigt. verglichen mit anderen Backbones. obgleich die Datenlage begrenzt ist. Fast alle Leitlinien empfehlen inzwischen explizit. die früher populäre Kombination aus D4T+DDI zu vermeiden. Wir würden D4T+3TC heute nur noch in Ausnahmefällen verwenden. Shafer 2003). Pozniak 2006). Angesichts der potentiellen Langzeittoxizität von DDI würden wir diese Kombination jedoch nur empfehlen. wenn gewichtige Gründe gegen TDF+FTC oder ABC+3TC sprechen. Zudem waren AZT+3TC in der 934-Studie weniger effektiv (vor allem schlechter verträglich) als TDF+FTC (Gallant 2006. Gegenüber ABC+3TC scheint die Immunrekonstitution schlechter zu sein (DeJesus 2004). haben wir die Erfahrung gemacht. dass eine Einmalgabe nicht möglich ist. Angesichts der heutigen Auswahl an NRTIs gibt es keine Situation mehr. individuell zugeschnittene Backbones notwendig werden. Allergien oder Resistenzen weder AZT. Obwohl die Zulassungsstudie keine Toxizitätsunterschiede ergab (Eron 2000). AZT+3TC einzeln zu geben und so die AZT-Dosis auf 250 mg zu reduzieren. andere.zumindest in der Primärtherapie . dass AZT+3TC in neueren Leitlinien bei therapienaiven Patienten nicht mehr als erste Wahl gelten. Substanzklassen. In diesen Fällen ist es einen Versuch wert. DDI+3TC (FTC) Diese Kombination gilt in vielen Leitlinien als Alternative.2. dass sich die meisten der oben erwähnten Studien auf die Primärtherapie beziehen. Bei Therapieversagen liegen meist Thymidin-AnalogaMutationen (TAMs) vor. Die Effektivität ist neueren Studien zufolge wohl mit der von AZT+3TC vergleichbar. Vermieden werden sollten die folgenden Kombinationen. was ihren Status als Standard zunächst untermauerte. Eron 2000. AZT+3TC werden zumeist als Combivir ® gegeben. hat aber durch D4T Probleme mit der Langzeittoxizität. Nicht empfohlene und schlechte Backbones Betont werden sollte. Podzamczer 2006). sogar wenig vorteilhaft (Kuritzkes 1999). dass die in Combivir ® auf 300 mg erhöhte AZT-Dosis für manche Patienten (Schwangere!) zu hoch ist und zu einer Anämie führen kann. Dieser begann in den letzten Jahren zu bröckeln: Die anfänglich seltenere Lipoatrophie-Rate (Molina 1999) stellt sich wohl nur etwas später ein als unter D4T+DDI. die künftige Optionen verbauen könnten. Medikamentenübersicht 97 wahrscheinlich für AZT wieder empfindlich. Diese Beobachtung und die Tatsache. AZT+3TC sind etwa so effektiv wie D4T+3TC (Foudraine 1998. Diese Kombination ist zwar gerade am Anfang subjektiv sehr gut verträglich. die den Einsatz von D4T+DDI . die Verträglichkeit über 48 Wochen war sogar etwas besser (Berenguer 2008). Für D4T+FTC oder D4T+TDF gibt es weder Daten noch Argumente.

Abstract 780. Clin Infect Dis 2008. 288:207-15. 14th CROI 2007. Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. AIDS 2004. A double-blind.98 ART Gegen AZT+DDI sprechen die notwendige Nüchterneinnahme von DDI (AZT wird mit einer Mahlzeit besser vertragen) und die größeren gastrointestinalen Nebenwirkungen. et al. AIDS 2004. 16th CROI 2009 Montréal. N Engl J Med 1987. TDF+DDI sind relativ toxisch und zeigten zuletzt in vielen Studien eine schlechte Wirksamkeit (siehe auch Problematische Primärtherapien). van der Horst C. Los Angeles. Emtricitabine: a review of its use in the management of HIV infection. Junghans C. et al. Richman DD. Chene G. Pozniak AL. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex. et al. Smeitink JA. 155:961-97.und Nukleotidanaloga Arribas JR. 14: 1601-10. Role of long-term nucleoside-analogue therapy in lipodystrophy and metabolic disorders in HIV-infected patients. Suárez-Lozano I. Pettinelli C. Lamarca A. JAMA 2002. Assessment of renal findings of abacavir/lamivudine compared with tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir over 96 weeks in the HEAT study. Simcock M. Fischl MA. noninferiority clinical trial. et al. de Jong JJ. 333:1662.47:74-8. Parker CB. Martinez-Picado 2003). Clumeck N. Life-threatening reaction after first ever dose of abacavir in an HIV-1-infected patient. Humphries. Grieco MH. Effectiveness and safety of didanosine. Bloch M. Fischl MA. An open randomized controlled trial of zidovudine plus lamivudine versus stavudine plus lamivudine. Lancet 1996. et al. Boubaker K. et al. Treatment with lamivudine. Vella S. zidovudine. New Eng J Med 1995. Richman DD. J Antimicrob Chemother 2009. TDF+ABC dürften aufgrund rascher Resistenzbildung problematisch sein. Clin Infect Dis 2002. Galvez J. Literatur zu Nukleosid. AIDS 1998. A randomized trial (ISS 902) of didanosine versus zidovudine in previously untreated patients with mildly symptomatic HIV infection. Plazebo-controlled trial. Uyeda L. 317:185-91. for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. Eron JJ. Frampton JE. Dolin R. Abstract 744. obwohl Studien zeigen. Hansen N. Simplification with fixed-dosed tenofovir/emtricitabine or abacavir/lamivudine in adults with suppressed HIV replication: the STEAL study. 175:255-264. lamivudine. J Infect Dis 1997. The safety and efficacy of zidovudine (AZT) in the treatment of subjects with mildly symptomatic HIV infection. Didanosine. Brinkman K. De la Rosa R. Development of abacavir hypersensitivity reaction after rechallenge in a previously asymptomatic patient. et al. Smith K. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. Weverling J. 354:1112-5. dass diese Strategie zumindest nicht schadet (Molina 1999. Benoit SL. Fischl MA. 39:411-8. for the treatment of antiretroviral-naive adults with HIV infection. 34: 649-57. et al. Lancet 1999. et al. and efavirenz for the initial treatment of HIV type 1 infection: final analysis (48 weeks) of a prospective. Amato DA. 96-week. et al. 65:1427-48. A randomized study of emtricitabine and lamivudine in stably suppressed patients with HIV.18:359-60. GESIDA 3903. Kitahata M. 39:1038-46. Paredes R. and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. Reiss P. Antagonistisch und damit kontraindiziert sind AZT+D4T und FTC+3TC. Harris M. 16th CROI 2009 Montréal. open-label. Workman C. and efavirenz versus zidovudine. . et al. Wolbers M. Cotte L. A comparison of stavudine. Arch Int Med 1995. randomized. lamivudine and indinavir for the initial treatment of HIV-1 infected individuals: selection of thymidine analog regimen therapy (START II). Foudraine NA. Ann Intern Med 1990. Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIVinfected individuals. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy. Gallant JE. Fine D. Bonjoch A. et al. et al. Crespo M. Farthing CF. Fischl MA. 18:578-9. Benson CA. a randomized. et al. McCarty D. et al. et al. et al. Seeber AC. Didanosine and lower baseline body weight are associated with declining renal function among patients receiving tenofovir. Romijn JA. et al. A double-blind. 13th CROI 2006. El-Sahly HM. Berenguer J. Angelini E. Zidovudine compared to didanosine in patients with advanced HIV-1 infection and little or no previous experience with zidovudine. et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Tenofovir disoproxil fumarate. Floridia M. Eron JJ JR. Drugs 2005. Goebel F. Peterson D. AIDS 2004. 31:50-5. N Engl J Med 1990. Teofilo E. AIDS 2000. 12: 1513-9. AZT+TDF sind aufgrund divergierender Resistenzpfade vorbehandelten Patienten vorbehalten und in der Primärtherapie nicht sinnvoll. didanosine and indinavir with zidovudine. Harrington R. Plazebo-controlled trial. Lancet 1994. Abnormalities of body fat distribution in HIV-infected persons treated with antiretroviral drugs: J Acquir Immune Defic Syndr 2002. Crane H. 39:313-6. Ribera E. 47:1083-92. et al. J AIDS 2005. Clin Infect Dis 2004. Tenofovir treatment is associated with a decrease in calculated glomerular filtration rates in a large observational cohort. Cooper D. Carr A. et al. González J. Fux C. Smith DE. 18:2269-76. DeJesus E. et al. Denver. 323:1009-14. non-inferiority trial. in combination with zidovudine and efavirenz. Herrera G. Van Rompaey S. Once-daily versus twice-daily lamivudine. Ribera E. Bernasconi E. AIDS 2001. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. Perry CM. 63:189-96. Abstract 576. Patel P et al. emtricitabine. Murphy RL. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz. or both in HIV-positive patients with 200 to 500 CD4+ cells per cubic millimeter. Abstract 834. 112:727-37. 348: 283-91. Jemsek J. 15:1517-26. 343:871-81. Auch eine „Schaukeltherapie“ mit regelmäßigem Wechsel von einem Backbone zum anderen kann derzeit nicht empfohlen werden. Rozenbaum W. lamivudine and efavirenz versus zidovudine. lamivudine. DeJesus E. lamivudine and efavirenz for the initial treatment of HIV-infected patients from the Spanish VACH cohort. CID 2004. J AIDS 2008.

Clotet B. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500/ul. . et al. 9:463-469. John M. et al. Risk of myocardial infarction with exposure to specific ARV from the PI. Mallal S. Back D. lamivudine. Abstract 779. N Engl J Med 1996. et al. Mokrzycki MH. 354:251-60. Karras A. James IR. et al. Mauss S. Ruiz L. Randomized. Harrigan PR Stone C. Havlir DV. Tierney C. AIDS 1995. A dose comparison study of didanosine in patients with very advanced HIV infection who are intolerant to or clinically deteriorate on zidovudine. Shikuma CM. safety and adherence results. et al. Berger F. McKinnon EJ. Hessenthaler SM. et al. JAMA 2004. 14:1309-1316. et al. Gulick RM. JAIDS 2002. Journot V. Staszewski S. et al. et al. Schmutz G. HIV Med 2002. or didanosine in patients with HIV-1 infection. Martinez-Picado J. Gallant JE. The impact of the M184V substitution in HIV-1 reverse transcriptase on treatment response. et al. AIDS 2002. DeJesus E. and efavirenz vs. Molina JM. stavudine. DeJesus E. et al. Winston JA. 38:263-270. Friedland GH. Hetherington S. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. Mosteller M. J Infect Dis 2000. Galli M. compared with nucleoside reverse-transcriptase inhibitor treatment. et al. AIDS 2001. 4th IAS 2007. Chronic hyperlactatemia in HIV-infected patients taking ART. 182: 321-5. J Infect Dis 2005. Cotte L. 36:1070-1073 Katlama C. Marschner I. AIDS 2000. Menning M. Substanzklassen. Katlama C. placebo-controlled trial. et a. CID 2000. The 3-year renal safety of a tenofovir disoproxil fumarate vs. Ridolfo AL. Negredo E. 22:2155-63. Moore CB. J Infect Dis 1999. Griffin P. Lancet 2002. Mathias AA. Kaul S. Arranz JA. Fanconi syndrome. McKinnon EJ. Palacios R. Substitution of nevirapine. Medikamentenübersicht 99 Gallant JE. CID 2004. Voetsch A. Changes in renal function associated with tenofovir disoproxil fumarate treatment. N Engl J Med 2004. et al. and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a protease inhibitor-based regimen: a randomized trial. 350:1850-1861. Resistance profile of the HIV type 1 reverse transcriptase inhibitor abacavir (1592U89) after monotherapy and combination therapy. abacavir plus lamivudine (Kivexa) in patients with virologic suppression receiving a lamivudine containing HAART: the BICOMBO study. Clin Infect Dis 2005. and NRTI drug classes: the D:A:D study. Hanson D. Sustained improvement of dyslipidaemia in HAART-treated patients replacing stavudine with tenofovir. Lafaurie M. Keruly JC. John M. Lang S. 191:830-9. Heffelfinger J. Fenske S. 180: 351-8. 15: 1379-88. et al. Risk factors for the HIV-associated lipodystrophy syndrome in a closed cohort of patients after 3 years of antiretroviral treatment. 3:135-45. et al. Ribaudo HJ. Chene G. et al. and nephrogenic diabetes insipidus. Changes in mitochondrial DNA in peripheral blood mononuclear cells from HIV-infected patients with lipoatrophy randomized to receive abacavir. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. controlled. Descamps D. HIV Medicine 2003. Efficacy and safety of NRTIs switch to tenofovir plus emtricitabine (vs. et al. NNRTI. Hinkle J. 133:192-6. James IR. Staszewski S. 30:198-200. Podzamczer D.46:167-73. Reiss P. Kuritzkes DR. 1592) in antiretroviral therapy-experienced patients: results from a randomized. efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. N Engl J Med 2006. AIDS 2000. et al. AIDS 1999. Antiretroviral therapy with tenofovir is associated with mild renal dysfunction. 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. Ann Intern Med 2003. Montréal. Clin Infect Dis 2003. zidovudine. Bennett K. Martinez E. 139: 81-9. HIV Med 2002. trial. The role of abacavir (ABC. Plettenberg A. Antivir Ther 2003. et al. Renal impairment associated with the use of tenofovir. J Infect Dis 2004. Gallant JE. Ward DJ. Gallant JE. Carr A. AIDS 2003. Mallal S. Pozniak AL. Cooper DA. Lactic acidosis associated with stavudine administration: a report of 5 cases. Worm S. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir-lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy. J Acquir Immune Defic Syndr 2007. 358:568-79. 364:65-7. Adorni F. Arribas JR. et al. 13th CROI 2006. Hughes MD. et al. 335:1081-90. 17: 971-979 Martinez E. 3:49-55. Lactic acidosis and hepatic steatosis associated with use of stavudine: report of four cases. et al. emtricitabine. Mauss S. Lamivudine in combination with zidovudine. Miller KD. Wolf E. Gahan ME. Sydney. Morand-Joubert L. AIDS 2006. 359:1121-2. 13:685-94. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIV-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. Corzillius M. Milinkovic A. Arnaiz JA. 292: 191-201. Molina JM. 190:688-92. Wood LV. double-blind. Johnson VA. Impact of specific NRTI and PI exposure on the risk of myocardial infarction: a case-control study nested within FHDH ANRS CO4. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. Kewn S. Mary-Krause M. Prospective evaluation of the effects of antiretroviral therapy on body composition in HIV-1-infected men starting therapy. Podzamczer D. Kearney BP. Hoy JF. et al. Abstract 44. Mallon PW. et al. AIDS 2005.2. 40:1194-8. 16:1196-7 Havlir DV. A randomized. JID 2000. didanosine. Montréal. Gilbert PB. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. Loeliger AE. AIDS 2001. de Lazzari E. Gazzard B. 4: 79-86. Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir. et al. 349:1036-46. Hughes AR. 359:727-32. Miller V. 33: 29-33. James IR. Ferchal F. Harris C. N Eng J Med 2003. 16th CROI 2009. Parish MA. Martinez E. et al. 8:163-71. Intracellular carbovir triphosphate levels in patients taking abacavir once a day. and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reversetranscriptase inhibitor abacavir. Katzenstein DA. McComsey GA. Matheron S. et al. Lange JM. HLA-DR7. Carr A. 15: 717-23. et al. May H. John M. Witt C. Tenofovir-related nephrotoxicity in HIV-infected patients: three cases of renal failure. Triple nucleoside combination zidovudine/lamivudine/abacavir versus zidovudine/lamivudine/ nelfinavir as firstline therapy in HIV-1-infected adults: a randomized trial. Lancet 2002. The ALBI trial: a randomized controlled trial comparing stavudine plus didanosine with zidovudine plus lamivudine and a regimen alternating both combinations in previously untreated patients infected with HIV. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Association between presence of HLA-B*5701. 14:781-789. Arasteh K. Tenofovir DF. Furco A. double-blind. Harris M. Mallal SA. Moore RD. Abstract 43LB. Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection. JAIDS 2003. Jablonowski H. et al. 29: 21-31. and efavirenz for HIV. Ann Intern Med 2000. N Engl J Med 2008. Cameron M. et al. Llibre JM. Bioequivalence of efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate single-tablet regimen. LB16th CROI 2009. Hui J. Abstract WESS102. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. Stark T. Hammer SM. 20:1407-14. et al. AIDS 2008. Denver. et al. 19:93-5. Lancet 2004. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3year randomized trial. Nolan D. et al. Moore CB. a thymidine analogue-containing regimen in antiretroviral-naive patients. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Lundgren J. et al. Phillips E. Carosi G. Domingo P. Boue F. Miller J. 181:912-920. et al. Simplification therapy with once-daily emtricitabine.

Reiss P. and zidovudine in HIV infection. AIDS 2002. 43: 535-40. et al. Lancet 2004. Gallant JE. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. Tierney C. A 48 week. J Infect Dis 2005. A comparison of stavudine plus lamivudine versus zidovudine plus lamivudine in combination with indinavir in antiretroviral naive individuals with HIV infection: selection of thymidine analog regimen therapy (START I). Squires K. 15th CROI 2008.188:1652-8. 349: 2293-303. DeJesus E. J AIDS 2006 Nov 9. Selective inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by an antiviral inhibitor. J Antimicrob Chemother 2009 Mar 19. 371:1417-1426. and morphologic changes--a 96-week analysis. randomized. Sabin CA. et al. et al. 349: 2304-15.8:381-90. Cahn P. Acute renal failure associated with tenofovir treatment in a patient with AIDS. Raffi F. Wakeford C. Renal tubular dysfunction associated with tenofovir therapy: report of 7 cases. J Inf Dis 2002. Abacavir and cardiovascular risk. AIDS 2006. Moyle G. AIDS 2003. Collins G. Mommeja-Marin H. et al. J AIDS 2003. et al. randomized. Johnson KA. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week. 20:2043-50. et al. Baldwin C. Gulick R. Smith K. Ha B. Abstract 777. Taburet AM. Lancet 2008. Aries SP. SMART. Sanchez P. Boston. et al. Schooley RT. 273:27250-8. 292:180-9. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy. et al. Cahn P. Shafer RW. Saag MS. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Hafner R. Efficacy and safety of abacavir/lamivudine compared to tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir) through 48 weeks in the HEAT study. 48th ICAAC 2008. et al. 40:422-7. Washington. J AIDS 2005. Sax P. Hirschel B. Chazallon C. Montaner J. et al. Kim C. . open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. Smeaton LM. double-blind. Abstract THAB0304. Volberding PA. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. 13th CROI 2006. Podzamczer D. Lazzarin A. 37:e41-3. Rousseau FS. Cassetti I. et al. De Gruttola V. Efficacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a randomized trial. Abstract 774. Schaaf B. Thompson M. Prospective randomized trial of emtricitabine versus lamivudine short-term monotherapy in HIVinfected patients. Bis PMPA. Srinivas RV. SEAL). Pierone G. XVII IAC 2008. AIDS 1997. Squires K. et al. Pappa K. 364:8-10. et al. J AIDS 2005. Weber R.000c/mL by endpoint used in ACTG5202. N Engl J Med 2001. lamivudine. Shafer RW. et al. Rozenbaum W. CID 2003. 191:840-7.000c/mL and <100. Ferrer E. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. 139: 313-320. 42:612-7. Young B. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviralnaive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. 335:1099-1106. Suleiman JM. 36:e131-3. Mexico. Kramme E. 6:135-42. Langroudi B. zidovudineexperienced patients. Staszewski S. N Engl J Med 2003. 16:1257-63. Pozniak AL. Rouanet I. Squires KE. Ann Int Med 1997. Patel P. et al. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebocontrolled trial. et al. N Engl J Med 1990. Marcelin AG. Ruane P. Ann Int Med 2003. Worm SW. Mexico City. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. 11:477-483. Abstract THAB0303. et al. Abstract H-1250a. AIDS 2008. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Tebas P. Cartledge J. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir. Katlama C. 344:984-96. Keiser P. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. Liao Q. Pozniak AL. 33: 22-28. Saravolatz LD Winslow DL. Haubrich R. Antiviral Therapy 2001. 322:941-9. et al. Murphy RL. Spruance SL. Reductions in HIV-1 disease progression for zidovudine/lamivudine relative to control treatments: a meta-analysis of controlled trials. Gallicano KD. et al. Tenofovir disoproxil fumarate in nucleoside-resistant HIV-1 infection. XVII IAC 2008. N Engl J Med 2003. HIV Clin Trials 2007. Fine D. 14: 1591-600. Shaefer M. controlled trial. Dejesus E. 285: 1155-1163. JAMA 2001. Treatment intensification with abacavir in HIV-infected patients with at least 12 weeks previous lamivudine/zidovudine treatment. Miller Fisher variant of Guillain-Barre syndrome associated with lactic acidosis and stavudine therapy. Lagakos SW. Hill-Zabala C. AIDS 2000. 17:987-99. et al. J AIDS 2006. et al. et al. et al. Massip P. Zhang J. Van Leeuwen R. Anti-HIV activity and cellular metabolism of a potential prodrug of the acyclic nucleoside phosphonate 9-R-(2PMPA). Shah SS. Mandalia S. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIV-infected adults: a randomized equivalence trial. Piketty C. New Eng J Med 1996. et al.38:417-425. and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic.100 ART Molina JM. Boffito M.000 c/mL. Rodriguez T. Unexpected drug interactions and adverse events with antiretroviral drugs. Abstract 152. JAMA 2004. Montréal. (R)-9-(2-Phosphonylmethoxypropyl)adenine. Robbins GK. Peyriere H. Clinical efficacy of monotherapy with stavudine compared with zidovudine in HIV-infected. et al. D Margolis D. Gazzard BG. Differences in calculated glomerular filtration rate in efavirenz. 16th CROI 2009. Pavie J. Staszewski S. Atazanavir/ritonavir + abacavir/lamivudine in antiretroviral-naive HIV-1 infected HLA-B*5701 negative subjects demonstrates efficacy and safety: the ARIES trial. Reynes J. ACTG 5202: shorter time to virologic failure (VF) with abacavir/lamivudine than tenofovir/emtricitabine as part of combination therapy in treatment-naïve subjects with screening HIV RNA ³100. Piscitelli SC. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients. immunologic. 22:F17-F24. Koch MA. 48:2091-6. Sosa N. Antimicrob Agents Chemother 1998. Denver. Moyle GJ. Bartlett J. 126:355-363. Hernandez J. et al. Pavia AT. J Infect Dis 2003. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. Abacavir and lamivudine fixed-dose combination tablet once daily compared with abacavir and lami-vudine twice daily in HIV-infected patients over 48 weeks (ESS30008. DeJesus E. Tenofovir disoproxil fumarate. Brothers B. McGowan JP. Hill AM. Collier A. Myers RA. emtricitabine. DC. Mellors JW.or tenofovir-treated adults in ESS40006. 185:1251-1260. et al. Moyle GJ. Moyle G. Robbins BL. Abacavir/lamivudine (ABC/3TC) shows robust virologic responses in ART-naïve patients for baseline (BL) viral loads (VL) of ≥ 100. double-blind study. Suo Z. et al. Sabin CA. J Biol Chem 1998. Opravil M. Katlama C. Zidovudine alone or in combination with didanosine or zalcitabine in HIV-infected patients with the AIDS or fewer than 200 CD4 cells per cubic millimeter. J AIDS 2004. Dejesus E. et al. 35:269-73. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. Valdez JR. Antimicrob Agents Chemother 2004. Clin Infect Dis 2003. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. et al. Interactions between atazanavir-ritonavir and tenofovir in heavily pretreated human immunodeficiency virusinfected patients. et al. A randomized. et al. Tebas P. Robbins GK.

wenn sie mit Nukleosidanaloga kombiniert werden. Es ändert sich immunologisch-virologisch nichts (Piketty 2004). dass eine funktionelle Monotherapie mit NNRTIs. Zwar zeigten Studien wie ACTG 241 oder INCAS schon früh die Überlegenheit einer Dreifach. Diese kann nun weniger Nukleoside binden. sondern binden direkt und nicht-kompetitiv an das Enzym in einem Bereich. die im Rahmen einer Transmissionsprophylaxe nur einmalig Nevirapin eingenommen hatte. Es wurden inzwischen sogar Resistenzen bei Müttern beschrieben. Deswegen sollten NNRTIs einige Tage vor den übrigen Medikamenten abgesetzt werden. Die rasche Resistenzentwicklung spiegelt sich auch in der zunehmenden Zahl primär übertragener Resistenzen wider: In 2001/2002 war in Europa bei fast 10 % aller akut Infizierten eine NNRTIResistenz nachweisbar (Wensing 2005). Substanzklassen. also das bloße Hinzufügen zu einem versagenden Regime. praktisch wirkungslos ist.gegenüber einer Zweifach-Nukes-Therapie (D’Aquila 1996. NNRTIs müssen im Gegensatz zu den NRTIs nicht erst von der Zelle aktiviert werden. Die NNRTI-Resistenz kommt schneller als man denkt! Möglicherweise wird dies durch die lange Halbwertszeit begünstigt (Muro 2005). Trotz der Resistenzprobleme hat sich jedoch gezeigt. weil die Replikationsfähigkeit von HIV durch NNRTIMutationen nicht reduziert wird wie bei einigen PI. braucht ein NNRTI nicht begonnen oder fortgeführt werden. Dies lag an der früh gemachten Beobachtung. Dadurch wird ein Komplex gebildet. dass NNRTIs sehr effektiv sind. ist die Kreuzresistenz so gut wie sicher: Eine Punktmutation an der Position 103 (K103N) der hydrophoben Bindungsstelle genügt. Podzamczer 2002. Auch konnte man anfangs mit der problematischen Resistenzentwicklung nicht richtig umgehen: Die Gefahr von Resistenzen ist nicht nur sehr hoch. der nahe an der Substratbindungsstelle für Nukleoside liegt. NNRTIs sind jedoch keine „falschen“ Bausteine. die Virusreplikation gehemmt. doch war der „Start“ der NNRTIs eher zögerlich und bei weitem nicht so medienwirksam wie die Einführung der PIs. wenn nicht sogar überlegen (Staszewski 1999. durch den eine katalytisch aktive Bindungsstelle der Reversen Transkriptase blockiert wird. die Polymerisation wird deutlich verlangsamt. Conway 2000). Robbins 2003). Resistenzen können auch sehr schnell auftreten. Jourdain 2004.oder NRTI-Mutationen. wenn eine Therapiepause notwendig wird (siehe Kapitel Therapiepausen). Medikamentenübersicht 101 Nicht-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Wirkungsweise NNRTIs wurden 1990 erstmals beschrieben. Zielenzym ist wie bei den Nukleosidanaloga das Enzym Reverse Transkriptase. In großen Studien lag die Rate der NNRTI-Mutationen nach einer zum Teil einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-Prophylaxe zwischen 14 und besorgniserregenden 65 % (Cunningham 2002. Torre 2001. Raboud 1999.2. sie bedeuten zudem fast immer eine Resistenz gegen die gesamte Klasse. In ihrer immunologischvirologischen Wirkung sind NNRTIs den PIs bei therapienaiven Patienten mindestens gleichwertig. Studien wie ACTG 5192 oder FIRST scheinen die Überlegenheit noch zu untermauern (MacArthur 2006. Delavirdin und Efavirenz kamen zwischen 1996 und 1998 auf den Markt. Ist sie einmal da. Die drei NNRTIs Nevirapin. Johnson 2005). . Wird bei insuffizienter Virussuppression zu lange gewartet. Riddler 2008).

Die Hepatotoxizität im Once-DailyArm mit Nevirapin wurde allerdings fast ausschließlich in einem einzigen thailändischen Zentrum beobachtet (Storfer 2005). Bis heute gibt es keine Studie. die eine Überlegenheit von Efavirenz suggerierten (Phillips 2001. Auch in einer Substudie der randomisierten FIRST-Studie gab es keine Unterschiede zwischen Efavirenz und Nevirapin hinsichtlich der virologischen Effektivität (van den Berg 2008). einem ersten Zweitgenerations-NNRTI. Bei der Kombination von Efavirenz mit Saquinavir bzw. Lopinavir sind die Interaktionen so stark. dass Dosisanpassungen von Efavirenz notwendig sind. Cozzi-Lepri 2002. In 2NN („The Double Non-Nucleoside Study“) wurden Nevirapin und Efavirenz erstmals in einer großen randomisierten Studie verglichen (Van Leth 2004). gibt es nun endlich auch eine Option bei NNRTI-Resistenzen. dafür wurden die Lipide durch Nevirapin günstiger beeinflusst. aber auch Switch-Studien wie NEFA (Martinez 2003) zeigen. FIRST.102 ART Allerdings ist im Gegensatz zu den PIs ein klinischer Benefit durch die NNRTIs bislang nicht bewiesen. Auch ist der Effekt der NNRTIs bei vorbehandelten Patienten wahrscheinlich etwas schwächer im Vergleich zu den PIs (Yazdanpanah 2004). dass bei der Wahl zwischen Nevirapin und Efavirenz vor allem Nebenwirkungsprofile (siehe unten) und patientenspezifische Faktoren berücksichtigt werden sollten (Review: Sheran 2005). Im Nevirapin-Arm mit 1 x 400 mg waren zudem schwere hepatische Nebenwirkungen häufiger als im Efavirenz-Arm. unten) und Etravirin noch als Salvage-Substanz fungiert. dass Nevirapin und Efavirenz ein wichtiger Bestandteil antiretroviraler Therapien geworden sind und vielerorts den PIs den Rang abgelaufen haben. die eindeutig gezeigt hat. In einer unlängst veröffentlichten randomisierten Studie war unter Once-Daily Nevirapin keine erhöhte Hepatotoxizität zu beobachten (Podzamczer 2008). Die geringe Pillenzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen. der Anfang 2008 in den USA und im September 2008 auch in Europa zugelassen wurde. Efavirenz 1 x 600 mg oder Efavirenz 1 x 800 mg plus Nevirapin 1 x 400 mg. Insgesamt 1. Mit Etravirin. Nevirapin 2 x 200 mg. und zur Zulassung führten ausschließlich SurrogatmarkerStudien. stehen Nevirapin und Efavirenz gleichberechtigt nebeneinander. was vor allem auf die erhöhte Toxizität in letzterem zurückzuführen war. Während Delavirdin heute aus diversen Gründen keine Rolle spielt (s. Efavirenz sowohl Induktor als auch Inhibitor der Cytochrom-P-450-Isoenzyme. . 2NN. Kohortenstudien. Teilweise war die antivirale Wirksamkeit sogar besser als unter dem fortgesetzten PI-Regime (siehe das Kapitel Wann umstellen). Nevirapin ist ein Induktor. Der einzige signifikante virologische Unterschied war ein Vorteil des Efavirenz-Arms gegenüber dem Doppel-NNRTI-Arm.216 Patienten erhielten zu einem Backbone aus D4T+3TC jeweils entweder Nevirapin 1 x 400 mg. dass bei guter virologischer Suppression der Wechsel von einem PI auf einen NNRTI möglich ist. dass ein NNRTI effektiver ist als die anderen. So haben viele randomisierte Studien gezeigt. sind angesichts heterogener Patientengruppen kaum verwertbar. van den Berg 2008). Bei therapienaiven Patienten dürften die Unterschiede klein sein (Nunez 2002). Sowohl Nevirapin als auch Efavirenz werden durch das Cytochrom P450-System metabolisiert.

Bei Patienten mit guter Virussuppression zeigte sich durch die Einmalgabe keine erhöhte Hepatotoxizität bei vergleichbarer Wirkung (Podzamczer 2009). Nevirapin ist langfristig sehr gut verträglich und wirkt sich günstig auf das Lipidprofil aus (Van der Valk 2001. In randomisierten Studien wurde Nevirapin vor allem gegen PIs getestet.2. Für Frauen mit CD4-Zellen über 250/ l ist das Risiko 12-fach erhöht (11 % versus 0. wenn beides vorliegt! Bei Rash wird ein Abbruch schon bei leicht erhöhten Transaminasen (> 2-facher Normwert) empfohlen. bei Männern steigt das Risiko ab 400 CD4-Zellen/µl (6. . Die Kombination mit AZT+DDI ist die älteste Dreifachkombination überhaupt (Henry 1998. De Lazzari 2008. Ausschlag) tritt in 15-20 % auf und erfordert in bis zu 7 % den Abbruch (Miller 1997). sollte Nevirapin oberhalb dieser Werte nicht begonnen werden. In einer randomisierten Studie verbesserten sich die Lipide nach Ersatz von Efavirenz (Parienti 2007). Aber Vorsicht. Häufig sind dauerhafte γ-GT-Erhöhungen. in der Combine-Studie im Trend etwas besser als Nelfinavir (Podzamczer 2002). Launay 2004). D'Aquila 1996). Van Leth 2004). Knobel 2008). scheint das Risiko auch bei guten CD4-Zellen dagegen eindeutig nicht erhöht zu sein (Mocroft 2007. Ein Exanthem (Rash. Es sollte daher immer einschleichend dosiert und während der ersten 8 Wochen die Transaminasen alle 2 Wochen kontrolliert werden. Wit 2008). Die Einmalgabe ist allerdings bislang nicht zugelassen. Patienten mit chronischen Hepatitiden sind besonders gefährdet. Aktuell läuft mit der ARTEN-Studie ein Vergleich mit geboostertem Atazanavir. in der Schweizer Kohorte war dies bei vorbehandelten Patienten sogar besser als die zweimal tägliche Gabe (Calmy 2008). allerdings kann die Lebertoxizität auch noch später auftreten (Sulkowski 2002). die bei guter Virussupression auf Nevirapin wechseln. Raboud 1999.3 % versus 1. kardiovaskuläre Ereignisse zu verhindern. Ritchie 2006) sind beschrieben.9 %).2 %). van Leth 2004). Wolf 2006. Allerdings kann bislang kein Test eine Unverträglichkeit zuverlässig voraussagen. die selten auch schwer sein kann. Ein erhöhtes Risiko besteht wohl auch bei gutem Immunstatus. Medikamentenübersicht 103 Einzelsubstanzen Nevirapin (Viramune®) war 1997 der erste zugelassene NNRTI. ebenso Frauen mit niedrigem Körpergewicht (Sulkowski 2000. Bei vorbehandelten Patienten. für den Mitte 2009 erste Daten erwartet werden. Substanzklassen. In der Atlantic-Studie war es so effektiv wie Indinavir (van Leeuwen 2003). Aktuell wird in der VERVE-Studie eine Extended-Release-Formulierung von Nevirapin getestet. In 2NN oder Atlantic wurde Nevirapin bereits mit Erfolg so eingesetzt (van Leeuwen 2003. Bei isoliertem Rash oder isolierter Transaminasenerhöhung (bis zu 5-facher Normwert) kann oft weiter behandelt werden. Es lässt sich durch Antihistaminika oder SteroidProphylaxen nicht verhindern (GESIDA 2004. die die Patienten fälschlicherweise dem Verdacht übermäßigen Alkoholkonsums aussetzen können. Nevirapin verursacht in bis zu 20 % eine Leberwerterhöhung. Die Pharmakokinetik erlaubt die einmal tägliche Gabe (Van Heeswijk 2000). Wahrscheinlich gibt es eine genetische Prädisposition – Zusammenhänge mit HLA(Martin 2005) und Drug-Transporter-Genvarianten (Haas 2006. Die ersten 18 Wochen sind kritisch. ist allerdings unklar. Obgleich einige Studien die Assoziation mit dem Immunstatus nicht nachvollziehen konnten (Manfredi 2006. Kappelhoff 2005). deren Launch für 2011 geplant ist. Sanne 2005. Ob dies hilft.

In ACTG 5095 war es besser als Abacavir (Gulick 2004). sondern auch recht schmerzhaft sein kann (Rahim 2004). insbesondere bei Kinderwunsch ist Nevirapin zu bevorzugen. die nicht nur psychisch belastend. Untersuchungen zeigen. In einer Studie berichteten nach vier Wochen 66 % der Patienten über Schwindel. wahrscheinlich sogar besser sind als PIs. Typisch für Efavirenz ist außerdem eine Gynäkomastie. Die Verkehrsfähigkeit kann eingeschränkt sein. Häufigkeit der wichtigsten Nebenwirkungen von Nevirapin und Efavirenz (die Angaben basieren auf diversen. Darüber hinaus gibt es Efavirenz seit 2007 in der fixen Kombination mit Tenofovir und FTC als Atripla®. Bei Frauen in gebärfähigem Alter sollte man sich den Einsatz daher möglichst vermeiden. Zwar bilden sich die Symptome meist zurück. dass NNRTIs bei nicht oder gering vorbehandelten Patienten mindestens gleichwertig. Aufgrund der langen Halbwertszeit ist die Einmalgabe sicher und im Gegensatz zu Nevirapin auch zugelassen. Seitdem wurde Efavirenz in vielen Studien mit anderen Substanzen verglichen und schnitt fast immer gut ab. bei dem gezeigt wurde. Shafer 2003) und in AI424-034 wenigstens so effektiv wie Atazanavir (Squires 2004). Efavirenz sollte dann ersetzt werden. Auch wenn Efavirenz in vielen Leitlinien als ein Medikament der ersten Wahl gilt. obgleich im Efavirenz-Arm häufiger Resistenzmutationen beobachtet wurden (Riddler 2008). ist es nicht ohne Probleme. auch ist ein Einschleichen der Dosis nicht notwendig. doch können sie bei etwa einem Fünftel persistieren (Lochet 2003). in ACTG 384 besser als Nelfinavir (Robbins 2003. Um diese zu „verschlafen“. Efavirenz abends einzunehmen. Die Lipide werden nicht so günstig beeinflusst wie unter Nevirapin (Parienti 2007).3. Die 006-Studie zeigte die Überlegenheit gegenüber Indinavir (Staszewski 1999).104 ART Efavirenz (Sustiva®) war der dritte NNRTI und der erste. Typisch sind (meist) moderate ZNS-Störungen. Kontraindiziert ist Efavirenz zudem in der Schwangerschaft. in diesem Kapitel zitierten Studien) Nevirapin Efavirenz ZNS-Nebenwirkungen Selten 58-66 % Schwere ZNS-Nebenwirkungen sehr selten 5-7 % Hepatotoxizität 17 % 8% Teratogenität nein Ja Dyslipidämie nein häufig Gynäkomastie nein gelegentlich Rash – Ausschlag 15 % 5% . Wyen 2008). und es scheint eine genetische Prädisposition vor allem bei afrikanischen Patienten zu geben (Haas 2004. 48 % über abnormale Träume. Die Beschwerden korrelieren wahrscheinlich mit hohen Plasmaspiegeln (Marzolini 2001). Die ZNS-Störungen manifestieren sich als Schwindel und Benommenheit („dizzyness“). sollten Patienten angewiesen werden. aber auch als sehr lebhafte oder gar Alpträume. da die Therapie sonst oft abgebrochen wird. Patienten im Schichtdienst sollten eher kein Efavirenz einnehmen. 37 % über Benommenheit und 35 % über Schlafstörungen (Fumaz 2002). Tabelle 2. In ACTG 5192 zeichnet sich eine Überlegenheit gegenüber Lopinavir/r ab. dass Efavirenz die Schlafarchitektur stört (Gallego 2004). Im Vergleich zu Nevirapin gibt es dafür seltener Leberprobleme.

Bei NRTI.203 Patienten mit Therapieversagen. TMC 125) von Tibotec bzw. In den DUET-Studien war die Verträglichkeit mit der von Plazebo vergleichbar. Mutationen an der Bindungsstelle des Enzyms können so der Bindung und damit der Wirkung weniger etwas anhaben (Das 2004). In C233.und NNRTI-Resistenzen reicht es nicht. die inzwischen deutlich verbessert wurde (Kakuda 2008). Etravirin wirkt gut gegen Wildtypen und klassische NNRTI-Resistenzmutationen wie K103N (Andries 2004). bei NNRTI-Mutationen waren es noch 0.und PI-Mutationen. Wie alle anderen antiretroviralen Medikamente benötigt auch Etravirin weitere aktive Substanzen. Die Wirkung ist jedoch nicht unbegrenzt. Johnson & Johnson ist ein Diarylpyrimidin-(DAPY)-Analogon und der erste Zweitgenerations-NNRTI. Außerdem zeigte die verwendete Formulierung von Etravirin eine geringe Bioverfügbarkeit. Medikamentenübersicht 105 Etravirin (Intelence®. Eine weitere Phase II-Studie (C227) brachte einen ersten Rückschlag: in dieser wurde Etravirin gegen einen vom Behandler ausgewählten PI bei 116 Patienten mit NNRTI-Versagen verglichen. da Etravirin signifikant unterlegen war (Ruxrungtham 2008). um die Resorption zu erhöhen. einer Phase II-Studie an 199 vorbehandelten Patienten mit NNRTI. dass die Baseline-Resistenzen in dieser Studie zahlreicher als erwartet gewesen wären. Lediglich der für NNRTIs typische Rash wurde öfter beobachtet (17 versus 9 %). Seitens Tibotecs wurde argumentiert. Relevante Interaktionen mit Methadon oder antiretroviralen Substanzen scheint es nicht zu geben.89 Logstufen (Gazzard 2003). Substanzklassen. Insgesamt ist Etravirin also eine wichtige. Die in 2008 erteilte Zulassung beschränkt sich auf vorbehandelte Patienten mit geboosterten PI-Regimen. Allerdings nahm die Wirkung mit zunehmenden NNRTI-Resistenzen deutlich ab. einer NNRTI-Resistenz und mindestens drei primären PI-Resistenzen entweder Etravirin oder Plazebo.99 Logstufen nach einer Woche (Gruzdev 2003). Zur Zulassung von Etravirin führten zwei identische Phase III-Studien (DUET-1 und -2). Etravirin mit neuen oder recycelten NRTIs zu kombinieren . Nach 24 Wochen erreichten mehr Patienten unter Etravirin eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (56 versus 39 % in DUET-1. Allerdings nahm auch in den DUET-Studien die Wirkung mit zunehmender Zahl bestehender NNRTI-Mutationen ab (Vingerhoets 2007). da Etravirin durch Konformationsänderungen flexibel an die Reverse Transkriptase binden kann (Vingerhoets 2005). 62 versus 44 % in DUET-2). Vertragen wurde Etravirin gut (Cohen 2009). Die Dosis liegt bei täglich 400 mg (2 mal täglich 2 Tabletten zu je 100 mg). In Phase I/II-Studien senkte Etravirin die Viruslast bei therapienaiven Patienten um 1. wenn es mit Tipranavir kombiniert wird (Kakuda 2006). lag die Viruslast nach 48 Wochen signifikant niedriger als unter Plazebo (TMC125 Writing Group 2007).2. allerdings war er meist mild. In diesen erhielten insgesamt 1. gut verträgliche Option bei vorbehandelten Patienten mit NNRTI-Resistenzen. Die Resistenz-Barriere liegt offenbar höher als für andere NNRTIs. .es sollte daher immer mit einem geboosterten PI kombiniert werden. die mit einer Mahlzeit eingenommen werden sollte. Zusätzlich wurden mindestens zwei vom Behandler ausgewählten NRTIs sowie optional T-20 gegeben. kombiniert jeweils mit Darunavir (Lazzarin 2007. mit einer Ausnahme: so sinken die Etravirin-Spiegel signifikant. Eine gepoolte Auswertung ergab sogar einen klinischen Benefit hinsichtlich opportunistischer Infektionen und Todesfälle (Hirschel 2007). um nicht schnell verbrannt zu werden. Madruga 2007). Sie wurde vorzeitig abgebrochen.

Hirschel B. Assessment of cetirizine. Guelar A. Shikuma CM. double-blind. et al. 350:1850-1861. Delavirdin erhöht die Plasmaspiegel diverser PIs (Harris 2002). DUET-1 study group. DUET-2 study group. 38:e66-72. Azijn H. van Leth F. Andersen JW. et al. et al. 37:1276-1281. to prevent cutaneous reactions to nevirapine therapy: results of the viramune-zyrtec double-blind. Doubovskaya E. del Rio R. Berger DS. 351:229-40. AIDS 2006. Perneger T. HIV Med 2003. et al. Ribaudo HJ. N Engl J Med 2004. an antihistamine.19:339-49. 185: 1062-9. GESIDA 26/02 Study Group. J Infect Dis 2002. 38:430-2. Blick G. placebo-controlled trial. Clin Infect Dis. Nolan D. 370:3-5. J AIDS 2002. J Infect Dis 2005. Johnson JA.47:2550-60. et al. Haas DW. Johnson VA. 370:29-38. Rakhmanova A. AIDS 2003. Lancet 2006. 10:489-98. . 370:39-48. double-blind. Long-term assessment of neuropsychiatric adverse reactions associated with efavirenz. Conway B. 20:2233-6. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised. Grinsztejn B. Phillips AN. Lochet P. 29:244-53. Literatur zu NNRTIs Andries K. N Engl J Med 2004. or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Knobel H. et al. Intrapartum exposure to nevirapine and subsequent maternal responses to nevirapine-based antiretroviral therapy. Lange J. Haas DW. Risk of side effects associated with the use of nevirapine in treatment-naïve patients. AIDS 2004. JID 2002. Single. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. A randomized. Peng G. Gazzard BG. Rosenbaum W. Jourdain G. Failure of Cetirizine to prevent nevirapine-associated rash: a double-blind placebo-controlled trial for the GESIDA 26/01 Study. J Med Chem 2004.and multiple-dose pharmacokinetics of etravirine administered as two different formulations in HIV-1-infected patients. AIDS 2002.106 ART Delavirdin (Rescriptor®) war im April 1997 der zweite von der FDA zugelassene NNRTI. Man sollte die Verschreibung begründen können – Delavirdin ist in Europa nicht zugelassen. 2000.) study. et al. Montaner JS. Kakuda TN. two-drug. et al. Initial therapy with protease inhibitor-sparing regimens: evaluation of nevirapine and delavirdine. AIDS 2005. Robinson PA. et al. HIV-1 infected subjects. James I. Delavirdine increases drug exposure of ritonavir-boosted protease inhibitors. et al.A. et al. 9:221-6. 186:181-8. 4:62-6. Gulick RM. Peyriere H. Lotthe A. emotional status. Lancet 2007. Bartlett JA. Cozzi-Lepri A. Analyzing sleep abnormalities in HIV-infected patients treated with Efavirenz. 19:97-9. et al. Clin Infect Dis 2004. Tuldra A. protease inhibitors. Lancet 2007. et al. d'Arminio Monforte A. et al. Kim RB. Antivir Ther 2008. León A. zidovudine. MacArthur RD.17: 2487-94. Workman C. Virologic and immunologic response to regimens containing nevirapine or efavirenz in combination with 2 nucleoside analogues in the I. Lazzarin A. TMC125. Tierney C.Co. Ngo-Giang-Huong N. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised. et al. Dabei dürfte Delavirdin etwa so effektiv sein wie die anderen NNRTIs (Conway 2000). Le Coeur S. Martin AM. Calmy A. O'Shaughnessy M. J AIDS Hum Retrovirol 1998.N. J Acquir Immune Defic Syndr 2004. Erice A. a novel next-generation nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor active against nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor-resistant human immunodeficiency virus type 1. 368:2125-35. A randomized. Pharmacogenetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult ACTG collaboration. next-generation NNRTI. 124:1019-30. Harris M. Nevirapine versus efavirenz in 742 patients: no link of liver toxicity with female sex. Development of resistance mutations in women receiving standard antiretroviral therapy who received intrapartum nevirapine to prevent perinatal HIV type 1 transmission: a substudy of pediatric ACTG 316. Suppl 2:S130-4. for 7 days in HIV-1 infected individuals with NNRTI resistance. Quality of life. a collaborative cohort study. Barreiro P. Boukli N. Kappelhoff BS. et al. Roudiere L. Henry K. Calza L. Lancet 2007. Clin Infect Dis 2004. et al. Clark AD Jr. and alternating drug) for the treatment of advanced AIDS. Cohen CJ. Das K. HIV Med 2008. AIDS 2003. Boston. Schöller-Gyüre M. et al. 23:423-6. Wegen der Pillenzahl und einer dreimal am Tag notwendigen Einnahme wird Delavirdin jedoch kaum verordnet. No patient left behind--better treatments for resistant HIV infection. D'Aquila RT. An open-label assessment of TMC 125 . et al. Manfredi R. 15th CROI 2008. A comparison of three HAART strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.17:F49-54. Madruga JV.new. Alexander C. 1999 lehnte die EMEA einen Antrag wegen nicht ausreichender Wirksamkeitsdaten ab. 13:655-61. Abstract 786. Clotet B. Arnaiz JA. Chaix ML. Rekacewicz C. De Lazzari E. controlled. Predisposition to nevirapine hypersensitivity associated with HLA-DRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. with respect to gender and CD4 cell count. Cahn P. and a baseline CD4 cell count greater than 250 cells/microl. Pozniak AL. Clin Infect Dis 2006. Antimicrob Agents Chemother 2004. Montero M. 9:14-8. and adherence of HIV-1-infected patients treated with efavirenz versus PIcontaining regimens. Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects: an Adult AIDS Clinical Trials Group study. Launay O. et al. 43:783-6. Ribaudo HJ. Hughes MD. Nevirapine administered once daily is as efficient as a twice-daily dosing. Ann Intern Med 1996. et al. placebo-controlled trial. Wahrscheinlich sind Exantheme (30 %) häufiger. HIV Med 2008. Campbell T. double-blind. Lewi PJ. placebo-controlled trial. double-blind study comparing the survival benefit of four different reverse transcriptase inhibitor therapies (three-drug. and didanosine compared with zidovudine and didanosine in patients with HIV-1 infection. et al. Li JF. et al. Are adverse events of nevirapine and efavirenz related to plasma concentrations? Antivir Ther 2005. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related NNRTIs that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants. et al. et al. placebo-controlled trial of TMC125 as 7-day monotherapy in antiretroviral naive. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in treatment-experienced HIV-1-infected patients: 48-week results of a phase IIb trial. Gallego L. Nguyen A. 48:4680-6. Diesen Booster-Effekt zu nutzen hat sich jedoch nicht durchgesetzt. Nevirapine. Novak RM. Fumaz CR. Thielemans T. et al. Gruzdev B. 16: 798-9. AIDS 2009. Emergence of drug-resistant hiv-1 after intrapartum administration of single-dose nevirapine is substantially underestimated. Morris L. Ferrer MJ. Cunningham CK. ACTG 193A. et al. Hepatotoxicity of nevirapine in virologically suppressed patients according to gender and CD4 cell counts.18:2391-2400. 192:16-23.

Drug transporter and metabolizing enzyme gene variants and nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Hendra H. TMC125-C223 Writing Group. Ritchie MD. AIDS 2001. Nevirapine-associated hepatotoxicity: no increased risk for females or high CD4 count in a single-centre HIV cohort. Antivir Ther 2007. 43:779-82. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1-infected patients. et al. Dublin. Meta-analysis of two randomized controlled trials comparing combined zidovudine and didanosine therapy with combined zidovudine. Risk of discontinuation of nevirapine due to toxicities in antiretroviral-naive and -experienced HIV-infected patients with high and low CD4+ T-cell counts. Torre D. et al. Hinkle J. Virologic. Pradier C. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. et al. JAMA 2000. 358:2095-106. and nevirapine therapy in patients with HIV. NNRTI-experienced patients: study TMC125-C227. et al. Analysis of hepatic events within the 2NN study: controlling for ethnicity and CD4+ count at initiation of nevirapine therapy. Hullsiek KH. et al. Staszewski S. Vingerhoets J. et al. 15: 2407-14. AIDS 2001. Arnaiz JA. Telenti A. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. efavirenz plus indinavir. Moore RD. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenz-containing antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B infections. Clinical efficacy of antiretroviral combination therapy based on protease inhibitors or NNRTIs: indirect comparison of controlled trials. 9:883-96. 46th ICAAC 2006. DiRienzo AG. HIV Clin Trials 2002. Vogel M. Olmo M. Lazzarin A. Martin-Carbonero L. 11 (suppl A): S157-164. 10th EACS 2005. clinical. Decosterd LA. J Infect Dis 2005. Van der Valk M. N Engl J Med 2008. Nevirapine plasma concentrations are still detectable after more than 2 weeks in the majority of women receiving single-dose nevirapine: implications for intervention studies. et al. Clin Infect Dis 2007. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Ruxrungtham K.2. et al. Podzamczer D. Substitution of nevirapine. 35:182-9. Clin Infect Dis 2008. Sanne I. Hepatology 2002. INCAS study team. Thomas DL. Shafer RW. Antivir Ther 2002. Peeters M. et al. Storfer S. Sanz J. J AIDS 2004. BMJ 2004. et al. 14:23-4. Clin Infect Dis 2006. Staszewski S. Viral load outcome of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly antiretroviralexperienced patients. 14:F77-82. 283: 74-80. Impact of reverse transcriptase resistance on the efficacy of TMC125 (etravirine) with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors in protease inhibitor-naïve. didanosine. Wensing AM. Ferrer E. open-label study in HIV-infected naive individuals. HIV Clin Trials 2008. et al. the 2NN Study. The NNRTIs efavirenz and nevirapine in the treatment of HIV. Podzamczer D.15:2385-95. San Francisco. 21:F1-10. van de Vijver DA. Droste JA. and resistance outcomes from a long-term comparison of efavirenz-based versus nevirapine-based antiretroviral regimens as initial therapy in HIV-1-infected persons. Abstract PE9. and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. Boucher CAB. Impact of CYP2B6 983T>C polymorphism on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor plasma concentrations in HIV-infected patients. Van Leth F. Phair JP. Vingerhoets J. NEJM 1999. safety. et al. Van Leeuwen R. et al. Latiff GH. Biollaz J. plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial. Soriano V. Medikamentenübersicht 107 Martinez E. Angarano G.79:12773-82. et al. 349: 2304-15.12:S34. Veldkamp AI. Katlama C. Speranza F. Murphy RL. Weber R. Dose escalation or immediate full dose when switching from efavirenz to nevirapine-based highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected individuals? AIDS 2004. efavirenz. 349:1036-46. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine. compared with treatment-naive patients: the ATHENA Cohort Study. Koegl C. Murphy RL. Azijn H. 192:958-66. Buelens A. Piliero P. van den Berg-Wolf M. Mommeja-Marin H. 9:324-36. 349: 2293-303. Phanuphak P. 7:81-90. Morales-Ramirez J. AIDS 2000. et al. Gras L. Sheran M. 6:158-68. et al. Greub G. Muro E. Clinical experience with NNRTIs. Tambini R. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Piketty C. Smeaton LM. N Engl J Med 2003. 18:572-4. 341:1865-73. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. Riddler SA. N Eng J Med 2003. AIDS 2004. De Gruttola V. Motsinger AA. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine. J Antimicrob Chemother 2008. . et al. et al. Haas DW. Abstract H1063. Sulkowski MS. HIV Med 2008. Robbins GK. Peng G. Pedro RJ. Squires K. Yazdanpanah Y. Kastelein JJ. Wolf E. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz. Thomas DL. N Engl J Med 2003. et al.191:825-9. Severe hepatotoxicity associated with nevirapine use in HIV-infected subjects. 15: 71-5. Rey D. Ruxrungtham K. Tashima KT.12:325-33. Kesselring AM. Antiviral Therapy 2007. Phillips AN. Buclin T. Mehta SH. Efficacy and safety of etravirine (TMC125) in patients with highly resistant HIV-1: primary 24-week analysis. HIV Clin Trials 2005. immunologic. Gerard L. 2: 113-21. Abstract 32. et al. Massari V. AIDS 2003. 363:1253-63. SENC trial: a randomized. Ortiz O. Vella S. Wyen C. Winston A. efavirenz or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. Consiglio E. Staszewski S. Nevirapine or efavirenz combined with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors compared to HAART: a metaanalysis of randomized clinical trials. Wit FW. as initial therapy for patients infected with HIV. or both drugs. 18:1469-71. Gatell JM. et al. et al. et al. 3:186-94. controlled study. Hall D. Raboud JM. 328:249. Shafer RW. et al. each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine. Podzamczer D.45:263-6. et al. Moore RD. Sulkowski MS. Efavirenz to nevirapine switch in HIV-1-infected patients with dyslipidemia: a randomized. Sissoko D. Mocroft A. Substanzklassen. 17:987-99. 50:390-6. Impact of baseline NNRTI mutations on the virological response to TMC125 in the phase III clinical trials DUET-1 and DUET-2.6/2. Maslow M. Poubeau P. et al. HIV Clin Trials 2001. J Virol 2005. The steady-state pharmacokinetics of nevirapine during once daily and twice daily dosing in HIV-1infected individuals. Fransen E. Rahim S. Egger M. Leith J. Mulder JW. et al. J AIDS 2005. Lancet 2004. TMC125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: evidence from in vitro selection experiments. Smith N. AIDS 2007. Safety of switching nevirapine twice daily to nevirapine once daily in virologically suppressed patients. Marzolini C. Verdon R. AIDS Read 2004. Chaisson RE. et al. Hofstede HT. et al. Lazzarin A. AIDS 1997. Chaisson RE. Van Heeswijk RP. Chazallon C. 39:419-421. et al. Rae S. et al. Robbins GK. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. A case-control study of gynecomastia in HIV-1-infected patients receiving HAART. Parienti JJ. Nunez M. J AIDS 1999. JAIDS 2009. J Infect Dis 2005. Theobald T. Haubrich R. Discontinuation of nevirapine because of hypersensitivity reactions in patients with prior treatment experience. Pozniak A. AIDS 2001. 22: 260-6. Miller V. 36: 1011-1019. Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic lipid profile. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients.

dass sie genau in das aktive Zentrum der HIV-Protease passten (Review: Youle 2007). In mindestens drei großen Studien mit klinischen Endpunkten wurde damals die Wirksamkeit von Indinavir. Weitere Probleme können Interaktionen bereiten.) zeitweise in die Kritik gerieten. Ritonavir und Saquinavir gezeigt (Hammer 1997. Wird die Protease gehemmt und unterbleibt die proteolytische Aufspaltung. Auch Herzrhythmusstörungen (Anson 2005) und sexuelle Dysfunktion wurden den PIs zugeschrieben (Schrooten 2001). Proteasehemmer haben Mitte der 90er Jahre die Behandlung der HIV-Infektion revolutioniert. Talspiegel und Halbwertszeit (Kempf 1997). Cameron 1998. Ritonavir ist der stärkste Inhibitor. einer Untereinheit des Cytochrom P450-Enzymsystems. Die Interaktion zwischen Ritonavir und den übrigen PIs ermöglicht daher eine Pillenreduktion. das so genannte gag-polPolyprotein in seine Untereinheiten. Proteasehemmer „boostern" – warum und wie? Ritonavir ist ein sehr potenter Inhibitor des Isoenzyms 3A4. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der Nukleosidanaloga und durch die Einführung einfach einzunehmender PIs erlebt die Substanzklasse derzeit sogar so etwas wie eine Renaissance – inzwischen werden sogar reine PI-Kombinationen untersucht. als dass sie einzelne PIs kompromittieren würden. was allerdings nicht unwidersprochen blieb (Lallemand 2002). die bei den meisten PI-Resistenzen noch gut wirken (siehe unten). Obgleich die PIs wegen ihrer oft hohen Pillenzahl und Nebenwirkungsprobleme (s. die unter Ritonavir-geboosterten Regimen zum Teil ganz erheblich sein können. In dem Wissen um die Molekülstruktur der viralen Protease wurden Anfang der 90er die ersten Proteaseinhibitoren (PIs) designt – die Substanzen wurden so modifiziert. Stellbrink 2000). Wie bei den NNRTIs gibt es seit Jahren einen Wettstreit zwischen den beteiligten Firmen um die Frage. Ausnahmen sind die inzwischen vom Markt genommenen Hartgelkapseln Saquinavir sowie Ritonavir als alleiniger PI.u. Alle PIs sind Inhibitoren des CYP3A4-Systems und interagieren mit vielen Medikamenten (siehe Kapitel Interaktionen). Kreuzresistenzen sind relativ ausgeprägt und wurden schon beschrieben. Die bisher beobachteten Unterschiede in randomisierten Studien sind nicht so groß. entstehen nicht-infektiöse Viruspartikel. bevor die PIs auf dem Markt waren (Condra 1995).108 ART Proteaseinhibitoren (PIs) Wirkungsweise Die HIV-Protease spaltet ein virales Makromolekül. bleiben sie ein essentieller Bestandteil antiretroviraler Therapien. Neben gastrointestinalen Nebenwirkungen und der hohen Pillenzahl haben alle PIs ihre Probleme in der Langzeitbehandlung – sie sind alle mehr oder weniger in die Lipodystrophie und Dyslipidämie involviert (Review: Nolan 2003). Saquinavir wohl der schwächste. welcher PI der wirksamste ist. Mit Darunavir und Tipranavir gibt es zwei PIs der zweiten Generation. reduziert die Häufigkeit der Einnahme und macht die Resorption . Geboosterte PI-Kombinationen sind effektiver als ungeboosterte (siehe unten). Durch die Hemmung dieser gastrointestinalen und hepatischen Enzymsysteme können die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter fast aller PIs deutlich gesteigert („geboostert“) werden: Maximalkonzentration.

sondern auch für Fosamprenavir/r (Eron 2006). Durch eine TDM-gesteuerte Dosiseskalation geboosterter PIs ließ sich in dieser Studie die virologische Effektivität einer Salvage-Therapie jedenfalls nicht überzeugend verbessern. Neben den Talspiegeln werden auch die Spitzenspiegel angehoben – was zu vermehrten Nebenwirkungen führen kann. Nebenwirkungen) Plasmaspiegel gemessen werden.4: Gängige Proteasehemmer-Dosierungen mit Ritonavir-Boosterung Dosen (mg) Atazanavir/r Darunavir/r Darunavir/r Fosamprenavir/r Fosamprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r Lopinavir/r Saquinavir/r Tipranavir/r 1 x 300/100 2 x 600/100 1 x 800/100 2 x 700/100 1 x 1400/200 2 x 800/100 2 x 400/100 1 x 800/200 2 x 1000/100 2 x 500/200 Pillen*/Tag Bemerkung 1x2 2x2 1x3 2x2 1x4 2x3 2x2 1x4 2x3 2x4 Keine Einschränkung Keine Einschränkung Nur bei nicht vorbehandelten Patientenxxx sollte statt Amprenavir verwendet werden nur in den USA (PI-naive) zugelassen wohl vermehrt Nierensteine (?) einzige feste Booster-Kombination nur in den USA zugelassen offiziell zugelassene Boosterung nur bei Vorbehandlung zugelassen *Pillenzahl jeweils inklusive der Ritonavir-Dosis. Das tägliche Einnahmeschema wird vereinfacht. sollten daher in Zweifelsfällen (mangelnde Wirksamkeit. für das die meisten Daten vorliegen (Hammer 2006).2. Dies gilt nicht nur für Lopinavir/r. die genetische Barriere ist sehr hoch. Gewöhnlich wird die Boosterung mit Ritonavir durch ein „/r“ im Anschluss an den Substanznamen kenntlich gemacht. Saquinavir/r (Ananworanich 2006) und Darunavir/r (Ortiz 2008). Medikamentenübersicht 109 teilweise unabhängig von der Nahrungsaufnahme. durch die erhöhten Spiegel resistente Virusstämme zu erfassen (Condra 2000). Atazanavir/r (Malan 2008). Bei einigen PIs ist so erst die Zweimal. Geboosterte PIs werden deshalb von vielen Behandlern insbesondere bei Patienten mit hoher Viruslast eingesetzt. Die PI-Boosterung kann möglicherweise helfen. eine unlängst vorgestellte. vor allem bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Die Boosterung mit Ritonavir birgt auch Risiken. So ist die interindividuelle Schwankungsbreite der Plasmaspiegel sehr hoch. Substanzklassen. Bei jeder Boosterung. Unter geboosterten PIs werden bei therapienaiven Patienten nur sehr selten Resistenzen beobachtet. da das Ausmaß der Interaktionen im Einzelfall nicht vorhergesagt werden kann. Einzig eine Boosterung von Nelfinavir ist nicht sinnvoll. weil die Spiegel nur unwesentlich steigen. ACTG 5146. . Tabelle 2.oder sogar Einmalgabe möglich geworden. randomisierte Studie stellte dieses bislang weithin akzeptierte Konzept allerdings zumindest bei ausgeprägten Resistenzen in Frage (Demeter 2009). Oft werden Dosisanpassungen erforderlich.

Squires 2004. Ein Problem von Atazanavir sind die in mehr als 50 % auftretenden BilirubinErhöhungen. Atazanavir (Reyataz®) war im März 2004 der erste Once-Daily-PI auf dem Markt. wird die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. Auch wird im Gegensatz zu anderen PIs keine Insulinresistenz induziert (Noor 2004). Johnson 2006. die die Empfindlichkeit von anderen PIs nicht beeinträchtigen soll (Colonno 2003). Jemsek 2006). So ist ungeboostertes Atazanavir bei vorbehandelten Patienten wohl etwas schwächer als Lopinavir (Cohen 2005). Wurde 2004 durch Fosamprenavir (Telzir®. siehe unten) ersetzt und vom Markt genommen. und bei moderaten PIResistenzen ist die Empfindlichkeit vieler Virusisolate reduziert (Schnell 2003). in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde. die bei etwa einem Drittel Grad 3-4 erreichen und bei Boosterung häufiger auftreten (Squires 2004. weshalb unbedingt Ritonavir gegeben sollte (Le Tiec 2005). zumindest bei limitierten PI-Resistenzen (Johnson 2006). Inzwischen wurde ein (sonst harmloser) Gendefekt identifiziert (Rotger 2005). Ungünstige Interaktionen gibt es auch mit Protonenpumpenhemmern (siehe Interaktionskapitel). Andererseits gibt es eine ganze Reihe von Kreuzresistenzen. Im Gegensatz zu anderen PIs sind die Einflüsse von Atazanavir auf das Lipidprofil weniger ungünstig (Sanne 2003. Geboostert ist es dagegen wohl wiederum gleichwertig. Gatell 2007. In einer Phase III-Studie war es so effektiv wie Efavirenz (Squires 2004). Ob sich dies klinisch auch in weniger Lipodystrophie niederschlägt. die antiretrovirale Potenz war vergleichbar (Sanne 2003). Niel 2008. CASTLE führte 2008 zur unbeschränkten Zulassung auch bei therapienaiven Patienten. Eine Boosterung Atazanavirs mit Ritonavir hat entgegen früheren Berichten wohl doch negative Auswirkungen auf die Lipide (Soriano 2008). Bei therapienaiven Patienten wurde es mit zahlreichen anderen Substanzen verglichen. wie einige Studien suggerieren (Haerter 2004. bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2008). . sollte man die Leberwerte im Auge behalten und Atazanavir bei Ikterus und erheblicher Bilirubinerhöhung (> 5-6 x über Norm) absetzen. Der Mechanismus ähnelt der Konjugierungsstörung beim Morbus Meulengracht. Vor allem bei Kombinationen mit NNRTIs oder Tenofovir sinken die Atazanavir-Spiegel deutlich. Soriano 2008). wenn von anderen PIs auf Atazanavir umgestellt wird (Wood 2004. Molina 2008). In Phase II war Atazanavir verträglicher als Nelfinavir. einer Mutation. Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (Malan 2008). scheint nach unseren Erfahrungen jedoch fraglich. war es virologisch Lopinavir gleichwertig. In der CASTLE-Studie. Die Lipide bessern sich. Obwohl die Hyperbilirubinämie harmlos sein soll und schwere Hepatotoxizität bislang nur vereinzelt beschrieben wurde (Eholie 2004). Problematisch sind zudem einige ungünstige Interaktionen. Die Primärresistenz der Substanz liegt bei I50L. was wohl sein Hauptvorteil ist. Einige Patienten entwickeln einen Ikterus.110 ART Einzelsubstanzen Amprenavir (Agenerase®) war im Juni 2000 der fünfte PI in Europa. Eine randomisierte Studie ergab unter Atazanavir/r erstaunlicherweise etwas weniger Lipoatrophie als unter ungeboostertem Atazanavir (McComsey 2008). Soriano 2008).

Angesichts der hohen Resistenzbarriere der Substanz sind aktuell auch Studien zur Monotherapie im Gange. In 2008 wurde die ursprünglich beschränkte Indikation weiter auf therapienaive Patienten ausgeweitet. Madruga 2007). wenn keine Darunavir-Resistenzen bestehen (De Meyer 2008). Weil Darunavir strukturell Fosamprenavir ähnelt. Darunavir wird insgesamt gut vertragen. die Diarrhoen sogar eher milder als bei anderen PIs (Clotet 2007. In die POWER-Studien waren fast 600 Patienten aufgenommen worden (Clotet 2007). verglichen mit 60 % unter Lopinavir (Madruga 2007). was allerdings durch den sehr hohen klinischen Cutoff Darunavirs ausgeglichen wird und klinisch wahrscheinlich nicht bedeutsam ist (Parkin 2008). In der TITAN-Studie an 595 überwiegend mit PIs vorbehandelten (jedoch Lopinavir-naiven) Patienten hatten 71 % nach 48 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. zur Baseline bestanden zahlreiche Resistenzen. 47. Natürlich ist auch die Wirkung von Darunavir nicht grenzenlos. Die Einmalgabe scheint übrigens auch bei vorbehandelten Patienten möglich. POWER 1 (USA) und 2 (Europa) führten im Juni 2006 in den USA und im Februar 2007 in Europa zur beschleunigten Zulassung bei dieser Patientengruppe. PI-typische gastrointestinale Nebenwirkungen sind moderat. . Auch in den beiden großen DUET-Studien. Dyslipidämien und Leberwerterhöhungen scheinen kaum eine Rolle zu spielen.Dafür entwickeln etwa 5-15 % der Patienten einen Rash. In der ARTEMIS-Studie war Darunavir auch bei einmal täglicher Gabe mindestens so effektiv wie Lopinavir (Ortiz 2008).2. der von der belgischen Firma Tibotec (inzwischen von Johnson & Johnson aufgekauft) entwickelt wurde. Getestet wurden mehrere Ritonavir-geboosterte Darunavir-Dosen gegen einen geboosterten Vergleichs-PI. Zwei große Phase IIb-Studien. Sie liegen überwiegend an den Codons 32. Auch bei moderater Vorbehandlung war Darunavir gegenüber Lopinavir überlegen. Medikamentenübersicht 111 Darunavir (Prezista®. Relevante Interaktionen bestehen mit Lopinavir – die Plasmaspiegel von Darunavir sinken. Insgesamt 11 Resistenzmutationen wurden aus den POWER-Studien identifiziert. Interessanterweise wurde die Effektivität nicht durch PI-Mutationen kompromittiert (De Meyer 2008). in denen Darunavir mit dem neuen NNRTI Etravirin (siehe dort) kombiniert wurde. Substanzklassen. Die Vorbehandlung war mit drei Klassen (im Median 11 Substanzen) intensiv. In der 600 mg Gruppe (600/100 BID) blieb die Viruslast bei immerhin 46 % der Patienten auch nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml – ein im Vergleich zum Kontroll-PI (10 %) signifikant besseres Ergebnis. In 2008 wurde die Zulassung jedoch auf alle behandlungsbedürftigen HIV-Patienten ausgeweitet (siehe unten). ab 3 Mutationen nimmt die Effektivität von Darunavir deutlich ab (Pozniak 2008). 50 und 87 (De Meyer 2006). ist auch das Resistenzprofil relativ überlappend. Angesichts seiner hervorragenden Wirkung gegen PI-resistente Viren (Koh 2003) war Darunavir zunächst eine wichtige Option vor allem bei vorbehandelten Patienten mit beschränkten Optionen. Die Überlegenheit zeigte sich für alle untersuchten Patientengruppen. früher TMC-114) ist ein PI. Dies gilt auch für Sildenafil und Östrogenpräparate. eine Kombination sollte vermieden werden. Eine Vorbehandlung mit Amprenavir oder Fosamprenavir scheint die Wirkung Darunavirs nicht zu kompromittieren. überzeugte die Substanz im Salvage-Bereich.

wenn Fosamprenavir nicht mit Ritonavir geboostert wird. Obwohl bei Boosterung und Spiegelmessung oft die Dosis reduziert werden kann und damit die Toxizität sinkt (Wasmuth 2007). Bei vorbehandelten Patienten in CONTEXT zeigte sich eine etwas (nicht signifikant) geringere Wirkung von Fosamprenavir/r gegenüber Lopinavir/r (Elston 2004). USA: Lexiva™) ist als Kalzium-Phophatester besser löslich und resorbierbar als Amprenavir. aber nicht die von der europäischen EMEA geforderte Überlegenheit der einmal täglichen Gabe zeigen. Indinavir (Crixivan®) ist einer der ältesten PI. Die Verträglichkeit von Indinavir ist mäßig. Unter der Boosterung 2 x 800/100 mg Indinavir/r treten allerdings mehr Nebenwirkungen auf (Voigt 2002). Fosamprenavir wurde im Juli 2004 zugelassen. dass es keine Restriktionen hinsichtlich der Nahrungsaufnahme gibt.5 Liter täglich). Hammer 1997). Fosamprenavir spielt derzeit eher eine untergeordnete Rolle. trockene Haut und Lippen. in 006 dagegen schwächer als Efavirenz (Staszewski 1999). Mehrere Studien haben Fosamprenavir mit anderen PIs verglichen. Ungeboostert muss Indinavir dreimal täglich auf nüchternen Magen eingenommen werden (Haas 2000). Die Dosis ist 2 x 700 mg Fosamprenavir plus 2 x 100 mg Ritonavir täglich (2 x 2 Pillen). Eine asymptomatische Hyperbilirubinämie ist ebenfalls häufig.112 ART Fosamprenavir (Telzir®. Dies bedeutet vor allem weniger Pillen. weshalb eine gute Hydratation notwendig ist (mindestens 1. mit wechselndem Erfolg ab: In der Atlantic-Studie war es in etwa so effektiv wie Nevirapin (Van Leeuwen 2003). In 5-25 % tritt eine Nephrolithiasis auf (Meraviglia 2002). in der relativ kleinen ALERT-Studie war dies auch im Vergleich mit Atazanavir/r der Fall (Smith 2006). in MaxCmin1 vergleichbar mit Saquinavir-SGC (Dragstedt 2003). Resistenzen unter Fosamprenavir/r traten auch nach 48 Wochen nicht auf (MacManus 2004). Ein überzeugender Vorteil gegenüber anderen PIs ist nicht zu entdecken. einwachsende Nägel. reichen wahrscheinlich auch 100 mg Ritonavir (Hicks 2009). . Eine randomisierte Studie (MERIT) konnte kürzlich zwar die Gleichwertigkeit. Spezifisch für Indinavir sind Hautprobleme. Eine ungebooserte Dosis (2 x 1400 mg täglich) oder auch die einmal tägliche Gabe (1 x 1400 mg plus 200 mg Ritonavir) sind in Europa nicht offiziell zugelassen. die an Retinoid-Therapie erinnern: Alopezie. Später schnitt Indinavir. In der SOLO-Zulassungsstudie war geboostertes Fosamprenavir/r einmal täglich in etwa so wirksam wie Nelfinavir (Gathe 2004). Cholesterinerhöhungen 11 versus 9 %). Wenn man Fosamprenavir trotzdem unbedingt einmal täglich geben will. der anfänglich sehr erfolgreich war (Gulick 1997. Ein Vorteil mag sein. weshalb die Firma GSK nun die Erweiterung der Zulassung auf die Einmalgabe in Europa nicht weiter verfolgt. weshalb eine Ritonavir-Boosterung sinnvoll ist. In der KLEAN-Studie (Eron 2006) waren bei therapienaiven Patienten keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r zu sehen. Bei therapienaiven Patienten in NEAT war ungeboostertes Fosamprenavir etwas effektiver und verträglicher als Nelfinavir (Rodriguez-French 2004) allerdings war die Aussagekraft dieser Studie angesichts hoher Abbruchraten limitiert. auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit (schwere Diarrhoen 13 versus 11 %. In MaxCmin1 war die Aussteigerrate verglichen mit Saquinavir/r deutlich höher (Dragstedt 2003). spielt Indinavir heute so gut wie keine Rolle mehr in der HIV-Therapie. Wichtig: Efavirenz und Nevirapin können die Plasmaspiegel deutlich (und wahrscheinlich klinisch relevant) senken. zumindest ungeboostert.

Wesentlicher Vorteil von Kaletra® ist wie erwähnt. Substanzklassen. andere lieferten Hinweise für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Ortiz 2008. Inzwischen ist auch eine Tablette mit einer pädiatrischen (halbierten) Dosis erhältlich. In den USA ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten seit Mai 2005 auch für die Einmalgabe zugelassen. Resistenzen unter Lopinavir/r-Primärtherapie sind selten. Bei therapienaiven Patienten war Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie ungeboostertem Nelfinavir signifikant überlegen (Walmsley 2002). Fosamprenavir (Elston 2004) – die Patientenzahl war in diesen Studien jedoch relativ klein. Saquinavir (Walmsley 2009).2. Atazanavir (Molina 2008) und Saquinavir (Walmsley 2009). randomisierte Studien wie KLEAN. möglicherweise aufgrund der schlechteren Verträglichkeit. GEMINI. In ACTG 5142 war Lopinavir/r sogar Efavirenz unterlegen (Riddler 2008). Gathe 2009). und wahrscheinlich sind mindestens 6-8 kumulative PI-Resistenzen für ein Therapieversagen nötig (Kempf 2002). weshalb es lange als der PI der ersten Wahl galt. . Lopinavir/r kommt daher sogar für Monotherapien in Frage (siehe Kapitel 6). vor allem hinsichtlich Verträglichkeit. Die Wirksamkeit der Tabletten ist mit den Weichkapseln vergleichbar (Gathe 2008). die die LopinavirKonzentration um mehr als das 100-fache erhöht (Sham 1998). Friend 2004). Auch sind zahlreiche Interaktionen zu bedenken (siehe Kapitel Interaktionen). die in einigen Ländern unter dem Handelsnamen Aluvia® vertrieben wird. Medikamentenübersicht 113 Lopinavir/r (Kaletra®) ist seit seiner Zulassung im April 2001 der erste und bislang einzige PI mit einer festen Boosterdosis Ritonavir. 2006 wurden die bisherigen Weichkapseln durch mit der Melt Extrusion Technology (Schmelzextrision. dass eine Kühlung nicht mehr erforderlich ist. Große. Wesentliches Problem von Lopinavir sind gastrointestinalen Nebenwirkungen (Diarrhoen. allerdings wohl nicht mehr als unter Fosamprenavir (Eron 2006). Einige Studien ergaben eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit (Molina 2007. dass im Vergleich zu den anderen PIs weder eine Kühlung der Pillen bzw. Darunavir (Ortiz 2008) oder Atazanavir (Molina 2008) besteht. Im Vergleich zu Darunavir war die Wirkung sogar etwas schwächer (Madruga 2007). zusätzliches Ritonavir erforderlich ist. Conradie 2004. die ausgeprägter sind als unter Nelfinavir (Walmsley 2002). In Kombination mit Efavirenz und Nevirapin muss die Dosis erhöht werden. Die Daten sind allerdings etwas widersprüchlich. Vorteil gegenüber anderen PIs ist nun auch. jedoch grundsätzlich möglich (Kagan 2003. Hinzu kommen neben der Lipodystrophie die oft beachtlichen Dyslipidämien. Dagegen war es in zwei randomisierten Studien virologisch nicht eindeutig besser als geboostertes Atazanavir (Johnson 2006) bzw. „Meltrex“) hergestellte Tabletten ersetzt. Lopinavir ist noch immer der meistverschriebene PI weltweit. Übelkeit). aber auch im Hinblick auf Therapieversagen (Dragstedt 2005). dass keinen Vorteil im Vergleich zu anderen geboosterten PIs wie Fosamprenavir (Eron 2006). Lopinavir/r hat eine hohe genetische Resistenzbarriere. ARTEMIS oder CASTLE haben jedoch gezeigt. Bei vorbehandelten Patienten schnitt Lopinavir/r im Vergleich zu geboostertem Saquinavir (in der alten Fortovase®-Formulierung) in einer offen randomisierten Studie (MaxCmin2) etwas besser ab. Eine Reduktion auf 2 x 2 Tabletten ist so möglich geworden. Mildvan 2007). die unter Once Daily möglicherweise häufiger sind (Johnson 2006).

Das gilt auch für die gleichzeitige Nahrungsaufnahme. Momentan ist allerdings auch . auch Diarrhoen waren etwas weniger ausgeprägt. dass Ritonavir-Kapseln gekühlt gelagert werden müssen – bei Reisen oft ein Problem. Im Vergleich zu NNRTIs oder anderen PIs ist Nelfinavir weniger potent: In der Combine-Studie war es (nicht signifikant) schwächer als Nevirapin (Podzamczer 2002). Saquinavir ist somit ein gut verträglicher PI mit einer langen Entwicklungsgeschichte. Die früheren Hardgel-(Invirase®) und Softgel (Fortovase®)-Kapseln wurden 2005 durch Invirase 500®-Tabletten ersetzt. und viele Medikamente sind bei gleichzeitiger Ritonavir-Gabe kontraindiziert (siehe Kapitel „Interaktionen“). Ritonavir (Norvir®) war der erste PI. spielt Nelfinavir praktisch keine Rolle mehr. In der dafür üblichen „Baby-Dose“ (2 x 100 mg) wird es besser vertragen. in ACTG 384 und 364 sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten Efavirenz unterlegen (Albrecht 2001. bei der anhand klinischer Endpunkte die Wirkung nachgewiesen wurde (Stellbrink 2000). wo Roche die Rechte hat und wo in 2007 aufgrund von Verunreinigungen obendrein noch eine Rückrufaktion gestartet werden musste (inzwischen ist es wieder erhältlich). Vor allem gastrointestinale Beschwerden und periorale Parästhesien sind oft sehr störend. Auch metabolische Störungen sind häufiger als unter anderen PIs. Saquinavir (Invirase 500®). Aufgrund der starken Enzyminduktion bestehen zahlreiche Interaktionen. Darunavir oder Lopinavir zu entdecken. Gravierende Wirk-Unterschiede waren nach 48 Wochen nicht abzusehen (Walmsley 2009). In der GEMINI-Studie wurde geboostertes Invirase 500® bei 330 therapienaiven Patienten gegen Lopinavir/r getestet. Durch Boosterung mit Ritonavir werden die Plasmaspiegel deutlich erhöht. eine Boosterung mit Ritonavir verbessert die Spiegel nicht. Saquinavir wird insgesamt gut vertragen. Als alleiniger PI ist Ritonavir dennoch obsolet. dessen Wirkung anhand klinischer Endpunkte belegt wurde (Cameron 1998). fielen unter Saquinavir etwas moderater aus. In Europa. vor allem Triglyceride. durch die sich bei gleicher Pharmakokinetik (Bittner 2005) die tägliche Pillenzahl auf sechs reduziert (2 x 2 à 500 mg plus 2 x 100 mg Ritonavir).Studien aus der Fortovase®-Zeit sind wahrscheinlich nicht ohne weiteres auf Invirase 500® übertragbar. weshalb sie hier nicht besprochen werden sollen. da es einfach zu schlecht vertragen wird. Wichtig ist der Hinweis an die Patienten. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren allerdings in beiden Armen gleich hoch. früher Invirase®. Die wichtigste Nebenwirkung sind zum Teil erhebliche Diarrhoen (Saag 2001). Vorsicht ist bei Leberfunktionsstörungen geboten.bei höheren Pillenzahlen kein wesentlicher Vorteil gegenüber anderen PIs wie Atazanavir. Die Dosis von 2 x 5 Kapseln/Tag ist so effektiv wie 3 x 3 Kapseln/Tag.114 ART Nelfinavir (Viracept®) war 1998 der vierte PI auf dem Markt und lange Zeit eine oft eingesetzte Substanz. Die Lipidveränderungen. . Fortovase®) war im Dezember 1995 der erste zugelassene PI und ist bis heute eine der wenigen Substanzen. Die Formulierung Nelfinavir 625 mg (reduziert die Pillenzahl auf 2 x 2 täglich) von Pfizer ist hierzulande nur als Import erhältlich. Ritonavir wird daher heute ausschließlich zum Boostern anderer PIs verwendet. Robbins 2003). Dies war auch gegenüber Lopinavir/r in einer doppelblind randomisierten Studie der Fall (Walmsley 2002). Ritonavir inhibiert über das Cytochrom p450-System seinen eigenen Metabolismus.

Genotypic changes in HIV-1 protease associated with reduced susceptibility and virologic response to the protease inhibitor tipranavir. Ein direkter Vergleich (POTENT) zu dem Konkurrenz-PI Darunavir wurde unlängst beendet. Holmes B. Die bislang angestellten Quervergleiche sind angesichts der sehr heterogenen Patientenpopulationen in den RESIST-(Tipranavir) bzw. Weaver JG. gar nicht erst begonnen werden. Sirivichayakul S. Nelfinavir. AZT und Etravirin sinken ebenfalls. Die Spiegel von Abacavir. Die mäßige orale Bioverfügbarkeit erfordert die Boosterung mit Ritonavir. verwendet werden sollten 2 x 200 mg (2 x 2) Ritonavir (McCallister 2004). Grange S. Alle Patienten erhielten entweder Tipranavir oder einen Vergleichs-PI. Tipranavir ist heute eine wichtige Option für mehrfach vorbehandelte Patienten mit PI-resistenten Viren. DDI muß in zweistündigem Abstand eingenommen werden. Es ist daher nicht damit zu rechnen. Saquinavir. schnitt es vor allem aufgrund seines Nebenwirkungsprofils schlechter ab (Cooper 2006). die gegen mehrere PIs resistent sind“) erweitert wird. New Eng J Med 2001. Saquinavir 500 mg film-coated tablets demonstrate bioequivalence to saquinavir 200 mg hard capsules when boosted with twice-daily ritonavir in healthy volunteers. 84 und 90). da die Rekrutierung zu schleppend verlief. Ackerman MJ. Substanzklassen. Bei therapienaiven Patienten. dass die aktuelle Indikation („mehrfach vorbehandelte Erwachsene mit Viren. Einschlusskriterien waren eine Viruslast von mindestens 1. Antivir Ther. Blockade of HERG channels by HIV protease inhibitors. Lancet 2005.11:631-635. 345:398-407. Nach 48 Wochen war Tipranavir dem Vergleichsarm immunologisch und virologisch überlegen (Hicks 2006).2. in denen Tipranavir mit Lopinavir verglichen wurde. Hinzu kommen einige ungünstige Interaktionen (siehe Interaktions-Kapitel): Die Spiegel von Lopinavir. Zur Zulassung führten zwei große randomisierte Phase-III-Studien (RESIST-1 in den USA und RESIST-2 in Europa) an 1. Boucher C. Hall D. Kohlbrenner V. Allerdings ist die Wirkung nicht unbegrenzt – bei einer Kombination dieser Mutationen ist die Empfindlichkeit auf Tipranavir deutlich reduziert (Baxter 2006). POWER-(Darunavir) Studien wenig aussagekräftig. Atazanavir und Amprenavir fallen signifikant ab. sowie teilweise deutliche Erhöhungen der Transaminasen (Grad 34: 7 versus 1 %).483 intensiv vorbehandelten Patienten. 82. jeweils zum Essen eingenommen. 2006. Riek M. V82A/F/L/T und I84V hat Tipranavir noch beachtliche Effekte. Wesentliche Nebenwirkungen sind Dyslipidämien. et al. der im Juli 2005 in Europa für mehrfach vorbehandelte Patienten zugelassen wurde. so dass diese Kombinationen auch eher nicht zu empfehlen sind. et al. die Kombination mit Delavirdin kontraindiziert. Bei deutlich erhöhten Transaminasen (5-10 fach) sollte es abgesetzt bzw. Scherer J. 365:682-6. Absence of resistance mutations in antiretroviral-naive patients treated with ritonavir-boosted saquinavir. die in den RESIST-Studien ausgeprägter waren als unter Vergleich-PIs (Grad 3-4 Erhöhungen der Triglyceride: 22 versus 13 %). Lipide und Transaminasen sollten unter Tipranavir beobachtet werden. Baxter J. Tipranavir zeigt eine gute Wirksamkeit gegen PI-resistente Viren (Larder 2000). Bittner B. Antivir Ther 2005. jeweils kombiniert mit einer je nach Resistenzlage optimierten Therapie. Bosch RJ.000 Kopien/ml und mindestens eine primäre PI-Mutation (nicht mehr als 2 Mutationen an den Codons 30. 80:10794-10801. Medikamentenübersicht 115 Tipranavir (Aptivus®) ist der erste nicht-peptidische PI. Anson BD. efavirenz. 10:803-10. Selbst bei den Resistenzmutationen L33I/V/F. Mayers D. Hirschel B. Literatur zu Proteasehemmern Albrecht M. Hammer SM. Ananworanich J. . so dass eine Doppel-PI-Strategie mit Tipranavir nicht in Frage kommt. Schapiro J. J Virol 2006. et al. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection.

Yeni P. et al. Goujard C. Shenderovich M. Pedersen C. Parkin N. Vangeneugden T. Gerstoft J. Dragsted UB. Activities of atazanavir (BMS-232632) against a large panel of HIV type 1 clinical isolates resistant to one or more approved protease inhibitors. Parkin N. Picchio G. Gerstoft J. Linard F. Antimic Ag Chemo 2003. Bellos N.4. Youle M. Randomised trial to evaluate indinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in human HIV type-1 infected patients: the MaxCmin1 trial. Vangeneugden TJ. Regression of lipodystrophy in HIV-infected patients under therapy with the new protease inhibitor atazanavir. et al. AIDS 2004. Venter W. Body fat and other metabolic effects of atazanavir and efavirenz. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. DeMasi R. Yates P. N Engl J Med 1997. Hicks CB. Ziermann R. . Bangkok. Mueller M. et al. J AIDS 2008.296:827-843. AIDS 2000. Abstract PL13. Dragstedt UB. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. 20:711-718. Conradie F. Friend J. 49:179-82. et al. 18:952-5. Ramnarayan K. Tisdale M. J AIDS 2002. Isaacson JD. Comparative studies of two-times-daily versus three-times-daily indinavir in combination with zidovudine and lamivudine. Cahn P. et al. XV Int AIDS Conf 2004. 44:1035-50. 18:1529-37. Silva BA. AIDS 2004. Haas DW. Havlir D. 337: 734-9. Petropoulos CJ. Sexual dysfunction in 156 ambulatory HIV-infected men receiving HAART combinations with and without protease inhibitors. Nature 1995. Squires KE. Schleif WA. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Sloan LM. De Paepe E. et al. Antiviral Therapy 2002. Koh Y. AIDS 2006. King MS. Sanne I. Blahy OM. Hammer SM. Analysis of the virological response with respect to baseline viral phenotype and genotype in PI-expe-rienced HIV-1-infected patients receiving lopinavir/ritonavir therapy. Clinical pharmacokinetics and summary of efficacy and tolerability of atazanavir. Hill A. Marsh KC. A randomized trial to evaluate lopinavir/ritonavir versus saquinavir/ritonavir in HIV-1-infected patients: the MaxCmin2 trial. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatmentexperienced. 8:S54. Comparison of atazanavir with lopinavir/ritonavir in patients with prior protease inhibitor failure: a randomized multinational trial. Thompson MA. AIDS 2000. 42:273-80. Spinosa-Guzman S. et al. Bloor S. N Engl J Med 1997. 41:654-60. Chavez L. 18:1084-5. Eholie SP. Cooper D. AIDS 2004. Heseltine PNR. 14: 1973-8. Jiang H. Nakata H. 188:635-42. CID 2006.org/cgi/content/abstract/47/10/3123 Lallemand F. boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. et al. et al. Condra JH. 8th ICDTHI 2006. et al. et al. AIDS 2004. Arathoon E. HIV-1infected patients. each administered in combination with zidovudine plus lamivudine. Abstract P196. Manfras BJ. Abstract MoOrB1055. Phenotypic and genotypic determinants of TMC114 (darunavir) resistance: POWER 1. 8th ICDTHI 2006. De Meyer S. 2009 Mar 25. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. Taburet AM. Treatment for adult HIV infection: 2006 recommendations of the International AIDS Society-USA panel. 96-week comparison of once-daily atazanavir/ritonavir and twice-daily lopinavir/ritonavir in patients with multiple virologic failures. Mellors JW. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant HIV in vitro. Kempf DJ. Gathe JC Jr. Cohen C. Le Tiec C. Glasgow. Arlotti M. J AIDS 2008. 14:1943-8. et al. Giami A. Treatment with indinavir. Thiry A. Antimicrob Agents Chemother 2003. Jemsek JG. Wood R. Elston RC. et al. for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Emergence of a novel lopinavir resistance mutation at codon 47 correlates with ARV utilization. de Béthune MP. Lancet 2006. Bennett KK. Hughes MD. 47:1324-33. Limoli K. J AIDS 2009 Feb 16. 18:651-5. et al. 2 and 3 pooled analysis. Grinsztejn B. de Béthune MP. Vaida F. Maeda K. 7:165-174. Acute hepatic cytolysis in an HIV-infected patient taking atazanavir. Lacombe K. Ruxrungtham K. et al. in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. Dejesus E. GW433908/ritonavir once daily in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients: absence of protease resistance at 48 weeks. Schechter M. et al. Zajdenverg R. Pharmacokinetic enhancement of inhibitors of the HIV protease by coadministration with ritonavir. Lancet 2006. Drug resistance and predicted virologic responses to HIV type 1 protease inhibitor therapy. In vivo emergence of HIV-1 variants resistant to multiple protease inhibitors. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. zidovudine.369:1169-78. 21:1683-92. Gulick RM. Antivir Ther 2003. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. JAMA. Serfaty L. Clotet B. 47: 3123-3129. Clin Pharmacokinet 2005. Gathe J. Barrail A. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Lefebvre E. et al. Liegler T. AIDS 2009. Berger D. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. Hertogs K. et al. J Infect Dis 2000. et al. 30: 187-90.asm. Molina JM. Condra JH. Efficacy of once-daily darunavir/ritonavir 800/100 mg in HIVinfected. Curr Med Res Opin 2005. Dual vs single protease inhibitor therapy following antiretroviral treatment failure: a randomized trial. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir. Salmon-Ceron D. 337:725-33. 10:735-43. et al. et al. et al. http://aac. Efficacy and safety of two doses of tipranavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir-based therapy in antiretroviral-naive patients: results of BI 1182. et al.33. treatment-experienced patients with no baseline resistance-associated mutations to darunavir. Heath-Chiozzi M. et al. et al. Rodriguez C. J Inf Dis 2003. 374:569-71. 18:1965-6. Hammer SM. Lancet 2007. Ive P. Zala C. et al.288:169-80. Nieto-Cisneros L. 182: 758-65. Larder BA. Glasgow. Yates PJ. Hammer SM. Demeter LM. et al. Arathoon E. Rozenbaum W. De Meyer SM. Lazzarin A. Elston RC. Failure of lopinavir-ritonavir (Kaletra)-containing regimen in an antiretroviral-naive patient. Colonno RJ. HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial. 368:476-482. Influence of baseline protease inhibitor resistance on the efficacy of darunavir/ritonavir or lopinavir/ritonavir in the TITAN trial. 2006. Kempf DJ. Isolated lopinavir resistance after virological rebound of a rit/lopinavir-based regimen. De Meyer S. 351:543-9. et al. et al. 18:1610-1.116 ART Cameron DW. Saag MS. Mukherjee AL. 23:357-68. Cooper DA. et al. AIDS 2004. Gather J. and lamivudine in adults with HIV infection and prior antiretroviral therapy. AIDS 2004. et al. et al. Gatell J. ACTG 320. Madruga JV. et al. A randomized trial of therapeutic drug monitoring of protease inhibitors in antiretroviral-experienced. Antimicrob Agents Chemother 1997. MacManus S. Johnson M. Danner S. JAMA 2002. Salhi Y. Kumar G. Eron J. Cohen DE. Kagan RM. Lancet 1998. in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable. McMurchie M. Hicks CB. Miralles GD. each in combination with abacavir-lamivudine. Haerter G. Lancet 2007. 370:49-58. Scotland. 368:466-475. Antivir Ther 2005.44:1484-92. AIDS Res Hum Retroviruses. CID 2007. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir. 49:563-4.

Piliero P. Clumeck N. 36:684-692. Evaluation of the impact of highly active antiretroviral therapy (HAART) on lipid profiles – data from the 24-week interim analysis of the Gemini Study: saquinavir/r (SQV/r) BID vs lopinavir/r (LPV/r) BID plus emtricitabine/tenofovir (FTC/TDF) QD in ARVnaïve HIV-1-infected patients. Tebas P. 15:1971-8. Medikamentenübersicht 117 Malan DR. each in combination with tenofovir and emtricitabine. Ortiz R. et al. AIDS 2003. AIDS 2002. Tierney C. Gross R. J AIDS 2009 Feb 12. Wirtz V. et al. Sanne I. Meraviglia P Angeli E. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir.23:1505-14. AIDS 2001. Study 006 Team. Shafer RW. et al. Rodriguez-French A. et al. Echevarria J. and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Malan DR. Weinberg W. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. King M. 372:646-655. et al. Maintenance of indinavir by dose adjustment in HIV-1-infected patients with indinavir-related toxicity. J AIDS 2004. 16:2089-2093. Valdez H. et al. Results of a phase 2 clinical trial at 48 weeks (AI424-007): a dose-ranging. Krantz E. Nolan D. 346:2039-46. safety. N Engl J Med 2008. Robbins GK. Phanuphak P. Taffe P. AIDS 2008. Slim J. 341:1865-73. 61:200-5. Antivir Ther 2002. as initial therapy for patients infected with HIV. Bleiber G. 24:1275-80. Drugs 2003. Sydney. Wirtz V. 20:295-307. Overview of boosted protease inhibitors in treatment-experienced HIV-infected patients. J AIDS 2008. O'mara E. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. et al. Colebunders R. Moschik G. Wasmuth JC. de Béthune MP. 7:81-90. Cahn P. Darunavir/amprenavir cross-resistance in clinical samples submitted for phenotype/genotype combination resistance testing. Garcia-Gasco P. Youle M. Lambertz I. Schnell T. McCallister S. et al. Lopinavir-ritonavir versus nelfinavir for the initial treatment of HIV infection. Antimicrob Agents Chemother 1998. J Antimicrob Chemother 2007. Randomized. David N. Beatty G. San Francisco. AIDS 2003. et al. as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. 32:18-29. Risk factors for indinavir-related renal colic in HIV patients: predictive value of indinavir dose/body mass index. Gray GE. et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. Molina JM. A 14-day dose-response study of the efficacy. Murphy RL. Krantz E. Lazzarin A. Wasmuth JC. Distinct cross-resistance profiles of the new protease inhibitors amprenavir. Soriano V. 63:2555-74. Vispo E. 15th CROI 2008. Bernstein B. Hawkins DA. Gatell JM. et al. with or without ritonavir. Sension M. Staszewski S. Haubrich R. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia. Smeaton LM. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. Robbins GK. et al. for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Abstract TuPeB069. Wickesberg A. Abstract 138. Hill A. et al. Squires K. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twicedaily regimen through 96 weeks. J AIDS 2004. HIV Med 2002. et al. Johnson MA. AIDS Res Hum Retroviruses 2007. Molla A. 3:277-282. 47:161-167. et al. et al. McComsey G. et al. 47:161-7. Andrade-Villanueva J. et al. et al. Lancet 2008. De Gruttola V. 46th ICAAC 2006. 42:3218-24. N Engl J Med 1999. Los Angeles. Walmsley S. et al. et al. Effect of baseline viral susceptibility on response to darunavir/ritonavir versus control protease inhibitors in treatment-experienced HIV type 1-infected patients: POWER 1 and 2. and atazanavir in a panel of clinical samples. . Voigt E. DiRienzo AG. and pharmacokinetics of the nonpeptidic protease inhibitor tipranavir in treatment-naive HIV-1-infected patients. 349: 2304-15. Substanzklassen. Walmsley S. et al. Metabolic complications associated with HIV protease inhibitor therapy. multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Stellbrink HJ. Rotger M.60:1195-205. Shafer RW. First-line ritonavir/indinavir 100/800 mg twice daily plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in a German multicentre study: 48-week results. J AIDS 2003. safety. Sham HL. Bredeek U. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. 35:376-82. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine. 2009 Mar 20. Kempf DJ. et al. Morales-Ramirez J. ABT-378. Abstract H-1670. Clin Drug Invest 2000. as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. et al. Parker RA. N Engl J Med 2003. et al. Saag MS. 22:1389-1397. Eur J Clin Pharmacol 2007. Changes in body composition with ritonavir-boosted and unboosted atazanavir treatment in combination with lamivudine and stavudine: A 96-week randomized. Boston. Noor MA. controlled study. Avihingsanon A. Comparison of once-daily atazanavir with efavirenz. et al. Del Sorbo F. AIDS 2004. 4th IAS 2007. each in combination with fixed-dose zidovudine and lamivudine. Opravil M. Pozniak A. Efficacy and safety of atazanavir. 18:2137-2144. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in ART-naive HIV-1-infected patients. double-blind comparison of two nelfinavir doses plus nucleosides in HIV-infected patients (Agouron study 511). Curry K. Smith K. Wood R. J Antimicrob Chemother 2008. Squires K. et al. a highly potent inhibitor of the HIV protease. Abstract 607. N Engl J Med 2002. Schrooten W. et al. 17:1258-61. Hammond J. Randomised. et al. JAIDS 2004. Van Leeuwen R. efavirenz plus indinavir. AIDS Res Hum Retroviruses 2008. 35:22-32. 358:2095-2106. Boghossian J. The effects of HIV protease inhibitors atazanavir and lopinavir/ritonavir on insulin sensitivity in HIV-seronegative healthy adults. Chappey C. 349: 2293-303. Rightmire A. Lefebvre E.2. Clin Infect Dis. 15: 1019-23. AIDS 2001. and efficacy comparative trial of atazanavir at three doses in combination with didanosine and stavudine in antiretroviral-naive subjects. Schmidt B. J AIDS 2008. Efficacy and safety of atazanavir. Avihingsanon A. Mildvan D. Randomized comparison in treatment-naïve patients of once-daily vs twice-daily lopinavir/ritonavir-based art and comparison of once-daily self-administered vs directly observed therapy. Podzamczer D. McGrath D. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. Consiglio E. et al. 36: 1011-1019. lopinavir. J AIDS 2004. Walmsley S. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir. et al.63:901-8. Tashima KT. Katlama C. with or without ritonavir. DeJesus E. et al. Riddler SA. 17:987-99. Youle M. Ferrer E. Voigt E. Khanlou H. Sexual dysfunction associated with protease inhibitor containing HAART. 14th CROI 2007. J Infect Dis 2005. Dejesus E. Stawiski E. Parkin N. Coakley E. 192:1381-6. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. Podsadecki TJ. David N. N Engl J Med 2003. Molina JM.

sondern bereits zu einem früheren Zeitpunkt im Replikationszyklus von HIV ansetzen . dass die Entry-Inhibitoren nicht intrazellulär wirken.und CXCR4-Antagonisten zu unterscheiden) und Fusions-Inhibitoren. Die Fusion von Virus und Zelle Abbildung 1: Der Eintritt von HIV in die Wirtszelle („host cell“) mit den drei entscheidenden Schritten (Grafik mit freundlicher Genehmigung aus: Moore JP. Attachment-Inhibitoren. Schritt 3 durch Fusions-Inhibitoren gehemmt. Doms RW. von dem man sich generell eine bessere Verträglichkeit erhofft. Die Bindung an Korezeptoren und schließlich 3. Schritt 2 durch Korezeptorantagonisten blockiert. Korezeptorantagonisten (hier sind je nach Korezeptor noch CCR5. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. PNAS 2003. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“) 2. Schritt 1 wird durch Attachment-Inhibitoren verhindert. . für weitere Entry-Inhibitoren sei auf das nächste ARTKapitel 2009/2010 verwiesen. Während die Attachment-Inhibitoren noch in klinischer Erprobung sind. gibt es mit Maraviroc in der Gruppe der Korezeptorantagonisten und mit T-20 als erstem Fusionsinhibitor bereits zugelassene Präparate.ein Umstand. NNRTIs und den PIs die vierte Wirkstoffklasse in der antiretroviralen Therapie. Alle drei Schritte des Eintritts können medikamentös gehemmt werden. Wesentlicher Unterschied zu diesen Medikamenten ist die Tatsache. Alle drei Wirkstoffklassen. werden zum jetzigen Zeitpunkt sehr vereinfachend als Entry-Inhibitoren zusammengefasst.118 ART Entry-Inhibitoren Wirkungsweise Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen: 1. Maraviroc und T-20 werden in diesem Kapitel besprochen. Diese waren nach den NRTIs. 100:10598-602).

X4 Viren infizieren vorwiegend T-Zellen (früher: „T-trope“ Viren). die wahrscheinlich auch ein breiteres Spektrum von Zellen infizieren können. Liu 1996. wenn sie CCR5 als Korezeptor benutzen. Menschen mit einem solchen Gendefekt infizieren sich schlechter mit HIV. Unlängst wurde ein Fall eines HIV-Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie und allogener Stammzelltransplantation veröffentlicht. Brumme 2005). HIV-Varianten benutzen entweder CCR5. treten erst in späten Stadien auf.und X4-Viren. bei einer Infektion verläuft die Progression zu AIDS langsamer (Dean 1996. um so eher liegen R5-Viren vor (Moyle 2005. bei weniger als 25 CD4-Zellen/µl dagegen in über 50 % der Patienten (Brumme 2005). Bei einigen Menschen besteht eine angeborene. Sie kommen außerdem fast nur in X4/R5-Mischpopulationen vor. Je höher die CD4-Zellen und je niedriger die Viruslast. Deng 1996. bei CXCR4Rezeptoren ist es das „CXC-Chemokin“ SDF-1. Bei den meisten HIV-Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden. Medikamentenübersicht Korezeptorantagonisten 119 Allgemeines Neben dem CD4-Rezeptor braucht HIV für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren. dass CCR5-Antagonisten eher früh im Krankheitsverlauf eingesetzt werden sollten. wenn es zum Beispiel darum geht.nach der Transplantation blieb die Viruslast auch ohne ART über fast zwei Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009). dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war . darüber hinaus gibt es noch Mischpopulationen von R5. Bei therapienaiven Patienten liegen in etwa 80-90 % R5-Populationen vor. Die medikamentöse CCR5-Rezeptor-Blockade durch so genannte CCR5-(Korezeptor)Antagonisten ist somit ein ein attraktives therapeutisches Ziel. R5-Viren sind Viren. Entsprechend ihrem Rezeptortropismus werden HIV-Varianten als R5 bezeichnet. Substanzklassen.oder CXCR4-Rezeptoren für den Eintritt in die Zielzelle. Bei CCR5Rezeptoren sind es die „CC-Chemokine“ MIP und RANTES. Doranz 1996). „Dualtrope“ Viren können beide Rezeptoren benutzen. . Die beiden wichtigsten sind CCR5 und CXCR4. Benannt wurden diese Rezeptoren nach ihren natürlichen Chemokinen.2. Reine X4Populationen gibt es dagegen fast nur in fortgeschrittenen Krankheitsstadien. Der Rezeptor-Tropismus korreliert mit dem Infektionsstadium. die mitochondriale Toxizität zu reduzieren. Samson 1996). Deren Nomenklatur leitet sich von der Aminosäurensequenz ab. die vorwiegend Makrophagen infizieren (früher: „M-trope“ Viren). die normalerweise an sie binden. Ihre Rolle dürfte eher im „Ersatz“ herkömmlicher antiretroviraler Substanzen liegen. Der Tropismuswechsel von R5 zu X4 geht häufig mit einer Krankheitsprogression einher (Connor 1997. die Mitte der 90er Jahre entdeckt wurden (Alkhatib 1996. Viren mit einer Präferenz für CXCR4 heißen dagegen X4-Viren. Als Salvage-Strategie sind sie bei vielen Patienten mit fortgeschrittener Infektion (und X4-Viren) oft ungeeignet. Scarlatti 1997). bei vorbehandelten sind es etwa 50 % (Hoffmann 2007). reine X4-Populationen sind sehr selten. Diese ist meist auf eine 32-Basenpaar-Deletion im CCR5-Gen (∆32Mutation) zurückzuführen. X4-Viren. Dies bedeutet. Oberhalb von 500 CD4-Zellen/µl sind sie nur in 6 % zu finden. Das Fehlen des CCR5-Rezeptors aufgrund dieses Gendefekts bleibt offenbar sonst weitgehend ohne Krankheitswert. reduzierte Expression des CCR5Rezeptors.

microbiol. Diese X4-tropen Viren entstehen aber wohl nur sehr selten tatsächlich neu. die anhand phänotypisch und genotypisch charakterisierter Proben trainiert wurden. ein selektionsbedingter Shift hin zu X4-Viren zu beobachten.ucsd. Allerdings scheint der Tropismus nicht nur durch die Sequenz der V3 Schleife determiniert zu werden – Viren mit identischer V3Schleife können sich im Tropismus unterscheiden (Huang 2006. Die technisch einfachere und kostengünstigere genotypische Tropismusbestimmung wurde kürzlich validiert (Sierra 2007). Tropismus-Shift und andere Konsequenzen Unter CCR5-Antagonisten ist oft bei Patienten. Inzwischen gibt es frei via Internet verfügbare Interpretationssysteme. die unter anderen Substanzen an Nebenwirkungen leiden. Eine neue Version. In einer Pilotstudie. die den Korezeptorgebrauch anhand der V3-Region vorhersagen: • WebPSSM .washington. da HIV mit dieser Region an den Korezeptor bindet (Jensen 2003. Aktuell wird versucht. Briz 2006).http://www.org.die phänotypische Testung erfordert eine Viruslast von mindestens 1000 Kopien/ml. Die Kostenerstattung für den Tropiusmustest ist noch nicht abschließend geklärt bislang bleibt sie noch an den Herstellerfirmen der CCR5-Antagonisten hängen. Durch die dadurch bessere Vorhersage des Tropismus wird wahrscheinlich auch die Effektivität der CCR5-Antagonisten erhöht (Saag 2008. Genotypische Tests benötigen wahrscheinlich weniger Viren. aber auch mit Phenoscript® (VIRalliance) oder XtrackC/PhenX-R® (inPheno) mehrere kommerzielle Assays zur Verfügung. deren Therapie virologisch nicht erfolgreich ist.http://ubik. solange die Viruslast gut supprimiert war . Diesen Interpretationssystemen liegen bioinformatische Methoden zugrunde. den Tropismus auch aus proviraler DNA bei Patienten mit geringer Viruslast zu bestimmen. in der Patienten mit X4/R5-Mischpopulationen Maraviroc erhielten. doch ist schon allein aus Kostengründen ein Test vor Therapie notwendig.html • geno2pheno . gelingen nur bei mindestens 500-1000 Viruskopien/ml und dauern mehrere Wochen.120 ART Tropismus-Test Zwar scheinen CCR5-Antagonisten bei X4/R5-Mischpopulationen ohne negative Effekte zu bleiben (siehe unten). nicht in Frage. ob der Einsatz eines CCR5Antagonisten überhaupt Sinn macht. Su 2008). Trofile ES® (enhances sensitivity) erfasst bereits sehr kleine Mengen an dualtropen oder X4Viren. Low 2007). Momentan konzentriert man sich auf die V3 Schleife des Hüllproteins gp120. CCR5-Antagonisten kamen bisher trotz ihrer bislang guten Verträglichkeit für die vielen Patienten.http://genomiac2. Für eine phänotypische Tropismusbestimmung stehen mit vor allem mit dem Trofile® (Monogram Biosciences).edu:8080/wetcat/v3.edu/computing/pssm/ • WetCat . waren die CD4-Zellen gegenüber Plazebo sogar erhöht (Mayer 2006) – eine durch den X4-Shift bedingte HIV-Progression unter CCR5-Antagonisten scheint derzeit also eher unwahrscheinlich. . sondern werden wahrscheinlich aus präexistenten Pools selektioniert (Westby 2006). Diese Tests sind jedoch kompliziert. Dennoch scheint nach dem aktuellen Kenntnisstand die genotypische TropismusTestung geeignet. um individuell zu klären. den aufwändigen phänotypischen Trofile-Assay ersetzen zu können.genafor.

gibt es Befürchtungen. Menschen mit der ∆32Deletion sind deshalb in zahllosen Studien untersucht worden. Am intensivsten diskutiert wurde ein vermehrtes Auftreten von West-Nil-Virusinfektionen (Glass 2006) oder FSME (Kindberg 2008). Insgesamt ist die Studienlage derzeit jedoch noch so heterogen und oft auch widersprüchlich. Eine Analyse sämtlicher Phase-I-II-Studien unter Maraviroc ergab zudem keine negativen Auswirkungen auf die Immunfunktion (Ayoub 2007). R5A = CCR5-Antagonist Was für Konsequenzen könnte die CCR5-Blockade sonst noch haben? Obwohl Patienten mit dem angeborenem ∆32-Gendefekt für den CCR5-Rezeptor normalerweise gesund sind. dagegen scheint die ∆32-Deletion protektiv für Rheuma zu sein (Review: Prahalad 2006). ob bei ihnen bestimmte Erkrankungen häufiger oder möglicherweise sogar seltener sind als bei Patienten ohne diesen Gendefekt. Dies trat bislang im Affenmodell nicht auf (Peters 2005). Überdies könnte das Andocken an den Rezeptor möglicherweise auch eine Autoimmunreaktion auslösen. Allerdings ist angesichts der zeitlich noch begrenzten Erfahrungen mit CCR5-Antagonisten Wachsamkeit geboten.2. Durch die Bindung in eine transmembrane Tasche wird das Rezeptormolekül räumlich verändert. dass eine medikamentöse Blockade dieser Rezeptoren negative Folgen haben könnte – Motto: zu irgendetwas muss dieser Chemokin-Rezeptor doch schließlich gut sein. Der Rezeptor wird also nicht einfach nur besetzt. dass nicht von einer eindeutigen Assoziation des Gendefekts mit bestimmten Erkrankungen gesprochen werden kann. Medikamentenübersicht 121 Keine Infektion Hochaffine Bindung g gp120 p Bindungsstelle durch CCR-Antagonisten verändert: keine Bindung von gp120 mehr möglich g gp120 p R5A CCR5 Infektion CCR5 Abbildung 2: Wirkung der allosterischen CCR5-Antagonisten Maraviroc (und Vicriviroc). Substanzklassen. Ein anfangs etwas beunruhigender Berichte von Tumorerkrankungen in einer Studie mit Vicriviroc (Gulick 2007) haben sich in sämtlichen Folgestudien nicht bestätigt. was dann letztlich die Bindung des viralen Proteins gp120 an den Rezeptor unmöglich macht. .

Bei diesen war das Ansprechen besonders schlecht. USA: Selzentry®) ist der erste und bislang einzige CCR5Antagonist. was die Bindung des viralen Proteins an den Rezeptor erschwert (siehe Abbildung 2). Nach 48 Wochen lag der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml in den Maraviroc-Armen deutlich höher als unter Plazebo (46 % und 43 % gegenüber 17 %). Der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml lag nach 48 Wochen unter Maraviroc etwas niedriger als unter Efavirenz (65. Erstaunlicherweise wurde der Wirksamkeitsunterschied nur in Ländern der südlichen Hemisphäre beobachtet. die entweder mit drei Klassen vorbehandelt waren und/oder bei denen gegen alle drei Klassen virale Resistenzen vorlagen (Gulick 2008.049 mehrfach vorbehandelte Patienten mit R5-Viren und mindestens 5. In dieser waren keine Effektivitätsunterschiede mehr erkennbar. dass fast 4 % Patienten im MaravirocArm in den Wochen zwischen Screening und Baseline einen Shift von R5. Auch an therapienaiven Patienten wurde Maraviroc bereits getestet (Saag 2007).2 %). Australien. Maraviroc bindet allosterisch an den Rezeptor. Eine retrospektive Nachuntersuchung der MERIT-Patienten mittels des verbesserten Trofile-Assays scheint dies zu bestätigen (Saag 2008). Die Patienten erhielten entweder 300 mg Maraviroc einmal täglich. . Die Verträglichkeit von Maraviroc war ausgezeichnet und unterschied sich nicht von Plazebo. Zur Zulassung führten zwei identisch designte Phase-III-Studien. darunter Patienten mit hoher Viruslast und mit multiplen Resistenzen (Fätkenheuer 2008). sondern verändert das Rezeptormolekül räumlich über die Bindung in eine transmembrane Tasche. Fätkenheuer 2008). dass der Unterschied zwischen Maraviroc und Efavirenz bei einem besseren. wurde nicht ganz erreicht.3 %). Unter Maraviroc-Monotherapie fiel die Viruslast nach 10-15 Tagen um etwa 1.000 Kopien/ml aufgenommen worden. Überdies hatte der durch den selektionsbedingte Shift hin zu X4Viren. Etravirin oder Raltegravir nicht erlaubt. eine Entscheidung wird in 2009 erwartet. Dies lässt vermuten. sensitiveren Test nicht relevant gewesen wäre (Heera 2008). Kanada) und MOTIVATE-2 (Europa. die Nichtunterlegenheit gegenüber Efavirenz zu zeigen und Maraviroc für die Primärtherapie flottzumachen. Auf Basis dieser Daten hat die Firma daher trotzdem die Zulassung auch für therapienaive Patienten beantragt. besetzt ihn also nicht nur. Zwar stiegen die CD4-Zellen deutlicher an.9 versus 4. In diese waren 1. Eine retrospektive Analyse ergab zudem. In der MERIT-Studie erhielten 721 Patienten zu AZT+3TC entweder Efavirenz oder Maraviroc 300 mg zweimal täglich (ein Once-Daily-Arm mit Maraviroc war Anfang 2006 wegen schlechterer Wirksamkeit vorzeitig gestoppt worden).6 Logstufen (Fätkenheuer 2005). offensichtlich keine negativen Konsequenzen.122 ART Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) Maraviroc (Celsentri®. MOTIVATE-1 (USA.3 versus 69. 150 mg Maraviroc zweimal täglich oder Plazebo zu einer je nach Resistenzlage „optimierten“ Therapie – in dieser waren allerdings andere wichtige Salvage-Substanzen wie Darunavir.zu dualtropen Viren gezeigt hatten. der bei der Hälfte der Patienten ohne virologischen Therapieerfolg zu beobachten war. Der Effekt zeigte sich in verschiedenen Patientenpopulationen. Virologisches Versagen wurde häufiger beobachtet (11. USA). doch das primäre Ziel der Studie. der im September 2007 für die Behandlung der HIV-Infektion zugelassen wurde.

Wie ist die Wirkung bei Non-R5-Viren? In einer doppelblind randomisierten PhaseII-Studie an 113 vorbehandelten Patienten hielt sie sich nach 24 Wochen erwartungsgemäß in Grenzen. Literatur zu Korezeptorantagonisten und zu Maraviroc Abel S.272:1955-8. Landau NR. et al. J Exp Med 2006. Insgesamt scheint die Resistenzbarriere aber eher hoch zu sein (Jubb 2009). Jensen MA. Auch die Lipidprofile fielen deutlich günstiger aus (DeJesus 2008). entweder an den durch Maraviroc räumlich veränderten CCR5-Rezeptor zu binden oder aber die Affinität der Viren für ungebundene CCR5-Rezeptoren zu erhöhen (Westby 2007. Abstract 929. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. 11:1170-2. Zu Resistenzen gibt es bislang nur spärliche Informationen. Lalezari J. Abstract 76. . Lazzarin A. Walmsley S. Poveda E. bei Efavirenz (oder auch anderen Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Carbamazepin) muss sie dagegen verdoppelt werden. in patients infected with HIV-1. Ellmeier W. Science 1996. Nature 1996. San Francisco. wie sie unter dem inzwischen gestoppten CCR5-Antagonisten Aplaviroc beobachtet worden war (Steel 2005). Substanzklassen. MIP-1beta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. dass sich die empfohlene Maraviroc-Dosis nach der Begeittherapie richtet (Abel 2005). Modulation of HIV-1 co-receptor tropism and susceptibility to co-receptor inhibitors by regions outside of the V3 Loop: Effect of gp41 amino acid substitutions. Abstract H-245. Ceradini D.196:304-12. Combadiere C. et al. Wichtig für die Praxis ist. Cell 1996. 14 th CROI 2007. CCR5 deficiency increases risk of symptomatic West Nile virus infection. Eine signifikante antivirale Wirkung gegenüber Plazebo war nicht sichtbar. Nowak D. Yi Y. 5:104-112. J Antimicrob Chemother 2006. Hütter G. et al. Bei geboosterten PIs (außer Tipranavir) wird die übliche Dosis von 2 x 300 mg halbiert. J Infect Dis 2005. et al. Lewis 2008). Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretroviral-naive individuals. Soriano V. N Engl J Med 2008. Offensichtlich sorgen Mutationen in den für die V3-Schleife des Hüllproteins gp120 zuständigen Genen für eine volle Resistenz. A review of the markers of immune function during the maraviroc phase 1 and 2a studies. Efficacy and safety of maraviroc plus optimized background therapy in treatment-experienced patients infected with CCR5-tropic HIV-1: 48-week combined analysis of the MOTIVATE Studies. Turner K. Die Mutationen sind vor allem in der Spitze der Schleife lokalisiert und könnten dem Virus helfen. Deng H. et al. a new CCR5 antagonist. Briz V. 359:1429-1441. Goodrich J. Gulick RM. et al. Fransen S. Hardy D. Boston. A dual-tropic primary HIV-1 isolate that uses fusin and the beta-chemokine receptors CKR-5. 7th IWCPHT 2005.273:1856-62. et al. Reynes J. Gulick RM. Predicting HIV-1 coreceptor usage with sequence analysis. Boston. Muirhead G. JID 2007. et al. Connor RI. Ive P. Abstract 40LB. CC CKR5: a RANTES. Russell D. Nelson M. Ayoub A.85:1149-58. in HIV-1-Infected. treatment-experienced patients: ACTG 5211. 192:466-74. Fasted lipid changes after administration of maraviroc or efavirenz in combination with zidovudine and lamivudine for 48 weeks to treatment-naïve HIV-infected patients. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. Fätkenheuer G. Pozniak AL. Mossner M. Carrington M. Doranz BJ. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. 359:1442-1455. et al. Su Z. McDermott DH. 15th CROI 2008.2. Fatkenheuer G. Choe S. Saag M. Overview of the drug-drug interaction data for maraviroc. Abstract 792. et al. Rucker J. AIDS Rev 2003. et al. Los Angeles. 203:35-40. 46th ICAAC 2006. Flexner C. Winkler C. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation.6 % unter Efavirenz. Johnson MA. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. van't Wout AB. scheint es unter Maraviroc nicht zu geben. Dean M. Konourina I. Virological correlates associated with treatment failure at week 48 in the phase 3 study of maraviroc in treatment-naive patients. Science 1996. Ridgway C. J Exp Med 1997. Broder CC. Quebec. 185:621-8. 57:619-627. De Jesus E. Cohen C. et al. McHale M. Medikamentenübersicht 123 Wie in den MOTIVATE-Studien beeindruckte auch in MERIT die gute Verträglichkeit von Maraviroc. Alkhatib G. Boston Huang W. Change in coreceptor use coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1-infected individuals.2 gegenüber 13. MIP-1alpha. Eine Lebertoxizität. Sheridan KE. a CCR5 inhibitor. Goodrich J. Heera J. 15th CROI 2008. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc. Lim JK. Abstract 509. N Engl J Med 2008. and CKR-2b as fusion cofactors. et al. van der Ryst E. Liu R. Brumme ZL. 15th CROI 2008. die Viren können dabei R5-trop bleiben – ein Shift zu X4 ist also nicht notwendig. Nat Med 2005. 360:692-8. Mayer HB. et al.381:661-6. Glass WG. Toma J. CKR-3. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene. N Engl J Med 2009. allerdings stiegen wie erwähnt unter Maraviroc überraschenderweise die CD4-Zellen deutlich an (Mayer 2006). Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen lagen nur bei 4.

Whitcomb J. Mori J. Vereinfacht sieht es so aus: Nach der Bindung an den CD4. Abstract H-1232a. 45th ICAAC 2005. Analysis of the mechanism by which the small-molecule CCR5 antagonists SCH-351125 and SCH-350581 inhibit human immunodeficiency virus type 1 entry. Lewis M. Dublin. die Fusion von Virus und Zelle. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. A deletion in the chemokine receptor 5 (CCR5) gene is associated with tickborne encephalitis. Westby M. Low AJ. Kajumo F. Krambrink A. DC. die N-terminale Region andere hakt in der Zellmembran – klappen zusammen und ziehen so Virushülle und Zellmembran zueinander. Prahalad S. J Virol 2003. 80:4909-20. Reeves JD. et al. both in combination with Combivir (zidovudine [ZDV]/lamivudine [3TC]). Lengauer T. comparative trial of a novel CCR5 antagonist. Heera J. Blood 1999. Westby M. Sierra S. Kawabata T. J Virol 2007. 16th CROI 2009 Montréal. Dieser Schritt. Epidemiology and predictive factors for chemokine receptor use in HIV-1 infection. Syntin P. et al. Moyle GJ. Nat Med 1997.7:264-8. et al. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry.und an den Korezeptor wird eine Konformationsänderung im viralen Transmembranprotein gp41 auslöst. Wildfire A. Changes in V3 loop sequence associated with failure of maraviroc treatment in patients enrolled in the MOTIVATE 1 and 2 Trials.77:5201-8. Simpson P et al. 21. Rabkin CS. et al.197:266-9. Washington. Abstract WESS104. seine beiden „Arme“ – die C-terminale Region im Virus verankert. Eur J Med Res 2007. J Virol 2006 Dec 20. Heera J.86:367-77. Saag M. Genotypic coreceptor analysis. Liu R. 3:1259-65.6-2 Logstufen . et al. Abstract 1100. Boston. Ive P. Goedert JJ. Thielen A. Special presentation on aplaviroc-related hepatotoxicity. 4th IAS 2007. Mori J. 191:86672. Reanalysis of the MERIT study with the enhanced Trofile assay (MERIT-ES). Abstract H-895. Nature 1996. Mayer H. die bei der Fusion von HIV mit der Zielzelle entsteht. Samson M. Fusionsinhibitoren Fusionsinhibitoren unterbinden den letzten Schritt. Dieses gp41-Protein spießt dann eine Haarnadel-artige Verbindung in die Zellmembran. Washington. Mandalia S. 10th EACS 2005. maraviroc versus efavirenz. Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non-Hodgkin's lymphoma in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. 93:1838-42. Washington. Genes Immun 2006. Westby M. Saag M. Smith-Burchnell C. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor usage and sensitivity to chemokine-mediated suppression. J Virol 2006. et al. Negative association between the chemokine receptor CCR5-Delta32 polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Peters C. Paxton WA. Bjorndal A. Fuzeon®) ist unter den FIs der Prototyp und seit Mai 2003 in Europa bei antiretroviral vorbehandelten Erwachsenen zugelassen. et al. Lewis M. Abstract 639. CCR5-tropic resistance to maraviroc is uncommon even among patients on functional maraviroc monotherapy or with ongoing low-level replication. et al. In frühen Studien zur intravenösen Monotherapie fiel die Viruslast dosisabhängig um 1. Current V3 genotyping algorithms are inadequate for predicting X4 co-receptor usage in clinical isolates. Smith-Burchnell C. Kindberg E.81:2359-71. Libert F. Scarlatti G. et al. van der Ryst E. Mickiene A. Emergence of CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants in a minority of HIV-1infected patients following treatment with the CCR5 antagonist maraviroc is from a pretreatment CXCR4-using virus reservoir. Dong W. et al. Kurz vor dem Zusammenklappen befindet sich gp41 in einer Intermediär-Position: die beiden Arme stehen für einen Moment aufgeklappt – und bilden Angriffspunkte für Fusionsinhibitoren (Root 2001). et al. J Infect Dis 2005. when used in combination with optimized background therapy for the treatment of antiretroviral-experienced subjects infected with dual/mixed-tropic HIV-1: 24-week results of a phase 2b exploratory trial. 15th CROI 2008. et al. JID 2008. randomized. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Tresoldi E. Saag M. AIDS 2007. Kaiser R. der notwendig ist für den Eintritt von HIV in die Zielzelle. Lewis M. et al. 48th ICAAC/IDSA 2008. Chan D. for the treatment of antiretroviral naive patients infected with R5 HIV 1: Week 48 results of the MERIT study. 48th Annual ICAAC/IDSA 2008. Mori J. Response to vicriviroc (VCV) in HIV-infected treatment-experienced subjects using an enhanced Trofile HIV coreceptor tropism assay: reanalysis of ACTG 5211 results. Sydney. Cell 1996. double-blind. Goodrich J. 12:453-62.382:722-5. Yang Q. Choe S. ist komplex. Simpson P. Su Z. Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) T-20 (Enfuvirtide. et al. Doranz BJ. T-20 bindet an die Intermediärstruktur des HIV-Proteins gp41. Abstract 871. Gavrilov S. et al. et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Review. Ax C. A multicenter. Als relativ großes Peptid (36 Aminosäuren) muss es subkutan injiziert werden (Review: Oldfield 2005). Toronto. Abstract ThLB0215. XVI IAC 2006. a novel CCR5 antagonist. et al. Safety and efficacy of maraviroc.124 ART Jubb B. Tsamis F. Steel HM. Assessment of immunotoxic potential of maraviroc in cynomolgus monkeys.

mit T-20 fortzufahren oder eine unterbrochene Behandlung wieder zu beginnen. kann man sich die zweimal täglich notwendigen Injektionen sparen (Raffi 2006). wurde wieder eingestellt. In ersten Studien zur subkutanen Gabe zeigte sich ein Effekt bis zu 48 Wochen.2. Einen deutlichen Benefit zeigte T-20 in Kombination mit neuen Substanzen wie Tipranavir und Darunavir. In TORO 1 („T-20 vs. wenngleich der Unterschied auch nicht signifikant war.6/100 Patientenjahre) unter T-20 (Trottier 2005). Sie können sehr schmerzhaft sein und führen mitunter zum Abbruch der Therapie. um die Viruslast rascher zu senken. MOTIVATE. BNCHMRK) wurden die Ansprechraten durch T-20 zum Teil erheblich verbessert. dass dies Sinn machen könnte (Clotet 2007. Die Patienten erhielten jeweils zu einer optimierten ART entweder täglich T-20 subkutan oder nicht (Lalezari 2003. Der Erfolg einer T-20-Therapie sollte zügig kontrolliert werden. Der Rezeptor-Tropismus spielt keine Rolle. Zwei Phase III-Studien sorgten für die Zulassung von T-20. dass vor allem jene Patienten profitierten. in TORO 2 waren es 504 Patienten aus Europa und Australien. Reynes 2007). Wesentliche Nebenwirkungen bleiben die fast obligaten (98 % in TORO-1/2) und zum Teil erheblichen lokalen Hautreaktionen an den Einstichstellen.7 vs. Die Ursache ist bislang unklar. Offenbar verspricht sich Roche nicht mehr viel von einer Verbesserung der Applikation.78 Logstufen (Nelson 2005). Kleinere Studien wie INTENSE oder INDEED deuten darauf hin. bei denen zusätzlich noch neue antiretrovirale Substanzen eingeführt wurden. der eindeutig mit niedrigeren Talspiegeln assoziiert war (Thompson 2006). Melby 2006). Optimized Regimen Only“) wurden 491 intensiv vorbehandelte Patienten aus Nordund Südamerika mit meist multiresistenten Viren aufgenommen. Unerwartet war in den TORO-Studien die Häufung von Lymphadenopathien und bakteriellen Pneumonien (6. Die doppelte Dosis nur einmal am Tag zu injizieren. in TORO-2 waren es 0. Viele Patienten weigern sich nach einer gewissen Zeit. Die Entwicklung eines Bioinjektionssystems. Gegen NRTIs. nur in den ersten Wochen zu einer neuen Salvage-Therapie gegeben wird. POWER. Lazzarin 2003). In TORO-1 sank die Viruslast durch T-20 nach 48 Wochen im Mittel um 0. Resistenzen unter T-20 treten relativ schnell auf.h. ist nicht zu empfehlen: in einer Studie gab es einen Trend zuungunsten des 180 mg-Armes. in den TORO-Studien in 4. Medikamentenübersicht 125 (Kilby 1998+2002). Vielmehr scheinen Veränderungen einer kurzen Sequenz im gp41-Gen die Empfindlichkeit zu reduzieren. es wurde jedoch bereits früh offensichtlich. Wenn nicht nach 8-12 Wochen nicht wenigstens ein Abfall von einer Logstufe zu beobachten ist.94 Logstufen. 0. siehe Kapitel Nebenwirkungen. Zu den Möglichkeiten.4 % der Fälle. Substanzklassen. d. Wenn man sonst nicht wenigstens zwei aktive Substanzen hat. vermutet wird eine Bindung von T20 an Granulozyten. NNRTIs und PIs resistente Viren sind hingegen . Es reichen offenbar bereits Punktmutationen (Mink 2005. bei dem T20 in die Haut gepresst wird (Harris 2006). Momentan werden Ansätze erprobt. bei denen T-20 als „Induktion“. etwas gegen die Lokalreaktionen zu tun. Auch gab es mehr Septikämien. aber auch Maraviroc oder Raltegravir. In sämtlichen großen Studien (RESIST. Menzo 2004). Im klinischen Alltag wird die Therapie nach unseren Erfahrungen wegen der Hautprobleme über kurz oder lang viel häufiger abgebrochen. sollte die Möglichkeit von T-20 deshalb zumindest mit dem Patienten besprochen werden. scheinen aber die virale Fitness zu reduzieren (Lu 2002.

Abstract P7. and antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20). Aufgrund des aufwendigen Herstellungsprozesses – der Firma zufolge handelt es sich um „eine der kompliziertesten Substanzen“. zum Beispiel um die Potenz einer ART zu verstärken oder gar latente Reservoire zu leeren. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. Lu J. et al. AIDS 2006. Venetta TM. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20. et al. Hopkins S. 18:685-93. AIDS 2006. 20:397-404. DeCastro 2009). Follansbee S. Fazit: Patienten. Ein wichtiger Punkt bleibt letztlich auch der Preis von T-20. Week-12 response to therapy as a predictor of week 24. Mexico. Katlama C. Fitness of HIV-1 clinical isolates resistant to T-20 (enfuvirtide). Kilby JM. Im Salvagebereich kann es dagegen noch in Einzelfällen wertvoll sein. Abstract 572. pharmacodynamics and safety of once-daily versus twice-daily dosing with enfuvirtide in HIV-infected subjects. plasma pharmacokinetics.126 ART empfindlich (Greenberg 2003). Larsen G. Capetti A. Richmond G. Switch from enfuvirtide to raltegravir in highly treatment experienced HIV-1 infected patients: a randomized open-label non-inferiority trial. brauchen kein T-20. and 96 outcome in patients receiving the HIV fusion inhibitor enfuvirtide in the T-20 versus Optimized Regimen Only (TORO) trials. 7:S56 Melby T. 20:719-23. et al. Soto-Ramirez LE. et al. Plosker G.291:884-8. et al. 48. Enfuvirtide plasma levels and injection site reactions using a needle-free gas-powered injection system (Biojector). Antimicrob Agents Chemother 2006. Sista P. Towner 2008. 22:1224-1226. 11: 47-51. 42:870-7. et al. et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. Sista P. DeMasi R. J Virol 2005. Viele Patienten haben T-20 in den letzten Monaten durch die neuen Wirkstoffklassen wie zum Beispiel Integrasehemmer ersetzt. Antivir Ther 2006. Abstract 141. 65:1139-60. Eron JJ. Saag M. Greenberg ML. AIDS Res Hum Retroviruses 2006. et al. Increased antiretroviral potency by the addition of enfuvirtide to a four-drug regimen in antiretroviral-naive. Thompson M. 17th IAC 2008. Keating GM. Lazzarin A. Kloft C. Kleinere Studien zeigen. Talbot 2008. Pellegrin I. Hogue IB. Enfuvirtide. Larsen G. a peptide inhibitor of gp41-mediated virus fusion.retroconference. Molto J. Enfuvirtide: A Review of its Use in the Management of HIV Infection.4/02. Kilby JM. Resistance and replicative capacity of HIV-1 strains selected in vivo by long-term enfuvirtide treatment. 11th EACS 2007. Literatur zu Fusionsinhibitoren und zu T-20 Clotet B. Mink M. HIV-infected patients. ist derzeit unklar und momentan eher von akademischem Interesse (Lehrman 2005. AIDS 2008. Palmer S. Da T-20 ein relativ großes Peptid ist.org/2003/Abstract/Abstract. Lalezari JP. Marcotte S. Plock N. N Engl J Med 2003. et al. 50:667-73. Baseline and on-treatment susceptibility to enfuvirtide seen in TORO 1 and 2 to 24 weeks. Lalezari JP. Reynes K. Pharmacokinetics of enfuvirtide in patients treated in typical routine clinical settings. Characterization of envelope glycoprotein gp41 genotype and phenotypic susceptibility to enfuvirtide at baseline and on treatment in the phase III clinical trials TORO-1 and TORO-2. Clotet B. a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Joy R. Kay MS. 348:2186-95. Oldfield V.3/28. Menzo S. Pilot study of switching enfuvirtide to raltegravir in HIV-1 positive patients well controlled on an enfuvirtide based regimen. Monachetti A. Lancet 2005. dass dies möglich ist (Harris 2008. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. DeJesus E. Kerrigan HL. Raffi F. Yu K. et al. Easier-ARNS138. 17th IAC 2008. Mexico. Horberg M. obgleich durch CCR5-Antagonisten und Integrasehemmer der ohnehin schon recht kleine Markt für T-20 noch kleiner geworden ist. et al. et al. Antiviral therapy 2002. et al. Abstract TUPE0115. et al. J AIDS 2005. The safety. Madrid Root MJ. 4:1302-1307. . Arasteh K. Science 2001. deren Viruslast gut supprimiert ist oder die noch Optionen bei der „klassischen“ ART haben. Nat Med 1998. an HIV-1 fusion inhibitor. Stocker H. Clin Infect Dis 2006. Kuritzkes D. Charreau I. http://www. Towner W. et al. Pharmacokinetics. Harris M. 16th CROI 2009 Montréal. Molto 2006). dass in einer großen TDM-Studie individuell große Schwankungen und meist recht niedrige Spiegel gemessen wurden (Stocker 2006). 10th CROI 2003. Melby T. Lehrman G. 27:51-61. Abstract P7. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. O'Hearn M. Diese beeinträchtigen die Wirkung jedoch nicht (Walmsley 2003). Ob es ausserhalb des Salvagebereichs Sinn macht. die man je hergestellt hat – verdoppelt sich der Preis für die ART. Impact of human immunodeficiency virus type 1 gp41 amino acid substitutions selected during enfuvirtide treatment on gp41 binding and antiviral potency of enfuvirtide in vitro. Lalonde RG. An intensification treatment strategy of adding enfuvirtide (enf) to an oral HAART regimen: the INTENSE study 24 week induction phase analysis. et al. Abstract TUPE0112. N Engl J Med 2003. et al. Madrid De Castro N.aspx?AbstractID=1687 Harris M. New Microbiol 2004. Protein design of an HIV-1 entry inhibitor. Henry K. Mosier SM. Induction treatment with enfuvirtide combined with antiretrovirals optimized background in treatment failure patients: 16 weeks data from INDEED Study. Drugs 2005. et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2002. 366: 549-55. Ruiz L. Valle M. 348:2175-85. Cammack N. Cooper D. Nelson M. Klein D. 11th EACS 2007. et al. Montaner JS. Kim PS. Peytavin G. et al. Janumpalli S. 40:404-12. werden Antikörper gebildet. 79:12447-54. Boston. Clotet B. Durable efficacy of enfuvirtide over 48 weeks in heavily treatment-experienced HIV-1-infected patients in the T-20 versus optimized background regimen only 1 and 2 clinical trials. Sista P. Castagna A. in HIV-infected adults. for drug-resistant HIV infection in North and South America. 22: 375-85. Braun J. Talbot A. Etwas beunruhigend ist indes.

et al. Katlama C. Substanzklassen. Walmsley S. 40:413-21. JAIDS 2005. Abstract 558. et al. Reynes J. Walmsley S. Safety of enfuvirtide in combination with an optimized background of antiretrovirals in treatment-experienced HIV-1-infected adults over 48 weeks.2. Boston. . Henry K. Lack of influence of gp41 antibodies that cross-react with enfuvirtide on the efficacy and safety of enfuvirtide in TORO 1 and TORO 2 Phase III trials. Medikamentenübersicht 127 Trottier B. 10th CROI 2003.

die theoretisch alle durch verschiedene Integrasehemmer inhibiert werden könnten und hier nur grob vereinfacht dargestellt werden (Reviews: Pommier 2005. Lataillade 2006). Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Dadurch entsteht ein relativ stabiler sogenannter Präintegrationskomplex → Pyranodipyrimidine können als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt hemmen. Die Entwicklung der Integrasehemmer verlief lange schleppend. den Integrase-hemmenden Effekt potentieller Substanzen zu testen. Dieser Umstand macht es zu einem interessanten Ansatzpunkt antiviraler Medikamente. 3’-Prozessierung: In einem ersten katalytischen Schritt schneidet die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3’-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes → sogenannte Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren. Erst etwa ab 2000 begann die Entwicklung an Fahrt aufzunehmen. dass sich die virale Integrase selektiv hemmen lässt. Strangtransfer: Nachdem der so veränderte Präintegrationskomplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde. 4. Damals wurde das Prinzip der Strangtransfer-Inhibition aufgedeckt (Hazuda 2000). über Langzeittoxizitäten ist jedoch nichts bekannt. Seit 2005 geht es nun auch in klinischen Studien rasant voran.128 ART Integrase-Inhibitoren Wirkungsweise Die Integrase ist neben der Reversen Transkriptase und der Protease eines der drei Schlüsselenzyme im HIV-1-Replikationszyklus. Ein weiterer. und im Dezember 2007 wurde mit Raltegravir der erste Integrasehemmer für die HIV-Therapie zugelassen. einige Substanzen waren zudem zu toxisch. Ein Problem . Dieser hat sich bislang in vielen Studien. 3. Dabei vermittelt sie das Andocken und die irreversible Bindung der Hydroxylenden der viralen DNA an die Phosphodiesterbrücken der WirtsDNA → dieser Schritt wird durch die Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir gehemmt. aber auch im klinischen Alltag bewährt. Zwar scheint die Verträglichkeit über einige Monate gut zu sein. Wie bei allen neuen Wirkstoffklassen sind auch bei den Integrase-Inhibitoren derzeit noch viele Fragen offen. die durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert werden. Hierfür ist wohl keine Integrase mehr notwendig → die Reparatur kann aber durch zum Beispiel Methylxanthine gehemmt werden. zumindest theoretischer Vorteil: in menschlichen Zellen gibt es wahrscheinlich kein der Integrase vergleichbares Enzym. Es fehlte an geeigneten Untersuchungsmethoden. Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte. Dieses aus 288 Aminosäuren bestehende und vom HIV-pol-Gen kodierte Enzym ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern beteiligt und für die Vermehrung von HIV unverzichtbar (Nair 2002). 2. Dies lässt hoffen. bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Lückenreparatur: Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein intermediäres Produkt mit Lücken. Die Schritte sind wie folgt: 1. so genannte Strangtransfer-Inhibitoren (STIs).

die zur Zulassung von Raltegravir führten.und X4-trope HIV-1-Stämme. identisch designte Phase III-Studien. Neben der Kostenersparnis wird so ausserdem verhindert. waren noch beeindruckender (Grinsztejn 2007): 179 Patienten mit langer Vortherapie (im Median 10 Jahre. wie die SWITCHMRK-Studie zeigte (Eron 2009). verglichen mit 9 % im Plazeboarm – für so intensiv therapierte Patienten ein außergewöhnliches Ergebnis (Grinsztejn 2007). In diesen erhielten insgesamt 699 intensiv vorbehandelte Patienten mit Dreiklassen-Resistenz entweder 2 x 400 mg Raltegravir täglich oder Plazebo zu einer optimierten Therapie (Cooper 2008. „Me-too“-Präparate werden auch in dieser Wirkstoffklasse nicht gebraucht (Serrao 2009). Unter einer Monotherapie sank die Viruslast nach 10 Tagen um 1. Selbst unter jenen Patienten. Einzelsubstanzen (nicht zugelassene siehe ART-Kapitel 3) Raltegravir (Isentress®. auch HIV-2 wird supprimiert. Die Viruslast sank im . Die Daten von 005. Steigbigel 2008). Zudem scheint bei den bislang in der Entwicklung relativ weit fortgeschrittenen Substanzen wie zum Beispiel Raltegravir und Elvitegravir eine klassenübergreifende Kreuzresistenz wohl wahrscheinlich. Mehr noch: bislang sind keine für Raltegravir spezifischen Nebenwirkungen bekannt geworden. bei nur 0. Ein anfänglich befürchtetes erhöhtes Tumorrisiko unter liegt nach einer im Juli 2007 veröffentlichten Analyse sämtlicher Studien nicht vor.7-2. zwei große. einer Phase-II-Studie. Es wird daher zunehmend gefordert. in denen nach dem genotypischem Resistenztest zu Beginn keine einzige aktive Substanz mehr vorhanden war. sollten diese wohl besser abgesetzt werden.2 Logstufen (Markowitz 2006). 30 % waren dem Resistenztest nach ohne eine andere aktive Substanz) erhielten verschiedene Dosen Raltegravir oder Plazebo. Raltegravir hat dabei eine breite Wirkung gegen R5. So ist die virologische Potenz mit den herkömmlichen Substanzen zwar vergleichbar. Bestätigt wurden diese Daten durch BENCHMRK-1 und -2. Substanzklassen.80-1. das weitere Mutationen entstehen (Wirden 2009). das zukünftige Integrasehemmer anders an dem Enzym ansetzen als die bisherigen. Sind einmal Resistenzen gegen Integrasehemmer vorhanden. Nach 16 Wochen hatten 79 % (versus 43 %) eine Viruslast unter 400 Kopien/ml erreicht. Auch nach 96 Wochen blieben die beeindruckenden Effekte bestehen (Steigbigel 2009).87 Logstufen gefallen. in der Raltegravir gegen Efavirenz verglichen wurde (Lennox 2008): Nach 48 Wochen hatten 86 % (versus 82 %) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Die vielversprechenden Daten einer randomisierten Phase-II-Studie (Markowitz 2007) wurden in einer großen Phase-III-Studie an 563 Patienten bestätigt. Nach 48 Wochen hatten 64 % der Patienten eine Viruslast unter 50 Kopien/ml.35 Logstufen im Plazeboarm. ca. Bei vorbehandelten Patienten mit bereits bestehenden Mutationen ist die Wirksamkeit im Vergleich zu geboosterten PIs möglicherweise etwas geringer. Auch an therapienaiven Patienten wurde Raltegravir bereits mit Erfolg getestet. MK 0518) ist ein Naphtyridincarboxamid und ein so genannter Strangtransfer-Inhibitor (Hazuda 2000). da sich die Replikationsfähigkeit der Viren nicht reduziert. lag die Rate bei beachtlichen 57 % (versus 10 %).2. Die Verträglichkeit war sehr gut und mit Plazebo vergleichbar. die genetische Resistenzbarriere aber wohl nicht besonders hoch. Medikamentenübersicht 129 könnte die Resistenzentwicklung sein. Nach 24 Wochen war die Viruslast in den Raltegravir-Armen um 1.

Towner 2008. Wahrscheinlich gibt es außerdem – ähnlich wie bei den NNRTIs – Kreuzresistenzen unter den Integrasehemmern. Durch diese Durchbrüche. Dass das Eis für Raltegravir mitunter dünn ist. Luna 2009). können aber wahrscheinlich relativ sicher wechseln (Harris 2008. deren Viruslast seit mindestens drei Monate unter einer Lopinvavir/r-basierten ART unter 50 Kopien/ml gelegen hatten. die beide im katalytischen Kern der Integrase lokalisiert sind (Grinsztejn 2007. Was ist bislang zu Resistenzen bekannt? Es scheint mindestens zwei relevante genetische Resistenzpfade zu geben. deren Viruslast nach 24 Wochen wieder messbar geworden war. die insbesondere bei vorbehandelten Patienten zu beobachten waren. Talbot 2008. die der T-20Injektionen überdrüssig sind. Die Resistenzbarriere scheint also nicht sehr hoch zu sein.die Anträge sind gestellt.130 ART Raltegravir-Arm schneller. dass die Viruslast offensichtlich unter Raltegravir in den ersten Wochen deutlich rascher fiel als unter Efavirenz (Murray 2007. Limitiert sind die Daten zu Interaktionen. Anlass zu Spekulationen gab der Umstand. Die empfohlene Dosis von Raltegravir beträgt zweimal täglich 1 Tablette zu 400 mg (Flaschen enthalten jeweils 60 Tabletten). Was nach in vitro Daten schon befürchtet worden war. scheint sich durch erste klinische Daten zu dem GileadIntegrasehemmer Elvitegravir zu bestätigen (DeJesus 2007). unabhängig von der . zeigten auch die SWITCHMRKStudien (Eron 2009) an rund 700 Patienten. hatte Raltegravir das Kriterium der „Nicht-Unterlegenheit“ damit nicht erreicht. Dagegen steigen die RaltegravirSpiegel um das 3-4fache. De Crespo 2009). was Raltegravir auch für Eradikations-Ansätze attraktiv macht (Arponen 2008). Wenning 2008).die klinische Relevanz ist allerdings noch unklar (Iwamoto 2009). Lennox 2008). Allerdings gab es auch widersprüchliche Studien (Jones 2009. Die Patienten wurden randomisiert. aber doch gegen ein allzu blauäuiges Wechseln von geboosterten PIs auf diese neue Substanzgruppe. Zwar besserten sich die Lipide unter Raltegravir. doch gab es unter Raltegravir etwa 6 % mehr Patienten. Anderson 2008. Überdies war die Verträglichkeit besser. Möglicherweise ist auch der Effekt auf die provirale DNA größer. sondern eher auf den Wirkmechanismus zurück (Siliciano 2009). und einige Experten führen den Effekt weniger auf die antivirale Potenz. Die Resistenzen scheinen bei einer sonst unwirksamen Background-Therapie relativ schnell aufzutreten – in der oben beschriebenen 005-Studie entwickelten 38 von 133 (29 %) Patienten ein virologisches Versagen unter Raltegravir – bei immerhin 34 Patienten wurde nach nur 24 Wochen entweder die N155H Mutation oder eine Q148H/R/K Mutation beobachtet. so dass diese Kombination eher vermieden werden sollte. Patienten. Diese Ergebnisse sprechen nicht unbedingt gegen Raltegravir. wenn gleichzeitig PPIs wie Omeprazol gegeben wird . Malet 2008). Allerdings ist Raltegravir offensichtlich weder ein Induktor noch ein Inhibitor des Cytochrom 450 Enzymsystems – klinisch relevante Interaktionen mit anderen antiretroviralen Substanzen scheinen eher unwahrscheinlich zu sein (Iwamoto 2007+2008. Angesichts dieser Daten scheint es nur eine Frage der Zeit. wann Raltegravir für die Primärtherapie zugelassen wird . die CD4-Zellen stiegen deutlicher (189 versus 163 Zellen/µl). entweder Lopinavir/r fortzusetzen oder es durch Raltegravir zu ersetzen. entweder über die Mutation N155H oder über die Mutation Q148K/R/H. Bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampicin sinken allerdings die Spiegel.

Antimicrob Agents Chemother 2008. et al. Insgesamt ist Raltegravir für viele Patienten mit multiresistenten Viren eine echte Chance. Rev Med Virol 2002. die für „vorbehandelte erwachsene Patienten mit nachgewiesener HIV-Replikation trotz antiretroviraler Therapie“ relativ weit gefasst ist. Abstract H-896a. Steigbigel R. et al. Lalonde RG. Lennox J. Wiegand A. Kost JT. Gatell JM. Switch from enfuvirtide to raltegravir in highly treatment experienced HIV-1 infected patients: a randomized open-label non-inferiority trial. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. Abstract TUPE0115. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. J AIDS 2006. Abstract 789. Larsen G. 4th IAS 2007. DeJesus E. Montaner JS. Morales-Ramirez JO. Towner W. Arponen S. et al. Nguyen BY. Nair V. die HIV-Infektion wieder kontrollieren zu können – ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. 21:2315-21. 16th CROI 2009 Montréal. Abstract 423b. Abstract TUPE0112. Iwamoto M. Malet I. Abstract TUPEB032. Kassahun K. Friedman EJ. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. Eron J. Kozal MJ. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. Mutations Associated with Failure of Raltegravir Treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro. Llibre J. Switching from stable lopinavir/ritonavir-based to raltegravir-based combination ART resulted in a superior lipid profile at week 12 but did not demonstrate non-inferior virologic efficacy at week 24. Markowitz M. Hazuda DJ. Science 2000. 16th CROI 2009 Montréal. 46:125-33. et al. Valantin MA. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatment-naive HIV-1 infected patients: STARTMRK Protocol 021. Cooper DA. . Steigbigel RT. dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive HIV-1-infected individuals. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Medikamentenübersicht 131 Nahrungsaufnahme. Elion R. Minimal pharmacokinetic interaction between the human immunodeficiency virus nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor etravirine and the integrase inhibitor raltegravir in healthy subjects. Boston. Lozano S. et al. Effects of omeprazole on plasma levels of raltegravir. et al. Allerdings sollte Raltegravir genauso überlegt und immer in Kombination eingesetzt werden wie andere Medikamente – eine Resistenzgefahr besteht auch hier. Odde S. N Engl J Med 2008.6:25. AIDS Patient Care STDS 2006. 96-week results from BENCHMRK1 and 2. et al. pharmacokinetics. et al. Troyer MD. 287:64650. 4:236-48. et al. Petry AS. 48th ICAAC/IDSA 2008 Washington. Cooper DA. 359:35565. 17th IAC 2008. Emery S. et al. 16th CROI 2009 Montréal. Lack of a Pharmacokinetic Effect of Raltegravir on Midazolam: In Vitro/In Vivo Correlation. Charreau I. et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV. Angesichts der nicht unerheblichen Kosten sollte man sich allerdings an die Indikation halten. et al. AIDS 2008. Wenning LA. Ramkumar K. Iwamoto M. aber sicher zukünftig erweitert werden wird. Lancet 2007. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. DeJesus E. Witmer M. 12:179-93. 359:339354. Pommier Y. Nat Rev Drug Discov 2005. Raltegravir. et al. 17th IAC 2008. Iwamoto M. Montaner J. First report of raltegravir (RAL. DC. Follansbee S. AIDS 2007. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. elvitegravir. Mexico. 48: 489-492. Abstract 571b. Zajdenverg R et al. Felock P. 15th CROI 2008. Delelis O. Sydney. Abstract 574. De Castro N. Abstract 796. Larsen G. Grinsztejn B. Bei Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Nguyen BY. Antimicrob Agents Chemother 2008. 16th CROI 2009 Montréal. Markowitz M. Serrao E. J AIDS 2007. Harris M.2. significantly reducing the second phase. et al. Nguyen BY. Kakuda TN. 52:4228-32. 52:3253-8. a novel inhibitor of HIV-1 integrase. Katlama C. MacMahon D. GS 9137). Clin Infect Dis 2009. phase III studies of raltegravir in patients failing ART with triple-classresistant HIV. J Clin Pharmacol. Marchand C. Siliciano R. 2007 Dec 12. 15th CROI 2008. Für Schwangere und Kinder liegen bislang keine Daten vor. Jones J. Wenning LA. et al. N Engl J Med 2008. Literatur zu Integrase-Inhibitoren und zu Raltegravir Anderson MS. Yu K. Cohen C. Substanzklassen. 20:489-501. Lack of a significant drug interaction between raltegravir and tenofovir. Gotuzzo E. Minimal effects of ritonavir and efavirenz on the pharmacokinetics of raltegravir. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT. Horberg M. et al. Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study. et al. Abstract 16. Antiretroviral activity. Nguyen BY. 43:509-515. 22:1224-1226. Easier-ARNS138. Wenning LA. Cooper D. Hanley W. and metoogravir: the birth of "me-too" HIV-1 integrase inhibitors. Kelleher AD. et al. No decrease in residual viremia during raltegravir intensification in patients on standard ART. 52:4338-43. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. Mexico. 369:1261-9. Abstract 70aLB. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. Harris M. Antimicrob Agents Chemother 2008. Neamati N. Larrousse M. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. Abstract 572. Outcomes of patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. 16th CROI 2009 Montréal. Kerrigan HL. and tolerability of MK-0518. Braun J. Lazzarin A. Johnson AA. Steigbigel RT. 16th CROI 2009 Montréal. Lataillade M. et al. Antimicrob Agents Chemother 2008. et al. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral dna reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. Luna MM. Klein D. Talbot A. Eron J. Marcotte S. Murray JM. Pilot study of switching enfuvirtide to raltegravir in HIV-1 positive patients well controlled on an enfuvirtide based regimen. Benito J. Retrovirology 2009 Mar 5. Kumar PN. Andrade J. et al. et al.

. Abstract 622. 16th CROI 2009 Montréal.132 ART Wirden A. Raltegravir interruption has no effect on HIV-1 RNA plasmatic level in patients harboring viruses with resistanceassociated mutations to this drug. et al. Schneider L. Simon M.

dem Integrasehemmer Raltegravir und dem Korezeptorantagonisten Maraviroc wurden in den letzten Jahren wichtige neue Substanzen zugelassen.3. Nach diesen . Auch die Spiegel von Darunavir (37-fach) und Atazanavir (13-fach) stiegen deutlich. Und zwar nicht nur für die wenigen Patienten. das die Viruslast sich noch überhaupt jemals wieder unter die Nachweisgrenze würde drücken lassen. Um dem Fernziel Eradikation näher zu kommen. der kürzlich mit neuen Daten für viel Aufmerksamkeit sorgte (Mathias 2009). darunter fast alle PIs. die nach dem heutigen Stand (März 2009) das meiste versprechen.darunter selbst jene. Über Langzeitnebenwirkungen und die Auswirkung einer solch irreversiblen Inhibition von Enzymsystemen ist freilich noch nichts bekannt. sondern grundsätzlich für alle Patienten. um die Pharmakokinetik zu verbessern. sollten sie möglichst potenter sein als die heutigen. Eine HIV-Therapie ist nach dem jetzigen Stand lebenslang einzunehmen. erhielten 58 gesunde Probanden verschiedene Dosen plus Saquinavir. bei denen man angesichts multipler Resistenzen beinahe schon die Hoffnung aufgegeben hatte. In den letzten Monaten wurden einige neue. die das CYP3A System inhibieren. Doch trotz aller Fortschritte besteht weiterhin ein Bedarf an neuen Medikamenten. Der Booster-Effekt hielt lange an. aber auch einige neue Substanzen wie Vicriviroc oder Elvitegravir. Ein „austherapiert“ gibt es nicht mehr. die Norvir ®-Kapseln die einzige verlässliche und erprobte Möglichkeit für eine solche „Boosterung“. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter Christian Hoffmann Mit dem PI Darunavir. Lebenslang bedeutet dabei jedoch nicht Monate oder Jahre. Neue Medikamente müssen entwickelt werden. GS-9350 ist ein PKE der Firma Gilead. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 133 3. bei denen auch die neuen Wirkstoffklassen nicht wirken. müssen geboostert werden. Nachdem SPI-452 in Tierversuchen die Spiegel diverser PIs deutlich gesteigert hate. Fast alle HIV-Patienten können nun wieder suffizient behandelt werden . Die Verträglichkeit war gut. dem NNRTI Etravirin. An gesunden Probanden zeigte sich ein ähnlicher Booster-Effekt für Midazolam wie für Ritonavir. Deshalb ist jedes neue Medikament willkommen und wichtig. die weniger toxisch und einfacher einzunehmen sind. so genannte Pharmakoenhancer vorgestellt. Vorteil dieser Substanzen. dass sie selbst keine HIV-Wirkung haben und somit keine PI-Resistenzen drohen. Sequioa will nun mit SPI-452 sowohl als Einzelsubstanz als auch in fixen Kombinationen weiter forschen. der selbst keinerlei HIV-Wirkung hat (Gulnik 2009). sondern Jahrzehnte was erhebliche Probleme mit Compliance und Langzeittoxizitäten erwarten lässt. Neue Pharmakoenhancer (PKEs) Viele antiretrovirale Medikamente. Die Auswahl muss weiter wachsen. die Ritonavir das Booster-Monopol in Zukunft streitig machen könnten. Über viele Jahre war der PI Ritonavir bzw. SPI-452 ist ein PKE der Firma Sequoia. Auch der Einsatz mit anderen Medikamenten wie zum Beispiel HCV-PIs soll geprüft werden. Es folgt – ohne Gewähr auf Vollständigkeit – eine Übersicht über die Substanzen. könnte der Umstand sein.

Wichtigste Ziele: Pillen reduzieren. Generika-Kombinationen sind gar nicht so schwer herzustellen. den Integrasehemmer Elvitegravir und eben den PKE GS-9350 enthält. Mit Invirase 500®. FTC und mit Ritonavir geboostertem Elvitegravir getestet. Interessant scheint die Substanz OBP-601 der japanischen Firma Oncolys zu sein. Die orale Bioverfügbarkeit ist vergleichbar (Ng 2008). wird die Firma allerdings keine große Eile haben. Meist konnte die Bioequivalenz gezeigt werden (Laurent 2004. Marier 2007). Norvir®-Tabletten sind.D4T ist zu „out“. die Tabletten auf den Markt zu bringen. In den .134 ART ermutigenden Daten wurde eine QUAD-Pille entwickelt. Efavirenz) getestet werden. bedeutet das natürlich auch einen großen Schritt nach vorn für Elvitegravir. Maraviroc und Darunavir. Wenn diese erfolgreich sind. Neue Formulierungen Einige der derzeit bereits verfügbaren Substanzen werden weiter entwickelt. Die Verträglichkeit war sehr gut. Sie soll die einmal tägliche Gabe von Nevirapin in einer Tablette ermöglichen. Aktuell (im März 2009) laufen Studien an gesunden Probanden zum Effekt dieses PKEs auf Midazolam. wo Nelfinavir von Roche statt von Pfizer hergestellt und verkauft wird. Weitere Verbesserungen sind in der Entwicklung. weshalb die Firma nun Phase II-Studien plant. Ergebnisse liegen noch nicht vor. Zerit® PRC (PRC = "prolonged release capsule" oder XR = "extended release") ist eine verkapselte Formulierung von D4T (Baril 2002). PF-03716539 ist ein PKE der Firma Pfizer. Truvada®. Kivexa® und Atripla® sind bereits einige solcher Präparate auf den Markt. jedoch nie auf den Markt kam . die im Oktober 2002 in Europa zugelassen wurde. Einnahme erleichtern. obwohl die Plasmaspiegel um rund 30 % höher liegen als bei der herkömmlichen Nelfinavir-Galenik (Johnson 2003). die in vitro weniger toxisch als die Muttersubstanz D4T sein und obendrein ein eigenes Resistenzprofil haben soll (Weber 2008). Stattdessen wird versucht. wohl den bisherigen Norvir ®-Kapseln bioäquivalent (Cai 2007). Derzeit führt Boehringer dazu mehrere Studien durch. Nelfinavir (Viracept®) 625 mg wurde im April 2003 in den USA zugelassen. FTC. Solange noch ein Patent für die Weichkapseln besteht. die die Gilead-Substanzen Tenofovir. wird die 625 mg Tablette bis auf weiteres nicht erhältlich sein. könnte die lästige Kühlung von Ritonavir endlich überflüssig werden. wie die Erfahrungen aus Afrika. In diesen soll die QUAD-Pille gegen Atripla® (Tenofovir. Viramune® Extended-Release ist eine Verbesserung der herkömmlichen Nevirapin-Formulierung. Sofern sich dies an größeren Patientenzahlen bestätigt und die Firma Abbott am Ball bleibt. Indien oder Thailand zeigen. Die neue Galenik reduziert die Nelfinavir-Tabletten auf 2 x 2 täglich und verringert gastrointestinale Nebenwirkungen – und das. Daten sind aber noch nicht veröffentlicht worden. Norvir®-Tabletten könnten bald die lästige Kühlung der bisherigen Weichkapsel überflüssig machen. FTC. Unter GS-9350 war der Booster-Effekt für Elvitegravir mit dem von Ritonavir vergleichbar. Bei 3 Bei 44 gesunden Probanden wurde diese QUAD-Pille gegen die Kombination aus Tenofovir. wie eine erste Studie an gesunden Probanden zeigte. D4T durch Veränderungen der Molekülstruktur zu verbessern. In Europa.

ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 135 Entwicklungsländern werden diese fixen Kombinationen (FDC.es scheint schwierig zu sein. seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von TAMs. et al. In vitro behält ATC. 14th Int AIDS Conf 2002. using a comprehensive panel of NRTI. et al. et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine. früher SPD-754) ist ein heterozyklisches CytidinAnalogon. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. DAPD besitzt eine gute Wirksamkeit gegen AZT/3TC-resistente Viren und gegen HBV (Corbett 2001). GS-9350: A pharmaco-enhancer without Anti-HIV Activity. et al. um die distinkten Resistenzprofile zu nutzen. Mexico City. das in vivo zu dem hochwirksamen DXG umgewandelt wird. Offenbar bestehen synergistische Effekte (Murphy 2008). a novel NRTI.or NNRTI-resistant viruses. Abstract LbPeB9014. Literatur zu PKEs und neuen Formulierungen Baril JG. Nieto-Cisneros L. Chiu YL. Klein C. darunter vor allem D4T+3TC+Nevirapin. Causemaker SK. fixed drug combination) häufig eingesetzt. Vazquez A. Phase II-Studien laufen. 15th CROI 2008. and nevirapine administered as a fixed-dose combination formulation versus coadministration of the individual products. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. zidovudine. Laurent C. Los Angeles.1/01. 11th EACS 2007. Mathias A. Kouanfack C. Abstract TUE0098. Die Firmen haben sich natürlich meist über die Patentrechte hinweg gesetzt. weiter: dort wird DAPD mit AZT kombiniert. AVX-754. 364:29-34. als die Firma Gilead den Lizenzvertrag mit zwei US-Universitäten zurückzog. Johnson M. Afonina E. die bei fehlender mitochondrialer Toxizität eine ausreichende Wirkung gegen resistente Viren haben. et al. GPO-vir (GPO). ob man die Toxizitätsprobleme von DAPD in den Griff bekommt. XVII IAC 2008. Weberova J. Koulla-Shiro S. et al. Horban A. das chemisch 3TC ähnelt. 16th CROI 2009. Klein CE. et al. Mathias A. Abstract 548. allerdings sinkt die Empfindlichkeit bei Viren mit der K65R Mutation (Frankel 2007). von der US-Firma RFS Pharma aus Georgia unterstützt. Gulnik S. et al. Guilbaud R. Die entscheidende Frage wird sein. Klein CE. Skillington J. Barcelona. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. In den Industrieländern spielen diese Präparate daher keine Rolle. 16th CROI 2009. A comparison of the single dose bioavailability of a ritonavir tablet formulation relative to the ritonavir soft gelatin capsule in healthy adult subjects. Madrid. Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452. Abstract 40. Aber auch AZT+3TC+Nevirapin gibt es inzwischen mehrfach als FDC: Duovir-N (Cipla) oder Zidovex-LN (Ranbaxy) sind nur einige Beispiele. Gu 2006).3. Abstract TUPE0076. In einer . Nach Veränderungen der Augenlinsen bei Patienten unter DAPD (Thompson 2003) kam Anfang 2004 das vorläufige Ende. Toronto. Viracept (Nelfinavir) 625 mg film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 mg film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Plummer A.97 Logstufen nach 10 Tagen. Roggatz U. Abstract 726b. Montréal. So ganz ist DAPD möglicherweise aber noch nicht aus dem Rennen – an den Unis forscht man. Bioequivalence of pilot tablet formulations of ritonavir to the marketed soft gel capsule at a dose of 100 mg. Abstract 41. Lancet 2004. Ng J. a new pharmacokinetic enhancer. Abstract 52LB. Raffi FM. NRTIs zu finden. J Clin Pharmacol 2007. das es zum Beispiel als Triomune (Cipla). et al. In einer ersten doppelblind randomisierten Studie an 24 Patienten sank die Viruslast unter 500 mg DAPD + 200 mg AZT BID um beeindruckende 1. Boston Neue Nukleosidanaloga (NRTIs) Nach dem Ende von Dexelvucitabine (Reverset) 2006 gibt es nur noch wenige NRTIs mit realistischen Chancen . XVI IAC 2006. Apricitabine (ATC. Lopinavir/ritonavir (LPV/r) 100/25 mg tablet developed for pediatric use: bioequivalence to the LPV/r 200/50 mg tablet at a dose of 400/100 mg and predicted dosing regimens in children Abstract P4. Pharmacokinetics of lamivudine. 2nd IAS 2003. Weber J. Montréal. Eissenstat M. Paris. 14th CROI 2007. Amdoxovir (DAPD) ist ein Guanosin-Analogon. Bis zu 5 NRTI-Mutationen können die Effektivität nicht wesentlich beeinträchtigen (Bethell 2005. Marier JF. Causemaker SJ. Callebaut C. stavudine. das Anfang 2005 von Shire Biochem an die australische Firma Avexa verkauft wurde. Triviro LNS (Ranbaxy) oder Nevilast (Genixpharma) gibt. Lee M. et al. Cai Y. Pollard RB. et al. Dimarco M. and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. Drug susceptibility profile of OBP-601.47:1381-9.

In vitro bleibt es bei zahlreichen NRTI-Resistenzen effektiv. meist eine Hyperpigmentation. In einer Phase II-Studie an 43 therapienaiven HIVPatienten wurde Fosalvudine gut vertragen. degenerativen Dermatopathie erkrankten (Locas 2004). Präklinisch sah DOT. Erst nach enzymatischer Spaltung im Gewebe wird der aktive Teil freigesetzt. Dioxolanthymin (DOT) ist ein neues Thymidin-Analogon – in dieser Untergruppe eine der wenigen Newcomer.kombiniert mit jeweils Efavirenz und Tenofovir erreichten 65 versus 78 % eine Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen (DeJesus 2008). Fozivudine ist ein ebenfalls nach dem "Enhanced Pro-Drug-Prinzip“ von Heidelberg Pharma entwickeltes AZT.9 Logstufen (Cahn 2008).8 Logstufen nach 28 Tagen. Fosalvudine ist ein NRTI der Firma Heidelberg Pharma. was möglich ist. Interessant ist die lange Halbwertszeit von 150 Stunden (Colucci 2005). da unter 100 mg Elvucitabine bei 6/56 Patienten Leukopenien und wohl auch Hautausschläge auftraten (Dunkle 2003). Pankreatitiden wie unter Dexelvucitabine wurden dagegen nicht beobachtet.7-0. das chemisch DAPD ähnelt. Phase-I-Studien sind angeblich im Gange. In Phase-I/II-Studien (Bogner 1997. relativ gut aus (Chung 2005.2-1. Durch 3TC und FTC sinken die intrazellulären Spiegel von ATC. Liang 2006) – nun müssen klinische Studien zeigen.00 Logstufen (Cahn 2007). es werden Viren mit ganz eigenen Resistenzen wie M184I oder D237E selektiert (Fabrycki 2003). Bei HIV-Patienten mit der M184V-Mutation zeigte sich in einer kleinen.7 Logstufen . eine Inhibierung von Drug-TransporterSystemen scheint wahrscheinlich (Colucci 2009). ATC wurde bislang gut vertragen (Holdich 2006). Die Studie wurde allerdings abgebrochen. Quartal 2009 erwartet. nach zwei Wochen Monotherapie mit 5-40 mg sank die Viruslast um bis zu 1. Probleme scheint es hinsichtlich Interaktionen mit Ritonavir zu geben. allerdings möglicherweise auch die Bindungsaffinität zur Reversen Transkriptase resistenter Viren (Murakami 2004). ATC war damit wesentlich geringer toxisch als sein Razemat BCH-10652. Ergebnisse größerer Phase III-Studien werden für das 2. Bei 50 Patienten mit der M184V Mutation waren es nach drei Wochen unter 600-800 mg ATC noch 0. Geht die bessere Verträglichkeit auf Kosten der Wirkung? In einer Phase II-Studie an 77 Patienten war Elvucitabine etwas schlechter als 3TC . der aus einer an ein Trägermolekül gekoppelten Zwischenstufe (= „Enhanced Pro-Drug-Prinzip“) des Fluorothymidins Alovudine besteht. Was ist mit Langzeittoxizitäten? In Affen zeigten sich nach 52 Wochen geringe Hautprobleme. die Kombination mit anderen Cytidin-Analoga ist daher problematisch. Man hofft.4 Logstufen – für ein NRTI eine gute Wirkung (Cahn 2006). dass die bei Fluorothymidinen üblichen Toxizitäten so reduziert werden. Elvucitabine (oder ACH-126. In vitro ist die mitochondriale Toxizität geringer als unter Dexelvucitabine.7-0.443) ist ein Cytidinanalogon von Achillion Pharmaceuticals. Es ist ein Enantiomer von Dexelvucitabine (Reverset) mit dem chemischen Namen beta-L-D4FC und ist gegen HIV und HBV wirksam. Studien zu vorbehandelten Patienten sind wohl in Russland und Argentinien im Gange. doppelblinden Studie ein Abfall der Viruslast um 0. Resistenzen wurden nach 48 Wochen nicht gesehen (Cahn 2008) und wurden auch in vitro nicht selektioniert (Oliveira 2009).136 ART plazebokontrollierten Studie sank die Viruslast unter zehntägiger Monotherapie um 1. unter dem Affen an einer schweren. allerdings nur moderat wirksam – nach 4 Wochen wurde ein Viruslastabfall in der höchsten Dosis von knapp 0. Girard 2000) war Fozivudine gut verträglich.

Studien an HIV-Patienten sind schon länger angekündigt. 1999. einen Vorteil gegenüber AZT zu entdecken – eine vermutete bessere Verträglichkeit ist bislang nicht erwiesen. Juni 2008.7 Logstufen.so recht scheint sich bislang niemand für ein neues AZT begeistern zu können. In einer doppelblind randomisierten Studie an 42 Patienten mit der M184V-Mutation sank die Viruslast nach 28 Tagen um 0. wird jetzt als – HBV-Medikament getestet MIV-310 (Alovudin. Für beide Enantiomere gibt es evtl. Auch als potentielles Mikrobizid käme es möglicherweise in Frage (D’Cruz 2004). enttäuschende Phase– II-Studie SPD-756 (BCH-13520) und SPD-761 – . Klinische Untersuchungen liegen noch nicht vor. Nach 12 Wochen Monotherapie mit 400 mg sank die Viruslast um 0. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 137 erreicht (Girard 2000). Seither herrscht Funkstille . Nephrotoxizität Dexelvucitabine (Reverset) von Incyte. um neue Studien angehen zu können. Einstellung im Oktober 2007. ob es vielleicht doch weitergehen soll dOTC von Biochem Pharma. Die D67NMutation scheint die Wirksamkeit zu reduzieren (Machado 1999). wodurch theoretisch die Resistenzbildung erschwert sein könnte (Hurwitz 2005). Leber/Nierenschäden – – GS 7340 von Gilead. Ray 2008). Daten stehen noch aus. inzwischen – überlegt die Firma Pharmasset. aus dem Sinn – folgende NRTIs werden nicht weiter entwickelt: – Adefovir dipivoxil von Gilead. 2006. wohl wegen unbefriedigender klinischer Daten – KP-1461 von Koronis Pharmaceuticals. In den letzten Jahren war nichts Neues zu hören. Es fällt allerdings schwer. die als Weiterentwicklungen von Tenofovir zumindest in Tiermodellen und Laborversuchen weniger nephrotoxisch sind (Cihlar 2008+2009. Zusätzlich besteht eine Wirksamkeit gegen HIV-Mutanten mit bis zu 5 TAMs (Uckun 2006). Toxizität in Affen – FddA (Lodenosin®) von Bioscience. Pankreatitiden. Der Firmenwebseite zufolge ist man seit 2005 auf Partnersuche. wegen Wirkungslosigkeit – Lobucavir von BMS. Weitere Studien zeigten die Wirksamkeit in Kombination mit DDI und Nevirapin (Kravtchenko 2000) bzw. kaum Wirkung gegen HIV. Saquinavir (Sitdykova 2003). GS-9148 und seine Prodrug GS-9131 sind neue Nukleotidanaloga von Gilead. Stampidin ist ein Nukleosidanalogon. Kanzerogenität MIV-210 von Medivir/Tibotec. Racivir ist ein Cytidin-Analogon der Firma Pharmasset und eine Mischung aus FTC und seinem Enantiomer. Aus den Augen. der AZT sehr ähnelt (Skoblov 2003). ist ein zusätzlicher Aktivierungsschritt nötig.4 Logstufen (Cahn 2007). unterschiedliche Resistenzpfade. Kombiniert mit D4T und Efavirenz zeigte sich ein guter Effekt nach zwei Wochen (Herzmann 2005). FLT) von Boehringer. März 2005. Phosphazid (Nicavir) ist ein in Russland entwickelter (und seit 1999 dort zugelassener) NRTI. Es ähnelt D4T und soll in vitro angeblich rund 100-fach effektiver sein als AZT (Uckun 2002). das von der amerikanischen Firma Parker Hughes Institute entwickelt wurde. Da Phosphazid eine Prodrug von AZT ist.3.

Arzneimittelforschung 2006. DAPD. 4th IAS 2007. Antimicrob Agents Chemother 2009. dogs. San Francisco. Plewig G. 8:S5. Gurtler L. Phosphoramidate and phosphate prodrugs of (-)-beta-d-(2R.1290): a 7 day randomized. didanosine and saquinavir/ritonavir once daily in russia. Colucci P. Salamov GG. Gu Z. Otto MJ. Investigating the effects of stereochemistry on incorporation and removal of 5-fluorocytidine analogs by mitochondrial DNA polymerase gamma: comparison of D. et al. Boerner D. randomized. 67:1-9. Antimicrob Agents Chemother 2008. Oliveira M. et al.beta-L-Fd4C). In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH-126. Vela JE. Qazi S. Spira B. et al. de Muys JM. Clin Drug Investig 2006.443. Preliminary results of dosing of amdoxovir in treatment-experienced patients.retroconference. Schinazi R. Pottage JC. Bioorg Med Chem 2006. a nucleoside designed for the treatment of HIV by viral mutagenesis. Cahn P. Abstract O414. 26:279-86. Colucci P. Chong Y. a nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Stampidine is a potential nonspermicidal broad-spectrum anti-HIV microbicide. In vitro investigation of the resistance profile of apricitabine. HIV-infected patients. 6th CROI 1999. Sydney. Narayanasamy J. Zhoa Y. 45th ICAAC 2005. 53:150-6. Pharmacokinetics of single oral doses of apricitabine. et al. GS-9131. rabbits. Los Angeles. Potency of stampidine against multi-nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistant human immunodeficiency viruses. Novel nucleotide human immunodeficiency virus reverse transcriptase inhibitor GS-9148 with a low nephrotoxic potential: characterization of renal transport and accumulation. Salomon H. 49:2828-33. Locas C. Comparative pharmacokinetics of Racivir. 48th ICAAC 2008. 52:648-54. Abstract 554. WEPEB114LB. 15th CROI 2008. et al.63:107-13. Venkatachalam TK. Abstract H-892. In vitro activity of SPD754. Parkin NT. Corbett AH. D'Cruz OJ. Hurwitz SJ. Apricitabine does not select additional drug resistance mutations in tissue culture in human immunodeficiency virus type 1 variants containing K65R. Schinazi RF.a novel prodrug of AZT. Warsaw. Efficacy and tolerability of 10-day monotherapy with apricitabine in antiretroviral-naive. et al. Boston. Herrmann DB. The first experience of HAART with phosphazid + didanosine + nevirapine in HIV-infected patients in Russia. Fertil Steril 2004. Tsoukas C. Yadav V. 1:831-41. A phase-II study of 14 days monotherapy with the nucleoside-analogue Fosalvudine Tidoxil in treatment-naïve HIV-1 infected adults. Daifuku R. Brabant W. Sawyer J. Cahn P. Altclas J. Antimicrob Agents Chemother 2008. a potent anti-human immunodeficiency virus agent. . Antimicrob Agents Chemother 2006. et al. 16:295-302. et al. Stampidine is a potent inhibitor of zidovudine. Pendergrass S. Abstract 2. http://www. Goebel FD. Skoblov Y. http://www. The different clinical pharmacology of elvucitabine (beta-L-Fd4C) enables the drug to be given in a safe and effective manner with innovative drug dosing. Brenner BG. Shiveley L. Murphy R. a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI). Boston. Cassetti I. (+/-)-beta-2'. Intracellular metabolism of the nucleotide prodrug GS-9131. Abstract 554. 20:1261-8. Wainberg M. DeJesus E. Allard B.org/99/abstracts/594. 53:1683-5. Glasgow 2008. Abstract 793. Karpenko I. Kravchenko AV. Antiviral Therapy 2003.retroconference. and efficacy of (+/-)-beta-2'. Qazi S.3´dideoxythymidine. Robison H. 5th Int Conf Drug Therapy 2000. Kravtchenko AV. pharmacokinetics. Schinazi RF. Antivir Ther 1997. Antivir Chem Chemother 2005. Cahn P. Chu CK. Venkatachalam TK. Fabrycki J. In vitro antiretroviral activity and in vitro toxicity profile of SPD754. Thompson M. Zala C. 9th EACS 2003. Pedevillano DE. Antimicrob Agents Chemother 2009. Gall A. Kessler M. a novel nucleotide analog active against nucleoside-resistant variants of human immunodeficiency virus type 1. or M184V plus thymidine analogue mutations. 10th CROI 2003. Dioxolane thymine nucleoside is active against a variety of NRTI-resistant mutants. Richmond G. Abstract 581. et al. 11th CROI 2004. 62:57-64.retroconference. monkeys and HIV-infected humans. Martins M. Schinazi RF. Morales-Ramirez J. Styrchak S. 48-week data from Study AVX-201 – a randomised phase IIb study of apricitabine in treatment-experienced patients with M184V and NRTI resistance. double-blind. Antiviral activity and resistance profile of phosphazid . Glasgow. et al. Holdich T. Moisi D. et al.and L-D4FC-TP. Wood R. a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor for treatment of human immunodeficiency virus infection. 46:3613-3616. Herzmann C. Uckun FM. 16:117-27. Abstract 3. Dunkle LM. Boojamra CG. Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5´-hydrogenphosphonate of 3´-azido-2´. Ray AS. Diquet B. Uckun FM. 2008. http://www. Boston. 14:2178-89. and efficacy. et al. Frankel F. Multiple-dose pharmacokinetic behavior of elvucitabine. et al. et al. Roecken M.3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine with efavirenz and stavudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Anderson KS. 8:S8. 15th CROI 2008. Bogner JR. Abstract LB-27. Pottage J. et al. tolerability. Antiviral Res 2005. Lie YS. Robison H. Cihlar T. Fisher R. Wainberg MA. Antiviral Therapy 2003. et al. Richman D. Damment S. et al.7/1. Antimicrob Agents Chemother 2002. KP-1212/1461. Abstract 594. Cihlar T. Shirokova E. et al.and nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor-resistant primary clinical HIV type 1 isolates with thymidine analog mutations. Schürmann D. Safety. Wiznia A. Ochoa C.htm Machado J. Laflamme G. Rublein JC. Rapp K.138 ART Literatur zu neuen NRTIs Bethell RC.4R)-dioxolane-thymine: Synthesis. 2:348-53. in healthy volunteers. a prodrug of 3´-azido-2´. 56:193-203. and its orally bioavailable phosphonoamidate prodrug. Gathe JC. Murphy RL. Curr Opin Investig Drugs 2001. M184V.3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine in rats. Liang Y. Ching S. 24-Week data from study AVX-201: a prospective. Harris KS. 23:227-35. Design and profiling of GS-9148. Scotland. Racivir demonstrates safety and efficacy in patients harbouring HIV with the M184V mutation and > 3 TAM. a novel deoxycytidine analogue reverse transcriptase inhibitor. Coates J. Arasteh K. Wearne J. Elvucitabine phase II 48 week interim results show safety and efficacy profiles similar to lamivudine in treatment naive HIV-1 infected patients with a unique pharmacokinetic profile. 12th CROI 2005. Pharmacokinetics and potent anti-HIV-1 activity of amdoxovir plus zidovudine in a randomized double-blind placebocontrolled study. Serebrovskaya LV. Immune reconstitution on treatment of HIV-infected patients with phosphazid.org/2003/Abstract/Abstract. Cox S. Girard PM. Martins M. Boston. Abstract 794. Sosa N. Washington. Antimicrob Agents Chemother 2005. Altclas J. et al. Ray AS. Cahn P. Safety profile of SPD754 in cynomolgus monkeys treated for 52 weeks. Reuss F. Phase II placebo-controlled trial of fozivudine tidoxil for HIV infection: pharmacokinetics. Pegram PS. Antiviral Res 2004. Phase I/II trial with fozivudine tidoxil (BM 21. Antivir Chem Chemother 2005. Serebrovskaya LV. 14th CROI 2007.aspx?AbstractID=1608 Uckun FM. J AIDS 2000. Sitdykova YR.3´-dideoxythymidine. et al. Antiviral Res 2004. dose-ranging phase IIb study of apricitabine in treatment-experienced patients with M184V and NRTI resistance. Poland. Chicago. 9th Int Cong Drug Ther HIV Inf.htm Murakami E. AIDS 2006. 14 th CROI 2007. against 215 HIV-1 isolates resistant to other NRTIs. Boojamra CG. Antimicrob Agents Chemother 2009. Abstract 527. antiHIV activity and stability studies. Abstract 488. LA. Kaufmann B. placebo-controlled dose-escalating trial. et al.52:655-65. 53:662-9. administered over 21 days with lopinavir-ritonavir in human immunodeficiency virus type 1-infected subjects. Xu H. Ray AS. Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. 50:625-31. Chung KC. 2:257-64. Cahn P. Saple D.org/2004/cd/Abstract/527.

Interessant an der Substanz ist auch ein senkender Effekt auf die Harnsäure. . GW5634 ist ein Benzophenon-NNRTI und die Prodrug von GW8248 (Freeman 2003. Eine Phase IIa-Studie an therapienaiven Patienten ergab einen mittleren Abfall der Viruslast nach 7 Tagen Monotherapie von 1. In vivo sank die Viruslast nach 8 Tagen um 1.8 Logstufen nach 7 Tagen. bei guter Verträglichkeit (Moyle 2008). 150 mg) oder Efavirenz (Pozniak 2007). Das Resistenzprofil hat in vitro keine Überlappung mit Efavirenz (Richman 2008). in der RDEA806 in verschiedenen Dosen nun gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet wird (Backbone Tenofovir+FTC). bei der mittels monatlicher Injektionen Rilpivirin-Spiegel erreicht werden. steigen die Spiegel deutlich (Hoetelmans 2005). Die Daten scheinen immerhin so vielversprechend genug. Monotherapie-Studien an HIV-Patienten zeigten einen Abfall über 1. Die 25 mg-Dosis wird derzeit in zwei großen Phase III-Studien (ECHO und THRIVE) gegen Efavirenz bei therapienaiven Patienten getestet. bei allerdings deutlich weniger ZNS-Nebenwirkungen und Lipiderhöhungen. Wesentlicher Vorteil von Rilpivirin ist die lange Halbwertszeit von 40 Stunden. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 139 Neue NNRTIs Mit Etravirin hat es 2008 nach rund 10 Jahren endlich wieder ein NNRTI auf den Markt geschafft. Beflügelt durch diesen Erfolg. es werden Dosisanpassungen notwendig werden. dass nun eine größere Phase IIb-Studie aufgelegt wird. Rilpivirin (TMC 278) ist aktuell der am weitesten entwickelte NNRTI. Kombiniert mit Lopinavir. die NRTIs wurden zudem vom behandelnden Arzt ausgewählt.2-1. Möglicherweise zeichnet sich hier am Horizont eine monatliche Gabe einer antiretroviralen Substanz ab. Zuletzt schien GSK das Interesse verloren zu haben . werden derzeit niedrigere Dosen (100 mg) untersucht. Die Substanz ist wie Etravirin ein DAPY-NNRTI (Janssen 2005).2 Logstufen . scheint die Infrastruktur für eine Weiterentwicklung der Substanz gegeben zu sein. das Interaktionspotential gering sein (Hamatake 2007). 75.Weiterentwicklung fraglich. In einer Studie an 46 HIV-Patienten mit NNRTI-Mutationen sank die Viruslast nach 7 Tagen um 1. Verblindet waren nur die Rilpivirin-Dosen. In einer randomisierten Phase IIb–Studie erhielten 368 therapienaive Patienten 2 NRTIs plus jeweils verschiedene Dosen (25. Interessant ist auch eine parenterale Nanosuspension. RDEA806 ist ein NNRTI von Ardea Bioscience. nicht jedoch. Da keine Dosis-Wirkungs-Beziehung gesehen wurde. Die Resistenzbarriere soll hoch. Auch nach 96 Wochen sah es gut aus (Santoscoy 2008).6 Logstufen (Becker 2005). Da Idenix mittlerweile mit GSK kooperiert. scheint sich die Pharmaindustrie aktuell wieder mehr mit NNRTIs zu beschäftigen. weshalb derzeit auch Studien laufen.allerdings zeigte sich zwischen 25 und 150 mg keine dosisabhängige Wirkung (Goebel 2005).3. Die Wirkung war mit Efavirenz nach 48 Wochen vergleichbar.8 Logstufen (Zala 2008). IDX-899 ist ein neuer NNRTI von Idenix Pharma. ob Rilpivirin oder Efavirenz gegeben wurde. die RDEA806 als mögliches Gicht-Medikament evaluieren. Rilpivirin wirkt gegen die meisten NNRTI-resistenten Viren. die denen der täglichen Gabe von 25 mg entsprechen (Verloes 2008). Romines 2003).

Hoechst-Bayer. Abstract LB144 LB. et al. Abstract 729. Pozniak A. 4th IAS 2007. Richman D. 10th EACS 2005. J Med Chem 2005. Zhou XJ. Abstract 535. an investigational next-generation NNRTI. Abstract 763. Chicago. RDEA806. Lewi PJ. Pozniak A. 3rd IAS 2005.6-dimethylphenyl]amino]-2. UK-453. a novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. et al. Lalezari J. Chapron C. Romines K. TMC278 long acting .3/1. 17th IAC 2008. Tibotec. wohl zu schwach wirksam – – Capravirin (AG1549) von Pfizer. Morales-Ramirez J. Antiviral activity and safety of GW695634. Abstract 728. a novel NNRTI. GSK. Moyle G. Short-term monotherapy with UK-453. Mohapi L. schlecht oral verfügbar Literatur zu neuen NNRTIs Becker S. Abstract 160. schlechte PK/Sicherheitsdaten – DPC 961 – Selbstmordgedanken der Probanden. bei vorbehandelten Patienten wird Etravirin der Konkurrent sein. Zala C. rilpivirine). Coactinon) – von Triangle. Dublin. Jakubik J. Antiviral activity of RDEA806. schlecht bioverfügbar. et al. Mexico City.061 wird bei therapienaiven Patienten gegen Efavirenz getestet. 12th CROI 2005. Novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with unique drug resistance profiles. et al. 48:1901-9. Hamatake R. Mai 2003. Abstract TUAB0103. Lewis D. deren Entwicklung eingestellt wurde: Atevirdine – Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin (ob das klug war?) – BIRL355 BS . et al. Pharmacokinetic interaction of the next generation NNRTI UK-453. Zhang Z. Abstract WESS202. 2nd IAS 2003. Santoscoy M. Genotypic resistance and phenotypic cross-resistance profile in vitro for a novel NNRTI: IDX899. Characterization of a NNRTI.2C03. et al. 15th CROI 2008. Xu W. ungünstige Nebenwirkungen Loviride. Murphy R. Mexico City. Abstract 538. Layton G. et al. zu schlechte Bioverfügbarkeit – – HBY-097. Chanet J. 17th IAC 2008. Boffito M. Abstract WePe6. 2nd IAS 2003. Mori J. Sydney. et al. w. XVII IAC 2008.von Boehringer. Antiviral characterization of GW8248. 15th CROI 2008. Pharmacia & Upjohn. als Mikrobizid entwickelt PNU 142721. Walworth C. Brazil. Pharmacokinetic interaction between TMC278. Langdon G. Boston. a novel HIV-1 NNRTI with high barrier to resistance. in 2007 Probleme mit Metaboliten – Calanolide A von Sarawak. St Clair M. Paris.pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474. Abstract THAB0402. et al. Baert L. Paris. Rio de Janeiro. Arnold E. Mexico City. Boston. and lopinavir/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers.061 in vitro. a novel HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor in treatment naive HIV patients. Verloes R. van't Klooster G. 15th CROI 2008. Janssen Pharmaceuticals. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]2. Bei HIV-Patienten wurde unter 10-750 mg nach 7 Tagen Monotherapie ein Viruslastabfall von bis zu 2. a novel next generation NNRTI. Gonsalez C. TMC278: Potent anti-HIV activity in ART-naive patients. zu schwach in der CAESAR-Studie – – MIV-150. et al.140 ART UK 453.061 ist ein neuer NNRTI von Pfizer mit guter Wirkung gegen klassische NNRTI-Resistenzen (Mori 2008). Romines K. Yakovlev A. XVII IAC 2008. Freeman G. 14th CROI 2007. Fätkenheuer G. zu schwach (Me-too) – – GW420867X. Hoetelmans R. demonstrates long-term efficacy and tolerability in ARV-naive patients: 96-week results of study C204. Antiviral Therapy 8: S328. klassisches Me-too-Präparat GW8248. Janssen PA. Boston. TMC278 (rilpivirine). in NNRTI-resistant HIV-1 infected patients. Goebel F. IDX899. DPC 963 – Emivirin (MKC-442.061 with other antiretrovirals and assessment of safety and tolerability in healthy male subjects. Efavirenz zu ähnlich (Me-too) – – TMC 120 (Dapivirin). van Heeswijk R. Das große NNRTI-Sterben – NNRTIs. Davis J. et al. Boston. an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI). Abstract TUPE0042. Abstract 1662. GSK. 48-week primary analysis of trial TMC278-C204: TMC 278 demonstrates potent and sustained efficacy in ART naive patients. provides suppression of HIV viral load in treatment-naive HIV-1-infected subjects.061. Mexico City. reduces viral load in HIV infected patients. Kestens D. Manhard K. et al. et al. Los Angeles. Abstract THAB0403. Staszewski S. 47th ICAAC 2007. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz über 28 Tage gut (Langdon 2008). Hazen R.a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. Medivir/Chiron. Plettenberg A. et al. zu schwach DPC 083 (BMS-561390). Abstract PE4. Cahn P. et al. a potent NNRTI with a high genetic barrier to resistance. Corbau R. Auch UK 453. .0 Logstufen beobachtet (Fätkenheuer 2007). et al.

Rowe JS. 46th ICAAC 2006.ungünstige PK-Daten Mozenavir (DMP-450) – von Gilead. using sodium bicarbonate and ritonavir.51:4036-43. Erickson J. SPI-256. San Francisco. Abstract H-253. Antiviral Therapy 2004. et al. Parkin N. a novel protease inhibitor of human immunodeficiency virus type 1. Vorläufersubstanzen war die kurze Halbwertszeit zum Verhängnis geworden (Mimoto 2003). Dandache S. Wu JJ. Afonina E. 13th CROI 2006. Hammond J. die inzwischen mit Merck kooperiert. Nachdem lange nichts zu hören war. Stranix B. Japour A. Abstract 501. Structure-activity relationships of novel HIV-1 protease inhibitors containing the 3-amino-2-chlorobenzoylallophenylnorstatine structure. a next generation protease inhibitor against drug-resistant HIV: in vitro and in vivo metabolism. SM-309515 von Sumitomo Pharmaceuticals soll sich in Phase I-Studien befinden. 9:S17 Mimoto T. DG17 ist die Prodrug von DG35 und bereits seit längerem in klinischer Testung. Am Menschen wird angeblich eine Ritonavir-Boosterung getestet. Eissenstat M. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859. a highly potent HIV protease inhibitor with broad activity against MDR strains. Antimicrob Agents Chemother 2007. PL-100. Nach der Zulassung von Darunavir ist wohl mittelfristig nicht viel zu erwarten: die Anforderungen sind angesichts der großen Konkurrenz immens geworden. . ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 141 Neue Proteasehemmer Auch bei den PIs blieben zuletzt viele auf der Strecke. Mills J. Die Wirksamkeit blieb gegen Mutationen wie S37N. Terashima K. Im Juli 2008 wurde die klinische Weiterentwicklung unterbrochen. Hoy JF. a novel HIV-protease inhibitor pro-drug. In vitro antiviral activity and cross-resistance profile of PL-100. Krum H. Denver. et al. welche bei einer hohen genetischen Barriere gegen PImultiresistente Viren wirken soll (Dandache 2007). Lewin SR. Nojima S. auch die lange Halbwertszeit von 3037 Stunden macht die Substanz interessant. Me too (keine Vorteile erkennbar) – – RO033-4649 – von Roche. Saquinavir wohl zu ähnlich SC-52151 und SC-55389A – schlechte Bioverfügbarkeit – – TMC-126 – Tibotec konzentriert sich auf TMC-114 (Darunavir) Literatur zu neuen PIs Cherry CL. SPI-256 von Sequioa Pharmaceuticals bleibt in vitro gegen PI-resistente Virusisolate wirksam (Gulnik 2006). die Weiterentwicklung zu beleben (Cherry 2009). a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Yelle J. Jackson L. I47V. Aus den Augen aus dem Sinn – PIs. Bioorg Med Chem 2008. Graham J.3. KNI-764) – von Pfizer. PL-100 (MK8122) ist ein PI der kanadischen Firma Ambrilia Biopharma. scheint eine neuere Studie. Gesunde Probanden vertrugen es wohl gut. der genaue Grund wurde nicht genannt. Phase 1 single dose studies to optimize the pharmacokinetics of DG17. seit 1999 nichts Neues – – KNI-272 (Kynostatin) . Die Prodrug PPL-100 wird zur aktiven Substanz PL-100 metabolisiert. Curr HIV Res 2008. deren Entwicklung eingestellt wurde: AG-001859 – von Pfizer – – Brecanavir – von GSK Ende 2006 wegen schlechter PK-Daten gestoppt DPC 684/DPC 681 – geringe therapeutische Breite – GS 9005 (früher GS 4338) – von Gilead – JE-2147 (AG1776. et al. die einen deutlichen Booster-Effekt durch Ritonavir und damit eine deutliche PKVerbesserung zeigte. Die an gesunden Probanden gewonnenen PK-Daten sehen bislang gut aus. 6:272-5. Gulnik S. 16:1299-308. Milot G. R57K und I84V erhalten. Sevigny G.

der direkt an den CD4-Rezeptor bindet und so den Eintritt von HIV verhindert. Nach 48 Wochen war ein lang anhaltender Viruslastabfall von etwa einer Logstufe in beiden Verum-Armen zu beobachten. Die Fusion von Virus und Zelle (Angriff der Fusionsinhibitoren) Attachment-Inhibitoren. dass sich mit dieser Gruppe faszinierende neue Möglichkeiten eröffnen werden. Die Bindung an Korezeptoren (Angriff der Korezeptor-Antagonisten) durch Konformationsänderungen und schließlich 3. manche sind es bereits.142 ART Neue Entry-Inhibitoren Bei dem Eintritt von HIV in die CD4-Zelle gibt es drei Schlüssel-Stellen: 1. Theoretisch lässt sich das Andocken (Attachment) bzw. Beides wird derzeit untersucht. Mit Maraviroc und T-20 sind aktuell zwei Entry-Inhibitoren zugelassen (siehe dazu das vorherige Kapitel). Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren werden zum jetzigen Zeitpunkt. 15 mg/kg) oder Plazebo. Ibalizumab (früher TNX-355 bzw. Kuritzkes 2004) gibt es mittlerweile 48-Wochen-Daten einer plazebokontrollierten Phase-II-Studie (Norris 2006). Nach ersten Studien (Jacobsen 2004. . Neue Attachment-Inhibitoren Das Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor ist der erste Schritt beim Eintritt von HIV in die Zelle. und folglich sind die Attachment-Inhibitoren sehr heterogen. sondern eher die konformationelle Änderung und damit die Bindung von gp120 an CCR5 und CXCR4. die Interaktion von gp120 und CD4 durch verschiedene Mechanismen hemmen – so kann sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 blockiert werden. hat sich die Entwicklung der Attachment-Inhibitoren in den letzten Jahren neu belebt. obwohl sehr heterogen. wahrscheinlich aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von löslichem CD4 (wenige Minuten). als Entry-Inhibitoren zusammengefasst. funktionierte im Menschen leider nicht. die das Andocken von HIV an die CD4-Zellen verhindern (Daar 1990. sodass man vermutlich gar nicht von einer einzelnen Substanzklasse sprechen kann. In dieser erhielten intensiv vorbehandelte Patienten zusätzlich zu einer optimierten ART alle zwei Wochen eine Infusion mit zwei unterschiedlichen Dosen TNX-355 (10 bzw. Ganz ist der Wirkmechanismus allerdings noch nicht geklärt. aber auch durch den Erfolg von T-20 als erstem Entry-Inhibitor. Klar scheint schon jetzt. TNX-355 kann nur intravenös verabreicht werden. Im Gegensatz zu anderen Attachment-Inhibitoren scheint TNX-355 nicht die Bindung von gp120 an CD4 zu verhindern. Mit dem wachsenden Wissen um den Mechanismus des Eintritts von HIV in die Zelle. Die Bindung von HIV über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor („Attachment“ – Ansatzpunkt der Attachment-Inhibitoren) 2. Schooley 1990). Die meisten Präparate sind allerdings noch nicht besonders weit in ihrer Entwicklung und oft noch mit einer problematischen Pharmakokinetik belastet – meist geht es derzeit noch um „Proof of Principle“. Was im Labor zunächst gut ausgesehen hatte. Bereits Anfang der 90er Jahre wurde mit löslichen CD4-Molekülen experimentiert. Hu5A8) ist ein monoklonaler Antikörper. Andererseits ist derzeit noch vieles kaum mehr als Grundlagenforschung – viele der im Folgenden besprochenen Substanzen werden in der Versenkung verschwinden.

Als sogenanntes „small molecule“ bindet es spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert über eine Konformationsänderung von gp120 das Andocken an die CD4-Zelle (Ho 2006).96 Logstufen. Denver. Nowicka-Sans B. Proc Natl Acad Sci U S A 1990. Lin PF. Eine Frage wird allerdings sein. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. ob die Funktionalität der CD4Zellen nicht beeinträchtigt wird. achieves statistically significant viral load reduction and CD4 cell count increase when compared with OBR alone in phase 2 study at 48 weeks. Small-molecule HIV-1 gp120 inhibitors to prevent HIV-1 entry: an emerging opportunity for drug development. mag man an dem Umstand erkennen. TNX-355. Abstract 158 LB. dass sich David Ho.72 bzw. eine taiwanesische Firma – diese plant derzeit Phase IIb-Studien in Europa und den USA. Die CD4-Zellen sollten ihre normalen Funktionen also wahrnehmen können. Es scheint eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für TNX-355 und löslichem CD4 geben. Anfang 2004 wurden die ersten Ergebnisse bei HIV-infizierten Patienten publiziert (Hanna 2004). Fung M. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Jacobson J. allerdings soll es mit ähnlichen Substanzen laut Firmenangaben weiter gehen. et al. Norris D. Jacobson JM. wie es mit TNX-355 weiter gehen sollte. Lewis S. 13th CROI 2006. Merigan TC. et al. BMS-488043. in HIV-1-infected subjects a novel. Immerhin erreichten 15/24 Patienten mehr als eine Logstufe. oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor. Ho DD. den HLA-Klasse-II-Molekülen. Texas) entwickelt. and tolerability of a novel. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDSrelated complex. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. In den letzten Monaten war nichts Neues zu hören. 0. Godofsky E. 112:247-253. dass dem so ist. 1990. Envelope conformational changes induced by human immunodeficiency virus type 1 attachment inhibitors prevent CD4 binding and downstream entry events. et al. Die Substanz wurde in dieser Studie gut vertragen. Abstract 141. In vitro characterization of HIV isolated from patients treated with the entry inhibitor TNX-355. Toronto Schooley RT. 2004. Li XL. in combination with optimized background regimen. 87:6574-6578. Ursprünglich von der Firma Tanox Biosystem (Houston. Literatur zu Attachment-Inhibitoren Daar ES. und angeblich ist die Bindungsstelle von TNX-355 an CD4 auch anders lokalisiert als die Bindungsstellen der natürlichen CD4-Liganden. Genentech verkaufte Mitte 2007 die Rechte für TNX-355 an TaiMed Biologics. war nach der Tanox-Übernahme durch die amerikanische Biotechnologie-Firma Genentech zunächst unklar. Kuritzkes DR. Antiviral activity. Dass es mit der Substanz weiter gehen könnte. Lalezari L. BMS-488043. das alleine nicht wirkt (siehe oben). Fan L. J Infect Dis 2004. Ho HT. 7:721-6. in HIV-1-infected subjects. Hellinger J. J Virol 2006. Moudgil T. oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor. Abstract 536. 11th CROI 2004. persönlich der Sache angenommen hat. San Francisco.80:4017-25. ThLB0218. XVI IAC 2006.3. Godofsky E. Möglicherweise könnte diese Art Attachment-Inhibitor eine Rolle in der Entwicklung von Mikrobiziden spielen (Kadow 2006). 189:286-91. Allerdings ist die Pillenlast bislang noch hoch – die Galenik wird verbessert werden müssen. Hanna G. San Francisco. 11th CROI. Wang HG. Duensing T. Außerdem könnten rasch Resistenzen auftreten – die Bindungsstelle von gp120 ist schließlich eine der variabelsten Stellen überhaupt. Powderly WG. Direktor des Aaron Diamond Instituts und übrigens taiwanesischer Abstammung. möglicherweise sind TNX-355-resistente Viren für lösliches CD4. Morales J. . Weinheimer S. Curr Opin Investig Drugs 2006. Gaut P. Kuritzkes DR. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt. überempfindlich (Duensing 2006). BMS-488043 ist ein Attachment-Inhibitor der Firma BMS. Abstr. et al. Die Entwicklung von BMS 488043 wurde in 2004 gestoppt. BMS-488043 bindet also nicht wie TNX-355 an den CD4-Rezeptor. safety. Unter 800 mg und 1800 mg jeweils zweimal täglich sank die Viruslast sank nach 7 Tagen Monotherapie im Mittel um 0. et al. et al. auch wenn TNX-355 die HIV-Bindungsstelle besetzt: hoffen wir. Ann Intern Med. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 143 Nach diesen Daten ist TNX-355 sicherlich eine der spannenderen neuen Substanzen in der HIV-Medizin. Kadow J.

Noch offen ist derzeit. Resistenzen entstehen wie bei Maraviroc wahrscheinlich durch Veränderungen in der V3 Schleife des Hüllproteins . 30 mg Vicriviroc oder Plazebo behandelt. musste nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 32 Wochen vorzeitig beendet werden. 10 und 15 mg Vicriviroc – jeweils geboostert mit jeweils 100 mg Ritonavir – gegenüber Plazebo eine Viruslastsenkung von deutlich mehr als einer Logstufe zu beobachten. „antagonisieren“. wird noch kontrovers diskutiert (Westby 2006. Vicriviroc befindet sich derzeit in Phase III-Studien. zu denen Tests am Menschen publiziert wurden. Vicriviroc könnte die Entstehung maligner Lymphome begünstigen (in ACTG 5211 gab es 4 Fälle unter 118 Patienten) haben sich ebenso wenig bestätigt wie eine mögliche Lebertoxizität oder ein ungünstiger Einfluss auf eine HCV-Koinfektion (Fätkenheuer 2008. welcher Korezeptor blockiert wird.und CRCR4-Korezeptorantagonisten unterschieden. Mit einer Ritonavir-Boosterung lässt sich dies umgehen. Tsibris 2009). Nach 24 Wochen war unter 5. verglichen mit 14 % unter Plazebo (Zingman 2008).62 Logstufen (Schürmann 2004). Ob die Resistenzen möglicherweise Kreuzresistenzen verursachen. Mit Maraviroc wurde in 2007 der erste CCR5Antagonist zugelassen. in der Vicriviroc in verschiedenen Dosen gegen Efavirenz verglichen worden war (alle 91 Patienten hatten AZT und 3TC zusätzlich bekommen). Diese Studie. Als Hersteller des Integrasehemmers Raltegravir könnte MSD die Weiterentwicklung von . Im Folgenden werden Substanzen dieser Wirkstoffklasse besprochen. die optimierte Begleittherapie enthielt ebenfalls einen Ritonavir-geboosterten PI. je nachdem. Bei den CCR5-Antagonisten sind derzeit die oral verfügbaren „small molecules“ und andere Ansätze wie zum Beispiel monoklonale Antikörper zu unterscheiden. Daten aus Studien am Menschen gibt es freilich noch nicht. siehe dazu auch das vorhergehende Kapitel. 56 % unter 50 Kopien/ml. 45 % unter 50 mg. In Phase I zeigte sich unter 50 mg/Tag ein durchschnittlicher Abfall der Viruslast von immerhin 1. wie die ACTG 5211-Studie an therapieerfahrenen Patienten bestätigte (Gulick 2007). wie es nach dem Anfang 2009 publik gewordenen Verkauf von Schering-Plough an die Firma MSD mit Vicriviroc weiter geht. dass die Versagerrate in der höchsten Dosis relativ niedrig war. Wie bei Maraviroc ist die Verträglichkeit von Vicriviroc ausgezeichnet und mit Plazebo vergleichbar. Neue CCR5-Antagonisten („small molecules“) Vicriviroc (SCH-D oder 417690) ist ein oral bioverfügbarer CCR5-Antagonist von Schering-Plough und nach Maraviroc die am weitesten entwickelte Substanz unter den Korezeptorantagonisten. Tsibris 2008. Es werden daher CCR5. 22 % unter 75 mg) als Efavirenz-Patienten (8 %). Nach 48 Wochen lag die Viruslast bei 53 % bzw. ließ ein Dosisproblem vermuten. In VICTOR-E1 wurden 116 intensiv vorbehandelte Patienten mit einmal täglich 20 bzw. Die Beobachtung.ein Tropismusshift zu X4-Viren ist nicht zwingend. Ogert 2008). Beide Korezeptoren lassen sich blockieren. Die Daten einer Phase-II-Studie an therapienaiven Patienten ließen vorübergehend Zweifel an der Wirksamkeit aufkommen (Landovitz 2008).144 ART Neue Korezeptorantagonisten HIV braucht neben dem CD4-Rezeptor für den Eintritt in die Zielzelle so genannte Korezeptoren wie CCR5 und CXCR4. Befürchtungen. weil Vicriviroc-Patienten deutlich häufiger ein Therapieversagen hatten (> 50 Kopien/ml bei 57 % unter 25 mg.

Im März 2008 gab Incyte freilich bekannt. der offensichtlich in vitro eine sehr hohe Resistenzbarriere aufweist (Giguel 2006). und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005). Andere neue. dass sich vergleichbare Effekte auch bei einer . Bei 39 HIV-Patienten. PF-232798 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist von Pfizer und wohl ein Maraviroc-Backup. die für die Hemmung der HIV-Replikation erforderlich sind (Gardner 2003). Bei 12 Patienten sank die Viruslast unter 60 mg SCH532706 (mit 100 mg Ritonavir) um bis zu 1. der sich gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet (Trkola 2001). TAK-652 ist ein CCR5-Antagonist der japanischen Firma Takeda. Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics. In vitro wirkt es gegen Maraviroc-Resistenzen.62 Logstufen nach 15 Tagen (Pett 2009). Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll nicht gestört werden. Er ist also kein Chemokin-Derivat wie Maraviroc oder Vicriviroc. die Substanz verkaufen zu wollen. Für Aufsehen sorgten jüngste Berichte. sank die Viruslast in der höchsten Dosis um 1. innovative CCR5-Blocker HGS004 (oder CCR5mAb004) von Human Genome Sciences ist ein monoklonaler Antikörper. Im Sommer 2007 wurde eine erste kleine Studie an 21 HIV-Patienten vorgestellt.4 und 40 mg/kg CCR5mAb004 oder Plazebo (Lalezari 2008). SCH532706 ist ein neuer CCR5-Antagonist von Schering. Tag herum (Jacobson 2008). Mehr als die Hälfte der Patienten in den höheren Dosisarmen zeigte nach 14 Tagen mindestens einen Abfall von einer Logstufe. Derzeit laufen angeblich Phase II-Studien. Angesichts der langen Halbwertzeit von INCB9471 von 60 Stunden wurde der Nadir des Viruslastabfalls von 1. Der Tropismus scheint sich durch die Resistenzen nicht zu ändern (Baba 2007). Labordaten zeigten.5 und 5. Er hat eine lange Halbwertzeit und kann wahrscheinlich einmal pro Tag gegeben werden. dass für eine komplette Resistenz gegenüber TAK-652 mehrere Mutationen in der V3-Region (und im env Gen) vorhanden sein müssen. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 145 Vicriviroc sowohl stoppen als auch forcieren . INCB9471 ist ein oral verfügbarer CCR5-Antagonist der Firma Incyte. bei dem auf den ersten Blick keine Vorteile gegenüber Vicriviroc erkennbar sind. Gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut. um sich auf andere Produkte zu konzentrieren . 6 Tage nach Beendigung der Therapie. zumindest nicht in den Dosierungen. Erstaunlich war die lange Wirkung – die CCR5-Rezeptoren waren teilweise mehr als 60 Tage besetzt (Olson 2006). Die Halbwertzeit liegt bei 5-8 Tagen. die Rezeptoren sind bis zu 4 Wochen nach der Einmalgabe noch zu über 80 % besetzt. Möglicherweise hat sich die Firma inzwischen HGS101 zugewandt.3. und mit diesen scheint sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen (Murga 2006). Die orale Bioverfügbarkeit ist gut.82 Logstufen erst nach 16 Tagen erreicht. die intravenösen Einmaldosen zwischen 0. Eine Einmalgabe scheint möglich zu sein. die 14 Tage lang Verum oder Plazebo erhalten hatten (Cohen 2007).83 Logstufen bei einem Nadir um den 10. Pro-140 muss parenteral gegeben werden. Gesunde Probanden vertrugen die Substanz gut (Dorr 2008).0 mg/kg erhielten. einem Antikörper. In einer ersten Studie erhielten 54 ART-naive Patienten einmalige Infusionen zwischen 0.und dann möglicherweise auch neue Wege gehen und die Kombination von Raltegravir und Vicriviroc evaluieren. Die Virussuppression blieb bis zum Tag 20 erhalten.die Weiterentwicklung ist somit fraglich. der in vitro noch deutlich effektiver sein soll.

Somit sind sicher noch Jahre Grundlagenforschung notwendig. zum Beispiel bei der Angiogenese. meist harmloser Defekt im Menschen nicht bekannt. derzeit unter dem Namen Plexifor als Leukozyten-Wachstumsfaktor bzw. Nach 10 Tagen Monotherapie sank die Viruslast bei 7/15 Patienten um mindestens eine Logstufe. AMD3100. Aprepitant (Emend®) ist als Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist bzw. könnte er als lang wirksame Substanz auch bei CCR5A-resistenten Viren eine Alternative sein. die nur einmal pro Woche gegeben werden muss. In zwei Pilotstudien (Moyle 2007. Auch die Kombination mit CCR5Antagonisten erscheint als eine interessante Option. nteressanter Nebeneffekt der bisherigen klinischen Forschung der CXCR4-Antagonisten war die Erkenntnis. X4-Viren treten erst in späten Stadien auf. Manak 2008). Für eine auf Dauer angelegte HIV-Therapie ist ein solcher Effekt freilich nicht unbedingt erwünscht. In vitro ist er damit so wirksam wie Maraviroc. Gesunde Probanden vertrugen AMD 070 gut. Offensichtlich hat es durch die Herunterregulierung von CCR5-Rezeptoren einen Effekt auf R5-trope Viren. Saag 2007) wurde die Wirksamkeit bei HIV-Patienten mit dualtropen Viren bewiesen. das einige Substanzen offenbar in der Lage sind. Die Bindung an den X4-Rezeptor ist etwas anders lokalisiert als die der Vorläufersubstanz AMD 3100. bis man sich an größere klinische Studien wagt. AMD 11070 ist ein CXCR4-Antagonist von AnorMED.146 ART wöchentlichen subkutanen Gabe erreichen lassen (Thompson 2009). Bei intensiv vorbehandelten Patienten liegen in etwa der Hälfte der Fälle X4-Viren vor (Hoffmann 2007). Dies liegt vor allem daran. Hämatopoese oder Hirnentwicklung (Tachibana 1998. Zou 1998). So wird eine der Pilotsubstanzen. entwickelten allerdings oft eine Leukozytose (Stone 2004). Sofern er sich in klinischen Versuchen als sicher erweist. Bei CXCR4 ist dagegen ein angeborener. dass es Spielraum in der Entwicklung neuer. CXCR4-Antagonisten Bei den meisten Patienten sind in den frühen Infektionsstadien R5-Viren zu finden. potenterer und weniger toxischer CXCR4-Antagonisten gibt (Wong 2007) – mit AMD 11070 wurde wenigstens ein Anfang gemacht und der Wirksamkeitsnachweis erbracht. sondern ähnlich dem Chemokin RANTES agonistisch und somit eine Rezeptor-Internalisierung bewirkt (Ferain 2008). Stammzellen zu mobilisieren. da von ihr gerade Patienten mit limitierten Optionen profitieren könnten. Angeblich laufen Studien bei HIV-Patienten. könnte sich hier die erste Therapie andeuten. was hoffen lässt. Dieser „CCR5-Agonist“ reduziert so die Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. Im Tierversuch hatte die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen. Nagasawa 1998. Antiemetikum bei hochemetogenen Chemotherapien zugelassen. Dennoch ist die Entwicklung der CXCR4-Antagonisten viel weniger fortgeschritten als die der CCR5Antagonisten (Review: Khan 2007). als G-CSF-Alternative weiter entwickelt (Uy 2008). dass bei der Blockade von CCR5 zumindest theoretisch weniger klinische Konsequenzen zu befürchten sind – Menschen mit einem angeborenen CCR5-Gendefekt sind gesund. Labordaten zeigten dosisabhängige Effekte auf die HIV-Replikation (Wang 2007. Allerdings wurde die Entwicklung 2007 aufgrund einer Lebertoxizität vorläufig gestoppt. die den Korezeptor nicht blockiert. ESN-196 ist eine Pilotsubstanz der Firma Euroscreen. Theoretisch ist daher die Blockade des CXCR4-Rezeptors attraktiv. . Wenn sich die bislang gute Verträglichkeit von Pro-140 bestätigt.

Dorr P. Wojcik L. Mol Pharmacol 2008. 750. Abstract 515. Iizasa H. DeJesus E. and antiviral activity of HGS004. Abstract 444. Bernard J. Abstract 876. J Infect Dis 2008. Landovitz RJ. Bodard V. Westby M. Smith-Burchnell C. Greenman J. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. 75:579-88. Nagashima KA. KRH-3955 and KRH-3140: binding specificity. Tsibris AM. Pett SL. Weekly and biweekly subcutaneous PRO 140 demonstrates potent. Zhan C. Becker S. The epidemiology of HIV coreceptor tropism.2C04.14:2257-77. Tuluc F. J Virol 2001. Saag M. a next generation CCR5 antagonist. Ketas TJ. Small molecule CXCR4 chemokine receptor antagonists: developing drug candidates. Zhan C et al. a novel. Plerixafor. in HIV-infected adults. 198:1345-52. Wong R. Rettig MP.org/cgi/content/full/75/2/579?view=full&pmid=11134270 Tsibris AM. Proof of concept of ARV activity of AMD 11070 (an orally administered CXCR4 entry inhibitor): results of the first dosing cohort A studied in ACTG protocol A5210). et al. 15th CROI 2008. Doshan H. Mills A. Los Angeles. a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Ogert RA. 197:721-7. Clin Infect Dis 2009. Safety. Virology 2008. 10:179-85. et al. Rouzier R. 15th CROI 2008. Flexner C. Abstract 140LB. Gardner J. exhibits potent. Abstract 512. 393:591-4. Emergence in vivo of vicriviroc resistance in HIV-1 subtype C: role of V3 loop and susceptibility to other CCR5 antagonists. Hoffmann C. Abstract 738. Denver. Tebas P. Boston. Denver. et al. Buontempo C. Hoffmann C. Potent. Moncunill G. Saag M et al. Prolonged coating of CCR5 lymphocytes by PRO 140. JID 2007. Fatkenheuer G. sustained suppression of viral replication in treatment-experienced adults: VICTOR-E1 48-week results. et al. Neurokinin-1 receptor antagonist (aprepitant) inhibits drug-resistant HIV-1 infection of macrophages in vitro. Nguyen L. pharmacokinetics. Original-Artikel: http://jvi. SCH D: Antiviral activity of a CCR5 receptor antagonist. sustained antiviral activity. Boston. Su Z. Wang X. Jacobson JM. Rio de Janeiro. Hirota S. 48:642-9. Boston. Nagasawa T. Kishimoto T. 3rd IAS 2005. Franti M. 14th CROI 2007. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 147 KRH-3955 und KRH-3140 sind zwei neue CXCR4-Anatagonisten. 8:1797-804. Pevear DC. Eur J Med Res 2007. Chicago. hematopoiesis and HIV infection. et al. 13th CROI 2006. Abstract 39LB. Okuma K. McCarthy MC. Curr Med Chem 2007. Antiviral activity of single-dose PRO 140. Yadavalli GK.2:42-8. 15th CROI 2008. DeJesus E. 50:3289-96. small-molecule CCR5 agonist inhibits R5 HIV infection. Slim J. J Virol 2006 Dec 20. Zou YR. et al. Abstract 737. et al. Potent antiviral synergy between monoclonal antibody and small-molecule CCR5 inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2006. Miyake H.12:385-90. Manak M. Ebenfalls präklinisch ist noch POL3026. Potent antiretroviral activity of the once-daily CCR5 antagonist INCB009471 over 14 days of monotherapy. Olson W. 14th CROI 2007. Doshan H. et al. Development of novel orally bioavailable CXCR4 antagonist. et al. McFadyen L. DeJesus E. broad-spectrum inhibition of HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. et al. Okamoto M. The effect of vicriviroc upon HCV viral load in HIV/HCV-co-infected patients receiving a ritonavir-containing protease inhibitor regimen. Ho WZ. Ferain O. Immunotoxicology of PRO 140: a humanized anti-CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy.gov/ct2/show/NCT00784147?term=TNX-355&rank=1 Trkola A. et al. Lai JP. A phase I study to explore the activity and safety of SCH532706. Nourgarede R. Semin Immunol 1998. Douglas SD. a CCR5 inhibitor. Phase 2 study of the safety and efficacy of vicriviroc. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. Boffito M. Tanaka Y. der möglicherweise helfen könnte. Abstract 49 LB. 14th CROI 2007. Los Angeles. Cohen C. Moshkoff D. Olson WC. den unter CCR5Antagonisten selektionierten X4-Shift zu verhindern (Moncunill 2008). 15th CROI 2008. Tachibana K. Migone TS. Mori J. Armand-Ugon M. a novel fully human IgG4 monoclonal antibody against CCR5. Epub ahead of print. CXCR4 antagonism: proof of activity with AMD 11070. San Francisco. 15th CROI 2008. Abstract 870. Cooper DA. PF-232798. Boston. a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Denver. J Infect Dis 2008. 15th CROI 2008. Zingman B. Abstr. Giguel F. Abstract 505. Khan A. Chadburn A. Hoffmann C. et al. pharmacokinetics and anti-HIV activity in vivo and in vitro. The anti-CCR5 mAb004 inhibits hiv-1 replication synergistically in combination with other antiretroviral agents but does not select for resistance during in vitro passage.asm. in HIV-1-Infected.3. Abstract TUAB106. The chemokine receptor CXCR4 is essential for vascularization of the gastrointestinal tract. Schols D. First-in-humans trial of PRO 140. et al. Olson WC. Beebe L. Maddon PJ. Boston. Nature 1998. Uy GL. Schürmann D. Westby M. J Infect Dis 2008. Rosenkranz S. Para M. Literatur zu Korezeptorantagonisten Baba M. 14:111-5. Murga JD. a CCR5 monoclonal antibody. Gulick RM. a small molecule chemokine receptor-5 antagonist in HIV type-1-infected patients. Antivir Ther 2009. et al. treatment-experienced patients: ACTG 5211. Paredes R. 198:1113-22. Tanaka R. Kuroda M. Antimicrob Agents Chemother 2007. 43rd ICAAC 2003. Cashen AF. die sich zumindest im Mausmodell als wirksam erwiesen haben (Tanaka 2006). Moyle G. Isolation and characterization of human immunodeficiency virus type 1 resistant to the smallmolecule CCR5 antagonist TAK-652.51:707-15. Anti-HIV Activity and Resistance Profile of the CXCR4 Antagonist POL3026. Los Angeles. Thompson M. http://clinicaltrials. A novel CXC chemokine PBSF/SDF-1 and its receptor CXCR4: their functions in development. a first-in-class small-molecule antagonist of the HIV coreceptor.196:304-12. Metz M. 4th IAS 2007. et al. Saag MS. Cohen M. Abstract 1068. a CXCR4 antagonist for the mobilization of hematopoietic stem cells. et al. Lymphoma diagnosis and plasma Epstein-Barr virus load during vicriviroc therapy: results of the AIDS Clinical Trials Group A5211. Boston. Nature 1998. Phase II study of vicriviroc versus efavirenz (both with zidovudine/lamivudine) in treatment-naive subjects with HIV-1 infection. Lalezari J. Abstract WePe6. Understanding the interactions between CXCR4 and AMD 11070. Abstract 495. Olson WC. Lalezari J. Expert Opin Biol Ther 2008. ESN-196. Su Z. 16th CROI 2009 Montréal. Mapping resistance to the CCR5 co-receptor antagonist vicriviroc using heterologous chimeric HIV-1 envelope genes reveals key determinants in the C2-V5 domain of gp120. et al. a Second Generation Oral CCR5 Antagonist. et al. Kottmann AH. et al. Sydney. . Tachibana K. et al. Suleiman J. Thompson MA. et al. Sagar M. Archibald SJ. Vicriviroc. Kuritzkes D. Maddon PJ. 393:595-599. Nagashima KA. Wang X. 11th CROI 2004. Abstract 511. Angel JB. 13th CROI 2006. Takashima K. et al. in HIV-1-infected patients. 13th CROI 2006. J Neuroimmune Pharmacol 2007. Clotet I. Abstract 571A. et al. Rosenfield SI. Anti-HIV activity of aprepitant and synergistic interactions with other ARVs.

TAK-220 (CCR5A) von Takeda.samaritanpharma). es soll wohl mit TRI-1144 weiter gehen. es gibt interessante synergistische Effekte mit T-20 (Pan 2009). SP01A von Samaritan Pharmaceuticals wirkt anders als alle anderen Hemmer des HIV-Eintritts und ist vor allem deswegen von Interesse.148 ART Neue Fusions-Inhibitoren Obwohl mit T-20 der erste Entry-Inhibitor ein Fusions-Inhibitor (FI) war. Ob „small molecule“-FIs. Forscher aus Ulm entdeckten das Peptid in Hämofiltrat. dessen antiretrovirale Aktivität sich durch leichte Modifikationen bzw. Gesunde Probanden vertrugen Sifuvirtide gut (He 2008). um es durch eine Elektrolytlösung zu ersetzten. schlechte Pharmakokinetik FP-21399 (FI) von Lexigen bzw. Daten zu Untersuchungen am Menschen liegen bislang nicht vor. mangelnde Erfolgsaussicht – TAK-779. ersetzt durch TAK-652 – . wirksam sind. indem es mit dem gp41 Fusionspeptid interagiert. Aus den Augen. eine neue Gruppe oral verfügbarer FIs. die bei der Hämofiltration aus dem Blut von Dialysepatienten filtriert wird. Virip blockiert den Eintritt von HIV-1 in die Zelle. TRI-999 und TRI-1144 sind zwei neue Zweit-Generations-FIs. Möglicherweise lässt sich die Effektivität vieler FIs durch Einfügung von Cholesterolgruppen erhöhen.4. Sifuvirtide ist ein FI. konnte bislang in drei Phase-IIStudien gezeigt werden. muss sich zeigen (Jiang 2004+2005). Publiziert wurde dies im Juli 2007 auf Websites der Firma (www. wohl zu schwach – – Pro-542 (Attachment-Inhibitor) von Progenics. Merck. Herzrhythmusstörungen T-1249 und T-649 (FIs) von Roche/Trimeris. Kardiotoxizität – Aplaviroc/GW873140/AK602 (CCR5A) von GSK. also jener Flüssigkeit. Nach 10 Tagen Monotherapie fiel die Viruslast um 0. aus dem Sinn: Gestoppte Entry-Inhibitoren AMD 3100 (CXCR4A) von AnorMed. Als Procainhydrochlorid reduziert SP01A die Expression des Schlüsselenzyms HMG-CoA-Reduktase. nach 28 Tagen um 0. der in China entwickelt wird. möglicherweise aber nur einmal pro Woche. Die Wirksamkeit dieser Substanz. entzieht der Zellmembran Cholesterol und scheint so nicht nur in vitro die Fusion von Virus und Zelle zu hemmen. was die Forschung auf diesem Gebiet beleben könnte (Ingallinella 2009). Somit ist Virip ein „natürlicher“ Entry-Inhibitor. In Affen zeigte sich eine längere Halbwertszeit (39 Stunden) und eine erhöhte Affinität gegenüber gp41 als T-20 (Dai 2005). Hepatotoxizität – – BMS-806 (Attachment-Inhibitor). konzentriert sich auf Pro-140 – SCH-C/Ancriviroc (CCR5A) von Schering-Plough. Zwar ist die Gabe via Injektionen weiterhin notwendig. Potenz und Pharmakokinetik dieser Peptide sollen gegenüber T-20 nach Untersuchungen an Affen deutlich verbessert sein.5 Logstufen. Sie ist allerdings mäßig. Austausch einiger weniger Aminosäuren noch deutlich steigern ließ (Munch 2007). in der höchsten Dosis von 800 mg zeigten lediglich 50 % der Patienten einen Viruslastabfall. die von Trimeris in Zusammenarbeit mit Roche entwickelt werden (Delmedico 2006). ist hier wenig Neues in Sicht. Erste Studien am Menschen zu diesen hochinteressanten Virip-Derivaten begannen in 2008. die seit Jahren immer wieder bei HIV-Patienten untersucht wurde. Die oft notwendigen subkutanen Injektionen schrecken ab.

Wie Raltegravir hemmt auch Elvitegravir den Strangtransfer. durable suppression of virus replication in vitro and improved pharmacokinetic properties. et al. AIDS. früher JTK-303) ist ein Integrasehemmer von Gilead. 48:4349-59. et al. Small molecule HIV entry inhibitors targeting gp41. 2009 Feb 24. 50 und 125 mg) Elvitegravir oder einen neuen Ritonavir-geboosterten PI erhielten. doch ist dafür dann wohl die tägliche Einmalgabe möglich. In einer Studie an 40 HIV-Patienten (therapienaiv und vorbehandelt) sank die Viruslast nach 10 Tagen Monotherapie um etwa 2 Logstufen (DeJesus 2006). Delmedico M. Jiang S. und zwar über T66I oder E92Q (Shimura 2008). . N-substituted pyrrole derivatives as novel human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors that interfere with the gp41 six-helix bundle formation and block virus fusion. Xiao Y. Elvitegravir (GS-9137. Lu H. Liu S. in den nächsten Jahren auf den Markt zu kommen. Song H. Debnath AK. Auf eine Vorstellung der zahlreichen noch präklinischen Integrasehemmer wird an dieser Stelle verzichtet. Ladwa NA. Wesentlicher Nachteil scheint zu sein. et al. Cell 2007. Next generation HIV peptide fusion inhibitor candidates achieve potent. 3rd IAS 2005. J Biol Chem 2008. Zwar musste der 20 mg-Arm wegen hoher Versagensrate abgebrochen werden. mit der es jetzt in weitere Studien geht. neue Integrasehemmer zu finden.3. a novel HIV-1 fusion inhibitor. Auch bei Elvitegravir lassen sich in vitro Resistenzmutationen selektionieren. dass Elvitegravir mit 100 mg Ritonavir geboostert werden muss (Kearney 2006). Wesentliches Problem scheint derzeit eine klassenübergreifende Kreuzresistenz zu sein. Abstract 48. 40 versus 30 %). sind nicht gefragt (Serrao 2009). 13th CROI 2006. Dou GF. et al. 26:1274-80. Synergistic efficacy of combination of enfuvirtide and sifuvirtide. Acta Pharmacol Sin 2005. the first. Addition of a cholesterol group to an HIV-1 peptide fusion inhibitor dramatically increases its antiviral potency. wird 125 mg sein. et al. Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion peptide. Angesichts dieses großen Erfolgs ist damit zu rechnen. dürfte derzeit Elvitegravir sein. zeigte ein gutes Ansprechen (Zolopa 2007). Vor vorschnellen Vergleichen mit den Raltegravir-Daten sei gewarnt. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Mar 18. dass sich die klinische Forschung in den kommenden Jahren auf diese Wirkstoffklasse fokussieren wird. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter Literatur zu neuen Fusions-Inhibitoren He Y. es scheint ebenfalls mindestens zwei Resistenzpfade zu geben. et al. Die einzige Substanz mit realistischen Aussichten. Bianchi E. Liu S. 283:11126-34. Jiang S. Mit Raltegravir wurde 2007 der erste Integrase-Inhibitor für die Behandlung der HIVInfektion zugelassen (siehe vorheriges Kapitel). Bray B. da diese Studie anders konzipiert war – es wurde gegen einen aktiven PI und nicht gegen Plazebo verglichen (Zolopa 2007). Eine Phase-II-Studie. der biochemisch den Chinolon-Antibiotika ähnelt (Sato 2006). Dai SJ. Adermann K. Jiang S. Neue Integrase-Inhibitoren Die durch das HIV-Enzym Integrase vermittelte Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA ist ein entscheidender Schritt im Replikationszyklus von HIV. Antimicrob Agents Chemother 2004. Die Verträglichkeit war wie bei Raltegravir sehr gut. Rio de Janeiro. in der 278 Patienten entweder drei geboosterte Dosen (20. a novel anti-HIV-1 peptide. in monkeys and its inhibitory concentration in vitro. 149 Pan C.and next-generation HIV-fusion inhibitors. Zhao Q. Lu H. Vor allem E92Q bedingt eine hohe Resistenz (36-fach). Einzeldosen waren oral bioverfügbar. Denver. so dass es notwendig sein wird. Standker L. Qiang XH. Cammack N. die sich in Wirkungsweise und Pharmakokinetik nur marginal unterscheiden. Pharmacokinetics of sifuvirtide. Munch J. Die Dosis. He Y. Ingallinella P. Design and evaluation of sifuvirtide. Qi Z. sicher und gut verträglich (Kawaguchi 2006). dafür erreichten in den höher dosierten Armen mehr Patienten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (ca.129:263-75. die anders mit dem Enzym interagieren als Raltegravir .„Me-too-Integrasehemmer“. Lu H. Abstract TuOa0201.

Um nicht auf Ritonavir als Booster-Substanz angewiesen zu sein. Los Angeles. J AIDS 2007. 43:1-5. Chicago. 46th ICAAC 2006. and dose response of the HIV-1 integrase inhibitor GS-9137 (JTK-303) in treatment-naive and treatment-experienced patients. Kodama E. Diese soll auch bei therapienaiven Patienten getestet werden und wird. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics. First report of raltegravir (RAL. Wesentliche Interaktionen mit Elvitegravir sind nicht zu erwarten. Kearney B. so dass jetzt eine QUAD-Pille entwickelt wird. didanosine. Abel S. Sydney. Kakee A. Mathias A. Enejosa J. Darunavir. or abacavir. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir plus maraviroc. sofern erfolgreich. San Francisco. Mathias AA. einem so genannten Pharmakoenhancer (PKE). 4th IAS 2007. The HIV integrase inhibitor GS9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. Ramanathan S. Raltegravir. Berger D. wohl kein Vorteil gegenüber Raltegravir erkennbar – GSK-364735 (GSK). die bei nachweisbarer Viruslast von Elvitegravir auf Raltegravir wechselten. Kodama E. stavudine. et al. Zolopa A. et al. Mathias A. Abstract H-714. 47th ICAAC 2007. Ramanathan S. Kakuda TN. Abstract WEPEB014. J AIDS 2006. et al. Lebertoxizität in Affen. West S. Sydney. Kearney BP. Ramanathan S. Abstract 580. Abstract H-1425. Abstract 143 LB. pharmacokinetics. Bei gesunden Probanden wurden gute Effekte auf die Pharmakokinetik gesehen (Mathias 2009). 13th CROI 2006. in 2005 gestoppt – Literatur zu neuen Integrase-Inhibitoren DeJesus E. Antiviral activity.150 ART Größtenteils überlappen sich die Resistenzen von Elvitegravir und Raltegravir. Lampiris H. Shen G. die die Kombination aus Tenofovir. West S. 4th IAS 2007. Odde S. Abstract TUPEB032. et al. Aramaki H. Hinkle J. The HIV integrase inhibitor elvitegravir (EVG/r) has potent and durable antiretroviral activity in treatmentexperienced patients with active optimized background therapy (OBT). Clin Pharmacol Ther 2009. Neamati N. Denver. Sato M. et al. Berger D. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Tipranavir/r. Enejosa J. and metoogravir: the birth of "me-too" HIV-1 integrase inhibitors. Dose-response of ritonavir on hepatic CYP3A activity and elvitegravir oral exposure. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of GS-9137 an HIV integrase inhibitor in treatment-naive and experienced patients.82:764-74. in HIV healthy volunteers. MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT. Ishikawa T. GS-9350 und Elvitegravir enthält. Elion R. DeJesus E. Lack of pharmacokinetic interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and Darunavir/r. Mathias A. Blick G. Abstract 73. Sakagami Y. Abstract TUPDB06. Broad antiretroviral activity and resistance profile of the novel human immunodeficiency virus integrase inhibitor elvitegravir (JTK-303/GS-9137). Lack of clinically relevant drug-drug interaction between ritonavir-boosted GS-9137 (elvitegravir) and fosamprenavir/r. 47th ICAAC 2007. Sakagami Y. Kearney BP. Lisbon. Fosamprenavir oder Etravirin. Abstract H254. Mack R. Mullen M. Zolopa A. 4th IAS 2007.46:160-6. wohl zu toxisch. GS 9137). aus dem Sinn: Zuletzt gestoppte Integrase-Inhibitoren BMS-707035.6:25. 85:64-70. Chicago. Hinkle J. Ramanathan 2008). J Med Chem 2006. Die Dosis von Maraviroc muss allerdings halbiert werden (Mathias 2007. et al. et al. Portugal. Ishibashi M. klassenübergreifende Kreuzresistenzen sind also wahrscheinlich (Kodama 2006. 7th Int Workshop Clin Pharm HIV Therapy 2006. Ramanathan S. a novel HIV integrase inhibitor. Shen G. Cohen C. Sydney. J Virol 2008. zeigte kein virologisches Ansprechen (DeJesus 2007). Mathias AA. . Kawaguchi I. et al. sicher in Zukunft eine interessante Option in der HIV-Therapie werden. et al. Zhong L. Serrao E. Enejosa J. Kearney BP. 49:1506-8. zumindest nicht mit NRTIs. Retrovirology. Pharmacokinetics of elvitegravir and etravirine following coadministration of ritonavir-boosted elvitegravir and etravirine. et al. Lebertoxizität in Hunden – – S-1360 (Shionogi/GSK). Markowitz M. Irie S. Tipranavir. Motomura T. 13:1011-7. untersucht Gilead derzeit die Kombination von Elvitegravir mit GS-9350. et al. Hui J. Antivir Ther 2008. Shimura K. Abstract TUPDB03. elvitegravir. Ramkumar K. Eine kleine klinische Studie an Patienten. Shimura K. Aus den Augen. 14th CROI 2007. 2009 Mar 5. 4th IAS 2007. Pharmacokinetics of coadministered ritonavir-boosted elvitegravir and zidovudine. Safety and pharmacokinetics of single oral dose of JTK-303/GS 9137. et al. In vitro antiviral activity and resistance profile of a novel HIV integrase inhibitor JTK-303/GS-9137. 2007 in Phase IIa gestoppt L-870810 (Merck). West S. FTC. Sydney. Shen G. Jones 2007).

Ob es je eine Substanz in die Klinik schaffen wird. BIT-225 von der australischen Firma Biotron ist ein spezifischer Inhibitor der HIVReplikation in Makrophagen. Klar geworden ist mit diesen Beobachtungen.03 Logstufen. Bevirimat (Hersteller: Panacos) hemmt die Knospung bzw. nämlich bei der Knospung neuer Virionen (Review: Salzwedel 2007). bislang nicht entmutigen zu lassen. oder T371 zeigten. die zur Produktion nicht-infektiöser Viren führt. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 151 Neue Maturations-Inhibitoren Maturations-Inhibitoren („Reifungshemmer“) hemmen die HIV-Replikation in einer späten Phase des Vermehrungszyklus. unter 100 mg noch um 0. die als Triterpencarbonsäure aus Birkenrinde isolierbar ist. in der Patienten 10 Tage Bevirimat oral erhalten hatten (Beatty 2005). bleibt zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch unklar. Er wirkt über einen ganz eigenen Mechanismus als Vpu-Ionenkanal-Inhibitor und hemmt die . Dies gilt auch für die Kombination mit Atazanavir. Bislang wurde Bevirimat. Geplant sind nun angeblich Phase-III-Studien (Lalezari 2008). nicht aber in T-Zellen (Khoury 2007). sprechen besser auf Bevirimat an.3.48 Logstufen. Wie bei den Integrasehemmern konnte erstmals 2005 in vivo eine antivirale Wirkung gezeigt werden. Allerdings waren bei einigen Patienten keinerlei Effekte auf die Viruslast nachweisbar. Gehemmt wird die Umwandlung des Kapsid-Precursor-Proteins p25 in das reife Kapsid-Protein p24. Smith 2007). wodurch nichtinfektiöse Viren entstehen. Unter 200 mg sank die Viruslast im Median um 1. das Bevirimat nur bei etwa zwei Dritteln aller HIV-Patienten wirken wird. UK-201844 ist ein Maturationsinhibitor von Pfizer. die vor Therapiebeginn keine GagPolymorphismen (Mutationen) an den Positionen Q369. Eine Phase I-Studie hat laut Panacos begonnen (Kilgore 2007). was wohl auf Polymorphismen im Gag-Gen zurückzuführen ist (van Baelen 2009). Bevirimat (PA-457) ist ein Derivat der Betulinsäure. Ohne Gag-Polymorphismen scheinen insgesamt nur etwa 50-70 % der Patienten zu sein. gut vertragen. nachdem man mehr als eine Million (!) Substanzen gescreent hatte (Blair 2006). Knapp 2009). auch gibt es wohl keine Abhängigkeit vom Grad der Immunschwäche (Margot 2009. das inzwischen bei über 650 Probanden und Patienten getestet wurde. Es bestehen offenbar keine Unterschiede zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten. wirkt auf die gleiche Weise. Patienten mit Viren. Maturationsinhibitoren sind damit zweifellos eine interessante neue Substanzklasse.analog zum Tropismus-Test bei CCR5-Antagonisten. PA1050040 ist Bevirimat wohl relativ ähnlich. Der Wirkmechanismus scheint in einer Interaktion mit der gp160-Prozessierung zu liegen. Die Firma scheint sich von dem Umstand. das wohl vor einer Therapie mit Bevirimat und möglicherweise auch anderen Maturationsinhibitoren eine Testung auf diese Gag-Polymorphismen notwendig sein wird . V370. das Interaktionspotential geringer. Die PK-Daten scheinen besser zu sein. Die lange Halbwertszeit erlaubt die eine einmal tägliche Gabe (Martin 2007. Reifung neuer Virionen (Li 2003). bei dem Interaktionen befürchtet worden waren (Martin 2008). ist aber wohl auch gegen Bevirimat-resistente Viren (mit L363M) wirksam. Er wurde entdeckt. Im Herbst 2005 wurde eine erste plazebokontrollierte IIa-Studie publiziert.

Kilgore N. Proc Natl Acad Sci U S A 2003. 30:1794-805. eine Rolle spielen. Otto J. Ellis C. Montréal. Bei 55 gesunden Probanden zeigte sich eine gute Verträglichkeit und eine akzeptable Pharmakokinetik (Beelen 2009). McCallister S. Safety and Antiviral Activity of PA-457. Harrigan R. et al. Ogundele A. Abstract MOPDX05. Execution of a high throughput HIV-1 replication screen and the identification of a novel small molecule inhibitor that targets HIV-1 envelop maturation. Abstract 637. AIDS Rev 2007. Abstract 636. Ewart G. Abstract 570. single ascending oral dose study of the safety. Miller M. Jackson L. Eine Dosisfindungsstudie bei HIV-Patienten ist angeblich in Planung. and PKs/pharmacodynamics of single-dose 3-o-(3´. parallel-group study. and pharmacokinetics of a novel HIV-1 maturation inhibitor in HIV. Abstract Abstract H-416D. et al. 100:13555-60.3´dimethylsuccinyl)betulinic acid (bevirimat) against HIV infection. The antiretroviral efficacy of a novel compound BIT225: inhibition of HIV-1 release from human macrophage reservoirs. et al. Martin DE. Smith PF. Clin Ther 2008. Literatur zu Maturations-Inhibitoren Beatty G. Rondelez E. Stable prevalence of bevirimat-related HIV gag polymorphisms both before and after HAART exposure. Zuiderhof M. Phase 1. Antim Ag Chemoth 2007. . Cao J. in healthy volunteers. the First-In-Class Maturation Inhibitor. Jacobson J. Galbraith H. Washington. Luscombe C. Pharmacokinetic properties and tolerability of bevirimat and atazanavir in healthy volunteers: an open-label.healthy volunteers. Goila-Gaur R. MPC–9055 ist ein Maturationsinhibitor der US-Firma Myriad Pharmaceuticals aus Salt Lake City. et al. Gibbs C. Van Baelen K. 4th IAS 2007. et al. 4th IAS 2007. Montréal. Phenotypic susceptibility to bevirimat among HIV-infected patient isolates without prior exposure to bevirimat. Abstract 50LB. Abstract MOPDX06. Antimicrob Agents Chemother. Doto J. Phase I and II study of the safety. Reddick M.9:162-72. et al. HIV-1 Susceptibility to the Maturation Inhibitor Bevirimat Is Modulated by Baseline Polymorphisms in Gag SP1. Sydney Knapp D. Salzwedel K. Schettler J. virologic effect. et al. et al. Washington.51:3574-81. Lalezari J. Characterization of PA1050040. PA-457: a potent HIV inhibitor that disrupts core condensation by targeting a late step in Gag processing. in a 10-Day Monotherapy Study in HIV-1 Infected Patients. 48th ICAAC 2008. a novel inhibitor of human immunodeficiency virus maturation. Montréal. Safety and pharmacokinetics of Bevirimat (PA-457). Sakalian M. Li F. Gigliotti M. Martin DE. Antimicrob Agents Chemother 2007. Salzwedel K. Laut Biotron wurde im September 2007 eine Phase-IStudie erfolgreich abgeschlossen. 13th CROI 2006. Beelen A. Salzwedel K. zu denen Monozyten/Makrophagen bekanntlich zählen. Wilton J. Blair W. Forrest A. A Phase 2 safety and efficacy study of bevirimat (BVM) in heavily treatment experienced HIV+ patients identifies the target Phase 3 study profile.152 ART Freisetzung viraler Partikel aus Makrophagen. et al. BIT225 könnte bei der Eradikation aus latenten Zellreservoiren. tolerability. 16 th CROI 2009. Lalezari J. Blum R. 45th ICAAC 2005. Sydney. Abstract H-891. 16th CROI 2009. Maturation inhibitors: a new therapeutic class targets the virus structure. Denver. Khoury G. Martin DE. Margot N. a second generation HIV-1 maturation inhibitor. 2009 Feb 17. 16 th CROI 2009´.51:3063-6. bei der bei 40 gesunden Probanden unter Dosen von 35-400 mg keine relevante Toxizität und akzeptable PK-Daten beobachtet wurden. Fidler M. et al. Huang S.

Lederman 2006). Schon 1994 wurden synergistische Effekte mit DDI auf die HIV-Replikation gezeigt (Lori 1994). Es hemmt die DNA-Synthese über die Ribonukleotid-Reduktase und führt zu einem intrazellulären Mangel an Deoxynukleosid-Triphosphaten. das sonst zur Prophylaxe von Organtransplantat-Abstoßungen eingesetzt wird. GM-CSF erreichte in drei doppelblind-randomisierten Studien einen leichten Abfall der HIV-Viruslast (Angel 2000. Bei neutropenen HIV-Patienten werden bakterielle Infektionen signifikant reduziert. Skowron 1999. Ein Effekt auf die HIVViruslast war nicht erkennbar. G-CSF hat bei HIV-Patienten eine Zulassung bei andauernden Neutropenien bei fortgeschrittener HIV-Infektion zur Verminderung des Risikos bakterieller Infektionen. könnte solch ein Inaktivator des Immunsystems sein (Rizzardi 2002). GM-CSF sind bei HIV-Patienten aus verschiedenen Gründen eingesetzt worden. Obwohl sie immer wieder als wertvolle Alternative bzw. Cyclosporin A hat daher für HIV-Patienten wohl keine Zukunft. Die Inzidenz bakterieller Infektionen sank um 31 %. Miro 2009). Pegfilgastrim (Neulasta®) und Lenograstim (Granocyte®). In einer randomisierten Studie an 258 HIV-neutropenen Patienten mit CD4-Zellen unter 200/ l lag die Rate schwerer Neutropenien nach 24 Wochen bei 2 % versus 22 % in der Kontrollgruppe (Kuritzkes 1998). Das jüngste Beispiel ist das Scheitern der beiden großen IL-2-Studien (siehe unten). Cyclosporin. GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) gibt es als Sargramostim (Prokine®) oder als Molgramostim (Leucomax®). 1998 sorgte dann eine plazebokontrollierte Schweizer Studie an 144 Patienten für . Derartige Ansätze können angesichts der Kosten und Nebenwirkungen außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen werden. Ergänzung herkömmlicher antiretroviraler Therapien diskutiert werden: den Beweis eines klaren klinischen Benefits sind bislang noch alle Therapien schuldig geblieben. Hydroxyurea (HU. Einige Ansätze sollen dennoch im Folgenden in alphabetischer Reihenfolge kurz angerissen werden.3. Dies gilt nicht nur für chronisch. G-CSF. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 153 Immuntherapien Neben der "herkömmlichen" antiretroviralen Therapie werden auch immunomodulatorische Therapiestrategien erprobt. Insbesondere bei Chemotherapie oder myelosuppressiven Medikamenten wie Ganciclovir oder AZT kann die Gabe sinnvoll sein. Replikationsmöglichkeiten gibt es für HIV – ein verlockender theoretischer Ansatz. das noch heute bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen eingesetzt wird. Brites 2000). die Zahl der Krankenhaustage durch bakterielle Infektionen um 45 %. In klinischen Studien enttäuschte Cyclosporin A allerdings: es hat weder Einfluss auf CD4/CD8-Zellzahlen noch auf die Expression von Aktivierungsmarkern (Calabrese 2002. Sogar ein Überlebensvorteil durch G-CSF wurde bei Patienten mit CMV-Retinitis gezeigt (Davidson 2002). Cyclosporin A (Sandimmun ®) – je weniger das Immunsystem aktiviert ist. sondern auch für akut infizierte Patienten (Markowitz 2008. Während längerer Therapiepausen scheint durch GM-CSF ein übermäßiger CD4-Zellabfall verhindert werden zu können (Fagard 2003). desto weniger Substrat bzw. in einer Studie an Patienten mit unkontrollierter Infektion kam es allerdings zu einem leichten Anstieg (Jacobson 2003). Das Zytokin G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) gibt es als Filgastrim (Neupogen®). Litalir®) ist ein altes Chemotherapeutikum.

der wohl wichtigste Effekt sind dauerhafte CD4. dass man bei diesen Patienten.und CD8-Zellanstiege. Sereti 2005. in SILCAAT immerhin noch 59 CD4-Zellen/µl) schlug sich dies nicht in einem klinischen Benefit nieder.und zwar ohne ART! Weil Interferone jedoch subkutan gespritzt werden müssen und nicht unerhebliche Nebenwirkungen haben. Morre 2001) sorgten für Ernüchterung.5–1 Logstufen (Haas 2000. Carcelain 2003). IE täglich bei 0. Bund NK-Zellen anregt. Swindells 2005). Vor allem die Kombination mit DDI+D4T erwies sich als problematisch. Vento 2006). Regelrecht in Mode kam HU schließlich mit dem Fall des „Berlin-Patienten“ – jenem Patienten. Auch in der randomisierten Studie zur Primärinfektion blieb es ohne Wirkung – der Berlin-Patient ließ sich nicht „reproduzieren“ (Zala 2002). . der in der akuten Infektion neben Indinavir+DDI auch HU einnahm und später auch ohne ART keine messbare Plasmavirämie hatte (Lisziewicz 1999). sogar Kindern. Fazit: Nach SILCAAT und ESPRIT ist die Gabe von IL-2 als HIV-Therapie nicht mehr zu vertreten. Lag es an Hydroxyurea? Viele Ärzte fingen an. Proleukin®) ist ein Zytokin. bei denen trotz guter Virussuppression die CD4-Zellen niedrig bleiben. Hatzakis 2001). Stebbing 2004.131 Patienten mit mehr als 300 CD4-Zellen/µl zusätzlich zu einer ART entweder IL-2 oder nicht erhalten. Manch einer träumte von einer billigen Option in Kombination mit DDI für Afrika. zwei große. HU zu verschreiben. Losso 2009). er liegt unter 3 Mio. Dies gilt auch für jene Patienten. Interferone haben einen antiretroviralen Effekt (Mildvan 1996). Mindestens drei kontrollierte Studien zeigten außer Toxizität keinerlei positiven Effekt (Blanckenberg 2004. das von aktivierten T-Zellen produziert wird und die Proliferation und Zytokinproduktion von T-. Interleukin-2 (IL-2. die unter einer HCV-Therapie mit Interferon auch mit der HIViruslast unter der Nachweisgrenze lagen . Es ist zu befürchten. Zugelassen ist es in Deutschland zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. In SILCAAT wurden bei ähnlichem Design insgesamt 1. scheint fraglich. In ESPRIT war zudem die Rate schwerer unerwünschter Ereignisse durch Interleukin-2 erhöht. Wir haben Patienten gesehen. Patienten unter IL-2 hatten trotz der besseren CD4-Zellen nicht weniger opportunistische Infektionen. Die Hoffnungen schwanden freilich schnell. Auch die Mortalität war nicht reduziert. gefolgt von naiven T-Zellen (Chun 1999.154 ART Aufsehen: Nach 12 Wochen hatten unter HU 54 % versus 28 % im Plazeboarm eine Viruslast unter 200 Kopien/ml erreicht (Rutschmann 1998). Die präsentierten Resultate waren sehr enttäuschend: Obwohl in beiden Studien ein lang anhaltender Effekt auf die CD4-Zellen durch IL-2 zu beobachten war (in ESPRIT im Durchschnitt 160. Zelltod (Kovacz 2005. wurden im Februar 2009 ESPRIT und SILCAAT vorgestellt. Der Effekt von IL-2 beruht wohl vor allem auf einem reduzierten T-ZellTurnover bzw. Interleukin-2 wird subkutan appliziert. Aldesleukin.695 Patienten mit 50-299 CD4-Zellen/µl aufgenommen. ob die IL-2 bedingten CD4-Zellanstiege einen klinischen Benefit haben. Schwere Polyneuropathien (Moore 2000) und teilweise tödliche Pankreatitiden (Havlir 2001. Zur Frage. Anfangs steigen meist Memory-Zellen. Fazit: Ein echtes Argument für die weitere Erforschung oder gar den klinischen Einsatz von Hydroxyurea ist derzeit nicht zu erkennen. randomisierte und über Jahre angelegte Studien (Levy 2009. Ob die Pegylierung der Interferone daran etwas ändern wird. sind sie in der HIV-Therapie jedochnicht weiter verfolgt worden. In ESPRIT hatten insgesamt 4.

antiinflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren induzieren und die antiviralen Effekte von Zytokinen wie IL-2 oder Interferon verstärken. doch kein Effekt hinsichtlich Aktivierungsmarker oder Apoptose. könnte Interleukin-7 durchaus eine Option für jene Patienten werden. dies gilt auch für Interleukin-10 (Angel 2000) oder Interleukin-15 (Ahmad 2005).5 mg Prednison/kg über 8 Wochen zeigten sich keine Effekte hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast (McComsey 2001). scheint keine . antigenspezifische Immunantwort oder Viruslast (Jacobson 2002). wie es nach dem Ende von Interleukin-2 weiter geht. Kontrollierten Studien hielt diese Therapie bislang nicht stand. In zwei Pilotstudien an 6 bzw. eine Th1-vermittelte Immunantwort zu generieren. 16 HIV-Patienten wurden mit verschiedenen subkutanen Dosen gute CD4-Zellanstiege beobachtet. Bei HIV-Patienten ist es vor allem in Frankreich als Immunmodulator eingesetzt worden. Dieses Zytokin spielt eine fundamentale Rolle in der T-Zell-Homöostase und beeinflusst die Bildung und Reifung von CD4-Zellen. Nach 8 Wochen wurde ein Trend zugunsten höherer CD4Zellen im Prednison-Arm beobachtet (> 40 %. Interleukin-7 scheint vielversprechender zu sein. Interleukin-2 typische Nebenwirkungen traten nicht auf (Levy 2007. Im Zeitalter effektiver und gut verträglicher Therapien liegt die Messlatte für experimentelle Therapien immer höher.3. sie hatte jedoch keinen Effekt auf Lymphozytensubpopulationen. und die Substanz scheint in der Lage zu sein. Press 2002). Sereti 2007). Mycophenol (Cellcept®) ist ein Hemmer der Inosinmonophosphat (IMP)Dehydrogenase und wird sonst zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungen sowie bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Zwei Patienten unter Prednison entwickelten eine Hüftkopfnekrose. So kann es die unspezifische Resistenz gegenüber Infektionen erhöhen. Margolis 2006). der aus einem seiner Hüllproteine (gp120) beraubten Virus besteht und tatsächlich eine HIV-Immunantwort induzieren kann. Erste Berichte scheinen einen Effekt auf die Viruslast zumindest in einigen Patienten zu belegen (Margolis 2002. Wenn sich diese Resultate bestätigen. In ACTG 349 erhielten 24 Patienten in einem doppelblind randomisierten Design relativ hohe Dosen (40 mg) Prednison pro Tag oder nicht (Wallis 2003). deren Immunrekonstitution trotz guter Virussuppression unter ART mangelhaft bleibt – man darf gespannt sein. erscheint jedoch fraglich (Sankatsing 2004. mit einer nebenwirkungsreichen und teuren Therapie enur Laborkosmetik betreibt. p=0. allerdings mit allenfalls mäßigem Effekt (Bahr 2003). Eine Weiterentwicklung ist fraglich. Kortikosteroide wurden immer wieder diskutiert. Interleukin-12 stimuliert T-Lymphozyten und NK-Zellen.08). Spätestens nach dieser Studie sollte man sich den Einsatz von Steroiden aus „immunologischen“ Gründen gut überlegen. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 155 die ohnehin nur selten an AIDS erkranken. Murabutide ist ein synthetisches Muramyldipeptid mit einer Vielzahl von Effekten auf das Immunsystem. Durch die Hemmung der Lymphozyten-Proliferation sollen Zielzellen reduziert und so die HIV-Replikation gehemmt werden. In einer plazebokontrollierten Studie mit 0. Die Verträglichkeit gut. In einer randomisierten Phase-I-Studie mit 100 ng/kg 2 x/Woche wurde die Substanz zwar gut vertragen. Remune als Prototyp einer therapeutischen Impfung erlitt schon vor Jahren Schiffbruch –ein von dem Team um den verstorbenen Jonas Salk entwickelter Impfstoff. Ob dies randomisierten Studien standhalten wird. Remune®.

AIDS 2002. A randomized. GM CSF induces modest increases in plasma HIV type 1 RNA levels and cd4+ lymphocyte counts in patients with uncontrolled HIV infection. Gunthard H. Mizell SB. 16th CROI 2009 Montréal. Randomized clinical trial with immune-based therapy in patients with primary hiv-1 infection. Davey RT JR. Kovacs JA. J Interferon Cytokine Res 2001.156 ART klinischen Vorteile zu bringen. AIDS 2004. A randomized trial of interferon alpha therapy for HIV type 1 infection. Losso M. Helfen könnte THC dagegen bei sensibler Polyneuropathie . J Antimicrob Chemother 2003. Le Braz M. Literatur zu Immuntherapien Levy Y. THC. et al. Ann Intern Med 2003. Evaluation of nevirapine and/or hydroxyurea with nucleoside reverse transcriptase inhibitors in treatmentnaive HIV-1-infected subjects. J Acquir Immune Defic Syndr 2002. Abstract 90bLB.500 Patienten hatten im Mittel 89 Wochen an dieser weltweiten Studie teilgenommen. Spritzler J. Kahn JO. THC-Tabletten (Dronabinol. AIDS Res Hum Retrovir 2000. 139:258-66. AIDS 2003. die die zusätzliche Gabe von Remune® zu ART untersuchte. Kiosses V. Pedral-Sampaio D. et al. et al. Gargalianos P. placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-10 in HIVinfected subjects. Bredt BM. 188: 1804-14. AIDS 2002. Eine prospektiv-randomisierte Studie. 16th CROI 2009. Hilton JF. 17:1487-92. Mehr als 2.17:841-50. Nat Med 1999. AIDS 2001. Shade SB. Immunologic and virologic effects of subcutaneous interleukin 2 in combination with ART: A randomized controlled trial. J Clin Pharmacol 2002. A controlled trial of GM-CSF during interruption of HAART. Marinol) oder Plazebo erhielten. Lopez-Dieguez M. Landay A. 5:651-5. et al. Abrams DI. Sias JJ. Lempicki RA. Iannello A. Effects of treatment intensification with hydroxyurea in HIV-infected patients with virologic suppression. Plana M. Denning ET. Altes HK. et al. Abstract 531. Low-dose IFN-alpha monotherapy in treatment-naive individuals with HIV-1 infection: evidence of potent suppression of viral replication. die denen zugelassener Medikamenten entsprachen (Abrams 2007). et al. 284: 183-9. 51:1377-88. Lederman MM. Engel D. et al. Neurology 2007. et al. Neben fehlendem klinischen Benefit waren noch nicht einmal Vorteile hinsichtlich CD4-Zellen oder Viruslast nachweisbar (Kahn 2000). AIDS 2000. Gilbert MJ. ergab nach drei Wochen keine Effekte auf Lymphozytensubpopulationen und -funktion (Bredt 2002). 16th CROI 2009 Montréal. placebo-controlled clinical trial. placebo-controlled trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and nucleoside analogue therapy in AIDS. IL-15 and HIV infection: lessons for immunotherapy and vaccination. Abrams D. Clinical and immunological effects of a 6 week immunotherapy cycle with murabutide in HIV-1 patients with unsuccessful long-term antiretroviral treatment. 16:183-90. Eine Studie wurde im Mai 1999 vorzeitig abgebrochen. Lederman MM. A Phase I. Blanckenberg DH. 182: 1531-5. Leiser RJ. an immunologic modifier. Cannabinoide haben keinen Effekt. et al. Abstract 90aLB. Leukine/HIV Study Group. Jacobson MA. Wood R. JAMA 2000. High K. Rhame F. Schaden tat THC. Ahmad A. Ahmad R. Sidorov IA. Calabrese LH. Effect of interleukin-2 on clinical outcome in patients with a CD4+ cell count of 300/mm3: primary results of the ESPRIT Study. Jacobson JM. Pharmacotherapy 2005. et al. CD4 cell counts and HIV suppression. et al. in der die Patienten zu einer ART entweder Marihuana rauchten. Angel JB. Fagard C. administered to patients infected with HIV having 300 to 549 x 10(6)/L CD4 cell counts: A randomized controlled trial. Skolnik PR.eine kleine randomisierte Studie zeigte schmerzlindernde Effekte. Murphy RL. 16:1147-54. 18:631-40. Haas DW. 29:359-362. 25:86-95. Saint-Mezard P. randomized. Cherng DW. Bennett K. AIDS 2003. Abrams DI. Angel JB. SILCAAT Sci Committee. Mayer K. Brites C. Nadler JP. Gilbert PB. IL-2 therapy and thymic production of naive CD4 T cells in HIV-infected patients with severe CD4 lymphopenia. J AIDS 2002. et al.68:515-21. double-blind. et al. Montréal. et al. 42:82S-89S. Higuera-Alhino D. . J Infect Dis 2003. 115: 2139-2148. Phase III study of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in advanced HIV disease: effect on infections. et al. placebo-controlled trial of multi-dose recombinant human interleukin-12 in patients with HIV infection. Use of filgrastim as adjuvant therapy in patients with AIDS-related cytomegalovirus retinitis. Holbrook JT. Cannabis in painful HIV-associated sensory neuropathy: a randomized placebo-controlled trial. Bebchuk JD. Effect of interleukin-2 on clinical outcome in patients with a CD4+ cell count of 50 to 299/mm3: primary results of the SILCAAT Study. Induction of prolonged survival of CD4+ T lymphocytes by intermittent IL-2 therapy in HIV-infected patients. Havlir DV. Davidson M. Spritzler J. 14:2503-8. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected. Hatzakis A. Short-term effects of cannabinoids in patients with HIV-1 infection: a randomized. Curr HIV Res 2005. J Clin Invest 2005. 16: 75765. Lavelle J. et al. AIDS 2000. Bahr GM. Graziano FM. et al. et al. Horban A. A multicenter. et al. J Infect Dis 2000. Shade SB. 29: 221-31. 3:261-70. Evaluation of HIV-1 immunogen. Chun TW. De La Tribonniere X. INSIGHT ESPRIT Study Group. Miro J. 284:2193-202. Min YI. The use of interleukin-2 in human immunodeficiency virus infection. Placebo-controlled trial of Cyclosporin-A in HIV-1 disease: Implications for solid organ transplantation. Abrams DI. JAMA 2000. 21:861-9. Randomized. Spritzler J. allerdings auch nicht. was Viruslast und Plasmaspiegel anging (Abrams 2003). Short-term effects of cannabinoids on immune phenotype and function in HIV-1-infected patients. das über das Cytochrom p450-System abgebaut wird. 15: 1379-88. Jay CA. Anaya JP. et al. 14:387-95. et al. open-label study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant interleukin-2 on viral burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell counts of >or=300/mm3: CPCRA 059. et al. Carcelain G. resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving HAART. Jacobson MA. et al.

Repeated r-hIL-7 doses improve T-cell recovery in HIV-1-infected patients enrolled in a Phase I/II multicentric studx. 15:617-20. placebo-controlled. Smeaton L. J Clin Invest 2002. A randomized trial to investigate the recycling of stavudine and didanosine with and without hydroxyurea in salvage therapy (RESTART). Mukherjee L. Opravil M. 340:1683-4. The Swiss HIV Cohort Study. et al. 3:17-20. Abstract 698c. et al. In vivo expansion of CD4+CD45RO−CD25+ T cells expressing foxP3 in IL-2-treated HIV-infected patients. Zucker ML. Kalayjian R. 194:1677-85. J Clin Invest 2005. with and without hydroxyurea. 266:801-5. Rosenberg E. Coull JJ. J Infect Dis 2002. 185 (Suppl 2): S115-22. Stebbing J. Hydroxyurea as an inhibitor of HIV-type 1 replication. double-blind. NEJM 1999. 14th CROI 2007. et al. 3 (Suppl 4): 65-7. 1: 77-88. Nelson M. McComsey GA. Drug Saf 2003. et al. J Infect Dis 1999. Case series assessing the safety of mycophenolate as part of multidrug rescue treatment regimens. controlled trial. Los Angeles. Incidence of pancreatitis in HIV-infected patients receiving nucleoside reverse transcriptase inhibitor drugs. Spritzler J.000 copies/ml: results from a randomized. Sankatsing SU. Sereti I. A Study of the immunology. et al. Cohen CJ. van Swieten P. Rutschmann OT. et al. Vento S. Opravil M. Abstract 128. Lane HC. Drusano G. Abstract 127. . Whalen CC. J Acquir Immune Defic Syndr 2002. Iten A. et al. 26:605-24. stavudine and hydroxyurea. Antivir Ther 1996. et al. 53:501-5. Highly active antiretroviral therapy with or without mycophenolate mofetil in treatment-naive HIV-1 patients. McArthur JC. Harari A. 180:1064-71. Clin Infect Dis 2001. Ochoa C. double-blinded study (ACTG 5214). Smith KY. The safety and efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (Sargramostim) added to indinaviror ritonavir-based antiretroviral therapy: a randomized double-blind. Synergy. Moore RD. Interleukin-2 therapy and CD4+ T cells in HIV-1 infection. Cara A. AIDS 2000. Kewn S. Temesgen Z. et al. Iten A. 5:23. Swindells S. Zala C.15:321-7. Abstract 517. 13th CROI 2006. with or without hydroxyurea. Denver. 115: 1839-1847. Press N. Margolis DM. JID 2006. 14: 273-8. Cainelli F. Bassiakos Y.3. Keruly JC. Natarajan V. Lisziewicz J. Immune therapy: non-HAART management of HIV-infected patients. Stein D. Parenti D. Kimel G. Skowron G. Wainberg M. Imamichi H. Wong WM. in HIV-infected adults failing initial nucleoside/protease inhibitor-containing regimens. Chaisson RE. Little S. Capiluppi B. Jacobson JM. Malykh A. AIDS 1998. 109:681-688. 32: 1738-55. et al. activity and tolerability of zidovudine and interferon-alpha in patients with symptomatic HIV-1 infection: ACTG 068. Placebo-controlled trial of prednisone in advanced HIV-1 infection. Hydroxyurea in the treatment of HIV infection: clinical efficacy and safety concerns. virology. et al. An open-label randomized trial to determine the virologic and immunologic effects of 4-weeks of cyclosporine a given in combination with art during acute and early infection. J AIDS 2002. ART 2009/2010: Hinterm Horizont geht's weiter 157 Kuritzkes DR. Ward DJ. Orkin C. Rutschmann OT. Lori F. Aga E. efavirenz. Markowitz M. Mitsuyasu R. Lisziewicz J. et al. placebo-controlled trial. Cyclosporin A provides no sustained immunologic benefit to persons with chronic HIV-1 infection starting suppressive antiretroviral therapy: results of ACTG 5138. 18:1925-31. HIV Clin Trials 2002. Vaida F. 12: F71-7. Science 1994. Moore RD. et al. Foli A. 15th CROI 2008. Weiss L. Incidence of neuropathy in HIV-infected patients on monotherapy versus those on combination therapy with didanosine. Lederman MM. Salomon H. Didanosine plus stavudine with or without hydroxyurea in HIV-1-infected patients: 1 year follow-up. Lieberman J. 32: 281-6. 367:93-5. et al. multicenter. Higher rate of toxicity with no increased efficacy when hydroxyurea is added to a regimen of stavudine plus didanosine and nevirapine in primary HIV infection. et al. et al.6-diaminopurine dioxolane vs DAPD + mycophenolate mofetil in treatment-experienced Subjects (ACTG 5165). Treatment of primary HIV-1 infection with cyclosporin A coupled with HAART. J AIDS 2003. A phase I/II randomized. BMC Infect Dis 2005. et al. J Antimicrob Chemother 2004. et al. A placebo-controlled trial of didanosine plus stavudine. for HIV infection. 29: 368-73. AIDS 2004. Sereti I. et al. Margolis D. AIDS 2001. 14th CROI 2007. Jurriaans S. et al. placebo-controlled pilot study of b-D-2. Antivir Ther 1998. Mawhorter SD. Viard JP. Sereti I. Mildvan D. Levy Y. et al. Lancet 2006. didanosine. Control of HIV despite the discontinuation of antiretroviral therapy. et al. Hogg E. Abacavir. Keruly JC. Wallis RS. Los Angeles. Immunopathogenesis of HIV: implications for immune-based therapies. 12:65-74. Boston. The addition of mycophenolate mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma HIV-1 RNA. AIDS 2001. rhIL-7 in HIV-1-infected subjects with CD4 T-cell count > 100 cells/ul and viral load < 50. Lori F. and safety of prednisone in hiv-1-infected subjects with CD4 cell counts of 200 to 700 mm-3. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results of a randomized. 31:45-9. Harris M. Rizzardi GP. AIDS 1998. Berger DS.

Therapieziele Christian Hoffmann Mit den derzeitig verfügbaren antiretroviralen Therapien lässt sich das theoretisch wichtigste Therapieziel. gemessen an den CD4-Zellen. ist keine gute. merkt der Patient nicht. die nur zum Ziel hat. Resistenz. Virologischer Therapieerfolg und -Versagen Als virologischer Therapieerfolg gilt gemeinhin eine Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. wenn überhaupt. meist erst viel später sichtbar – erst werden die Werte schlecht. das virologische Therapieversagen. Routinelabor. Mögen hohe CD4-Zellen und eine niedrige Viruslast hilfreich sein auf dem Weg zu einem gesunden Patienten: Die Frage nach dem Befinden ist mindestens so wichtig wie die Werte! Auch Patienten ist mitunter der Blick auf das Wesentliche versperrt. bislang nicht erreichen. Der Patient wird behandelt. Obwohl diese Kriterien oft zusammen hängen. Therapieerfolg und Therapieversagen Erfolg und Versagen einer Therapie lassen sich nach virologischen. Obwohl das Risiko für opportunistische Infektionen unter antiretroviraler Therapie schon nach drei Monaten in etwa halbiert ist (Ledergerber 1999) – was alles verhindert wurde. nämlich die Heilung der HIV-Infektion. Patienten und Behandler müssen sich unverändert auf eine Dauerbehandlung einrichten.und Tropismus-Tests. Im täglichen diagnostischen Durcheinander von CD4-Zellen und Viruslast. dass eine Therapie umso dauerhafter wirkt. mit Blick auf die neueste CD4Zellzahl in der Kurve. Am frühesten erkennbar ist meist der virologische Therapieerfolg bzw. Dem liegt die Erfahrung zugrunde. nicht die Viruslast oder die CD4-Zellen. Schon im INCAS-Trial war das relative . sollte man sie auseinander halten. Powderly 1999). dann der Patient. Damit sind meist Abfall bzw. zwei Jahren einige viel versprechende Fortschritte gegeben hat: die Realität akzeptieren heisst somit weiterhin. fehlender Abfall oder gar der Anstieg der Viruslast gemeint. Das wichtigste Ziel jeder antiretroviralen Therapie muss daher auch im Jahre 2009 lauten: Das Leben der Patienten bei möglichst guter Gesundheit und hoher Lebensqualität langfristig zu verlängern. die Laborwerte zu verbessern. immunologischen und klinischen Kriterien beurteilen. Man sollte sich immer wieder bewusst machen.158 ART 4. Ihm folgt mit oft leichter zeitlicher Verzögerung der immunologische Therapieerfolg. und die dabei das körperliche und seelische Befinden der Patienten ausser acht lässt. was eigentlich erreicht werden soll. Das klinische Therapieversagen wird. Der klinische Therapieerfolg ist von beschwerdefreien Patienten oft überhaupt nicht spürbar. je schneller und vor allem je tiefer die Viruslast abfällt (Kempf 1998. entgegnet: „Das frage ich Sie!“ Eine solche Behandlung. HLA-Typisierung und Plasmaspiegeln wird dieses Ziel freilich beizeiten aus den Augen verloren. Der Arztfrage „Wie geht es Ihnen?“ wird dann. Obgleich es gerade in den letzten ein. oder das immunologische Therapieversagen. dass eine ART lebenslang einzunehmen ist.

Das virologische Therapieversagen ist bereits früh erkennbar – eine erste Kontrolle nach vier Wochen ist daher nicht nur aus psychologischen Gründen für den Patienten („die Viren gehen runter und die Helferzellen steigen“) sinnvoll.000 Kopien/ml. Therapieziele 159 Risiko für ein Therapieversagen (definiert als Anstieg auf über 5. Sie wird bedingt durch die derzeit verfügbaren Methoden zur Viruslastbestimmung. Ein Wert unterhalb der Nachweisgrenze sollte nach etwa 3-4 Monaten erreicht werden. bei der – nach einer kurzfristigen Kontrolle – überlegt werden sollte. Vielleicht gibt es einen relevanten Unterschied zwischen 100 Kopien/ml und 10 Kopien/ml. Die Viruslast sinkt unter Therapie biphasisch. ist freilich nicht geklärt. wird ein späteres Therapie-Versagen wahrscheinlich (Maggiolo 2000). Einer neueren prospektiven Studie zufolge lässt sich das Ansprechen nach 48 Wochen sogar schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007) – eine Kontrolle zu einem so frühen Zeitpunkt ist jedoch keine Routine. noch messbare Virämie langfristig ein höheres Resistenzrisiko birgt. Liegt die Viruslast nach vier Wochen Therapie nicht wenigstens unter 5. dass auch eine geringfügige. Zu unterscheiden sind Blips allerdings von niedriger. aber immer wieder messbarer Viruslast (50-400 Kopien/ml). Einem anfänglich sehr schnellen Abfall in den ersten Wochen folgt eine längere Phase. ist noch nicht bewiesen. Eine nur einmalig auf geringe Werte angestiegene Viruslast („Blip“) hat häufig keine Relevanz (s. 20 Mal niedriger als bei denen.000 Viren. Bei diesen niedrigen Werten müssen außerdem Messunsicherheiten berücksichtigt werden.4. Bei diesen Patienten sind häufig Resistenzen nachweisbar – in einer Studie war dies in 43 % der Fall (Nettles 2004). Resistenzen.000 Kopien/ml) bei Patienten. 50 Viruskopien/ml bedeuten bei grob geschätzten 5 Liter Blut allein in diesem Kompartiment 250. Bei anfangs sehr hoher Viruslast kann dies noch länger dauern. Eine Viruslast oberhalb der Nachweisgrenze nach 6 Monaten ist hingegen fast immer als Versagen zu werten. Das gleiche gilt für eine wieder ansteigende Viruslast. nicht mehr und nicht weniger. was an der Therapie (Resorption. was das Resistenzrisiko betrifft. Angesichts dieser Zahlen erscheint es theoretisch möglich. die nie unter 400 Kopien/ml gekommen waren (Raboud 1998). die eine Viruslast unter 20 Kopien/ml erreicht hatten. Compliance?) verbessert werden kann. unten). und wir wissen es nur noch nicht. hinzu kommt ein Vielfaches dieses Wertes in den lymphatischen Organen. Die wichtigsten Risikofaktoren für ein virologisches Therapieversagen sind die antiretrovirale Vorbehandlung (vorbestehende Resistenzen) und eine schlechte Compliance (Review: Deeks 2000). Die Grenze von 50 Kopien/ml als Erfolgskriterium ist willkürlich gewählt. Ob 60 Kopien/ml wirklich ungünstiger sind als 30 Kopien/ml und somit als ein geringerer Therapieerfolg zu werten sind. wird nach 24 Wochen nur in 9 % weniger als 500 Kopien/ml erreichen (Demeter 2001). Wessen Viruslast nicht nach 8 Wochen unter 500 Kopien/ml oder wenigstens eine Logstufe niedriger liegt als zur Baseline. sie liefert auch wichtige Hinweise für den weiteren Erfolg der Therapie. dass Replikation und damit Resistenzbildung selbst dann weiter stattfinden. Ob diese Mitte der 90er Jahre gewonnenen Daten heute noch gültig sind. Eine Viruslast „unter der Nachweisgrenze“ bedeutet derzeit nur eine Viruslast unter 50 Kopien/ml. Zahlreiche Studien deuten an. in der die Plasmavirämie nur allmählich abnimmt. Ob darüber hinaus bei therapienaiven Patienten .

In einer der wenigen Studien mit längerem Follow-up wurden 336 antiretroviral naive Patienten untersucht. Darunavir. die Viruslast also nicht unter die Nachweisgrenze reduziert wird (Mezzaroma 1999.3 Jahren lag . da oft nur eine einzige Punktmutation ausreichte. Abacavir oder Nevirapin (siehe dort) vorhersagen. Etravirin. Die gute Nachricht einstweilen: Morbidität und Mortalität lassen sich auch dann signifikant senken. Nach 3. Sie erforscht individuelle genetische Faktoren. waren zuvor mit Mono. Phillips 2001. Le Moing 2002). So ist der Tropismustest bei den CCR5-Antagonisten schon Routine (Review: Haas 2006). dreizehn Jahre „HAART“. wie lange eine ART wirkt. aber sicher erheblich an Bedeutung gewinnen wird. die helfen. ist das Risiko eines Therapieversagens viel geringer geworden.000 Kopien/ml oder wenigstens 1. ist bislang nicht schlüssig bewiesen. Das Gerücht. das derzeit ganz am Anfang steht. die den Therapieerfolg beeinflussen. Allerdings: Durch neue Substanzen und Wirkstoffklassen ist heute mehr möglich geworden als noch vor einigen Jahren. jede Therapie würde nur einige Jahre halten. Tipranavir. ist die Pharmakogenetik. Maraviroc und Raltegravir sollte auch bei intensiv vorbehandelten Patienten versucht werden. B. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. doch es mag eines Tages Tests geben.5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint blieben (Lederberger 2004). Deeks 2000. Siehe dazu auch die Diskussion in Wann mit ART anfangen?. aber erstaunlich viele Patienten sind auch nach so langer Zeit noch unter der Nachweisgrenze. In mehreren Kohorten zeigte sich kein Zusammenhang (Cozzi Lepri 2001. Im Zeitalter von T-20. Dies gilt vor allem für jene Patienten. die von Anfang an nach heutigen Maßstäben adäquat behandelt wurden (Beginn mit Dreifachtherapie und/oder zügige Umstellung mehrerer Substanzen). Dies reicht von individueller Dosierung bis hin zu Tests. um die ganze Kombination auszuhebeln. die innerhalb von 24 Wochen eine Viruslast von unter 50 Kopien erreichten (Phillips 2001). Zwar überschauen wir erst zwölf. Es stammt noch aus den Anfangszeiten von „HAART“. Damals wurden allerdings viele Patienten noch inadäquat behandelt bzw. Ein neues Feld. hält sich indes noch immer hartnäckig. so lange die Viruslast unter 10. die antiretrovirale Therapie noch mehr zu individualisieren und den virologischen Therapieerfolg zu verbessern. gerade bei therapienaiven Patienten ohne vorbestehende Mutationen. In der heutigen Zeit. In einer Kohortenstudie fielen die CD4-Zellen nicht ab. wenn der virologische Therapieerfolg nicht vollständig ist. Viele Patienten bleiben auch immunologisch trotz insuffizienter Virussuppression relativ lange stabil. die das Ansprechen voraussagen. Bislang werden hauptsächlich Faktoren aufgedeckt. Grabar 2000). Bei diesen Patienten war die Wirkdauer der ART tatsächlich oft begrenzt.und Zweifachtherapien vorbehandelt worden und hatten somit umfangreiche Resistenzen generiert. Wie lange hält der virologische Therapieerfolg an? Es ist wenig darüber bekannt.160 ART die Höhe der Viruslast und die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt des Therapiebeginns eine Rolle spielen. die Unverträglichkeiten oder Allergien gegen z. Viele andere Faktoren mit Einfluss auf den Therapieerfolg sind wahrscheinlich noch gar nicht bekannt.

Eine wichtige Erkenntnis war. Die antiretrovirale Therapie wird immer besser.2 % nach 3.3 Jahren entsprach. In einer aufwändigen Studie wurden zehn wackeren Patienten. Lampe 2006). Mira 2003. und auch die Behandler lernen dazu. Man braucht also mindestens drei Messungen der Viruslast. so schafften dies in 2003 schon 83 % (May 2006). in denen virologisches Therapieversagen aufgrund von Resistenzen in den letzten Jahren nicht etwa häufiger sondern deutlich seltener geworden ist (Lohse 2005. Miller 2004). Ein echtes virales Versagen hatten nur 14 Patienten. Dies wird auch von Kohortenstudien bestätigt. was angesichts der schnellen Resistenzentwicklung unter NNRTIs theoretisch befürchtet worden war. Resistenzen sind also keineswegs unvermeidbar. Therapieziele 161 das Risiko für einen viralen Rebound bei 25. 8 % nach 2 Jahren. dass die Therapie nicht unterbrochen werden muss. je höher die CD4-Zellen zu Therapiebeginn sind. Blips – liegt ein virologisches Versagen vor? Unter Blips versteht man vorübergehende. bei denen die Viruslast mindestens sechs Monate unter 50 . Blips sind ein häufiges Phänomen unter ART und bei 20-40 % zu beobachten (Sungkanuparph 2005). 144 Kopien/ml). Sungkanuparph 2005).3 % und war damit auf den ersten Blick relativ hoch. ist nicht ganz klar. desto seltener scheinen Blips aufzutreten (Di Mascio 2003+2004. Ob ein Zusammenhang mit der Compliance besteht. was einem Risiko von 5. andere dagegen sehr wohl (Podsadecki 2007). Moore 2002. Die Ergebnisse wurden inzwischen bestätigt (Martinez 2005). In den meisten Zentren liegt die Viruslast heute bei mindestens 80 % der Patienten unter ART unter der Nachweisgrenze. Möglicherweise spielen auch immunologische Mechanismen bei der BlipEntstehung eine Rolle. dass die Viruslast bei vielen Patienten vermutlich auch für Jahrzehnte unter der Nachweisgrenze bleiben kann – immer vorausgesetzt.4. Aber was bedeuten nun eigentlich Blips? Anfang 2005 wollte es die Arbeitsgruppe um Bob Siliciano ganz genau wissen. In beiden Gruppen lag das Risiko eines virologischen Versagens bei ca. dass die Blips auch unter NNRTIs das Risiko nicht erhöhten. um einen Blip als solchen identifizieren zu können. fast immer in niedrigen Bereichen liegende Anstiege der Viruslast – sofern jeweils vorher und danach die Viruslast unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml lag. Bei genauerer Analyse hatte jedoch ein großer Teil der Patienten mit viralem Rebound die ART unterbrochen. Sklar 2002. Diese Daten und Erfahrungen zeigen eindeutig. Einen Zusammenhang mit bestimmten antiretroviralen Kombinationen scheint es nicht zu geben – in einer großen Kohorte (Sungkanuparph 2005) lag die Häufigkeit der Blips unter NNRTIs bei 34 %. HIV-Patienten und Behandler werden durch die Blips oft verunsichert: kündigt sich hier ein Therapieversagen an? Obwohl Studien nahelegen. sind die Ursachen für Blips weitgehend unerforscht. Sungkanuparph 2005). dass dies mittelfristig nicht der Fall ist (Havlir 2001. die eine Viruslast unter 500 Kopien/ml erreichten. Einige Studien fanden keine Beziehung zur Compliance und Blip-Häufigkeit (Di Mascio 2003. Je früher Patienten im Verlauf der Infektion behandelt werden bzw. Waren es 1996 nur 58 % der Patienten. Mehr noch: Das Risiko für ein virologisches Versagen nahm mit der Zeit signifikant ab. unter PIs bei 33 %. und auch die Höhe der Blips war gleich (im Median 140 bzw.

Er kann extrem variieren. weshalb man sich erst bei höheren Blips Gedanken machen müsse. Bei neun der zehn Patienten war während der Beobachtungszeit mindestens eine vorübergehende Viruslast über 50 Kopien/ml messbar. mit den Patienten mal wieder über die Compliance zu sprechen.000 Patienten . bevor die Therapie geändert wird. lag im Median bei 79 Kopien/ml und reichte von 51 bis 201 Kopien/ml. So könnte eine durch andere Infektionen induzierte Immunaktivierung das Risiko von Blips erhöhen. über einen Zeitraum von 3-4 Monate alle 2-3 Tage (!) Blut abgenommen (Nettles 2005). Individuell ist der immunologische Therapieerfolg unter ART schwer vorauszusagen. Auch während Impfungen kann die Viruslast vorübergehend ansteigen (Kolber 2002). Dazu passt. Resultat: je mehr man sucht. wieder einmal den aktuellen Therapieplan durchzugehen. Als Versagen wird meist ein fehlender Anstieg oder ein Absinken bezeichnet. Blips sollten Anlass sein. Jede neue Therapie kann neue Probleme aufwerfen. Der Blip war allerdings jeweils moderat. Blips sind außerdem von niedrigen. Je nach Studie werden Anstiege um 50. dass Blips (mit niedrigen messbaren Werten) vor allem biologische bzw. wiederholt messbaren Plasmavirämien zu unterscheiden. In einer prospektiven Studie an fast 1. Immunologischer Therapieerfolg und –Versagen Unter dem immunologischen Therapieerfolg wird ein Anstieg der CD4-Zellen verstanden. bevor man eine Therapie umstellt. Nach einem ersten. dass eine andere Studie eine klare Beziehung zwischen Höhe des Blips und anschließendem virologischen Therapieversagen fand (Garcia-Gasco 2008). Fazit: Nach dem jetzigen Stand sollte eine ART auch bei wiederholten Blips nicht geändert werden. Deswegen sollte jede vermeintlich angestiegene Viruslast kurzfristig kontrolliert werden.162 ART Kopien/ml gelegen hatte. Die Blips waren weder mit klinischen Daten noch mit niedrigeren Plasmaspiegeln oder Resistenzen assoziiert. statistische Zufälle repräsentieren und nichts mit Therapieversagen zu tun haben. Nettles 2004). Wie auch der Abfall der Viruslast verläuft der Anstieg der CD4-Zellen biphasisch. 96 % der so zufällig verteilten Messwerte lägen allerdings unterhalb von 200 Kopien/ml. Man macht nichts falsch. Zu beachten sind schließlich auch andere Faktoren. Dies ließ die Autoren folgern. oft raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten verlangsamt sich die Geschwindigkeit merklich. desto eher wird man fündig. er ist jedoch nicht genauer definiert. Bei hohen Blips (> 200-500 Kopien/ml) ist jedoch Vorsicht geboten. In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien (Easterbrook 2002). So können während einer Lues die Viruslast deutlich ansteigen und die CD4-Zellen abfallen (Buchacz 2004). einfach durch Freisetzung von Viren aus den latent infizierten Reservoiren (Jones 2007). 100 oder 200 CD4-Zellen/µl oder Anstiege auf über 200 oder über 500 CD4-Zellen/µl als Erfolg gewertet. die für intermittierende Virämien verantwortlich sein können. Werden die Medikamente regelmäßig genommen oder wird gelegentlich eine Ration ausgelassen? Werden die Einnahmemodalitäten (nüchtern oder zum Essen) ausreichend beachtet? All dies sollte bedacht werden. Bei einem geschätzten Steady-State-Level der Viruslast von etwa 20 Kopien/ml streuten die Werte einfach im Sinne einer Zufallsverteilung. bei denen das Resistenzrisiko wohl doch erhöht ist (Gunthard 1998.

Viard 2004. Nach unserer Erfahrung gibt es beides: Patienten. Sofern sich die CD4-Zellen einmal normalisiert haben. Kaufmann 2003+2005. Mezzaroma 1999. Aber: je niedriger die CD4-Zellen waren. In EuroSIDA wurden im ersten Jahr etwa 100 CD4-Zellen/µl gewonnen. ist es meist nicht sinnvoll. Therapieziele 163 stiegen die CD4-Zellen in den ersten drei Monaten im Median monatlich um 21. Auch bei partieller Suppression können sich die CD4Zellen erholen (Kaufmann 1998. wenn die Therapieziele – klinisch. nur 39 % CD4-Zellen über 500/µl (Kaufmann 2003). Der immunologische Therapieerfolg ist nicht zwingend an eine maximale Virussuppression gebunden. in den folgenden Monaten nur noch um 5.2 CD4-Zellen/µl. Der immunologische Therapieerfolg muss dann nicht ständig überprüft werden. sogar nach 7-10 Jahren noch immer keine Normalisierung auf 500 CD4-Zellen/µl zu beobachten (Kelley 2009). umso unwahrscheinlicher wird eine Normalisierung (Valdez 2002. die die Regenerationskapazität des Immunsystems beeinflussen können (s. Diskordantes Ansprechen Ein diskordantes Ansprechen liegt vor. So war bei etwa 25 % der Patienten. wird kontrovers diskutiert (Smith 2004. dass sie niedriger bleibt als vor Therapie (Deeks 2002. ist ein signifikanter Abfall selten. die 1996-97 eine ART begannen. deren CD4-Zellen auch nach fünf oder sechs Jahren noch immer langsam steigen. Oft erholt sich das Immunsystem nicht vollständig: In der Schweizer Kohorte erreichten von 2235 Patienten. deren CD4-Zellen schon nach relativ kurzer Zeit auf einem Niveau stagnieren. Ledergerber 2004). . Robbins 2009). Auch die Höhe der Viruslast ist nicht wichtig: entscheidend scheint zu sein. Ledergerber 2004). Der virologische Erfolg ist dafür besser geeignet. Angesichts der vielen Faktoren. Mocroft 2007). die CD4-Zellen als entscheidendes Erfolgskriterium heranzuziehen. unten). immunologisch und virologisch – nicht alle erreicht werden (Tabelle 4. Ob sich das Immunsystem auch nach längerer Virussuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob nach drei bis fünf Jahren ein Plateau erreicht ist. so lange die Viruslast unter der Nachweisgrenze bleibt (Phillips 2002). danach nur noch etwa 50/µl pro Jahr (Mocroft 2007). wie gut sich das Immunsystem restaurieren wird (Kaufmann 2005).5 CD4-Zellen/µl (Le Moing 2002). aber eben auch Patienten.1). Individuell ist der immunologische Erfolg nicht vorhersehbar. Möglicherweise gibt der Anstieg während der ersten Monate Hinweise dafür.4. Die negativen Auswirkungen eines späten Beginns der ART bleiben oft lange sichtbar. die mit niedrigen CD4-Zellen eine ART begannen.

1: Therapieerfolg in Kohortenstudien Erfolg der ART Virologisch und immunologisch Diskordant: Nur immunologisch Diskordant: Nur virologisch Kein Therapieerfolg Grabar 2000 n = 2236 48 % 19 % 17 % 16 % Moore 2005 n = 1527 56 % 12 % 15 % 17 % Tan 2007 n = 404 71 % 16 % 9% 5% Definition immunologischer Erfolg: CD4-Zellanstieg > 50/µl nach 6 Monaten (Grabar 2000) bzw mindestens einmal im Follow Up (Moore 2005. trotz nicht nachweisbarer Viruslast dümpeln die CD4-Zellen herum (Piketty 1998. Kelley 2009). Grabar 2000. Teixeira 2001. Marimoutou 2001. Piketty 2001. aber auch eine niedrige Viruslast vor Therapiebeginn sind nur zwei Faktoren (Florence 2003. dass bestimmte antiretrovirale Medikamente ungünstig sind. möglicherweise aufgrund ungünstiger Wechselwirkungen zwischen DDI und Tenofovir. Moore 2005.164 ART Tabelle 4. Kaufmann 2005.000 (Grabar 2000) bzw. Grabar 2004). Wolbers 2007.oder myelosuppressive Begleittherapien sein. bei denen die Therapie nur virologisch erfolgreich ist. Cotrimoxazol oder Therapien wie Azathioprin abzusetzen. Vor allem bei der Patientengruppe. Lupus erythematodes) oder eine Leberzirrhose können sich negativ auf den immunologischen Erfolg auswirken. Auch das Alter spielt eine Rolle: bei älteren Patienten ist der immunologische Erfolg oft mäßig. Wir haben Patienten gesehen. Mit zunehmendem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Immunsystems ab. Niedrige CD4-Zellen. In der Schweizer Kohorte stiegen die CD4-Zellen bei Frauen mehr als bei Männern (Wolbers 2007). Moore 2005. In zwei anderen Studien stiegen die CD4-Zellen unter ABC+3TC bzw. Prophylaxen mit Ganciclovir. Auch Drogenkonsumenten zeigen mitunter einen relativ schwachen Anstieg (Dragstedt 2004). Eine signifikante Immunrekonstitution setzte erst ein. So wurden bei Patienten. besteht oft Unklarheit darüber. die auf TDF+DDI (plus Nevirapin) wechselten. Andere Ursachen können immun. die jahrelang trotz supprimierter Viruslast unterhalb 50 CD4-Zellen/ l blieben. Zudem gibt es Hinweise. Mehrere Studien zeigten. obwohl die Viruslast nachweisbar bleibt. Tan 2007). Auch trotz der immer besseren Therapien liegt auch heute noch etwa bei einem Viertel aller therapienaiven Patienten ein diskordantes Ansprechen vor. je älter die Patienten sind und je kleiner der Thymus im CT ist (Goetz 2001. Tan 2007). Umgekehrt kann eine ART erhebliche CD4-Zellanstiege bewirken. wie weiter vorgegangen werden soll. TDF+FTC . Definition virologischer Erfolg: Viruslast < 1. < 500 (Moore 2005) bzw. Wolbers 2007). Viard 2001. signifikante CD4-Zell-Abfälle beobachtet (Negredo 2004). Die Risikofaktoren für einen mangelnden immunologischen Therapieerfolg sind allerdings meist nicht zu beeinflussen und obendrein heterogen (Review: Aiuti 2006). Auch verschiedene Autoimmunkrankheiten (Morbus Crohn. dass der immunologische Erfolg umso häufiger ausbleibt. < 50 Kopien/ml (Tan 2007) So kann die Therapie virologisch erfolgreich sein. als man den Mut hatte. nicht aber immunologisch. was wahrscheinlich an der Thymusdegeneration liegt (Lederman 2000. ohne immunologisch Effekte zu zeigen.

mag dafür eine Warnung sein. Solche Ansätze sind zum jetzigen Zeitpunkt jedoch noch experimentell und sicher nicht als Routine zu empfehlen. § CD4-Zellen geben wahrscheinlich besser über das individuelle AIDS-Risiko Auskunft. Ob sich höhere CD4Zellen letztlich auch tatsächlich in einem klinischen Benefit niederschlagen. . bei dem höhere CD4-Zellen keinerlei positiven Auswirkungen auf die Häufigkeit opportunistischer Infektionen hatten. desto länger währt der Erfolg. § Nach 3-4 Monaten (bei hoher Viruslast spätestens nach 6 Monaten) muss die Viruslast bei der Initialtherapie unter 50 Kopien/ml sein – wenn nicht. geringfügige Viruslastanstiege (Blips) haben meist keine Relevanz. dass die Thymusfunktion und damit die Immunrekonstitution durch Wachstumshormon stimuliert werden könnte (Tesselaar 2008. Praktische Hinweise im Umgang mit Viruslast und CD4-Zellen § Die Viruslast ist der wichtigste Parameter zur Therapieüberwachung – ihn kann man direkt und damit am besten beeinflussen! § Möglichst bei einer Messmethode (im gleichen Labor) bleiben – methodisch bedingte Schwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen! § Nach einem Monat neuer bzw. Bis dahin ist zu beachten. dass die Umstellung stets auch ein gewisses Risiko des Therapieversagens. Pozniak 2006). sollten trotzdem kurzfristig (nach 4-6 Wochen) kontrolliert werden.4. desto wahrscheinlicher wird ein diskordantes Ansprechen (Viruslast gut supprimiert. CD4-Zellen ohne relevanten Anstieg). und das trotz vergleichbarem virologischen Erfolg (De Jesus 2004. Studien insbesondere zu Maraviroc laufen. Napolitano 2008). ist freilich bislang nicht geklärt. Neue Berichte zeigen überdies. umgestellter ART sollte der virologische Erfolg überprüft werden. Resistenzbildung und neuer Nebenwirkungen birgt. § Vorübergehende. kaum beeinflussbar. § Je älter der Patient. ist nicht geklärt. Das Beispiel von Interleukin-2 (siehe oben im Abschnitt Immuntherapien). § Im Gegensatz zur Viruslast ist der Anstieg der CD4-Zellen. In der Schweizer Kohorte hatten Patienten unter AZT-haltigen Regimen nach zwei Jahren etwa 60 CD4-Zellen weniger gewonnen als Patienten ohne AZT (Huttner 2007). Therapieziele 165 deutlicher als unter AZT+3TC. nach den Ursachen suchen! § Je weiter die Viruslast absinkt. also der immunologische Erfolg. desto größer die Schwankungen (die die Patienten oft falsch euphorisieren oder unnötig verunsichern). Ob bei Patienten mit schlechtem immunologischen Erfolg eine Therapieumstellung auf AZT-freie Regime oder eventuell auch der Wechsel auf eine der neuen Substanzklassen wie zum Beispiel CCR5-Antagonisten (bei denen meist stärkere CD4-Zellanstiege zu sehen sind als unter herkömmlichen Therapien) Sinn macht. § Bei guten Werten kann man die CD4-Zellen deswegen auch seltener messen – Je höher die CD4-Zellen sind.

3-229. sondern eher.0 (11. nach 30 Monaten bei 6.3) 150 Piketty 2001 73 Moore 2005 180-250 Klinische Endpunkte: Progression/Tod (Grabar 2000.3-5. subklinische Infektionen in den ersten Wochen nach Beginn einer antiretroviralen Therapie manifestieren (siehe auch Kapitel AIDS). Tod (Moore 2005). Definition siehe Tabelle 4.1 %.2: Morbidität und Mortalität.3-3. bei denen sich präexistente.2-35. In der Schweizer Kohorte lag bei Patienten. Wie wichtig ein dauerhafter virologischer Therapieerfolg für den klinischen Erfolg ist. seine Arbeit wieder aufnimmt. um den klinischen Erfolg zu sichern. wenn es einem symptomatischen Patienten.3-5. Bei ihm ist die Argumentation für einen ART-Beginn mitunter schwierig.166 ART Klinischer Therapieerfolg und -Versagen Fast immer wird der klinische Therapieerfolg anhand der Reduktion klinischer Endpunkte (AIDS-Erkrankungen.5) 2. was alles an Komplikationen verhindert werden konnte? Einem beschwerdefreien Patienten kann es nicht besser gehen. dass das Immunsystem. . Lohse 2006).0) 1 6. Wie soll man auch im Einzelfall nachweisen.5 (1. Unter klinischem Therapieversagen versteht man meistens.0) 3. Die Viruslast muss runter. von dem klinischen Versagen.4 (2. Der klinische Therapieerfolg ist sowohl abhängig vom virologischen und immunologischen Therapieerfolg.4) 51.1-3. die CD4-Zellen rauf. dass schlicht zu spät mit ART begonnen wurde. Der klinische Therapieerfolg ist allerdings individuell oft nicht sichtbar. Tabelle 4. RR RR = Relatives Risiko *Median. Unterschieden werden muss das klinische Versagen.6 (1. durch ART besser geht. wenn die Viruslast zu keinem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag (Ledergerber 1999).6 %. 1 1. vereinfacht gesagt. berichteten auch andere Kohorten (Thiebaud 2000.1) 3. da dieser subjektiv die Lebensqualität erst einmal verschlechtert. dass darauf zurückzuführen ist.0 % bei Patienten mit viralem Rebound und sogar 20.5 (1. Das gilt zum Beispiel für Immunrekonstitutionssyndrome. dass der Patient an AIDS erkrankt oder gar stirbt. RR Kein. Piketty 2001). der Anteil derer. umso wichtiger werden virologischer und immunologischer Erfolg. Je schlechter der Immunstatus.8) 1 1. Demgegenüber betrug der Anteil 9. Eine OI bei steigenden CD4Zellen bedeutet daher nicht unbedingt ein Versagen der ART. die ihre Viruslast konstant unterhalb der Nachweisgrenze halten konnten.7 (1.0) 2.9 (1.0-2. Tod) bewertet – obwohl man es eigentlich auch als klinischen Erfolg werten müsste.5-4. RR Nur virologisch.6-58. das durch eine versagende ART entsteht.8) 9. der bereits konstitutionelle Symptome hat. damit der Patient nicht krank wird – beides ist wichtig.1.0 (1.5 (2. die an AIDS erkrankten oder verstarben. In Klammern 95 % Konfidenzintervall Grabar 2000 CD4-Zellen zur Baseline* Therapieerfolg: Komplett = Referenz Nur immunologisch. bezogen auf den virologischen bzw. immunologischen Therapieerfolg.

Bei kontinuierlich behandelten bzw. Nach einer Untersuchung von 3. überwachten Patienten ist AIDS dagegen fast eine Rarität.000 nicht infizierten Personen verglichen wurden. An AIDS erkranken heute fast nur Patienten. die zuvor antiretroviral nicht behandelt wurden – weil sie nichts von ihrer Infektion wussten oder wissen wollten. die mit 380.990 HIV-Patienten in Dänemark. Therapieziele 167 Tabelle 4. eindeutig als Therapieversagen zu werten.noch AIDS-assoziiert.3: Todesursachen bei HIV-Patienten in Frankreich (Lewden 2008) 2000 (n=964) AIDS-definierende Erkrankungen Nicht-AIDS-definierende Tumoren Lebererkrankungen Kardiovaskuläre Erkrankungen Suizid 47 % 11 % 13 % 7% 4% 2005 (n=1042) 36 % 17 % 15 % 8% 5% Andererseits ist der Fall. die nur bei schwersten Immundefekten auftreten. Auch die Mortalitätsraten liegen heute um ein Mehrfaches niedriger als vor wenigen Jahren (Mocroft 2002). Viele der schweren. lag die Lebenserwartung von HIV-Patienten 2000-5 deutlich über der im Fünfjahreszeitraum davor (Lohse 2007).4. Andere Erkrankungen wie Tumoren oder (meist Hepatitis-bedingte) Lebererkrankungen nehmen an Bedeutung zu. Zum Glück ist dies nur sehr selten der Fall. . Zu beachten sind schließlich auch andere Ursachen. lebensbedrohlichen Ereignisse. Was kann erreicht werden? Jeder HIV-Mediziner sieht jeden Tag an seinen Patienten. Nach dieser Statistik stirbt nur noch jeder dritte Patient letztlich an AIDS. CMVRetinitiden oder MAC-Infektionen sind Raritäten geworden. Die folgende Tabelle zeigt die Todesursachen bei verstorbenen HIV-Patienten aus Frankreich in den Jahren 2000 und 2005. die heute bei HIV-Patienten unter ART auftreten. kommen heute so gut wie nicht mehr vor. bei dem der Patient schwere Nebenwirkungen entwickelt oder gar stirbt. sondern zum Beispiel hepatisch oder kardiovaskulär bedingt (Reisler 2003). Diese so genannten „Late Presenters“ stellen inzwischen einen Großteil der AIDS-Fälle. Bestimmte Erkrankungen. was durch ART möglich geworden ist. sind weder ART. Vielerorts hat sich die AIDS-Inzidenz auf weniger als ein Zehntel reduziert (Mocroft 2000).

lag die Wahrscheinlichkeit von AIDS und Tod nach 29 Wochen im Ritonavir-Arm bei 21. 41 Jahre) für das. kontrollierter Studien zu diesem dramatischen Rückgang ist allerdings recht limitiert. die sich über intravenösen Drogenkonsum infiziert hatten (Porter 2008). PCP) wurden inzwischen beendet.7/1000 Patientenjahre auf 8. Bis heute gibt es nur wenige randomisierte Studien mit klinischen Endpunkten (Hammer 1997.5 % – also ungefähr halb so hoch (Cameron 1998). Mangels randomisierter Studien muss auf die Daten großer Kohorten zurückgegriffen werden. Weil Studien mit Mono. Die Datenlage prospektiver.9 %. prospektive Studien. Alle Prophylaxen (MAC. In einer aktuellen Analyse mehrerer Serokonverter-Kohorten war die Mortalitätsrate von HIV-Patienten in den ersten 5 Jahren nach Infektion gegenüber der Normalbevölkerung nicht mehr erhöht . vergleichsweise bescheiden. um den rückläufige Morbidität zu dokumentieren. Cameron 1998. schlicht zu lange. im Plazeboarm bei 37. MAC. In der ABT-247-Studie. Eine der wenigen.000 500 *Sehr gute Immunrekonstitution trotz schwerstem Immundefekt und mehreren AIDSdefinierenden Erkrankungen. Die Erfolge in diesen Studien waren zudem. in der 1090 klinisch fortgeschrittene Patienten zu der laufenden Therapie entweder Ritonavir-Saft oder Plazebo erhielten.000 < 50 100 < 50 130 < 50 23 (4 %) 12 (1 %) 35 (8 %) Viruslast NA 815. Auch wären angesichts der extrem niedrigen Progressionswahrscheinlichkeit unrealistisch große Patientenzahlen notwendig – wahrscheinlich wird es deshalb auch in Zukunft nur sehr wenige Studien dieser Art geben (Raffi 2001). in denen die klinische Überlegenheit einer Therapie nachgewiesen werden soll. Stellbrink 2000). ist die SMART-Studie (siehe Therapiepausen). was durch ART möglich geworden ist* CD4-Zellen Feb 95 Nov 96 Feb 97 Jun 97 Jul 97 Mär 98 Mär 99 Mär 00 Apr 05 Jan 08 AZT+3TC+LPV/r+NVP AZT+3TC+IDV/r+NVP AZT+DDC AIDS: Toxoplasmose. Gegenüber dem Zeitraum vor 1996 war die Mortalität bei Serokonvertern von 42. dauern heute kontrollierte.5/1000 Patientenjahre in 2004-2006 gefallen (Porter 2008).4: Fallbeispiel (Frau.5: Rückgang von Mortalität und Morbidität in großen Kohorten Wo? (n) Patienten (Zeitraum) Mortalität (/100 PJ) Morbidität (/100 PJ) . design-bedingt. Tabelle 4.abgesehen von Patienten. Polyneuropathie AZT+3TC+IDV 17 (4 %) 147 (22 %) 558 (24 %) 942 (31 %) 744 (30 %) 701 (34 %) 141. Toxo. die anhand klinischer Endpunkte den Wert von ART untermauert hat. Soor-Ösophagitis D4T+3TC+SQV STOP ART wg.oder Duotherapien ethisch nicht mehr vertretbar sind und die Zahl der klinischen Endpunkte immer kleiner wird. Der Effekt antiretroviraler Therapie macht sich schon früh im Verlauf der Infektion bemerkbar.168 ART Tabelle 4.

auch ohne ART über fast zwei Jahre unter der Nachweisgrenze (Hütter 2009). PCP. Nach den Erfolgen der letzten zwanzig Jahre.7 k.000 Patienten) zeigten allerdings. eine Heilung tatsächlich zu erreichen.nach der Transplantation blieb die Viruslast in dem Patienten. 169 21. Nur wer über Heilung spricht.7* 15. dass es zumindest theoretisch möglich sein dürfte. So hatte in den letzten Jahren jeder zweite Patient bei Therapiebeginn weniger als 200 CD4-Zellen (May 2006). Mehrere große Kohorten (über 20. Der im letzten Jahr veröffentlichte Fall eines Berliner Patienten zeigt zumindest. 12. CMV. dessen gesunder Stammzellspender homozygot für die ∆32-Mutation war .4.574) < 100 CD4-Zellen/µl (1/94-6/97) 6 Mo.556) Weltweit (12. k. Dieser Berliner Patient war an einer Akuten Myeloischen Leukämie erkrankt und einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt worden. Angesichts der auf die Publikation folgenden Medienhysterie waren Behandler wochenlang gezwungen. Das Virus wurde weder im Blut. ihren Patienten die verständlicherweise geweckten Hoffnung auf baldige Heilung zu nehmen.1 → 7. der vorher eine sehr hohe Viruslast gehabt hatte. nach ART (9/95-12/97) Alle (94-98) Alle (94-01) Die ersten 3 Monate nach versus 3.4 → 8.8 k.410) Europa (7. noch im Lymphknoten oder der Darmmukosa nachgewiesen. Da eine allogene Stammzelltransplantation nicht nur aufwändig und . Diese Effekte werden in den entsprechenden Kapiteln genauer besprochen. Erkrankungen wie Kryptosporidien oder PML können ohne spezifische Therapie ausheilen. Prophylaxen können meist gefahrlos abgesetzt werden.5 k.A.3 *MAC. Jahr nach ART 29. 15.331) Europa (8. Der ART-Effekt auf die Inzidenz einzelner AIDS-Erkrankungen ist wahrscheinlich unterschiedlich: Am deutlichsten ist der Rückgang viraler OI.und Todesraten nicht weiter abgenommen haben – sowohl 1997 als auch 2003 betrug das AIDS-Risiko etwa 6 %.7 30.255) Schweiz (2. bei fungalen OI ist er nicht ganz so ausgeprägt (D’Arminio 2005). wird sie irgendwann erreichen.7 → 2. Therapieziel Heilung In einem Kapitel zu Therapiezielen muss auch eine Heilung zur Sprache kommen.6 → 2. Mortalität/Morbidität jeweils pro 100 PJ = Patientenjahre In der Schweizer Kohorte nahm der Effekt von ART mit der Dauer noch zu – nach mehr als zwei Jahren ART betrug das Progressionsrisiko nur noch 4 % des Risikos ohne ART (Sterne 2005).9 → 3. Therapieziele Palella 1998 Ledergerber 1999 Mocroft 2000 Mocroft 2002 D’Arminio 2005 USA (1. durch die bei vielen Patienten eine Kontrolle der Infektion auf Jahrzehnte möglich geworden ist.A.A. Mindestens ebenso deutlich wie der Effekt auf die Inzidenz ist der Effekt von ART auf deren Verlauf. Möglicherweise wird inzwischen in vielen Fällen zu spät mit einer ART begonnen. vor versus 3 Mo.9 → 1. muss in Zukunft nach Meinung vieler Forscher die Heilung das Hauptziel werden.A. Kaposi-Sarkome ohne spezifische Therapie komplett verschwinden. dass gerade in den letzten Jahren die AIDS.

eindrucksvoller noch. Nunnari 2002). ob der Berliner Patient tatsächlich auf Dauer keine ART mehr brauchen wird bzw. die ein lebenslanges Reservoir bilden (Saksena 2003). ist ein solcher Ansatz sicher nicht allgemein praktikabel. Auch in Zellen des Gastrointestinaltraktes findet noch Replikation statt. sondern vor allem auch hochriskant ist (mit Mortalitäten bis zu 30 %). sondern derzeit lediglich von akademischem Interesse. Derartige Verläufe gibt es auch ohne Behandlung. die ohne Therapie unterhalb der Nachweisgrenze liegt (Tabelle 4. findet man vergleichsweise winzige Virusmengen.6: Beispiel für einen „elite controller“ Datum 04/03 04/03 01/04 06/04 05/05 01/07 Drei Jahre ohne ART (HA)ART Akute HIV-Infektion (im Blot 5 Banden positiv) Start mit ART (AZT+3TC+IDV/r) ART nach 8 Monaten abgesetzt CD4-Zellen 203 (8 %) 412 (12 %) 838 (52 %) 467 (46 %) 1288 (51 %) 841 (44 %) Viruslast > 1 Mio > 1 Mio < 50 < 25 44 < 25 Kommentar: Ob die ART während der akuten Infektion einen Effekt hatte. Wesentlicher Grund sind die latent HIV-infizierten Zellen. Sharkey 2000). bis die letzten latent infizierten Zellen entfernt sind? In einer Studie an 62 Patienten. Muss auch das letzte Virus aus dem Körper entfernt werden? Eine Heilung könnte auch bedeuten. wenn im Blut nichts mehr nachweisbar ist. was macht das Virus so „unfit“. Diese so genannten „elite controllers“. Aber was macht die HIV-spezifische Immunantwort dieser Patienten so effektiv. Nur wenn man mit ultrasensitiven Methoden oder im Lymphknoten nachschaut. In diesen Zellen findet auch nach Jahren suffizienter Virussuppression noch virale Transkription statt (Finzi 1999.170 ART teuer. deren Viruslast seit sieben Jahren unter ART erfolgreich . Dies gilt vor allem für Zellen im Blut. ob eine Eradikation für eine Heilung notwendig ist. von denen es in jeder größeren Ambulanz ein paar gibt. die Entfernung sämtlicher Viren aus dem Körper. dass der Körper in der Lage ist. Korezeptordefekte können nur einen Teil der Fälle erklären. bei denen lebenslang niedrige Virusmengen persistieren. Zhang 1999. Tabelle 4. Was ist Heilung? Eine wichtige Frage ist. Auch wenn bislang nicht geklärt ist. Wie lange dauert es. Das Problem der latenten Reservoire Eine Eradikation von HIV. eine Viruslast. aber auch in Lymphknoten und im Sperma (Lafeuillade 2001. welche genetischen Veränderungen liegen dem zugrunde? Diesen Fragen gehen derzeit viele führende Arbeitsgruppen nach. die HIV-Infektion ohne medikamentöse Hilfe zu kontrollieren – analog zu anderen Virusinfektionen wie zum Beispiel Herpes. haben über viele Jahre normale CD4-Zellen und. Einigen Patienten geling dies bereits jetzt.6). wirklich geheilt ist: Mut für die Zukunft macht der Fall jedoch allemal. Furtado 1999. ist unklar. ist zum jetzigen Zeitpunkt immer noch unrealistisch.

Selbst in einer hochselektierten Patientengruppe. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral DNA reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. Ob sich dies auch in latent infizierten Reservoiren nachweisen bzw. Fazit: Latent infizierte Zellen unterscheiden sich von nicht infizierten Zellen nur durch eine Winzigkeit. Taylor M. Arponen S. Ob die neuen Wirkstoffklassen und Immuntherapien. Pomerantz 2002). das als Inhibitor der HistonDeacetylase 1 zu einer Ausschwemmung von HIV aus ruhenden T-Zellen führen soll (Lehrman 2005). Abstract 796. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections. Mezzaroma I. die Halbwertszeit sank auf 2-3 Monate – deutlich weniger als den aus anderen Studien ermittelten 44. die mit den heutigen Mitteln kaum detektierbar und nicht spezifisch zu erreichen ist. Latent infizierte Reservoire bestehen überdies aus sehr heterogenen Zellpopulationen. muss jedoch bezweifelt werden. Therapieziele 171 supprimiert war. Ein Auswaschen der Reservoire oder eine Eliminierung aller infizierten Memory-Zellen war bislang entweder erfolglos oder zu toxisch. Patel P. ob sich die Abfallraten durch neue Substanzen wie Integrasehemmer oder Entry-Inhibitoren verbessern lassen. . Beflügelt werden die Hoffnungen vor allem durch eine Studie. Folgestudien lassen allerdings stark bezweifeln. in der während mindestens drei Jahren stabiler ART kein einziger Blip messbar war und in der insgesamt ein Trend für eine etwas schnellere Abfallrate der infizierten Zellen beobachtet wurde. Momentan laufen zahlreiche Studien. zur Klinik ist es vermutlich noch ein weiter Weg (Sakar 2007). Angesichts der Komplexizität des Immunsystems. Bisherige Intensivierungs-Versuche blieben ohne Erfolg (Ghandi 2009. in denen untersucht wird. erreichen lässt. Luna 2009). Hydroxyurea oder OKT) versucht. et al. Wahrscheinlich würde deshalb selbst eine komplette Inhibition der Virusreplikation nicht ausreichen. AIDS 2004. 18:2075-2079. Failure to reconstitute CD4+ T-cells despite suppression of HIV replication under HAART. dass Valproinsäure tatsächlich einen Effekt hat (Steel 2006. um HIV zu eradizieren (Strain 2004). Siliciano 2007). 8: 88-97. In drei von vier HIV-Patienten fiel die Zahl der infizierten. Literatur zu Therapiezielen Aiuti F. wird sich zeigen. 15th CROI 2008. et al. ergab sich immer noch eine Eradikationszeit von 51. ruhenden CD4-Zellen signifikant ab.2 Jahren. deren Stabilität wahrscheinlich sogar unabhängig von einer residuellen Virusreplikation ist. Buchacz K.4. Benito J. Es wurde daher mit verschiedenen Methoden (IL-2. Die berechnete Zeit bis zur Eradikation dieser Reservoire lag bei 73. die latenten Reservoire auszuwaschen – bislang ohne Erfolg (Kulkosky 2002. Siliciano 2009). Boston.4 Jahren. in der bei therapienaiven Patienten unter Raltegravir signifikant schneller eine Viruslast unter der Nachweisgrenze erreicht wurde als unter Efavirenz (Murray 2007). einem Antiepileptikum. In einer weiteren Studie bei vorbehandelten Patienten war der Effekt auf die provirale DNA unter Raltegravir höher als unter anderen Substanzen (Arponen 2008). scheint eine Lösung noch in weiter Ferne. betrug die Halbwertszeit 44. Im Sommer 2005 sorgte eine Pilotstudie zu Valproinsäure für Aufsehen.2 Monaten unter ART (Siliciano 2003). eine Perspektive sind. dass eine Eradikation mit den derzeitigen Wirkstoffklassen definitiv nicht erreichbar sein wird (Shen 2008. Jones 2009. Einige Forscher vertreten mittlerweile die Auffassung. AIDS Rev 2006. die man erst allmählich zu verstehen beginnt. Lozano S. Das Herausschneiden des HIV-Genoms aus infizierten Zellen mittels spezieller Rekombinasen gelingt zwar im Labor. zusätzlich zu einer klassischen ART gegeben.2 Monate für das latent infizierte Zellreservoir (Siliciano 2003).

AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. 135: 954-64. Alkasspooles S. Le Moing V. No decrease in residual viremia during raltegravir intensification in patients on standard ART. Arch Intern Med 2003. Lancet 1999. N Engl J Med 1999. JAMA 2001. Nat Med 1999. Wiley D. and reservoir replenishment in HIV-infected patients on antiretroviral therapy. et al. 48:787-94. Kulkosky J. Otero M. AIDS 2001. Gunthard HF. Changes over time in risk of initial virological failure of combination antiretroviral therapy: a multicohort analysis. 351:543-9. ACTG 320 Study Team. Le Moing V. DeJesus E. AIDS 2002. Deeks SG. Determinants of virological response to antiretroviral therapy: implications for long-term strategies. Sabin CA. 185: 471-80. 15:1576-9. Markowitz M. Ledergerber B. Abstract 137. et al. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral suppression to < 400 copies/ml. predictors and outcome. 286:171-9. AIDS 1998. AIDS 2002. et al. Barbour JD. Prevalence and predictive value of intermittent viremia with combination HIV therapy. J Antimicrob Chemother 2008. 133: 401-10. Maida I. and lamivudine. 15:983-90. 16:21-9. Martin JN. Nunnari G.39:1038-46. Human genetic variability and HIV treatment response. Louie M. Grabar S. 163:2187-95. Pantaleo G.41:361-72. Siliciano JD. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. et al. Clin Infect Dis 2009. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. zidovudine. et al. Arch Intern Med 2006. 282: 2220-6. 360:692-8. . Wong JK. Episodes of low-level viral rebound in HIV-infected patients on antiretroviral therapy: frequency. Haubrich R. Pantaleo G. J Infect Dis 2002. et al. Furrer H. d'Arminio Monforte A. 166: 521-8. et al. 30 Suppl 2: S177-84. Goetz MB. Teofilo E. Ann Intern Med 2000. Mocroft A.21:939-46. Kolber MA. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. Thiebaut R. J Infect Dis 2002. AIDS 2002. Rode RA. Lundgren J. plasma viral load. The Advanced HIV Disease Ritonavir Study Group. Los Angeles. Ignacio CC. 3:53-58. Hughes MD. Dragsted UB. Blankson J. Dynamics of intermittent viremia during highly active antiretroviral therapy in patients who initiate therapy during chronic versus acute and early HIV type 1 infection. et al. Ives N. The duration of viral suppression during protease inhibitor therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV-1 RNA at the nadir. Swiss HIV Cohort Study. Kaufmann GR. J Virol 2004. 12: F9-14. 72:2422-8. Mossner M. Heath-Chiozzi M. CD4-cell count in HIV-1-infected individuals remaining viraemic with HAART. for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir. Clin Infect Dis 2004. Louie M. Gatell JM. Bosch R. Haas D. et al. Finzi D. Erard V. Abstract 424. 190:148-55. Ribaudo H. Levitan D. Hammer SM. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. Vella S. Demeter LM. et al. CD4 T-lymphocyte recovery in individuals with advanced HIV-1 infection receiving potent antiretroviral therapy for 4 years: the Swiss HIV Cohort Study. Kempf DJ. et al. Ann Intern Med 2001. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. Dreezen C. et al. et al. d'Arminio Monforte A. 337:725-33. 16:1521-7. Coombs RW. JAMA 1999. HIV Med 2003. Gandhi R.4:255-62. Human immunodeficiency virus replication and genotypic resistance in blood and lymph nodes after a year of potent antiretroviral therapy. et al. predictors of immunological failure after initial response to highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected adults: A EuroSIDA study. Waters A. Arch Intern Med 2005. Riddler S. Phillips AN. Kousignian I. Di Mascio M. Wiegand A. Results from the French Hospital Database on HIV. et al. et al. Sobel A. Garcia-Gasco P. Decreased recovery of CD4 lymphocytes in older HIV-infected patients beginning HAART. 18:2029-2038. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-. Transient viremia. Boscardin WJ. Kitchen CM. Intensification and stimulation therapy for HIV type 1 reservoirs in infected persons receiving virally suppressive HAART. The changing incidence of AIDS events in patients receiving highly active antiretroviral therapy. Xu Y. et al.45:483-93. Nowak D. Telenti A. Clinical progression and virological failure on HAART in HIV-1 patients: a prospective cohort study. Di Mascio M. Kelley CF. Weber R. even in patients on effective combination therapy. Battegay M. Ledergerber B. et al. Persistence of HIV-1 transcription in peripheral-blood mononuclear cells in patients receiving potent antiretroviral therapy. Duration and predictors of CD4 T-cell gains in patients who continue combination therapy despite detectable plasma viremia. Abstract 423b. Egger M. J Virol 1998. Egger M. Ledergerber B. Kaufmann GR. Huttner AC. et al. Carrieri MP. Deeks SG. Furtado MR. Clin Infect Dis 2005. Havlir DV. J AIDS 2007. Current HIV/AIDS Reports 2006. J Infect Dis 2004. et al. determinants. 340:1614-22. Danner S. Lancet 1998. Sudre P. Blanco F. Grabar S. 1996 to 2002. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz. Bassett R. Cozzi Lepri A. 16th CROI 2009 Montréal. Clin Infect Dis 2000. Lancet 1998. Perrin L. et al. Characteristics. 77:12165-72. Kaufmann D. Jones J. Gabr AH. Florence E. AIDS 2001. 78:10566-73. Clinical outcome of patients with HIV-1 infection according to immunologic and virologic response after 6 months of HAART. Phair JP. Le Moing V. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. et al. J Virol 2003. and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/microL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. Jones LE. N Engl J Med 2009. 14th CROI 2007. N Engl J Med 1997. Hütter G. Factors associated with a reduced CD4 lymphocyte count response to HAART despite full viral suppression in the EuroSIDA study. 186:1403-11. et al. et al. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. Staszewski S. et al. 16th CROI 2009 Montréal.172 ART Cameron DW. No evidence for decay in the latent reservoir in HIV-infected patients receiving intensive enfuvirtide-containing ART. Grant RM. Perelson AS. Herrera G. et al. Callaway DS. 353: 863-8. et al. Kaufmann GR. Opravil M. et al. Hunt PW. De La Rosa A. and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s. et al. Lampe FC. Squires KE.61:699-704. 165:416-23. Incomplete peripheral CD4+ cell count restoration in HIV-infected patients receiving long-term antiretroviral treatment. Hughes MD. Chene G. Goujard C. et al. Aga E. Opravil M. Phillips A. MacMahon D. NNRTI-. 351:723-4. Viral blip dynamics during highly active antiretroviral therapy. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. 5: 512-7. Easterbrook PJ. et al. et al. 16: 201-7. Markowitz M. AIDS 2007. Treatment initiation with zidovudine-containing potent antiretroviral therapy impairs CD4 cell count recovery but not clinical efficacy. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1. Chene G. AIDS 2004. et al. 16: 537-42. AIDS 2002.

AIDS 2005. et al. May T. et al. AIDS 2007. et al. Piketty C. Emery S. et al. Kronborg G. Murray JM. Neaton JD. Durability of HIV-1 viral suppression over 3. Hogg RS. Kwon P. Negredo E. Kelleher D. Schmidt D. AIDS across Europe. Pedersen G. Martinez V. et al. Aquitaine cohort. JAIDS 2001. Castiel P. Phillips AN. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. et al. AIDS 1998. Reservoirs of HIV-1 in vivo: implications for antiretroviral therapy. Pinter E. Robbins GK. Katlama C. et al. Genotypic resistance in HIV-1-infected patients with persistently detectable low-level viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. Lancet 2005. May MT. et al. 183:1328-35. 1994-98: the EuroSIDA study. 13:1873-80. Lampe F. emtricitabine. Moore DM. Long-term clinical outcome of HIV-infected patients with discordant immunologic and virologic responses to a protease inhibitor-containing regimen. et al. J Clin Invest 2008. Luna MM. Virological control during the first 6-18 months after initiating highly active antiretroviral therapy as a predictor for outcome in HIV-infected patients: a Danish. Moore AL.370:407-13. 13:669-76. JID 2007. 15: 2379-84.196:1773-8. Changes over time in the risk of death following HIV seroconversion compared with mortality in the general population. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. Decreased adherence to antiretroviral therapy observed prior to transient human immunodeficiency virus type 1 viremia. AIDS 2002. J Infect Dis 2004. Costagliola D. No evidence of an association between transient HIV viremia ("Blips") and lower adherence to the antiretroviral medication regimen. Clin Infect Dis 2002. Nettles RE. et al. Mocroft A. Therapieziele 173 Ledergerber B. 293:817-29. Hogue IB. Molto J. 12:745-50. et al. Miller LG. Lohse N. Pozniak AL. Discordant immunologic and virologic responses to highly active antiretroviral therapy are associated with increased mortality and poor adherence to therapy. Pirali A. 366: 549-55. Safety and efficacy of once-daily didanosine. Changes in the cause of death among HIV positive subjects across Europe: results from the EuroSIDA study. HIV-1 proviral DNA excision using an evolved recombinase. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. Sterne JA. 48:590-8. Spritzler JG. et al. Transient rebounds of low-level viraemia among HIV-infected patients under HAART are not associated with virological or immunological failure. Antivir Ther 2004. Nettles RE. J Acquir Immune Defic Syndr 2005. et al. Hauber J. et al. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. Hansen AB.3 years with multi-drug antiretroviral therapy in previously drug-naive individuals. et al. Yip B. Gatell J. Mezzaroma I. Abstract: . Mira JA. Palmer S. 27:161-7. Montaner JS. McKinnis R. Maggiolo F. Lancet 2007. 364:51-62. et al. Weber R. AIDS 2002. et al. Chene G. Lehrman G. Lederman MM. et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced HIV infection. Prognostic factors of combined viral load and CD4+ cell count responses under triple antiretroviral therapy. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Phillips AN. Han C. Palella FJ JR. et al. 16:1663-71. et al. Piketty C. Ann Intern Med 2007. 39:1030-7. Raboud JM.21:2315-21. Johnson AM. Saag MS. J AIDS 2008. Kelleher AD. Phillips AN. AIDS 2005. Gallant JE. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. 40: 288-93. Larrousse M. Burman WJ. J AIDS 2006. Raffi F. AIDS 2000. 43: 535-40. Predictors of optimal virological response to potent ART. Brettle R. N Engl J Med 1998. Abstract 574. Nogales C. Staszewski S. Abstract 14. Intermittent HIV-1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HAART. et al. Reservoirs of HIV type 1: the main obstacles to viral eradication. 6-year follow-up study. Weiss L. 5:3-18. Vrijens BC. Boston. Potter SJ. Rode RA. Thomas F. Moorman AC. Sabin C.19:1065-1069. 368: 451-8. Tedaldi EM. Tousset EP. Marimoutou C. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. et al. Gotway MB. Podsadecki TJ. Lancet 2003. Clin Infect Dis 2009. Rosenthal E. Normalisation of CD4 counts in patients with HIV-1 infection and maximum virological suppression who are taking combination antiretroviral therapy: an observational cohort study.4. Sarkar I. J AIDS 2000. Science 2007. et al. Marcelin AG. HIV Clin Trials 2001. 16th CROI 2009 Montréal. Hanna GJ. significantly reducing the second phase. et al. et al. DeJesus E. 338:853-60. Powderly WG. Growth hormone enhances thymic function in HIV-1-infected adults. Hauber I. Buchholz F. AIDS Rev 2003. Lewden C. Pomerantz RJ. Lundgren JD. immunologic. Progression to AIDS or death as endpoints in HIV clinical trials.362:22-9. Kieffer TL. 48:350-61. Chapman S. Katlama C. 146: 87-95. Liu H. and efavirenz versus fixed-dose zidovudine/lamivudine and efavirenz in antiretroviral-naive patients: virologic. JAMA 2005. et al. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. 7:251-6. Ledergerber B. et al. Lassalle R. Clin Infect Dis 1999. JAMA 2001. Mocroft A. et al. Macias J. 34: 37986. 16: 1073-5. Suppression of plasma viral load below 20 copies/ml is required to achieve a long-term response to therapy. et al. Munoz-Moreno JA. AIDS 1999. 34: 91-7. Simmons RP. AIDS 1998. et al. Golin CE. 356:291-6. Lohse N. Katlama C. Youle M. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. Kieffer TL. et al. 16:615-8. Youle M. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV. Raised viral load in patients with viral suppression on HAART: transient increase or treatment failure? AIDS 2002. Mocroft A. 15 th CROI 2008. et al. Clinical and immunologic response without decrease in virus load in patients with AIDS after 24 months of HAART. J AIDS 2003. Migliorino M. Lancet 2006. 19:815-22. Phillips AN. 189:1487-96. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Hamouda O. Miller V.42:136-44. Kronborg G. 1996-1998. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384. Delaney KM. AIDS 2001. Saksena NK. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark. Lancet 2000. et al. Mocroft A. Discrepant responses to triple combination antiretroviral therapy in advanced HIV disease. Clin Infect Dis 2004. Lipman M. Kirk O. Gerstoft J. Changes in causes of death among adults infected by HIV between 2000 and 2005: The "Mortalité 2000 and 2005" surveys (ANRS EN19 and Mortavic). Lancet 2004. 286:2560-7. Lohse N. et al. tenofovir and nevirapine as a simplification antiretroviral approach. AIDS 1999. 12: 1619-24. Mallet A. et al. Tenofovir disoproxil fumarate. Carlesimo M. 1995-2005. 29:1423-30. 9:335-42. Sannes M. Llibre J. HIV-1 intermittent viraemia in patients treated by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based regimen. Renaud M. Antivir Ther 2002. Chene G. et al.316:1912-5. Porter K. and morphologic changes--a 96-week analysis. 2:330-5. Obel N. Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART. et al. Reisler RB. 25:36-43. et al. Chan ES. Conway B. Morini JP. Walker AS. population-based. Mercie P. Clin Infect Dis 2006. 14: 2635-42. Napolitano LA. J Infect Dis 2001. Decline in the AIDS and death rates in the EuroSIDA study: an observational study. Belec L.

Ramratnam B. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Lancet 2005. Los Angeles. Miedema F. Gunthard HF. Bosch RJ. Abstract 518. Tesselaar K. Mocroft A. Abstract 16. AIDS 2002. Teixeira L. Viard JP. Proc Natl Acad Sci U S A 2003. et al. Smith K. Randomised. et al. Predictors for CD4 cell count increase for patients with sustained viral load suppression within 1 year after starting cART: The Swiss HIV cohort study. Stability of the latent reservoir for HIV-1 in patients receiving valproic acid. 15:1749-56. Sedaghat AR. Growth hormone resurrects adult human thymus during HIV-1 infection. Aga E. Overton ET. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. 20: 1681-2. Thiebaut R. et al. AIDS 2001. 366:378-84. et al. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving highly active antiretroviral therapy: evidence from the EuroSIDA study. Clin Drug Invest 2000. Hirschel B. Lai J. multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Hubert JB. 41:1326-32. Hawkins DA. et al. Clumeck N. Havlir DV. Nat Med 2008. 6: 76-81. et al. Shen L. J Infect Dis 2001.195:833-6. Battegay M. Jacqmin-Gadda H. 18:1953-6. Youle MS. Sterne JA. Stellbrink HJ. 20:295-307. et al. Teo I. Long-term effectiveness of potent antiretroviral therapy in preventing AIDS and death: a prospective cohort study. J Infect Dis 2007. Nature Med 2003. AIDS 2004. Nat Med 2000. Long-term changes in circulating CD4 T lymphocytes in virologically suppressed patients after 6 years of highly active antiretroviral therapy. et al. Kajdas J. Poor CD4 T cell restoration after suppression of HIV-1 replication may reflect lower thymic function. Prevalence and clinical correlates of HIV viremia ('blips') in patients with previous suppression below the limits of quantification. Strain MC. 16:2035-41. Quantifying residual HIV-1 replication in patients receiving combination antiretroviral therapy. et al. et al. Connick E.htm Zhang L.9:727-728. 14th CROI 2007. Clark S. et al. Sabin CA. et al. Steel A. Abstract: http://www. No change to HIV-1 latency with valproate therapy. 14:971-8. Peterson S. Persistence of episomal HIV-1 infection intermediates in patients on HAART. Chiesi A. et al. et al. AIDS 2006. Clin Infect Dis. 18:45-9. Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level. Viard JP.org/2007/Abstracts/28568. et al. 16:1859-66. Valdez H. Ledergerber B.174 ART Sharkey ME. Greenough T. Seyfried W. et al. Sklar PA. Limited immune restoration after 3 years' suppression of HIV-1 replication in patients with moderately advanced disease. AIDS 2004. et al. 183: 1290-4. AIDS 2000. Sungkanuparph S. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs.retroconference. Tenner-Racz K. Morlat P. Ward DJ. . et al. 190:1860-8. Valdez H. Baker RK. McCune JM. Smith CJ. Smith KY. J Clin Invest 2008. 340: 1605-13. et al. Valdez H. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Wolbers M. Siliciano JD. N Engl J Med 1999. Callender M. 100:4819-24. Hernan MA. 14:762-6. Teo I. Intermittent episodes of detectable HIV viremia in patients receiving nonnucleoside reversetranscriptase inhibitor-based or protease inhibitor-based highly active antiretroviral therapy regimens are equivalent in incidence and prognosis. AIDS 2002. Finzi D. Siliciano JD. Heterogeneous clearance rates of long-lived lymphocytes infected with HIV: intrinsic stability predicts lifelong persistence. Siliciano R. Burgard M. J Infect Dis 2004. 16th CROI 2009 Montréal.

pdf DÖ: Deutsch-Österreichische Leitlinien zur Therapie der HIV-Infektion. http://www.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.de EACS: European AIDS Clinical Society (EACS). Fauci) Die Indikation für die antiretrovirale Therapie steht auf drei Säulen: Klinik. October 2008.eu . Diese Risiken und die Erkenntnis.1 sind die aktuellen Empfehlungen aus den USA.a. Wann mit ART anfangen? 175 5.. September 2008.nih. führten dazu. wahrscheinlich relevanter. ob eine ART begonnen werden soll oder noch gewartet werden kann. bei hoher Viruslast und raschem CD4-Abfall von > 120/Jahr (DHSS) „bis 500 CD4-Zellen vertretbar. CD4Zellen und Viruslast. über 500 CD4-Zellen zu verschieben“ (EACS) CDC A > 350 DHHS: US Department of Health and Human Services. http://www. Gegen das AIDS-Risiko muss das Risiko viraler Resistenzen und. 2008. desto höher ist das AIDS-Risiko (Mellors 1997. dass nationale und internationale Therapie-Empfehlungen in den letzten Jahren immer wieder modifiziert wurden. Europa und Deutschland aufgeführt. Sie stimmen inzwischen zumindest in der Frage des Therapiebeginns relativ gut überein. Lyles 2000) – und umso dringlicher die Therapieindikation.1: Verschiedene Leitlinien zum Zeitpunkt des Therapiebeginns Klinisch CDC B+C CDC A CDC A CD4Zellen/µl Alle Werte < 200 200-350 Der ART Beginn ist.daignet. Sie sind die wichtigsten Entscheidungshilfen bei der Frage. dass eine Eradikation bis auf weiteres nicht möglich sein wird. zu empfehlen (DHSS. CD4-Abfall > 50-100/Jahr oder HCV-Koinfektion. November 3.5.aidsinfo. oberhalb 500 CD4-Zellen im allgemeinen abzulehnen“ (DÖ) „kann bis 500 CD4-Zellen angeboten werden bei Viruslast über 100. Guidelines for the clinical management and treatment of HIV-infected adults in Europe. Langzeittoxizitäten aufgerechnet werden. Es scheint auf den ersten Blick einfach zu sein: Je kränker der Patient..eacs. Tabelle 5. DÖ. http://www. je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast. Wann mit ART anfangen? Christian Hoffmann "It’s the most important question in HIV therapy" (A. EACS) „zu empfehlen. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. bei < 10 % relativer CD4-Zellzahl eindeutig zu empfehlen“ (DÖ) „zu empfehlen“ (EACS) „kann bei einigen Patienten zu erwogen werden“. In der folgenden Tabelle 5. DÖ. u.000.. Datenlage allerdings nicht so klar wie für < 200 CD4-Zellen“ (DHSS) „im allgemeinen ratsam (breiter Konsens). Der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn wird dennoch weiter kontrovers diskutiert. EACS) zu empfehlen (DHSS.

Wie hoch ist das Progressions-Risiko? Es macht Sinn.000 55 Jahre Viruslast 10.6 9.000 20.7 4. Hier sind besonders die Erfahrung und das Fingerspitzengefühl des HIV-Behandlers gefragt.000 Patienten aus der „Prä-HAART-Ära“ ermittelt wurden (Phillips 2004). CASCADE Collaboration. Tabelle 5.6 2. dass alle symptomatischen Patienten und solche mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl behandelt werden müssen. die ART einzunehmen. weil sie oft wesentliche Aspekte wie Compliance nicht erfassen und heterogene Patientenpopulationen betreffen.1 2. Diese Daten sind jedoch nicht unproblematisch.000 Patienten zwischen .5 Aus: Phillips A. bedingt durch zum Beispiel Komorbiditäten oder psychosozialer Situation. sofern keine ART begonnen wird.2 sind (ausgewählte) Risiken für AIDS innerhalb der nächsten sechs Monate aufgeführt. AIDS 2004. nachdem sie 1998 noch bei 270/ l lag (May 2006).2 1. wie hilfreich diese Surrogatmarker sind. Derartige Leitlinien können deshalb nur Anhaltspunkte sein.in der realen Situation muss. CD4Zellzahl und Viruslast. Eine ART darf auch früher. die aus über 3. Obwohl sie durchaus wissenschaftlich begründet sind . an AIDS zu erkranken. 18:51-8. In Europa hat sich die mediane CD4-Zahl zu ART-Beginn in den letzten Jahren bei 200/ l eingependelt. Tabelle 5. reicht von fast 0 bis fast 50 %. Höhe der Viruslast und CD4-Zellen (Daten aus der „Prä-HAART-Ära“) 100 CD4/ l 35 Jahre Viruslast 10. innerhalb von 6 Monaten ohne Therapie an AIDS zu erkranken.8 3. Angesichts der immer besseren. sich das aktuelle Risiko eines Patienten. kann individuell aber auch später begonnen werden.176 ART Auch die Behandlungspraxis ändert sich stetig. In Tabelle 5.3 zeigt ausgewählte Risiken nach Therapiebeginn für verschiedene Altersgruppen. um die Therapieindikation zu stellen. Seit kurzem haben zudem die meisten Leitlinien 350 statt 200 CD4-Zellen/µl als Grenze für den Therapiebeginn festgelegt. Metaanalysen und Datenbanken.0 4.6 Viruslast 100. Einig sind sich die Leitlinien derzeit.000 10. zu vergegenwärtigen. bisweilen von den Leitlinien abgewichen werden. Die Daten für diese Kalkulationen wurden aus 12 Kohorten in Europa und Nordamerika ermittelt. in denen weit über 20.3 200 CD4/ l 350 CD4/ l Aber auch nach Beginn mit ART bleiben sehr unterschiedliche Risiken bestehen. Mangels randomisierter Studien stützt man sich bei diesen Empfehlungen auf Kohortenstudien.3 10.000 Viruslast 100. Allerdings ist in jüngster Zeit wieder ein gegenläufiger Trend zu beobachten: das Pendel schwingt zurück. Nicht zuletzt muss der Patient auch bereit sein. lediglich berechnet aus Alter. 5. Dies verdeutlicht. Sie sind keine in Stein gemeißelten Gesetze. nach Alter.1 1. verträglicheren Medikamente wird die ART wieder früher begonnen.2: Das prozentuale Risiko. Die Spannbreite des Progressionsrisikos.

000 40-49 Jahre VL<100.000 ab 50 Jahre VL<100.art-cohort-collaboration. niedriger sind.000 16 (29) 19 (35) 13 (26) 16 (31) 12 (24) 14 (29) 7 (17) 9 (21) 4 (11) 5 (13) 3 (9) 3 (11) 13 (25) 16 (29) 11 (22) 13 (26) 10 (20) 12 (24) 6 (14) 7 (17) 3 (9) 4(11) 2 (7) 3 (9) 12 (22) 14 (26) 10 (19) 12 (23) 8 (18) 10 (22) 5 (12) 6 (15) 3 (8) 3 (10) 2 (6) 2 (8) 10 (19) 12 (23) 8 (17) 10 (21) 7 (16) 9 (19) 5 (11) 6 (13) 2 (7) 3 (8) 2 (6) 2 (7) 25-49 CD4/ l 50-99 CD4/ l 100-199 CD4/ l 200-350 CD4/ l > 350 CD4/ l Aus: http://www. Andererseits sollte man die Patienten auch nicht verängstigen oder unter Druck setzen. dass Unterbrechungen der ART nicht berücksichtigt wurden (jeder Patient. Auch der Umstand. Wann mit ART anfangen? 177 1995 und 2003 eine ART begonnen hatten (May 2007). der eine Therapie begann. Bei bereits bestehender AIDS-Erkrankung oder Drogenkonsum können die Progressionsrisiken zum Teil deutlich ansteigen. dass diese Angaben nur für asymptomatischen Patienten ohne intravenösen Drogenkonsum gelten.000 Patienten.000 30-39 Jahre VL<100. Sie können aber mitunter in der Diskussion mit dem Patienten eine Argumentationshilfe sein. später an AIDS zu erkranken und/oder zu sterben. Die in der Tabelle angegebenen Risiken sind somit sicherlich nur grobe Richtwerte. Ein Problem vieler Kohortenstudien liegt oft darin. .5. innerhalb des nächsten Jahres (in Klammern: innerhalb der nächsten 5 Jahre) nach Beginn mit ART an AIDS zu erkranken oder zu sterben. in der neben den Baseline-Werten auch die Werte nach jeweils sechs Monaten in die Berechnungen aufgenommen wurde (Chene 2003). Die Ausgangswerte spielten eher eine untergeordnete Rolle. galt als kontinuierlich behandelt). kann das individuelle Progressionsrisiko anhand weniger Parameter auf der Website http://www.000 VL>100. kam zu dem Resultat: vor allem der ART-Erfolg ist für das Risiko entscheidend.artcohort-collaboration. dass die Risiken heute. Eine Analyse von fast 10. das Risiko 6 Monate nach Beginn der ART auch im Hinblick auf den Therapieerfolg erneut zu berechnen.org Wer es für den Einzelfall genau wissen will. Zu beachten ist. Es ist auf dieser Website auch möglich.3: Das prozentuale Risiko. Risiko gilt für Patienten ohne AIDS und ohne intravenösen Drogenkonsum < 25 CD4/ l 16-29 Jahre VL<100. könnte dazu führen.000 VL>100. Auf der anderen Seite ist es angesichts der alten und teilweise noch aus den Anfängen der ART stammenden Daten denkbar.000 VL>100.org bestimmen (May 2007). dass das Progressionsrisiko etwas überschätzt wird. Tabelle 5. angesichts der besseren Kombinationen.000 VL>100. dass der individuelle Erfolg der ART nicht berücksichtigt wird.

sofern die Werte nicht zu schlecht sind. Nicht jeder schläft ruhig in dem Wissen. Sonografie) und Informationsgespräche. Einem Patienten bei der ersten Vorstellung gleich eine ART zu verschreiben. bei deren Unterschreitung die ART begonnen wird. der nach ausführlicher Diskussion eine antiretrovirale Therapie beginnen möchte. ein viel versprechendes Medikament aus der Zeitung ("von den Eintrittshemmern habe ich viel gehört"). ob der Patient wirklich bereit ist. in denen geklärt wird. Meistens kann und sollte man sich also Zeit lassen. Oft kommt es vor. Andererseits werden vom Patienten bisweilen immer wieder neue Begründungen (beruflicher Stress. ein Partner.178 ART Erfahrungen aus der Praxis Selbst bei eindeutiger ART-Indikation sollte vorab geklärt werden. sollte. dass nicht jeder Mensch mit einer HIV-Infektion sofort eine Therapie benötigt. aber oft genauso große Angst vor der Therapie („Pillen sind der Anfang vom Ende!“). Prüfungen. warum er zum Arzt gegangen ist und was er eigentlich erwartet. Wenn ein Urlaub ansteht. Man sollte sich ein Bild von dem Patienten machen und versuchen. um sie emotional auf die ART vorzubereiten. die auf ein geschwächtes Immunsystem hinzudeuten scheint ("früher hatte ich so etwas nicht"). Auf der anderen Seite sollte der Wunsch des Patienten nach einer Therapie respektiert werden. etwas über seine Lebensweise und Motive zu erfahren. da Therapieerfolg und Nebenwirkungen aus der Ferne nicht überwacht werden können. zwei Tage. obwohl die Werte eher noch ein Zuwarten rechtfertigen würden. dass die Patienten dann motivierter sind. eine neue Studie. Oft bestehen mangels Information absurde Vorstellungen – der Beginn einer Therapie bedeutet nicht. Es macht zudem Sinn. ob der Patient für Studien in Frage kommt. eine "verschleppte" Grippe. eine Therapie anzufangen. Arbeitswechsel) vorgeschoben. dass man täglich Infusionen bekommt und arbeitsunfähig wird! Was er ungefähr bedeutet. Patienten mehrfach einzubestellen. wenn noch gar keine ART notwendig ist. Kommt der Patient überhaupt wieder? Wir beginnen in diesen Fällen mit einer PCP-Prophylaxe und nutzen die ersten Tage für Untersuchungen (Funduskopie! Röntgen-Thorax. gerade mit zögerlichen Patienten rechtzeitig individuelle Schwellenwerte zu definieren. Mitunter wird die Entscheidung vorschnell getroffen. der mit einer Therapie begonnen hat – dies sind keine Therapie-Indikationen. ist meist unklug. Jemandem. Frühjahrsmüdigkeit. Insbesondere Patienten aus anderen Kulturen ist es oft schwer vermittelbar. Aber: auch dann geht es nicht um ein. auch dann will eine Therapie vorbereitet sein. Nicht auf das Anfangen. Auch sollte man sich ein Bild von der psychosozialen . sollte daher jedem Patienten auch dann klargemacht werden. besser gewartet werden. Der Patient mit der besten Compliance ist der informierte Patient! Es empfiehlt sich. sondern auf das Durchhalten kommt es an. Unsere Erfahrung ist. dass sich Patienten unnötig unter Druck setzen oder gesetzt werden. Nur zwei Situationen bilden eine Ausnahme: die akute HIV-Infektion (siehe das entsprechende Kapitel) und ein schwerer Immundefekt (siehe unten). sollte man diese nicht vorenthalten. So manchem Patienten kann die ART auch psychologischen Halt geben. Viele Patienten haben Angst vor AIDS. Ein einziger gesunkener CD4-Wert. dass in seinem Körper täglich ein paar Hundert Millionen Viren produziert und große Mengen Helferzellen zerstört werden.

damit sich der Patient zumindest grob etwas darunter vorstellen kann § Ängste und Vorbehalte des Patienten vor der Therapie ansprechen § Auf der anderen Seite Patientenwunsch nach Therapie grundsätzlich respektieren. Bedürfnisse hinsichtlich der Pillenzahl und der Einnahmemodalitäten sollten angesprochen werden.htm). Allerdings gibt es auch Studien. Praktische Hinweise zum Therapiebeginn Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl und bei AIDS § Zügig mit ART beginnen! Das Ende einer PCP-Therapie muss nicht abgewartet werden § Man sollte sich trotzdem Zeit nehmen. da die immunologische Regenerationskapazität älterer Menschen deutlich reduziert ist (Lederman 2002. So war das Progressionsrisiko oberhalb 350 CD4Zellen/ l in einer Studie um das Vierfache erhöht.auch auf andere individuelle Faktoren achten (siehe Kasten Seite 184) § Rechtzeitig prüfen. um den Patienten kennen zu lernen (warum ist er so spät gekommen?). Wann mit ART anfangen? 179 Situation machen.eu/guide/index.eacs.1) mag das verdeutlichen: Ein 25jähriger Patient mit 100 CD4-Zellen/ l und einer Viruslast von 100. zu untersuchen. Grabar 2004). dass neben den absoluten auch die prozentualen CD4-Zellen beachtet werden. aber auch klären. bei Patienten über 50 Jahre früher mit der ART zu beginnen.000 Kopien/ml. Erst wenn diese Dinge geklärt sind. Dort wird darauf hingewiesen. aber sich auch nicht ewig vom Patienten vertrösten lassen § Nicht nur die absoluten CD4-Zellen bewerten . ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Sinnvoll ist auch.3 zeigt sich eine deutliche Altersabhängigkeit. Auch in der Tabelle 5. Bei hohen absoluten Werten sind die CD4-Prozente ein wichtiger Prädiktor für das AIDS-Risiko. die das Lebensalter berücksichtigt hat. bei deren Unterschreitung man eine ART beginnen würde § Möglichst kein Therapiestart vor einem Urlaub oder anderen großen Ereignissen. aufzuklären und Prophylaxen zu beginnen Oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl § Hier hat man mehr Zeit § Aber auch hier frühzeitig über ART sprechen. wenn sie unter 17 % lagen (Hulgan 2005). Die erste Leitlinie überhaupt. innerhalb von sechs Monaten an AIDS zu erkranken – mit 55 Jahren besteht ein ähnliches Risiko schon bei 150 CD4-Zellen/ l und 30. die lediglich ein schlechteres .5.000 Kopien/ml hat ein Risiko von ungefähr 10 %. dass Patienten über 55 Jahren bereits bei 350-500 CD4-Zellen/ l eine Therapie angeboten werden sollte. warum der Patient eine Therapie möchte § Rechtzeitig Schwellenwerte definieren. wird mit ART begonnen. ist die der Europäischen AIDS-Gesellschaft EACS (http://www. Mehr noch: Das OI-Risiko ist abhängig vom Lebensalter (Phillips 2004). Wir tendieren außerdem dazu. Ein Beispiel aus der oben erwähnten CASCADE-Studie (Tabelle 5.

Nicht vergessen werden sollte letztlich. Der Patient muss auch untersucht werden! Symptomatische Patienten Es besteht Konsens. In diesen Fällen ist eine zügig begonnene ART die einzige Rettung. kann als fakultativ opportunistische Erkrankung auch ohne Immundefekt auftreten. Aber: Ein Herpes Zoster (Stadium B) kann bereits bei leichtem Immundefekt auftreten.500 7. bei einem TBC-Patienten mit guten CD4-Zellen noch mit ART zu warten (Tabelle 5. aber auch für alle Erkrankungen des Stadium B. er muss nicht zwingend eine immunologische Verschlechterung anzeigen. das bei geringer Ausprägung und fehlender . Thrombozytopenien oder konstitutionelle Symptome können auch andere Ursache haben. bei dem ein an Leitlinien orientiertes Vorgehen zu inzwischen gut zwölf Jahren Über-Therapie geführt hätte. deren relativen CD4-Zellen im Vergleich zu den absoluten Werten ungewöhnlich niedrig lag (Gompels 2008). = keine Angabe Mai 95 Feb 96 Okt 97 Okt 00 Jun 02 Okt 04 Nov 07 Lungentuberkulose (= AIDS) Ende der Tuberkulosetherapie Patient lehnt (dringlich angebotene) ART ab Patient lehnt (dringlichst angebotene) ART ab Patient lehnt (angebotene) ART ab Arzt will keine ART mehr anfangen. aber auch alle AIDS-Malignome (inklusive des nicht AIDS-definierenden Morbus Hodgkin!) darf es keine Diskussion geben – um so mehr. als AIDS-Erkrankung eigentlich eine „dringliche“ Therapieindikation. Obgleich dieses Vorgehen in den allermeisten Fällen richtig sein dürfte.4: Patientenbeispiel.440 15... Obwohl sie dies meist ganz hervorragend tun und obwohl die CD4-Zellen sicherlich einer der besten Surrogatmarker in der Medizin überhaupt sind: Sie sind nicht alles.4).. Deshalb können sie die klinische Realität nur ungefähr wiedergeben.180 ART immunologisches Ansprechen.. nicht aber ein klinisches Risiko bei Patienten fanden. Um Missverständnissen vorzubeugen: Für alle OI wie zum Beispiel PCP.. bei der ein ART-Beginn nicht unbedingt gefordert wird. K.A. Dies gilt für das CDC-Stadium C (AIDS-definierende Erkrankungen). kann es sinnvoll sein. die nur bei deutlichem Immundefekt auftreten. Tabelle 5.A. Es kann vertretbar sein. dass CD4-Zellen letztlich nur ein Surrogatmarker sind. Über ART wird selten geredet. als jene AIDS-Erkrankung. wenn es zum Beispiel wie bei einer PML sonst keine spezifische Therapie gibt.A. Sie sind als „Surrogat“.500 12. Nach den neuen Leitlinien ist der ART-Beginn auch angesichts der CD4-Zellen wieder „im allgemeinen ratsam“ CD4 (%) 330 (27) 437 (29) 402 (33) 520 (30) 521 (29) 391 (26) 316 (25) Viruslast k. Toxoplasmose oder CMV. dass jeder Patient mit HIV-assoziierten Symptomen therapiert werden sollte. als Ersatz für klinische Endpunkte gedacht. k.300 14. Ein weiteres Beispiel: Die Tuberkulose.500 In den britischen Leitlinien gilt die pulmonale TBC daher auch als mögliche Ausnahme bzw. Eine weitere Ausnahme kann nach unserer Erfahrung auch ein kutanes Kaposi-Sarkom sein. im Einzelfall genauer hinzuschauen. 29.

Für Patienten mit CD4-Zellen von gerade noch 200/µl und hoher Viruslast liegt das AIDS-Risiko für die nächsten sechs Monate teilweise bereits deutlich über 10 % (Phillips 2004). bei Patienten mit akuten OI (zumindest der PCP) unverzüglich die ART einzuleiten. Das gilt auch für konstitionelle oder kognitive Störungen. entweder sofort oder frühestens nach Beendigung der OI-Therapie mit einer ART zu beginnen. der möglichst nicht unterschritten werden sollte – das Risiko schwerer Komplikationen steigt dann deutlich (Mellors 1997. Andererseits sind vergleichsweise harmlose Marker-Erkrankungen wie ein Mundsoor oder eine orale Haarleukoplakie immer auch Warnhinweise dafür. könnte. Krankenhausaufenthalte oder IRIS-Fälle. dem Patienten eine Therapie nahe zu legen. Bislang zogen es viele Behandler vor. Tuberkulose-Fälle waren ausgeschlossen worden) randomisiert. die ART umstellen zu müssen. nicht jedoch die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse. es nicht soweit kommen zu lassen. sich zunächst nur der akuten Erkrankung zu widmen und mit ART noch einige Wochen zu warten. Wie schnell muss bei bereits akut an AIDS erkrankten Patienten mit der ART begonnen werden? Antwort: Wahrscheinlich schnell.5. Trotz dieser vergleichsweise kurzen Zeitspanne von nicht einmal fünf Wochen traten nach Ende des Beobachtungszeitraums von 48 Wochen deutliche Unterschiede zutage: in der Gruppe der sofort behandelten Patienten traten signifikant weniger Todesfälle bzw. randomisierte Studie zu dieser Frage dürfte nun allerdings zu einem Umdenken führen (Zolopa 2008). Nach den Daten der Schweizer Kohorte hat etwa ein Drittel weniger als 200 CD4Zellen/µl bei der ersten Messung. Asymptomatische Patienten. Zudem stiegen die CD4-Zellen schneller und eindrücklicher. dass es wohl doch besser ist. Die Autoren kamen zu dem Ergebnis. erste kognitive Defizite durch HIV entwickeln. Das Risiko. May 2007). Neuropsychologische Veränderungen sind schon bei sonst asymptomatischen Patienten zu beobachten (Review: McArthur 2005). Ein Patient. wenn andere Ursachen ausgeschlossen sind. 200 CD4-Zellen/µl sind ein Wert. unter 200 CD4-Zellen/µl Leider stellen sich relativ viele Patienten sehr spät im Verlauf der Infektion vor. etwa 10 % sogar weniger als 50 CD4-Zellen/µl (Wolbers 2008). Oft sind sie die Vorboten ernster Erkrankungen. Wann mit ART anfangen? 181 Progression bei guten CD4-Zellen mitunter auch zunächst lokal behandelt und engmaschig kontrolliert werden kann. die „verzögert“ behandelte Gruppe nach 45 Tagen. der neuerdings über Konzentrationsstörungen klagt. In ACTG A5164 wurden 282 Patienten mit einer akuten opportunistischen Infektion (OI. Bei diesen Patienten besteht wie bei symptomatischen Patienten eine eindeutige Therapieindikation. auch wenn die CD4-Zellen vielleicht noch etwas anderes sagen. Man ist daher gut beraten. zu 63 % PneumocystisPneumonien. Die erste größere. Im Median begann die „sofort“ behandelte Gruppe 12 Tage nach Beginn der OI-Therapie mit einer antiretroviralen Therapie. In diesen Fällen ist es ratsam. dass mit dem Immunsystem etwas nicht stimmt. sofern keine Kontraindikationen bestehen. um angesichts des hohen Komplikationspotentials der OI-Therapien nicht unnötig therapeutische Optionen zu riskieren. neue AIDS-Fälle auf. war zwar etwas erhöht. Nicht immer ist die erste AIDS- .

000 Kopien/ml und ohne Drogenkonsum hat nach ART-Beginn ein AIDS/Sterbe-Risiko von 3. in der fast 6000 Patienten ursprünglich randomisiert worden waren. Kaplan 2003. genügt ein Blick in den oben beschriebenen Kalkulator (May 2007): Ein 45jähriger.1 % nach einem Jahr. um die Patienten ohne Not der AIDSGefahr auszusetzen? Was wird durch ein. Das Studiendesign von SMART hatte auch die Aufnahme von therapienaiven oder länger nicht mehr behandelten Patienten erlaubt. einer Viruslast unter 100.0 % und 7. umso eher wird man ART in Zukunft einsetzen. Wir haben Patienten gesehen. die man jetzt vielleicht noch „herausholen“ kann. asymptomatischer Patient mit 200-350 CD4-Zellen/µl. Bei über 350 CD4-Zellen/µl zu ART-Beginn verringern sich die Risiken bei dem gleichen Patienten auf 2. für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl). Bei besonders niedrigen Werten (unter 25 CD4-Zellen/µl) ist auch sechs Jahre nach ART-Beginn (und wahrscheinlich noch länger) ein erhöhtes Risiko zu erkennen (ART Cohort Collaboration 2007). Auch viele andere Kohortenstudien fanden einen klaren Zusammenhang zwischen den CD4Zellen zu Therapiebeginns und den AIDS. umso höher bleibt auch in der Folgezeit das Risiko (May 2007). Je niedriger die CD4-Zellen. Ist der Patient über 50 Jahre alt und liegt die Viruslast über 100.und Todesraten (Cozzi-Lepri 2001. die bei 200-350 CD4-Zellen/µl ein Kaposi-Sarkom. Eine Analyse dieser Subgruppe (478 Patienten) zeigte ein erhöhtes Risiko für AIDS/Todesfälle in der Gruppe jener Patienten. Wenngleich randomisierte Studien fehlen und das Erkrankungsrisiko gering ist . Asymptomatische Patienten. eine PML oder ein Lymphom entwickelt haben. nach fünf Jahren von 8. Man sollte sich nicht in Sicherheit wiegen. über einen Zeitraum von zwanzig oder dreißig Jahren tatsächlich an Langzeittoxizitäten eingespart? Klar ist zudem: je weniger Sorge man um Langzeitnebenwirkungen haben muss. Argumente für einen früheren Therapiebeginn lieferte kürzlich auch SMART. an AIDS zu erkranken oder zu sterben. In einer Analyse von therapienaiven Patienten dreier großer europäischer Kohortenstudien wurden bei weniger als 200 CD4-Zellen/µl zum Therapiebeginn 8.1 % auf 11. Zudem bleibt das AIDS-Risiko auch nach Therapiebeginn deutlich erhöht (siehe auch Tabelle 5. verringert sich das Fünfjahresrisiko von 13.langfristig ist das AIDS-Risiko nicht auszuschließen.9 versus 0.7/100 ebenfalls etwas erhöht (Phillips 2001).3).000 Kopien/ml. durchaus relevant geworden. die Therapie unverändert fortzuführen oder zu unterbrechen (Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350. Diese „Reduktion“ um 1 oder 2 % mag auf den ersten Blick marginal erscheinen. Wenn eine PML oder eine CMV-Retinitis auftreten.8/100 Patientenjahre. sind oft bleibende gesundheitliche Schäden die Folge.0 %.7 %. Um einen groben Anhaltspunkt für das individuelle Risiko zu bekommen. eine großen Strategiestudie. zwei oder drei therapiefreie Jahre.3 %. Ist an Lebensqualität wirklich so viel gewonnen. Palella 2003). 200-350 CD4-Zellen/µl Auch bei dieser Patientengruppe empfehlen die Leitlinien eindeutig einen Therapiebeginn. Und dennoch: In Zeiten gut verträglicher antiretroviraler Therapien ist ein solches Risiko. die erst ab 250 CD4-Zellen mit .182 ART Erkrankung gut behandelbar.3 neue AIDS-Fälle pro 100 Patientenjahre beobachtet – bei mindestens 350 CD4-Zellen/µl waren es 1. Die Mortalitätsrate war mit 2.

In einer großen britischen Kohorte (> 30. die bei 351-500 CD4-Zellen/µl (über 500 CD4-Zellen/µl) begannen. Das Risiko war übrigens auch für andere. Asymptomatische Patienten. die andere Hälfte warten. in der über 20. Andere Studien fanden keinen Vorteil. die Kohortenanalysen trotz oder gerade wegen der notwendigen statistischen Winkelzüge mit sich bringen. Eine weltweite. Auch in der amerikanischen HOPS-Kohorte gab es Hinweise für einen Überlebensvorteil. wenn oberhalb 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Sterling 2003).000 Patienten aus 15 überwiegend aus Europa stammenden Kohorten untersucht wurden.4 bei 500-649 und 9. Das Mortalitätsrisiko war zudem gering. In einer neuen Studie aus den USA wurden insgesamt rund 17.517 asymptomatische Patienten ausgewertet.5.wahrscheinlicher .6 bei mehr als 650 CD4-Zellen/µl. die noch warteten. der Grund für diese Diskrepanz? Die Diskussion bleibt spannend. Nach neueren Daten aus derselben Kohorte (Lichtenstein 2006) betrug es bei 200-349 CD4-Zellen/µl 15. Die eine Hälfte wird sofort mit ART beginnen. im Vergleich zu Patienten. oberhalb der ein Abwarten empfohlen wird. Bringt also.9 bei 350-499 CD4-Zellen/µl. nicht aber in Europa? Oder sind . ketzerisch formuliert. In die so genannte START-Studie sollen ab 2009 weltweit rund 3. Nach den Erfolgen mit der SMART-Studie (siehe Therapiepausen). Allerdings wurden dort auch Patienten berücksichtigt. über 500: 7. Oberhalb von 450 CD4-Zellen/µl zeigte sich kein Vorteil einer frühen Therapie (Sterne 2009). Wann mit ART anfangen? 183 ART begannen (Emery 2007).000 Patientenjahre) therapienaiver Patienten betrug das Risiko pro 1000 Patientenjahre 24.69 (1. . die zwischen 1996 und 2005 erstmals eine ART begonnen hatten (Kitahata 2009). wenn mit der ART oberhalb von 350 CD4-Zellen/µl begonnen wurde (Palella 2003).5/1000). die nur eine Mono. die nach 1997 mit einer antiretroviralen Therapie angefangen hatten. Erste Daten wird es vermutlich in zwei bis drei Jahren geben. bis die CD4-Zellen unter die Schwelle von 350/µl (500/µl) gesunken waren. ist sie sogar realistisch geworden und aktuell in Planung. bis die CD4-Zellen unter 350 CD4-Zellen/µl gefallen sind oder Symptome auftreten.94). ein früher Therapiebeginn nur einen Vorteil in den USA.methodische Probleme.000 Patienten mit mehr als 500 CD4-Zellen/µl aufgenommen werden. über 350 CD4-Zellen/µl Die Grenze von 350 CD4-Zellen/µl ist derzeit in vielen Leitlinien die Schwelle. verglichen mit 15.oder Zweifachtherapie begonnen hatten. Dies galt auch für die große ART-Cohort-Collaboration. ernste Nicht-AIDS-Komplikationen erhöht. ein signifikant erhöhtes relatives Mortalitätsrisiko von 1. randomisierte Studie zum optimalen Therapiebeginn bei asymptomatischen Patienten mit guten CD4-Zellen ist daher dringend notwendig.9/1000 Personenjahre (350-500 CD4-Zellen/µl: 11.5/1000. Mit den heutigen Therapien wäre ein Unterschied möglicherweise nicht mehr sichtbar gewesen. Allerdings scheint auch oberhalb dieses Wertes schon ein eng mit den CD4-Zellen zusammenhängendes Risiko für AIDS oder Tod zu bestehen. In dieser sehr komplexen und aufwändigen Analyse hatten Patienten.

In einer Metaanalyse von 30 prospektiven Studien war die Baseline-CD4-Zellzahl ebenfalls wichtig für den virologischen Therapieerfolg (Skowron 2001). Chaisson 2000. auf die auch bei guten CD4-Zellen geachtet werden sollte § Ist eine fallende Tendenz erkennbar: wie rasch ist der Abfall? → immer auch relativen Werte (Prozente). umso schlechter der virologische ART-Erfolg. die der Patient nicht bemerkt oder erwähnenswert findet → regelmäßig körperlich untersuchen! OHL. wie compliant ist er? → je ablehnender und ängstlicher er ist. Faktoren.000 lagen und jetzt auf 350 abgesunken ist. Auch sollte man nicht nur auf die absolute CD4-Zellzahl. umso mehr Zeit muss man sich lassen und umso besser den Therapiestart in Gesprächen vorbereiten § Wie alt ist der Patient? Die immunologische Regenerationskapazität nimmt mit zunehmendem Alter ab → je älter. wie gut informiert. hat wahrscheinlich einen deutlicheren Immundefekt als jemand. sondern auch auf andere Dinge achten. dessen CD4-Zellen immer bei 1. Verfechter des frühen Therapiebeginns. die diese Daten oft zitieren. Virologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage Auf den ersten Blick haben viele Kohorten-Studien demonstriert. Palella 2003. Wood 2005). Es erscheint simpel – je höher die Viruslast und je niedriger die CD4-Zellen. wenn die CD4-Zellen zum Therapiebeginn niedrig sind und die Viruslast hoch ist (Miller 1999.184 ART Wichtig ist. oft schwanken die absoluten Werte erheblich § Angesichts dieser Schwankungen sollte ein einzelner CD4-Zellwert immer kontrolliert werden. der von 450 CD4-Zellen kommt § Wie bereit ist der Patient für eine Therapie. Mundsoor. dass bei allen asymptomatischen Patienten mit vermeintlich guten Werten diese trotzdem regelmäßig kontrolliert werden. vergessen drei wesentliche Aspekte: . umso früher beginnen § Liegen nicht doch Symptome vor. Yamashita 2001. dass das virologische Ansprechen schlechter ist. bevor mit einer Therapie begonnen wird § Wie hoch ist die Viruslast.000 Kopien/ml) sind „echte“ CD4-Zellzahl-Abfälle eher ungewöhnlich § Von was für Werten kommt der Patient? → jemand. passt das Bild zusammen? → bei niedriger Viruslast (< 10. Mykosen etc? § Ein Abfall von mehr als 50-100 CD4-Zellen/µl pro Jahr ist zu viel! Bei diesen Patienten nicht zu lange warten! Konsequenzen im weiteren Verlauf In der Diskussion um den Therapiebeginn wird oft argumentiert. CD4/CD8-Ratio beachten. sondern dass auch der virologische und immunologische Therapieerfolg gefährdet ist. siehe dazu auch den folgenden Kasten. dass ein später Beginn nicht nur ein höheres Progressionsrisiko bedeutet. Im Folgenden wird die Datenlage zu dieser Frage zusammengefasst.

Diverse Arbeiten legen den Verdacht nahe. Sie kann schlecht gemessen werden. dass zwar die absoluten Anstiege bei niedrigen CD4-Zellen ähnlich gut sind. bedeutet der vermeintlich prädiktive Wert von Viruslast und CD4-Zellen zur Baseline vor allem eines: wenn eine Monooder Duotherapie schon wackelt. das Ausmaß der Thymusdegeneration. in denen zwischen therapienaiven und vorbehandelten Patienten differenziert wurde (Cozzi-Lepri 2001. Die Immunrekonstitution ist bei schlechter Ausganglage selten vollständig – je schlechter das Immunsystem. bis wieder ein Blumenbeet steht. Dass diese Patienten in unterschiedlichem Maße von einer Therapie profitieren. sowohl gegen HIV als auch gegen opportunistische Erreger. dass die antigenspezifische Immunrekonstitution schlecht bleibt. Wood 2004). umso unwahrscheinlicher wird eine komplette Erholung (Garcia 2004). Erstmal wächst Unkraut. ist in Zeiten moderner Therapien fraglich. Yamashita 2001). Aber spielt auch die CD4-Zellzahl bei Therapiebeginn eine Rolle? Mehrere Kohorten fanden keine Assoziation (Cozzi-Lepri 2001. Le Moing 2002). Fazit: Dass sich die Viruslast eines therapienaiven. Bei Werten oberhalb von 200 CD4-Zellen/µl oder einer Viruslast bis 100. zum Arzt gegangen ist) ein anderes Bewusstsein von Krankheit und Gesundheit hat und weniger compliant ist als jemand. Immunologischer Therapieerfolg bei ungünstiger Ausgangslage Viele Faktoren können den Anstieg der CD4-Zellen beeinflussen: Lebensalter. dass auch bei hochvirämischen Patienten hohe Ansprechraten erzielt werden.5. Auch in der HOPS-Kohorte war gerade für einen langfristigen Therapieerfolg die fehlende Vorbehandlung entscheidend (Holmberg 2003). Phillips 2001. Wann mit ART anfangen? 185 Erstens gilt dies nicht für einige Kohorten. complianten Patienten mit schlechten CD4-Zellen und hoher Viruslast tatsächlich schlechter absenken lässt als bei besserer Ausgangslage. ist zumindest vorstellbar. Drittens berücksichtigten nur wenige Studien die Compliance. Die Frage ist . dass die qualitative Immunrekonstitution mit der quantitativen oft nicht Schritt hält (Gorochov 1998. der bei 30 CD4Zellen/µl überstürzt eine Therapie beginnt (und vermutlich erst kurz zuvor. In der Schweizer Kohorte waren niedrige CD4-Zellen ein Risikofaktor. Da in den obigen Studien meist ein großer Teil NRTI-vortherapierter Patienten in die Analyse einbezogen wurde. dauert es seine Zeit. oft erst nach der Manifestation von AIDS. Allerdings zeigte sich. Es ist denkbar. Es leuchtet ein: Wo einmal Wüste war.000 Kopien/ml) erhöht. ist aber für das virologische Ansprechen entscheidend (Le Moing 2002.000 Kopien/ml waren meist keine Unterschiede feststellbar. Pezzotti 2001. gerät später auch der virologische Erfolg einer Dreifachtherapie ins Wanken. Zweitens ist das relative Risiko für ein virologisches Versagen oft nur bei massiver Immunsuppression (unter 50 CD4-Zellen/µl) oder sehr hoher Viruslast (über 100. dass ein Patient. Eine vorherige NRTI-Therapie war in vielen Kohorten ein Risikofaktor für virologisches Therapieversagen (Chaisson 2000. um nach vier Jahren nicht 500 CD4-Zellen/µl zu erreichen (Kaufmann 2005). Lange 2002). Eine NRTI-Vorbehandlung ist heute eine Rarität. das Niveau aber kontinuierlich schlechter bleibt. Ein später Start kann auch zur Folge haben. zudem sind moderne ART-Regime so effektiv. der bereits mit noch guten CD4-Zellen Rat bei einem HIV-Behandler sucht und schließlich nach längerer Überlegung eine Therapie beginnt. Thymusgröße bzw. Le Moing 2002).

Kitahata MM. Cozzi-Lepri A. 362: 679-686. Phillips A. Costagliola D. J Infect Dis 1999. et al. et al. CD4 lymphocyte percentage predicts disease progression in HIV-infected patients initiating HAART with CD4 lymphocyte counts >350 lymphocytes/mm3. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA panel. 181:872-880. Factors associated with maintenance of long-term plasma HIV virus RNA suppression. Emery S and the SMART Study Group and INSIGHT.277:1962-9. Furrer H. Phillips AN. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. May M. et al. Deloria-Knoll M. Yamashita TE. Phillips AN. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. 138:620-6. Pezzotti P. Sabin C. Palella FJ Jr. May M. AIDS 1998. Kaufmann GR. J Infect Dis 2000.46:607-15. 37:951-8. Abstract 769. 15th CROI 2008. Neumann AU. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. et al. 180:530-3. 13th CROI 2006. and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/uL in HIV type 1infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. AIDS 2004. Characteristics. Ann Intern Med 2003. Nat Med 1998. AIDS 2002. Gilson R. Gompels M. Munoz A. . Buchacz K. Garcia F. AIDS 2004. Clin Infect Dis 2003. May MT. et al. Response to HAART according to duration of HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001. et al. et al. Sterne JA. Sabin C. Staszewski S. et al. 140:578-9. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1997. Hanson DL. Neurological complications of HIV infection. et al. Le Moing V. CID 2005. JAMA 2001. Lederman MM. McArthur JC. 18:51-8. et al. Association of initial CD4 cell count and viral load with response to HAART. 286:2560-7. 18:2029-2038. uninterrupted ART is associated with improved outcomes and fewer toxicities in the HIV Outpatient Study (HOPS). 284:3128–29. Ann Intern Med 2004. Medvik K. et al. Chaisson RE. AIDS 2001. Sydney. Rate of AIDS diseases or death in HIV-infected antiretroviral therapy-naive individuals with high CD4 cell count. Holmberg SD. Perturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. Raffanti S. Lyles RH. et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load.186 ART derzeit nur: Warum geht dann das AIDS-Risiko mit steigenden CD4-Zellen so deutlich und so rasch zurück? So schlecht scheint das Unkraut dann doch nicht zu sein. 41:361-72. 37: 702-7. Chene G. Wood KC. Prognostic importance of initial response in HIV-1 infected patients starting potent antiretroviral therapy: analysis of prospective studies. Abraham AG. JAMA 2000. Sobel A. Lancet Neurol 2005. 4: 215-21. Long-Term CD4+ T-Cell Response to Highly Active Antiretroviral Therapy According to Baseline CD4+ T-Cell Count. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. Ledergerber B. Staszewski S. Kousignian I. Antela A. Obee EM. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Grabar S. De Lazzari E. Cohn DL. 192:950-7. Early. Phillips AN. et al. 1997. 16:21-9. Moore RD. J AIDS 2004. Abstract WEPEB018. et al. Clin Immunol 2002. a rationale for a trial to examine early treatment of HIV disease. 4:543-55. et al. Sterne JA. sobald die CD4-Zellen auf über 200/µl angestiegen sind? Die klinischen Beobachtungen sprechen – zumindest kurzfristig – eine andere Sprache. Nath A. Phillips A. Lancet 2003. Hamburger ME. Importance of baseline prognostic factors with increasing time since initiation of highly active antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohorts of HIV-1-infected patients. Palella FJ Jr. et al.21:1717-21. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Baseline CD4+ cell count. Chene G. et al. Hulgan T. 4th IAS 2007. Lundgren JD. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Mocroft A. Gazzard B. Abstract 343. J Acquir Immune Defic Syndr 2001. Ann Intern Med. Weber R. Casado JL. Moorman AC. Street JC. Armon C. 36:702-713. J Infect Dis 2005. Kheshti A. HIV survival benefit associated with earlier antiviral therapy. 126:946-954. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. Pappagallo M. AIDS 2000. Kelleher D. Kereveur A. Lichtenstein K. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Carpenter CC. Plana M. Phillips AN. AIDS 2007. Sterne JA. Hammer SM. Lange CG. et al. Gange SJ. 28: 313-9. et al. AIDS 2007. N Engl J Med. The frequency and clinical implications of a discordant CD4 count and CD4 percentage. Clin Infect Dis 2003. Results from the French Hospital Database on HIV. 1997. CASCADE Collaboration. Chmiel JS. Predictors of long-term respones to protease inhibitor therapy in a cohort of HIV-infected patients. determinants. J AIDS 2007. Skowron G. 368: 451-8. 26:473-9. et al. Major clinical outcomes in patients not treated with antiretroviral therapy (ART) at baseline in SMART. Gorochov G. McKinnis R. Lancet 2006. Carrieri MP. Warum können sogar schwer immunsupprimierte Patienten relativ gefahrlos ihre Prophylaxen absetzen. Miller V. Giorgi JV. Fischl MA. et al. not viral load. Valdez H. Perez-Elias MJ. Munoz AM. When to begin HAART? Evidence supporting initiation of therapy at CD4+ lymphocyte counts <350 cells/uL. 14: 2635-42.21:1185-97. Boston. CD4 lymphocyte count as a predictor of the duration of HAART-induced suppression of HIV load. Literatur zum Therapiestart ART Cohort Collaboration. JAMA. correlates with virologic suppression induced by potent antiretroviral therapy. et al. et al. 2009 Apr 1. 12:F131-F135. Sabin C. d'Arminio Monforte A. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. Mellors JW. Brew BJ. Asaad R. 102:154-61. Phillips AN. Lederman MM. Keruly JC. Kaplan JE. Denver. 15:983-90.

The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. Wolbers M. 35:261-8. Bucher H. 15:2251-7. Chaisson RE.000 copies/mL or greater associated with mortality after the initiation of antiretroviral therapy? JAIDS 2005. 15th CROI 2008. 15th CROI 2008. et all. Delayed diagnosis of HIV infection and late initiation of ART in the Swiss HIV cohort study. HIV-1 RNA. When should HIV-1-infected persons initiate ART? Collaborative analysis of HIV cohort studies. Yip B.38:289-295. Why are baseline HIV RNA levels 100. Komarow L. CD4 T-lymphocytes. ACTG A5164. Moore RD. Munoz A. et al. et al.5. Hogg RS. Yamashita TE. Immediate vs deferred ART in the setting of acute AIDS-related opportunistic infection: final results of a randomized strategy trial. 15:735-46. J Acquir Immune Defic Syndr 2004. Wood E. 187 Sterne J and When to Start Consortium. and clinical response to HAART. Abstract 72LB. Boston. et al. Boston. Zolopa A. Montréal. AIDS 2001. Phair JP. Yip B. 16th CROI 2009. Wann mit ART anfangen? Sterling TR. Wood E. et al. Furrer H. Andersen J. Immunologic and virologic response to HAART in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS 2001. . Abstract 806. Hogg RS.

dass jeder therapienaive Patient an einer klinischen Studie teilnimmt. Tabelle 6. sind unten in diesem Kapitel aufgeführt. Primärtherapie Dutzende Kombinationen gleichwertig. den Goldstandard . zahllose weitere gelten als Alternativen. Für diese Patienten soll die Datenlage zusammengefasst werden. Nur so kann die antiretrovirale Therapie weiter verbessert werden. es können jedoch keine allgemeinen Empfehlungen ausgesprochen werden.1: Sinnvolle Kombinationen für die Primärtherapie – es besteht keine Rangfolge. nicht bei kardiovaskulärem Risiko ** Vorsicht bei Frauen im gebärfähigen Alter. kombiniert mit entweder einem geboosterten PI oder einem NNRTI. dass eine ART notwendig ist. Darüber hinaus sind selbstverständlich noch zahlreiche andere Kombinationen möglich und auch zugelassen. Mit welcher ART anfangen? Christian Hoffmann Ist erst einmal die Entscheidung getroffen. Diese sind zum Teil sicher nicht falsch und im Einzelfall oder im Rahmen von Optimierungsstudien auch vertretbar. die besser nicht verwendet werden sollten.188 ART 6. folgt die nächste Frage: Womit anfangen? Angesichts der mehr als zwei Dutzend Medikamente erscheint die Zahl theoretisch möglicher Kombinationen auf den ersten Blick unüberschaubar. Männer > 400/µl) wegen Hepatotoxizität **** überzeugende Daten nur in Kombination mit Efavirenz Primärtherapie praktisch – wichtige Regeln Die gängigen Primärtherapien bestehen aus jeweils zwei NRTIs.1 aufgeführt. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen sind mindestens 15 verschiedene Therapien „zu bevorzugen“.bzw. In Anbetracht dieser Situation ist es wünschenswert. Empfohlene Primärtherapien Aus unserer Sicht momentan (Stand März 2009) sinnvolle Primärtherapien sind in der Tabelle 6. NRTIs TDF + FTC ABC + 3TC* Alternativen: AZT + 3TC TDF + 3TC**** plus entweder NNRTI/PI Atazanavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Fosamprenavir/Ritonavir Lopinavir/Ritonavir Saquinavir/Ritonavir Efavirenz** Nevirapin*** * nur mit HLA-Typisierung. Doch mitunter sind Studien nicht möglich. Nach den meisten Leitlinien sind bei therapienaiven Patienten in der Erst. Problematische Primärtherapien. insbesondere Kinderwunsch (Teratogenität) *** Vorsicht bei hohen CD4-Zellen (Frauen > 250. Eine zwingende Überlegenheit einer spezifischen Kombination hat sich bislang nicht gezeigt.

aber auch die Bedürfnisse des Patienten sollten in die Entscheidung mit einfließen. Für sie eignen sich Once-Daily-Regime (Staszewski 2000) zusammen mit der Substitution als DOT (Directly Observed Therapy) oder DAART (Directly administered antiretroviral . Die Chance einer dauerhaften Virussuppression ist hier am größten. Begleiterkrankungen und Begleitmedikation. § Begleitmedikation (und Drogenkonsum) erfragen – sind relevante Interaktionen zu erwarten? § Begleiterkrankungen checken – was ist mit Leber (Hepatitis?). dass sie von nun an wahrscheinlich lebenslang behandelt werden. Falls der Patient Wert auf Once-Daily legt. Kein halbherziger Beginn! Im Zweifel lieber warten und Werte weiter kontrollieren. Praktische Tips für die erste Therapie § Der erste Schuss muss sitzen. zu deren Einnahme er imstande ist! Nicht auf theoretisch sinnvolleren Kombinationen beharren.und Nachteile (Nebenwirkungen!) verschiedener Kombinationen kann man durchaus offen besprechen – fast immer ist Zeit dafür. Adhärenz Kann der Patient selbstständig Medikamente einnehmen? Hat er verstanden. warum für ihn die spezielle Therapie ausgewählt wurde. h. schläft. § Möglichst nicht gleich bei der ersten Vorstellung Medikamente verschreiben. Kennt man den Patienten genug? Ist er motiviert? Kommt er überhaupt wieder? § Jedem Patienten nur die ART verschreiben. mehrfach am Tag Tabletten einzunehmen.6. Für die Patienten ist sie ein einschneidendes Ereignis: viele wissen. sozialen Situation realistisch? Wie regelmäßig lebt. dass eine Primärtherapie von großer Bedeutung ist und gut vorbereitet werden will. Die Nervosität und Vorbehalte sind daher oft groß. Bei der Wahl der Primärherapie spielen deshalb neben der antiviralen Potenz und Verträglichkeit viele Dinge eine Rolle. ob der Patient für eine klinische Studie in Frage kommt! Die Patienten dazu ermutigen! Was vorab geklärt werden sollte Einnahmemodalitäten. isst er? Für Drogenabhängige ist es oft realitätsfern. Niere? § Alle Medikamente am gleichen Tag beginnen – kein mono. § Vor.oder duotherapeutisches "Einschleichen"! § Rechtzeitig prüfen. § Die Toxizitätsprofile sollten sich möglichst nicht überschneiden – nie mehrere allergene Substanzen gleichzeitig einsetzen. Individuelle Compliance. Mit welcher ART anfangen? 189 gibt es nicht. d. ist dies zu berücksichtigen. § Die Primärtherapie sollte maximal zweimal am Tag eingenommen werden. dass er die ART dauerhaft nehmen muss? Was ist angesichts der beruflichen. Jeder Patient darf erfahren. die Viruslast muss unter die Nachweisgrenze – und zwar spätestens nach 3-6 Monaten! § Sich Zeit nehmen – der Patient muss bereit sein für die ART. Man sollte sich bewusst sein.

um der Resistenzentwicklung vorzubeugen. über deren Ursache bzw. Begleiterkrankungen Vor Therapiebeginn müssen Begleiterkrankungen abgeklärt werden (genaue Befragung. Es ist wichtig. .190 ART therapy). schwindet der Vorteil (Smith-Rohrberg 2009). Vorsicht bei Nierenerkrankungen mit Tenofovir oder Indinavir! Bei Pankreatitis oder Polyneuropathien sind DDI und D4T kontraindiziert. Untersuchung).ist der Patient wieder sich selbst überlassen. sie haben in der Primärtherapie aber ohnehin nichts mehr zu suchen. all dies vorweg anzusprechen (gut geeignet: Farbtafeln wie der KISDrugfinder). sondern um Jahre. Durch DAART lässt sich das Ansprechen wahrscheinlich deutlich verbessern (Altice 2007. Beispiele: Einem Patienten mit Diarrhoen sollte man eher kein Fosamprenavir oder Lopinavir geben. Nach Auffassung namhafter Experten sollte Abacavir trotz dieser offenen Fragen bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko vermieden werden (Reiss 2009). Eine Studie an über 1. Studien wie FIRST haben gezeigt. ist das Risiko irreversibler Resistenzen relativ gering. Das Risiko einer schweren Hepatotoxizität unter Nevirapin oder Ritonavir ist dann erhöht (Den Brinker 2000. Patienten sind heute anspruchsvoller als früher. Kausalität aktuell nur spekuliert werden kann (Sabin 2008. sollten zwei HBV-wirksame Medikamente in die ART integriert werden. Sulkowski 2000). Ihre Kenntnis ist wichtig für die weitere Auswahl der Medikamente (siehe Tabelle 6. Lundgren 2009). Wenn die ART dann nicht korrekt eingenommen oder unterbrochen wird. dass das ResistenzRisiko unter NNRTIs im Gegensatz zu geboosterten PIs bei schlechter Adhärenz deutlich steigt (Gardner 2008). Für viele Patienten sind Pillenzahl oder Auflagen bei der Nahrungsaufnahme entscheidend. bei vorab erkennbaren Adhärenz-Problemen mit einem geboosterten PI anzufangen. Pillen zu bestimmten Zeiten zu fettreicher Nahrung einnehmen zu müssen. Maru 2009). Bei einer HBV-Koinfektion sollte man die HBV-Wirkung von 3TC oder FTC (nicht gleichzeitig!) und Tenofovir nutzen. chronische Hepatitiden sollten beachtet werden. Auch Lebererkrankungen bzw. allerdings wohl nur so lange. wahrscheinlich sogar Jahrzehnte. Zu beachten ist bei Patienten mit AdhärenzProblemen. Sogar Größe oder Konsistenz der Pillen können ein Problem sein. Ein (noch nicht insulinpflichtiger) Diabetes mellitus kann durch PIs erst insulinpflichtig werden. Deshalb kann es sinnvoll sein. Die Bandbreite der empfohlenen Primärtherapien reicht von 2 bis 7 Pillen pro Tag (Cave: die Kombi-Tablette Atripla® mit einer Pille pro Tag ist nicht uneingeschränkt für die Primärtherapie zugelassen).000 Patienten fand allerdings keinen Unterschied zwischen Lopinavir/r und einem ungeboosterten PI wie Nelfinavir bei HCV-Koinfektion (Sulkowski 2004). Für einige Patienten ist es inakzeptabel.2). Alternativen gibt es genug. Zu Recht. Neu sind Berichte zu einer vermehrten Inzidenz von Myokardinfarkten unter Abacavir und DDI. Obgleich die Datenlage noch nicht eindeutig ist. dass gerade bei den einfach einzunehmenden NNRTIs die Resistenzbarriere niedrig ist. Auch bei geboosterten PIs ist bei Hepatitis Vorsicht geboten. wie auch direkt verabreicht wird . Mag dies auf den ersten Blick auch übertrieben erscheinen: es geht nicht um eine Therapie über Wochen oder ein paar Monate. Die ART muss sich deshalb möglichst perfekt in den Lebensalltag einpassen.

geboosterten PIs NNRTIs. andere ZNS-Erkrankungen Vorsicht mit Nevirapin. FTC.6. in der die Interaktionen von ART und Statinen untersucht wurden. Darmerkrankungen Diabetes mellitus Myokardinfarkt Nierenerkrankungen Pankreatitis Polyneuropathie Psychosen. bei denen man auf den ersten Blick keine Probleme vermutet hätte. Abacavir. Tadalafil) hat ihre Gefahren. Es gibt inzwischen zahlreiche Berichte schwerer Rhabdomyolysen unter Simvastatin bzw. Ritonavir senkt die Spiegel deutlich (Llibre 2002). Unter Ergotamin und Ritonavir ist ein Todesfall beschrieben (Pardo 2003). evtl. Wie groß der Forschungsbedarf auf diesem Gebiet ist. Lopinavir oder Nelfinavir (Hare 2002. bei denen man mit bestimmten Substanzen vorsichtig sein sollte. können ungünstig sein: So können die Plasmaspiegel von Saquinavir durch die gleichzeitige Einnahme von Knoblauchkapseln um rund die Hälfte reduziert werden (Piscitelli 2002). Dazu ist oft nur wenig bekannt. Selbst eine scheinbar harmlose Substanz wie Vitamin C kann die Indinavir-Spiegel signifikant senken (Slain 2005). Prokinetika und Sedativa/Hypnotika. Auch Marcumar kann ein Problem sein. Ritonavir AZT. Zu unterscheiden sind Interaktionen der antiretroviralen Substanzen untereinander und Interaktionen mit einer möglichen Begleitmedikation (siehe Kapitel Interaktionen). Saquinavir die Plasmaspiegel von Simvastatin um 3. Selbst Präparate. Zahlreiche Substanzen sollten mit ART nicht kombiniert werden. Substitution Anämie Arterieller Hypertonus Chronische Diarrhoen. DDI. Auch die gleichzeitige Gabe von ART und PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil. Nelfinavir PIs PIs. weil es zu unkalkulierbaren Interaktionen kommen kann. Tenofovir!) Nevirapin. Bei Messungen an gesunden Probanden erhöhten sich bei gleichzeitiger Gabe von Ritonavir bzw. mag eine Studie verdeutlichen. Mah 2004. (evtl. Vardenafil. geboosterten PIs (dagegen günstig: 3TC. Schmidt 2007). . günstig: Nevirapin) Tenofovir. Atorvastatin und PIs wie Atazanavir. Typische weitere „Problem“-Medikamente sind außerdem Migränemittel. DDI Efavirenz Interaktionen mit Medikamenten und Drogen Interaktionen spielen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Auswahl der Kombination. Indinavir DDI D4T. Mit welcher ART anfangen? 191 Tabelle 6.059 % (Fichtenbaum 2002).2: Begleiterkrankungen. siehe das Kapitel Sexuelle Dysfunktion). Die Hinweise sind nicht als absolute Kontraindikationen zu verstehen und gelten selbstverständlich nicht nur für Primärtherapien Erkrankung Replikative Hepatitis B Replikative Hepatitis C Aktiver Drogenkonsum. Dazu zählen übrigens auch bestimmte Kontrazeptiva. Fosamprenavir. auch 3TC Indinavir Lopinavir.

Für Substituierte kann sich zum Beispiel mit Nevirapin und Efavirenz der Bedarf an Methadon deutlich erhöhen. Marihuana und THC haben wahrscheinlich nur geringe Interaktionspotentiale (Kosel 2002). Zu Vorteilen und Problemen der drei zugelassenen Strategien siehe Tabelle 6. Viele finden sich im Medikamenten-Teil und im Kapitel Interaktionen. nach Möglichkeit auch AZT und D4T.192 ART Drogen oder Alkohol können auch mit antiretroviralen Substanzen interagieren (Reviews: Neuman 2006. Dies gilt in schwächerem Maße auch für Ritonavir und Nelfinavir. Ein dritter NRTI (Triple-Nuke) wird nur noch in Ausnahmefällen eingesetzt. bei einem Arzneimittelexanthem das auslösende Agens zweifelsfrei zu identifizieren. Fosamprenavir). Arzt und Patient sind daher gut beraten. Für Lopinavir ist die Datenlage uneinheitlich. An dieser Stelle kann nicht auf jede Substanz hingewiesen werden. Ansonsten kann es schwer werden. neurotoxisch (Chana 2006). wenn gleichzeitig eine antiinfektiöse Prophylaxe mit Cotrimoxazol oder anderen Sulfonamiden erforderlich geworden ist. Efavirenz. Ketaminen oder LSD (Übersicht in: Antoniou 2002). sollte man mit AZT vorsichtig sein. Abacavir (und evtl. Harrington 1999. Auf diese antiretroviralen Substanzen sollte zugunsten einer „ungestörten“ Prophylaxe besser verzichtet werden. Der ART-Beginn ist immer auch eine gute Gelegenheit. Bei potentiell nephrotoxischen Substanzen ist vor allem bei Tenofovir und Indinavir Vorsicht geboten. Welche Substanzklassen verwenden? Derzeit gängige Primärtherapien enthalten zwei NRTIs plus entweder einen PI oder einen NNRTI. sich vor Therapiebeginn auch offen über Drogen zu unterhalten. Allerdings empfiehlt es sich. Das Gleiche gilt für Dapson und Cotrimoxazol. Bei einer Hepatitis C-Behandlung mit Interferon und Ribavirin ist DDI unbedingt zu vermeiden.3. Additive Toxizitäten Auch additive Toxizitäten sollten bei der Auswahl der Therapie berücksichtigt werden. Insbesondere Ritonavir inhibiert den Metabolismus von Amphetaminen (Speed oder MDMA/Ecstasy). Maas 2006). Obgleich die Auswahl mit Integrasehemmern und (wahrscheinlich auch) CCR5-Antagonisten in Zukunft sicher noch größer werden wird: alle anderen Kombinationen sind derzeit (März 2009) außerhalb von Studien nicht gerechtfertigt oder zugelassen. . MDMA/Ecstasy oder dem gern als Freizeitdroge verwendeten Narkotikum Gammahydroxybutyrat (Samsonit® oder „Liquid Ecstasy“) publiziert (Henry 1998. Andere Interaktionen haben noch weitaus gefährlichere Konsequenzen. immer auch in die Packungsbeilage zu schauen. aber auch hier können Dosisanpassungen erforderlich werden. Amphetamine sind bei HIV-Patienten offenbar besonders schädlich bzw. Dazu zählen Nevirapin. über die bestehende Medikation nachzudenken. Beide Strategien senken das AIDS-Risiko etwa gleich deutlich (Olsen 2005). Ungünstig sind schließlich in der Primärtherapie potentiell allergene Substanzen. Sind gleichzeitig myelotoxische Substanzen (Valganciclovir!) notwendig. So wurden mehrere Todesfälle nach gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir und Amphetaminen bzw. Hales 2000). schließlich hat man die Wahl.

keine Langzeitdaten ê Evtl. ein dritter Arm erhielt eine NRTI-freie Therapie aus Lopinavir/r und Efavirenz. bei hoher Viruslast und v. Nach 96 Wochen waren immerhin 12 % mehr mit EFV+NRTIs unter 50 Kopien/ml als unter LPV/r+NRTIs. Dyslipidämie bei den meisten PIs 2 NRTIs + NNRTI é gleichwertige.6. NVP) nötig. Mit welcher ART anfangen? 193 Studien.a. Zellen/µl 241 285 268 * definiert als Viruslast > 200 Kopien/ml oder Abfall < 1 Logstufe nach 32 Wochen oder Änderung der Therapie aufgrund von Nebenwirkungen Obwohl unter EFV+NRTIs virologisches Versagen seltener war: wenn die ART versagte. teilweise strenge Einnahmevorschriften. Tabelle 6. In dieser dreiarmigen Studie erhielten 753 therapienaive Patienten zu zwei frei wählbaren NRTIs (meist 3TC plus AZT. sogar bessere VL-Suppression als mit PI é geringe Pillenzahl. häufig Allergien Triple-Nuke (selten) é geringe Pillenzahl. zudem stiegen die CD4-Zellen unter LPV/r stärker an. bei TDF-haltiger Triple-NukeTherapie ê Once Daily mit AZT nicht möglich ê keine klinischen Endpunkte. so dass die Aussagekraft begrenzt ist. waren Resistenzen häufiger als in den LPV/r-Armen. Die meisten der dort getesteten Kombinationen werden außerdem nicht mehr verwendet. Tabelle 6. weitere Optionen dann beschränkt ê Langzeittoxizitäten. einfache Dosierung é bewahrt Optionen é wenig Interaktionen ê weniger wirksam. in denen diese Strategien direkt miteinander verglichen wurden. niedrige Resistenzbarriere ê am Anfang enges Monitoring (v. dass NNRTIs möglicherweise etwas effektiver als geboosterte PIs. Dies gilt zum Beispiel für die Atlantic-Studie (van Leeuwen 2003) oder die CLASS-Studie (Bartlett 2004). weil sie etwas besser vertragen . Once Daily meist nicht zugelassen ê häufig Interaktionen ê Kreuzresistenzen bei einigen PIs. TDF oder D4T-XR) entweder Lopinavir/r oder Efavirenz.a. aber auch einige andere (Gerstoft 2003). erhöhte mitochondriale Toxizität bei drei NRTIs In ACTG 5142 wurde mit Lopinavir/r ein geboosterter PI gegen den NNRTI Efavirenz randomisiert (Riddler 2008). So zeigte ACTG 5142. evtl.3: Vorteile und Nachteile bei der Auswahl der Substanzklassen 2 NRTIs + PI é umfangreiche Daten zu klinischen Endpunkten und zu deutlich immunsupprimierten Patienten é Langzeitergebnisse gut é hohe genetische Resistenz-Barriere ê höhere Pillenzahl. gibt es nur wenige. Lipodystrophie. Once Daily möglich é lässt Optionen für PIs offen ê klinischer Effekt nicht eindeutig bewiesen (nur Surrogatmarker-Studien) ê wenig Daten bei massiver Immunsuppression ê sehr schnell auftretende komplette Kreuzresistenz.4: ACTG 5142 – wesentliche Ergebnisse nach 96 Wochen (Riddler 2008) Arm EFV + 2 NRTIs LPV/r + 2 NRTIs EFV + LPV/r Kein Therapieversagen* 76 % 67 % 73 % Fortsetzung der Therapie 60 % 54 % 61 % < 50 (< 200) Kopien/ml 89 % (93 %) 77 % (86 %) 83 % (92 %) CD4-Anstieg.

Auch die Nebenwirkungsraten unterschieden sich erheblich. lagen die Erfolgsraten (Viruslast in der ITT-Analyse nach 48 Wochen unter 50 Kopien/ml) zwischen 37 und 77 % wohlgemerkt bei therapienaiven Patienten.5: Resistenzen unter NNRTI. p=0.B. Warnen kann man hierbei nur vor Quervergleichen zwischen verschiedenen Studien („cross trial comparisons“). Dies galt sowohl für die NRTI-Schlüsselmutationen wie M184 und K65R. Tabelle 6. Zwei NRTIs plus ein NNRTI 2.01 < 0.0 (46-60) PIs 21.194 ART werden.001 0. Substanz (NNRTI oder PI) 35. Heterogene Patientenpopulationen und Studiendesigns (z.9 % .6. Once-Daily-Kombinationen 5. die vermieden werden sollten .5). in denen 2.4 %.6) 5.4-9. Problematische Primärtherapien. unter ein und der selben Kombination. „Quadruple-Nuke“) 4.8) 0 (0-3. Experimentelle Kombinationen („Nuke Sparing“. aber auch für Resistenzmutationen gegenüber NNRTI oder PI.001 So bleiben Pros und Contras für einzelne Strategien – die Kontroverse um die beste Primärtherapie dauert an. intensivere Ansätze) 6.4 % .940 Patienten analysiert (Gupta 2008. siehe Tabelle 6. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer 3. Zu ähnlichen Ergebnissen kam mit FIRST auch eine andere Studie (Gardner 2008). In einer systematischen Auswertung von 10 großen randomisierten Studien. bei denen in Kürze erste Daten zu erwarten sein werden.2) P < 0. Alle Patienten erhielten entweder einen NNRTI oder einen geboosterten PI.1 %). nämlich unter NNRTIs in 4. darunter ARTEN (Nevirapin gegen Atazanavir/r) oder ACTG 5202 (Efavirenz gegen Atazanavir/r). aber auch Therapie-Erfahrung der Behandler oder Adhärenz tragen zu solchen Unterschieden bei (Hoffmann 2007). Dazu zählen: 1. Definition des Therapieversagens). Virologisches Versagen fand sich gleich häufig.341 therapienaive Patienten mit AZT+3TC+Efavirenz behandelt worden waren.0 (14.9 % (3. Im Folgenden werden verschiedene Strategien in der Primärtherapie genauer besprochen.3-41. Wesentliche Unterschiede zeigten sich dagegen bei den Patienten mit virologischem Versagen.9) 53. Resistenzen treten allerdings rascher auf als unter PIs. alle Patienten zudem 3TC oder FTC.50) unter PIs.3 % (4.bzw.9 (0-6. um die Effektivität einer bestimmten ART herauszustellen („wir haben als einzige in unserer Studie über 90 % Ansprechraten erzielt“). Mutationen wurden signifikant häufiger unter NNRTIs beobachtet. Drei oder vier NRTIs („Triple-Nuke“. Neben ACTG 5142 (siehe oben) laufen derzeit einige größere Studien. verglichen mit 5.4-28. bei denen eine genotypische Resistenztestung gelang. Diese werden als Marketing-Strategie gerne den Behandlern vorlegt. PI-haltiger Primärtherapie (Gupta 2008) NNRTIs M184V K65R Resistenz gegenüber 3.6. In einer systematischen Auswertung wurden insgesamt 20 Studien mit 7.6 %) 0.3 (29.3 (2.

Und. Überzeugende Langzeitdaten über 6 Jahre liegen vor (Cassetti 2007). Amprenavir/r oder Triple-Nuke als überlegen erwiesen (Staszewski 1999. jeweils kombiniert mit D4T+3TC.. dass…keine Virusstämme mit Mutationen vorhanden waren. aus der sich theoretisch ein Nachteil bei hochvirämischen Patienten ergeben könnte – bewiesen wurde dies bislang jedoch von keiner Studie. Nevirapin sollte nicht einmal pro Tag gegeben werden: In der DaufinStudie wurde unter TDF+3TC+Nevirapin OD vermehrt Therapieversagen beobachtet (Rey 2009). Mitte des Jahres werden Ergebnisse erwartet. Angesichts der beachtlichen Kosten und möglicher Regresse sollte man die sicherlich gut gemeinte. Vorsicht ist bei immunkompetenten Patienten geboten. Riddler 2008). allerdings deutlich weniger toxisch (Gallant 2004). Nachteile der NNRTIs sind zudem die raschen Kreuzresistenzen. Gulick 2004.auf < 50 Kopien/ml…für einen Zeitraum von mehr als drei Monaten“. In zahlreichen randomisierten Studien schnitten die NNRTIs gut ab: So haben sich Efavirenz-basierte Therapien gegenüber Indinavir. Seit kurzem gibt es sie als Atripla® in einer einzigen Tablette. hinsichtlich der Wirksamkeit keine entscheidenden Unterschiede (van Leth 2004). Neuere Studien wie ACTG 5142 oder FIRST scheinen die Überlegenheit der NNRTIs noch zu untermauern (MacArthur 2006. in der 7/8 Patienten mit hoher Viruslast zu Therapiebeginn ein Therapieversagen zeigten (Towner 2004). weiter: „es muss bekannt sein. aber weltfremde Indikationsbeschränkung beachten. Mit welcher ART anfangen? 195 1. ist die Zulassung von Atripla® in lupenreinem Bürokraten-Deutsch beschränkt auf Patienten "mit einer Virussuppression. Momentan wird die Kombination in der großen ARTEN-Studie gegen TDF+FTC+Atazanavir/r getestet. Vorteile sind zudem eine niedrige Pillenzahl und die gute Verträglichkeit. In der 934-Studie war sie effektiver. Zwei NRTIs plus ein NNRTI NNRTI-haltige Regime sind in ihrer antiviralen Potenz den PI-Kombinationen mindestens gleichwertig und vermutlich sogar besser. Das galt auch für eine andere kleine Studie aus den USA. TDF+FTC plus Nevirapin: Wird als gut verträgliche Alternative mit geringer Langzeittoxizität häufig verwendet. TDF+FTC plus Efavirenz: ist derzeit eine der meistverwendeten Kombinationen. Nevirapinbasierte Therapien waren mindestens gleichwertig mit Nelfinavir. Eine kleine italienische Studie fand eine erhöhte Rate an Resistenzen (Lapadula 2008). Arribas 2008). zumal TDF+FTC (als Truvada®) und Efavirenz (Sustiva®) einzeln lediglich eine Pille mehr pro Tag bedeuten. Robbins 2003. allerdings gibt es weniger Daten als zu Efavirenz.6. Bartlett 2004). In der 2NNStudie gab es zwischen Efavirenz und Nevirapin. Die Kombination wird allerdings selten verwendet. Im Gegensatz zu den PIs gibt es allerdings keine Studien zu klinischen Endpunkten.. Indinavir und besser als Triple-Nuke (Podzamczer 2002. da für TDF+3TC im Gegensatz zu TDF+FTC(+Efavirenz) keine . TDF+3TC plus Efavirenz: In der doppelblind randomisierten 903-Studie war diese Kombination virologisch so effektiv wie D4T+3TC+Efavirenz. Nelfinavir. die zu signifikanten Resistenzen gegen einen der drei Bestandteile von Atripla® führen“. Bei Efavirenz sind die ZNS-Störungen und die Teratogenität zu erwähnen. Nicht selten sind Allergien. weil verträglicher als AZT+3TC+Efavirenz (Gallant 2006. Obgleich die Bioequivalenz mit den Einzelsubstanzen gezeigt wurde (Mathias 2006). Nevirapin muss eingeschlichen werden. van Leeuwen 2003).

Ein immer wichtigeres Argument gegen diese Kombinationen ist neben der Langzeittoxizität auch die Tatsache. Zu ABC+3TC+Nevirapin gibt es dagegen kaum Daten: da sowohl Abacavir als auch Nevirapin nicht selten allergische Reaktionen verursachen. AZT+3TC plus Efavirenz oder Nevirapin: diese Regime zählten lange zu den am häufigsten verwendeten Kombinationen und sind in vielen Meilenstein-Studien untersucht worden (006. Cameron 1998. 2. Nachteile PI-haltiger Primärtherapien sind die etwas höheren Pillenzahlen und häufig auch gastrointestinale Nebenwirkungen – beides erschwert die Compliance. war diese Kombination bislang eher als ungünstig eingestuft worden. ABC+3TC plus Efavirenz (oder Nevirapin): Nach Einführung der HLATypisierung. die bei der Auswahl eine Rolle spielen könnten DRV/r Pillenzahl/Tag Einmalgabe täglich? Einnahme mit Mahlzeit? Kühle Lagerung nötig? Wichtigste Nebenwirkung Hauptstudie 3 ja egal ja LPV/r 4 nein (USA ja) egal nein ATV/r 2 ja ja ja SQV/r 6 nein ja ja FPV/r 4 nein (USA ja) egal ja Diarrhoen (mild) ARTEMIS Diarrhoen Diverse Hyperbilirubi n. vor allem bei hochvirämischen AIDS-Patienten. Zwei NRTIs plus ein Proteasehemmer Diese Kombination ist die einzige Dreifachkombination. darunter CNA30024 (DeJesus 2004). Bei der Auswahl geben oft nur Kleinigkeiten den Ausschlag. deren Effekt in randomisierten Studien mit klinischen Endpunkten nachgewiesen wurde (Hammer 1997.. 3TC statt FTC zu nehmen. 934). Zu beachten sind Nebenwirkungen in den ersten Wochen. durch die eine Abacavir-HSR sicher vermieden werden kann. ZODIAC (Moyle 2004) und ABCDE (Podzamczer 2006). Angesichts der hohen Resistenzbarriere bzw. die meist auf AZT zurückzuführen sind. siehe dazu auch die folgende Tabelle. 5095. ACTG 384. Vor allem ABC+3TC+Efavirenz sind bereits in vielen großen randomisierten Studien erfolgreich getestet worden. In der 934-Studie traten zum Teil erhebliche Anämien und gastrointestinale Probleme auf. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko sollte mit Abacavir vorsichtig umgegangen werden (Reiss 2009). Arribas 2008). die klinisch oft nur schlecht voneinander unterscheidbar sind.196 ART Kombinationspräparate verfügbar sind und es keinen rationalen Grund gibt. Icterus CASTLE Diarrhoen (mild) GEMINI Diarrhoen KLEAN . Combine. ist diese Kombination ebenfalls eine Option für die Primärtherapie. die Wirkung von AZT+3TC wurde dadurch gegenüber TDF+FTC deutlich kompromittiert (Gallant 2006. dass AZT zweimal täglich eingenommen werden muss – Once-Daily ist nicht möglich. Tabelle 6.6: Gängige PIs und einige Aspekte. Stellbrink 2000). Mit der HLA-Typisierung könnte sich dies ändern. Robustheit geboosterter PIs gegenüber viralen Resistenzen favorisieren viele Experten diese Kombinationen auch heute noch als Primärtherapie.

und zwar auch nicht hinsichtlich der Verträglichkeit: Diarrhoen oder Cholesterinerhöhungen waren nicht seltener (Eron 2006). Für TDF+FTC+Lopinavir/r gibt es mehr Daten. In der relativ kleinen GEMINI-Studie war Saquinavir/r bei einem Backbone aus TDF+FTC allerdings nicht schlechter als Lopinavir/r (Walmsley 2009). Ein klares Argument für diese Kombination und gegen andere fehlt derzeit. wird allgemein die Boosterung mit Ritonavir empfohlen. die sich nicht selten als zwar harmloser. dass sie einmal am Tag gegeben werden kann. Die Daten zur Gleichwertigkeit sind allerdings etwas widersprüchlich. In den USA ist Lopinavir/r bei unbehandelten Patienten seit 2005 für die Einmalgabe zugelassen. dass Saquinavir/r in vielen Leitlinien zumindest wieder als Alternative gilt. In ALERT war Fosamprenavir/r etwa so effektiv wie Atazanavir/r. Wesentlicher Nachteil wie bei allen geboosterten PIs: Ritonavir muss in den Kühlschrank.6. TDF+FTC plus Saquinavir/r: Saquinavir war (damals kombiniert mit AZT+DDC) der erste PI. Zu AZT-Backbones gibt es mehr Daten als zu TDF-haltigen. Ein weiterer Vorteil dieser Kombination ist. In Europa ist die Einmalgabe bislang nicht zugelassen. In der CASTLE-Studie. In KLEAN waren keine Unterschiede gegenüber Lopinavir/r erkennbar. bei allerdings günstigeren Lipidprofilen und ansonsten vergleichbarer Verträglichkeit (Molina 2008). Hauptnachteil sind die Hyperbilirubinämien. Wesentliches Argument für die Kombination ist die niedrige Pillenzahl und das günstige Lipidprofil. Obgleich eine randomisierte Studie keine Unterschiede zwischen ungeboostertem und geboostertem Atazanavir zeigte (Malan 2008). Gathe 2009). Möglicherweise ist die Verträglichkeit (Diarrhoen. In den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen wurde es für die Primärtherapie sogar . war es virologisch Lopinavir gleichwertig. Rodriguez-French 2004). Einige ergaben eine vergleichbare Effektivität und Verträglichkeit (Molina 2007. dass es nicht gekühlt gelagert werden muss. bei einem Backbone aus TDF+FTC (Smith 2006). allerdings fand die HEAT-Studie keine relevanten Unterschiede zu ABC+3TC+Lopinavir/r (Smith 2008). Mildvan 2007). für den ein Überlebensvorteil gezeigt wurde (Stellbrink 2000). weshalb seit 2008 die erweiterte Zulassung von Darunavir für therapienaive Patienten besteht. Diese Daten führten dazu. in der Atazanavir/r gegen Lopinavir/r an 883 therapienaiven Patienten untersucht wurde. andere lieferten Hinweise für eine doch etwas schwächere Wirkung der Einmalgabe (Clumeck 2007. TDF+FTC plus Atazanavir/r: Wurde ebenfalls in 2008 nach der CASTLE-Studie für die Primärtherapie zugelassen. Die Effekte bleiben auch über 96 Wochen bestehen (Nelson 2009). Mit welcher ART anfangen? 197 Zu den gängigsten Kombinationen im einzelnen: TDF+FTC oder ABC+3TC plus Lopinavir/r: Galten und gelten in vielen Leitlinien lange als zu bevorzugende Kombinationen. ABC+3TC (oder TDF+FTC) plus Fosamprenavir/r: Hat sich in NEAT und SOLO als gut wirksam erwiesen (Gathe 2004. jedoch störender Icterus manifestieren. TDF+FTC plus Darunavir/r: War in der ARTEMIS-Studie mindestens so effektiv wie TDF+FTC plus Lopinavir/r. Wesentlicher Vorteil Lopinavirs gegenüber allen anderen geboosterten PIs ist der Umstand. obwohl sie wahrscheinlich auch gut funktioniert und dann wohl auch nur 100 mg Ritonavir reichen (Hicks 2009). Lipide) sogar etwas besser (Ortiz 2008).

allerdings haben reine Nuke-Therapien mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs inzwischen deutlich an Attraktivität verloren. Matheron 2003. Wichtigster Nachteil ist die im Gegensatz zu anderen PIs notwendige zwei mal tägliche Gabe und die relativ hohe Pillenzahl. doch spätestens seit ACTG 5095 gilt Trizivir ® nicht mehr als gleichberechtigte Primärtherapie (Gulick 2004). Bei Quadruple-Nuke scheint dies nicht der Fall zu sein. Elion 2006. wenig Interaktionen. MAC-Therapie. Marcumar) und niedriger Viruslast in Frage. Dies gilt auch für vorbehandelte Patienten. Über die Langzeittoxizität und – wirksamkeit ist zudem noch wenig bekannt. die ihre ART mit diesen Kombinationen „vereinfachen“ (Hoogewerf 2003. Kumar 2006). die Ergebnisse mit einigen TDF-haltigen Kombinationen sind miserabel.oder NNRTI-typischen Nebenwirkungen und die Tatsache. Gulick 2007. AZT+3TC+ABC+TDF: Einige Studien berichteten von niedrigen virologischen Versagerraten unter einer solchen Quadruple-Nuke-Therapie (Moyle 2006. Allerdings fehlen größere Studien. Quadruple-Nuke ist noch zu wenig erforscht. . um eine vergleichbare Wirkung mit einer divergenten Therapie zu zeigen. Zwar hielt Trizivir ® noch einigermaßen dem Vergleich mit ungeboosterten PIs (+ 2 NRTIs) wie Nelfinavir. AZT+3TC+TDF: Wir selbst machten retrospektiv gute Erfahrungen mit diesem Ansatz (Mauss 2005). Perez-Elias 2005). Gallant 2005. Fazit: Reine NRTI-Kombinationen sind in der Primärtherapie selten sinnvoll. In einer randomisierten Studie kam es überdies zu häufigen Abbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (Mallolas 2008). dass Triple-Nuke virologisch schwächer ist als divergente Kombinationen aus mehreren Substanzklassen. In bis zu 49 % droht ein frühes virologisches Therapieversagen. In dieser doppelblind randomisierten Studie war es eindeutig schwächer als AZT+3TC+Efavirenz. keine PI. Entscheidender Nachteil ist. Khanlou 2005). siehe auch Kapitel Resistenzen). Reine Nuke-Therapien kommen daher nur noch für Patienten mit interaktionsträchtiger Komedikation (Tuberkulostase. Als Erhaltungstherapie sind reine Nuke-Therapien allerdings noch nicht ganz vom Tisch (siehe folgende Kapitel). 3. Triple-Nuke ist schwächer als divergente Therapien. AZT+3TC+ABC: In einer Tablette Trizivir ® (zweimal täglich) als klassische Triple-Nuke-Therapie nicht so potent wie divergente Kombinationen. dass alle anderen Substanzklassen für später aufgespart werden. Drei oder vier NRTIs – „Triple-Nuke“ oder „Quadruple-Nuke“ Reine Nuke-Therapien haben Vorteile: Wenig Pillen. Atazanavir oder Indinavir stand (Staszewski 2001. wahrscheinlich aufgrund niedriger genetischer Resistenzbarrieren (Landman 2005).198 ART als als gleichberechtigt mit anderen PIs eingestuft. TDF+3TC+ABC/DDI: sollten vermieden werden (Jemsek 2004. Ferrer 2008). Allerdings war bislang keine Studie ausreichend gepowert. Diese Kombination wird daher kaum noch verwendet. Offenbar ist das Thymidin-Analogon AZT aufgrund der unterschiedlichen Resistenzpfade protektiv für Tenofovir-assoziierte Mutationen (Rey 2006.

können OD-Regime gerade bei diesen Patienten jedoch sehr hilfreich sein (Staszewski 2000. Mitty 2005+2006). In der ACTG 5073-Studie brachte eine DOT mit Lopinavir/r+FTC+D4T-XR allerdings keinen Vorteil. die Primärtherapie (PT) Handelsname Abk. nicht in Europa In den USA auch ungeboostert In den USA zugelassen. OD-Zulassung geplant Protease-Inhibitoren (PIs) ® Aptivus TPV/r ® Crixivan IDV/r ® Darunavir DRV/r ® Invirase 500 SQV/r ® Kaletra LPV/r ® Reyataz ATV/r ® Telzir FPV/r ® Viracept NFV Nein Nein Ja Evtl. Viele Daten. ist gleich ein ganzer Tag verloren. Once-Daily-Kombinationen Viele Medikamente sind für die einmal tägliche Gabe („Once Daily“. Mit welcher ART anfangen? 199 4. Möglicherweise sind ODRegime deshalb gerade bei Patienten mit schlechter Compliance problematisch. dass OD-Regime hinsichtlich der Resistenzentwicklung ungünstig sind.6. Tabelle 6. keine Zulassung PT ® Rescriptor DLV Nein Definitiv nicht möglich. keine Zulassung PT Wenig Daten Studien laufen In den USA zugelassen.. Substanz Once-Daily? Bemerkung Nukleosidische und Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) ® Emtriva FTC Ja ® Epivir 3TC Ja ® AZT Nein Definitiv nicht möglich Retrovir ® Videx DDI Ja Muss nüchtern genommen werden ® Viread TDF Ja ® D4T Nein D4T-XR kommt wohl nicht mehr Zerit ® Ziagen ABC Ja Non-Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) ® Intelence ETV Nein Definitiv nicht möglich. OD) zugelassen (siehe Tabelle 6. Wird die Einnahme vergessen. Integrase-Inhibitoren ® Celsentri MVC Nein ® Fuzeon T-20 Nein ® Isentress RAL Nein Kombinationspräparate ® Atripla TDF+FTC+EFV ® Combivir AZT+3TC ® Kivexa 3TC+ABC ® AZT+3TC+ABC Trizivir ® Truvada TDF+FTC Ja Nein Ja Nein Ja .7: ART-Zulassungen für Once-Daily (OD) bzw. nicht in Europa Kaum Daten Keine Zulassung in PT Definitiv nicht möglich. Ja Ja Ja Nein Wohl nicht möglich. Theoretisch wird von einigen Experten befürchtet. keine Zulassung PT Keine Zulassung in PT Eingeschränkte Zulassung in PT Definitiv nicht möglich wegen AZT Definitiv nicht möglich wegen AZT Entry-Inhibitoren. Sofern sie im Rahmen von DOT-Programmen (directly observed therapy) überwacht werden. die Einmalgabe täglich war zudem etwas weniger effektiv (Mildvan 2007). keine Zulassung PT ® Sustiva EFV Ja ® Viramune NVP Evtl.6).

Zwischen OD und BID scheint es keinen Unterschied zu geben. Gerade bei Berufstätigkeit mit wechselnden Einsatzzeiten oder unregelmäßiger Lebensführung kann es schwierig werden. die Medikamente pünktlich zu nehmen. Eine neuere Metaanalyse zeigte allerdings möglicherweise doch eine leichte Verbesserung der Compliance durch Once Daily (Parienti 2009). Zwar haben sich mit Integrase. „Nuke-Sparing“ Klassische ART-Regime enthalten als „Rückgrat“ jeweils zwei NRTIs („NukeBackbone“). die geboosterte PIs mit neuen Substanzen wie Raltegravir oder Maraviroc kombinieren. und so genannte Induktionstherapien. aber auch an der klassischen ART wird weiter geforscht. Daten liegen noch nicht vor. Dies ist vor allem historisch begründet: NRTIs waren die ersten Medikamente auf dem Markt. Dies kann bei vorbehandelten Patienten relevant sein (Elston 2004. Experimentelle Kombinationen Antiretrovirale Therapien müssen noch einfacher. vor allem bei geboosterten PIs. ist nicht geklärt. Nach unserer Erfahrung ist es ein größerer Schritt von drei auf zwei Gaben als von zwei auf eine. zweimal am Tag zu festen Zeitpunkten Medikamente einzunehmen.und Entry-Inhibitoren neue Optionen aufgetan. verträglicher und effektiver werden. und als die NNRTIs und PIs entwickelt wurden. Patienten auf ODRegime einzustellen. la Porte 2005).7). Darüber hinaus laufen derzeit einige Studien. Zwei Ansätzen galt bislang das größte Interesse: Kombinationen. Mit wachsendem Wissen um die mitochondriale Toxizität der NRTIs wird „Nuke-Sparing“. also intensive Kombinationen mit mehr als drei Substanzen oder aus drei Wirkstoffklassen. Fazit: Es besteht keineswegs eine zwingende Notwendigkeit. war die Gabe von zwei NRTIs als Standard etabliert. wenn die BIDRegime einfach sind und gut vertragen werden (Stone 2004). Allerdings sollten Patienten über die Möglichkeit informiert und der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden. 5. Einer Metaanalyse (Claxton 2001) zufolge ist die Compliance bei Once-Daily besser als bei einer dreimal oder viermal täglichen Gabe. dass es bei Once-Daily genauso darauf ankommt. Einige Studien an vorbehandelten Patienten haben Nuke-Sparing bereits mit Erfolg getestet (siehe Wann eine ART umstellen). So führte OD-Lopinavir in der 418-Studie zu mehr Diarrhoen als die zweimalige Gabe (Molina 2007). also der Verzicht auf NRTIs. Once-Daily hat aber nicht nur auf die Maximalspiegel einen Einfluß – die längeren Intervalle zwischen den Einnahmen haben auch zur Folge. und auch in der Salvage-Therapie werden Doppel-PI-Kombinationen untersucht. dass die Talspiegel sinken. Durch die höheren Maximalspiegel könnte außerdem die Verträglichkeit einiger Substanzen schlechter werden.200 ART Ob Once-Daily abseits solcher Programme die Compliance per se verbessert. Aber auch diese Patienten müssen wissen. auch in der Primärtherapie zunehmend untersucht (siehe Tabelle 6. die auf NRTIs verzichten (NukeSparing). . nicht jedoch als bei der Zweifachgabe („BID“ im englischen Sprachraum). Zu unterscheiden ist zwischen der divergenten Strategie aus einem NNRTI und einem geboosterten PI sowie der Doppel-PI-Strategie. dürfte aber in der Primärtherapie keine große Rolle spielen.

6. Mit welcher ART anfangen?

201

Aber in der Primärtherapie? Die bisherige Studienlage ist in der Tabelle 6.6 zusammen gefasst. Wie dort ersichtlich, sind die Studien bislang sehr klein. Die erste große Studie, die überzeugende Daten zu Nuke-Sparing brachte, war ACTG 5142 (Riddler 2008, siehe oben). Sie zeigte, dass eine Kombination aus Lopinavir/r und Efavirenz nicht schlechter ist als Lopinavir/r oder Efavirenz plus jeweils zwei NRTIs.
Tabelle 6.8: Nuke-Sparing bei therapienaiven und geringgradig vorbehandelten Patienten, prospektive Studien, jeweils Intention-to-treat-Analyse n (naiv) NNRTI + PI Staszewski 1999 Lopez-Cortes 2003 Stek 2003 Boyd 2003 Allavena 2005 Harris 2009 Ward 2006 Riddler 2008 Dual-PI Gisolf 2000 Hellinger 2005 Cameron 2005 Landman 2008 Landman 2008 Van der Lugt 2008 Ulbricht 2008 104 (104) SQV+RTV 20 (4)* 16 (16) 30 (30) 31 (31) 48 (48) 37 (37) SQV+LPV/r SQV+LPV/r FPV+ATV/r SQV+ATV/r SQV+LPV/r LPV/r+ATV (Prometheus) (PIN) (ACTG 384) (ANRS 127) (ANRS 127) (HIVNAT 019) (LORAN) 63 % nach 48 Wo (< 400) 70 % nach 48 Wo 63 % nach 48 Wo 47 % nach 24 Wo 42 % nach 24 Wo 39-69 % nach 24 Wo 41 % nach 24 Wo 148 (126)* EFV+IDV 42 (0)** 47 (na)* 61 (0)* 86 (65)* 14 (14) 63 (63) EFV+SQV/r EFV+IDV/r EFV+IDV/r EFV+LPV/r NVP+LPV/r EFV+ATV/r (EASIER) (HIVNAT 009) (BIKS) (CTN 177) (BMS 121) (ACTG 5142) (006-Studie) 47 % nach 48 Wo 71 % nach 52 Wo 53 % nach 48 Wo 69 % nach 96 Wo 73 % nach 48 Wo (< 400) 78 % nach 48 Wo 63 % nach 48 Wo 83 % nach 96 Wo Kombination (Studie) Anteil < 50 Kopien/ml

253 (253) EFV+LPV/r

*alle PI-naiv. **22/42 unter 50 Kopien/ml zum Switch-Zeitpunkt. na = nicht angegeben.

Randomisierte Studien abseits von ACTG 5142 und 006 gibt es bislang nur wenige. In EASIER erhielten die Patienten neben Indinavir/r und Efavirenz entweder D4T oder nicht. Nach 48 Wochen zeigten sich vergleichbare Effekte hinsichtlich der Surrogatmarker – D4T brachte keinen zusätzlichen Effekt. Allerdings war die Aussagekraft durch eine relativ hohe Abbruchrate gemindert (Stek 2003). Eine randomisierte Studie an afrikanischen Patienten ergab einen Nachteil von NukeSparing (verschiedene NNRTIs plus PIs) gegenüber Standard-Regimen (Duvivier 2008). Zwei kleine, randomisierte Studien fanden dagegen keine signifikanten Unterschiede (Harris 2005, Cameron 2005). Mehrere neuere Pilot-Studien zeigten für Doppel-PI-Strategien sehr schlechte Ansprechraten, weshalb zumindest dieser Ansatz wohl erst einmal nicht weiter verfolgt werden dürfte (Landman 2008, Ulbricht 2008, van der Lugt 2008). Unklar ist auch, ob Nebenwirkungen durch Nuke-Sparing tatsächlich reduziert werden. In HIVNAT009 wurde berichtet, dass sich die Lipoatrophie zurückbildet (Boyd 2005), in CTN 177 hatte Nuke-Sparing günstige Effekte auf das Laktat

202

ART

(Harris 2005). In ACTG 5142 war die Lipoatrophierate vermindert, die Verträglichkeit ansonsten jedoch nicht besser als unter konventionellen Regimen. Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008). Angesichts der aktuellen Datenlage ist es weiterhin zu früh, um Nuke-Sparing als gleichberechtigten Ansatz empfehlen zu können. Ändern könnte sich dies freilich mit den neuen Wirkstoffklassen der Integrasehemmer und der CCR5-Antagonisten. Auf diesem Gebiet tut sich derzeit viel, zahllose Studien laufen oder befinden sich in Planung: so wird Raltegravir nicht nur mit Lopinavir/r oder Atazanavir/r untersucht (u.a. PROGRESS-Studie, CCTG 589), sondern auch mit Darunavir/r bei therapienaiven Patienten getestet (RADAR). Auch Maraviroc und wohl auch Vicriviroc werden mit jeweils Atazanavir/r kombiniert (u.a. A4001078, P04875AM2). Ergebnisse zu diesen sehr interessanten Kombinationen werden allerdings noch etwas auf sich warten lassen. Monotherapien, alternierende Therapien Geht es noch einfacher? Im Sommer 2003 wurde ein avantgardistisches Konzept vorgestellt: Monotherapie mit geboosterten PIs. Angesichts der hohen Resistenzbarrieren geboosterter PIs war der Erfolg beachtlich (Gathe 2007). Allerdings sind meist doch niedrige Virämien messbar. So erreichten in der MONARK-Studie nach 48 Wochen nur 64 % (versus 75 % unter AZT+3TC+Lopinavir/r) eine Viruslast unter 50 Kopien/ml (Delfraissy 2008). Einem neuen Review zufolge sind Monotherapien eben doch etwas schwächer (Bierman 2009) und damit außerhalb von Studien nicht zu empfehlen. Angesichts der wachsenden Auswahl gut verträglicher Kombinationen fällt es ohnehin schwer, Argumente für die Monotherapie zu finden. Ein weiterer Ansatz sind alternierende Therapien. In der SWATCH-Studie wurden 161 Patienten auf D4T+DDI+Efavirenz oder AZT+3TC+Nelfinavir randomisiert (Martinez-Picado 2003). Ein dritter Arm wechselte alle drei Monate zwischen beiden Regimen. Nach 48 Wochen war das virologische Versagen im alternierenden Arm signifikant reduziert. Hinsichtlich anderer Parameter (CD4Zellen, Nebenwirkungen) ergaben sich keine Unterschiede. Angesichts der guten Verträglichkeit vieler Therapien haben solchen alternierenden Strategien, die die Patienten durchaus auch durcheinander bringen können, nie keine wirkliche Bedeutung erlangt. Intensivere (Induktions-) Behandlung mit 4-5 Medikamenten Immer wieder wird die Frage aufgeworfen, ob nicht bei Patienten mit hoher Viruslast intensivere Ansätze als konventionelle Dreifachkombinationen nötig sind. Aus Sorge um schnell auftretende Resistenzen beginnen einige Behandler bei diesen Patienten mit einer „Induktion“ aus vier oder gar fünf Medikamenten, die dann bei guter Virussuppression auf eine Dreifachkombination vereinfacht wird. Validiert ist dieses Konzept nicht, das auf theoretischen Überlegungen oder kleinen Modellstudien basiert, denen zufolge die Viruslast unter intensiveren Kombinationen rascher sinkt als unter Standardtherapien (Ramratnam 2004). Zu unterscheiden sind Ansätze, in denen mehr Einzelsubstanzen gegeben werden, von Ansätzen, in denen drei statt zwei Wirkstoffklassen verwendet werden.

6. Mit welcher ART anfangen?

203

Mehr Einzelsubstanzen: bringen wohl keine Vorteile. Jeweils zwei PIs statt nur einem PI oder zwei statt einem NNRTI hatten sogar eher negative Folgen (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Auch für drei statt zwei NRTIs gibt es kein Argument (Staszewski 2003, Orkin 2005, Mallolas 2008). Die ACTG 5095Studie zeigte bei 765 Patienten keinerlei Unterschiede zwischen Combivir ®+Efavirenz und Trizivir ®+Efavirenz, auch nicht hoher Viruslast (Gulick 2005). Mehr Wirkstoffklassen: Bei der Frage, ob man drei statt zwei Wirkstoffklassen einsetzen soll, ist die Datenlage nicht ganz so eindeutig. • ACTG 388: 517 relativ weit fortgeschrittene HIV-Patienten erhielten zu AZT+3TC entweder Indinavir, Indinavir+Efavirenz oder Indinavir+Nelfinavir (Fischl 2003). Nach zwei Jahren war das virologische Versagen unter Indinavir+Efavirenz niedriger als in den anderen Armen. Am schlechtesten schnitten Indinavir+Nelfinavir ab. ACTG 388 zeigte somit einen Vorteil einer Drei- gegenüber einer Zwei-Klassen-Therapie mit Indinavir. Allerdings waren einige Patienten vorbehandelt, rund 10 % hatten bereits zur Baseline Resistenzen. • ACTG 384: 980 Patienten erhielten in sechs Armen jeweils AZT+3TC oder D4T+DDI mit entweder Efavirenz, Nelfinavir oder Efavirenz+Nelfinavir (Robbins 2003, Shafer 2003). Die NRTIs wurden verblindet, der Rest offen gegeben. Die Vierfacharme liefen besser als alle Dreifacharme zusammen, aber nicht als der beste Einzelarm AZT+3TC+Efavirenz. • INITIO: 911 Patienten erhielten in einem offenen Design zu D4T+DDI entweder Efavirenz, Nelfinavir oder Efavirenz+Nelfinavir. Vierfach- und Dreifacharme unterschieden sich nicht (Yeni 2006). Wesentliches Problem dieser Studie war, dass die Therapieregime im Lauf der Zeit von der Realität überholt wurden und die Aussteigerraten dementsprechend hoch waren. • ANRS 081: Testete ein Drei-Klassen-Regime aus D4T+Nevirapin+Indinavir gegen ein herkömmliches Regime aus D4T+3TC+Indinavir an 145 entweder therapienaiven oder kaum vorbehandelten Patienten. Der Drei-Klassen-Arm lief schlechter: Zu Woche 72 hatten 52 % versus 79 % eine Viruslast unter 20 Kopien/ml, 43 % hatten die Nevirapin-Therapie abgebrochen (Launay 2002). • FIRST (CPCRA 058): 1.397 Patienten erhielten zu zwei NRTIs entweder einen PI, einen NNRTI, oder einen PI plus einen NNRTI. Da die Studie bereits 1999 begann, war der häufigste PI Nelfinavir, geboosterte PI-Regime dagegen selten. Trotz dadurch begrenzter Aussagekraft zeigte sich: am besten waren die NNRTIs, nicht etwa die Dreiklassen-Therapie (MacArthur 2006). Fazit: In den erwähnten Studien standen einer vermeintlich besseren Wirksamkeit (die meist gar nicht gezeigt werden konnte) stärkere Nebenwirkungen gegenüber. Es besteht die Gefahr, dass Patienten durch die höhere Pillenzahl und durch Nebenwirkungen „abgeschreckt“ werden. Außerdem fällt auf, wie wenig Daten es zu Patienten gibt, die erst in fortgeschrittenen Stadien mit ART anfangen („Late Presenters“). Derzeit ist deshalb weder klar, ob und bei welchen Patienten eine intensive Therapie sinnvoll ist, noch welche Substanzen gewählt werden sollen.

204

ART

6. Ungünstige Primärtherapien Zu den ungünstigen Kombinationen zählen alle Arten von Mono- und Zweifachtherapien, insbesondere zwei NRTIs, aber auch ein NRTI plus ein NNRTI (Montaner 1998). Bei den NRTIs sollte darauf geachtet werden, dass sie nicht um die gleichen Basen konkurrieren. Zwei Thymidin-Analoga (AZT+D4T) bzw. zwei Cytidin-Analoga (FTC+3TC) wirken sogar antagonistisch (Havlir 2000, Pollard 2002). Ritonavir in voller Dosis (nicht als Booster!) ist aufgrund der schlechten Verträglichkeit zu vermeiden. Auch wenn es sicherlich kein Kunstfehler ist, sie noch zu verwenden – für DDI und D4T, aber auch für Indinavir oder Nelfinavir gibt es heute in der Primärtherapie keine rationalen Gründe mehr. T-20, Raltegravir, Maraviroc, Etravirin und Tipranavir sind für die Primärtherapie nicht zugelassen. Amprenavir (Agenerase®), DDC (HIVID®) und Saquinavir-Weichkapseln (Fortovase®) sind inzwischen sogar ganz vom Markt genommen worden. NNRTI-Kombinationen: wirken nicht-kompetitiv am gleichen Ansatzpunkt, alle können überdies ein Exanthem verursachen, bei dem die Differentialdiagnose schwierig wird. Die Efavirenz-Spiegel scheinen durch Nevirapin relevant zu sinken (Veldkamp 2001). Nach der 2NN-Studie scheint die Kombination aus Nevirapin und Efavirenz endgültig vom Tisch. Der Kombinationsarm schnitt vor allem aus Toxizitätsgründen schlechter ab als die Vergleichsarme (Van Leth 2004). TDF-Triple-Nuke: Tenofovir sollte nicht im Rahmen einer Triple-Nuke-Therapie gegeben werden. Zu viele Studien haben von einem schlechten Ansprechen berichtet, insbesondere in Kombination mit ABC+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005). Siehe dazu das Kapitel Triple-Nuke. TDF+DDI: Wenigstens fünf Studien, in denen TDF+DDI plus ein NNRTI getestet wurden, fanden eine hohe virologische Versagerrate (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). Virologisches Therapieversagen wurde vor allem bei deutlichem Immundefekt und hoher Viruslast beobachtet. Die Firma BMS verschickte sogar einen Warnbrief zu TDF+DDI. Auch gibt es inzwischen Berichte zu ungünstigen Auswirkungen auf die CD4-Zellen (Kakuda 2004, Barrios 2005). Die Gründe dafür liegen möglicherweise in ungünstigen Interaktionen zwischen TDF+DDI. Dazu kommen Berichte über eine gesteigerte Toxizität und insbesondere Pankreatitiden (Blanchard 2003, Martinez 2004) – die Kombination TDF+DDI hat in der antiretroviralen Therapie keinen Platz mehr. Langsames Steigern: Alle Medikamente sollten gleichzeitig begonnen werden. Es ist bestehen signifikante Unterschiede zwischen Patienten, die entweder gleich drei oder zunächst nur zwei Substanzen erhalten (Gulick 1998, Ait-Khaled 2002). Das Risiko virologischen Therapieversagens bleibt noch nach Jahren verdoppelt, auch wenn nur wenige Wochen eine Duotherapie gegeben wird (Phillips 2002). Ein „sich Herantasten“, wie es bisweilen aus Sorge um Nebenwirkungen praktiziert wird, ist also unnötig und gefährlich. Dies gilt auch für die Dosierungen – es sollte (Ausnahme: Nevirapin!) immer mit den vollen Dosen begonnen werden.

6. Mit welcher ART anfangen?

205

Vermeidbare Fehler: Was in der Primärtherapie nichts zu suchen hat § Mono– oder Duotherapien (außerhalb von Studien), aber auch ein „langsames Steigern – stattdessen: immer mit der ganzen ART anfangen! § Ein Einschleichen der Dosis (bis auf Nevirapin!) § T-20, Delavirdin, Tipranavir, Etravirin, Raltegravir, Maraviroc (alle in Europa für Primärtherapie nicht zugelassen) § DDC (HIVID®), SQV-SGC (Fortovase®), Amprenavir (Agenerase®) – der Vertrieb wurde eingestellt § Ritonavir (unverträglich – nur als Boosterung zu verwenden) § AZT+D4T und 3TC+FTC (antagonistische Wirkung) § TDF+DDI (diverse Gründe), D4T+DDI (zu toxisch) § TDF im Rahmen von Triple-Nuke (vor allem ohne Thymidinanaloga) § Gleichzeitiger Beginn von ABC und NNRTIs ohne HLA-Test (Allergiepotential) § Efavirenz+Nevirapin (zu toxisch)

Literatur
Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV-1infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther 2002, 7:43-51. Allavena C, Ferre V, Brunet-Francois C, et al. Efficacy and tolerability of a nucleoside reverse transcriptase inhibitor-sparing combination of lopinavir/ritonavir and efavirenz in HIV-1-infected patients. J AIDS 2005, 39:300-6. Altice FL, Maru DS, Bruce RD, et al. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIV-infected drug users: a prospective, randomized, controlled trial. CID 2007;45:770-8 Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother 2002, 36:1598-613. Arribas JR, Pozniak AL, Gallant JE, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients: 144-week analysis. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:74-8. Barrios A, Rendon A, Negredo E, et al. Paradoxical CD4+ T-cell decline in HIV-infected patients with complete virus suppression taking tenofovir and didanosine. AIDS 2005;19:569-575. Bartlett JA, Johnson J, G Herrera G, et al. Initial therapy with abacavir+lamivudine combined with efavirenz, amprenavir/ritonavir or stavudine: ESS40001(CLASS). Abstract TuPeB4544, XV World AIDS Conference 2004, Bangkok Bierman WF, van Agtmael MA, Nijhuis M, Danner SA, Boucher CA. HIV monotherapy with ritonavir-boosted protease inhibitors: a systematic review. AIDS 2009, 23:279-91. Blanchard JN, Wohlfeiler M, Canas A, et al. Pancreatitis treated with didanosine and tenofovir disoproxil fumarate. Clin Infect Dis 2003; 37: e57-62. Boyd MA, Aarnoutse RE, Ruxrungtham K, et al. Pharmacokinetics of indinavir/ritonavir (800/100 mg) in combination with efavirenz (600 mg) in HIV-1infected subjects. J AIDS 2003; 34:134-9. Boyd MA, Siangphoe U, Ruxrungtham K, et al. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. HIV Med 2005, 6:410-20. Cameron DW, Becker S, Eron J, et al. Comparative safety and anti-HIV activity of a dual protease inhibitor (PI) regimen (lopinavir/ritonavir (LPV/r) + saquinavir (SQV)) versus a nucleoside-containing regimen. Abstract H-523, 45th ICAAC 2005, Washington. Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9. Cassetti I, Madruga JV, Suleiman JM, et al. The safety and efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz through 6 years in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. HIV Clin Trials 2007;8:164-72. Chana G, Everall IP, Crews L, et al. Cognitive deficits and degeneration of interneurons in HIV+ methamphetamine users. Neurology 2006;67:1486-9. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001, 23:1296310. DeJesus E, Herrera G, Teofilo E, et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretroviral-naive HIVinfected adults. Clin Infect Dis 2004, 39:1038-46. Delfraissy JF, Flandre P, Delaugerre C, et al. Lopinavir/ritonavir monotherapy or plus zidovudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. AIDS 2008;22:385-93. Den Brinker M, Wit FW, Wertheim-van Dillen PM, et al. Hepatitis B and C virus co-infection and the risk for hepatotoxicity of HAART in HIV-1 infection. AIDS 2000, 14: 2895-902. Duvivier C, Ghosn J, Assoumou L, et al. Initial therapy with nucleoside reverse transcriptase inhibitor-containing regimens is more effective than with regimens that spare them with no difference in short-term fat distribution: Hippocampe-ANRS 121 Trial. J Antimicrob Chemother 2008, 797-808. Elion R, Cohen C, DeJesus E, et al. Once-daily abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir for the treatment of HIV-1 infection in antiretroviral-naive subjects: a 48-week pilot study. HIV Clin Trials 2006; 7: 324-33. Elston RC, Yates P, Tisdale M ,et al. GW433908 (908)/ritonavir (r): 48-week results in PI-experienced subjects: A retrospective analysis of virological response based on baseline genotype and phenotype. Abstract MoOrB1055, XV Int AIDS Conf 2004; Bangkok. Eron J, Yeni P, Gather J, et al. The KLEAN study of fosamprenavir-ritonavir versus lopinavir-ritonavir, each in combination with abacavir-lamivudine, for initial treatment of HIV infection over 48 weeks: a randomized non-inferiority trial. Lancet 2006; 368:476-482.

206

ART

Ferrer E, Gatell JM, Sanchez P, et al. Zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-infected naive patients: a 96-week prospective one-arm pilot study. AIDS Res Hum Retroviruses 2008, 24:931-4. Fichtenbaum CJ, Gerber JG, Rosenkranz SL, et al. Pharmacokinetic interactions between protease inhibitors and statins in HIV seronegative volunteers: ACTG Study A5047. AIDS 2002, 16:569-77. Fischl MA, Ribaudo HJ, Collier AC, et al. A randomized trial of 2 different 4-drug antiretroviral regimens versus a 3-drug regimen, in advanced human immunodeficiency virus disease. J Infect Dis 2003; 188:625-34. Gallant JE, DeJesus E, Arribas JR, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006, 354:251-60. Gallant JE, Rodriguez AE, Weinberg WG, et al. Early virologic nonresponse to tenofovir, abacavir, and lamivudine in HIV-infected antiretroviral-naive subjects. J Infect Dis 2005, 192:1921-30. Gallant JE, Staszewski S, Pozniak AL, et al. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3year randomized trial. JAMA. 2004, 292: 191-201. Gardner E, Peng G, Telzak E, et al. Analysis of the relationship between antiretroviral medication adherence and class-specific resistance in a large prospective randomized clinical trial. Abstract 777, 15th CROI 2008, Boston. Gathe J, Silva BA, Cohen DE, et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen is noninferior to twice-daily dosing and results in similar safety and tolerability in antiretroviral-naive subjects through 48 weeks. J AIDS 2009 Feb 16. [Epub ahead of print] Gathe JC Jr, Ive P, Wood R, et al. SOLO: 48-week efficacy and safety comparison of once-daily fosamprenavir/ritonavir versus twice-daily nelfinavir in naive HIV-1-infected patients. AIDS 2004, 18:1529-37. Gathe JC Jr, R F Yeh, C Mayberry, et al. Single-agent therapy with lopinavir/ritonavir suppresses plasma HIV-1 viral replication in HIV-1 naïve subjects: IMANI-2 48-week results. Abstract WePeB034, 4th IAS 2007, Sydney. Gerstoft J, Kirk O, Obel N, et al. Low efficacy and high frequency of adverse events in a randomized trial of the triple nucleoside regimen abacavir, stavudine and didanosine. AIDS 2003, 17:2045-2052. Gisolf EH, Jurriaans S, Pelgrom J, et al. The effect of treatment intensification in HIV-infection: a study comparing treatment with ritonavir/saquinavir and ritonavir/saquinavir/stavudine. Prometheus Study Group. AIDS 2000, 14:405-13. Gulick RM, Lalama CM, Ribaudo HJ, et al. Intensification of a triple-nucleoside regimen with tenofovir or efavirenz in HIV-1-infected patients with virological suppression. AIDS 2007;21:813-23. Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. Simultaneous vs sequential initiation of therapy with indinavir, zidovudine, and lamivudine for HIV-1 infection: 100-week follow-up. JAMA 1998, 280:35-41. Gulick RM, Ribaudo HJ, Shikuma CM, et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med. 2004, 350:1850-1861. Gupta R, Hill A, Sawyer AW, Pillay D. Emergence of drug resistance in HIV type 1-infected patients after receipt of first-line highly active antiretroviral therapy: a systematic review of clinical trials. Clin Infect Dis 2008, 47:712-22. Hales G, Roth N, Smith D. Possible fatal interaction between protease inhibitors and methamphetamine. Antivir Ther 2000, 5:19. Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, et al. A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with HIV infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. N Engl J Med 1997, 337: 725-33. Hare CB, Vu MP, Grunfeld C, Lampiris HW. Simvastatin-nelfinavir interaction implicated in rhabdomyolysis and death. Clin Infect Dis 2002; 35: e111-2. Harrington RD, Woodward JA, Hooton TM, Horn JR. Life-threatening interactions between HIV-1 protease inhibitors and the illicit drugs MDMA and gamma-hydroxybutyrate. Arch Intern Med 1999, 159:2221-4. Harris M, Côté H, Ochoa C, et al. A randomized, open-label study of a nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor-sparing regimen in antiretroviral-naive HIV-infected patients. J AIDS 2009, 50:335-7. Havlir DV, Tierney C, Friedland GH, et al. In vivo antagonism with zidovudine plus stavudine combination therapy. J Infect Dis 2000, 182:321-5. Hellinger J, Cohen C, Morris A, et al. Pilot study of saquinavir and lopinavir/ritonavir twice daily in protease inhibitor-naive HIV-positive patients. HIV Clin Trials 2005, 6:107-17. Henry JA, Hill IR. Fatal interaction between ritonavir and MDMA. Lancet 1998, 352:1751-2. Hicks CB, DeJesus E, Sloan LM, et al. Comparison of once-daily fosamprenavir boosted with either 100 or 200 mg of ritonavir, in combination with abacavir/lamivudine: 96-week results from COL100758. AIDS Res Hum Retroviruses 2009, 25:395-403. Hoffmann C, Wolf E. Pitfalls of cross-trial comparisons: a systematic review of randomized clinical trials using zidovudine, lamivudine and efavirenz in treatment naive HIV infected patients. Abstract P7.9/05, 11th EACS 2007, Madrid Hoogewerf M, Regez RM, Schouten WE, Weigel HM, Frissen PH, Brinkman K. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Lancet 2003; 362:1979-80. Jemsek J, Hutcherson P, Harper E. Poor virologic responses and early emergence of resistance in treatment naive, HIV-infected patients receiving a once daily triple nucleoside regimen of didanosine, lamivudine, and tenofovir DF. Abstract 51, 11th CROI 2004, San Francisco. Johnson MA, Gathe JC Jr, Podzamczer D, et al. A once-daily lopinavir/ritonavir-based regimen provides noninferior antiviral activity compared with a twice-daily regimen. J AIDS 2006, 43:153-60. Kakuda TN, Anderson PL, Becker SL. CD4 cell decline with didanosine and tenofovir and failure of triple nucleoside/nucleotide regimens may be related. AIDS 2004;18:2442-4. Katzenstein TL, Kirk O, Pedersen C, et al. The danish protease inhibitor study: a randomized study comparing the virological efficacy of 3 protease inhibitor-containing regimens for the treatment of HIV type 1 infection. JID 2000, 182:744-50. Khanlou H, Yeh V, Guyer B, Farthing C. Early virologic failure in a pilot study evaluating the efficacy of once-daily abacavir, lamivudine, and tenofovir in treatment-naive HIV-infected patients. AIDS Pat Care STD 2005, 19:135-40. Kosel BW, Aweeka FT, Benowitz NL, et al. The effects of cannabinoids on the pharmacokinetics of indinavir and nelfinavir. AIDS 2002, 16:543-50. Kumar PN, Patel P, Salvato P, et al. ACTION Study: Efficacy and safety of abacavir/lamivudine/zidovudine [ABC/3TC/ZDV] BID versus lamivudine/zidovudine [3TC/ZDV] BID + atazanavir [ATV] QD in ART-naive HIV-1 infected subjects. Abstract H-1058, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Kumar PN, Rodriguez-French A, Thompson MA, et al. A prospective, 96-week study of the impact of Trizivir, Combivir/nelfinavir, and lamivudine/stavudine/nelfinavir on lipids, metabolic parameters and efficacy in antiretroviral-naive patients: effect of sex and ethnicity. HIV Med 2006, 7:85-98. la Porte CJ, Schippers EF, van der Ende ME, et al. Pharmacokinetics of once-daily lopinavir/ritonavir and the influence of dose modifications. AIDS 2005, 19:1105-7. Landman R, Chazallon C, Descamps D, et al. Efficacy and safety of dual-PI regimens for the treatment of ART-naïve HIV-1 subjects: 2IP ANRS 127, a Randomized pilot study. Abstract 779, 15th CROI 2008, Boston. Landman R, Descamps D, Peytavin G, et al. early virologic failure and rescue therapy of tenofovir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 Infection: TONUS Study. HIV Clin Trials 2005, 6:291-301. Lapadula G, Costarelli S, Quiros-Roldan E, et al. Risk of early virological failure of once-daily tenofovir-emtricitabine plus twice-daily nevirapine in antiretroviral therapy-naive HIV-infected patients. Clin Infect Dis 2008; 46:1127-9. Launay O, Gerard L, Morand-Joubert L, et al. Nevirapine or lamivudine plus stavudine and indinavir: examples of 2-class versus 3-class regimens for the treatment of HIV type 1. Clin Infect Dis 2002; 35: 1096-105.

6. Mit welcher ART anfangen?

207

Leon A, Martinez E, Mallolas J, et al. Early virological failure in treatment-naive HIV-infected adults receiving didanosine and tenofovir plus efavirenz or nevirapine. AIDS 2005, 19:213-5. Llibre JM, Romeu J, Lopez E, Sirera G. Severe interaction between ritonavir and acenocoumarol. Ann Pharmacother 2002, 36:621-3. Lopez-Cortes LF, Ruiz-Valderas R, Viciana P, et al. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. J AIDS 2003, 32:240-2. Lundgren J, Reiss P, Worm S, et al. Risk of myocardial infarction with exposure to specific ARV from the PI, NNRTI, and NRTI drug classes: the D:A:D study. Abstract 44, LB16th CROI 2009, Montréal. Maas B, Kerr T, Fairbairn N, Montaner J, Wood E. Pharmacokinetic interactions between HIV antiretroviral therapy and drugs used to treat opioid dependence. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2006;2:533-43. MacArthur RD, Novak RM, Peng G, et al. A comparison of three highly active antiretroviral treatment strategies consisting of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, or both in the presence of nucleoside reverse transcriptase inhibitors as initial therapy (CPCRA 058 FIRST Study): a long-term randomised trial. Lancet 2006, 368:2125-35. Mah Ming JB, Gill MJ. Drug-induced rhabdomyolysis after concomitant use of clarithromycin, atorvastatin, and lopinavir/ritonavir in a patient with HIV. AIDS Patient Care STDS 2003;17:207-10. Maitland D, Moyle G, Hand J, et al. Early virologic failure in HIV-1 infected subjects on didanosine/tenofovir/efavirenz: 12-week results from a randomized trial. AIDS 2005, 19:1183-8. Malan DR, Krantz E, David N, et al. Efficacy and safety of atazanavir, with or without ritonavir, as part of once-daily highly active antiretroviral therapy regimens in antiretroviral-naive patients. J AIDS 2008, 47:161-7. Mallolas J, Pich J, Penaranda M, et al. Induction therapy with trizivir plus efavirenz or lopinavir/ritonavir followed by trizivir alone in naive HIV-1-infected adults. AIDS 2008;22:377-84. Martinez E, Milinkovic A, de Lazzari E, et al. Pancreatic toxic effects associated with co-administration of didanosine and tenofovir in HIV-infected adults. Lancet 2004, 364:65-7. Martinez-Picado J, Negredo E, Ruiz L, et al. Alternation of antiretroviral drug regimens for HIV infection. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2003; 139: 81-9. Maru DS, Bruce RD, Walton M, Springer SA, Altice FL. Persistence of virological benefits following directly administered antiretroviral therapy among drug users: results from a randomized controlled trial. J AIDS 2009, 50:176-81. Matheron S, Descamps D, Boue F, et al. Triple nucleoside combination zidovudine/lamivudine/abacavir versus zidovudine/lamivudine/ nelfinavir as firstline therapy in HIV-1-infected adults: a randomized trial. Antivir Ther 2003, 8:163-71. Mathias A, Plummer A, Skillington J, et al. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. Abstract TUE0098, XVI IAC 2006, Toronto. Mauss S, Milinkovic A, Hoffmann C, et al. Low rate of treatment failure on antiretroviral therapy with tenofovir, lamivudine and zidovudine. AIDS 2005 , 19:101-2. Mildvan D, Tierney C, Gross R, et al. Randomized comparison in treatment-naïve patients of once-daily vs twice-daily lopinavir/ritonavir-based ART and comparison of once-daily self-administered vs directly observed therapy. Abstract 138, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/Abstracts/28619.htm Mitty JA, Macalino GE, Bazerman LB, et al. The use of community-based modified directly observed therapy for the treatment of HIV-infected persons. J AIDS 2005; 39: 545-50. Mitty JA, Mwamburi DM, Macalino GE, et al. Improved virologic outcomes and less HIV resistance for HAART-experienced substance users receiving modified directly observed therapy: results from a randomized controlled trial. Abstract 622a, 12th CROI 2006, Denver. Molina JM, Andrade-Villanueva J, Echevarria J, et al. Once-daily atazanavir/ritonavir versus twice-daily lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the CASTLE study. Lancet 2008, 372:646-655. Molina JM, Podsadecki TJ, Johnson MA, et al. A lopinavir/ritonavir-based once-daily regimen results in better compliance and is non-inferior to a twicedaily regimen through 96 weeks. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:1505-14. Montaner JS, Reiss P, Cooper D, et al. A randomized, double-blind trial comparing combinations of nevirapine, didanosine, and zidovudine for HIVinfected patients: the INCAS Trial. JAMA 1998, 279: 930-7. Moyle G, Higgs C, Teague A, et al. An open-label, randomized comparative pilot study of a single-class quadruple therapy regimen versus a 2-class triple therapy regimen for individuals initiating ART. Antivir Ther 2006, 11:73-8. Moyle G, Pozniak A, Opravil M, et al. The SPICE study: 48-week activity of combinations of saquinavir soft gelatin and nelfinavir with and without nucleoside analogues. J Acquir Immune Defic Syndr 2000, 23: 128-37. Moyle GJ, Dejesus E, Cahn P, et al. Abacavir once or twice daily combined with once-daily lamivudine and efavirenz for the treatment of antiretroviralnaive HIV-infected adults: results of the ziagen once daily in antiretroviral combination study. J AIDS 2005, 38:417-425. Nelson M, Yeni P, Sension M, et al. Factors affecting virological response to darunavir/ritonavir and lopinavir/ritonavir in treatment naive HIV-1-infected patients in ARTEMIS at 96 weeks. Abstract 575, 16th CROI 2009 Montréal. Compliance unter Darunavir möglicherweise nicht so wichtig. Neuman MG, Monteiro M, Rehm J. Drug interactions between psychoactive substances and antiretroviral therapy in individuals infected with human immunodeficiency and hepatitis viruses. Subst Use Misuse 2006;41:1395-463. Olsen CH, Gatell J, Ledergerber B, et al. Risk of AIDS and death at given HIV-RNA and CD4 cell count, in relation to specific antiretroviral drugs in the regimen. AIDS 2005, 19:319-330. Orkin C, Stebbing J, Nelson M, et al. A randomized study comparing a three- and four-drug HAART regimen in first-line therapy (QUAD study). J Antimicrob Chemother 2005, 55:246-51 Ortiz R, Dejesus E, Khanlou H, et al. Efficacy and safety of once-daily darunavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir in treatment-naive HIV-1-infected patients at week 48. AIDS 2008, 22:1389-1397. Pardo REY C, Yebra M, Borrallo M, et al. Irreversible coma, ergotamine, and ritonavir. Clin Infect Dis 2003; 37: e72-3. Parienti JJ, Bangsberg DR, Verdon R, Gardner EM. Better adherence with once-daily antiretroviral regimens: A meta-analysis. CID 2009 Jan 13. Perez-Elias MJ, Moreno S, Gutierrez C, et al. High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2005, 19:695-8. Piscitelli SC, Burstein AH, Welden N, Gallicano KD, Falloon J. The effect of garlic supplements on the pharmacokinetics of saquinavir. Clin Infect Dis 2002; 34:234-8. Podzamczer D, Ferrer E, Consiglio E, et al. A randomized clinical trial comparing nelfinavir or nevirapine associated to zidovudine/lamivudine in HIVinfected naive patients (the Combine Study). Antivir Ther 2002, 7:81-90. Podzamczer D, Ferrer E, Gatell JM, et al. Early virological failure with a combination of tenofovir, didanosine and efavirenz. Antivir Ther 2005, 10:171-7. Podzamczer D, Ferrer E, Sanchez P, et al. Less lipoatrophy and better lipid profile with abacavir as compared to stavudine: 96-week results of a randomized study. J AIDS 2006 Nov 9; Pollard RB, Tierney C, Havlir D, et al. A phase II randomized study of the virologic and immunologic effect of zidovudine + stavudine versus stavudine alone and zidovudine + lamivudine in patients with >300 CD4 cells who were antiretroviral naive (ACTG 298). AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:699-704.

208

ART

Ramratnam B, Ribeiro R, He T, et al. Intensification of antiretroviral therapy accelerates the decay of the HIV-1 latent reservoir and decreases, but does not eliminate, ongoing virus replication. J AIDS 2004, 35:33-7. Reiss P. Abacavir and cardiovascular risk. Abstract 152, 16th CROI 2009, Montréal. Rey D, Hoen B, Chavanet P, et al. High rate of early virological failure with the once-daily tenofovir/lamivudine/nevirapine combination in naive HIV-1infected patients. J Antimicrob Chemother 2009, 63:380-8. Rey D, Krebs M, Partisani M, et al. Virologic response of zidovudine, lamivudine, and tenofovir disoproxil fumarate combination in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. JAIDS 2006; 43: 530-4. Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 358:2095-2106. Robbins GK, De Gruttola V, Shafer RW, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2293-303. Rodriguez-French A, Boghossian J, Gray GE, et al. The NEAT study: a 48-week open-label study to compare the antiviral efficacy and safety of GW433908 versus nelfinavir in antiretroviral therapy-naive HIV-1-infected patients. J AIDS 2004, 35:22-32. Sabin C, Worm S, Weber R, et al. Do thymidine analogues, abacavir, didanosine and lamivudine contribute to the risk of myocardial infarction? the D:A:D study. Abstract 957c, 15th CROI 2008, Boston. Schmidt GA, Hoehns JD, Purcell JL, Friedman RL, Elhawi Y. Severe rhabdomyolysis and acute renal failure secondary to concomitant use of simvastatin, amiodarone, and atazanavir. J Am Board Fam Med 2007;20:411-6. Shafer RW, Smeaton LM, Robbins GK, et al. Comparison of four-drug regimens and pairs of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003; 349: 2304-15. Slain D, Amsden JR, Khakoo RA, Effect of high-dose vitamin C on the steady-state pharmacokinetics of the protease inhibitor indinavir in healthy volunteers. Pharmacotherapy 2005, 25:165-70. Smith K, Fine D, Patel P, et al. Efficacy and safety of abacavir/lamivudine compared to tenofovir/emtricitabine in combination with once-daily lopinavir/ritonavir) through 48 weeks in the HEAT study. Abstract 774, 15th CROI 2008, Boston. Smith K, Weinberg W, DeJesus E, et al. Efficacy and safety of once-daily boosted fosamprenavir or atazanavir with tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive HIV-1 infected patients: 24-week results from COL103952 (ALERT). Abstract H-1670, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Smith-Rohrberg DM, Bruce R, Walton M. Waning of virological benefits following directly administered art among drug users: results from a randomized, controlled trial. Abstract 579, 16th CROI 2009 Montréal. Squires K, Young B, DeJesus E, et al. Atazanavir/ritonavir + abacavir/lamivudine in antiretroviral-naive HIV-1 infected HLA-B*5701 negative subjects demonstrates efficacy and safety: the ARIES trial. Abstract H-1250a, 48th ICAAC 2008, Washington, DC. Staszewski I S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naive HIV-infected adults: A randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-63. Staszewski S, Haberl A, Carlebach A, et al. A simple, once-daily dosing regimen for treating HIV-1 infection in intravenous drug users. HIV Med 2000, 1:162-3. Staszewski S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral naïve HIV-infected adults: a randomized equivalence trial. JAMA 2001, 285: 1155-1163. Staszewski S, Morales-Ramirez J, Tashima KT, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. NEJM 1999, 341:1865-73. Staszewski S, Stark T, Knecht G, et al. The Quad study: A pilot-study to assess the efficacy and safety of trizivir + RTV-boosted saquinavir compared to combivir + RTV-boosted saquinavir in ART-naive patients with high viral load and low CD4 count. Abstract 1/1, 9th EACS 2003, Warsaw, Poland. Stek M Jr, Hirschel B, Benetucci J, et al. Comparison of PI-boosted indinavir with efavirenz plus stavudine regimens in easier (European and South American study of indinavir, efavirenz, and ritonavir). Abstract 39, 2nd IAS 2003, Paris. Stellbrink HJ, Hawkins DA, Clumeck N, et al. Randomised, multicentre phase III study of saquinavir plus zidovudine plus zalcitabine in previously untreated or minimally pretreated HIV-infected patients. Clin Drug Invest 2000, 20:295-307. Stone VE, Jordan J, Tolson J, Miller R, Pilon T. Perspectives on adherence and simplicity for HIV-infected patients on antiretroviral therapy: self-report of the relative importance of multiple attributes of HAART regimens in predicting adherence. J AIDS 2004, 36:808-816. Sulkowski MS, Mehta SH, Chaisson RE, Thomas DL, Moore RD. Hepatotoxicity associated with protease inhibitor-based antiretroviral regimens with or without concurrent ritonavir. AIDS 2004, 18:2277-84. Sulkowski MS, Thomas DL, Chaisson RE, Moore RD. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected with HIV and the role of hepatitis C or B virus infection. JAMA 2000, 283: 74-80. Torti C, Quiros-Roldon E, Regazzi M, et al. Early virological failure after tenofovir + didanosine + efavirenz combination in HIV-positive patients upon starting antiretroviral therapy. Antivir Ther 2005, 10:505-13. Towner W, Kerrigan HL, LaRiviere M, et al. Efficacy of a once daily (QD) regimen of nevirapine (NVP), lamivudine (3TC) and tenofovir (TDF) in treatment-naive HIV infected patients: a pilot study. Abstract P49, 7th Int Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2004, Glasgow. Ulbricht K, Stoll M, Behrens G, et al. Double protease inhibitor, RTI-sparing therapy regimen in naïve HIV-1-infected patients: 24-week virologic response analysis of the LORAN trial. Abstract 780, 15th CROI 2008, Boston. van der Lugt J, Autar RS, Ubolyam S, et al. Pharmacokinetics and short-term efficacy of a double-boosted protease inhibitor regimen in treatment-naive HIV-1-infected adults. J Antimicrob Chemother 2008, 61:1145-53. van Leeuwen R, Katlama C, Murphy RL, et al. A randomized trial to study first-line combination therapy with or without a protease inhibitor in HIV-1infected patients. AIDS 2003, 17:987-99. van Leth F, Phanuphak P, Ruxrungtham K, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN Study. Lancet 2004, 363:1253-63. van Lunzen J, Schewe K, Kuhlmann B, et al. High rate of virological failure during once daily therapy with tenofovir + didanosine 250 mg + efavirenz in antiretroviral-naive patients--results of the 12-week interim analysis of the TEDDI trial. Abstract TuPp0306, 3rd IAS 2005, Rio. Veldkamp AI, Harris M, Montaner JS, et al. The steady-state pharmacokinetics of efavirenz and nevirapine when used in combination in HIV type 1infected persons. J Infect Dis 2001, 184: 37-42. Walmsley S, Avihingsanon A, Slim J, et al. Gemini: a noninferiority study of saquinavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir as initial HIV-1 therapy in adults. J AIDS 2009 Feb 12. Ward D, Bush L, Thiry A, et al. Atazanavir/Ritonavir (ATV/r) and Efavirenz (EFV) NRTI-Sparing Regimens in Treatment-Naive Adults: BMS -121 Study. Abstract H-1057, 46th ICAAC 2006, San Francisco. Yeni P, Cooper DA, Aboulker JP, et al. Virological and immunological outcomes at 3 years after starting antiretroviral therapy with regimens containing non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, protease inhibitor, or both in INITIO: open-label randomised trial. Lancet 2006; 368: 287-98.

7. Wann eine ART umstellen?

209

7. Wann eine ART umstellen?
Christian Hoffmann Antiretrovirale Therapien müssen häufig modifiziert werden. Zwar ist in den letzten Jahren die Zahl der Umstellungen und Abbrüche deutlich gesunken, doch ist die Zahl immer noch relevant. In Euro-SIDA waren von fast 1.200 Patienten mit ARTBeginn nach 1999 zwar noch 70 % nach einem Jahr auf ihrer Primärtherapie, doch 24 % hatten die ART geändert, 6 % ganz abgebrochen (Mocroft 2005). Die Gründe einer Umstellung (Pausen werden in einem eigenen Kapitel besprochen), auf die hier näher eingegangen werden soll, sind vor allem • • • akute Nebenwirkungen Langzeittoxizitäten bzw. die Sorge davor virologisches Versagen

7.1. Umstellung bei akuten Nebenwirkungen
Nicht immer muss die ART sofort umgestellt oder gar beendet werden. Ein bisschen Übelkeit oder Diarrhoen am Anfang können und sollten toleriert werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen, die in den ersten Wochen auftreten, sind nicht gefährlich, können gut behandelt werden (siehe Kapitel Nebenwirkungen) und bessern sich oft. Das gilt auch für milde ZNS-Störungen unter Efavirenz oder milde Allergien. Bei bestimmten Problemen (siehe Kasten) muss eine ART jedoch zügig umgestellt werden, um den Patienten nicht zu gefährden. Nebenwirkungen, die fast immer ein Umstellen notwendig machen • Schwere Diarrhoen, die trotz Loperamid auch nach mehreren Wochen noch persistieren (am ehesten Nelfinavir, Lopinavir, Fosamprenavir) • Schwere Übelkeit, die trotz Metoclopramid persistiert, eine Dauermedikation erfordert oder zu Gewichtsverlust führt (am ehesten AZT, DDI) • Polyneuropathien (D4T, DDI, evtl. 3TC – Rückbildung oft sehr langsam) • Eine schwere Anämie (AZT) • Eine schwere, progrediente Muskelschwäche (D4T! DDI!) • Pankreatitis (DDI, DDI+TDF!, D4T+DDI!, selten auch Lopinavir/r) • Laktatazidose (am ehesten D4T+DDI, aber auch alle anderen NRTIs) • Schwere Allergien mit Schleimhautbeteiligung und/oder Fieber (am ehesten ABC, NNRTIs, seltener auch Fosamprenavir, Darunavir) • Niereninsuffizienz (Tenofovir, Indinavir), Nephrolithiasis (Indinavir) • Hepatotoxizität mit Transaminasen > 100 U/l (Nevirapin, Tipranavir) • Manifester Ikterus (Nevirapin, Atazanavir, Indinavir, Tipranavir) • Schwere, rezidivierende Nagelbettentzündungen (Indinavir, evtl. auch 3TC) • Psychosen (Efavirenz, evtl. auch AZT)

210

ART

7.2. Umstellungen bei/aus Sorge vor Langzeittoxizitäten
Viele Behandler haben in den letzten Jahren virologisch erfolgreiche Kombinationen aus Sorge vor Langzeittoxizitäten (vor allem Lipodystrophie und Dyslipidämien) umgestellt. Vor allem PIs und D4T wurden durch NNRTIs bzw. andere NRTIs ersetzt. Die wichtigsten Switch-Studien werden im Folgenden besprochen. Ersatz des PIs PIs haben eine Reihe von Langzeitnebenwirkungen. Die relevanteste ist sicher die Lipodystrophie mit einer Fettansammlung abdominal und nuchal, aber auch gastrointestinale Probleme und Dyslipidämien. Zum Ersatz eines virologisch ansonsten erfolgreichen PIs durch NNRTIs, NRTIs und neuerdings auch Integrasehemmern ergibt sich folgendes Bild: Er ist virologisch weitgehend sicher, wenn die Viruslast zuvor konstant supprimiert ist und keine Resistenzen bestehen (Tabelle 7.1).
Tabelle 7.1: Randomisierte Studien zum Switch von PIs auf andere Substanzen Quelle PI → NVP Barreiro 2000 Ruiz 2001 Arranz-Caso 2005 PI → EFV Becker 2001 Molina 2005 PI → ABC Clumeck 2001 Opravil 2002 Katlama 2003 Keiser 2005 PI → EFV vs NVP Negredo 2002 Calza 2005 PI → EFV vs NVP, ABC Martinez 2003 PI → RAL Eron 2009 350 24 Nachteil L besser 460 48 Trend gegen ABC L nur unter ABC besser. LD wohl idem 77 130 48 48 n.s. n.s. L nur unter NVP besser, LD idem L sogar schlechter, wenn der PI-Arm Lipidsenker erhielt 211 163 209* 104 24 84 48 28 Vorteil Nachteil (Trend) n.s. n.s. L besser, LD subjektiv besser L besser, LD idem L besser, LD besser L besser 346 355 48 48 Vorteil Vorteil L idem L/LD k.a., Nebenwirkungen ähnlich 138 106 160 24 48 48 Vorteil n.s. n.s. L idem, LD besser L besser, LD idem L besser, LD besser n Wo Viruslast Effekt Effekt des Switchs auf Lipide (L) oder Lipodystrophie (LD)

In allen Studien (bis auf: Martinez 2003) wurde offen gegen die Fortführung des PIs randomisiert. Alle Patienten waren zum Switch-Zeitpunkt mehrere Monate unter PIs und hatten eine Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze. Viruslast im Switch-Arm versus fortführender Arm. Wo = Wochen, LD = Lipodystrophie, L = Lipide, n.s. = nicht signifikant. *nur 62 % waren auf einem PI, der Rest war auf NNRTI oder Triple-Nuke.

7. Wann eine ART umstellen?

211

Bei den Lipiden scheint der Ersatz einiges zu bewirken, bei der Lipodystrophie sind die Effekte aber schwächer. Die Lipide verbessern sich am ehesten nach Wechsel auf Abacavir und Raltegravir, am wenigsten unter Efavirenz. Die Lebensqualität besserte sich in den meisten Studien in den Switch-Armen deutlich, wahrscheinlich schon aufgrund der Reduktion der Pillenzahl. Die Umstellung bzw. Ersatz des PIs hat auch gewisse Risiken. Zu beachten ist dass nie sicher ist, ob unter einem neuen Regime die Virussuppression bestehen bleibt. Vor allem bei langjähriger Vorbehandlung ist Vorsicht geboten. Ein Beispiel dafür, was bei einer „strategischen“ Umstellung alles passieren kann, zeigt Tabelle 7.3. Dieser Fall zeigt auch, wie vorsichtig man mit Umstellungen sein muss, wenn in der Vorgeschichte insuffizient (Duotherapie!) therapiert wurde. Das Eis ist dünn! Der Wechsel auf Abacavir birgt vor allem bei NRTI-Vortherapie ein erhöhtes Risiko für ein virologisches Versagen. Ähnliches war auch bei den kürzlich veröffentlichen SWITCHMRK-Trials unter dem Integrasehemmer Raltegravir zu beobachten (Eron 2009). In diesen großen Phase II-Studien waren insgesamt 702 Patienten auf einer stabilen und funktionierenden Lopinavir-Therapie randomisiert worden, auf Raltegravir zu wechseln oder Lopinavir/r fortzuführen. Zwar besserten sich die Lipide durch den Wechsel, jedoch konnten die Ergebnisse nach 24 Wochen, Achtung Statistiker-Deutsch!, „eine Nichtunterlegenheit von Raltegravir im Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir hinsichtlich der Viruslastsuppression nicht nachweisen“. Im Klartext: in der ITT-Analyse nach 24 Wochen waren nur 82 % unter Raltegravir versus 88 % unter dem fortgeführten PI unter der Nachweisgrenze unter 50 Kopien/ml. Die Viruslast-Durchbrüche betrafen vor allem weiter vorbehandelte Patienten mit vorherigem Therapieversagen (66 %). Zu beachten sind schließlich die potentiellen Nebenwirkungen der neuen Medikamente, auf die umgestellt wird: Bei Nevirapin ist mit Rash bzw. Hepatotoxizität zu rechnen, bei Efavirenz mit ZNS-Störungen. Bei Abacavir droht ohne vorherige HLA-Typisierung die HSR. Einer Metaanalyse zufolge könnte der Wechsel zudem immunologische Nachteile haben, weil die CD4-Zellen unter PI-freien Regimen möglicherweise etwas weniger ansteigen (Owen 2004). Möglicherweise muss der PI nicht immer durch eine andere Klasse ersetzt werden. Bei Dyslipidämie kommt auch ein Wechsel auf Atazanavir in Frage (Wood 2004, Gatell 2007, Soriano 2008), der nach unserer Erfahrung jedoch keine Effekte auf eine Lipodystrophie hat. Bei Atazanavir kann es sich möglicherweise günstig auf die Lipide auswirken, wenn auf Ritonavir verzichtet wird (Sension 2009). Zur Umstellung bzw. zu einem PI-Ersatz durch Maraviroc liegen noch keine Daten vor, allerdings wird dies derzeit untersucht. Ersatz von D4T Neben den PIs wird häufig auch das Thymidin-Analogon D4T, dem eine führende Rolle bei der mitochondrialen Toxizität zugeschrieben wird (siehe entsprechendes Kapitel), durch andere NRTIs ersetzt. Die Studien waren allerdings meist kleiner, und teilweise wurden gleichzeitig auch die PIs ersetzt (siehe Tabelle 7.2). Trotz der Heterogenität der Patienten und Strategien in diesen Studien sind die Daten eindeutig: nach Ersatz von D4T bessert sich die Lipoatrophie. Vor allem das

212

ART

subkutane Fettgewebe an Armen und Beinen nimmt zu, wenngleich die Verbesserungen oft klinisch zunächst gar nicht erkennbar und nur in DEXA-Scans detektierbar sind (Martin 2004). Histologische Untersuchungen ergaben, dass sich die erhöhte Apoptoserate bei Adipozyten nach Absetzen von D4T normalisiert (Cherry 2005, McComsey 2005). Es scheint somit ratsam, sofern noch nicht geschehen, D4T durch ein anderes NRTI zu ersetzen. Daran werden zumindest hierzulande auch Studien nichts ändern, die zeigen, dass eine Reduktion der Dosis helfen könnte, Nebenwirkungen zu reduzieren - diese Strategie könnte in Ressourcen-armen Regionen noch eine Rolle spielen (McComsey 2008). Vor Umstellung auf Abacavir sollte der HLA-Status bekannt sein, da andernfalls die HSR ein Problem sein kann (Carr 2002).
Tabelle 7.2: Randomisierte Studien zum Switch von D4T auf andere Substanzen Quelle Carr 2002 Martin 2004 John 2003 n 106 37 Switch ABC statt D4T oder AZT AZT statt D4T und ABC statt PI ABC statt D4T oder PI/NNRTI, oder AZT+ABC statt D4T+PI AZT oder ABC statt D4T TDF oder ABC statt D4T oder AZT ABC oder Nuke Sparing statt D4T oder AZT TDF oder D4T-Reduktion auf 30 mg statt D4T Wo 104 48 Effekt des Switches LA besser, Lipide idem LA an Armen und Beinen etwas besser, Lipide und abdominales Fett idem LA besser (bei D4T-Ersatz) Lipide besser (bei PI-Ersatz) 48 48 48 24 LA besser, Laktat besser LA besser, Lipide unter TDF besser LA besser LA , Lipide besser (TDF-Effekte stärker als D4T-Reduktion)

Moyle 2003

30

48

McComsey 2004* Moyle 2006 Tebas 2009 Milinkovic 2007

118 105 101 58

Bei keiner Studie zeigte sich ein Unterschied hinsichtlich des virologischen Versagens. Wo = Wochen, LA = Lipoatrophie. Bei McComsey 2004 und Moyle 2005 wurden nur Patienten mit LA untersucht. *die Studie war nicht randomisiert.

Umstellung auf Tenofovir In Studien an therapienaiven Patienten war Tenofovir weniger mitochondrial toxisch als D4T oder AZT (Gallant 2004+2006). Auch ein Switch auf Tenofovir kann helfen, Nebenwirkungen zu reduzieren. In der 903-Studie besserten sich die Lipide, wenn von D4T auf Tenofovir gewechselt wurde - auch das Extremitätenfett stieg nach drei Jahren signifikant an (Valdez 2007). Die doppelblind-randomisierte Studie ACTG A5206 ergab kürzlich überraschende Resultate: Schon die bloße Hinzufügung von Tenofovir zu einer laufenden ART besserte die Lipide gegenüber Plazebo (Tungsiripat 2009). Wodurch der lipidsenkende Effekt zustande kommt, ist gleichwohl unklar. In einer retrospektiven Studie besserten sich neben den Lipiden auch die Leberwerte (Schewe 2006). Die durch D4T depletierte mitochondriale DNA scheint sich zu erholen (Ribera 2008). Zur Umstellung von Thymidinanaloga auf Tenofovir gibt es allerdings nur wenige

7. Wann eine ART umstellen?

213

randomisierte Studien. Bei 105 Patienten mit Lipoatrophie, die ihr Thymidinanalogon entweder durch Tenofovir oder Abacavir ersetzt hatten, waren die klinischen Veränderungen nach 48 Wochen in beiden Armen gleich ausgeprägt, allerdings besserten sich die Lipide deutlicher unter Tenofovir (Moyle 2006). Angesichts der schlechten Wirksamkeit TDF-haltiger Triple-Nuke-Kombinationen (siehe dort) sollte man diese tunlichst vermeiden. Sie macht sich auch bei Patienten bemerkbar, die eine Therapie nur vereinfachen (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005). Nach der Umstellung drohen ein Anstieg der Viruslast und möglicherweise Resistenzen, siehe auch dazu das folgende Beispiel.
Tabelle 7.3: Beispiel dafür, was bei einer Umstellung alles passieren kann. Datum 1996-98 seit 1998 Nov 2002 Feb 2003 Apr 2003 Mai 2003 Jun 2003 Aug 2003 Sep 2003 Okt 2004 (HA)ART AZT+DDC AZT+3TC+NFV (wohl stets unter Nachweisgrenze) Erstvorstellung nach Umzug, Befund: Deutliche Lipodystrophie/Lipoatrophie, sonst Wohlbefinden ABC+3TC+NFV * ABC+TDF+NVP (= geplante ART, siehe Kommentar) Schweres Exanthem, Transaminasen > 500 U/l ABC+TDF+3TC Resistenztest: M41L, D67N, M184V, L210W,T215Y AZT+3TC+NFV 679 k.A. 743 37.400 59.100 < 50 CD4-Zellen k.A. k.A. 688 788 871 k.A. Viruslast k.A. k.A. < 50 < 50 < 50 < 50

* Wegen der Lipodystrophie war im Februar 2003 die Kombination ABC+TDF+NVP geplant. Wegen möglicher Allergien gegen ABC und NVP wurde in zwei Schritten umgestellt. Tatsächlich trat im April 2003 unter NVP ein Exanthem mit Leberbeteiligung auf, sodass es durch 3TC ersetzt wurde – Triple Nuke! Die nun detektierten Resistenzen waren sicher zum Teil schon unter AZT+DDC entstanden, aber unter PI-Therapie noch ausreichend unterdrückt. Erstaunlich das gute Ansprechen nach Wiederaufnahme der ursprünglichen Therapie.

In der Praxis werden aus Sorge vor Langzeittoxizitäten häufig noch weitere, über den PI und/oder D4T/AZT hinausgehende Umstellungen vorgenommen. Diese (zum Beispiel Abacavir oder Tenofovir statt DDI) werden begründet durch Laborstudien, die an Zellkulturen unterschiedlich starke mitochondriale Toxizitäten der NRTIs gezeigt haben (siehe Kapitel Mitochondriale Toxizität). Auch gibt es Berichte zu Therapievereinfachungen, in denen mit Mono- oder Nuke-SparingStrategien gearbeitet wird (siehe unten). Beweise für einen klinischen Benefit gibt es bislang nicht. Bei fehlenden Beschwerden ist eine solche Umstellung nur aus theoretischen Überlegungen heraus kaum gerechtfertigt. Man ist gegenwärtig gut beraten, erst einmal entsprechende Studien abzuwarten. Umstellung auf Nuke-Sparing Einige Studien haben auch versucht, ganz auf NRTIs zu verzichten. In Tabelle 7.4 sind die Studien aufgeführt, in denen auf jeweils einen PI und einen NNRTI gewechselt wurde. Diese „Nuke-Sparing“-Strategien wurden inzwischen auch bei therapienaiven Patienten getestet (siehe vorheriges Kapitel) und dürften nach der ACTG 5142-Studie auch in Zukunft eine Rolle spielen (Riddler 2008).

214

ART

In ACTG 5142 war Nuke Sparing zwar virologisch effektiv und günstig hinsichtlich der Lipoatrophie, die Verträglichkeit allerdings nicht besser als unter konventionellen Regimen, Dyslipidämien wurden sogar häufiger beobachtet (Riddler 2008). Die bisherigen Daten zum Switch auf Nuke-Sparing sind noch uneinheitlich. In der bisher größten Studie an 236 Patienten unter einer gut funktionierenden ART, ACTG 5116 (Fischl 2007), führte der Wechsel auf Lopinavir/r plus Efavirenz im Vergleich zu Efavirenz plus 2 NRTIs zu einer erhöhten Abbruchrate, und zwar sowohl aufgrund vermehrtem virologischen Versagen als auch aufgrund von Nebenwirkungen. Die Resultate dieser Studie stehen im Widerspruch zu einigen anderen Studien und zu den Ergebnissen zu Lopinavir/r plus Efavirenz bei therapienaiven Patienten (Riddler 2008). Zum jetzigen Zeitpunkt scheint es zu früh, um Nuke-Sparing als Switch-Strategie empfehlen zu können. Dies gilt nicht nur für die neuen Substanzklassen Integrasehemmer und CCR5-Antagonisten (noch keine Daten), sondern auch auch für die Monotherapien mit geboosterten PIs (siehe folgendes Kapitel).
Tabelle 7.4: Studien zum Wechsel auf „Nuke Sparing“ mit je einem PI und einem NNRTI Quelle Lopez-Corles 2003 Negredo 2005 (NEKA) Boyd 2005 (HIVNAT 009) Tebas 2009 (ACTG 5110) Tebas 2007 (ACTG 5125) Fischl 2007 (ACTG 5116) n 42* 16* 26* 101 62 Switch auf SQV/r + EFV LPV/r + NVP IDV/r + EFV LPV/r + NVP LPV/r + EFV Wo 48 48 48 48 48 110 Effekt des Switches Virologisch gut Virologisch gut, Lipide und mitochondriale DNA besser Virologisch gut, aber viele NW durch IDV, LA evtl. etwas besser Virologisch sicher, Lipodystrophie besser Diverse metabolische Störungen, Lipoatrophie besser Trend zu mehr virologischem Versagen, mehr NW

118* LPV/r + EFV

LA = Lipoatrophie, NW = Nebenwirkungen * im Switch-Arm

7.3. Umstellung bei virologischem Therapieversagen
Die Umstellung bei virologischem Therapieversagen erfordert Fingerspitzengefühl, aber auch Entschlossenheit. Und Erfahrung. Es kann viel falsch gemacht werden. Einerseits drohen bei virologischem Therapieversagen natürlich weitere Resistenzen (sofern sie nicht schon da sind), anderseits tendieren gerade unerfahrene Behandler oft zum raschen Umstellen, was keineswegs immer die richtige Lösung ist. Oft wird der Patient durch viele Therapiewechsel verunsichert und verwirrt. Wenn eine ART aus welchen Gründen auch immer nicht richtig genommen wird, so wird es die neue oft auch nicht. Mit einer Umstellung werden dann nur noch neue Missverständnisse und weitere Resistenzen generiert. Wichtig ist immer, dass den oft skeptischen Patienten („Soll ich mir die anderen Medikamente nicht für später aufsparen?“) erklärt wird, wann und warum gehandelt werden muss.

7. Wann eine ART umstellen?

215

Als Faustregel mag dennoch gelten: Die ART sollte bei nicht ausreichender Virussuppression und/oder einem Wiederanstieg der Plasmavirämie zügig umgestellt werden, da sonst unter Umständen zukünftige Optionen verloren gehen können. Schon einzelne Resistenzmutationen können ein Problem werden: So verlieren mit der K65R-Mutation, die häufig unter Tenofovir-haltigen Triple-NukeTherapien selektiert wird, sowohl Abacavir, 3TC, FTC als auch DDI deutlich an Wirkung. Virale Replikation bei insuffizienten Plasmaspiegeln ist ein idealer Nährboden für Resistenzen. Bei eindeutigem virologischen Versagen darf deshalb nicht lange gefackelt werden: Je länger gewartet wird, desto schwieriger wird es. Eine nicht ausreichende Virussuppression bedeutet eine Viruslast über der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. Manche Behandler tolerieren allerdings auch über Monate Werte bis 500 oder sogar 1.000 Kopien/ml. Bei Patienten mit guten Optionen für Folgeregime und guter Compliance halten wir, von wenigen Ausnahmen abgesehen, ein solches Abwarten nicht für gerechtfertigt. Auch der vom Patienten oft vorgetragene Verweis auf die aktuelle Beschwerdefreiheit zieht nicht! Offensichtlich spielen diese Überlegungen in der klinischen Realität nicht immer eine Rolle: in einer Analyse aus Großbritannien blieben 34 % von 694 Patienten mehr als 6 Monate auf einer virologisch versagenden Kombination. Faktoren, die mit einem raschen Wechsel assoziiert waren, waren niedrige CD4-Zellen, eine hohe Viruslast und höheres Lebensalter (Lee 2008).
Argumente für schnelles Handeln bei virologischem Therapieversagen Dem Virus wird die Möglichkeit genommen, weitere Resistenzen zu generieren Optionen werden so bewahrt Die Umstellung ist umso erfolgreicher, je weniger Resistenzen da sind Je niedriger die Viruslast bei Umstellung, umso besser ist das Ansprechen auf eine neue Therapie Oft muss das Folgeregime nicht komplexer sein als das aktuelle – manches kann bei der Gelegenheit gleich vereinfacht werden (Once Daily, D4T/DDI raus etc.) Argumente für Abwarten bei virologischem Therapieversagen Neue Therapien bergen immer das Risiko neuer Toxizitäten/Unverträglichkeiten, die mitunter ein sogar Abbrechen der Therapie erfordern Bei niedriger Virämie sind die meisten Patienten immunologisch lange stabil (klinisch sowieso) Die Replikationsfitness ist oft reduziert, oft bleibt sie das auch unter Therapie Bei niedriger Viruslast ist oft noch keine Resistenztestung möglich, obwohl schon welche da sind, man stellt also „blind“ um Ein gut verträgliches, einfaches Regime umzustellen, ist Patienten oft schwer vermittelbar

Wenn allerdings erst einmal die wichtigsten Resistenzen da sind und das Kind in den Brunnen gefallen ist, sieht die Situation anders aus. Studien, die randomisiert untersuchen, ob bei virologischem Versagen sofort oder verzögert umgestellt werden soll („early versus defered switch“), gibt es nur ganz wenige. Erste Ergebnisse randomisierter Studien deuten darauf hin, dass man in solchen Fällen auch ein wenig warten kann (Nasta 2006, Tenorio 2009). Die bisherigen Studien litten allerdings an kleinen Fallzahlen - ganz offensichtlich ist es schwierig, Patienten und Behandler für solche Strategiestudien zu motivieren. Zumindest bei versagenden PI-Therapien hat man wohl etwas mehr Zeit. In der prospektiven John Hopkins-Kohorte bestand unter den Patienten mit virologischem

was wiederum unterschiedliche Ursachen haben kann: Malabsorption oder auch eine zu niedrige Dosierung (zum Beispiel bei sehr großen. Aber an der Therapie kann es selbstverständlich auch liegen: Die Plasmaspiegel können möglicherweise nicht ausreichen (Plasmaspiegel messen!). Auch hier gilt jedoch: Je höher die Viruslast zum Zeitpunkt der Umstellung. Mit Umstellungen der antiretroviralen Therapie allein kann man allerdings ansonsten immunologisch kaum etwas verbessern. Wenige Tage und Wochen können schon zu viel sein! Auch bei 3TC (und FTC). Bei klinischem Therapieversagen (AIDS) oder immunologischem Versagen (CD4Abfall oder mangelnder Anstieg) ist. Sie liegen fast immer in einem Bereich unter 400 Kopien/ml. Die Resistenz-Gefahr durch eine schlechte Compliance sollte wiederholt angesprochen werden. Fehler selbst nach Jahren sind damit vorprogrammiert. Bei ausreichenden Plasmaspiegeln und auch bei Kontrolle weiterhin nachweisbarer Viruslast. Wie steht es um die Compliance des Patienten? Sie spielt eine entscheidende Rolle. In der TITAN-Studie spielte die Zahl der acquirierten PIMutationen für den Erfolg von Darunavir keine Rolle. Wichtig ist. Auch Interaktionen mit einer möglichen Begleittherapie sind wichtig. denn es droht besonders schnell eine Kreuzresistenz innerhalb der gesamten Klasse – die schnelle Umstellung eines NNRTI-Regimes ist deshalb noch wichtiger als bei den anderen Substanzklassen. wohl aber für den Erfolg von Lopinavir (De Meyer 2008). Erst nach einer kurzfristigen Kontrolle nach 4 Wochen und weiterhin messbarer Viruslast sollte man sich Gedanken über eine Umstellung machen. Auch AZT kann man versuchen zu ersetzen. Wie vulnerabel ist die jetzige Kombination? NNRTIs sind sehr empfindlich. vorübergehende Viruslast-Anstiege. die meist ohne Bedeutung sind (siehe ausführliche Diskussion in dem Kapitel Therapieprinzipien).216 ART Versagen zumindest bei den PI-behandelten Patienten keinen Zusammenhang zwischen der Verzögerung der ART-Modifikation und der Mortalität im Verlauf (Petersen 2008). Einige Kombinationen wie Tenofovir plus DDI sind für die immunologische Rekonstitution eher ungünstig. Bei PI-haltigen Regimen ohne NNRTIs hat man wahrscheinlich etwas mehr Zeit. sofern die Viruslast unter 50 Kopien/ml liegt. dass es bereits zu Resistenzen gekommen ist. Eine häufige. Man sollte sie offen ansprechen und mögliche Probleme bei der Einnahme besprechen. bei einer solchen Kombination sollte gewechselt werden. wenn nicht sogar die häufigste Ursache sind Blips. Wird die Therapie wirklich jeden Tag so genommen wie besprochen? Falls man fündig wird: Ist es die Pillenzahl. umso niedriger sind die Erfolgsaussichten – zu lange sollte man nicht warten. welche Medikamente sie genau nehmen. der Erfolg einer Umstellung fraglich. wahrscheinlich aber auch bei dem Integrasehemmer Raltegravir ist schnell mit einer Resistenz zu rechnen. die Einschränkung bei der Nahrungsaufnahme? Wäre Once-Daily besser? Gibt es andere Ursachen (Depressionen)? Missverständnisse über die Dosierungen? Viele Patienten wissen auch nach Jahren nicht. Im Speziellen sollte man sich einige Fragen stellen: Was ist der Grund für die (wieder/noch immer) messbare Viruslast? Eine Viruslast von über 50 Kopien/ml bedeutet nicht unbedingt. sollte zügig umgestellt werden. schweren Patienten). . dass bei einem virologischen Versagen die individuelle Situation des Patienten genau analysiert wird.

neue Substanzklassen zu verschleudern. die Therapie weiterlaufen zu lassen. Wann eine ART umstellen? 217 Welche Optionen gibt es und welche Konsequenzen hätte die Umstellung? Je mehr Optionen man noch hat und je einfacher diese umzusetzen sind. den Patienten in Ruhe auf eine neue Therapie vorbereiten . Immer sollte man daher vor der Umstellung klären. umso größer sind die Aussichten einer Umstellung § Aber: Liegt überhaupt ein virologisches Versagen und nicht ein vorüber gehender Anstieg (= ein „Blip“) vor? § Gibt es andere Gründe für eine nachweisbare Viruslast? Resorptionsprobleme? § Welche Begleittherapien nimmt der Patient mit und ohne Wissen des HIVBehandlers ein? Ob „Magenmittel vom Hausarzt“ (PPIs?) oder „pflanzliche“ Präparate vom Heilpraktiker: alles sollte auf den Tisch § Hat der Patient die jetzige ART korrekt eingenommen oder bestanden möglicherweise Missverständnisse? Wurde die Therapie unterbrochen? § Was sagen die Plasmaspiegel. und die CD4-Zellen bleiben stabil oder steigen sogar an. PIs und neue Wirkstoffklassen vorerst aufsparen.7. Oft kann man mit relativ wenig Aufwand eine Therapie intensivieren (zum Beispiel durch Hinzugabe von Abacavir plus einem NNRTI). und überhaupt: was sagt eigentlich der Patient? § Welche Optionen sind vorhanden und was bedeutet eine Umstellung für den Patienten? Kann der Patient eine neue Therapie überhaupt einnehmen? § Liegt ein halbwegs aktueller Resistenztest vor? (wenn nicht: machen!) § Wenn die relevanten Mutationen gegen die aktuell eingenommenen Substanzklassen bereits vorhanden sind: evtl. desto eher sollte man sie nutzen. abwarten. die in einem solchen Fall ein Abwarten befürworten. Andererseits kann es bei einem Patienten mit drei NRTIs unter Umständen sinnvoll sein. Raltegravir: Rasche Resistenzentwicklung. Es gibt Experten. 3TC/FTC. dafür kann man sich NNRTIs. In diesen Fällen fällt die Entscheidung zur Umstellung bzw. Es ist dadurch zwar mit Resistenzen im Bereich der Nukleosidanaloga zu rechnen. macht es wenig Sinn. kann wahrscheinlich erst einmal gewartet werden (siehe oben). auch wenn die Plasmavirämie nicht komplett supprimiert ist. Vor allem wenn und solange die Compliance unsicher ist. Auch wenn bereits multiple Resistenzen da sind. Virologisches Versagen: Was vor der Umstellung zu bedenken ist § Wie Resistenz-empfindlich ist die jetzige Therapie? NNRTIs. deshalb rasch umstellen § Je niedriger die Viruslast. Intensivierung leichter. Oft steigt die Viruslast nicht wieder auf die BaselineWerte. ob der Patient überhaupt zu einer intensiveren bzw. neuen Therapie in der Lage ist.

Schwierig wird es. Zusätzlich spielen jedoch die Vortherapie und möglicherweise bestehende Resistenzen eine entscheidende Rolle. weitere Resistenzmutationen zu generieren. In diesem Kapitel sollen zwei wichtige Situationen einer ART-Umstellung besprochen werden: die Umstellung bei virologischem Versagen und die Umstellung zur Vereinfachung der ART. dass gegen einige bereits Resistenzen vorliegen. In Zentren wie zum Beispiel Frankfurt wurden „Umstellungssprechstunden“ etabliert.218 ART 8. desto besser. Dem Virus darf keine Zeit gelassen werden. desto größer ist die Wahrscheinlichkeit. Gerade in sehr komplexen Fällen mit inzwischen oft über 10-15 Jahre bestehender Vortherapie kann nur nach der individuellen Situation des Patienten entschieden werden. Das verdächtige Medikament wird durch ein anderes aus der gleichen Klasse ersetzt. Und: Je mehr Substanzen umgestellt werden. Auch erfahrene Behandler sollte diese Fälle ruhig mit Kollegen besprechen. in denen in großer Runde schwierige Fälle gemeinsam von Virologen (wissen meist. Es ist deshalb von Nutzen. Begleiterkrankungen und Komedikationen/Interaktionen. Einnahmemodalitäten. Beachtet werden sollten Compliance. wenn auch die Ersatzmedikamente aufgrund potentieller Toxizitäten kontraindiziert sind oder zu vermuten ist. je länger gewartet wird K65R und/oder M184V L74V > K65R und/oder M184V TAMs. Womit eine ART umstellen? Christian Hoffmann Eine Umstellung aufgrund von Nebenwirkungen und ansonsten effizienter Therapie ist meist recht einfach. was bei ihrem Patienten keinen Sinn macht) diskutiert werden. dass die neue Therapie greift. was bei dem speziellen Virusstamm Sinn machen könnte) und Klinikern (wissen meist. Teambesprechungen sind hilfreich. Q151M. Die Umstellung aus Sorge vor einer Lipodystrophie ist in dem vorangegangenen Kapitel besprochen worden.1: Zu erwartende Resistenzen bei verschiedenen NRTI-Backbones Versagender NukeBackbone AZT/D4T+3TC AZT+3TC+ABC TDF+3TC/FTC ABC+3TC AZT/D4T+DDI TDF+ABC/DDI Mutationen M184V und sequentiell TAMs. insbesondere bei den Nukleosidanaloga (Tabelle 8. aber nicht immer praktikabel. Eine Resistenztestung ist im Prinzip vor jeder Umstellung wünschenswert und glücklicherweise auch durch die Krankenkassen erstattungsfähig. Umstellung bei virologischem Versagen Es gelten im Prinzip die gleichen Bedingungen wie für die Primärtherapie.1). Tabelle 8. T69ins K65R Grundsätzlich gilt für eine Umstellung bei virologischem Versagen: Je schneller umgestellt wird. die wesentlichen Resistenzmutationen zu kennen. .

Spätestens ab dem zweiten PI beginnt der Salvage-Bereich.2. Bei einer Resistenz ist der NNRTI daher entweder zu beenden oder durch Etravirin.und NNRTI-Vortherapie muss in jedem Fall also ein geboosterter PI eingesetzt werden. Für komplexere Resistenzlagen siehe auch Salvage-Kapitel. wie ohne Kenntnis der Resistenzlage verfahren werden kann. dass es nicht für alle Umstellungsoptionen ausreichend Daten gibt. Bei einem versagenden PI-Regime reicht ein neuer NNRTI oft nicht aus (Abgrall 2007. Alle PIs sollten geboostert werden = PI/r. So ist in bestimmten Fällen eine einfache Intensivierung mit Abacavir möglich (Degen 2000.000 Kopien/ml erreichten in einer plazebokontrollierten Studie allein durch Abacavir zusätzlich nach 48 Wochen noch eine Viruslast unter 400 Kopien/ml (Katlama 2001). da sie die replikative Fitness der Viren nicht beeinträchtigt. Eine Fortführung eines NNRTIs bei Resistenzen nützt auch nichts. ob mit Maraviroc oder Raltegravir eine neue . sodass eine komplette Umstellung der Therapie nötig ist. Bei nur kaum erhöhter Viruslast kann man. Andere Studien fanden dagegen keinen anhaltenden Effekt durch die alleinige Gabe von Abacavir zu einem versagenden Regime (Cabrera 2004).8. Womit eine ART umstellen? 219 Bei den NNRTIs ist die Lage einfacher: es liegt meist eine Kreuzresistenz gegen Efavirenz und Nevirapin vor. auch mit wenig Mitteln Erfolg haben. Bei Patienten mit NRTI. Mehr noch: durch kumulative Resistenzen sinkt die Wahrscheinlichkeit. Haas 2001). möglichst rasch zu ersetzen. wenn es die Situation erlaubt (Etravirin ist nur für die Kombination mit geboosterten PIs zugelassen). Je nach Resistenzlage und Dauer der Vortherapie ist hier auch zu erwägen. Sie senkt die Viruslast unter stabiler ART um 0. liefert die Tabelle 8. Auch die Hinzugabe von Tenofovir scheint in bestimmten Fällen denkbar (Khanlou 2005). Bei den PIs bestehen ebenfalls relevante Kreuzresistenzen. auch: 2 neue Nukes plus NNRTI plus PI/r (bei hoher Viruslast) 2 neue Nukes plus PI/r 2 neue Nukes plus NNRTI plus neuer PI/r oder evtl. Anhaltspunkte. Im individuellen Fall können andere Umstellungen oder ein Abwarten sinnvoll sein. wenn man zügig handelt. Tabelle 8. dass dabei die Gabe von einem NNRTI plus PI plus mindestens einem neuen NRTI am meisten bringt. Khaykin 2008). dass der Zweitgenerations-NNRTI Etravirin noch wirkt. Oft liegen bereits mehrere Resistenzmutationen vor. Bei Patienten mit ausschließlicher und vor allem längerer Nukes-Vortherapie ist ein solches Vorgehen nicht erfolgversprechend. auch Integrasehemmer *Zu beachten ist.2: Mögliche Umstellung einer Primärtherapie ohne Kenntnis der Resistenzlage* Versagende Primärtherapie 3 Nukes 2 Nukes + 1 NNRTI 2 Nukes + 1 PI/r Erfolgversprechende Umstellung 2 neue Nukes plus NNRTI oder PI/r evtl.62 Logstufen (Schooley 2002). Wir haben mit einer solchen Intensivierung bei nur gering erhöhter Viruslast (bis 500 Kopien/ml) und fehlenden TAMs bislang gute Erfahrungen gemacht. Mindestens zwei randomisierte (und teilweise verblindete) Studien haben gezeigt. Immerhin 41 % Patienten mit stabiler ART und zwischen 400 und 5. Katlama 2001). Dies wurde sowohl für Nelfinavir plus Efavirenz als auch für Indinavir plus Efavirenz gezeigt (Albrecht 2001. der im nächsten Kapitel behandelt wird.

waren es in den beiden „Vereinfachungsarmen“ 46 unter AZT+3TC und 27 unter AZT+Indinavir. aber auch andere geboosterte PIs sind als „PI/r-Mono“ versucht worden (Tabelle 8.000 Kopien/ml der Anteil mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen niedriger (Delfraissy 2008). die der Erhaltungstherapie für Jahre den Rest gab.3). der dann eine weniger toxische (und weniger teure) Erhaltungstherapie folgt? Bis 2003 lautete die Antwort eindeutig: Erhaltungstherapien funktionieren nicht. In den letzten Jahren sind neue. Mit Lopinavir gibt es sogar bereits randomisierte Studien. Auch hier zeigten sich mehr niedrige Virämien unter Mono-PI gegenüber AZT+3TC+Lopinavir/r. mit einer Sequenz aus intensiver Induktionstherapie behandeln. hatten gleich drei randomisierte Studien (Trilège. bei schlechter Compliance (Campo 2007. vor allem bei niedrigen CD4-Zellen oder. Insgesamt 316 Patienten mit einer mindestens seit zwei Jahren unter 200 Kopien/ml liegenden Viruslast nahmen entweder weiterhin AZT+3TC+Indinavir oder ein vereinfachtes Regime aus AZT+3TC oder Indinavir. bessere Medikamente auf den Markt gekommen. Resistenzen traten in allen Studien nur selten auf. Denn bereits 1998. In der randomisierten Trilège-Studie wurden 279 Patienten unter suffizienter ART auf drei Arme verteilt (Flander 2002). ACTG 343) die Hoffnung zunichte gemacht. Pulido 2008). die Beobachtungszeit währt inzwischen bis zu vier Jahre (Cameron 2007. Im ADAMTrial (Reijers 1998) ließen die Patienten nach einem mehrmonatigen Beginn mit D4T+3TC plus Saquinavir+Nelfinavir ihre NRTIs weg oder nicht. analog zu einigen hämatologischen Erkrankungen oder auch der Tuberkulose. In der OK04-Studie mit Lopinavir/r konnte sogar die Lipoatrophierate reduziert werden. Lopinavir oder Darunavir mit ihrer antiviralen Potenz und der gleichzeitig hohen Resistenzbarriere könnten das negative Bild der Erhaltungstherapien wieder etwas zurechtrücken. Allerdings waren bei einigen Patienten niedrige Virämien zu beobachten. Fazit bislang: Monotherapien mit Lopinavir/r scheinen wohl etwas weniger potent zu sein als herkömmliche Dreifachkombinationen. Sie zeigen. ADAM. Gleiches ist auch bei therapienaiven Patienten zu beobachten. Die vorübergehende Zweifachtherapie hatte allerdings keine negativen Folgen. . Umstellen um zu vereinfachen – funktionieren „Erhaltungstherapien“? Kann man die HIV-Infektion. Während die Viruslast unter AZT+3TC+Indinavir nur bei 10 Patienten innerhalb von 18 Monaten auf über 500 Kopien/ml gestiegen war. In der MONARK-Studie war bei 136 Patienten mit einer Viruslast zur Baseline von unter 100. war ACTG 343. so schien es. Die Versagensrate (Viruslast über 200 Kopien/ml) in den beiden Erhaltungs-Armen lag bei 23 versus 4 % unter kontinuierlicher Therapie (Havlir 1998). Pulido 2008). man könne eine antiretrovirale Therapie auf zwei oder gar ein Medikament reduzieren. wenn auf PI/r-Monotherapie gewechselt wurde. Schon die Interimsanalyse ließ die Studie platzen: Bei 9/14 (64 %) der „Vereinfacher“ versus 1/11 (9 %) „Fortsetzer“ war die Viruslast nach 12 Wochen wieder nachweisbar. dass in den meisten Fällen eine virologische Suppression erhalten blieb. nicht unerwartet. zu Resistenzen kam es nicht.220 ART Substanzklasse integriert werden könnte. Für komplexere Resistenzen siehe das nächste Kapitel. Die dritte Studie.

in der 209 Patienten randomisiert worden waren (Katlama 2003). VL < 80) 60 vs 63 % (ITT). In der Ataritmo-Studie war unter Atazanavir bei einigen Patienten eine erhöhte Viruslast im Liquor nachweisbar. Studie deswegen abgebrochen 92 %. die unter supprimierter Viruslast auf Trizivir ® umgestiegen waren (3. In der Schweizer Kohorte war die Versagensrate niedrig bei 495 Patienten. bei ansonsten gut supprimierter Viruslast im Blut. Zu ähnlichen Ergebnisse kam auch die TRIZAL-Studie. Als Risikofaktoren wurde eine frühere Exposition mit Mono. In der ESS40013-Studie erhielten 448 Patienten eine Therapie aus AZT+3TC+ABC plus Efavirenz. in der Primärtherapie weitgehend obsolet. aber mehr niedrige Virämien im Mono-Arm 85 vs 90 % (ITT).2/100 Patientenjahre über Follow up). keine Resistenzen bzw. randomisiert. Studien zu Darunavir sind im Gange. Womit eine ART umstellen? 221 Zu anderen PIs gibt es weniger Daten als zu Lopinavir/r. scheint in der Erhaltungstherapie eine gewisse Berechtigung zu haben. Nach 48 Wochen blieb die Viruslast in beiden Armen gleich oft unter der Nachweisgrenze (71 versus 73 % in der ITT-Analyse). Markowitz 2005). Nicht-Unterlegenheit gezeigt. 1 Abbruch. keine Resistenzen 60 155 205 LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r LPV/r versus CBV+EFV LPV/r versus 2 NRTIs+LPV/r 48 96 48 83 vs 87 % (ITT. kein Versagen In 33 % Therapieversagen. nachdem 5/15 Patienten ein virologisches Versagen gezeigt hatten (Karlstrom 2006). Mindestens drei randomisierte Studien konnten zumindest keinen virologischen Nachteil entdecken (Katlama 2003. ITT = Intention to treat.8. SAE = serious adverse event Umstellen um zu vereinfachen – Triple Nuke revisited Auch Triple-Nuke. In einer spanischen Studie erhielten 134 Patienten mit einer Viruslast unter der Nachweisgrenze für 24 Wochen entweder Trizivir ® oder Combivir ® plus Nevirapin (Bonjoch 2005). Tabelle 8. aber: niedrige Virämien häufiger N „Erhaltung“ Wo Unter 50 Kopien/ml? OT = On treatment. virologisches Versagen 88 %.oder Duo-NRTI- . Bonjoch 2005. die Nichtunterlegenheit von TripleNuke damit bewiesen (Markowitz 2005).3: Neuere Studien zum Switch auf „Erhaltungstherapien“ mit PI/r-Monotherapien Quelle LPV/r-Mono Nunes 2006 (KalMo) Campo 2009 (M03-613) Pulido 2008 (OK04 Study) Andere „Mono“ Kahlert 2004 Karlstrom 2006 Vernazza 2007 (ATARITMO) Wilkin 2009 (ACTG 5201) 12 15 28 36 IDV/r ATV/r ATV/r ATV/r 48 16 24 48 92 %. bei denen die Viruslast zu diesem Zeitpunkt unter der Nachweisgrenze lag. die Therapie wie bislang fortzuführen oder Efavirenz zu stoppen: Nach 96 Wochen waren noch 79 versus 77 % Patienten unter 50 Kopien/ml. Nach 44 Wochen wurden 282 Patienten. Eine Pilotstudie mit Atazanavir wurde abgebrochen.

Delfraissy JF. Eine unlängst vorgestellte Auswertung zeigte ein signifikant schlechteres Ansprechen unter Duo. Final analysis of the Trilege induction-maintenance trial: results at 18 months. et al. Wichtig war auch. Antivir Ther 2004. Ceccarelli G. 8th CROI 2001. 19:1051-8. HIV Clin Trials 2007. and efavirenz vs. Fischl MA. Descamps D. 39:313-6. Raffi F. 14th CROI 2007. CID 2007. Baseline resistance and virological outcome in patients with virological failure who start a regimen containing abacavir: EuroSIDA study. außerhalb klinischer Studien derzeit nicht gerechtfertigt. Collier AC. In dieser Studie wurden 143 Patienten über 48 Wochen auf TDF+3TC+Efavirenz oder TDF+Efavirenz randomisiert. class-sparing regimens following a first suppressive three or four-drug regimen. or abacavir. Tenofovir DF.44:1484-92. Soriano V. N Engl J Med 2006. AIDS 2007. der in der französischen COOL-Studie verfolgt wurde.als unter Dreifachtherapie. Zaffiri L. Llibre 2008). 6:353-9. randomized.5:91-4. Gallant JE. et al. Cabrera C. Siangphoe U. et al. Significant sparing of peripheral lipoatrophy by HIV treatment with LPV/r + ZDV/3TC induction followed by LPV/r monotherapy compared with EFV + ZDV/3TC. Die CD4-Zellen waren beliebig.A prospective. et al. Phillips AN. Campo RE. Cozzi-Lepri A. AIDS 2001. d´Ettorre G. Abacavir substitution for nucleoside analogs in patients with HIV lipoatrophy: a randomized trial. 25:269-75. Substitution of nevirapine or efavirenz for protease inhibitor versus lipid-lowering therapy for the management of dyslipidaemia. Bouchaud O. Flandre P. Nelfinavir. nevirapine. Gill J. DeJesus E. Cameron DW. Abstract 20. van Lunzen J. Arranz Caso JA. Delaugerre C. et al. Galvez J. lamivudine. Clumeck N.8:182-8. Lal L. der Nutzen bleibt fraglich. Indinavir/ritonavir 800/100 mg bid and efavirenz 600 mg qd in patients failing treatment with combination nucleoside reverse transcriptase inhibitors: 96-week outcomes of HIV-NAT 009. 16:561-8. Calza L. 15: 1517-26. Stellbrink HJ. Erste Langzeitergebnisse liegen auch für eine Quadruple-Erhaltung mit Trizivir ®+Tenofovir vor (d’Ettore 2007. Ruxrungtham K. Arribas J. Intensification of background antiretroviral therapy with abacavir during low-level failure may restore optimal suppression. . 14: 807-12. JAMA. et al. J AIDS 2005. HIV Med 2005. Risks and benefits of replacing protease inhibitors by nevirapine in HIV-infected subjects under long-term successful triple combination therapy. niedrige CD4-Zellen oder AIDS vor der Umstellung ermittelt (Wolbers 2007). Rachlis A. Cherry CL. da Silva B. et al. Salmon-Ceron D. Simplification with abacavir-based triple nucleoside therapy versus continued protease inhibitor-based HAART in HIV-1-infected patients with undetectable plasma HIV-1 RNA. Efficacy and safety of tenofovir DF vs stavudine in combination therapy in antiretroviral-naive patients: a 3year randomized trial. Cotte L. 354:251-60. Pozniak AL. Workman C. increased adipocyte apoptosis in lipoatrophy improves within 48 weeks of switching patient therapy from stavudine to abacavir or zidovudine. Goebel F. musste dagegen inzwischen wieder zu Grabe getragen werden. Gatell J. Blanco F. Abstract 44. and efavirenz for HIV. dass sich die Toxizitäten in beiden Armen nicht unterschieden – die zusätzliche Gabe von 3TC hat offensichtlich einen sehr wichtigen Effekt in der Virussuppression. A randomized controlled trial investigating the efficacy and safety of switching from a protease inhibitor to nevirapine in patients with undetectable viral load. boosted or unboosted PI treatment regimen: the SWAN Study. Degen O. Flander P. Hammer SM. Boyd MA. Rozenbaum W. et al. HIV Med 2005. Gallant JE. et al. Randomized open-label trial of two simplified. et al. et al. Bosch RJ. Becker S. Efficacy and safety of atazanavir-based HAART in pts with virologic suppression switched from a stable. Paredes R. Yeni PG.22:385-93. Fazit: Erhaltungstherapien mit Trizivir ® scheinen zu funktionieren. Albrecht MA. Colangeli V. et al. zidovudine. Santos I. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz. Ausschlusskriterium ein vorheriges Therapieversagen.6:410-20. Barreiro P. et al. Chicago. erhöht aber nicht die Nebenwirkungsrate (Girard 2006).288:207-15. 292: 191-201. J AIDS 2005. Successful Substitution of Protease Inhibitors with Efavirenz in patients with undetectable viral loads . 38:263-267. Smith DE. Staszewski S. efavirenz. Einschlusskriterium war eine ART mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml für mindestens drei Monate. 2004. Los Angeles. Antivir Ther 2000. Manfredi R. Clin Infect Dis 2007. et al. Ein Ansatz. 44:120-7. N Engl J Med 2001. Bonjoch A. multicenter. Andere Strategien wie Monotherapien sind ohne individuelle Begründung bzw. JAMA 2002.222 ART Therapie. Da Silva BA. et al. Thompson KA. AIDS Res Hum Retroviruses 2009. et al. Carr A. Literatur zum Umstellen und zum Vereinfachen Abgrall S. AIDS 2005. open-label study (DMP 049). Predictors of loss of virologic response in subjects who simplified to lopinavir/ritonavir monotherapy from lopinavir/ritonavir plus zidovudine/lamivudine. Lazzarin A. et al. 21: 325-333. AIDS 2008. AIDS 2002. Lopez JC. et al.9:787-800. Arribas JR. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. Simplified maintenance therapy with abacavir/lamivudine/zidovudine plus tenofovir after sustained HIV load suppression: four years of follow-up. AIDS 2000. Antiretroviral treatment simplification with 3 NRTIs or 2 NRTIs plus nevirapine in HIV-1-infected patients treated with successful first-line HAART. 345:398-407. Hoy J. et al. Mukherjee AL. emtricitabine. Lopinavir/ritonavir monotherapy or plus zidovudine and lamivudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. et al.

Journot V. Matti A. 61:1359-61. J AIDS 2003.19:695-8. AIDS 2004. The impact of reducing stavudine dose versus switching to tenofovir on plasma lipids. HIV Clin Trials 2008. Carr A. Lonergan JT. Abstract H-1383. et al. et al.38:627-628. 15980684 Martin A. Mocroft A. Viciana P. Kahlert C. 339:1261-8. Llibre JM. J AIDS 2005. HIV Med 2001. Nunes EP. Hill-Zabala C. AIDS Res Hum Retroviruses 2005. San Francisco. Delgado R. Ruiz-Valderas R. Riddler SA. safety and adherence results. 32:240-2. Owen C. 33: 29-33. Gazzard BG. et al. A randomized comparative trial of tenofovir DF or abacavir as replacement for a thymidine analogue in persons with lipoatrophy. didanosine. 19:15-23. et al. et al. N Engl J Med 2003. TRIZAL study: switching from successful HAART to Trizivir (abacavir lamivudine-zidovudine combination tablet): 48 weeks efficacy. Paulsen DM. Clin Infect Dis 2002. Kazim F. 185: 1251-60. Postel N. Virological. Early Virologic Rebound in a Pilot Trial of Ritonavir-Boosted. et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. Perez-Elias MJ. Weverling GJ. Substitution of nevirapine. JID 2005. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. 13:169-72. Lazzarin A. 352: 185-90. Therapy with efavirenz plus indinavir in patients with extensive prior nucleoside reverse-transcriptase inhibitor experience: a randomized. Staszewski S. Negredo E. 18:693-5. 18:1029-36. AIDS 2005. AIDS 2004. Molina JM. Simplification therapy with once-daily emtricitabine. HIV Med 2008. Keiser PH. Jurriaans S. et al. J Antimicrob Chemother 2008. Lopinavir-ritonavir monotherapy versus lopinavir-ritonavir and two nucleosides for maintenance therapy of HIV. double-blind. Toronto. et al.the KalMo study. et al. 13th CROI 2006. Langroudi B. ACTG 343 Team. Delapenha RA.8. Lopinavir/ritonavir plus nevirapine as a nucleoside-sparing approach in antiretroviral-experienced patients (NEKA study). et al. Karlstrom O. Maintenance therapy after quadruple induction therapy in HIV-1 infected individuals: ADAM study. Soriano V. Cartledge J. Efficacy of tenofovir as intensification of zidovudine/lamivudine/abacavir fixed-dose combination in the treatment of HIV-positive patients. Schouten WE. HIV Med 2003. et al. et al. Khanlou H. et al. Ribera E. et al. Improvements in lipoatrophy. Improvements in subcutaneous fat. McComsey GA. Reasons for stopping antiretrovirals used in an initial highly active antiretroviral regimen: increased incidence of stopping due to toxicity or patient/physician choice in patients with hepatitis C coinfection. 349:1036-46. randomized. Toronto. 358:2095-106. Moyle G. Intensification of stable background therapy with abacavir in antiretroviral therapy experienced patients: 48week data from a randomized. Substituting abacavir for hyperlipidemia-associated protease inhibitors in HAART regimens improves fasting lipid profiles. body composition and mitochondrial function in HIV-infected patients. 48-week efficacy and safety results of simplification to single agent lopinavir/ritonavir (LPV/r) regimen in patients suppressed below 80 copies/mL on HAART -. Paredes R. Sension MG. Induction with abacavir/lamivudine/zidovudine plus efavirenz for 48 weeks followed by 48-week maintenance with abacavir/lamivudine/zidovudine alone in antiretroviral-naive HIV-1-infected patients. Lancet 1998. et al. 9:508-513 Lopez-Cortes LF. JAIDS 2003. et al. maintains virologic suppression. Burger D. Katlama C. Antivir Ther 2007. Markowitz M. Sonnerborg A. Gazzard B. Opravil M. Michelet C. 48 week study of switching stavudine and/or protease inhibitors to Combivir/abacavir to prevent or reverse lipoatrophy in HIV-infected patients. Phillips AN. Bonjoch A. Effect on CD4 T-cell count of replacing protease inhibitors in patients with successful HIV suppression: a meta-analysis. 18:955-7. 362:1979-80. Moreno S. and parameters of mitochondrial toxicity in patients with peripheral lipoatrophy when stavudine is switched to tenofovir (LIPOTEST study). Cruz L. placebo-controlled trial. 39:257-64.4:79-86. Womit eine ART umstellen? Gatell JM. J AIDS 2003. Denver. Havlir DV. Haas DW. J Infect Dis 2001. et al. 20: 2043-50. et al. Lopez S. Hirschel B.versus higher-switch thresholds: ACTG A5115. James IR. McKinnon EJ. J AIDS 2005. A randomized trial of simplified maintenance therapy with abacavir. Lang J. and efavirenz in HIV-1-infected adults with viral suppression receiving a PI-based regimen: a randomized trial. O'Riordan M. et al. et al. Curran A. J AIDS 2006. Hessenthaler SM. Switch to efavirenz (EFV) after protease-inhibitor (PI)-failure: explorative analysis of outcome by baseline viral VS tolerability failure. open label comparison of three abacavir-based substitution approaches in the management of dyslipidemia and peripheral lipoatrophy. 5:2. Gutierrez C. Baldwin C. Moyle GJ. Martinez E. N Engl J Med 1998. Riddler SA. controlled. Efficacy and safety of atazanavir (ATV) based HAART in virologically suppressed subjects switched from lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) treatment. Iribarren J. Lancet 2003. Abstract 523. Ward DJ. Change to abacavir-lamivudine-tenofovir combination treatment in patients with HIV-1 who had complete virological suppression. Randomized. A 48 week. or abacavir for protease inhibitors in patients with HIV infection. Haubrich R. Guyer B. and clinical impact of switching from protease inhibitors to nevirapine or to efavirenz in patients with HIV infection and long-lasting viral suppression. Reeb I.12:531-41. et al. et al. Effect of reducing the dose of stavudine on body composition. Arnaiz JA. immunological. et al. Once-daily saquinavir-sgc plus low-dose ritonavir (1200/100 mg) in combination with efavirenz: pharmacokinetics and efficacy in HIV-infected patients with prior antiretroviral therapy. Oliveira MS. J Infect Dis 2002. Hirsch MS. 191:830-9. et al. et al. Reijers MH. and simplifies treatment. Clin Infect Dis 2008. Tenorio A. AIDS 2006. Cocca G. 33: 22-28. efavirenz. Reversibility of lipoatrophy in HIV-infected patients 2 years after switching from a thymidine analogue to abacavir: the MITOX Extension Study. et al. Abstract THPE0123. Hoogewerf M. Smith DE. Milinkovic A. 9:407-17. XVI IAC 2006. bone density. Katlama C. et al.22: Pulido F. 223 Girard PM. Sasset L. J Acquir Immune Defic Syndr 2005. Improvement in lipoatrophy associated with HAART in HIV-infected patients switched from stavudine to abacavir or zidovudine: the results of the TARHEEL study. Ritonavir boosted indinavir treatment as a simplified maintenance „mono“-therapy for HIV infection.21:527-36. TenofovirDF + efavirenz (TDF+EFV) vs tenofovirDF+ efavirenz + lamivudine (TDF+EFV+3TC) maintenance regimen in virologically controlled patients (pts): COOL Trial. et al. XVI IAC 2006. . Arribas JR. et al. lipid profile. mitochondrial DNA levels and fat apoptosis after replacing stavudine with abacavir or zidovudine. et al. DeJesus E.12:407-15. Farthing C. DiRienzo AG. Antivir Ther 2007. AIDS 2005.2:27-34.183:392-400. John M. Josephson F. Jiang H. A randomized study of antiviral medication switch at lower. Sabin CA. 38:47-52. McComsey GA. Hupfer M. 46:1290-6. 38:263-270. AIDS 2004. Plettenberg A. Marschner IC. et al. Negredo E. Martinez E. McComsey GA. Pérez-Valero I.High virological failure rate in HIV patients after switching to a regimen with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors plus tenofovir. AIDS 2008. Maintenance antiretroviral therapies in HIV infected patients with undetectable plasma HIV RNA after tripledrug therapy. and zidovudine in HIV infection. Long-term (4 years) efficacy of lopinavir/ritonavir monotherapy for maintenance of HIV suppression. Podzamczer D. Badley AD. 34:504-10. Clotet B. Mandalia S. Morand-Joubert L. Paradiñeiro JC. Cabié A. and markers of mitochondrial toxicity in HIV-infected subjects: a randomized. et al. CID 2004. Delgado R. Eur J Med Res 2008. Abstract TUAB0103. controlled study. Fessel WJ. Molto J. Regez RM. double-blind trial. Branco T. 46th ICAAC 2006. Almeida MMTB. Lo Re V 3rd. N Engl J Med 2008. Wagels T. Pulido F. et al. BMC Infect Dis 2005. Fenske S. lamivudine. Early vs deferred HAART switch in heavily pre-treated HIV patients with low viral load level and stable CD4 cell count. Nasta P. et al. Khaykin P.

25:135-9. Hafner R. Wolbers M. McKinnon JE.21:1309-15. Phanuphak P. Schewe CK. AIDS Res Hum Retroviruses 2009. et al.8:381-90. Wood R. Cahn P. 2009 Feb 1. Vernazza P. J AIDS 2007. Predictors of optimal viral suppression in patients switched to abacavir. The safety and efficacy of switching stavudine to tenofovir df in combination with lamivudine and efavirenz in hiv-1-infected patients: three-year follow-up after switching therapy.21:2201-7. Myers RA. Neto JL. et al. Zheng Y. Efficacy and safety of replacing lopinavir with atazanavir in HIV-infected patients with undetectable plasma viraemia: final results of the SLOAT trial. nucleoside-sparing regimen increases limb fat but raises serum lipid levels: results of a prospective randomized trial (ACTG 5125s). Vispo E. Delaying a treatment switch in antiretroviral-treated HIV type 1-infected patients with detectable drug-resistant viremia does not have a profound effect on immune parameters: ACTG A5115. and zidovudine: the Swiss HIV Cohort Study. J AIDS 2009. et al. The role of compartment penetration in PI-monotherapy: the Atazanavir-Ritonavir Monomaintenance (ATARITMO) Trial. Opravil M. Soriano V. ART simplification with nevirapine in PI-experienced patients with HIV-associated lipodystrophy: 1-year prospective follow-up of a multicenter. 42:145-7. et al. Maserati R. AIDS 2002. et al. randomized. Tebas P. Weitner L. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: results from a 48-week. J Antimicrob Chemother. et al. Dirienzo AG. Sension M. randomized. 2009 Mar 19.45:193-200. Improvement in lipid profiles in antiretroviral-experienced HIV-positive patients with hyperlipidemia after a switch to unboosted atazanavir. Domingo P. 61:200-5. Zhang J. lamivudine. Schooley RT. J Antimicrob Chemother 2008. Tenorio AR. Tebas P. Apr 2. Adam A. Ruane P. et al. Garcia-Gasco P. Yarasheski K. double-blind study. Suleiman JM. . HIV Clin Trials 2007. 27: 229-36. J Infect Dis. Schiffer V. Zhang J. Peripheral and visceral fat changes following a treatment switch to a non-thymidine analogue or a nucleoside-sparing regimen in HIV-infected subjects with peripheral lipoatrophy: results of ACTG A5110. von Wyl V. 16:1257-63. Daneel S. et al. Negredo E. Regimen simplification to atazanavir-ritonavir alone as maintenance antiretroviral therapy: final 48-week clinical and virologic outcomes. Clin Infect Dis 2006. Jiang H. AIDS 2007. Wassmer G. AIDS 2007. J AIDS 2001. Long-term efficacy and safety of atazanavir with stavudine and lamivudine in patients previously treated with nelfinavir or atazanavir. Improved lipid profiles and maintenance of virologic control in heavily pretreated HIV-infected patients who switched from stavudine to tenofovir treatment. 36:684-692. et al. J AIDS 2004. et al. et al. controlled study. Grinsztejn B. Cassetti I. Valdez JR. Wilkin TJ. Switching to a PI-containing.224 ART Ruiz L.

Homogene Populationen gibt es kaum. als 2007/2008 innerhalb kurzer Zeit mit Darunavir. von 95/100 in 1996-97 auf nur noch 13/100 Personenjahre in 2004-05 (Deeks 2008). wenn gegen mindestens zwei oder drei antiretrovirale Klassen Resistenzen bestehen. Wenn die OBT zu schlecht ist. Viele sprechen heute von Salvage. neue Substanzen in Phase II/III zu testen. T-20 und Tipranavir waren über Jahre die einzigen Medikamente dieser Art gewesen. Innerhalb weniger Monate hat sich die SalvageTherapie dramatisch verändert. NNRTIs und PIs vorliegen oder trotz des Einsatzes dieser drei Klassen eine Viruslast nachweisbar bleibt. optimized background therapy). Die Zahl der Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) nimmt übrigens ab und keineswegs zu.000 Patienten aus Nordamerika sank der Anteil jener. Er wird – wie in der Onkologie – auch in der HIV-Medizin sehr unterschiedlich verwendet. ist der Effekt der neuen Substanz dagegen oft nur vorübergehend bzw. Einheitlich definiert sind diese Begriffe freilich auch nicht. wenn virale Resistenzmutationen gegen die drei herkömmlichen Therapieklassen NRTIs. wenn alle Substanzklassen fehlgeschlagen sind. Auch bei intensiv vorbehandelten Patienten sollte deshalb heute wieder alles versucht werden. wie oft vermutet wird (Lohse 2005+2006. Wenn die OBT zu gut ist. Salvage-Therapie Christian Hoffmann Der Begriff der Salvage-Therapie (Salvage = Rettung) ist nicht definiert. TCF) ist die Rede. Lopinavir. Salvage-Therapie 225 9. in dem sich die Wirkung einer neuen Substanz zeigen lässt. Dreiklassen-resistente Viren mit zusätzlichen Resistenzen werden dabei mitunter analog zur MDR-Tuberkulose auch MDR-Viren genannt („multi-drug resistant“). Während manche Behandler erst von Salvage sprechen. die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken (Youle 2006).9. Die Mehrheit der Patienten mit TCF wurde antiretroviral mit Mono. Napravnik 2007). ist klein. In einer Analyse von über 30. In den letzten Jahren hat es bedeutende Fortschritte für Patienten mit TCRund/oder MDR-Viren gegeben. geht der Effekt der neuen Substanz möglicherweise unter. jeder Patient hat eine individuelle Therapievorgeschichte und Resistenzlage.und Duo-Therapien vorbehandelt (Lederberger 2004). gilt dies für andere schon ab der zweiten Therapielinie. zu schwach – das Fenster.und verändert die Therapieziele. deren zweite ART virologisch versagte. da zu viele Patienten auch nur mit OBT eine gute Virussuppression erreichen. Durch die sinkende Zahl dieser Patienten wird es allerdings immer schwerer. Von einer Dreiklassen-Resistenz (Triple Class Resistance. Das Design dieser Studien ist ebenfalls problematisch: Da der alleinige Einsatz einer neuen Substanz ethisch fragwürdig ist. aussagefähige Studien zu realisieren. . muss immer auch die übrige ART optimiert werden (= OBT. Dies macht es schwierig. In größeren Zentren werden oft mehr als 50 verschiedene Kombinationen eingesetzt. Das macht Mut für die Zukunft . die selbst bei multiplen Resistenzmutationen oft noch eine erstaunliche Wirkung haben. Raltegravir und Etravirin gleich vier weitere Substanzen zugelassen wurden. Maraviroc. TCR) oder Dreiklassen-Versagen (Triple Class Failure. Auf mehreren Konferenzen konnte kein Konsens für eine Definition erzielt werden.

Obwohl natürlich nicht vorhersehbar ist.000 Kopien/ml zu senken. Mit der letzten Umstellung wurde gewartet. die Viruslast auch nur unter 100.000 74. bis DRV und RAL zugelassen waren.226 ART Allgemeines Vorweg: Es sollte nicht versäumt werden.000 123.000 84. die oft auf eine lange Therapie zurückblicken und sich nun vermeintlich am Abgrund wiederfinden. DDI) 1.A. dass niemandem die Hoffnung genommen wird. da nach der Resistenzlage unklar blieb. Glücklicherweise sind diese Patienten – die „alten Hasen“ jeder Ambulanz oder Schwerpunktpraxis. „HAART“: AZT+DDC+RTV D4T+3TC+IDV D4T+DDI+3TC+NVP+IDV D4T+DDI+ABC+3TC+SQV/r D4T+ABC+3TC+DLV+LPV/r TDF+DDI+DLV+HU TDF+3TC+FPV/r TDF+3TC+DDI+TPV/r AZT+3TC+TDF+LPV/r+T-20+DLV AZT+3TC+TDF AZT+3TC+TDF+DRV/r+RAL+T-20 CD4-Zellen 0 25 10 173 212 231 174 143 77 43 32 7 54 83 Viruslast k. In einer Cox-Analyse aller TCF-Patienten zwischen Januar 1995 und November 2004 in Dänemark (n=179) waren mehr als 8 Resistenzmutationen unabhängig mit einer erhöhten . die meist schon fünfzehn Jahre und länger behandelt werden und vieles durchlebt und durchlitten haben – oft gar nicht so nervös wie ihre oft jüngeren HIV-Ärzte: Sie haben gelernt.000 733. um sie beide gleichzeitig einsetzen zu können. Patienten mit Dreiklassen-Versagen (TCF) haben möglicherweise eine etwas schlechtere Prognose als Patienten ohne TCF (Lohse 2007). Wichtig ist. wie lange dieser Therapieerfolg anhalten wird. bei dem es Jahre nicht gelang. was heute in der Salvage-Therapie möglich geworden ist Datum Jun 95 Jun 96 Okt 96 Jul 97 Jan 99 Sep 99 Dez 01 Jun 03 Okt 03 Mai 04 Dez 04 Dez 07 Jan 08 Feb 09 (HA)ART AZT (später DDC. Es gibt kein „austherapiert“. dass die Viruslast nach vielen Jahren im sechsstelligen Bereich nun erstmals vollständig supprimiert werden konnte. In Tabelle 9.1: Fallbeispiel.. T-20 wurde „recycelt“.000 145.1 ist ein Beispiel aufgeführt. Mut zu machen. Der Patient konnte nun nach über 12 Jahren mehr oder weniger am Abgrund erstmals seinem Immunsystem eine Verschnaufpause verschaffen. ob Darunavir noch aktiv war.000. dieses Unwort ist in der HIVMedizin noch mehr fehl am Platze als in anderen Fachrichtungen.000 < 50 < 50 Kommentar: Es wurden bei weitem nicht alle Therapieumstellungen aufgeführt. 62.000 69. vergehen zudem meist Jahre.000 > 1. Patienten mit Resistenzproblemen. Im individuellen Fall ist vieles möglich geworden.000 167. dass es (fast) immer weitergeht. Tabelle 9.000 106.. so ist doch bemerkenswert.000 204. Bis es nach dem virologischen zum immunologischen und schließlich zum klinischen Therapieversagen kommt.

MDR-Viren haben möglicherweise eine geringere Replikations-Fitness und sind vermutlich weniger aggressiv (Prado 2005). Sie haben die Salvage-Therapie revolutioniert und sind inzwischen bei resistenten Viren unverzichtbar.9. Auch die Patienten-Populationen waren sehr unterschiedlich. Jahr des TCF. Die Patienten sollten außerdem nach Möglichkeit in größeren Zentren mitbetreut werden.2 und in Tabelle 9. Mundsoor.3). Salvage-Therapie 227 Mortalität assoziiert (Relatives Risiko 2. neue Wirkstoffklassen werden kommen. dass sich die Einschlusskriterien dieser Studien deutlich unterschieden. wo die neuen Optionen meist etwas schneller verfügbar sind und Erfahrungen mit komplexen Salvage-Regimen bestehen. Gewichtsabnahme.die Studien Eine ganze Reihe von neuen Substanzen wurde in den letzten Jahren für die Behandlung vorbehandelter HIV-Patienten mit beschränkten Optionen zugelassen. der CCR5-Antagonist Maraviroc und der IntegraseInhibitor Raltegravir. ebenso die Definition des Therapieversagens.oder MDR-Viren besonders aufmerksam beobachtet und regelmäßig (monatlich) körperlich untersucht werden – etwas. Die großen randomisierten Studien zur Salvage-Therapie der letzten Jahre und ihre wesentlichen Ergebnisse sind in Tabelle 9. die der Begleittherapie neu T-20 hinzufügten. Viruslast. Außerdem geht der Fortschritt weiter. .3 aufgeführt. Obgleich in dieser Studie auch das Jahr des TCF keine Rolle spielte. Teilweise war der Einschluss an bestimmte Resistenzmutationen gekoppelt. ist zumindest vorstellbar. Andere Studien fanden zudem keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Zahl der Resistenzen und der Mortalität (Lucas 2004). Zudem wurden unterschiedliche ResistenzScores verwendet. Andere Strategien treten vor diesen Fortschritten deutlich in den Hintergrund. und zwar unabhängig von CD4-Zellen. Dazu zählen die PIs Tipranavir und Darunavir (dessen Anwendungsgebiet aufgrund überzeugender Daten inzwischen auch auf therapienaive Patienten ausgeweitet wurde). was bei vielen HIV-Patienten heute über den langen Gesprächen über Blutwerte und Resistenztests oft vernachlässigt wird. Ein einzelnes neues Medikament sollte nicht immer gleich verpulvert werden – möglichst mehrere wirksame Substanzen einsetzen! Salvage mit den neuen Substanzen . dass Patienten mit TCR. teilweise reichte ein Dreiklassen-Versagen. Bei guten CD4-Zellen ist die Gefahr auch trotz TCF relativ gering. BSymptomatik. Es fällt schon auf den ersten Blick auf. um die Zahl der wahrscheinlich noch aktiven Substanzen in der Background-Therapie zu ermitteln. an AIDS zu erkranken (Ledergerber 2004). Der Anteil der Patienten. Neue Substanzen. dass die erhöhte Mortalität in den kommenden Jahren sinken wird. eine OHL oder kognitive Verschlechterungen sind frühe Zeichen einer möglichen Krankheitsprogression. da sich für TCF-Patienten nun eine Vielzahl neuer Optionen bietet. die nicht übersehen werden sollten. reichte von 20-44 %. der NNRTI Etravirin. Deshalb heißt es bei TCF oder MDR: Nerven behalten! Wichtig ist jedoch. vorheriger ART und Alter.

% mit Darunavir. Die Erfolgsaussichten für Patienten. VL > 1000 TCF und ≥ 1 primäre PI-Resistenz.8 99-109 54 25 100 0 61 vs. Fätkenheuer 2008 Cooper 2008. 59 57 vs. % Ansprechen n. VL > 5000 TCR oder TCF oder beides. VL = Viruslast Entsprechend variierten die Erfolgsraten schon ganz erheblich in den Plazeboarmen.7 195-196 43-45 18-23 0 100 23 vs. 40 71 vs. % 0-1 aktive Substanz. Lazzarin 2003.6 153-163 49-55 29-33 100 0 45 vs. = nicht angegeben . 62 48 vs. % mit de novo T-20. 1 TPV 1509 4. 10 28 vs. % DRV 245 4.5-4. 11 37 vs. 10 58 vs. So lag hier der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unter 50 Kopien/ml nach 48 Wochen zwischen 10 und 40 %. % mit Tipranavir. 14 n.a. TCF = Triple Class Failure. 27 37 vs.5-4. die nach der Resistenzlage maximal eine aktive Substanz hatten und Plazebo erhielten. die ihrer Therapie noch T-20 hinzufügten. Nelson 2005 Hicks 2006 Clotet 2007 Lazzarin 2007. VL > 1000 TCR = Triple Class Resistance. Madruga 2007 Gulick 2008. 12 ETV 612 4.a. MVC 1049 4. VL > 1000 ≥ 1 NNRTI-Resistenz und ≥ 3 primäre PIResistenz. 34 84 vs.9 187-195 38-44 40-44 0 14-16 44 vs. Steigbigl 2008 Studie (Substanz) TORO 1+2 (T-20) RESIST 1+2 (Tipranavir) POWER 1+2 (Darunavir) DUET 1+2 (Etravirin) MOTIVATE 1+2 (Maraviroc) BENCHMRK 1+2 (Raltegravir) Wesentliche Einschlusskriterien TCF oder TCR oder beides. der Anteil von Patienten. 24 *Die Definition einer aktiven Substanz war teilweise sehr uneinheitlich (es wurde unterschiedliche Resistenzscores verwendet) **Ansprechen nach 48 Wochen definiert als Viruslast unter 50 Kopien/ml ***Daten zu Woche 24. immerhin noch zwischen 1 und 24 %. nur R5Tropismus TCR. 17 61 vs. %* Background-Therapie mit de novo T-20. logRNA/ml Mediane CD4/µl 0-1 aktive Substanz.7 102-140 48-51 20 25-50 19-23 64 vs. n. 6*** RAL 701 4.228 ART Tabelle 9. wesentliche Daten POWER RESIST MOTIVATE BENCHMRK DUET Studienmedikament n insgesamt Baseline-Charakteristika Mediane VL. variierten in den Plazeboarmen sogar zwischen 11 und 62 %. VL > 5000 (Pause zu Baseline erlaubt). VL > 5000 TCF und 1-2 primäre PI-Resistenz.3: Die „großen“ randomisierten Studien. Tabelle 9. 48 Wo* insgesamt.2: Die „großen“ randomisierten Studien in der Salvage-Therapie Literatur Lalezari 2003.

wenn länger gewartet wird (Lockman 2007). AZT und TDF aufgrund divergierender Resistenzpfade zu geben. ansonsten jedoch die NNRTIs absetzen. die Wirkstoffklassen durchgehen. Es kommt auf den individuellen Fall an.zumindest theoretisch scheint es somit möglich. Dies gilt auch. die M184V-Mutation zu konservieren. die wahrscheinlich distinkte Resistenzprofile haben. die unter der Geburt einmalig Nevirapin zur Transmissionsprophylaxe erhalten hatten. damit dem Patienten unnötige Nebenwirkungen bzw. Alte Resistenztests sollten ebenfalls berücksichtigt werden. dass einmal generierte bzw. Bei unklaren Resistenzbefunden sollte man diese durchaus mit dem zuständigen Labormediziner . Man sollte dann noch einmal der Reihe nach. dass NNRTI-Resistenzen auch wieder verschwinden bzw. Über ein mögliches Recycling von NNRTIs bei früheren Resistenzen gibt es abseits der Transmissionsprophylaxe jedoch keine Daten. Die Viruslastreduktion lag bei immerhin 0. Konkretes Vorgehen bei Dreiklassen-Resistenz Zunächst sollte ein aktueller Resistenztest vorliegen.4 gibt eine Übersicht über einige der wesentlichen Salvage-Strategien bezüglich der einzelnen Wirkstoffklassen. Selbst bei diesen Patienten fiel die Viruslast immerhin noch um 0. sich noch einmal zu verdeutlichen. Campbell 2005.60 Logstufen nach 4 Wochen.48 Logstufen. Tabelle 9.000 Kopien/ml und im Median 4 NRTI-Mutationen unter einer stabilen ART entweder zusätzlich DDI oder Plazebo (Molina 2005). die die Replikationsfitness reduziert (Eron 2004. Allerdings: Bei schwangeren Frauen. Castagna 2006). dass früher detektierte Resistenzmutationen noch vorhanden sind. auch wenn sie momentan nicht nachweisbar sind. der möglichst nicht während einer Therapiepause gemacht wird. war unter einer späteren Nevirapin-haltigen ART keine erhöhte Rate virologischen Therapieversagens zu beobachten. Wichtig ist auch. nachgewiesene Resistenzen bestehen bleiben. Raltegravir nicht effektiver als Maraviroc. Es ist davon auszugehen. Auch Recycling mit DDI ist möglich: In der Jaguar-Studie erhielten 168 Patienten mit über 1. gefährlich Reexpositionen erspart bleiben. wenigstens mit 3TC oder FTC fortzufahren. wenn die ART später als sechs Monate nach der Geburt begonnen wurde . wenn die Patienten mit diesen Substanzen bereits behandelt wurden. Es ist davon auszugehen. HIV wird so gezwungen. welche Unverträglichkeiten in den vergangenen Jahren aufgetreten sind. macht es in den meisten Fällen Sinn. 68 % der Patienten hatten zuvor bereits DDI erhalten. Bei den NNRTIs sollte man bei weniger als 3 NNRTI-Resistenzmutationen über Etravirin nachdenken. Obwohl aus Marketing-Gründen immer wieder gerne Versuche in diese Richtung unternommen werden: Darunavir ist nach diesen Studien nicht besser als Tipranavir.9. Salvage-Therapie 229 Dies macht vor allem eines deutlich: Die Effektivität der neuen Substanzen sollte anhand dieser Studien nicht verglichen werden. das allerdings nur in Kombination mit geboosterten PIs zugelassen ist (am besten Darunavir). Auch wenn bei den NRTIs nach dem Resistenztest keine Substanz mehr effektiv ist. je nach individueller Resistenzlage. Auch kann man überlegen. eine spätere Therapie nicht beeinträchtigen. Bei den PIs sind vorzugsweise die geboosterten PIs Darunavir oder Tipranavir zu empfehlen.

umso mehr aktive Substanzen müssen wahrscheinlich verwendet werden. statt sich noch weitere Optionen aufzusparen (die dann auch keine wirklichen mehr sind). aber auch einem Virologen. Natürlich sollte auch der behandelnde Arzt zugegen sein. Selbst in dieser schwierigen Situation hätte man sich dann noch eine weitere Option mit dem jeweils anderen Medikament bewahrt. sonst NNRTIs absetzen Darunavir (gute Daten mit Etravirin) oder Tipranavir Tropismus-Test? Wegen Gefahr nicht detektierter dualtroper Viren möglichst 2 sicher aktive Substanzen wie Raltegravir und T-20 (wenn sonst nichts wirkt) verwenden. strategisch zu denken: was kommt nach dieser Therapie. das dann mit T-20 kombiniert werden kann. Virologen besprechen: dafür ist er da. auch AZT und TDF gleichzeitig/zusätzlich geben wegen divergierender Resistenzpfade Bei < 3 NNRTI-Resistenzen Etravirin (nur mit geboostertem PI/r zugelassen).4: Salvage-Strategien wie bei Dreiklassen-Resistenz gegen NRTIs. können und sollten sie auch gemeinsam gegeben werden. alle anderen PIs machen wenig Sinn. validierter Tropismus-Test vorliegen. möglichst mit erfahrenen HIV-Behandlern. sollte über T-20 nachgedacht werden. Wenn Maraviroc oder auch Raltegravir nach der Resistenzlage die einzigen aktiven Substanzen sind. wie hoch ist die AIDS-Gefahr? Je niedriger die CD4-Zellen und je höher die Viruslast. Evtl. an Dosisadaptionen bei geboosterten PIs denken Mindestens 1-2 aktive Substanzen zusätzlich. Sofern Darunavir und Tipranavir nicht verfügbar sind oder nicht vertragen werden. Bei schlechten Werten ist es deshalb oft besser. Spätestens wenn Maraviroc aufgrund des Tropismus-Tests nicht zum Einsatz kommen kann. kann man noch Lopinavir versuchen. um die Viruslast unter die Nachweisgrenze zu senken. was kann man tun. PIs Medikamente NRTIs Zu erwägende Strategien Möglichst immer versuchen. damit das Virus noch mal kontrolliert werden kann. der am besten über die individuelle Situation und Compliance des Patienten informiert ist und weiß. Solche komplexen Entscheidungen sollten möglichst im Team besprochen werden. Tabelle 9. alles in einen „letzten Schuss“ (der dann auch treffen sollte) mit möglichst vielen bzw. Replikationsfitness-reduzierende Resistenzen zu konservieren. Bei Maraviroc sollte immer ein aktueller. NNRTIs und PIs noch mindestens eine Substanz wirksam ist. reicht häufig eine der beiden neuen Substanzen Maraviroc oder Raltegravir. Cave rasche Resistenzentwicklung Spätestens erwägen. mehr als zwei aktiven Substanzen zu setzen. wenn außer Raltegravir oder Maraviroc nicht sicher mindestens noch eine andere Substanz aktiv ist NNRTIs PIs Maraviroc Raltegravir T-20 Wenn unter NRTIs. wie M184V mit 3TC (FTC).230 ART bzw. der ein bisschen Licht ins Dunkel der Resistenzlage bringen kann. . wenn sie fehlschlägt? Wie sehr steht der Patient auch immunologisch mit dem Rücken zur Wand. Es ist auch in dieser Situation wichtig. was diesem zugemutet werden kann. NNRTIs.

auf eine andere Therapie zu wechseln. eventuell auch kombiniert. waren sie wichtige Elemente der Therapie. vor der Einführung der neuen Medikamente. . Bei therapienaiven Patienten waren die Ergebnisse zum Teil enttäuschend (Ulbricht 2008. Toxizität) eine Nuke-freie Kombination aus Lopinavir/r (2 x 400/100) plus Saquinavir (2 x 1000). Sie sollen dennoch kurz besprochen werden. Salvage-Therapie 231 Salvage-Therapie. inzwischen spielen sie allerdings nur noch eine untergeordnete Rolle. 7. In der LopSaq-Studie erhielten 128 vorbehandelte Patienten aus unterschiedlichen Gründen (Resistenz. Vorweg klären: Welche Vortherapien wurden wie lange mit welchem Erfolg gegeben? Und: aktuelle Resistenzlage testen (nicht während Therapiepausen) Möglichst viele neue (aktive) Substanzen wählen Eine einzige neue Substanz nicht gleich verpulvern – wenn es der klinische Zustand und die CD4-Zellen erlauben. 6. mitunter ist ein „Überwintern“ möglich Dem Wildtyp keine Chance geben – auch bei fehlenden Optionen sollte eine „versagende“ Therapie fortgeführt werden 4. möglichst noch auf eine zweite aktive Substanz warten Nicht zu lange warten und dem Virus so die Chance geben.bei ausreichender Wirksamkeit bestand bislang nicht unbedingt ein Grund. 2. da dort mehr Erfahrungen mit Salvage-Therapien bestehen Dem Patienten Mut machen! Ein „austherapiert“ gibt es nicht. Lopinavir/r+Saquinavir: in vitro bestehen synergistische Effekte (Molla 2002). die. Ford 2006). erfolgversprechend sind. ob diese Kombination weiter eine Rolle spielen wird (Landman 2008). da einige Patienten auch heute noch so behandelt werden . Trotz Steigerung der Saquinavir-Spiegel durch Atazanavir muss immer Ritonavir als Boosterung gegeben werden (Haas 2003. so dass es fraglich scheint. Eine neuere Studie zeigte bei therapienaiven Patienten jedoch nur mässigen Erfolg. Tabelle 9. 5. von Hentig 2007). Manosuthi 2008).5 gibt eine Übersicht über weitere Doppel-PI-Kombinationen. Das Ansprechen war bei ausgeprägten PI-Resistenzen und niedrigen CD4-Zellen schlechter (Staszewski 2006. weitere Resistenzmutationen zu generieren – je höher die Viruslast bei der Umstellung. Im Folgenden sollen noch einige Salvage-Strategien besprochen werden.9. je schlechter die Erfolgsaussichten Patienten nicht überfordern! Nicht jeder ist geeignet für „Mega-HAART“ Patienten möglichst in größeren Zentren vorstellen. Klar ist: Doppel-PI-Strategien sind keine Routine-Therapien. 3. Anfang dieses Jahrzehnts. Atazanavir/r+Saquinavir: mehrere Studien berichteten von deutlich steigenden Saquinavir-Spiegeln und insgesamt gutem Ansprechen bei vorbehandelten Patienten (von Hentig 2007. Winston 2007. Johnson 2005. Zu Woche 48 erreichten 61 % eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Salvage mit Doppel-PI-Kombinationen Doppel-PI-Strategien haben nach der Einführung neuer Substanzen kaum noch eine Bedeutung. praktische Regeln 1. 8. Landman 2008).

oder „Giga-HAART“ – können durchaus funktionieren. die unter NRTI-Nebenwirkungen leiden (mitochondriale Toxizität) und wo Darunavir oder Tipranavir nicht in Frage kommen. Bringen Therapiepausen einen Effekt? Die Antwort lautet nein. Mögliche Interaktionen sind oft kaum zu überblicken.5: Doppel-PI-Kombinationen. sondern auch häufiger schwere klinische Ereignisse. in denen Therapiepausen ungünstige Auswirkungen hatten. Patienten neu auf Doppel-PIs einzustellen. Tabelle 9. so dass von dieser Strategie grundsätzlich abzuraten ist. Diarrhoen Bilirubin-Erhöhungen Schlechte Wirksamkeit Schlechte Wirksamkeit Schlechte PK-Daten Relativ schlechte Wirksamkeit Landman 2008 Johnson 2005 Walmsley 2004 Riddler 2002 Kashuba 2005 Ulbricht 2008 Klein 2003 800/200/2000 300/200/2000 2000/200/1400 800/200/1600 Staszewski 2006 von Hentig 2007 Boffito 2004 Staszewski 2003 Tägliche Dosis/Kommentar Quelle (Auswahl) „Mega-HAART“ mit T-20. Benson 2006. Der Behandler sollte Erfahrung im Umgang mit diesen Substanzen haben. wie die kleine randomisierte INTENSE-Studie zeigte (Clotet 2008). wenn Therapiepausen vor einer Salvage-Therapie gemacht wurden (Ruiz 2003. Beatty 2006. Eventuell macht es Sinn. zumindest am Anfang für eine gewisse Zeit T-20 hinzuzufügen. Erwogen werden können sie allenfalls noch bei Patienten. . Weitere randomisierte Studien fanden ebenfalls keinen virologischen Benefit. Nach ersten positiven Daten aus der GIGHAART-Studie (Katlama 2004) überwiegt inzwischen klar die Zahl der Studien. ein therapeutisches Drug-Monitoring sollte möglich sein. zu denen ausreichend Daten vorliegen Kombination Eher günstig Lopinavir/r + Saquinavir Atazanavir/r + Saquinavir Saquinavir/r + Fosamprenavir Lopinavir/r + Indinavir Eher ungünstig Lopinavir/r + Fosamprenavir Lopinavir/r + Atazanavir Lopinavir/r + Nelfinavir Atazanavir + Indinavir Atazanavir/r + Fosamprenavir Atazanavir + Saquinavir ohne /r Tipranavir/r + LPV/APV/SQV Indinavir + Nelfinavir Schlechte PK-Daten Schlechte Wirksamkeit Schlechte PK-Daten. Stattdessen hatten die Pausen-Patienten im weiteren Verlauf nicht nur schlechtere CD4-Zellen.232 ART Es gibt heute eigentlich keinen Grund mehr. Es kommen allerdings nur motivierte Patienten in Frage. In der CPRC064-Studie wurde vor einer Salvage-Therapie jeweils vier Monate pausiert. Therapiepausen Kombinationen mit fünf oder mehr Substanzen – „Mega“. Walmsley 2007). Hinsichtlich des virologischen Ansprechens zeigten sich keine Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne Therapiepause (Lawrence 2003).

wenn irgend möglich. Gianotti 2008) wurden 50 Patienten mit einer Viruslast von über 1. Haubrich 2002). Bei allen Patienten unter 3TC blieb die M184V-Mutation bestehen. bis neue Optionen zur Verfügung stehen. wenn die IC50 (50 %ige Hemmkonzentration) in phänotypischen Resistenztests für NNRTIs niedriger ist als die des Wildtyps. sofern die Therapie vertragen wird und nicht durch weitere Resistenzen zukünftige Optionen bedroht werden. das Virus wenigstens teilweise weiter in Schach zu halten.2 Logstufen) und verloren über 24 Wochen weniger CD4-Zellen (73 versus 153/ l). einer M184V-Mutation und mindestens 500 CD4-Zellen/ l randomisiert. So hat 3TC bei der M184V-Resistenz noch einen positiven Effekt auf die Viruslast.6 Logstufen (Campbell 2005). 208 und 118 sind mit einer NNRTIHypersuszeptibilität assoziiert (Shulman 2004. Einiges spricht dafür. Ohne 3TC war dagegen immer ein Shift zum Wildtyp zu beobachten. Unter den 109 Patienten. so ist die Konsequenz doch schon jetzt klar: Patienten mit NRTI-Mutationen und ohne NNRTI-Resistenzen sollten. So kann im Sinne eines „Überwinterns“ evtl. Rationale auch hier: Die M184V vermindert die replikative Fitness von HIV. Salvage-Therapie 233 Die NNRTI-„Überempfindlichkeit“ ausnutzen Eine Überempfindlichkeit bzw. lag die Viruslast bei NNRTI-Hypersuszeptibilität nach 12 Monaten signifikant niedriger. in der 6 Patienten mit MDR-Viren nur 3TC absetzten. es kam zu keiner Akkumulation neuer Mutationen. Clark 2006). Was tun mit diesen Patienten? Die Antwort ist: Weitermachen. Dieses im Jahr 2000 erstmals beschriebene Phänomen (Whitcomb 2000) ist bei NRTIs sehr selten.000 Blutproben lag die Prävalenz bei NRTI-naiven Patienten für Efavirenz und Nevirapin bei 9 und 11 %. Bei mehr als 17. Die replikative Fitness scheint keine Rolle zu spielen (Clark 2006). Von 177 vorbehandelten (aber NNRTI-naiven) Patienten hatten 29 % eine verminderte IC50 gegenüber einem oder mehreren NNRTIs (Haubrich 2002). In einer kleinen Studie. Stattdessen muss versucht werden. „Hypersuszeptibilität“ liegt vor. die ein NNRTI-haltiges Regime erhielten. dass sich das Ansprechen der Therapie bei einer NNRTIHypersuszeptibilität verbessert. Der günstige Effekt war über Zeiträume bis zu 144 Wochen zu beobachten (Castagna 2007).9. Eine schlechte ART ist besser als keine. auch die CD4-Zellen waren stärker angestiegen. ein wenig Virussuppression besser . bei NRTI-vorbehandelten Patienten bei 26 und 21 % (Whitcomb 2002). die bereits Resistenzmutationen gegen NRTIs generiert haben (Albrecht 2001. stieg die Viruslast um 0.6 versus 1. In einer italienischen Studie (Castagna 2006. immer einen NNRTI in das neue Regime integrieren. Multiresistente Viren sind zumindest für eine gewisse Zeit etwas weniger aggressiv als der Wildtyp.000 Kopien/ml unter einem 3TC-haltigen Regime.oder unterbrechen. bei NNRTIs dagegen relativ häufig – vor allem bei Viren. ihre Therapie entweder komplett zu pausieren oder lediglich 3TC fortzuführen. Und tatsächlich: Patienten unter 3TC hatten einen geringeren Anstieg der Viruslast (0. Patienten mit schlechtem Immunsystem und hohem AIDS-Risiko sollten ihre ART daher nie ganz ab. Vor allem NRTI-Mutationen an den Codons 215. sogar die ART vereinfachen Mitunter lässt sich trotz aller Therapieversuche die Viruslast nicht unter die Nachweisgrenze senken. Auch wenn die wirkliche Bedeutung und das molekulare Korrelat der NNRTI-Hypersuszeptibilität weiterhin im Dunkeln liegen. die Zeit überbrückt werden. „Überwintern“ und evtl.

alle Plasmaspiegel waren stets ausreichend. obwohl keine PIs mehr eingenommen wurden. beim Rest gar kein Anstieg oder sogar ein Abfall).000 Kopien/ml oder wenigstens 1. **TDF wurde wegen einer chronischen Hepatitis B hinzugesetzt. In einer randomisierten Studie.400 6.000 7. die auf der „versagenden“ ART blieben – die CD4-Zellen fielen lediglich um 15 versus 128/µl (Deeks 2001). AZT+DDI AZT+3TC+SQV-HGC D4T+3TC+SQV+NFV D4T+3TC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r D4T+DDI+3TC+NVP+LPV/r CD4-Zellen 40 (Nadir) 84 211 406 370 429 283 348 315 379 241 298 323 Viruslast 107.000 1.000 259. Wie intensiv muss die Therapie sein.234 ART als gar nichts (Deeks 2000). Ins gleiche Horn bläst auch eine retrospektive Studie. In einer großen Kohorte zeigte sich. so lange die Viruslast unter 10. Tabelle 9. bei denen trotz ART über mindestens 6 Monate die Viruslast nachweisbar geblieben war. AZT+DDC.5 Logstufen. Der Patient ist compliant. Bei keinem Patienten kam es innerhalb der ersten 2 Wochen zu einem Anstieg von mehr als 0. die Zweitgenerations-NNRTIs wie Etravirin kompromittieren. Gleiches gilt wohl auch für Integrasehemmer (Wirden 2009). Auch ein negativer immunologischer Effekt war nur bei einigen Patienten zu sehen und dann nur moderat. hatten ihre Therapie jeweils um die PIs reduziert. Auf NNRTIs kann man sicher verzichten.640 2. Einer Pilotstudie zufolge kann man wahrscheinlich auch die PIs absetzen: 18 Patienten. wie eine retrospektive Studie zeigt (Llibre 2008). Anmerkung: Die Viruslast ist seit April 2006 unter AZT+3TC+TDF+TPV/r+RAL unter der Nachweisgrenze von 50 Kopien/ml. weil die replikative Fitness durch die NNRTI-Mutationen nicht beeinträchtigt wird (Piketty 2004). dass bei allen Patienten in den ersten 12 Wochen sämtliche PI-Mutation persistierten. Wiederholte Resistenztests zeigten.600 16. mit der überwintert wird.800 *Resistenztest ergab insgesamt 20 Mutationen bzw. und selbst nach 16 Wochen war bei den meisten Patienten kein Anstieg zu beobachten (nur bei 5/18 zwischen 0.030 3. dass die CD4Zellen nicht abfallen.5 Logstufen unter dem individuellen Setpoint bleibt (Lederberger 2004).200 1. die NRTIs hingegen fortgesetzt (Deeks 2005). was kann abgesetzt werden? Quadruple-Nuke scheint zu reichen.000 67.6: Beispiel für ein erfolgreiches „Überwintern“ über drei Jahre Datum bis 1997 Mär 97 Okt 97 Jun 98 Jan 00 Mär 02 Sep 02 Nov 02* Jan 03 Feb 03 Mai 03 Dez 04 Jan 06 AZT+3TC+ABC+TDF** AZT+3TC+ABC (HA)ART AZT.200 5. .500 Kopien/ml trotz ART diese entweder für 12 Wochen abbrachen oder fortführten.350 5. und um weitere NNRTI-Mutationen zu vermeiden.5 und 1 Logstufe. in der Patienten mit einer Viruslast von mindestens 2. Resistenzen gegen alle getesteten Substanzen.400 4. zeigte sich ein deutlicher CD4-Zell-Benefit bei jenen.

et al. 368:466-475. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretrovi-ral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. Nelfinavir. et al.retroconference. Hammer SM. Bartlett JA. Deeks S. AIDS 2006. 345:398-407. Abstract 41. 44:120-7. Therapy with atazanavir plus saquinavir in patients failing highly active antiretroviral therapy: a randomized comparative pilot trial. et al. stieg die Viruslast rasch und deutlich (Deeks 2005). AIDS 2006. AIDS 2005. 58: 1009-16. Shulman NS.369:1169-78. 181:946-53. 194: 1309-18. Lamivudine monotherapy in HIV-1-infected patients harbouring a lamivudine-resistant virus: a randomized pilot study (E-184V study). The clinical relevance of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor hypersusceptibility: a prospective cohort analysis.20:981-4. Los AngelesA. 144-week clinical and immunological outcome of HIV-1-infected subjects receiving lamivudine monotherapy or treatment interruption. Maitland D. Boston. infected patients with detectable viremia. N Engl J Med 2008. 62:1374-8. Zala C. bleiben Fragen offen. Hill A. Möglicherweise scheint also bei einigen Patienten mit einer einfachen NRTI-Therapie ein solches „Überwintern“ eine gewisse Zeit möglich zu sein. Schrader S. Swanson MS. J Antimicrob Chemother 2008.htm Castagna A. Clin Infect Dis 2007. et al. 359:1442-1455. N Engl J Med 2001. et al. Lalezari J. 15th CROI 2008. aber möglicherweise sind MDRViren nicht ohne weiteres in der Lage. Abstract: http://www. Grant RM. 208Y. Lazzarin A. Castagna A. 192:1537-44. et al. zurückzumutieren. Kemper CA. Danise A. 19:685-694. . et al. Danise A. Mellors JW. 344: 472-80. 359:35565. et al. Clotet B. et al. Abstract 516. Molina JM. Albrecht MA. nevirapine. Persistent antiretroviral activity of nucleoside analogues after prolonged zidovudine and lamivudine therapy as demonstrated by rapid loss of activity after discontinuation. Boffito M. efavirenz. Bouchaud O. Galli L. 17:1339-49. et al. Hunt P. Comparative biological and clinical outcomes after a switch from a virologically unsuccessful first protease inhibitor-containing antiretroviral combination to a 3-drug regimen containing efavirenz.20:795-803. Havlir DV. Steady-state pharmacokinetics of saquinavir hard-gel/ritonavir/fosamprenavir in HIV-1-infected patients. et al. N Engl J Med 2008. Tiberi S. Yeni PG. die CD4-Zellen engmaschig zu kontrollieren. Cahn P. Hoh R. and 215Y cause HIV-1 hypersusceptibility to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. Hellmann NS. Capetti A. Influence of atazanavir 200 mg on the intracellular and plasma pharmacokinetics of saquinavir and ritonavir 1600/100 mg administered once daily in HIV-infected patients. et al. Campbell TB. et al. Der Verlauf eines Patienten. Gianotti N. et al. Beatty G. Literatur zu Salvage-Therapien Abgrall S.6 dargestellt. Grinsztejn B. et al. and lopinavir/ritonavir in patients experiencing multiple virological failures. Sustained CD4+ T cell response after virologic failure of protease inhibitor-based regimens in patients with HIV infection. controlled study evaluating an induction treatment strategy in which enfuvirtide was added to an oral. et al. Benson CA. Eron JJ Jr. Dickinson L. Hicks CB. Bosch RJ. and North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design (NA-ACCORD) of the IeDEA. bei dem dies über Jahre funktionierte. Maraviroc for previously untreated patients with R5 HIV-1 infection. Durable efficacy of tipranavir-ritonavir in combination with an optimised background regimen of antiretroviral drugs for treatment-experienced HIV-1-infected patients at 48 weeks in the RESIST studies: an analysis of combined data from two randomised open-label trials. et al. Barbour JD. Die Ursache für dieses Phänomen ist noch unklar. Martin JN. Cooper DA. dass es zu keinen Veränderungen des MDRVirus kam. Soto-Ramirez LE. J Med Virol 2008. et al. AIDS 2003. Nelson M. Hicks CB. et al. Deeks SG. Da die Patientenzahlen sehr klein sind. Clark SA. Vaida F. Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2. Antiviral activity of lamivudine in salvage therapy for multidrug-resistant HIV-1 infection. Goodrich J. die nur NRTIs abgesetzt hatten. Lancet 2006. Bosch RJ. Clotet B. J Inf Dis 2005. ist in Tabelle 9. Boffito M. Atazanavir plus ritonavir or saquinavir. Unter fortgeführter NRTI-Therapie kam es zu keinem Anstieg der Viruslast (Legrand 2005). 368:466-475. et al. Smith A. 359:1429-1441 Haas DW. Gulick RM. J AIDS 2004. Menzo S. Shulman NS. J Infect Dis 2006. Wie lange und bei welchen Patienten werden diese Strategien funktionieren? Man ist gut beraten. Interruption of Treatment with individual therapeutic drug classes in adults with multidrug-resistant HIV-1 infection. 11: 315-9. Cahn P. Salvage-Therapie 235 bei denen bei HIV-infizierten Kindern die PIs abgesetzt wurden. Reverse transcriptase mutations 118I. Subgroup analysis of maraviroc in previously treated R5 HIV-1 infection. highly active antiretroviral therapy regimen in treatment-experienced patients: the INTENSE study. J AIDS 2004. Steigbigel RT. HIV-1 replication capacity and genotype changes in patients undergoing treatment interruption or lamivudine monotherapy. Cooper DA. or abacavir. 37:1581-1583. Trends in second virologic failure and predictors of subsequent mortality among ART-experienced patients: North american experience. 16:F33-40. Haubrich RH. Resistenztests zeigten. Santana JL. Ford J. Johnson M.9. A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. A randomized. et al.org/2007/Abstracts/28962. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. Bellos N.80:201-8. Lancet 2006. Antivir Ther 2006. Lancet 2007. Cooper DA. 14th CROI 2007. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. Neilands TB. Johnson SC. N Engl J Med 2008. Fätkenheuer G. 37:1376-1384. AIDS 2002. or both after the failure of nucleoside treatment of HIV infection. J Inf Dis 2000. N Engl J Med 2001. Gatell JM. Mit einer alleinigen PITherapie scheint das dagegen nicht zu funktionieren – bei 5/5 Patienten. Rodriguez C. J Antimicrob Chemother 2006. Deeks SG. Menzo S. Clin Infect Dis 2005. 41:236-42.

Marcelin AG. Lancet 2007. Katlama C. Hullsiek KH. HIV-infected individuals: recent data and consensus recommendations. et al. Bosch RJ. CID 2007. Declining prevalence of HIV-infected individuals at risk of transmitting drug-resistant HIV in Denmark during 19972004. 19:1575-1585. 46: 3877-3882. 370:39-48. 188:977-985. safety. Antivir Ther 2006. 18:1781-5. Vasavanonda S. Walker AS. Mallon PW. 9:508-513 Lockman S.356:135-47. Leith J. 370:29-38. Abstract H-853. AIDS 2004. Landman R. et al. Relationship between drug resistance and HIV-1 disease progression or death in patients undergoing resistance testing. Predictive factors for response to a boosted dual HIV-protease inhibitor therapy with saquinavir and lopinavir in extensively pre-treated patients. N Engl J Med 2008. HIV Med 2008. Prado JG. AIDS 2004. atazanavir. Bonjoch A. Steigbigel RT. Staszewski S.htm Whitcomb JM. Ashbrenner E. Madruga JV. J Antimicr Chemoth 2006. Raltegravir interruption has no effect on HIV-1 RNA plasmatic level in patients harboring viruses with resistanceassociated mutations to this drug. N Engl J Med 2003. 7: 86-96. Cooper DA. and pharmacokinetic profile of a switch in ART to saquinavir. et al. Manosuthi W. The safety. AIDS 2007. Campbell T. Lazzarin A. Pharmacokinetics and safety of tipranavir/ritonavir (TPV/r) alone and in combination with saquinavir (SQV). 7 th CROI 2000. et al. Ribera E. a Randomized pilot study. et al. Shapiro RL. AIDS 2004. 10th CROI 2003. AIDS 2005. Assessment of the multiple-dose pharmacokinetic interaction of lopinavir/ritonavir with nelfinavir. 15th CROI 2008. et al. Jordan KA. et al. Gute P. Ruiz L.retroconference. Satchell C. and atazanavir alone for 48 weeks and a switch in the saquinavir formulation. Staszewski S.236 ART Kashuba AD. et al. Mikeal OV. AIDS 2002. Boston. Lundgren JD. Clotet B.51:1431-9. 364:51-62. Cahn P. Abstract 780. 348:2186-95. Ruxrungtham K. Abstract 622. AIDS 2004. Stephan C. Boston von Hentig N. Eron JJ Jr. et al. Piketty C. O'Hearn M. J AIDS 2008. Lancet 2004. Ulbricht K. phenotypic and genotypic correlates. 48:4256-62. Mayers DL. Lucas GM. et al. Huang W. Ruiz L. 43rd ICAAC 2003. Stoll M. 16:F41-7. Ribera E. Coadministration of indinavir and nelfinavir in HIV type 1-infected adults: safety. Abstract 536. Squires KE.191:840-7. et al. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. and ritonavir. et al. Ledergerber B. Abstract 234. Gallant JE. Youle M. and 60-week efficacy of a once-daily double-boosted protease inhibitor regimen of atazanavir. 16th CROI 2009 Montréal. Declining risk of triple-class antiretroviral drug failure in Danish HIV-infected individuals. N Engl J Med 2007. Efficacy and safety of dual-PI regimens for the treatment of ART-naïve HIV-1 subjects: 2IP ANRS 127. J AIDS 2007. Kronborg G. Enfuvirtide. Clotet B. In vitro antiviral interaction of lopinavir with other protease inhibitors. DUET-2 study group. Lawrence J.51. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. Parkin NT. Staszewski S. ritonavir. A prospective randomized controlled trial of structured treatment interruption in HIV-infected patients failing HAART (Canadian HIV Trials Network Study 164). Downey GF. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). Limoli K. saquinavir. Schneider L. Mo H. Chazallon C. Han L. Napravnik S. Antimicrob Agents Chemother 2004. Walmsley S. et al. 46:2249-53. Abadi J. 19:815-22. et al. et al. Antimicrob Agents Chemother 2002. Obel N. Winston A. 41:729-37. Reduced susceptibility to NRTI is associated with NNRTI hypersensitivity in virus from HIV-1-infected patients. Boston. RTI-sparing therapy regimen in naïve HIV-1-infected patients: 24-week virologic response analysis of the LORAN trial. Concomitant use of an active boosted protease inhibitor with enfuvirtide in treatment-experienced. Smeaton LM. an HIV-1 fusion inhibitor. Tierney C. Combining fosamprenavir with lopinavir/ritonavir substantially reduces amprenavir and lopinavir exposure: ACTG protocol A5143 results. Dominguez S. and antiretroviral activity.12:909-17. The CrixiLop Cohort Study: preliminary results from a salvage study of HIV-positive patients treated with indinavir and lopinavir/ritonavir without the addition of reverse transcriptase inhibitors. Antivir Ther 2007. Lopez RM. Lazzarin A. Behrens G. et al. Molina JM. HIV type 1 fitness evolution in antiretroviral-experienced patients with sustained CD4+ T cell counts but persistent virologic failure. peripartum dose of nevirapine. Dauer B. Katlama C. amprenavir (APV).org/2000/abstracts/234. Wohl DA. et al. Rottmann C. for drug-resistant HIV infection in North and South America. et al. et al. et al. Riddler SA. Moore RD. Genotypic drug resistance and long-term mortality in patients with triple-class antiretroviral drug failure. et al. USA. Molla A. pharmacokinetics. placebo-controlled trial. Sungkanuparph S. AIDS 2005. et al. 15th CROI 2008. Thorne A. Pavie J. Chicago. 18:217-26. Muller A. 18:1469-71. Shulman NS. et al. or lopinavir (LPV): Interim analysis of BI1182. Deeks S. Steady-state pharmacokinetics of a double-boosting regimen of saquinavir soft gel plus lopinavir plus minidose ritonavir in HIV-infected adults.45:418-25. Wirden A. Predictors of trend in CD4-positive T-cell count and mortality among HIV-1-infected individuals with virological failure to all three antiretroviral-drug classes. Abstract 779. . et al. http://www. Diaz M.44:1475-83. Obel N. Klein C. HIV Clin Trials 2006.21:825-34. Mellors JW. Grinsztejn B. et al. et al. Plasma levels. Staszweski S. N Engl J Med 2003. Double protease inhibitor. Lancet 2007. Whitcomb JM. Targeting only reverse transcriptase with zidovudine/lamivudine/abacavir plus tenofovir in HIV-1-infected patients with multidrug-resistant virus: a multicentre pilot study. 359:339354. Descamps D. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection.12:1237-46. et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. placebo-controlled trial. Llibre JM. Kronborg G. Response to antiretroviral therapy after a single. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-2: 24-week results from a randomised. double-blind. et al. Bonjoch A. Partial treatment interruption of protease inhibitors augments HIV-specific immune responses in vertically infected pediatric patients. Loutfy MR. Babacan E. Legrand FA. Efficacy and safety of TMC125 (etravirine) in treatment-experienced HIV-1-infected patients in DUET-1: 24-week results from a randomised. XV IAC 2004.11:591-600. Genetic correlates of efavirenz hypersusceptibility. et al. et al. 348:2175-85. double-blind. Iribarren J. et al. Quinlivan EB. Keys JR. Clin Infect Dis 2005. Hypersusceptibility to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in HIV-1: clinical. et al. 58: 1024-30. San Francisco. Gerard L. 19:145-52. Antimicrob Agents Chemother 2002. J Infect Dis 2005. et al. Clotet B. Cooper D. 18:1539-48. et al. Bangkok. Lohse N. Kronborg G. Antimicrob Agents Chemother 2007. Bertz R. Kumar PN. AIDS 2005. Didanosine in HIV-1-infected patients experiencing failure of antiretroviral therapy: a randomized placebocontrolled trial. Gourlain K. Lohse N. Abstract WeOrB1236. N Engl J Med 2003. Virological and immunological impact of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor withdrawal in HIV-infected patients with multiple treatment failures. Henry K. Walmsley SL. Clotet B. DUET-1 study group.47:127-9. and ritonavir in a twice-daily boosted double-protease inhibitor regimen. Jorgensen LB. Pharmacokinetics of saquinavir. J Infect Dis 2003. et al. Lalezari JP. et al. Havlir D. Lohse N. efficacy. Chazallon C. Triple-class antiretroviral drug resistance: risk and predictors among HIV-1infected patients. von Hentig N. Martinez-Picado J. Babacan E. Antivir Ther 2007. Huang W. Simon M. Thailand. The LOPSAQ study: 48 week analysis of a boosted double protease inhibitor regimen containing lopinavir/ritonavir plus saquinavir without additional antiretroviral therapy. 349:837-46.

Der CD4-Zellabfall durch eine Pause wird nicht so schnell wieder aufgeholt. Thymusgröße und Alter spielt eine Rolle. allerdings ist die Spannbreite groß. aus denen so rasch neue Viren poduziert werden (Chun 2000. Nach einem Follow-up von 18 Monaten hatten diese gegenüber gematchten Patienten. die ihre Therapie ohne Unterbrechung fortgeführt hatten. Birk 2001). Je höher die CD4-Zellen und je schneller sie unter ART angestiegen sind.6 – 2. Harrigan 1999. Imamichi 2001). sollten die Patienten auf das erhöhte Infektionsrisiko während Therapiepausen hingewiesen werden (Burman 2008). Das Virus kommt offenbar nicht aus latenten Reservoiren – es müssen andere Zellpopulationen existieren. Der Abfall ist biphasisch und in den ersten Monaten der Pause am stärksten (Fagard 2005. Immunologisch können Therapiepausen erhebliche Konsequenzen haben. Skiest 2006. Molina 2006. Dies war auch in der SMART-Studie zu beobachten (siehe unten). In einer prospektiven Untersuchung sahen wir einen signifikanten Nachteil für Patienten mit Therapiepausen. desto schneller fallen sie (Tebas 2002). ob man sie als Arzt nun befürwortet oder nicht. Das unter antiretroviraler Therapie mühsam gewonnene Terrain wird so rasch wieder verspielt.10. Meist ist die Viruslast schon nach 1020 Tagen wieder nachweisbar.0 Tagen (Chun 2999. kommt es innerhalb weniger Wochen zu einem Wiederanstieg („Rebound“) der Viruslast – auch wenn sie zuvor mehrere Jahre unter der Nachweisgrenze lag. CD4-Verluste von 200 oder 300 Zellen/µl innerhalb weniger Wochen sind möglich. die ihre Therapie absetzen. Wit 2005. prätherapeutischen Level ein (Hatano 2000). Davey 1999. Touloumi 2006). Da die Viruslast in Kompartimenten wie dem ZNS. ohne dass es der Behandler erfährt. Häufig ist anfangs sogar ein überschießender Rebound zu beobachten (De Jong 1997. je kleiner der Thymus und je älter der Patient. Garcia 1999). um mehr als 120/µl niedrigere CD4-Zellen (Wolf 2005). aber auch in Sperma und Vaginalflüssigkeit parallel geht (Garcia 1999. desto schneller fallen die CD4-Zellen (Maggiolo 2004.300 Patienten in Europa) betrug die Wahrscheinlichkeit einer mehrwöchigen Therapiepause zuletzt etwa 16 % nach zwei Jahren (Touloumi 2006). Das folgende Kapitel gibt eine Übersicht über den aktuellen Wissensstand zu Therapiepausen bei chronisch infizierten HIV-Patienten. Sie sind schon deswegen ein Bestandteil antiretroviraler Therapien. Oft sacken die CD4-Zellen innerhalb kurzer Zeit wieder auf den alten Stand vor Therapie ab. Viruslast und CD4-Zellen während Therapiepausen Bei nahezu allen Patienten. Ho 2000. Viele Pausen werden gemacht. Skiest 2006). Je niedriger der Nadir. Wann die ART unterbrechen? Eine aktuelle Übersicht zu Therapiepausen Christian Hoffmann In der CASCADE-Kohorte (8. die Verdopplungszeit im Blut liegt bei etwa 1. Wann die ART unterbrechen? 237 10. Auch andere Faktoren wie CD4-Nadir. Neumann 1999). . und erst nach Wochen pendelt sich die Viruslast auf dem alten. Vereinzelt wurden Infektionen während Therapiepausen beschrieben (Bernasconi 2001).

wenn die ART zu festen Intervallen ab. kann es zu teilweise .1: Beispiel für Resistenzbildung durch wiederholte Therapiepausen* Datum Jun 97 Okt 99 Dez 99 Jan 00 Feb 00 Mär 00 Apr 00 ART / Besonderheit AZT+3TC+SQV ART-Stop bei Wohlbefinden Diagnose Autoimmun-Hyperthyreose AZT+3TC+NVP (+ Carbimazol) Diagnose Anämie (Hb 7. Der Anstieg der Viruslast kann sich klinisch als ein retrovirales Syndrom bemerkbar machen. Fieber. deren Therapie bei Wiederaufnahme der ART zu einer Anämie führte.000 < 50 63. dass das Risiko zumindest theoretisch nicht gering ist. allgemeiner Schwäche und Krankheitsgefühl (Colven 2000. Autoimmunphänomene wie bei dieser Patientin sind bislang nicht beschrieben worden.und angesetzt wird (siehe unten). die bei Wohlbefinden eine Therapiepause machte. M184V CD4-Zellen 288 540 400 260 347 Viruslast 67.1 ist eine Patientin beschrieben. Bei einzelnen Pausen scheint die Wahrscheinlichkeit dafür nicht besonders hoch zu sein. Allerdings kann niemand sagen. Das Blutbild sollte deshalb im Auge behalten werden.oder 3TC-Resistenzen auf (Martinez-Picado 2002. Wenn die HBV-wirksame Therapie mit 3TC. Ruiz 2007). Die Symptome ähneln der akuten HIV-Infektion mit Lymphknotenschwellungen. Schweighardt 2002.000 1. die nur eine gewisse Zeit benötigen. dass es sowohl in der Auswaschphase der Medikamente (noch geringe Spiegel im Blut. Bei wiederholten Pausen ist das Resistenzrisiko höher. eine der ersten Untersuchungen zu Therapiepausen (Neumann 1999). insbesondere bei Patienten mit einer früheren Thrombozytopenie.400 *Unter der ersten Pause entwickelte die Patientin eine Autoimmunhyperthyreose. Bonhoeffer 2000). wie schon 1999 die kleine französische COMET-Studie zeigte. AIDS Virale Resistenzen sind theoretisch immer dann zu befürchten. FTC oder Tenofovir abgesetzt wird. klinische Probleme. vor allem wenn die Viruslast auf hohe Werte steigt (Dorman 2000. Auch Thrombozytopenien wurden beschrieben (Ananworanich 2003). Zu beachten ist schließlich eine Hepatitis B-Koinfektion.000 74.3 g/dl) Erneuter ART-Stop D4T+3TC+NVP (+ Carbimazol) Resistenztest: K103N. Ein besonders hohes Risiko besteht. Wahrscheinlich kam es durch das mehrfache An. Zeller 2001). Es gibt deshalb Befürchtungen.und Absetzen der ART zu Resistenzen. wenn eine Replikation bei unzureichenden Wirkstoffspiegeln stattfindet und dadurch resistente Mutanten einen Selektionsvorteil gegenüber dem Wildtyp besitzen. um sich gegen den Wildtyp durchzusetzen.238 ART Die Gefahren: Resistenzen. In mehreren Studien traten vor allem NNRTI. Anschließend Nachweis von Resistenzen gegen NNRTIs und 3TC. In der Tabelle 10. aber schon steigende Replikation) als auch bei Wiederaufnahme der Therapie (noch Replikation trotz suffizienter Spiegel) zu Resistenzen kommen könnte. so dass die ART erneut unterbrochen wurde. Mathematische Modelle besagen. Tabelle 10.500 360 2. ob sich während Pausen letztlich nicht doch resistente Isolate herausbilden können.

mit Pausen die HIV-spezifische Immunantwort im Sinne einer „endogenen Vakzinierung“ zu verbessern und so den Verlauf günstig zu beeinflussen. war das Immunsystem dieses Patienten. dass schwer immunsupprimierte Patienten während mehrmonatiger Pausen gefährdet sind. wurde sogar wegen eines hohen Progressionsrisikos abgebrochen (Lawrence 2003). der fortan als „The Berlin Patient“ durch die Fachwelt gereicht wurde (Lisziewicz 1999). am Hydroxyurea oder gar an den Therapiepausen? Niemand weiß bis heute die Antwort. die bislang noch gar nicht untersucht wurden und die den Verlauf – unabhängig von ART. Pausen aus immunologischen Überlegungen: obsolet Kaum ein HIV-Patient erlangte je eine solche Berühmtheit wie jener akut HIVinfizierte Mann. Wir selbst sahen bei 133 Pausen-Patienten nach 24 Monaten gegenüber 266 gematchten Kontrollen kein erhöhtes AIDS-Risiko (Wolf 2005). desto höher das Risiko. Verglichen mit der Kontrollgruppe traten in der Pausengruppe signifikant mehr AIDS-Erkrankungen auf. der vor einigen Jahren in einer Berliner Schwerpunktpraxis bei einer Viruslast von rund 80. auf diese Patienten ganz besonders gut aufzupassen und die Leberenzyme anfangs mindestens alle zwei Wochen zu kontrollieren. Während es bei akut infizierten Patienten derzeit noch Versuche gibt. Neuere Daten aus der SMART-Studie zeigen. Pausen und Hydroxyurea – günstig beeinflussen dürften. Die randomisierte CPRC064-Studie. an AIDS zu erkranken. Die Viren wurden rasch unter die Nachweisgrenze gedrückt. In der Schweizer Kohorte war das Progressionsrisiko nicht erhöht (Taffe 2002). dass es bisweilen auch bei höheren CD4-Zellen durch eine Therapiepause zu AIDS kommen kann (siehe unten). offensichtlich in der Lage. Je niedriger. Man kann nur raten.000 Kopien/ml eine ART mit DDI. Lawrence 2003). Hydroxyurea und die Therapiepausen waren es aber wohl nicht (Bloch 2006). Wann die ART unterbrechen? 239 lebensbedrohlichen HBV-Rebounds mit fulminanter Hepatitis kommen (Sellier 2004). Nach zwei kurzen Therapiepausen wurde die ART nach 176 Tagen ganz abgebrochen. Indinavir und Hydroxyurea begann. Diese Studie zeigte. Allerdings hatten die Patienten fast durchweg eine gute immunologische Ausgangslage. sind diese Versuche bei chronisch HIV-infizierten Patienten nicht sinnvoll. Obgleich noch VirusSpuren im Lymphknoten nachweisbar waren und eine Eradikation somit ausgeschlossen sein dürfte. in der 270 Patienten mit MDR-Viren und meist deutlichem Immundefekt (Median 144 CD4-Zellen/ l) vor einem Salvage-Regime entweder eine viermonatige Therapiepause machten oder nicht. In einer multivariaten Analyse war die CD4-Zellzahl zum Zeitpunkt der Pause entscheidend. eher schon individuelle Wirtsfaktoren. die Infektion dauerhaft zu kontrollieren. Bei schwerem Immundefekt steigt das Risiko wahrscheinlich deutlich an (Deeks 2001. Erstaunlich: Auch ohne ART blieb die Plasmavirämie bislang – seit nunmehr über fünf Jahren – unter der Nachweisgrenze.10. Nach vielversprechenden Pilotstudien. Das AIDS-Risiko dürfte bei einzelnen Pausen und nur moderatem Immundefekt gering sein. in denen sich tatsächlich mit jeder Pause die Zeitspanne bis zum Rebound zu verlängern oder die Geschwindigkeit des Wiederanstiegs zu verlangsamen schien – parallel zu messbar besseren HIV-spezifischen . Aber weshalb? Lag es am frühen Therapiebeginn.

verschwinden zuerst die PI-Mutationen. wenn sie vorher eine Therapiepause unternehmen? Während zwei frühe . Nur vereinzelt gibt es Fälle. wenn nach 52 Wochen die Viruslast ohne ART unter 5. Therapiepausen aus immunologischen Erwägungen sind daher nicht länger gerechtfertigt. Anschließend wurde die ART permanent abgebrochen. unter denen allerdings bei 5 die Viruslast bereits vor ART niedrig gewesen war. die Dauer von Therapiepausen mit immunmodulierenden Substanzen wie Hydroxyurea (Foli 2004). bei fortgeschrittener und lange behandelter Infektion dauert es länger (Miller 2000. Steroiden (Ulmer 2005) oder Interleukin-2 (Henry 2006. Resistenztests während Therapiepausen sind deswegen oft überflüssig. Birk 2001). Können Patienten mit multiresistenten Viren den Effekt einer Salvage-Therapie verbessern. Mit speziellen PCRs konnten geringe Mengen resistenter Viren während Therapiepausen noch nachgewiesen werden (Izopet 2000). Dies war bei 21/99 Patienten der Fall. Goujard 2007. Sofern der Shift sichtbar wird. Goujard 2007. Mitunter ist auch nach längerer Therapiepause keinerlei Shift zu erkennen (Halfon 2005). einen Effekt von therapeutischen Impfungen durch anschließende Therapiepausen nachzuweisen (Harrer 2005. Der Setpoint der Viruslast wird also trotz wiederholter STIs nur bei sehr wenigen Patienten (mit meist vorher schon niedriger Viruslast) gesenkt. Es ist davon auszugehen. und nach Wiederaufnahme der ART (die nach den vorangegangenen Resistenztests gar nicht hätte wirken dürfen) zu einer mehrjährigen Virussuppression. weil diese die virale Fitness kaum beeinträchtigen (Deeks 2001. Jacobson 2006. in denen Resistenzen „ausgewaschen“ wurden. und bei Wiederaufnahme der Therapie dominieren die Resistenzen schnell wieder (Delaugerre 2001). Pausen als Strategie bei multiresistenten Viren: obsolet Bei den meisten Patienten mit MDR-Viren kommt es während einer Therapiepause zu einem Verlust der Resistenzen und zu einem allmählichen Wandel zum WildtypVirus („Shift“).000 Kopien/ml erreichte anschließend einen Therapieerfolg von unter 5. Mycophenolat (Garcia 2004). Es gibt auch Versuche. Izopet 2000). Haslett 2000.000 Kopien/ml lag. Mehr noch: Kein einziger von 32 Patienten mit einer prä-ART-Viruslast von über 60. Bei gering immunsupprimierten Patienten ist der Shift häufiger und schneller. Länger dauert es bei NNRTIMutationen.000 Kopien/ml. Angus 2008) zu verlängern. ihr Benefit scheint zudem fraglich. Darüber hinaus wurde versucht. da die ersten Mutationen schon nach zwei Wochen aus dem Blut verschwinden (Devereux 1999). dass der Wildtyp die resistenten Mutanten nur überwuchert.240 ART Immunantworten (Ortiz 1999. Diese Ansätze sind jedoch ebenfalls noch experimentell. Kilby 2006. Als Therapieerfolg galt. Harrer 2008). Eine Verbesserung der HIV-spezifischen Immunantwort bei chronisch Infizierten ist unwahrscheinlich. Während der siebenmonatigen Therapiepause kam es zu einer allmählichen Reversion zum Wildtyp. So wurde ein Patient aus Erlangen (Walter 2002) beschrieben. Lori 2000. der trotz intensiver ART keine ausreichende Virussuppression erreichte und daraufhin seine Therapie unterbrach. Garcia 2001) – machte schließlich die Spanisch-Schweizer SSITT-Studie die Probe aufs Exempel: 133 Patienten unternahmen vier zehnwöchige Therapiezyklen mit jeweils acht Wochen ART und zwei Wochen Pause (Oxenius 2002).

Was ist mit Lipodystrophie und mitochondrialer Toxizität? In einigen Studien wurde gezeigt. In der SMART-Studie war das Risiko kardiovaskulärer und metabolischer Komplikationen während der STIs sogar erhöht (siehe unten). Kim 2007). Walmsley 2007). sind allerdings noch klein (Grund 2008). Kein Zweifel: Angesichts des AIDS-Risikos und des äußerst fraglichen Benefits sind Therapiepausen als Salvage-Strategie nicht gerechtfertigt. die auf ein leicht reduziertes Frakturrisiko während der Pausen hinweisen. Kosten und Langzeittoxizitäten reduzieren? In zwei NIH-Pilotstudien nahmen Patienten ihre . Benson 2006. Fazit: Mag es theoretisch auch begründbar sein. Kurze Therapiepausen blieben ohne Effekte auf morphologische Veränderungen (Hatano 2000). In einer anderen Studie verbesserten sich dagegen funktionelle Parameter des Fettgewebes nach sechs Monaten Therapiepause. Ghosn 2005. die in der Serokonversion therapiert wurde und nach eineinhalb Jahren einen „Buffalo Hump“ entwickelte. allerdings erst nach einigen Monaten. Strukturierte intermittierende Therapie: in den ersten Tagen und Wochen nach Absetzen der ART ist die Viruslast meistens noch sehr niedrig und das Resistenzrisiko vermutlich gering (Bonhoeffer 2000). Ruiz 2003. dass sich die mitochondriale DNA unter Therapiepausen regenerieren kann (Cote 2002.die Zahlen. Eine Rückbildung bei längeren Pausen scheint allerdings keineswegs sicher – wir haben eine Patientin. Ob sich eine klinisch manifeste Lipodystrophie bessert. ist ebenfalls nicht bewiesen. ist offen. ob dies das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen relevant zu senken vermag. aus Sorge um Langzeittoxizitäten eine Therapiepause zu unternehmen: die aktuelle Datenlage liefert dafür noch keine überzeugenden Argumente. Eine Substudie von SMART (siehe unten) zeigte einen moderaten Benefit auf das periphere Fett und auf die Lipide durch CD4-Zellgesteuerte Pausen (Visnegarwala 2007). Beatty 2006. Kann man diese durch Therapiepausen einsparen? Obwohl erhöhte Transaminasen oder Lipide relativ schnell nach Absetzen der Therapie sinken (Hatano 2000. auch hier war jedoch makroskopisch kein Benefit erkennbar (Kim 2007). steht mittlerweile eine überwältigende Zahl von Studien dagegen. in denen sich die Dauer der Pause nach der immunologischen Situation richtet. Sie soll dennoch kurz dargestellt werden. Kann man dies nutzen und durch ultrakurze Therapiepausen Medikamente einsparen bzw. in denen sich kein virologischer Vorteil und obendrein sogar ein erhöhtes AIDS-Risiko unter Therapiepausen ergab (Lawrence 2003+2006. Wann die ART unterbrechen? 241 Studien einen Vorteil suggerierten (Miller 2000. Eine weitere Studie fand dagegen keinen Effekt (Negredo 2006). Pausen zur Reduktion von Toxizität: Effekt fraglich ART hat Nebenwirkungen. Katlama 2004). In SMART gab es zudem Hinweise dafür. dass mit einzelnen oder wiederholten Pausen so viel an antiretroviraler Therapie eingespart werden kann. Wolf 2005). dass die Knochendichte unter kontinuierlicher Therapie etwas mehr abnimmt als unter Therapiepausen .10. Dieser hat sich auch nach fast fünfjähriger Therapiepause nicht zurückgebildet. Derzeit scheint es fraglich. dass sich dies günstig auf das kardiovaskuläre Risikoprofil auswirkt. Unterschieden wird dabei zwischen der strukturierten intermittierenden Therapie mit festen Intervallen und zwischen CD4-Zell-gesteuerten Pausen. Mussini 2005.

andere Schlussfolgerungen. Bereits nach kurzer Zeit kam es bei 19 von 36 Patienten zu einem virologischen Therapieversagen. zwei Monate Therapie) gab es einige Resistenzen (Yerli 2003). Inzwischen gibt es einige randomisierte Studien. noch provirale DNA. um sie dann jeweils für sieben Tage zu pausieren (Dybul 2001+2004). In der afrikanischen DART-Studie war sogar das AIDS-Risiko während fester. weshalb die Studie vorzeitig gestoppt wurde (Dybul 2003). Längere. dagegen sanken die Lipide (Dybul 2001). nämlich Trivacan und SMART. ob dies langfristig nicht doch ein höheres Resistenzrisiko bedeutet. Während TIBET. Auch CD4-Zellen und HIV-spezifische Immunantwort blieben unverändert. Viele nicht-randomisierte Studien mit unterschiedlichen Design und Patientenpopulationen kamen zu dem Ergebnis. dass CD4gesteuerte Pausen zumindest klinisch sicher sind. Nach 48 Wochen war die Viruslast bei 26/29 Patienten (90 %) unter der Nachweisgrenze. Es wird deutlich. Nach 44-84 Wochen stiegen weder Viruslast. dass sich die Ergebnisse zum Teil beachtlich unterscheiden. dreimonatiger Therapiepausen erhöht (DART 2008). in denen CD4-gesteuerten Pausen mit einer kontinuierlich fortgeführten ART verglichen werden (Tabelle 10. In einer randomisierte NIH-Studie kam es im PausenArm (ein Monat Pause. Die Patienten hatten zuvor mindestens drei Monate eine Viruslast unter der Nachweisgrenze. dass dieser Ansatz sicher ist und ein erheblicher Teil der Medikamente eingespart werden kann (Maggiolo 2004. ebenso in einer italienischen Studie (Palmisano 2007). dass die Patienten zum großen Teil mit NRTIs vorbehandelt worden waren. ART wird bei guten CD4-Zellen unterbrochen. bis ein immunologischer Schwellenwert unterschritten ist und dann wieder begonnen. zwei Monate Therapie) signifikant häufiger zu virologischem Therapieversagen und Resistenzen gegen NNRTIs und gegen 3TC. Charreau 2008). CD4-gesteuerte Pausen: Von starren Intervallen ist eine CD4-gesteuerte. Staccato oder ACTG 5170 zu dem Resultat kamen. es ist verdächtig ruhig geworden um diesen Ansatz. möglicherweise aufgrund der langen Halbwertszeit (Cohen 2007). Mussini 2005). . individualisierte Strategie zu unterscheiden. Die Patienten der Pilotstudien waren zudem selektioniert. Eine dreiarmige Studie aus Thailand hat jedenfalls schon negative Erfahrungen mit 7-on-7-off gemacht (Cardiello 2005). allerdings nicht in der französischen WINDOW-Studie (jeweils zwei Monate Pause und Therapie. Niemand weiß derzeit. Two Off“) wurde sie von Montag bis Freitag eingenommen und am Wochenende pausiert (= 28 % Ersparnis). zogen zwei Studien.242 ART ART sieben Tage. feste Pausen sind wohl in jedem Fall ungünstig. Einige der Patienten hatten allerdings mehrere Blips. ist eine solche On-off-Strategie sehr problematisch. ART nur an Werktagen? In der FOTO-Studie („Five On. Die Ursache für dieses schlechte Ergebnis schien vor allem daran zu liegen. Bemerkenswert: bei keinem Patienten unter Efavirenz war sie angestiegen. hatten einen guten Immunstatus und eine langjährige Virussuppression. Skiest 2004. Im Klartext: Wenn die Nukes wackeln. Fernandez 2005. Auch in der SSITTStudie (zwei Wochen Pause.2). Sie haben sich als resistenzanfällig erwiesen. Größere Studien lassen auf sich warten.

430 > 350 < 350 Klinisch sicher (etwas mehr NW im ARTAnanworanich Arm.3 Trivacan.3 und die SMART-Website: http://www.htm). 2006 kein Hinweis für Resistenzen ACTG 5170. Wann die ART unterbrechen? 243 Tabelle 10. 2006 aufgrund invasiver bakterieller Infektionen Staccato. Danel 326 > 350 < 250 Morbidität signifikant erhöht (verdoppelt). In dieser größten randomisierten HIV-Studie aller Zeiten waren die Schwellenwerte für die Therapiepause mindestens 350. Die von der Pharmaindustrie unabhängige Studie war – was die Beteiligung angeht – weltweit extrem erfolgreich gewesen.9-3. Risiko nur bei niedrigem Skiest 2007 CD4-Nadir erhöht LOTT. für Wiederaufnahme 250 CD4-Zellen/µl.9)* 1.0-1.org/news.5) Hinzu kam die überraschende Beobachtung. jeweils auf 100 Patientenjahre (El Sadr 2006) Therapiepausen Krankheitsprogression oder Tod 3. Tabelle 10. dass die Therapiepausen zu einem zu erhöhten Mortalitäts. dafür 2009 weniger kardiovaskuläre Ereignisse im Pausenarm.2-2. 167 > 350 < 250 Insgesamt sicher. 2006 aber signifikant erhöht! Siehe Tab.8 (30) 1.2 (148) Hazard Ratio** 2. NW = Nebenwirkungen. Kontinuierliche Therapie versus CD4-gesteuerte Pausen Studie. doch insgesamt wohl so eindeutig erhöht.2 (1.1 (39) 4.7 (1.3: Ereignisse in SMART. kein erhöhtes Resistenzrisiko ARS = Akutes retrovirales Syndrom.8 (65) hepatische Ereignisse Grad IV Toxizität 5. 318 Zentren aus 33 Ländern hatten insgesamt 5. sondern sogar häufiger waren (siehe Tabelle 10. 10. mehr NNRTI-Resistenzen.5 (55) Kardiovaskuläre.und Mortalitätsrisiko niedrig. . Die Baseline-Daten beider Gruppen unterschieden sich angesichts der enormen Patientenzahlen erwartungsgemäß nicht. dass man den weitreichenden Entschluss zum Abbruch fasste. 1. renale.000 < 250 Wesentliche Resultate im Pausen-Arm gegen über kontinuierlicher Therapie Mehr Beschwerden durch ARS. Dies galt sowohl für schwere OI als auch für Malignome.2: Randomisierte Studien.und Morbiditäts-Risiko führen – in dem Pausenarm wurden während des Follow-Ups von 17 Monaten etwa doppelt so viele AIDS-Erkrankungen beobachtet. sonst aber klinisch sicher (kein einziger AIDS-Fall) SMART.0 (173) *Signifikanter Unterschied **95 % Konfidenzintervall Kontrolle 1. Ruiz 2007 n 201 BLCD4 > 500 > 6 Mo CD4Restart < 350 oder VL >100. Insbesondere die Ergebnisse von SMART sorgten für Aufsehen. BL = Baseline.3 (47) 0.6 (1.7 (120) Tod 1. El Sadr 5472 > 350 Morbiditäts.10.8 (1.5)* 1. im Pausen-Arm mehr Candidosen).000 Patienten rekrutiert. Das Data Safety Monitoring Board kam im Januar 2006 zu dem Schluss.smart-trial. Maggiolo 329 > 700 < 350 Klinisch sicher: mehr Pneumonien.472 der geplanten 6.1-2. FU = Follow-up. Quelle TIBET. Zwar war das Risiko insgesamt niedrig.7)* 1. dass kardiovaskuläre Ereignisse im Pausen-Arm nicht (wie gehofft) seltener.

auch wenn die ART wieder aufgenommen wird (El Sadr 2008). Wieviele Patienten haben überhaupt eine Pause gemacht. Neuere Untersuchungen zeigten. renalen und hepatischen Ereignisse in der Pausen-Gruppe kann nur spekuliert werden. Patienten sollten deshalb heute ermutigt werden. Unter engmaschiger Überwachung ist das Risiko klinischer Komplikationen eher gering. Angesichts der neuen Substanzklassen ist zudem die Auswahl größer geworden. Auch wenn man über die jeweiligen Grenzwerte für Therapiebeginn und -pause diskutieren kann. was dann zu einem kardiovaskulären Ereignis führte? Trotz dieser Fragen bleibt das Fazit: Nach SMART ist es schwer. Es bleiben allerdings auch nach SMART einige Fragen offen. bei wie vielen Patienten wurde während der Pause auch die Begleitmedikation (Statine?) gestoppt. Warum waren diese Patienten ünerhaupt in die SMART-Studie aufgenommen worden? Die meisten Todesfälle in der Pausen-Gruppe waren zudem nicht auf AIDS zurückzuführen (nur 4 gegenüber 3 Fälle in der Kontrollgruppe). sollte dieser Wunsch respektiert werden. dass die Mehrheit der Patienten. einer mit 430 Patienten auch nicht eben kleinen Studie. dass die klinischen und immunologischen Nachteile durch Therapiepausen bestehen bleiben. die dies eigentlich nicht hätten tun dürfen? Wieviele Patienten mit chronischer Hepatitis B erlebten während der Pause einen HBVRebound. zieht nicht mehr. ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. Auch Todesfälle mit unklarer Ursache waren in der Pausengruppe häufiger (15 versus 3). Auch über die vermehrten kardiovaskulären. relativiert sich angesichts der Tatsache. die ART fortzuführen. . Gemessen an den in SMART beobachteten AIDS/Todesraten hätten in Staccato mindestens 17 Fälle auftreten müssen – stattdessen gab es keinen einzigen.sie verschlechterte sich sogar (Burman 2008).eine zweite SMART-Studie mit anderen Grenzwerten wird es nicht so bald geben. Auch der Hinweis. sowie auf kardiovaskuläre Ereignisse (7 versus 4). Die Pause wird meist sowieso gemacht. die normalerweise nicht mit der HIV-Infektion assoziiert sind (11 versus 5). Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers. bereits in früheren Jahren an diesen AIDS-Erkrankungen gelitten hatten. die in SMART ein Kaposi-Sarkom oder ein Lymphom entwickelten. um auf etwaige Nebenwirkungen reagieren zu können. dass durch Therapiepausen die Lebensqualität verbessert wird. sondern auf Krebserkrankungen. Auffällig war zum Beispiel die hohe Inzidenz klinischer Ereignisse im Vergleich mit Staccato.244 ART Auch die Lebensqualität besserte sich nicht unter Therapiepausen . ein vernünftiges Argument für Therapiepausen zu finden. Vor allem der Hinweis. Wenn der Patient eine Therapiepause dennoch unbedingt wünscht. die möglicherweise etwas zu niedrig angesetzt worden waren . wieviele Patienten mit früherer HIVAN entwickelten renale Probleme. wonach das Risiko eines AIDS-definierenden Malignoms während der Therapiepausen signifikant erhöht war (Silverberg 2007).

Lane HC. et al. Burman WJ. Ananworanich J.27:209. Hassink E. J Infect Dis 2006. et al. 15: 1359-68. 11: 315-9. 401:874-5. Chun TW. Davey RT Jr. Quan D. Jeanblanc G. et al.47:185-93. Vaida F. . The impact of episodic CD4 cell count-guided antiretroviral therapy on quality of life. Ananworanich J. Cardiello PG. 49:416-21. AIDS 2000. Antivir Ther 2006. Chun TW. Charreau I. Lancet 2006. 49:142-50. AIDS 2008. Clin Infect Dis 2003. Ortiz GM. Re-emergence of HIV after stopping therapy. Hirschel B. Grund B. gibt es keinen Grund sie abzusetzen! Zur Rückbildung von Resistenzen oder aus immunologischen Überlegungen – also unter „strategischen“ Gesichtspunkten – sind Pausen nicht sinnvoll. Bernasconi E. Havlir DV. The role of hydroxyurea in enhancing the virologic control achieved through structured treatment interruption in primary HIV infection: final results from a randomized clinical trial (Pulse). Gayet-Ageron A. A randomized pilot study comparing combination therapy plus enfuvirtide versus a treatment interruption followed by combination therapy plus enfuvirtide. Friedland G. et al. Burman W. Neuhaus J. HIV transmission after suspension of highly active antiretroviral therapy. J AIDS 2008. randomized trial of structured treatment interruption for patients with chronic HIV type 1 infection. dass die Infektiösität steigt – auch nach langer Suppression ist die Viruslast nach 4-6 Wochen wieder auf dem alten Level. et al. Fauci AS. Bloch MT. Recurring thrombocytopenia associated with structured treatment interruption in patients with HIV infection. ob der Arzt nun einverstanden ist oder nicht. A prospective. 194: 1309-18.22:737-40. Bonhoeffer S. Vorsicht bei HBV-Koinfektion (Gefahr des Wiederaufflammens der Hepatitis)! CD4-Zellen (auch prozentual). et al. Risks and benefits of structured antiretroviral drug therapy interruptions in HIV-1 infection. et al. die nach heutigen Maßstäben „zu früh“ mit ART begonnen haben. Lampe F. Le Braz M. Darbyshire J. Costs of intermittent versus continuous antiretroviral therapy in patients with controlled HIV infection: a substudy of the ANRS 106 Window Trial. AIDS 2001. Angus B. es wird meist der Wildtyp gemessen. Tangre P. et al. Rechtzeitig wieder mit ART anfangen! § § § § § § § § Literatur Ananworanich J. 368: 459-65. Beatty G. Benson CA. Wu AW. Nuesch R. Patienten müssen wissen. Svedhem V. Hunt P. Nat Med 2000. J AIDS 2006. CD4-guided scheduled treatment interruptions compared with continuous therapy for patients infected with HIV-1: results of the Staccato randomised trial. Bernasconi A. nach der SMART-Studie ist er eher fraglich. Nature 1999. Phanuphak N. A randomized trial of treatment interruption before optimized antiretroviral therapy for persons with drug-resistant HIV: 48-week virologic results of ACTG A5086. Vorher über klinische (retrovirales Syndrom. immunologische (CD4Abfall) und virologische (Resistenzen) Konsequenzen sprechen. J AIDS 2008. 40:594-600. 14:2313-22. Kinetics of HIV-1 RNA and resistance-associated mutations after cessation of antiretroviral combination therapy. et al. Rembiszewski M. Clin Infect Dis 2005. Engel D. Roediger MP. Ostrowski M. Relationship between pre-existing viral reservoirs and the re-emergence of plasma viremia after discontinuation of HAART. Episodic antiretroviral therapy increases HIV transmission risk compared with continuous therapy: results of a randomized controlled trial. Die Resistenzgefahr ist möglicherweise bei NNRTIs höher (robustere Regime wählen und NNRTIs möglichst einige Tage vorher absetzen – HWZ beachten). Wann die ART unterbrechen? 245 Praktische Hinweise für Therapiepausen § § § § Wenn die ART keine Probleme macht. Birk M. Nixon DF.10. Patienten. Während Therapiepausen sind Resistenztests nicht sinnvoll. können wahrscheinlich relativ gefahrlos pausieren. 6:757-761. Die Pause wird meist sowieso gemacht. Der Patientenwunsch nach einer Pause sollte respektiert werden. 37:723-5. TILT: a randomized controlled trial of interruption of antiretroviral therapy with or without interleukin-2 in HIV-1 infected individuals. Viruslast und Blutbild (Thrombozyten!) während der Pausen monatlich kontrollieren. 42: 192-202. Eine überwachte Pause ist besser als eine hinter dem Rücken des Behandlers. AIDS 2008. AIDS). J AIDS 2001. Smith A. Tambussi G. et al. Smith DE. Vernazza PL. Sonnerborg A. Ein positiver Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse oder Lipodystrophie ist nicht bewiesen. Davey RT Jr. Grund B.

Kaplan AH. Rapid decline in detectability of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. N Engl J Med 2002. 11:F79-84 Deeks SG. Lundgren JD. Strong HIV-specific CD4+ T cell responses in a cohort of chronically infected patients are associated with interruptions in anti-HIV chemotherapy. partially blinded phase 2 trial of antiretroviral therapy. Washington. A pilot study evaluating time to CD4 T-cell count <350 cells/mm(3) after treatment interruption following antiretroviral therapy +/. Kim MJ. Rivas P. J AIDS 2004. HIV-1 rebound after anti-retroviral therapy. Harrington RD. HIV-specific immunizations. Ananworanich J. Halfon P. Morse GD. AIDS 2001. . 19:439-41. Jaeger H. and toxicity parameters. et al. N Engl J Med 2001. Delaugerre C. J Infect Dis 2004. Garcia F. HIV-1 and T cell dynamics after interruption of HAART in patients with a history of sustained viral suppression. AIDS 1999. Rate of HIV-1 RNA rebound upon stopping antiretroviral therapy. Neaton JD. Virologic and immunologic consequences of discontinuing combination antiretroviral-drug therapy in HIV-infected patients with detectable viremia. Goujard C. Johnson MA. Brumme ZL. A proof-of-concept study of short-cycle intermittent antiretroviral therapy with a once-daily regimen of didanosine. Interruption of antiretroviral therapy initiated during primary HIV-1 infection: impact of a therapeutic vaccination strategy combined with interleukin (IL)-2 compared with IL-2 alone in the ANRS 095 Randomized Study. J Infect Dis 2003. immunogenicity and influence on viral load during treatment interruption. et al. Garcia F. Yoder C. Bucy RP. Vogel S. Devereux HL. et al. Craib KJ. Bauerle M. and the Insight SMART Study Group. Marcellin F. Haslett PA. 14: 2247-55. 346:811-20. Yoder C. Loveday C. Dybul M.8:19-23. et al. 42: 140-8. The virological and immunological consequences of structured treatment interruptions in chronic HIV-1 infection. AIDS 2004. et al. Strategies to decrease viral load rebound. et ak. and efavirenz for the treatment of chronic HIV infection. et al. Ann Intern Med 2000. 10:285-300 Harrer T. 189:1974-82. et al. et al. Moh R. et al. Mildvan D. Dorman KS. Sinsheimer JS.org/cgi/content/full/98/26/15161 Dybul M. promotes host control of HIV replication: the results of AIDS Clinical Trials Group 5068. Bhat N. immunologic. 19:1713-4. AIDS Res Hum Retroviruses 2007. A 6-month interruption of antiretroviral therapy improves adipose tissue function in HIV-infected patients: the ANRS EP29 Lipostop Study. Boston Harrigan PR. et al. 194: 623-32. Henry K. Nat Med 2000. et al. et al. Cherng DW. et al. Antivir Ther 2007. 15: 2189-91. 188:388-96. 14th CROI 2008. Boston. http://www. et al. et al. Gourlain K. Vidal C. Retroviral rebound syndrome after cessation of suppressive ART in three patients with chronic HIV infection. El-Sadr WM. but not immunization with ALVAC-HIV vCP1452. Garcia F.interleukin 2: results of ACTG A5102. Fagard C. PNAS 1999. AIDS 2005. et al. Cohen CJ. Dynamics of viral load rebound and immunological changes after stopping effective antiretroviral therapy. Katzenstein D. AIDS 1999. AIDS 2008. AIDS 1997. 14: 1935-42. de Boer RJ. Long-term persistence of HIV with drug resistance after CD4 cell count-guided structured treatment interruption. Metabolic and anthropometric consequences of interruption of HAART. Shift in HIV resistance genotype after treatment interruption and short-term antiviral effect following a new salvage regimen. Colven R.22:237-47. Helm M. et al. 25: 398-402. HIV Clin Trials 2007. 6:736-737. lamivudine. Evidence that intermittent structured treatment interruption. Immunogenicity and efficacy of an MVA-nef vaccine in a randomized controlled phase-II-study in HIV-1-infected patients with CD4 counts >250/µl followed by structured treatment interruption. DART. Spritzler J. Dybul M. Re-occurrence of HIV-1 drug mutations after treatment re-initiation following interruption in patients with multiple treatment failure. and prevent loss of CD4 and onset of resistance during structured treatment interruptions. Miller KD. Youle M. Hooton TM. Mutation takes no vacation: can structured treatment interruptions increase the risk of drug-resistant HIV-1? J AIDS 2000. Colson AE. et al. 41:390-4. Leclercq P. Ho DD. Danel C. 13: F123-7. AIDS 1999. two-days-off (FOTO) study. Abstract 716. Dewar R. Plana M. 96:15109-14. Chun TW. Nies-Kraske E. 183: 36-50. Liegler T. Bandelier CY. Harrer E. Long-term follow-up of asymptomatic HIV-infected patients who discontinued antiretroviral therapy. Crandall KA. 18:217-26. Penaranda G. Izopet J. Benefit of treatment interruption in HIV-infected patients with multiple therapeutic failures: a randomized controlled trial (ANRS 097). Pilot study of a novel short-cycle antiretroviral treatment interruption strategy: 48week results of the five-days-on. Minga A. 13: F59-62. Ortiz GM. et al. 9:123-32. 133: 430-4. Lanoy E. and interleukin-2 cycles to promote efficient control of viral replication (ACTG A5024). Foli A. Wrin T. 355: 2283-96. A randomized. AIDS 2000. Short-cycle structured intermittent treatment of chronic HIV infection with highly active antiretroviral therapy: effects on virologic. Plana M. Davey RT Jr. Shen Z. et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006. 194:1672-6. No benefit of a structured treatment interruption based on genotypic resistance in heavily pretreated HIV-infected patients. Antivir Ther 2005. Ktorza N. Hatano H. Natarajan V. Barasolo G. Montaner JS. Fernandez Guerrero ML.pnas. Therapeutic vaccination of HIV-1-infected patients on HAART with a recombinant HIV-1 nef-expressing MVA: safety. J Infect Dis 2000.23:1105-13. Long-cycle structured intermittent versus continuous HAART for the treatment of chronic infection with HIV: effects on drug toxicity and on immunologic and virologic parameters. Plana M. El-Sadr W et al (SMART Study Group). Whaley M. Valantin MA. Lancet 2006. et al. et al. 181: 1264-72. Spach DH. Clin Infect Dis 2005. AIDS 2000. N Engl J Med 2006. Carr A. et al. Transient overshoot of HIV-1 viraemia after early discontinuation of antiretroviral treatment: role of target cell availability. et al. Grund B. Continuous antiretroviral therapy (ART) decreases bone mineral density: results from the SMART study. AIDS 2005. McLaughlin KA. Fixed duration interruptions are inferior to continuous treatment in African adults starting therapy with CD4 cell counts < 200 cells/microl. Antivir Ther 2004. Ferstl B. Khiri H. et al. Sheble-Hall AG. Katlama C. 15th CROI 2008. Nies-Kraske E. 344: 472-80. Souryis C. et al. Abstract 36. 15: F29-40. Imamichi H. et al. Arnedo M. AIDS 2005. CD4+ count-guided interruption of antiretroviral treatment. JID 2006. Massip P. 14: 1357-63. Maserati R. et al. de Wolf F. AIDS 2000. J Infect Dis 2006. AIDS 2001. Pre-HAART HIV burden approximates post-HAART viral levels following interruption of therapy in patients with sustained viral suppression. De Jong MD. 48th ICAAC 2008. et al. Lange K. Cote HC. Pat Bucy R. Yoder CP. 36:823-830. Kilby JM. Effect of mycophenolate mofetil on immune response and plasma and lymphatic tissue viral load during and after interruption of HAART for patients with chronic HIV infection: a randomized pilot study. Re-initiation of ART in the CD4-guided ART interruption group in the SMART study lowers risk of opportunistic disease or death.12:1273-83. 13: F79-86 Ghosn J. Zhang L. 367: 1981-9. Hendel-Chavez H. Daucher M. Yoder C. J Infect Dis 2001. Nixon DF. Hatano H. Mouroux M. 98: 15161-6. HIV type 1 quasi species that rebound after discontinuation of HAART are similar to the viral quasi species present before initiation of therapy. Wirden M.246 ART Cohen CJ. Jacobson JM. PNAS 2001. Xerridat B. 19:1643-7. Biphasic decline of CD4 cell count during scheduled treatment interruptions. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. CD4-guided structured antiretroviral treatment interruption strategy in HIV-infected adults in west Africa (Trivacan ANRS 1269 trial): a randomised trial. Dominguez S. Abstract H-2312.

Grund B. et al. Brinkman K. Neumann AU. et al. PNAS 2002. et al. Silverberg MJ. Taffe P. Mussini C. Structured treatment interruption in patients with multidrug-resistant HIV. Bonjoch A. Touloumi G. 8:411-5. A prospective randomized controlled trial of structured treatment interruption in HIV-infected patients failing HAART (Canadian HIV Trials Network Study 164). 14th CROI 2007. Havlir DV. No evidence for persistence of multidrug-resistant viral strains after a 7-month treatment interruption in an HIV-1Infected Individual. J AIDS 2007. Emergence of drug-resistant HIV-1 variants in patients undergoing structured treatment interruptions. Nixon DF. Risk of cancers during interrupted antiretroviral therapy in the SMART study. et al. AIDS 2007. Mazeron MC. Price DA. et al. Stimulation of HIV-specific cellular immunity by structured treatment interruption fails to enhance viral control in chronic HIV infection. Tuldra A. J AIDS 2007. Hullsiek KH. 6: 191-3. NEJM 1999. Blanckenberg DH. Eur J Med Res 2005. Walker SA. Highly active antiretroviral therapy interruption: predictors and virological and immunologic consequences. 46:39-47. J Acquir Immune Defic Syndr 2006. 13: 677-83. et al. et al. Xu J. et al. Muller M. Los Angeles. Pinti M. 340:1683-4. Lori F. 140. Fagard C. 16: 747-55. 37:1351-7. Mondy K.org/2007/Abstracts/29260. Maggiolo F. 349: 837-46. 10:56-62. Abstract 758. Fumaz CR. HIV-1 rebound during interruption of HAART has no deleterious effect on reinitiated treatment. Allen B. Low dose prednisolone reduces CD4+ T cell loss in therapy-naive HIV-patients without antiretroviral therapy. Lisziewicz J. Ruiz L. Virological and immunological effects of treatment interruptions in HIV-1 infected patients with treatment failure.retroconference. Loutfy MR. Effect of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4+ T cell decline in HIV-infected patients: implications for intermittent therapeutic strategies. Selection of drug-resistant HIV-1 mutants in response to repeated structured treatment interruptions. et al. Drug resistance mutations during structured treatment interruptions. 43: 169-78. 16:2342-2344. Skiest DJ. Control of HIV despite the discontinuation of antiretroviral therapy. 16:895-9. Frietsch B. Bedini A. Giuliano M. 13th CROI 2006. AIDS 2002. Effect of treatment interruption monitored by CD4 cell count on mitochondrial DNA content in HIV-infected patients: a prospective study.10. et al. Long-term consequences of treatment interruptions in chronically HIV-1-infected patients. Eur J Med Res 2005. Procaccianti M. Borghi V. AIDS 2005. CD4 cell-guided scheduled treatment interruptions in HIV-infected patients with sustained immunologic response to HAART. Thorne A. Vivancos J. 186:851-4. Su Z. 19:345-8. Puig J. J AIDS 2002. Gregis G. Miller V. et al. Morales-Lopetegi K. Oxenius A. et al. It is safe to stop antiretroviral therapy in patients with preantiretroviral CD4 cell counts >250 cells/microL. Science 2000. Bower M. The effects of intermittent. Denver. Ortiz GM. Thomas A. Tubiana R. Interruption of antiretroviral treatment in HIV-infected patients with preserved immune function is associated with a low rate of clinical progression: a prospective study by AIDS Clinical Trials Group 5170. AIDS 2005. Abstract: http://www. Rosenberg E. Rodriguez-Santiago B. Maggiolo F. Impact of occasional short interruptions of HAART on the progression of HIV infection: results from a cohort study. AIDS 1999. Scand J Infect Dis 2004. 19:28794. CD4 cell-monitored treatment interruption in patients with a CD4 cell count > 500 x 106 cells/l. Ripamonti D.195:1426-36. De Felipe B. 42: 203-6. 18:439-46. Ferrer MJ. et al. Wrin T. Hullsiek KH. Psychological impact of structured treatment interruptions in patients with prolonged undetectable HIV-1 viral loads. 42: 554-61. AIDS 2001. 21: 169-78. Antivir Ther 2001. HIV-1-specific immune responses in subjects who temporarily contain virus replication after discontinuation of HAART. Trkola A. Bugarini R. Sabin C. Lewis MG. Henry K. Role of structured treatment interruption before a five-drug salvage antiretroviral regimen: the Retrogene Study. et al. Hertogs K. Wit FW. Pantazis N. Zeller V. . prospective trial. 14: 2857-67 Molina-Pinelo S. Duvivier C. Martinez-Picado J. et al. Bertisch-Mollenhoff B.45:418-25. et al. et al. 10:105-9. Stirnadel HA. 36:533-5. Visnegarwala F. Safety of long-term interruption of successful antiretroviral therapy: the ATHENA cohort study. et al. Gomez G. Bucciardini R. Tebas P. et al. Sellier P. J Infect Dis 2007. et al. CD4-guided ART on peripheral limb fat and metabolic parameters: the SMART body composition substudy. AIDS 2002. Walter H. Skiest DJ. et al. Airoldi M. Schweighardt B. J Clin Invest 1999. Ribera E. AIDS 2002. Palmisano L. NEJM 2003. Thackeray LM. 99:13747-52. AIDS 2007. Quinzan G. R: 13-18. Antivir Ther 2003. et al. J Infect Dis 2002. Effect of prolonged interruption of ART on mitochondrial toxicity. Yerly S. J AIDS 2006. et al. Effect of prolonged discontinuation of successful antiretroviral therapy on CD4 T cells: a controlled. et al. et al. Gunthard HF. Abstract 803. AIDS 2004. et al. et al. Disadvantages of structured treatment interruption persist in patients with multidrug-resistant HIV-1: final results of the CPCRA 064 study.21:1957-63. Hoffmann C. Wolf E. Callegaro A. Wann die ART unterbrechen? 247 Lawrence J. et al. Harrer T. J Infect Dis 2003. Lawrence J. Antoniou A. 19:1627-1633. Charlois C. et al. Low P. Gunthard HF. et al. Antiretroviral therapy interruption guided by CD4 cell counts and plasma HIV-1 RNA levels in chronically HIV-1infected patients. 31:137-46. Lieberman J. 188:977-985. Pseudo-primary infection syndrome following discontinuation of antiretroviral therapy. Neuhaus J. Calvez V. J AIDS 2004. AIDS 2008 Dec 24. 290:1591-3. Hirschel B. et al. Ortiz GM. AIDS 2000. Paredes R. 15: 1904-6. AIDS 2005. Ruiz L. Clevenbergh P. Determinants of virologic and immunologic outcomes in chronically HIV-infected subjects undergoing repeated treatment interruptions: the ISS-PART study. Mussini C. et al. Porter K. Fatal interruption of a 3TC-containing regimen in a HIV-infected patient due to re-activation of chronic hepatitis B virus infection. Thymic volume predicts CD4 T-cell decline in HIV-infected adults under prolonged treatment interruption. Negredo E. Control of SIV rebound through structured treatment interruptions during early infection. Ulmer A. Rickenbach M.htm Walmsley SL. J Acquir Immune Defic Syndr 2006. Mayers DL. Grant RM. et al. Morrow P.

also die ganze Zahl und den Logarithmus. Sie wird in Viruskopien/ml (andere Bezeichnung: Genomäquivalente) angegeben. bei der umfangreichere Untersuchungen sinnvoll sind. HBV-Infektion hat sich die standardisierte Angabe der Viruslast in Internationalen Einheiten/ml (International units/ml) bisher nicht durchgesetzt. Christian Noah Welche Laborparameter sollten routinemäßig kontrolliert werden? Welche Werte sind dabei zu erwarten? Im Folgenden werden Viruslast. gibt die Viruskonzentration im Blut an. beide Werte. Sie liefert nicht nur wertvolle Hinweise darauf. wie hoch das Risiko einer Krankheitsprogression ist und ob eine antiretrovirale Therapie notwendig ist. Mellors 1997.248 ART 11. Neopterin oder ß2-Mikroglobulin sind seitdem überflüssig geworden.7 5. Früher verwendete Surrogatmarker wie p24. wenn die Viruslast um eine oder mehrere Zehnerpotenzen ansteigt oder absinkt. Viruslast Die Viruslast. ob eine Therapie erfolgreich ist.7 2. Zum Thema der Resistenzbestimmung siehe das Kapitel Resistenzen.0 4. da sie keine zusätzliche Informationen liefern. Diese ist entweder eine natürliche. Lyles 2000.0 Viele Labore sind dazu übergegangen.7 3. Kopienzahl 10 50 100 500 1000 10000 50000 100000 1000000 Log10 1.0 2.bzw. Monitoring der ART Christian Hoffmann. sondern ist gleichzeitig der entscheidende Wert für die Frage. Auf sie kann verzichtet werden. Routinechecks und Plasmaspiegel kurz besprochen. die direkt mit der Anzahl der Viren korreliert.0 6. Von einer Veränderung um eine oder mehrere „Logstufen“ ist die Rede.0 1. anzugeben. Ghani 2001.0 4. Gemessen wird bei der Viruslastbestimmung die Menge der HIV-RNA (Erbsubstanz des Virus). Anders als bei der HCV. Neben der CD4-Zellzahl ist die Viruslast zum wichtigsten Surrogatmarker der HIV-Infektion geworden (Hughes 1997. Phillips 2004). CD4-Zellen. auch als „Virusload“ oder „Viral load“ bezeichnet. siehe ebenfalls das entsprechende Kapitel. Zur Erstvorstellung. . ganze Zahl oder eine logarithmische Zahl.

wird noch diskutiert. dass die CD4-Zellen abfallen und es zu einer Krankheitsprogression bzw. will diese aber durch Anwendung der sogenannten "Dual-Target-Detektion" sicherer machen. Die Grenzen sind dabei jedoch fließend. Grundsätzlich ist die Intra-Assay-Varianz der entsprechenden Methoden gut. wird oft ein Abfall der CD4-Zellen beobachtet (Stellbrink 2008). Monitoring der ART 249 Bewertung Je höher die Viruslast. zu AIDS-Erkrankungen kommt (Mellors 1997.0 log wird meistens als hoch eingestuft. So bietet Siemens zusätzlich zur b-DNATechnologie auch eine RT-PCR an. Ob sich dieses Phänomen auf die Therapieindikation auswirken soll. Bei der RT-PCR und der NASBA wird ein kurzer Abschnitt der viralen RNA enzymatisch umgewandelt und vervielfältigt. Wahrscheinlich ist die Viruslast bei Frauen etwas niedriger als bei Männern. Lyles 2000. Bei der b-DNA ist kein enzymatischer Schritt notwendig – die Detektion geschieht direkt über die Bindung von DNA-Sonden an die virale RNA (siehe Tabelle).23 log (95 % Konfidenzintervall 0. Roche setzt weiterhin auf die RT-PCR.000 auf 8. während bei anderen Patienten trotz vermeintlich eher niedriger Viruslast ein schneller Abfall zu beobachten ist. deren Viruslast auch ohne ART außerordentlich niedrig ist. Wie zuverlässig deren Testsysteme sind.000 Kopien/ml (gelegentlich auch unter 5. Obwohl sie reproduzierbare Werte verspricht.11. Neue Testsysteme werden verfügbar. Das bedeutet: Es wird nicht . Versagt die Vervielfältigung in einem Abschnitt infolge der hohen Variabilität des HIV-Genoms (das Ergebnis wäre in diesem Fall falsch negativ). Sie können nur grobe Richtwerte liefern. Es gibt Patienten. muss die Praxis jedoch erst noch zeigen.000 Kopien/ml) gilt dagegen als niedrig. So gelten Veränderungen von weniger als 0. bei denen die CD4-Zellen auch trotz hoher Viruslast relativ lange stabil bleiben.wie bisher . innerhalb dessen eine Messung zuverlässig bzw. Dies bedeutet. Phillips 2004).000 Viruskopien/ml) keinen .3 auf 3. In einer Metaanalyse lag der Unterschied bei 41 % bzw.31 log) (Napravnik 2002).ein Abschnitt der viralen RNA. sollten allerdings die messbedingten Schwankungen berücksichtigt werden. Eine Viruslast von unter 10.9 log/ml (entspricht ca. greift die Vervielfältigung im zweiten Abschnitt. In Deutschland wird die RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) am häufigsten verwendet. desto größer ist das Risiko. Sogar bei so genannten Elite Controlers.5 Logstufen als nicht signifikant. 0. Darüber hinaus versuchen neben den etablierten Herstellern auch andere Firmen wie Qiagen Marktanteile zu gewinnen. Der Markt der Testsysteme ist derzeit sehr dynamisch. 5.16-0. Weniger genutzt werden die b-DNA (Branched DNA) oder NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification). Die Methoden unterscheiden sich sowohl hinsichtlich ihrer Nachweisgrenzen als auch hinsichtlich des linearen Bereichs.000 Kopien/ml (gelegentlich auch schon ab über 50. Eine Viruslast von über 100. reproduzierbar ist. jenen Patienten. Individuell kann sich die Höhe der Plasmavirämie sehr unterschiedlich auf den Immunstatus auswirken. Die Methoden Für die Messung der Viruslast stehen drei kommerziell genutzte Methoden zur Verfügung. sondern gleich zwei Abschnitte vervielfältigt. vorhandene weiter entwickelt. dass ein Rückgang von zum Beispiel 4. Nach Bindung von markierten DNA-Fragmenten (Sonden) erfolgt dann die Detektion. Der Grund ist unklar.000 Kopien/ml) bzw. 20.

dass alle Messmethoden einen linearen Bereich haben. Hierzu zählen zum Beispiel Impfungen und interkurrente Infekte.000 Kopien/ml verfügbar sein. 1.500. außerhalb dessen eine genaue Zahlenangabe nicht möglich ist.000 Roche Diagnostics Siemens Healthcare Diagnostics Abbott Molecular Siemens Healthcare Diagnostics Biomérieux 1 COBAS TaqMan HIV-1 Test.11.000 37 .0 Assay (bDNA) NucliSENS EasyQ 1 HIV v. Die Werte der b-DNA sind oft um den Faktor 2 niedriger als die PCR-Werte. v2. Zwischen den Ergebnissen der verschiedenen Messmethoden können erhebliche Unterschiede liegen (Coste 1996).000 50 . Zu beachten ist auch.000.250 ART relevanten Abfall der Viruslast anzeigt. Allerdings sind neuere Versionen durch verbesserte Primer meist in der Lage. ein Labor! Das Labor sollte außerdem Erfahrung haben bzw. eine ausreichend große Zahl von Messungen machen. Hier kann dann ausnahmsweise der Wechsel der Methode sinnvoll sein.000.000.3. eingefroren und schließlich gekühlt transportiert werden.0 Versant HIV-1 RNA 1. Vor allem bei Patienten aus Afrika und Asien mit Non-B-Subtypen sollte man wachsam sein./ml) 20 37 40 65 250 Linearer Messbereich (Kopien/ml) 20 . für die Analyse der Viruslast grundsätzlich ein separates EDTA-Blutröhrchen öeinzuschicken. Änderungen um fast das Dreifache sind damit nicht relevant! Auf diesen Umstand sollten die Patienten.2 Ab Mai 2009 soll die Version 2. ist es empfehlenswert. Einflussfaktoren Neben den methodisch bedingten Schwankungen kann eine ganze Reihe von Faktoren die Höhe der Viruslast zusätzlich beeinflussen. Während manifester opportunistischer Infektionen ist die Viruslast oft besonders hoch. Es gilt die Regel: eine Methode. Tabelle 11. Außerdem werden bestimmte Subtypen durch die Verfahren unterschiedlich gut detektiert (Parekh 1999). Die Viruslastbestimmung ist kontaminationsanfällig: Wenn im Labor weitere Untersuchungen wie z. die Bestimmung der CD4-Zellzahl durchgeführt werden.0 mit einer Nachweisgrenze von 35 Kopien/ml und einem linearen Bereich von 15 . Die Proben sollten also zügig ins Labor gebracht werden. Das Plasma für die Viruslastbestimmung sollte innerhalb eines Tages nach der Blutabnahme vom Vollblut getrennt werden.10.000.000 40 .000 25 .1: Wichtigste Testsysteme zur Viruslastbestimmung im Vergleich Hersteller Test Technolo gie RT-PCR RT-PCR RT-PCR b-DNA NASBA Nachweis grenze (Kop. die sich durch die Bekanntgabe bloßer Zahlen häufig unnötig ängstigen oder auch falsch euphorisiert werden. Im Zweifel sollte das kooperierende Labor kontaktiert werden. wenn zum Beispiel eine Viruslast bei Erstbestimmung unverhältnismäßig niedrig erscheint. Es ist daher oft ungünstig. Alternativ kann das Vollblut auch vor Ort zentrifugiert. Das Gleiche gilt auch für einen Anstieg.0 Assay (kPCR) Abbott RealTime HIV-1 Versant HIV-1 RNA 3. In einer Studie . wenn die Methode gewechselt wird. hingewiesen werden.000. auch ungewöhnliche HIVSubtypen sensitiv zu messen.3.B.10.

Lepri 2001. leichte Anstiege der Viruslast im Sinne sogenannter Blips haben meist keine Bedeutung (siehe Kapitel Therapieziele). bis sie unter der Nachweisgrenze ist. In einer großen Kohorte lagen 84 % der Patienten nach vier Wochen bereits unter 1. Viele Studien haben sich mit der Frage beschäftigt. In einer Studie lag die Spannbreite zwischen 15 Tagen bei einer Baseline-Viruslast von 1. Aus unserer Sicht macht es keinen Sinn. welches ein anderes Testsystem verwendet. Kitchen 2001. Seit den bahnbrechenden Arbeiten der Arbeitsgruppe um David Ho weiß man um die hohe Dynamik der HIV-Infektion (Ho 1995. Der Abfall folgt einer biphasischen Kinetik. Praktische Relevanz haben diese Beobachtungen indes eher wenig.000 gegenüber 113 Tagen bei 1 Million Viruskopien/ml (Rizzardi 2000). Je höher die Viruslast zum Therapiebeginn. Perelson 1996). anschliessend sinkt die Viruslast nur noch allmählich (Wu 1999). Da der Peak eine bis drei Wochen nach der Impfung liegt. Auch während einer Lues kann die Viruslast zumindest bei Patienten ohne ART deutlich ansteigen. sollte jedes Labor auf Anfrage in der Lage und bereit sein. In einer großen retrospektiven Analyse waren in 26 % interkurrierende Infekte die Ursache für transiente Virämien bei antiretroviral behandelten Patienten (Easterbrook 2002).000 Kopien/ml. Kopien/ml) ist in der Abbildung 1 dargestellt. Viruskinetik unter ART Die Einführung der Viruslast 1996-1997 hat die HIV-Therapie grundlegend verändert. In diesen Situationen ist die Höhe der Viruslast somit nur eingeschränkt verwertbar. Kofoed 2006. wenn dort keine Ursache sichtbar wird. Monitoring der ART 251 zeigte sich bei aktiver Tuberkulose eine Erhöhung um das 5. sollten Routine-Viruslastmessungen bis zu vier Wochen nach einer Impfung vermieden werden. die Viruslast schon nach einer oder zwei Wochen zu messen. Unplausible Werte sollten zuerst mit dem Labor besprochen werden und anschließend. Auch in einer anderen prospektiven Studie ließ sich das virologische Ansprechen nach 48 Wochen schon nach 7 Tagen voraussagen (Haubrich 2007). Die Konzentration von HIV-1 im Plasma ist nach zwei Wochen meist schon um 99 % reduziert (Perelson 1997). In der ersten Phase in den ersten drei bis sechs Wochen ist ein rascher Abfall zu beobachten. ob sich ein dauerhafter Therapieerfolg schon früh ablesen lässt (Demeter 2001. Vorübergehende. Nicht zuletzt sollte man immer auch an eine mögliche Verwechslung der Proben denken.72 Logstufen nach einer Woche in mehr als 99 % der Patienten prädiktiv für ein virologisches Therapieversagen (Polis 2001). dass nicht jeder Anstieg ein virologisches Therapieversagen und Resistenzen anzeigen muss. Sollten einmal Zweifel am Ergebnis einer Viruslastbestimmung bestehen. aber auch bei anderen Vakzinen kann die Viruslast ebenfalls vorübergehend erhöht sein (Kolber 2002). Nach Impfungen gegen Influenza (O’Brien 1995) oder Pneumokokken (Farber 1996).bis 160-fache (Goletti 1996). Thiabaut 2000). Palacios 2007). desto länger dauert es. In einer Studie an 124 Patienten war ein Abfall um weniger als 0.11. die Untersuchung zu wiederholen oder einen Teil der Probe an ein kooperierendes Labor zu senden. . lässt sich an der Viruslast unter antiretroviraler Therapie erkennen. Ein typischer Abfall der Viruslast bei anfänglich hoher Viruslast (fast 4 Mio. passieren Fehler. Zu beachten ist. Wie dynamisch der Prozess aus Virusproduktion und Elimination ist. um nach erfolgreicher Lues-Therapie wieder zu sinken (Buchacz 2004. kontrolliert werden – wo Menschen arbeiten.

bis die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt § Viruslast dann seltener messen – unter stabiler ART reichen alle 3 Monate § Ohne ART genügen ebenfalls meistens Messungen alle drei Monate § Nicht kurz nach Impfungen oder bei interkurrenten Infekten messen § Unplausible Werte nach 2-4 Wochen kontrollieren. Man beachte den kurzfristigen Anstieg zur Woche 24. der möglicherweise auf methodisch bedingte Schwankungen zurückzuführen war. bis sie unter die Nachweisgrenze gesunken ist. keine „home-brewed Assays“ § Methodisch bedingte Messschwankungen (bis zu einer halben Logstufe) berücksichtigen und dem Patienten erklären! § Unter einer neuen ART die Viruslast zunächst alle 4 Wochen messen.h. auch Therapieziele) § Möglichst bei einer Messmethode bleiben § Möglichst bei einem erfahrenen Labor bleiben. Bei Wiederanstieg bzw. biphasischer Abfall der Viruslast unter ART. Die ART wurde nicht verändert. an die SubtypenUnterschiede denken (hier kann ein Wechsel der Methode sinnvoll sein) . Innerhalb der ersten 4 Wochen nach Therapiebeginn sollte die Viruslast mindestens um den Faktor 100 zurückgehen und nach 3-4 Monaten (bei hoher Ausgangsviruslast nach 6 Monaten) unter die Nachweisgrenze sinken. nach Therapieumstellung sind natürlich auch kurzfristige Kontrollen notwendig. und erst zur Woche 32 lag die Viruslast erstmals unter 50 Kopien.oder Spermaflüssigkeit) gemessen werden.252 ART 10000000 1000000 100000 10000 1000 100 10 Tag 0 Wo 6 Wo 10 Wo 14 Wo 18 Wo 24 Wo 28 Wo 32 Wo 36 Abbildung 1: Typischer. d. die Testsysteme sind dafür nicht zugelassen. Anschließend reicht eine Messung alle drei Monate. Praktische Tips im Umgang mit der Viruslast (s. Allerdings wurden die verfügbaren Testsysteme für solche Materialien von keinem Hersteller validiert. Initial bestand eine hohe Viruslast. Die Viruslast kann auch in anderen Körperflüssigkeiten als Blut oder Plasma (zum Beispiel Liquor. Nach den Deutsch-Österreichischen Leitlinien sollte die Viruslast in den ersten Monaten nach Therapiebeginn im Abstand von vier Wochen gemessen werden. Vaginal.

die den Oberflächenrezeptor CD4 besitzen (siehe Grundlagen). Sie erlaubt sehr zuverlässig eine Einschätzung des individuellen Risikos. an AIDS zu erkranken. Je nach Labor liegen die Untergrenzen der Normalwerte zwischen 400 und 500 Zellen/µl. Die Viruslast lag kontinuierlich unter 50 Kopien/ml. mitunter auch als T-Helfer-Zellen bezeichnet. Diese Lymphozyten-Subpopulation wird auch als „Helfer-Zellen“. Bei 200 CD4-Zellen/µl lag das 95 % Konfidenzintervall zwischen 118 und 337/µl (Hoover 1993). weniger störanfällig sind. 600 550 500 450 CD4 400 350 300 250 200 Jan 99 Jul 99 Jan 00 Jul 00 Jan 01 Jul 01 Jan 02 Jul 02 Abbildung 2: Beispiel für Schwankungen der absoluten CD4-Zellen/µl im Verlauf von vier Jahren. Einen HIV-Patienten ohne CD4-Zellzahlen in den letzten sechs Monaten „darf es nicht geben“! Als grobe Richtwerte gelten zwei Werte: Oberhalb von 400500 CD4-Zellen/µl sind schwere AIDS-Erkrankungen selten. Als grober Anhaltspunkt kann gelten: Bei über 500 CD4-Zellen/µl . die ART blieb konstant. desto größer sind die Schwankungen. Abweichungen von 50-100 CD4-Zellen/µl sind ohne weiteres möglich. Hier bietet sich meist auch ein Blick auf die relativen Werte (CD4-Prozente) sowie die CD4/CD8-ratio (Verhältnis von CD4-Zellen zu CD8-Zellen) an. die meist robuster bzw. Monitoring der ART 253 CD4-Zellen CD4-Zellen sind T-Lymphozyten. braucht man sich auch von größeren Abfällen der CD4-Zellen nicht irritieren zu lassen. Die Messung der CD4-Zellen sollten bei unplausiblen Werten wiederholt werden. Die Messung der CD4-Zellen ist neben der Viruslast der weitaus wichtigste Surrogatmarker in der HIV-Medizin. So sollte das Blut relativ frisch abgenommen und nicht älter als 18 Stunden sein. In einer Studie lagen die 95 % Konfidenzintervalle bei einem echten Wert von 500/µl zwischen 297 und 841/µl.11. Wie bei der Viruslast gilt auch bei dem CD4-Zellen: Man sollte immer bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben. Sofern die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt. Die meisten AIDS-Erkrankungen treten allerdings erst unter 100 CD4-Zellen/µl auf. Bei der Bestimmung der CD4-Zellen (meist mittels Flowzytometrie) sind einige Dinge zu beachten. Unterhalb von 200 CD4-Zellen/µl steigt mit zunehmender Dauer der Immunsuppression das Risiko für AIDS-Erkrankungen deutlich an. Je höher die Werte.

Der anfänglich rasche Anstieg der CD4-Zellen wird möglicherweise durch eine Umverteilung verursacht. . dass mit den CD4-Zellen nichts Schlechtes passieren kann. dass die Mitteilung der CD4-Zellen für viele Patienten noch immer von existentieller Bedeutung ist. Man spart so langfristig nicht nur Zeit bzw. die dennoch eine häufigere Kontrolle des Immunstatus wünschen. Auch die Normalwerte für relative Werte und die Ratio sind je nach Labor unterschiedlich definiert. In den folgenden 21 Monaten waren es nur noch 5.254 ART sind relative Werte über 29 % zu erwarten. Dazu zählen interkurrente Infekte.5 CD4-Zellen/µl pro Monat (Le Moing 2002). chirurgische Eingriffe oder eine Schwangerschaft führen vorübergehend zu niedrigeren Werten. Die Wahrscheinlichkeit. Seit langem weiß man. solange HIV unterdrückt bleibt. Le Moing 2002): nach einem raschen Anstieg in den ersten drei bis vier Monaten ist der CD4Zellgewinn anschliessend geringer. dass die CD4-Zellen dann auf Bereiche unter 350/ l sinken. reichen unserer Meinung nach auch halbjährliche Bestimmungen aus. Wenn erhebliche Diskrepanzen zwischen absoluten und relativen CD4-Zellen bestehen. Während opportunistischer Infektionen. wie von vielen Patienten oft angenommen. Ihm schließt sich eine Neuproduktion naiver TZellen an (Pakker 1998). sollte man mit Therapieentscheidungen vorsichtig sein – lieber einmal mehr kontrollieren! Auch sollte das übrige Differentialblutbild genau analysiert werden: Liegt eine Leukopenie oder eine Leukozytose vor? Behandler vergessen heute oft. Sogar die Tageszeit kann eine Rolle spielen. Die unreflektierte Mitteilung vermeintlich schlechter Werte kann zu einer reaktiven Depression führen. Palacios 2007). Ein Abfall von 1. dass die CD4-Zellen mittags niedrig. abends gegen 20 Uhr am höchsten sind (Malone 1990). aber auch während einer Lues sind die CD4-Zellen erniedrigt (Kofoed 2006. Leukopenien unterschiedlicher Genese und Steroide bzw. dagegen kaum oder allenfalls eine geringe Rolle. Die Patienten. kann man meist mit dem Hinweis beruhigen. ist extrem gering (Phillips 2003). bei unter 200 CD4-Zellen/µl unter 14 %. Es ist daher sehr wichtig. Sind erst einmal Normwerte und eine ausreichende Virussuppression erreicht. Einflussfaktoren Neben den laborbedingten Schwankungen gibt es eine Reihe weiterer Einflussfaktoren. Auch bei „Ausreißern“ nach oben sollte auf die Euphoriebremse getreten werden.200 auf 900 Zellen/µl ist meist ohne Bedeutung! Für viele Patienten ist die Mitteilung solcher Werte dagegen eine Katastrophe. Kinetik der CD4-Zellen unter ART Der Anstieg der CD4-Zellen verläuft biphasisch (Renaud 1999. den Patienten über die physiologischen und methodenbedingten Schwankungen zu informieren. Eventuell spielt anfangs auch eine verminderte Apoptose eine Rolle (Roger 2002). Der Gang zum Arzt und das Gespräch über die Werte wird von vielen Patienten als sehr belastend („schlimmer als Zeugnisse“) empfunden. jegliche immunsuppressive Therapie. Psychischer Stress spielt. Die Mitteilung von Werten durch nichtärztliches Personal (ohne fundierte HIV-Kenntnisse) halten wir grundsätzlich für problematisch. In einer Untersuchung an fast 1. Diskussionen – den Patienten erspart es ein Wechselbad der Gefühle. Auch extreme Anstrengungen (MarathonLauf!).000 Patienten stiegen die CD4-Zellen während der ersten 3 Monate monatlich um 21/µl.

Auch die bei Therapiebeginn noch vorhandenen naiven T-Zellen bestimmen die langfristige Immunrekonstitution mit (Notermans 1999). desto größer die Schwankungen (viele Einflussfaktoren) – immer die relativen Werte und CD4/CD8-ratio mit Vorbefunden vergleichen! § Sich (und die Patienten) nicht durch vermeintliche Abfälle verrückt machen lassen – bei suffizienter Virussuppression kann der Abfall nicht HIV-bedingt sein! Nerven behalten! Nur sehr unplausible Werte sollten wiederholt werden. über das hinaus es keinen weiteren Anstieg gibt. und bis heute gibt es keine Methode. Auch ist der absolute Anstieg umso höher. die bei vermeintlich guten CD4-Zellen gefährdet sind. Je größer der Thymus und je aktiver die Thymopoese. wird kontrovers diskutiert (Smith 2004. Viele Faktoren beeinflussen das Ausmaß der Immunrekonstitution. mit denen die qualitative bzw. . reichen dreimonatliche Bestimmungen der CD4-Zellen. überdurchschnittlichen CD4-Zellanstiegen. Wahrscheinlich gibt es antiretrovirale Therapien wie zum Beispiel DDI+Tenofovir. Patienten mit den Werten nicht alleine lassen. § CD4-Werte und Viruslast sollten mit dem Arzt besprochen werden. Viard 2004). Auch immunsuppressive Begleitmedikationen müssen beachtet werden. bei denen die Immunrekonstitution weniger gut ist als bei anderen. den individuellen Zustand des Immunsystems besser zu beschreiben und jene (wenigen) Patienten identifizieren. § Wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze ist. diese Kapazität verlässlich vorherzusagen. Sie könnten allerdings eines Tages helfen. desto besser ist der Effekt (Le Moing 2002). wird derzeit in einigen Studien geklärt. desto deutlicher ist der Anstieg (Kolte 2002) – aufgrund der häufig im Alter beobachteten Thymusdegeneration steigen die CD4-Zellen bei älteren Menschen nicht so wie bei jüngeren Patienten (Viard 2001). funktionelle Kapazität des Immunsystems gegenüber spezifischen Antigenen detaillierter getestet wird (Telenti 2002). ihr Nutzen noch fraglich. Wichtig ist der Grad der Virussuppression – je niedriger die Viruslast. je höher die CD4-Zellen zu ART-Beginn sind (Kaufmann 2000). § Je höher die Werte. Monitoring der ART 255 Ob sich das Immunsystem auch nach langer Zeit der Viruslastsuppression kontinuierlich weiter restauriert oder ob möglicherweise nach drei oder vier Jahren ein Plateau erreicht wird. Ob letztere besonders gut ist unter CCR5-Antagonisten.11. an opportunistischen Infektionen zu erkranken. Wichtig ist außerdem das Lebensalter (Grabar 2004). Praktische Hinweise zum Umgang mit CD4-Zellen § Wie bei der Viruslast gilt: bei einem Labor (mit Erfahrung) bleiben. Diese meist recht aufwendigen Methoden sind jedoch in der Routine-Diagnostik derzeit nicht notwendig. Über die CD4-Zellen hinaus gibt es weiterführende Untersuchungen. Allerdings haben wir auch schon 20jährige Patienten mit einer sehr schlechten CD4-ZellRestauration gesehen – und umgekehrt 60jährige Patienten mit sehr guten. sie können die Immunrekonstitution beeinträchtigen (siehe das Kapitel Therapieprinzipien). Die Regenerationsfähigkeit des menschlichen Immunsystems ist individuell sehr unterschiedlich. § Bei guter Virussuppression und normalen CD4-Zellen kann man die CD4Zellen (nicht die Viruslast!) auch seltener kontrollieren.

Glukose Viruslast CD4-Zellen Lipide Körperliche Untersuchung. Dazu zählt zum Beispiel die Früherkennung auf Darmkrebs (ab 55 Jahren alle 10 Jahre eine Coloskopie). sind routinemäßige Röntgen-Untersuchungen. pro Untherapiert. yGT. umgestellt wird oder Beschwerden bestehen.2: Jährliches Minimalprogramm bei stabilen Werten und Beschwerdefreiheit Unter ART. desto häufiger sollten die Patienten körperlich untersucht werden. Lipase. Wünschenswert ist die Zusammenarbeit mit einem HIV-erfahrenen Ophtalmologen. Derartige Empfehlungen werden allerdings sehr unterschiedlich umgesetzt. Je niedriger die CD4Zellen liegen. Condylome oder Mykosen (Soor!) auf. Wenn eine Therapie begonnen bzw. Krea. wenn er initial negativ war. Urinstatus Gynäkologische Untersuchung Funduskopie bei CD4-Zellen < 200/µl 4-6 x 4x 2-4 x 1-2 x 2-4 x 1x 2-4 x 2-4 x 2-4 x 2-4 x 1x 1-2 x 1x 4x Bei Patienten mit weniger als 200 CD4-Zellen/µl empfehlen wir halb. GPT. Sonografien (Ausnahme: Patienten mit chronischen Hepatitiden. Die folgenden Empfehlungen gelten für den klinisch beschwerdefreien Patienten mit Normwerten im Routine-Labor. LDH. bei normalen CD4Zellen kann unserer Meinung nach auch ganz darauf verzichtet werden. Wichtig ist. um Präkanzerosen und Analkarzinome rechtzeitig zu entdecken. Einen Tuberkulin-Tests (einmal jährlich Hauttest nach Mendel-Mantoux mit 5 IE) wiederholen wir nur.256 ART Sonstige Routine-Checks . Bili. je nach Problem. Je besser die CD4-Zellen sind. Nicht selten fallen erst anlässlich solcher Untersuchungen wichtige Befunde wie zum Beispiel Kaposi-Läsionen. Tabelle 11. Empfohlen werden dagegen CD4-Zell-unabhängig regelmäßige gynäkologische Untersuchungen mit PAP-Abstrichen. sind selbstverständlich häufigere und. nach unseren subjektiven Erfahrungen (die vermutlich einigen VorsorgeBefürwortern zuwiderläuft). Ein jährliches EKG ist aus unserer Sicht nur bei besonderem Risikoprofil angezeigt (siehe dazu auch HIV und Herzerkrankungen).bis vierteljährlich Funduskopien zum Ausschluss einer CMV-Retinitis. Aus unserer Sicht bzw. Auch rektale Untersuchungen (inklusive Proktoskopien) werden inzwischen von vielen Experten empfohlen. da hier ein hepatozelluläre Karzinom nicht selten ist!).was sonst kontrollieren? Neben CD4-Zellen und Viruslast sind noch weitere Werte zu kontrollieren. Gerade bei noch gutem Immunstatus kann man die Patienten auch einmal in Ruhe lassen. . Serologien oder Laktatmessungen ohne besonderen Anlass nicht erforderlich. weitere Untersuchungen erforderlich. dass die bei HIV-negativen Personen allgemein empfohlenen Untersuchungen zur Früherkennung nicht vergessen werden. der entweder unter einer seit mehreren Monaten stabilen Therapie steht oder keine ART einnimmt. desto seltener sind Funduskopien notwendig. Jahr Pro Jahr Blutbild. Vor allem eine körperliche Untersuchung sollte regelmäßig stattfinden.

die dieser Frage überzeugend nachgegangen sind. gastrointestinale Störungen unter Ritonavir (Gatti 1999). in der Schwangerschaft Once daily-Regime Einsatz neuer Substanzen (Risiko neuer Interaktionen) Gleichwohl gibt es eine Reihe von Probleme.bzw. Veldkamp 2001). So waren Nierenprobleme unter Indinavir (Dieleman 1999). .11. Große randomisierte Studien. gibt es nur wenige (Reviews bei: Clevenberg 2004. Nach den Deutsch-Österreichischen Empfehlungen kann in folgenden Situationen eine Messung von Plasmaspiegeln der NNRTIs bzw. da sie erst intrazellulär in ihre aktiven Metabolite umgewandelt werden. In einer der wenigen neueren. Monitoring der ART 257 Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) Bei vielen antiretroviralen Substanzen können die individuellen Plasmaspiegel aus den unterschiedlichsten Gründen (Compliance. PIs sinnvoll sein: • Multimedikation. Auch für NNRTIs wurde gezeigt. ist jedoch nicht eindeutig bewiesen. Metabolismus. Hepatotoxizität unter Nevirapin (Gonzalez 2002) oder ZNS-Probleme unter Efavirenz (Marzolini 2001) mit sehr hohen Plasmaspiegeln assoziiert. Ausreichende Plasmaspiegel sind jedoch für den virologischen Therapieerfolg entscheidend (Acosta 2000). Dies wird es vermutlich auch bleiben: nicht jede Interaktion zwischen antiretroviralen Substanzen untereinander und mit eventuellen Begleitmedikationen ist untersucht worden. TDM) ist daher ein wichtiges Hilfsmittel der Therapieüberwachung geworden. Auf der anderen Seite korrelieren sehr hohe Spiegel auch mit einer erhöhten Rate von Nebenwirkungen. untergewichtige Patienten Nebenwirkungen Therapieversagen (DD: Resistenz) Fehlerhafte Medikamenteneinnahme. dass auch Patienten mit Rash unter Nevirapin sehr hohe Plasmaspiegel hatten. komplexe Booster-Therapien • • • • • • • • erheblich über. In der VIRADAPTStudie war eine ausreichende PI-Konzentration sogar noch wichtiger als die Kenntnis von Resistenzmutationen (Durant 2000). die den breiten Einsatz des TDM noch limitieren. Leberfunktionsstörungen ART bei Kindern. ungenügende Adhärenz intestinale Resorptionsstörungen. So macht die Messung von NRTIs wenig Sinn. Absorption) erheblich schwanken. randomisierten Studien zeigte sich lediglich ein Trend zugunsten eines besseren virologischen Erfolgs (Best 2007). Raltegravir oder Maraviroc fehlen bislang noch valide Daten. Die Messung der Medikamentenkonzentration in Serum oder Plasma (therapeutisches Drug Monitoring. Auch für neue Substanzen wie T-20. Westerberg 2006). Wir selbst haben beobachtet. Ob ein TDM das virologische Ansprechen tätsächlich verbessert. Die intrazelluläre Messung befindet sich noch in der Erprobung. das ausreichende Plasmaspiegel wichtig sind (Marzolini 2001.

J Med Virol 1996. Dubin JA. 135: 954-64. Dieye T. Clevenbergh P. Unterschiedlich resistente Virusstämme mit unterschiedlichen Hemmkonzentrationen. Bloch M. et al. Gottlieb MS. Weissman D. Geht es um Toxizität. sollten die Spiegel eher eine bis drei Stunden nach der Einnahme gemessen werden. Pharmacodynamics of HIV type 1 protease inhibitors. discussion 818-9. Ribaudo H. Fletcher CV. Für den Zeitpunkt der Plasmaspiegelmessung ist es wichtig. AIDS 1999. van der Ende ME.. 18:2075-2079. 185: 471-80. Bis randomisierte Studien vorliegen. 157:1271-8. Gabr AH. Buchacz K. Syphilis increases HIV viral load and decreases CD4 cell counts in HIV-infected patients with new syphilis infections. 14: 959-69. Clin Infect Dis 2000. et al. Initial virological and immunologic response to HAART predicts long-term clinical outcome. and treatment response. Waters A. Los Angeles. Neumann AU. De La Rosa A. Demeter LM. The relationship between ritonavir plasma levels and side-effects: implications for therapeutic drug monitoring. et al. Association between larger thymic size and higher thymic output in HIV-infected patients receiving HAART.33:143-8. N Engl J Med 1996. 16:290-1. Role of immune activation. Gyssens IC. was man eigentlich mit dem TDM wissen will. AIDS 2004. ACTG 241 Protocol Virology Substudy Team. Chene G. AIDS 2002. Kitchen SG. Goletti D. et al. Would confirmatory retesting of CD4+ cells to verify AIDS status be too expensive? J Acquir Immune Defic Syndr 1993. Gatti G. 14th CROI 2007. Monitoring plasma HIV-1 RNA levels in addition to CD4+ lymphocyte count improves assessment of antiretroviral therapeutic response. Di Biagio A. Dreves AM. Witt MD. Literatur Acosta EP. et al. sollte die Messung bzw. Hughes MD. Ann Intern Med 1997. Comparative evaluation of three assays for the quantitation of HIV type 1 RNA in plasma. sind Talspiegel entscheidend. Riddler S. Reynes J. die den klinischen Wert des TDM wirklich beweisen. Effect of Mycobacterium tuberculosis on HIV replication. Montes B.htm Ho DD. also jene Spiegel. Liver toxicity caused by nevirapine. Abstract: http://www. Mouly S. Thiebaut R. Dieleman JP. Durant J. Mathiesen LR. Sobel A.46:433-42. et al. zidovudine. et al. AIDS 2002. de Marie S. Gerstoft J. Predictors of long-term increase in CD4(+) cell counts in HIV-infected patients receiving a protease inhibitorcontaining antiretroviral regimen. Ersboll AK. AIDS 2002. et al. 33: 466-72. 50:293302. et al. 28: 226-31. Smith D. zeitliche Variabilität der Spiegel. 2:309-21. Clin Infect Dis 2001. and lamivudine. Clevenbergh P. sich vorher klar zu machen. 126: 929-38. J Infect Dis 2002. Best BM. Sex Transm Dis 2006. Soriano V. Kitchen CM. Kolte L. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Predictors of virologic and clinical outcomes in HIV-1-infected patients receiving concurrent treatment with indinavir. Abstract 137. Barath AA. Importance of protease inhibitor plasma levels in HIV-infected patients treated with genotypic-guided therapy: pharmacological data from the Viradapt Study. AIDS 2004. Sellier P.org/2007/Abstracts/28232. die unmittelbar vor der nächsten Einnahme gemessen werden. Zaunders JJ. Syphilis and human immunodeficiency virus (HIV)-1 coinfection: influence on CD4 T-cell count. 373:123-6. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. 13:473-8.retroconference. AIDS 2000. Le Moing V. J AIDS 2007. 13:2083-9. Ives N. Casazza R. Haubrich R. 185:1578-85. et al. HIV-1 viral load. J Infect Dis 2002. Farber CM. Kousignian I. The effects of immunization in HIV type 1 infection. Cooper DA. Es bleiben somit nicht unerhebliche Unsicherheiten bei der Beurteilung der Plasmaspiegel. de Wolf F. Ferguson NM. Curr HIV Res 2004. Long-term immunological response in HIV-1-infected subjects receiving potent antiretroviral therapy. Garraffo R. 6:537-9. Hoover DR. et al. Genotypic analysis of plasma HIV-1 RNA after influenza vaccination of patients with previously undetectable viral loads. AIDS 1999. Coombs RW. Nature 1995. et al. Geht es um die mangelnde Effektivität der ART. Gonzalez de Requena D. Taylor M. Hirsch MS. Jackson RW. Easterbrook PJ. . A randomized controlled trial of therapeutic drug monitoring in treatment-naive and -experienced HIV-1-infected patients. 16:1521-7. Patel P. 16: 537-42. et al. Anderson PL. die Interpretation der Ergebnisse spezialisierten Zentren vorbehalten bleiben. and NRTI-sparing regimens for first line therapy of HIV-1 infection: ACTG 5160s. et al. The natural history and clinical significance of intermittent viraemia in patients with initial viral sup-pression to < 400 copies/ml. Johnson VA. J Acquir Immune Defic Syndr 2001. Nunez M. Goicoechea M. Coste J. Ghani AC.258 ART Man misst daher derzeit mit den NNRTIs oder PIs oft nur eine Substanz in einer (versagenden) Kombination. Kakuda TN. et al. NNRTI-. 14:1333-9. Kofoed K. Kaufmann GR. et al. aber auch methodische Probleme mit den Assays sind weitere Probleme. Surrogate markers for disease progression in treated HIV infection. Initial viral decay to assess the relative antiretroviral potency of PI-. Grabar S. ACTG Protocol 320. variable Proteinbindungen der Substanzen. 335:817. Urological complaints in relation to indinavir plasma concentrations in HIV-infected patients. 18:2029-2038. Benfield T. Hinzu kommt das Fehlen klar definierter Grenzwerte. Hughes MD. Burger DM. Kolber MA. Improving HIV infection management using antiretroviral plasma drug levels monitoring: a clinician's point of view. Results from the French Hospital Database on HIV. Ann Intern Med 2001. Suppl 2:S151-9. um die maximalen Konzentrationen zu erfassen. Perelson AS. J Immunol 1996. AIDS 2000. et al. Brundage RC. Jimenez-Nacher I.

Correlation between reduction in plasma HIV-1 RNA concentration 1 week after start of antiretroviral treatment and longer-term efficacy. CD4 cell count changes in individuals with counts above 500 cells/mm and viral loads below 50 copies/ml on antiretroviral therapy. 18:51-8. Rizzardi GP. 179: 799-807. AIDS Res Hum Retroviruses 1999. Phillips A. et al. 18:45-9. Lampe F. Leonard JM. Decosterd LA. AIDS 2002. et al. Parekh B. 271:1582-6. Phillips AN. Phillips AN. J Acquir Immune Defic Syndr 2000. Clin Microbiol Infect 2002. Gilliam B. AIDS 2001. Malone JL. and virologic end points. Poole C. Aguilar M. Walter EA. Hubert JB. J Acquir Immune Defic Syndr 1990. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: a composite of redistribution and proliferation. 190:1860-8. J Acquir Immune Defic Syndr 2002. Impact of HIV type 1 subtype variation on viral RNA quantitation. 31:11-9. Hoover S. Viard JP. Therapeutic drug monitoring in HIV treatment: a literature review. et al. 13:669-76. cellular restoration. Kuritzkes DR.11. High exposure to nevirapine in plasma is associated with an improved virological response in HIV-1infected individuals. Grovit-Ferbas K. AIDS 2001. 86:1082-9. Duration of viral suppression in patients on stable therapy for HIV-1 infection is predicted by plasma HIV RNA level after 1 month of treatment. Notermans DW. Science 1996. Migliorino M. Ho DD. et al. Thiebaut R. 25:36-43. et al. Stellbrink HJ. et al. Impact of 5 years of maximally successful highly active antiretroviral therapy on CD4 cell count and HIV-1 DNA level. Delmar JA. Characterization of viral dynamics in HIV type 1-infected patients treated with combination antiretroviral therapy: relationships to host factors. Clinical implications of identifying non-B subtypes of HIV type 1 infection. Smith CJ. Sabin CA. Neumann AU. Immune reconstitution after 2 years of successful potent ART in previously untreated HIV type 1-infected adults. Wertheimer BZ. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Pakker NG. 126:946-954. et al. et al. Veldkamp AI. Weverling GJ. et al. Breittmayer JP. Wolf E. Munoz A. Smith CJ. Napravnik S. Telenti A. et al. Wu H. Pakker NG. Polis MA. Durant J. Monitoring der ART 259 Lepri AC. Boston Telenti A. Palacios R. Miller V. J Acquir Immune Defic Syndr 2007. Cao Y. 180: 1050-6. Giorgi JV. 181:872-880. et al. Yoder C. Perelson AS. Mocroft A. Youle MS. Clin Infect Dis 2000. Sabin CA. Katlama C. 3:144-51. Influence of age on CD4 cell recovery in HIV-infected patients receiving HAART: evidence from the EuroSIDA study. 387:188-91. J Infect Dis 1999. Munoz AM. 37:1155-1159. et al. Roger PM. AIDS 1999. Gender difference in HIV RNA levels: a meta-analysis of published studies. Nature 1997. Schewe CK. infected cell life-span. et al. Abstract 351. Lyles RH. Impact of syphilis infection on HIV viral load and CD4 cell counts in HIV-infected patients. Yazdanapah Y. Chiesi A. Factors influencing increases in CD4 cell counts of HIV-positive persons receiving long-term highly active antiretroviral therapy. J Infect Dis 1999. 8:137-43. Essunger P. HIV Clin Trials 2006. 358: 1760-5 Renaud M. AIDS 2000. Sources of variability in repeated T-helper lymphocyte counts from HIV type 1-infected patients: total lymphocyte count fluctuations and diurnal cycle are important. 15: 71-5. Is there a harmless level of plasma viremia in untreated HIV infection? CD4+ T cells in the long-term follow-up of elite controllers and controls. Determinants of paradoxical CD4 cell reconstitution after protease inhibitor-containing antiretroviral regimen. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. CASCADE Collaboration. Marzolini C. et al. AIDS 2001. Notermans DW. Markowitz M. Lancet 2001. The virological response to HAART over the first 24 weeks of therapy according to the pre-therapy viral load and the weeks 4-8 viral load. Thomas JC. Granade TC. de Boer RJ. McClernon DR. Losina E. Clinical progression of HIV-1 infection according to the viral response during the first year of antiretroviral treatment. 16: 1073-5. et al. J Infect Dis 2004. Simms TE. J Infect Dis 2000. J AIDS 2004. 4: 208-14. . 185: 463-70. 183: 1290-4. Use of viral load measured after 4 weeks of highly active antiretroviral therapy to predict virologic outcome at 24 weeks for HIV-1-positive individuals. 105:777-782. New developments in laboratory monitoring of HIV-1 infection. Ann Intern Med 1997. 15: 1089-95. Sidorov IA.7:59-69. and viral generation time. O'Brien WA. Namazi A. et al. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. Walensky RP. Early CD4(+) T cell recovery in HIV-infected patients receiving effective therapy is related to a downregulation of apoptosis and not to proliferation. J Infect Dis 2001. Burgard M. et al. Maggiolo F. AIDS 2004. et al.44:356-9. Youle M. Mallet A. Nat Med 1998. J Clin Invest 2000. et al. Freedberg KA. Predicting the duration of antiretroviral treatment needed to suppress plasma HIV-1 RNA. 31:798-802. Pirali A. J Infect Dis 2002. 14: 971-8. Blood 1995. HIV-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Phillips S. Mellors JW. Staszewski S. Viard JP. et al. Decay characteristics of HIV-1-infected compartments during combination therapy. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate. 15: 47-54. Gray GC. Yamashita TE. Jacqmin-Gadda H. Hoffmann C. et al. AIDS 2004. et al. Efavirenz plasma levels can predict treatment failure and central nervous system side effects in HIV-1infected patients. et al. Perelson AS. Lange JM. Jimenez-Onate F. DeBoer RJ. 15:133-42. Eron JJ Jr. Morlat P. et al. Hamann D. 14th CROI 2008.

Viele fordern inzwischen. sich darauf einzustellen. Diese wären sogar kontraproduktiv und würden potentielle Geldgeber sowie die Community ermüden. die auf einen präventiven Effekt hinweisen (Morin 2008). um die entscheidenden Zielgruppen besser zu erreichen.ch/d/information/pdf/SAN_2_08_D. Sexualverhalten ist nicht so ohne weiteres modifizierbar. Begriffe wie Serosorting. Es scheint sicher: Eine Impfung. . die die HIV-Infektion wirksam verhindert. Seropositioning. Prävention Mehr als 25 Jahre nach Entdeckung von HIV liegt eine prophylaktische Impfung in weiter Ferne. Aus nahezu jeder größeren Stadt in den USA oder Europa werden kleine Syphilis-Endemien unter HIV-Infizierten gemeldet. Gerade die Hochrisiko-Gruppen werden nicht erreicht. Prävention. Depression macht sich breit auf diesem Gebiet der HIV-Forschung. Es ist allerdings festzuhalten. dass man gelernt hat. In Deutschland steigt die Zahl der Neuinfektionen unter homosexuellen Männern seit 2001 kontinuierlich.260 ART 12. dass die bisherigen Präventionsstrategien. die in den bisherigen Kapiteln nur am Rande zur Sprache gekommen sind.und Meldeverhalten zurückzuführen . also der bewussten Auswahl des Sexualpartners nach dessen HIV-Serostatus. dass eine Impfung möglicherweise nie kommen wird.aids. Dies gelte auch für große Impfstudien. Prävention bleibt ein mühsames Geschäft. Nach Meinung vieler Experten gibt es derzeit keinen einzigen Erfolg versprechenden Vakzine-Kandidaten (Desrosiers 2008. Sie gebetsmühlenartig zu fordern oder gar Zeitpläne aufzustellen. Compliance. Dipping oder Strategic Positioning (eine Übersicht: http://www. Erfolge sind oft nicht direkt sichtbar. Kosten Christian Hoffmann Im Folgenden werden einige Aspekte der antiretroviralen Therapie diskutiert. gibt es bereits Studien. condom use) fokussieren. die sich auf die ABCRegeln (abstinence. In 2007 wurden zwei mit großen Erwartungen gestartete Impfstudien vorzeitig beendet.mit Werbespots oder gut gemeinten Aufklärungsbroschüren kommt man allein nicht weiter. Zum Serosorting. Geld verdienen lässt sich auch nicht. Aus diesen Gründen wird die Prävention auch in den kommenden Jahren das zentrale Instrument bleiben. stetig an ihre Grenzen stoßen: Im Jahr 2007 gab es laut UNAIDS weltweit etwa 2. Mag auch ein Teil des Anstiegs auf ein verbessertes Test. Es ist momentan unklar.5 Millionen Neuinfektionen. wie sie in der Vergangenheit gemacht worden wären. sich der Realität zu stellen: dass Menschen Sex haben und vielen die ABC-Regel herzlich egal ist. Im Folgenden sollen jedoch vor allem die medizinischen Präventionsstrategien diskutiert werden. wie es weiter gehen soll.pdf) machen deutlich. um die HIV-Epidemie einzudämmen. führt jedenfalls nicht weiter. Die Präventionsmedizin geht bei der HIV-Infektion längst neue. mitunter auch ungewöhnliche Wege. Nathanson 2008). be faithful. wird nicht in den nächsten zehn Jahren kommen.

gemessen an der Transmissionswahrscheinlichkeit pro Partnerschaft. alle antiretroviral behandelt) auf natürlichem Wege zu 76 Schwangerschaften. Therapieerfolgs-Daten aus Malawi. • In einer spanischen Studie kam es bei 62 HIV-diskordanten Paaren (22 HIVinfizierte Frauen. in der über 30 Monate lang 90 Neuinfektionen diagnostiziert wurden. • Unter 534 homosexuellen Männern in San Francisco sank die Infektiosität. zwischen 1994 und 1998 um ca. Unterhalb von 400 Kopien/ml wurde keine einzige Übertragung gesehen (Attia 2009). Weitere Bedingungen des Rechenmodells.094 Kopien/ml beobachtet (Tovanabutra 2002). Keine einzige HIV-Infektion des nicht infizierten Partners wurde beobachtet (Barreiro 2006). vielleicht sogar der wichtigste (Hosseinipour 2002).bzw. 40 HIV-infizierte Männer. Mit jeder Logstufe erhöhte sich das Infektionsrisiko um den Faktor 2. desto geringer ist die Infektiosität des Patienten. erst ab bestimmten CD4-Zellen zu beginnen. auf das an dieser Stelle nicht detailliert eingegangen werden kann: Die Infektiosität behandelter gegenüber unbehandelten Patienten wurde auf 1 % geschätzt. In einer aktuellen Metaanalyse von 11 Kohorten mit 5. gab es keine einzige Infektion durch infizierte Partner mit einer Viruslast unterhalb von 1. Man konzentrierte sich dabei ganz auf den präventiven Effekt antiretroviraler Therapien. HIV-diskordanten Paaren kam es zwischen 1991 und 2003 zu einer Transmissionsrate von 8. wurde keine Infektion beobachtet. die sogenannte R0 .46 pro 100 Personenjahre (5 Ereignisse). • In einer Studie aus Spanien an 393 heterosexuellen. Verglichen wurde dafür die jetzige Praxis.Prävention 261 ART und Prävention Die antiretrovirale Therapie ist ein wichtiger Beitrag zur Prävention. • In einer thailändischen Studie an 493 diskordanten Paaren lag der Faktor bei 1. wo inzwischen rund 17 % der erwachsenen Bevölkerung HIV-infiziert sind. Die HIV-Inzidenz sank dabei trotz einer berichteten höheren Zahl von Partnern und Risikokontakten und obwohl längst nicht alle HIV-infizierten Männer antiretroviral therapiert worden waren.45 (Quinn 2000).81. Alle testen und sofort behandeln? Ende 2008 sorgte ein statistisches Paper für Diskussionen: Eine Forschergruppe um WHO-Direktor Kevin De Cock rechnete vor. wie der weltweiten HIV-Epidemie zumindest theoretisch wirksam Einhalt geboten. Dazu die Studien: • Bei 415 HIV-diskordanten Paaren in Uganda. Zugrunde gelegt wurden Populations-Daten aus Südafrika. mit einer theoretischen Strategie.500 Kopien/ml. Standen die infizierten Partner unter ART. die durch eine Infektion .6 %. eine ART nur bei symptomatischen Patienten bzw. die ebenso simpel wie utopisch erscheint: Jeder Mensch wird im Schnitt einmal im Jahr auf HIV getestet und. Es wurde keine einzige Infektion unterhalb von 1. Entscheidend für die Berechnungen war die Fall-Reproduktions-Zahl. sofort antiretroviral behandelt.021 heterosexuellen Paaren (und 461 HIV-Transmissionsereignissen) lag die Transmissionsrate bei Patienten unter ART bei 0.die Zahl weiterer Neuinfektionen. Die oben genannten klinischen Studien zeigen somit eindeutig: Je niedriger die Viruslast im Plasma. sowie Adhärenz. ja wie HIV sogar eliminiert werden könnte (Granich 2008). und zwar unabhängig von CD4Zellen oder Viruslast. sofern er positiv ist. 60 % (Porco 2004).

dass sie in der Zukunft entscheidend abfallen wird. gleich ob methodischer. dass die heutigen antiretroviralen Therapien besser verträglich und potentiell besser geeignet wären für solche Programme als noch vor wenigen Jahren. eine Eindämmung der Epidemie durch ART alleine bliebe utopisch. verändertes Sexualverhalten). Nebenwirkungen und Über-Behandlungen) bis hin zu finanziellen Bedenken reichten (Südafrika müsste mindestens dreimal so viele Mittel aufwenden wie heute). dass sich etwa ab 2032 eine solche . erreichen lassen. ob der eigene Partner infiziert ist . trotz aller Einwände. Gefahr von Resistenzen.schon mit Blick auf die geschätzt 6. ethischer. dass die derzeitigen Präventionsmaßnahmen nur mühsam verbessert werden können und weder Impfung noch Mikrobizide mittelfristig zur Verfügung stehen werden. ungewöhnliche Strategien müssen entwickelt werden. Mehr als 90 % wissen nicht. Verglichen mit der heutigen Praxis. So mögen diese Zahlenspiele auf den ersten Blick unrealistisch erscheinen. also innerhalb eines Jahrzehnts. Der jetzt von der WHO eingeschlagene Gedankenweg muss weiter gegangen.Strategie sogar auch finanziell zu lohnen begänne. Montaner 2006). ließe sich durch die Sofortbehandlung die Zahl der AIDS-Toten bis zum Jahr 2050 halbieren. Bei einer regelmäßigen Testung aller Menschen und einem Therapiebeginn ab 200 CD4Zellen/µl ließe sich R0 auf 4 reduzieren. finanzieller oder logistischer Art: Angesichts einer Zahl von 2.7 Millionen Neuinfektionen pro Jahr. bei 350 CD4-Zellen/µl sogar auf 3. neue. Andere Gruppen kamen in der Vergangenheit durchaus zu ähnlichen Ergebnissen (Velasco-Hernandez 20002. Als Elimination wurde eine Inzidenz von weniger als ein neuer Fall auf 1000 Personenjahre definiert. Kostenberechnungen ergaben. Eine Reduktion von R0 auf unter 1 wäre so allerdings in keinem Fall möglich. erst bei bestimmten CD4-Zellen mit einer ART zu beginnen.7 Millionen Menschen weltweit.262 ART verursacht werden. eingeschränkte Autonomie der Menschen. Die banale Annahme dazu: um eine Reduktion der Inzidenz und langfristig eine Elimination von HIV zu erreichen. Dennoch. von der nicht anzunehmen ist.anfangs natürlich noch deutlich teurere . Das ändert sich jedoch bei regelmäßiger Testung und einer Sofortbehandlung aller als positiv getesteten Personen .und Präventionsstudien. Nun sind derartige Berechnungen ja nicht ganz neu. aber auch in Anbetracht des großen Scheiterns vieler Impf. Das Echo auf die WHO-Veröffentlichung war natürlich geteilt und reichte von „provokativ“ (Cohen 2008) bis hin zu „extrem radikal“ (Garnett 2008). Zu den wesentlichen Resultaten: Aktuell führt jede unbehandelte HIV-infizierte Person im Laufe ihres Lebens zu 7 weiteren HIV-Infektionen (R0 = 7). die von ethischen (fehlende Akzeptanz. ist eines deutlich geworden: Die antiretrovirale Therapie ist zu einer der wichtigsten Säulen in der Präventionsarbeit geworden. medizinischen (Compliance-Probleme.dadurch würde sich eine Elimination dagegen selbst in einem so schwer betroffenen Land wie Südafrika schon bis 2020. Kritiker gaben die Risiken zu bedenken. Derzeit wissen etwa 80 % aller Menschen mit HIV in SubSahara-Afrika nichts von ihrer Infektion. Neu ist allerdings. die Ende 2007 dringend eine ART gebraucht hätten und sie nicht bekamen. .ein Riesenpotential für eine weitere Ausbreitung der Epidemie. Zudem reift die Erkenntnis. ist dauerhaft eine R0 von < 1 erforderlich. Mehr Therapie unter die Leute zu bringen kann wohl in jedem Fall nicht schaden .

Auch in dieser Studie bestand keine Assoziation zu der Konzentration der Medikamente in der Spermaflüssigkeit. verglichen mit 7 Rebounds im Plasma (Kwara 2008). • Bei 205 HIV-infizierten Frauen mit einer Plasmavirämie unter 400. • In einer Studie von 34 Frauen mit einer Plasmavirämie von unter 80 Kopien/ml unter ART über mindestens 6 Monate wurde im Verlauf nur bei einer Frau eine Viruslast von über 80 Kopien/ml in der cervicovaginalen Flüssigkeit (CVF) festgestellt.Prävention 263 ART und die Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten Aber gehen Viruslast im Plasma und Viruslast in anderen Körperflüssigkeiten parallel? Auch dazu ein paar Studien: • In einer italienischen Studie sank die Viruslast unter PI-haltiger ART um mehrere Logstufen sowohl im Plasma als auch Sperma (Liuzzi 1999). Allerdings gibt es offensichtlich durchaus Ausnahmen.000 Kopien/ml lagen die Raten detektierbarer HIV-1 RNA im Genitaltrakt bei 3. Allerdings wurden in 25 % der Fälle trotz nicht nachweisbarer Plasmavirämie Viren in der Lavage nachgewiesen. • Bei 122 Proben cervicovaginaler Lavage korrelierte die Viruslast in der Lavage eng mit der Plasma-Viruslast (Fiore 2003). • Bei 290 Frauen mit einer Plasmavirämie unter 500 Kopien/ml hatten 44 (15 %) eine detektierbare HIV-1 RNA in cervicalen Abstrichen (Neely 2007). Bei sieben ART-naiven Frauen sank die Viruslast um 0. Bei den Patienten mit weniger als 50 Kopien/ml im Plasma wurde bei einem Patienten (1/54. Im Vergleich zu PI-haltiger ART war das Risiko unter NNRTIs zweifach erhöht. die im Sperma nachgewiesen werden. 400-9. Unter der Nachweisgrenze im Plasma bedeutet deshalb meist auch unter der Nachweisgrenze in anderen Körperflüssigkeiten. Ähnliches wurde bei 11 brasilianischen Frauen beobachtet (Vettore 2006). • In einer Studie an 233 homosexuellen Männern (Untersuchungszeitraum 19961997) wurden unter ART deutlich niedrigere Virusmengen in anorektalen Abstrichpräparaten gefunden. • In 25 prospektiv beobachteten. kanadischen Patienten unter ART wurde eine isolierte Viruslast im Sperma in 19 von 116 (14 %) Proben nachgewiesen (Sheth 2009). verglichen mit 67 % in unbehandelten Kontrollen. dass es sich zum Beispiel bei den im Sperma nachgewiesenen Viren nicht um vollständige.999 und über 10. die zudem auch aus Substanzen bestand.1 Logstufen innerhalb der ersten 14 Tage ART. tut sie das sehr rasch auch in Sperma oder Vaginalflüssigkeit. • Bei 225 Proben-Paaren von Männern mit einer Plasmaviruslast unter ART unter 40 Kopien/ml wurde bei 7 (3 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachgewiesen (Marcelin 2009). Fazit: In den meisten Fällen verhalten sich Viruslast in Plasma und Viruslast in Körperflüssigkeiten parallel.7-2. tatsächlich infektiöse Viren handelt . Wenngleich es Hinweise dafür gibt. 17 und 48 % (Cu-Uvin 2000). • In einer Schweizer Studie von 114 antiretroviral behandelten Männern mit einer Plasmavirämie unter 400 Kopien/ml war nur bei 2 (2 %) eine isolierte Viruslast im Sperma nachweisbar. Wenn die Viruslast im Plasma sinkt. Die Wahrscheinlichkeiten dafür lagen in den obigen Studien zwischen 1 und 14 %. Die 7 Patienten waren alle länger unter ART. 2 %) HIV-1-RNA in anorektalen Abstrichen detektiert. allerdings bei immerhin 14/50 (28 %) HIV-1-DNA.

Die Informationen können andererseits sehr entlastend und erleichternd für viele Patienten und ihre Partner sein. Die Datenlage sei nicht ausreichend. dass eine HIV-infizierte Person das Virus nicht weiter gibt. dass schon ein um 10 % erhöhtes Risikoverhalten die ART-Effekte wieder „wettmachen“ dürfte (Blower 2001. Eine Metaanalyse kam allerdings zu dem Schluss. dass es ein Restrisiko gibt. Es bestehen keine Infektionen mit anderen sexuell übertragbaren Erregern Es liegt auf der Hand. Kritiker befürchten. dass ein Patient auch unter ansonsten suffizienter ART potentiell infektiös bleibt. .264 ART (Nunnari 2002). wenn die folgenden drei Bedingungen erfüllt sind: 1. selbst wenn die Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt (Crepaz 2004). als durch die allgemeine „Entwarnung“ riskiert würden). aber eben auch nicht 0. Die entscheidende Frage ist allerdings. insbesondere für das Risiko bei analen Sexualkontakten. Law 2001). wie dieses Restrisiko beurteilt wird. Auch könnte das EKAF-Papier Hochrisiko-Patienten motivieren. In mathematischen Modellen wurde errechnet. Allerdings ist immer wieder zu betonen.PDF Die EKAF stellte dabei fest. Die Patienten stellen mehr denn je Fragen: muss ich wirklich lebenslang ein Kondom benutzen? Man ist gut beraten. Den präventiven Effekten der antiretroviralen Therapie könnte zudem eine erhöhte Risikobereitschaft der Betroffenen entgegenstehen. Die Infektionswahrscheinlichkeit sei zwar sicher unter 1:100. auch um andere sexuell übertragbare Infektionen zu verhindern. dass diese Veröffentlichung trotz ihrer Differenzierungen als Entwarnung missverstanden wird und dadurch Menschen sich oder ihren Partner dem Risiko einer HIV-Infektion aussetzen. so die Kritik.saez. Die Viruslast liegt seit mindestens sechs Monaten unter der Nachweisgrenze 3. er sollte auf keinen Fall unter Druck gesetzt werden. Das EKAF-Papier Im Januar 2008 wurde von der Eidgenössischen Kommission für AIDS-Fragen (EKAF) ein Papier veröffentlicht. sich endlich antiretroviral behandeln zu lassen (was möglicherweise deutlich mehr Infektionen verhindert. in denen es trotz wirksamer ART zu einer Transmission kam (Stürmer 2008). Das Manuskript findet sich unter: http://www. HIV-Ärzte müssen sich auf die durch das EKAF-Papier losgetretene Diskussion einstellen. dass ART die Risikobereitschaft der Patienten nicht erhöht. in dieser Frage differenziert und individuell zu beraten. dessen Brisanz schon im Titel erkennbar war: „HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös“.ch/pdf_d/2008/2008-05/2008-05-089. ist es somit also nicht ausgeschlossen.000. Gerade bei Gelegenheitskontakten ist unbedingt weiterhin Safer Sex anzuraten. Diese anekdotischen Fälle zeigen ohne Zweifel. Die ART wird eingehalten und durch den behandelnden Arzt überwacht 2. dass dieses erste offizielle Statement einer Behörde zu diesem Thema hohe Wellen geschlagen hat. Vieles hängt auch vom nicht-infizierten Partner ab. Bislang gibt es nur wenige publizierte Fälle. dass sich das EKAF-Statement auf stabile Beziehungen beschränkt. In Zusammenschau mit den klinischen Daten scheint eine Übertragung bei niedriger Viruslast aber sehr unwahrscheinlich.

ethische und logistische Probleme sind nur einige Aspekte (Lie 2006). dass in der männlichen Vorhaut CD4-positive Langerhans-Zellen und damit primäre Zielzellen von HIV vorhanden sind. Eine Zirkumzision ist allerdings nicht ohne Probleme. dass allein in Afrika durch die Zirkumzision rund 2 Millionen HIV-Infektionen in den nächsten Jahren verhindert werden könnten (Williams 2006). so ist die Datenlage im Vergleich zu heterosexuellen Männern weniger eindeutig Eine Metaanalyse von 15 sehr unterschiedlichen Studien an insgesamt 53.1).66 vs 1. Referenz n Wesentliche Resultate Kenia 2784 Zwei-Jahres-HIV-Inzidenz 2.Prävention 265 Medizinische Präventionsstrategien neben der ART Zirkumzision Durch die Beschneidung der männlichen Vorhaut wird das Infektionsrisiko für diverse Erreger bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr reduziert (Übersicht: Weiss 2006).10/100 Personenjahre TR = Transmissionsrisiko. In der randomisierten Studie in Uganda infizierten sich die Frauen der beschnittenen Männer sogar tendentiell häufiger (Waver 2008).1: Große randomisierte Studien zur Zirkumzision Ort.0) vs 4.2% (95% CI 3. Sie kamen zu bemerkenswert ähnlichen Ergebnissen (siehe Tabelle 12. Tabelle 12.0-5. Ob sich die Effekte der Zirkumzision auf diese Patientengruppe unbeschränkt übertragen lässt. dass sich zwar das Risiko für beschnittene Männer reduziert. Nach dem Eingriff ist deshalb unbedingt eine mehrwöchige Karenzzeit einzuhalten. ist somit nicht geklärt. die nötig sind.2-3. Die NNT (number needed to treat). Chirurgische Komplikationen (Infektionen. Die WHO empfiehlt daher die Zirkumzision auch als Präventionsmaßnahme für heterosexuelle Männer.4) Uganda 4996 Über 24 Monate HIV-Inzidenz (Gray 2007) 0.567 Männern die Sex mit Männern haben (52 % mit Zirkumzision) ergab jedenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen beschnittenen und unbeschnittenen Männern (Millet 2008). Es wurde geschätzt. Erklärt wird der protektive Effekt der Zirkumzision dadurch. Gibt es einen protektiven Effekt der Zirkumzision auch bei homosexuellen Männern? Wenn es ihn gibt. um ein Ereignis zu verhindern. teilweise unterschiedlich definiert/berechnet Reduktion des TR* 53-60 % 51-60 % 60-61 % Eine Metaanalyse dieser Studien ergab ein relatives Risiko von 0.44 für die Zirkumzision (Mills 2008). Durch die Zirkumzision sinkt auch die Häufigkeit genitaler HSV-2-Infektionen (Tobian 2008). Hauptgrund war wahrscheinlich.33/100 Personenjahre Südafrika 3274 Über 18 Monate HIV-Inzidenz (Auvert 2005) 0. also die Zahl der Behandlungen. Das Sexualverhalten nach Zirkumzision. dass die Paare nach dem Eingriff früher als empfohlen Sex miteinander hatten. nicht aber für die Partnerinnen. Nachblutungen) treten in etwa 3-4 % auf (Gray 2007). Mindestens drei große randomisierte Studien bei heterosexuellen Männern in Uganda. Kenia und Südafrika konnten dies in den letzten Jahren auch für HIV zeigen.1% (Bailey 2007) (95% CI 1. Zu beachten ist auch. .85 vs 2. lag bei 72 und war damit vergleichsweise noch günstig.

Obgleich weniger HSV-Ulzera im Verumarm beobachtet wurden. Es werden derzeit sehr heterogene Mechanismen untersucht. Zambia und Südafrika erhielten zweimal täglich 400 mg Aciclovir oral oder Plazebo. Dies gilt vor allem für das humane Herpesvirus 2 (HSV-2). ging dieser Frage nach (Celum 2008).also wenn Antikörper gegen HSV-2 im Blut nachweisbar sind .3/100) nicht reduziert.für Männer um 2. Diaphragma Mikrobizide sind chemische Substanzen. Wünschenswert wären Mikrobizide.26 bzw. ist nach diesen Daten somit erst einmal hinfällig. dass es offenbar einen schwachen. Ein beachtlicher Teil der HIVNeuinfektionen ist somit auf eine begleitende HSV-Infektion zurückzuführen. die. sich mit HIV zu infizieren. aber doch messbaren Effekt von Aciclovir und seinen Derivaten auf die HI-Viruslast gibt (Review: van de Perre 2008). wenn eine HSV-Infektion vorliegt (LeGoff 2007). die nicht nur billig. Gleitcremes. 0. deren antivirale Potenz bei guter Verträglichkeit hinsichtlich HIV besser ist. der bei 821 Frauen in Tansania ebenfalls keine Reduktion fand (Watson-Jones 2008). Möglicherweise werden durch diese Studien neue AciclovirDerivate entwickelt werden können. In einer kleineren randomisierten Studie an 20 peruanischen Frauen sank die HI-Viruslast im Plasma und der cervikovaginal um 0. Insgesamt 1. Der Ansatz.34 Logstufen (Delany 2009). mittels einer medikamentösen HSV-Therapie mit Aciclovir HIV zu verhindern. die das Andocken an die Zielzelle hemmen oder antiretrovirale Medikamente wie Tenofovir oder der NRTI Stampidine (Übersicht: Stone 2006). eine doppelblind randomisierte PhaseIII-Studie. In einer doppelblind-randomisierten Studie an 300 südafrikanischen Frauen fiel die Viruslast unter 2 x 400 mg Aciclovir nach 3 Monaten um 0. Die enttäuschenden Resultate wurden durch den Mwanza Trial bestätigt.871 homosexuelle Männer aus den USA und aus Peru sowie 1. Kann man durch die medikamentöse Suppression von HSV-2 also auch die HIVTransmissionsrate reduzieren? HPTN 039.53 Logstufen) als auch der genitalen HIV-RNA (Nagot 2007). einfach anzuwenden und nicht toxisch sind. sondern möglichst auch .9/100 Personenjahre im Vergleich zu Plazebo (3. die bakterielle Geschlechtskrankheiten verhindern kann (Kaul 2004). die Schätzungen liegen dabei bei Frauen bei 38-69 % und 8-49 % bei Männern. war die HIV-Inzidenz im Aciclovir-Arm mit 3.7. Keinen protektiven Effekt hatte übrigens auch die prophylaktische Gabe von Azithromycin.266 ART Präventive Behandlung von HSV und anderen Erregern Genitale Infektionen erhöhen das Risiko deutlich.380 Frauen aus Zimbabwe. aber auch Substanzen. Die HIV-Viruslast steigt sowohl in Plasma als auch in Vaginalflüssigkeit. In einer doppelblind randomisierten Studie an 140 HIV-1/HSV-2koinfizierten Frauen in Burkina Faso ohne Zugang zu ART führten 2 x 500 mg Valaciclovir zu einem signifikanten Rückgang sowohl der Plasma-Viruslast von HIV (0. bei Frauen um 3.35 Logstufen unter Valaciclovir (Baeten 2008). Mikrobizide.1 (Freeman 2006). Einige dieser Studien zeigten allerdings als interessanten Nebeneffekt. HIV und andere Erreger abtöten oder immobilisieren. Einer Metaanalyse zufolge erhöht sich das HIV-Risiko bei HSV-2Seropositivität . Alle Teilnehmer waren bei Studienbeginn HIV-negativ und HSV-2-positiv. meist topisch als vaginale Gels appliziert. Dazu gehören inaktivierende Stoffe. die virale Strukturen zerstören.

die Aufklärung der Studienteilnehmer zu vernachlässigen und den infizierten Patienten im Anschluss an die Studie keine medizinische Versorgung zukommen zu lassen. Festzuhalten ist. Diese werden analog zur MalariaProphylaxe bereits vor und nicht erst nach einer Exposition eingenommen. In einer randomisierten Studie des Contraceptive Research and Development Programme (CONRAD). Meist wurde den beteiligten Forschern und Firmen vorgeworfen. Obwohl die Gründe für das erhöhte Risiko noch unklar sind. dass bisher kein Produkt in klinischen Studien einen überzeugenden protektiven Effekt beweisen konnte. Mehrere Mikrobizide sind mittlerweile in Phase III-Studien getestet worden. Interaktionen. Ergebnisse einer größeren Phase III-Studie an insgesamt 9. PrEPAnsätze in Hochrisikogruppen (vor allem Sexarbeiter) werden vor allem mit Tenofovir verfolgt. Carraguard und Savvy. In dieser wurden zwei Gele. Im Januar 2007 gab es einen weiteren Rückschlag. Teilweise stieg HIV-Transmissionsrisiko sogar. mögliche Resistenzen und . Allerdings sind derartige Studien nicht ohne Kritik geblieben. jeweils mit PlaceboGel oder gar keinem Gel verglichen.333 Frauen in Südafrika. PrEP (Präexpositions-Prophylaxe) Unter einer PrEP wird im HIV-Bereich die prophylaktische Einnahme antiretroviraler Medikamente verstanden. Zellulosesulfat. darunter 36 im PRO 2000-Arm und jeweils 51-54 Infektionen in den anderen drei Armen. so dass die Studie vorzeitig beendet wurde (van Damme 2008). PRO 2000 und BufferGel. Erstmals positive Ergebnisse wurden Anfang 2009 von HIV PTN 035. einer Non-Profit-Forschungsorganisation. hatten 1. ebenso 2005 Studien in Kamerun und Nigeria (Cohen 2004. Nonoxynol-9. Es ergab sich somit eine Reduktion durch PRO 2000 um etwa 30 %. gaben der Mikrobizid-Forschung dennoch erstmals Anlass zu Hoffnungen: man ist bescheiden geworden. In einer ersten Analyse nach 20 Monaten wurden 194 neue HIV-Infektionen beobachtet. Sing 2005). Die Unterschiede erreichten nicht ganz statistische Signifikanz. teilweise auch mit Tenofovir und Emtricitabin.099 afrikanischen Frauen berichtet (Karim 2009). Ungeklärte Langzeitnebenwirkungen. BufferGel erhöht die natürliche Säure im Vaginaltrakt. Benin und Uganda entweder ein Plazebopräparat oder ein Zellulosesulfat-Gel erhalten. In einer Zwischenauswertung des CONRAD-Trails zeigte sich unter den Anwenderinnen von Zellulosesulfat ein erhöhtes HIV-Risiko.000 Patientinnen werden im Laufe des Jahres erwartet. einer vierarmigen Phase-IIb-Studie an 3. da diese wie oben beschrieben das Risiko für die HIV-Transmission deutlich erhöhen (Schwebke 2005). Die Anwendung von Diaphragmen und/oder Gleitcremes zusätzlich zu Kondomen hat übrigens keinen protektiven Effekt. PRO 2000 von der Firma Indevus Pharmaceuticals ist ein polyanionisches Polymer. wie zum Beispiel unter Nonoxynol-9 (Van Damme 2002). wurde sicherheitshalber eine weitere große Studie in Nigeria abgebrochen. das an die positiven Ladungen an der Oberfläche von Viren bindet und so die Infektion von Zellen verhindern soll. wie eine randomisierte Studie zeigte (Padian 2007). Auf Druck von Aktivisten und diversen Organisationen wurde in 2004 eine Studie an kambodschanischen Prostituierten gestoppt.Prävention 267 gegen andere Geschlechtskrankheiten aktiv sind. Dieses Gel (Ushercell®) hatte sich in früheren Studien als recht viel versprechend erwiesen (El-Sadr 2006).

keine Therapie zu nehmen. Fazit: Angesichts der weltweit weiterhin dramatischen Ansteckungszahlen muss die Prävention neue Wege gehen. Unter Compliance versteht man das Einwilligen und Akzeptieren einer Therapie durch . konnte in dieser Studie zumindest die Sicherheit der PrEP gezeigt werden. aber auch Mikrobizide sind bislang einen überzeugenden Wirkungsnachweis schuldig geblieben. wahrscheinlich sogar der wichtigste Faktor für die Resistenzentwicklung und damit für das Therapieversagen (Review: Turner 2002). Protektiv neben ART ist außerdem die Zirkumzision. Compliance Die Compliance ist die Achillesferse der antiretroviralen Therapie – eine schlechte Compliance ist ein wesentlicher. Das EKAF-Papier wird weiter hohe Wellen schlagen. plazebokontrollierte Studien an über 20. wie mit positiven Resultaten umzugehen sein wird. den es zu verfolgen gilt. kann aktuell (noch) nicht empfohlen werden. Die Propagierung von Safer Sex allein reicht nicht. Gesetzt den Fall. Angesichts der katastrophalen Zahl an Neuinfektionen weltweit bleibt PrEP jedoch ein Ansatz. Nach welchem Modus soll wer wann und auf wessen Kosten zukünftig eine PrEP erhalten? Was ist mit der Resistenzentwicklung (bei nicht bekannter HIV-Infektion)? Sinkt der Kondomgebrauch? Werden PrEPMedikamente zukünftig auf dem Schwarzmarkt gehandelt (und von Patienten nicht mehr regelmäßig eingenommen)? Dies sind nur einige Aspekte. Nach einem Jahr waren 6 versus 2 Serokonversionen zu beobachten.268 ART auch ein vermehrter Druck auf die Prostituierten. Auf der Welt-AIDS-Konferenz in Toronto wurden erste Ergebnisse einer großen PrEP-Studie vorgestellt (Petersen 2006). die HIV-Prävention nachhaltig verändern. Diese wird allerdings. Unter den medizinischen Ansätzen ist die antiretrovirale Therapie sicherlich die derzeit effektivste Strategie. Unklar ist bislang.000 Personen unterschiedlicher Risikogruppen in den USA. Kamerun und Nigeria hatten täglich Plazebo oder Tenofovir erhalten. die sich diesen Fragen schon widmet. Im Tierversuch war eine PrEP mit Tenofovir und FTC protektiv (Garcia-Lerma 2008). Mit ersten verlässlichen Resultaten wird im Laufe des Jahres 2009 zu rechnen sein. die zu bedenken sind. sofern erfolgreich. Dies gilt bislang auch (noch) für die PrEP. HIV-Behandler müssen sich mit ihm auseinander setzen. Rund 1. auf Kondome zu verzichten – die ethischen und politischen Probleme dieser PrEP-Ansätze sind beachtlich. Derzeit laufen mehrere große. Andere präventive Ansätze wie die medikamentöse Therapie von Geschlechtskrankheiten. noch bevor der Nutzen der PrEP wissenschaftlich erwiesen ist. Ganz oder gar nicht: Im Hinblick auf die Resistenzbildung ist es immer noch besser. die klinischen PrEP-Studien beweisen die Wirksamkeit. Afrika und Thailand. Keine Frage – die ART muss konsequent eingenommen werden.200 Frauen mit hohem HIV-Risiko in Ghana. Durch eine nur partielle Virussuppression und die gleichzeitig vorhandenen. Die Einnahme von entweder mehr als 90 % oder weniger als 69 % der Pillen war mit einem reduzierten Resistenzrisiko verbunden (Sethi 2003). ob sie es gutheißen oder nicht. Aus präventiven Gründen früher mit einer ART zu beginnen. werden viele Fragen kommen. Obwohl dieser Unterschied nicht signifikant war. In der Schweiz hat man hierfür eine Kommission gegründet. aber insuffizienten Medikamentenspiegel werden Resistenzen geradezu gezüchtet.

Auch depressive. Neuere Substanzen mit längerer Halbwertszeit. Dieser Begriff meint die Einhaltung der gemeinsam von Arzt und Patient erarbeiteten Vorgaben und soll den Aspekt hervorheben. weder Compliance noch Adhärenz.Compliance 269 den Patienten. Zu beachten ist allerdings. umso schlechter die Compliance „Risikopatienten“ für eine schlechte Compliance sind nicht nur Drogenkonsumenten. In Floridas Strafanstalten erreichten 100 % der Teilnehmer einer DOT-Studie eine Viruslast von unter 400 Kopien/ml nach 48 Wochen. Ärzte überschätzen grundsätzlich die Compliance ihrer Patienten 3. Frank 2002. < 80 % Compliance lagen die Versagerraten schon bei 61 % bzw. Weitere Faktoren liegen in dem individuellen Weltbild von Krankheit und Gesundheit. sogar bei 80 % (Paterson 2000). Günstig sind dagegen die Erfahrung des Arztes. wie sie in einigen Gefängnissen in den USA praktiziert wird. Auch in anderen Studien wurde die Compliance eher überschätzt (Miller 2002). Adhärenz beinhaltet sämtliche Faktoren. politisch korrekt. Alkoholkranke oder Patienten mit Nebenwirkungen. Bei Patienten mit 80-94 % bzw. Glass 2006). im Sinne einer „Akzeptierbarkeit“. der Glauben des Patienten an ART sowie die soziale Unterstützung. gerät der Therapieerfolg in Gefahr 2. haben unzählige Studien gezeigt. und letztlich kann die Compliance im Einzelfall nur schlecht vorausgesagt werden (Lerner 1998). Erfahrung und Intuition des Behandlers bleiben gefragt. dass nicht nur der Patient am Therapieversagen schuld ist. Wenn man Pillen unregelmässig nimmt. allein lebende und jüngere Patienten sind in vielen Studien als Problemgruppen identifiziert worden (Murri 2001. in der Akzeptanz der Schulmedizin oder in der Angst vor Nebenwirkungen. lagen die Raten eines virologischen Therapieversagens bei einer mindestens 95 %igen Compliance (95 % der Dosen eingenommen) bei nur 22 %. Welchen Begriff man auch immer anwendet: der Duden kennt keinen der beiden Begriffe. verglichen mit 81 % bei einer Kontrollgruppe draußen und ohne Überwachung (Fischl 2001). Je komplexer die Therapie. Keine Rolle scheinen Rasse. Krankenschwestern hatten offenbar einen besseren Zugang zu den Patienten – die Rate der Fehleinschätzungen lag bei ihnen bei lediglich 30 % (Paterson 2000). Mitte der 90er Jahre wehte aus dem angloamerikanischen Sprachraum der Begriff „Adherence“ herüber. aber Tatsache bleiben drei Dinge: 1. Wie wichtig die Compliance ist. zeigen auch die Erfolge bei Patienten mit Directly-Observed-Therapy (DOT) oder DAART (directly administered antiretroviral therapy). In der oben genannten Studie wurden immerhin 41 % der Patienten hinsichtlich ihrer Compliance von ihren Ärzten falsch eingeschätzt. die eine „Therapietreue“ beeinflussen. Einige der wichtigsten sollen herausgegriffen werden: In einer Untersuchung an 99 Patienten. einer höheren Resistenzbarriere und insgesamt günstigerer Pharmakokinetik „verzeihen“ möglicherweise etwas mehr „Incompliance“ (Rosenblum 2009). dass diese viel zitierte Studie schon relativ alt ist. mehr vom Begriff der Adhärenz gesprochen. Wie wichtig die regelmäßige Einnahme der Medikamente ist. Eine randomisierte Studie zeigte bei Drogenabhängigen ein verbessertes Ansprechen unter DAART (Altice 2007). bei denen die Compliance mittels eines elektronischen Monitoringsystems überwacht wurde. Geschlecht oder das Stadium der Erkrankung zu spielen. Allerdings besteht eine große Varianz. Seither wird auch hierzulande. .

die mehr als 10 % ihrer Medikamente nicht einnehmen. Es ist außerdem damit zu rechnen. Dies sollte von Zeit zu Zeit wiederholt werden und ein Bestandteil der Routinebetreuung sein. Darüber hinaus sind sehr unterschiedliche compliance-fördernde Strategien untersucht worden. . Man sollte nicht beleidigt sein. dass einmal generierte Resistenzen nicht verschwinden. Bewährt hat sich das Beispiel des Diabetes oder der Hypertonie: Während es bei diesen Erkrankungen verzeihlich ist. und dass in diesem Punkt ein wichtiger Unterschied zu anderen chronischen Erkrankungen besteht. eine schlechte Compliance nicht als Affront gegen sich selbst zu werten. Zeitgleich waren die CD4-Zellen um 179. Patienten. 2. Den Patienten unter Druck zu setzen. Bewährt hat sich dagegen die Kooperation mit speziellen Therapie-Sprechstunden. Hogg 2000. Ärzte und Behandler sind gut beraten. 80-99 % und 0-79 % die Viruslast nach einem Jahr um 2. sondern bestehen bleiben.php?ord=beratung&dat=hiv Wenn die Compliance schlecht bleibt Trotz aller Mühen wird es bei einigen Patienten nicht gelingen.muenchner-aidshilfe.77. bei HIV ist das nicht sicher. dass primär resistente Viren übertragen werden. hatten in einer spanischen Untersuchung ein fast um den Faktor 4 erhöhtes Mortalitätsrisiko (Garcia 2002). Patienten müssen auf diese Gefahren hingewiesen werden. verkennen gelegentlich die Behandlungsrealität außerhalb ihres selektionierten Patientenkollektivs. Manche Behandler. Patienten sollten zumindest die Grundzüge der Resistenzentwicklung erklärt werden. wie sie von einigen AIDS-Hilfen angeboten wird. Blutzucker oder Blutdruck lassen sich am nächsten Tag wieder gut senken. andere Vorstellungen von Leben. Auch Krankenhausaufenthalte sind bei Patienten mit hoher Compliance seltener (Paterson 2000). Krankheit und Therapie zu akzeptieren – Toleranz und Akzeptanz sollten das ärztliche Handeln bestimmen. Wood 2004). Wichtig ist. 159 und 53 CD4-Zellen angestiegen (Mannheimer 2002). bringt noch weniger. wenn der Patient nicht an den Fortschritten der Medizin teilhaben möchte. Dieses wurde auch in anderen Studien festgestellt (Maher 1999. Sie reichen vom Einsatz zusätzlicher Krankenschwestern bis hin zu regelmäßigen Anrufen bei den Patienten.270 ART Eine schlechte Compliance bedeutet nicht nur virologisches Versagen. Zumindest regelmäßige telefonische Erinnerungen scheinen keinen Effekt zu haben (Collier 2005).67 Logstufen gesenkt. vor allem aus universitären Zentren. Schon kurzfristiges Schludern kann irreversible Folgen haben. Sie hat auch immunologische Konsequenzen.33 und 0. In einer Analyse von zwei prospektiven Studien hatten Patienten mit einer Compliance von 100 %. mal eine Tablette wegzulassen.de/index. Eine schlechte Compliance zeigt über die Surrogatmarker hinaus auch klinisch Wirkung. dass die eigenen Standpunkte deutlich vertreten und gut begründet werden. verhält es sich bei HIV anders. die Compliance zu verbessern. Als besonders positives Beispiel sei die unermüdliche Arbeit der Münchner „Therapie-Hotline“ herausgehoben: http://www. Wichtig ist der Hinweis. dass durch nicht compliante Patienten das Risiko steigt. Das Beharren auf schulmedizinischen Prinzipien bringt meist nichts. Wenngleich es manchmal schwierig ist. und mit jeder Resistenz wird die Therapie komplizierter und schwieriger.

Vorbehalte und skeptische Fragen seitens des Patienten sollten diskutiert worden sein. damit die Einnahme wenigstens grob überprüft werden kann. Falls Unregelmäßigkeiten auffallen. ob incompliante Patienten weiter antiretroviral behandelt werden sollen. Resistenzen können übertragen werden. sondern Teil der Routinebetreuung sein. wenn die Viruslast sinkt und die CD4-Zellen steigen. Es sollte erklärt werden. sondern auf seine Bedürfnisse hin zugeschnitten wurde. Bei begründeten Zweifeln an der Compliance oder an der Ehrlichkeit des Patienten kann man auch die Messung von Plasmaspiegeln veranlassen (möglichst ohne Ankündigung). vermittelt werden. Wichtig ist der Hinweis. dass die Therapie nicht beliebig ausgewählt. 6. die auch von einer schlechten Therapie profitieren.. dass der Patient sofort kommen kann und soll.Compliance 271 Zwölf Dinge. Support Groups und andere Angebote sollten erwähnt bzw. ist nicht immer leicht zu beantworten. Auf dem Plan sollte eine Telefonnummer für Rückfragen stehen. Auf der Hut sein sollte man vor kriminellen Machenschaften – es gibt immer wieder Berichte von Patienten. als den Patienten zu Hause werkeln lassen. Dem Patienten sollte in groben Zügen erklärt werden. durch die die Compliance verbessert wird 1.“) 10. 11. 2. der gemeinsam am Ende des Gespräches noch einmal durchgegangen werden sollte. sollte der Erfolg dem Patienten mitgeteilt werden. Gerade am Anfang. Ausgestellte Rezepte sollten dokumentiert werden. 3. wenn es Probleme mit der ART gibt – lieber gemeinsam ändern. Das Ausstellen von Rezepten sollte notiert werden. Jeder Patient sollte einen schriftlichen (lesbaren!) Therapieplan bekommen. Patient und Arzt sollten sich über den Therapieplan einig sein. die sich über Deals mit Apothekern (Schwarze Schafe gibt es überall!) andere Medikamente (Methadon usw. solche Gespräche zu wiederholen – sie sollten nicht nur bei Therapie-Start oder -Wechsel geführt werden. Der Patient sollte das Gefühl haben. warum Compliance wichtig ist. 4. dass die Therapie auf keinen Fall partiell reduziert werden darf („die großen Pillen habe ich dann den letzten Monat weggelassen.. Auf der einen Seite gibt es Patienten. 5. 7. 8. . Depressionen behandeln! Die Frage. 9. mit welchen Nebenwirkungen zu rechnen ist und was man dagegen tun kann. Wenn eine schlechte Compliance schon beim ersten Gespräch offensichtlich wird.) oder Geld verschafften. Eine neue Therapie oder eine Umstellung zu erklären erfordert Zeit und geht nicht zwischen Tür und Angel – alle Fragen sollten beantwortet sein. Der Patient sollte wissen. Es macht Sinn. 12. ist erst einmal Zurückhaltung geboten. andererseits sind die Medikamente sehr teuer und sollten nicht leichtfertig verschrieben werden. sollten diese offen angesprochen werden.

Für Behandler kann es mitunter sehr schwierig sein.272 ART Die Duesberg-Sekte Ein Sonderfall sind Patienten. Die anfänglich recht verbreitete Skepsis gegenüber ART hat angesichts der überwältigenden Erfolge der letzten Jahre deutlich abgenommen. die Patienten sehenden Auges in ihr Verderben laufen zu sehen. Jeder Patient darf und soll über sich selbst entscheiden (wenn er voll orientiert ist) – er muss nur wissen bzw. Die Präparate kosten in Deutschland zwischen 300 (Emtriva®. Selbst bei den empfohlenen Primär-Therapien sind große Unterschiede erkennbar: So liegen die Jahres-Therapiekosten von zum Beispiel . In einem Gespräch lehnt es der Patient kategorisch ab. mit der dringlich empfohlenen ART zu beginnen. Dazu ein Beispiel aus der Behandlungsrealität: Ca. der immer noch einen Zusammenhang von HIV und Krankheit leugnet). Epivir ®) und über 2. Klinisch in recht gutem Zustand und geistig voll orientiert. Aufklärungsgespräche sollten möglichst ausführlich sein und schriftlich niedergelegt werden. Beachtliche Unterschiede liegen selbst innerhalb der Wirkstoffklassen. ohne etwas tun zu können. Er müsse sich nun vor allem erst einmal in Ruhe erholen. Sein Hausarzt hätte ihm von einer HIV-Therapie grundsätzlich abgeraten („an AZT kann man sterben. Kosten Antiretrovirale Medikamente sind teuer. und Antibiotika lehne er ohnehin ab. So ist der (kaum noch eingesetzte) PI Crixivan ® vergleichsweise billig. zumal er seit dem ersten Tag im Krankenhaus an Durchfällen (Anmerkung: vielleicht Kryptosporidien?). Der Patient stellt sich in der HIVAmbulanz vor. hinreichend aufgeklärt sein über das. einem US-Virologen und AIDS-Dissidenten. zumindest was seine HIV-Aktivitäten angeht. soll er heute entlassen werden.000 und 25. 30 CD4-Zellen/µl und einer zerebralen Toxoplasmose. Die Sekte schrumpft. die anderen Medikamente sind auch nicht viel besser“). Eine Diskussion gegen die gebetsmühlenartig wiederholten Uralt-Argumente bindet und vergeudet nur Kräfte. Wichtig ist die Botschaft an den Patienten: Wenn er es sich anders überlegt (und natürlich. darf er wiederkommen! Eine inhaltliche Auseinandersetzung mit ärztlichen Duesbergianern führt nach unserer Erfahrung zu nichts. gängige Dreifachtherapien liegen zwischen 14. Das Weltbild dieser Sektierer ist in sich geschlossen. Hautproblemen (seborrhoische Dermatitis. was er tut. 40-jähriger Patient mit langjährig bekannter. bislang nicht behandelter HIVInfektion. Aptivus® mehr als dreimal so teuer. Soor?) und außerdem an starker Gewichtsabnahme (MAC?) leide. In Fällen wie diesen haben wir uns Aufklärungsgespräche schon vom Patienten unterschreiben lassen. Und: Um Peter Duesberg ist es (gottlob) auch ruhiger geworden. Zum Glück sind solche Fälle seltener geworden. ohne bei obigem Beispiel sarkastisch zu werden: wenn das Toxoplasmose-Rezidiv da ist). die sich nach vier Wochen Akutbehandlung nun deutlich zurückgebildet hat (im letzten MRT sind noch vereinzelte Läsionen nachweisbar). die die antiretrovirale Therapie aus Prinzip ablehnen.000 Euro (Fuzeon®) pro Monat. Die Toxoplasmose-Erhaltungstherapie könne er deswegen wohl auch nicht weiternehmen. Oft sind diese Patienten in Behandlung bei jenen (fürchterlich fehlgeleiteten) Ärzten.000 Euro pro Jahr. die sich als sogenannte „Duesbergianer“ verstehen (nach Peter Duesberg.

Krankenhaus. So kostet Combivir ® in Deutschland genau so viel AZT und 3TC. USSchätzungen gehen von Kosten zwischen $ 13.000 Euro/Jahr! Auch warum einige direkt konkurrierende Präparate (3TC und FTC) fast auf den Cent genau gleich viel kosten. Dennoch bleibt unterm Strich die Tatsache: ART ist teuer. sich gegen Krankenkassen zur Wehr zu setzen. Allerdings ist man gut beraten. Auch wenn die Kosten (noch) nicht die Therapieentscheidung beeinflussen sollten und Deutschland ein vergleichsweise kleiner Markt ist: Es ist wichtig. Für eine Salvagetherapie eines Patienten mit multiresistenten Viren kommen im Jahr mitunter 50.482 Euro (Stoll 2002). Bei aller Kritik und Kostendiskussion dürfen zwei Dinge nicht vergessen werden: Erstens die enormen Entwicklungskosten neuer Medikamente. Um dies und die hohen Produktionskosten zu decken. Auch durch Versuche der Krankenkassen. und der Markt ist umkämpft. Monopole bzw. andere Substanzen aus der gleichen Wirkstoffklasse sich dagegen gleich um 200-300 % unterscheiden. In der Hannoveraner Kohorte sanken die jährlichen Gesamtkosten pro Patient in den Jahren 1997-2001 von 35. Im Vergleich zu vielen anderen Therapien ist das billig. Behandlungen opportunistischer Infektionen. Trizivir ® dagegen deutlich mehr als die Einzelsubstanzen – der Unterschied liegt bei rund 1. Viele Patienten werden wieder arbeitsfähig. aber auch Kassenpatienten können durchaus auf die Kosten der Medikamente aufmerksam gemacht werden – nicht um Schuldgefühle zu verursachen und die Unzulänglichkeiten des . sollte man sich nicht unter Druck setzen lassen. Privatpatienten merken sie sowieso selbst. die teilweise eine Milliarde Dollar und mehr betragen. Zweitens gibt es wohl kaum eine effektivere Therapie als die antiretrovirale.und Pflegekosten können durch ART eingespart werden. Nach Angaben von Roche verschlang allein die Entwicklung 600 Millionen Dollar.000 pro gewonnenem QUALY-Jahr aus (quality-adjusted year of life. Truvada® sogar etwas weniger als Tenofovir+FTC. Dies sollte man sich vergegenwärtigen. Freedberg 2001).000 Euro und mehr zusammen. im Zuge des GKVModernisierungsgesetzes antiretrovirale Medikamente als Me-too-Präparate zu disqualifizieren. Keine Frage: es wird viel Geld mit der ART verdient. Patente werden genutzt.000 Euro niedriger als für Truvada®+Prezista®. so dass volkswirtschaftlich insgesamt sogar Kosten reduziert werden (Sendi 1999). wenn nur aus Gründen der Pillenreduktion oder aus Sorge vor Langzeittoxizitäten umgestellt werden soll. ob die Entwicklungskosten überhaupt wieder eingespielt werden.000 und $ 23. ist durch Entwicklungskosten allein sicher nicht zu begründen. Es ist einem Patienten deshalb zuzumuten. Die weitaus meisten Substanzen schaffen es ohnehin nie auf den Markt.Kosten 273 Kivexa®+Sustiva® mehr als 7. Vorräte und Packungen noch aufzubrauchen. Selbst bei einer zugelassenen Substanz wie T-20 ist fraglich. Die Preispolitik der pharmazeutischen Industrie ist mitunter schwer durchschaubar. wenn es darum geht. sondern es werden teilweise absurde Rückfragen auf die HIVÄrzte losgelassen. als Behandler ein Kostenbewusstsein für die Präparate zu haben.865 auf 24. einen Einsatz außerhalb der bestehenden Indikationen gut begründen zu können. Für jedes antiretrovirale Medikament gibt es gute Gründe. müssten weltweit viele Tausend Patienten über Jahre mit T-20 behandelt werden – ein unrealistisches Szenario. Dort wird nämlich inzwischen nicht nur genauer hingeschaut.

Diese sind allerdings nicht unumstritten. 23:461-9. et al. et al. Cross PL. J Acquir Immune Defic Syndr 2005.322:1453. 31 Suppl 1:S10-5. Mlaba N. Bruce RD. The cost effectiveness of combination antiretroviral therapy for HIV disease. Hernando V. 305:1092. Baeten JM.17:2169-76. Moses S. double-blind. Predicting the unpredictable: transmission of drug-resistant HIV. Impact of directly observed therapy on long-term outcomes in HIV clinical trials.45:770-8. Increase in at-risk sexual behaviour among HIV-1-infected patients followed in the French PRIMO cohort. et al. J AIDS 2002. Maslankowski L. wie sich die Preise entwickeln werden. 40: 96-101. Scientific obstacles to an effective HIV vaccine. J Infect Dis 2008. Attia S. controlled intervention trial of male circumcision for reduction of HIV infection risk: the ANRS 1265 Trial. Glynn JR. Attaining higher goals in HIV treatment: the central importance of adherence. Marincovich B. Del Romero J. Nat Med 2001. Gershengorn HB. Castilla J. Herpes simplex virus (HSV)-suppressive therapy decreases plasma and genital HIV-1 levels in HSV-2/HIV-1 coinfected women: a randomized. Fischl M. Crepaz N. et al. cross-over trial. Williams A. et al. J AAIDS 2002. Dies gilt auch. Aufgrund der Zuzahlungspflicht für jede Packung winken da viele Patienten sowieso ab. Desquilbet L. Es wird sicherlich in Zukunft immer wichtiger. et al. Once-daily HAART: toward a new treatment paradigm. 30:105-10. Es sollte vor allem am Anfang nur Monats-Packungen verschrieben werden. Egger M. 2009 Apr 17. Bailey RC. J AIDS 2006. Superiority of directly administered antiretroviral therapy over self-administered therapy among HIV-infected drug users: a prospective. Carmona A. Hayes RJ.344:82431. Herpes simplex virus 2 infection increases HIV acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Auvert B. AIDS 2006. discussion S24-5. Leal M. Aschenbach AN. AIDS 2009. 3TC. Lo YR. Freeman EE. 16:2329-33. USA. 2008. Barreiro P. Weinstein MC. Abstract 528. Hart TA. Saracino A. sich kontinuierlich über die Kosten der ART zu informieren. Rodriguez C. Strick LB. Celum C. Reinert S.369:643-56. 371:2109-19. Highly active antiretroviral therapy and sexual risk behavior: a meta-analytic review. et al. Boston. De Cock KM . Cohen J. J Infect Dis 2005. Science. Nov 25. Cu-Uvin S. AIDS 1999. Maru DS. placebo-controlled. Hughes J. et al. 14: 415-21. Blower SM. et al. Mayer KH. Goujard C. Literatur zu Prävention. Parker CB. Desrosiers R. et al. Zwahlen M. Deveau C. A randomized study of serial telephone call support to increase adherence and thereby improve virologic outcome in persons initiating antiretroviral therapy. et al. Collier AC. Whitworth JA. Compliance. Fiore JR. Friedland GH. Caliendo AM. et al. 292:224-36. del Romero J.274 ART Gesundheitssystems auf den Patienten abzuwälzen. wenn eine Umstellung im Raum steht. controlled trial. et al. Randomized. Effect of HAART on cervicovaginal HIV-1 RNA. Marks G. Effect of aciclovir on HIV-1 acquisition in herpes simplex virus 2 seropositive women and men who have sex with men: a randomised. Losina E. sondern um ein Bewusstsein für den Wert dieser Therapie zu schaffen. Garcia S. El-Sadr WM. et al. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. placebo-controlled trial. 2008. Lancet 2008. 13 Suppl 1: S61-72. Cohen J. . Nicht nur das AZT-Patent fällt – auch den Patenten für DDI. AIDS 2006. Wald A. Wenn die ART vertragen wird und konstant wirkt. Man darf gespannt sein. Gilks CF. Ribaudo H. Mukherjee AL. Correlates of HIV-1 shedding in cervicovaginal secretions and effects of antiretroviral therapies. Bis zum Ende des Patentschutzes für den ersten PI ist noch etwas Zeit: Saquinavir wird erst 2010 freigegeben. randomized. 2: 298. PLoS Med 2005. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis. Treat Everyone Now? A 'Radical' Model to Stop HIV's Spread. AIDS 2000. Impact of adherence and HAART on survival in HIV-infected patients. Weiss HA. Suligoi B. Kahn JO. Castro J. Review. Clayton T. Die Verschreibung von mehr als drei Monatspackungen sollte auf jeden Fall vermieden werden. Monroig R. Nur so kann vermieden werden. 20: 1109-16. D4T und Abacavir wird es noch in diesem Jahrzehnt an den Kragen gehen. Impact of aciclovir on genital and plasma HIV-1 RNA in HSV-2/HIV-1 co-infected women: a randomized placebocontrolled trial in South Africa. Cambodian leader throws novel prevention trial into limbo. Chicago.43:324-6. CID 2007. Natural pregnancies in HIV-serodiscordant couples receiving successful antiretroviral therapy. Male circumcision for HIV prevention in young men in Kisumu. 7:1016-20. et al. et al.20:73-83. Lagarde E. Freedberg KA. Safety and acceptability of cellulose sulfate as a vaginal microbicide in HIV-infected women. Müller M. Science 2004. 15th CROI 2008. 192:1398-406. Can antiretroviral therapy eliminate HIV transmission? Lancet. Kosten Altice FL. Lucchetti A. Frank I. AIDS. Viele Firmen bieten mittlerweile Dreimonatspackungen an. AIDS 2002. Low N. Knobel H. AIDS 2003. dass man bei Unverträglichkeiten oder mangelnder Wirksamkeit auf Pillenbergen sitzen bleibt. Lancet 2007. Delany S. 198:1804-8. N Engl J Med 2001. kann man auch für mehrere Monate rezeptieren. Garcia de Olalla P. Abstract 91. JAMA 2004. Taljaard D. 8th CROI 2001. Kenya: a randomised controlled trial.

Piazza M. Montaner JS. Abstract 48LB.37:1112-8.46:719-25. XVI IAC 2006. Self-reported nonadherence with antiretroviral drugs predicts persistent condition. Cervicovaginal HIV-1 and herpes simplex virus type 2 shedding during genital ulcer disease episodes. Shade SB.14: Law MG. Abstract 155LB. Mills EJ. Sheth P. Abnormal vaginal flora as a biological risk factor for acquisition of HIV infection and sexually transmitted diseases. Grady C. Otten RA.291:2555-62. Gulick RM. 2008. Moore RD. Bangsberg D. Kerr T. et al. Murri R. Lancet 2007. Schwebke JR. Uganda. Ouedraogo A. et al. et al. Gray R. should we? Lancet. Serwadda D. NEJM 2007. et al. Foulongne V. Lampinen TM. et al. 129:573-8. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Steward WT. 49:544-51. De Geest S. Klimas N.44:38-42.21:1569-78. Safety and effectiveness of vaginal microbicides BufferGel and 0. AIDS 2000. et al. Kwara A.1999. Cooper C. Glass TR. et al. et al. Porco TC. Gresenguet G. Muller M. 13th International AIDS Conference 2000. Association of antiretroviral therapy with detection of HIV-1 RNA and DNA in the anorectal mucosa of homosexual men. 16th CROI 2009 Montréal. Fletcher MA. van der Straten A. How well do clinicians estimate patients´ adherence to combination antiretroviral therapy? J Gen Intern Med 2002. The consistency of adherence to antiretroviral therapy predicts biologic outcomes for HIV-infected persons in clinical trials. Swindells S. AIDS 2002. Taylor D. 14th CROI 2007. Peterson L. Hosseinipour M. 2:323-9. Marks G. et al. Chirianni A. Nathanson N. and response to protease inhibitor therapy for HIV infection in an Urban Veterans Affairs Medical Center.5% PRO 2000/5 gel for the prevention of HIV infection in women: results of the HPTN 035 trial. Sethi AK. Singh JA. PLoS Med 2008. Otero M. Chan K. et al. Kuypers JM. Prevention of rectal SHIV transmission in macaques by daily or intermittent prophylaxis with emtricitabine and tenofovir. J Acquir Immune Defic Syndr 1999. Deeks J. et al. Safety and preliminary effectiveness of tenofovir disoproxil fumarate (TDF) for prevention of HIV infection in women Abstract. J AIDS 2008. 16th CROI 2009. and the Pitie-Salpetriere AMP a Risque Viral Study Group. Gallant JE. Clin Infect Dis 2003. Deeks S. De Luca A. Weiss HA. 41:385-392. 2008. Richardson B.16:39-45. et al. The abandoned trials of pre-exposure prophylaxis for HIV: what went wrong? PLoS Med 2005. Diaphragm and lubricant gel for prevention of HIV acquisition in southern African women: a randomised controlled trial. Rosenblum M. Ann Intern Med 2000. Los Angeles. Vernazza PL. Weber R. Harr T. 368:531-536. 22:358-63. Rethinking nonadherence: historical perspectives on triple-drug therapy for HIV disease.356:790-9. Lambert-Niclot S. 2:e234. nicht stark: Was man von den "AIDS-Skeptikern" wirklich lernen kann. 15:1287-94. Kigozi G. Ammassari A. Tubiana R. Kimani J. . et al. Cervical shedding of HIV-1 RNA among women with low levels of viremia while receiving highly active antiretroviral therapy. Anema A. 9:332-5. Toronto. Can antiretroviral therapy be used to prevent sexual transmission of HIV type 1? Clin Infect Dis 2002. The case for expanding access to highly active antiretroviral therapy to curb the growth of the HIV epidemic. Bagnarelli P. Dye C. Van de Ven P. et al. Antiretroviral drug concentrations and HIV RNA in the genital tract of HIV-infected women receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Levy AR. Siegfried N. Cost effectiveness of HAART in HIV-infected patients. Persistent HIV RNA shedding in semen despite effective ART. Montréal. Grulich A. Abstract 51. 342:9219.050 men. Morin SF. Residual HIV-1 disease in seminal cells of HIV-1-infected men on suppressive HAART: latency without ongoing cellular infections. Wawer MJ. Abstract 92. Dornadula G. Decline in HIV infectivity following the introduction of HAART. Detection of HIV-1 RNA in seminal plasma samples from treated patients with undetectable HIV-1 RNA in blood plasma. 16th CROI 2009 Montréal. Mannheimer S.5: Garnett GP . Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Prestage G. Abstract: http://www. Delong A. Reduction of HIV-1 RNA levels with therapy to suppress herpes simplex virus. Kovacs C. Herbst JH. Millett GA. Coletti A. Granich RM . Paterson DL. Quinn TC.retroconference. Yip B. Maher K. 34:1391-5. Boston. Karim SA. Abstract 50. AIDS vaccine at the crossroads. Treating our way out of the HIV pandemic: could we. et al. Getretener Quark wird breit. Association between adherence to antiretroviral therapy and HIV drug resistance. AIDS 2004. Miller LG. Monthly antibiotic chemoprophylaxis and incidence of sexually transmitted infections and HIV-1 infection in Kenyan sex workers: a randomized controlled trial. HIV Med 2008. Male circumcision for the prevention of heterosexually acquired HIV infection: a meta-analysis of randomized trials involving 11. Sewankambo N. et al. AIDS 2001. 34: 1115-21. 17: 1-11. Martin JN. HIV Clin Trials 2001. N Engl J Med 2000. Critchlow CW. Kippax S. Lie RK. 13:1115-22. Liu H. Lancet Infect Dis 2005. Kaul R. Sendi PP. et al. Nagelkerke NJ. Viral load and heterosexual transmission of HIV type 1. Friedland G. Correlates of Self-Reported Nonadherence to Antiretroviral Therapy in HIV-Infected Patients: The Swiss HIV Cohort Study. adherence. 192:1315-7. Lancet. Guyatt G. 15th CROI 2008. AIDS 2007. Celentano DD. Emanuel EJ. Flores SA. Gange SJ. Kashuba AD. Antivir Ther. 4:95-9. 5: 165-73. Mohr J. Marcelin AG. and the Toronto Mucosal HIV Res Group. 18:81-8. Bucher HC. JAMA 2004. Gilks CF. HIV and male circumcision--a systematic review with assessment of the quality of studies. Reed JB.org/2007/Abstracts/30666. et al. Wood E. Randomized trial of male circumcision for HIV prevention in Rakai. 300:1674-84. South Africa. Review. et al. Neely MN. would we. Abstract TuOrB419. Nov 25. J Infect Dis 2005. Van Der Laan M. 133:2130. et al. Xu J. Hogg R. Liuzzi G. Dubler NN. Nov 25. Abstract 583. Clin Infect Dis 2002.htm Hogg R. Kemal K. Modelling the effect of combination antiretroviral treatment on HIV incidence. Baggaley RF. et al. Lerner BH. The risk of virologic failure decreases with duration of continuous viral suppression for adherence levels > 50%. Swiss HIV Cohort Study. A combination of nucleoside analogues and a protease inhibitor reduces HIV-1 RNA levels in semen: implications for sexual transmission of HIV infection. Rezk N. Cohen MS. Page-Shafer KA. AIDS 1999. Hays RD. Nunnari G. Nagot N. Tyndall M. Disease progression. et al.Kosten 275 Garcia-Lerma JG. Mills E.370:251-61. Ann Intern Med 1998. 368: 522-5. J AIDS 2006. A behavioral intervention reduces HIV transmission risk by promoting sustained serosorting practices among HIV-infected men who have sex with men. Clarke EEK. Harrigan PR. Ramjee G. et al. Benning L. Circumcision and HIV prevention research: an ethical analysis. Padian NS. Non-adherence to triple combination therapy is predictive of AIDS progression and death in HIV-positive men and women. Matts J. Clin Infect Dis 2008. Durban. J AIDS 2007. Lancet 2006. et al. Schwarze S. LeGoff J. Circumcision status and risk of HIV and sexually transmitted infections among men who have sex with men: a meta-analysis. Lancet 2006. Clementi M.16th CROI 2009 Montréal. Qari SH. JAMA 2008.

Gouws E. 15th CROI 2008. et al. et al. Yip B. HIV-1 Clade B superinfection: evidence for differential immune containment of distinct clade b strains. Lloyd-Smith JO. Vettore MV. Berger A. Doerr HW. Govinden R. Potent antiretroviral treatment of HIV-infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. Gershengorn HB. et al. Jamieson B. Barroso PF. 15th CROI 2008. J Acquir Immune Defic Syndr. Alary M. Effectiveness of COL-1492. Adherence to antiretroviral therapy by HIV-infected patients. Abstract 33LB. Segondy M. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. on HIV-1 transmission in female sex workers: a randomised controlled trial. Direct costs for the treatment of HIV-infection in a German cohort after the introduction of HAART. Kigozi G. Tovanabutra S. Jiang S. et al. Daar E. Turner BJ. Gute P. Quinn T. Robison V. Watson-Jones D. 7:463-471 Stone A. et al. Serwadda D. chancroid. Van de Perre P. Male circumcision and risk of syphilis. Mirembe FM. 368: 431-3. PLoS Med 2006. et al. 35:261-8. N Engl J Med 2008. Male viral load and heterosexual transmission of HIV-1 subtype E in northern Thailand. Weiss HA. Wawer M. Boechat LJ. Wongtrakul J. Lack of effectiveness of cellulose sulfate gel for the prevention of vaginal HIV transmission. Claes C. Trial of male circumcision: prevention of HSV-2 in men and vaginal infections in female partners.52:290-3. uganda: effects in HIV+ men and in women partners. The potential impact of male circumcision on HIV in Sub-Saharan Africa. Van Damme L. Eur J Med Res 2002. 360: 971-7. J Infect 2006.276 ART Stoll M. et al. AIDS 2000. Hogg RS. Van Damme L. Velasco-Hernandez JX. Effect of herpes simplex suppression on incidence of HIV among women in tanzania. Lancet Infect Dis 2008. Troiani L. Rusizoka M. Stürmer M. and genital herpes: a systematic review and metaanalysis. rakai. 359:463-72. 29:275-83. Weiss HA. Herpes simplex virus and HIV-1: deciphering viral synergy. Thomas SL. 13:729-32. a nonoxynol-9 vaginal gel.14:117-21. Boston. Sex Transm Infect 2006. Tobian A. 2:487-93. Vernazza PL. 82: 101-9 Williams BG. Boston. 8:490-7. J Infect Dis 2002. Trial of male circumcision in hiv+ men. Foulongne V. 185 Suppl 2: S143-51. 358:1560-71. Lancet 2006. Abstract 28LB. 79:860-8 . et al. Microbicides: stopping HIV at the gate. Yang O. Lancet 2002. Could widespread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? Lancet Infect Dis 2002. Genital HIV-1 viral load is correlated with blood plasma HIV-1 viral load in Brazilian women and is reduced by antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2004. Schechter M. Melo MF. 2002. Hayes RJ. N Engl J Med 2008. Flepp MJ. The Swiss HIV Cohort Study. Is transmission of HIV-1 in non-viraemic serodiscordant couples possible? Antivir Ther 2008. J Virol 2005. 3: Wood E. et al. Schulte E. Rakai. Blower SM. Ramjee G. et al. Uganda. Munabi SK. et al. Serwadda D. et al.

Leber-. Unverträglichkeiten?). eine symptomorientierte körperliche Untersuchung. Das Routine-Labor umfasst ein kleines Blutbild. Ein verzögerter Therapiebeginn (Nolan 2005). ob ein Symptom durch die HIV-Infektion hervorgerufen wird oder durch die antiretrovirale Therapie. Dennoch sind auch bei beschwerdefreien Patienten Kontrollen in mindestens dreimonatigen Abständen zu empfehlen. Zu Beginn einer neuen ART empfehlen wir die erste Wiedervorstellung nach ein bis zwei Wochen und in den folgenden ersten vier Monaten in vierwöchentlichem Rhythmus. die Tenofovir einnehmen. Adhärenzprobleme. Zu den metabolischen Störungen siehe das Kapitel Lipodystrophie-Syndrom. Mitunter ist es schwierig zu unterscheiden.Management von Nebenwirkungen 277 7. 25 % der Patienten ihre erste ART innerhalb des ersten Jahres aufgrund von Nebenwirkungen (d`Arminio Monforte 2000. Fluktuation und Reproduzierbarkeit der Beschwerden sind weitere wichtige Aspekte. Sie können bei fast allen antiretroviralen Medikamenten – insbesondere in der Anfangsphase – auftreten. Übelkeit ist ein mögliches Symptom vor allem bei AZT. Dies kann zum Beispiel bei einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir Leben retten und irreversible Nieren. Therapiewechsel oder -abbrüche sind oft die Folge. Vorweg sei betont. Appetitlosigkeit. Anamnese (Allergien. Management von Nebenwirkungen Christiane Schieferstein und Thomas Buhk Nebenwirkungen von Medikamenten – auch unerwünschte Medikamentenwirkungen genannt – können die Behandlung der HIV-Infektion erheblich erschweren. dass die meisten Patienten ihre ART über Jahre hinweg gut tolerieren. eine Proteinurie entdecken helfen. MagenDarm Probleme sind der häufigste Grund für einen Therapieabbruch oder Wechsel (Chubineh 2008). sowie das Messen der Vitalparameter sind empfehlenswert. Pankreas. Gastrointestinale Beschwerden Gastrointestinale Beschwerden gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen.und Nierenretentionswerte. weil sie im subjektiven Empfinden des Patienten zu Hauptwirkungen werden können. Ein Urinstix kann bei Patienten. Die Vorbereitung auf etwaige Probleme und mögliche Lösungen verbessert außerdem die Akzeptanz und Adhärenz erheblich. Yuan 2006). Intensität. So wechseln ca. ferner Nüchternblutfette und -glukose. Eine genaue Anamneseerhebung mit der Frage nach begleitenden Medikamenten (z. Bei aller Aufklärung dürfen die Patienten allerdings auch nicht verängstigt werden – die umfangreichen Beipackzettel tun oft ohnehin ein Übriges.oder Nerven-Schäden verhindern. abdominale Schmerzen. seltener auch unter 3TC und . Typische Symptome sind Völlegefühl. Diarrhoen und Übelkeit bis hin zu Erbrechen. Weiterhin können Sodbrennen. Meteorismus und gelegentlich auch Obstipation auftreten. Diarrhoen treten vor allem unter Ritonavir-haltigen Kombinationstherapien auf. Elektrolyte. auch Phytotherapeutika wie Johanniskraut) ist wichtig. B. Die Patienten sollten daher über mögliche Nebenwirkungen umfassend und verständlich informiert werden.

sind andere Ursachen wie z. so kann das Medikament auch zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Man kann eine Dehydrationslösung selbst herstellen: 5 Orangen auspressen. Nikotin. Santalyt®). Sind bei den Durchfällen andere Ursachen wie zum Beispiel Infektionen. Alkohol. Elotrans®. sondern für ein bis zwei Wochen regelmäßig eingenommen werden. Zudem helfen bewährte Hausmittel (Tabelle 1). Mit Fett und Milchprodukten sollte vorsichtig umgegangen werden. Bewährt hat sich Metoclopramid (Paspertin®. können kleine Mengen an Salzstangen oder fettarme salzige Cracker die Übelkeit verringern. Bei PI-assoziierten Diarrhoen sind Haferkleie-Tabletten wirksam. so ist eine Therapieumstellung zu erwägen. Sinnvoll ist auch die Einnahme von häufigen kleinen Mahlzeiten. AZT sollte dann ersetzt werden. Bei regelmäßiger Einnahme oder höheren Dosierungen sind Dyskinesien zu beachten. MCP®). abgekochtes raumtemperiertes Wasser oder Tee zu einem Liter auffüllen und einen Teelöffel Jodsalz und zwei Esslöffel Zucker dazugeben. Bei Elektrolytverlusten sind Sportgetränke oder Kräutertees wie auch Elektrolytlösungen in Pulverform sinnvoll (z. B. Andernfalls sind Adhärenzprobleme vorprogrammiert. Auch in Frage kommen Dimenhydrinat (Vomex A®). eine Sprue oder eine Laktoseintoleranz mittels Stuhlkulturen. wie auch zu einer reduzierten Resorption der antiretroviral wirkenden Substanzen mit einem erhöhten Resistenzrisiko. Neben der teilweise erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität können die gastrointestinalen Beschwerden zu Dehydrierung und zu Mangelernährung mit Gewichtsverlust führen. Sollte allerdings die Nüchterneinnahme vorgeschrieben sein. Unter AZT wird anfangs selten eine ausgeprägte Form von gastritischen Schmerzen. am besten 30-45 Minuten vor jeder ART-Einnahme. Simeticon (Sab simplex® Suspension) oder 5HT3-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran ®). kann medikamentös gegengesteuert werden. Dimeticon (Sab simplex® Kautabletten). Kaffee. empfiehlt sich das Vermeiden schwer verdaulicher Nahrungsmittel (wie Fett. Ingwer. Diarrhoen Wichtigste Maßnahme bei massivem Durchfall ist der Ausgleich von Flüssigkeitsund Mineralstoffverlusten. In den meisten Fällen treten die Symptome zu Beginn der Behandlung auf und lassen nach etwa ein bis vier Wochen nach. Übelkeit und Erbrechen beobachtet. einer Magen-Darmspiegelung mit Biopsien und einem H2-Atemtest ausgeschlossen. Pfefferminz oder Kamille als Tee oder Bonbons helfen ebenfalls. Oralpädon®. Führt dies nicht zum Erfolg. Antiemetika sollten nicht bei Bedarf. Aspirin oder auch zu scharfes Essen sollten vermieden werden. Sie können gleichzeitig mit der ART eingenommen werden (Tagesdosis 1500 mg). eine Gastritis oder eine infektiöse Enteritis wahrscheinlicher. . Übelkeit und Erbrechen Führt die Einnahme auf nüchternen Magen zu Übelkeit und Erbrechen. Persistiert die Übelkeit über einen Zeitraum von 2 Monaten hinaus. Treten gastrointestinale Beschwerden unter länger bestehender ART neu auf.278 ART 2008 DDI. B.und Zuckerreiches).

Pankreasenzyme (z. Sind mit den beschriebenen Maßnahmen die Diarrhoen nicht ausreichend behandelbar und lässt sich die antiretrovirale Therapie nicht modifizieren. Auch medikamentenassoziierte Diarrhoen können sie gelegentlich bessern. 5 Tropfen (maximal 15-20 Tropfen . B. Efavirenz. sollte es ebenfalls in einem mindestens zweistündigen Abstand zur ART eingenommen werden. Saccharomyces boulardii (Perenterol®) oder Lactobacillus acidophilus und bifidus (z. Panzytrat®) können ebenfalls bei PI-assoziierten Diarrhoen versucht werden. Kreon®. Schleimsuppen Haferschleim. Omnisept Durchfallkapseln ®) ist lohnenswert. Pektin enthalten: . Indinavir. Leberversagen ist dagegen sehr selten (Nunez 2005). Aber auch für Darunavir. Ritonavir und Tipranavir beobachtet. B.oder Reisschleimsuppen wirken beruhigend auf den Magen-Darmtrakt und lassen sich mit pektinhaltigen Nahrungsmitteln und Jodsalz gut kombinieren. Atazanavir. Hepatotoxizität Leichte Leberwerterhöhungen sind unter ART häufig. Weil Kalzium viele Substanzen bindet. Schwere Leberschäden wurden vor allem unter Nevirapin.Karotten (gekocht und püriert – als Suppe zubereitet) .Johannesbrot (Hafer. der Wasser und Giftstoffe bindet und so Durchfall lindert. maximal 16 mg am Tag) oder der Opiumtinktur die Darmmotilität gehemmt werden. dann jeweils 2 mg nach jedem Durchfallschub.und Grüntee. Hepatotoxizität ist insgesamt bei Patienten mit vorgeschädigter Leber häufiger (Soriano 2008). initial 2-4 mg. max.Bananen (pürieren oder mit einer Gabel zerdrücken) . Eine Reihe von Hefepilzen oder Probiotica verdrängen unerwünschte Bakterien aus dem Darm. Kalzium 500 dura® oder Calcium Sandoz forte®). z. Die Opiumtinktur (BTM-Rezept notwendig) lässt sich durch die Tropfenform recht gut dosieren.cave Ileus-Gefahr bei Überdosierung). Flohsamen sind auch gut wirksam (Mucofalk®. B. sollte mit Loperamid (Imodium®.B. Tabelle 1: „Hausmittel” zur Linderung von Durchfällen Pektinkost Pektin ist ein unverdaulicher Ballaststoff. Metamucil® oder Pasomucil® – 2-6 Mal täglich ein Teelöffel. Bei PI-assoziierten Diarrhoen kann Kalzium helfen (Turner 2004) und zwar in einer Dosierung von 2 x 500 mg/d (Kalziumkarbonat. aber ohne Kern und Kerngehäuse reiben) . Begonnen wird mit ca. getrocknete Heidelbeeren (Tee. die den Durchfall lindern helfen. Heiser 2004). Gerbstoffe Schwarz. 30 g/Tag).oder Reisschleim mit Johannesbrotmehlpulver andicken. schwere Leberschäden kommen in bis zu 6 % vor (Becker 2004). ein Versuch mit z.Management von Nebenwirkungen 279 Di