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CASO CLINICO No.

5 COMA HEPATICO CASO CLINICO Un paciente con Cirrosis terminal avanzada, consultaba frecuentemente la Clnica de Medicina Interna de un hospital universitario. Su estado fue deteriorndose progresivamente. En la ltima visita fue ingresado en estado de confusin mental y en 48 horas entro en coma, a pesar del enrgico tratamiento. Se le administraron lquidos intravenosos con aporte de dextrosa y solucin salina fisiolgica. Fueron monitorizados cuidadosamente los electrolitos y glicemia. A pesar del tratamiento, el Nitrgeno de Urea en plasma y la Creatinina, aumentaron hasta que en el quinto da de hospitalizacin, se alcanzaron valores de N. de U de 120 mg/dl y Creatinina de 4.5 mg/dl. Al mismo tiempo la concentracin de amoniaco tambin aumento hasta un valor de 800 ug/dl. Se aadi Alfa-Cetoglutarato a la solucin, en un esfuerzo para reducir la concentracin plasmtica de amoniaco, pero a pesar de la perfusin, el enfermo expir. GUA DE DISCUSIN 1. Liste los problemas que tiene el paciente. Cirrosis terminal avanzada Coma Heptico Confusin mental Problemas neurolgicos Nitrgeno Plasmtico elevado (120mg/dl) o Valor normal: 7 - 20mg/dl Creatinina elevada (4.5mg/dl) o Valor normal: 0.8 a 1.4mg/dl Amonaco elevado (800g/dl) o Valor normal: 80-100 g/dl

2. Relacione los problemas con la posible causa del trastorno metablico. Durante la evolucin de la cirrosis se va perdiendo tejido heptico hasta llegar a un tejido cicatrizal daando la estructura del hgado y bloqueando el flujo de sangre a travs del rgano.Debido a la disfuncin a nivel heptico se muestran las alzas en las concentraciones de sustancias de desecho producidas posterior al metabolismo de los aminocidos. La cirrosis no slo daa a nivel de hgado sino tambin a nivel del SNC, manifestndose el estado de confusin mental como un sntoma que indicaba el grado avanzado que tena dicha enfermedad. 3. Explique el proceso metablico realizado por el hgado que est afectado en este paciente. El proceso metablico afectado en este paciente es la oxidacin de Glutamato por la enzima Glutamato deshidrogenasa que origina amoniaco y -cetoglutarato esta enzima se inhibe cuando hay abundante energa metablica por medio de GTP, la cirrosis provoco una mutacin en la glutamato deshidrogenasa y esto hizo que la sensibilidad de la enzima al GTP disminuyera imposibilitando inhibirla y por consiguiente se produjo un aumento de la enzima y la produccin de amoniaco lo que recay en afecciones del sistema nervioso central.

4. Describa dicho proceso.

Hgado normal

Cirrosis avanzada

En los pacientes cirrticos las vas de sntesis normales para obtener energa se encuentran deterioradas. La elevada tasa de desnutricin en ellos radica precisamente en su estado de hipercatabolia por un lado, y las dietas inadecuadas junto al aumento de los requerimientos energtico-proteicos por otro, lo cual es muy difcil de reponer. En esta enfermedad existe un desorden en la arquitectura del parnquima heptico, por lo que la reserva glucognica desaparece y comienzan a activarse otras vas metablicas para obtener energa como es la gluconeognesis. El amonaco, que se produce adems en el estmago por hidrlisis de la urea gracias a las ureasas gstricas y en el rin (amoniognesis renal), es normalmente utilizado por el hgado para la sntesis de urea (la amoniemia normal es de 20-80mg/dL). La toxicidad cerebral del amonaco es bien conocida, aunque su mecanismo permanece oscuro. En los pacientes con cirrosis heptica se hallan elevados en plasma los aminocidos aromticos (en particular fenilalanina y tirosina), a expensas de una disminucin de los aminocidos de cadena ramificada (valina, leucina, isoleucina). Este desequilibrio alterara el metabolismo intracerebral de la tirosina (por hiperconsumo de tirosina-hidroxilasa), desvindolo de su va normal (tirosinadopadopamina-noradrenalina), para la cual aquella enzima es imprescindible, hacia la sntesis de tiramina y octopamina. Esta ltima sustancia, cuya elevacin srica se correlaciona bien con el grado de cirrosis, se comporta como un falso neurotransmisor, bloqueando las sinapsis e interfiriendo as en la accin de los neurotransmisores fisiolgicos (dopamina y noradrenalina). Por otro lado se ha demostrado que en los pacientes cirrticos existe un marcado descenso del pool enteroheptico de cidos biliares, lo cual es explicable por: El escape de una parte de ellos a la circulacin sistmica, Deficiente sntesis y reconjugacin en el hgado, y Acumulacin en una vescula biliar hipoquintica y funcionalmente dbil. Esto explica que el pool enteroheptico en estos pacientes sea insuficiente para permitir una solubilizacin micelar adecuada y permitir la correcta absorcin de grasas y vitaminas liposolubles como la A, D, E y K. En los casos en que existe adems una hipertensin portal se suma el elemento congestivo

enteroheptico con existencia de edema de la mucosa intestinal, lo cual empeora el estado nutricional. 5. Describa que vas metablicas previas son necesarias. Las vas metablicas previas necesarias para el ciclo de la urea son el proceso de transaminacin y el ciclo de krebs porque de estas vas se forman los tomo de nitrgeno que se usaran en el ciclo de la urea. Los dos atamos de nitrgeno en la urea derivan exclusivamente de la reacciones de alfa cetolglutarato y oxalacetato y sus productos glutamato y aspartato. Esto se debe a la relacin entre el catabolismo de los aminocidos y el metabolismo energtico. El amoniaco, que procede principalmente del glutamato por la reaccin de la glutamato deshidrogenasa, entra en el ciclo de la urea como carbamil fosfato. El acido aspartico aporta a la urea el segundo nitrgeno. En este proceso se genera fumarato, que puede ser reciclado a oxalacetato mediando el ciclo de krebs. Este puede acepta otro grupo amino y reentrar en el ciclo de la urea, o bien puede utilizarse el fumara para el metabolismo energtico o para la gluconeogenesis.

6. Explique cul es la importancia metablica de dicho proceso. El ciclo de la urea es importante porque elimina los nitrgenos o el amoniaco. El amoniaco debe de ser eliminado porque es una base fuerte y en concentraciones excesivas es toxica y puede daar el cerebro. El amoniaco se elimina en forma de urea, esta es transportada a la sangre y de ah los riones donde se elimina por medio de la orina. 7. Describir de que depende la regulacin de la va metablica. La regulacin se da por la concentracin de N-acetilglutamato. Las concentraciones altas de arginina estimulan la N-acetilacin de Glutamato. Las concentraciones de las enzimas del ciclo de la urea tambin aumentan o disminuyen en respuesta a una dieta con mucha o poca protena 8. Cul es la importancia del Alfa-cetoglutarato, glutamato y glutamina en el proceso? Es importante en este proceso tanto la glutamato como la Alfa-cetoglutarato, ya que estos metaboltos normales pueden combinarse con el amonaco para as formar Glutamina, que no es neurotxica y que puede ser fcilmente eliminada por medio de la orina y as poder disminuir las concentraciones sanguneas de amoniaco. 9. En caso de prdida del suministro de Alfa-Cetoglutarato, Puede este dficit superarse con un exceso de Piruvato? El piruvato puede transformarse en -cetaglutarato por medio del ciclo de los ATC mediante las siguientes reacciones: Piruvato + NAD + CoASH Acetil CoA + NADH + H+ + CO2 Enzima que la cataliza: Piruvato deshidrogenasa Acetil CoA + H2O Citrato +H+ Enzima que lo cataliza: Citrato sintasa Citrato Isocitrato

Enzima que lo cataliza: Aconitasa Isocitrato + NAD+ NADH +CO2 + -cetaglutarato Enzima que lo cataliza: Isocitrato deshidrogenasa Al requerir de enzimas para la conversin de Piruvato a cetaglutarato la velocidad de conversin de este est limitada por las enzimas catalizadoras. Por lo tanto un exceso de Piruvato no hara diferencia en la velocidad de transformacin de Piruvato a -cetaglutarato. 10. Qu puede causar una prdida de suministro de alfa-cetoglutarato? Explique. Un exceso de in amonio (causando hiperamonemia) se puede combinar con cetoglutarato para dar lugar para la formacin de glutmina. Bajan los niveles de cetoglutarato al empujar la reaccin de la Glutmina DH hacia la formacin de Glu y de la Gln sintetasa hacia formacin de Gln (ambas enzimas abundantes en tejido nervioso). El -cetoglutarato es un compuesto fundamental en el ciclo de Krebs, lo que causa deficiencia de ATP y por tanto dao general en todas las clulas del organismo, sobre todo en el sistema nervioso. Bajan los niveles de glutamato al acelerar la sntesis de Glutmina por la Glutmina Sintetasa, Baja la concentracin de los neurotransmisores glutamato y su derivado gammaaminobutirato (GABA).

11.Explique por qu al alterarse la va metablica implicada en la patologa, se altera el estado de conciencia. El amonio normalmente se genera a partir de la ingestin de protenas u otras sustancias nitrogenadas. En condiciones normales fisiolgicas, el amonio es convertido en urea a nivel heptico y en menor proporcin a glutamina. La urea ser luego eliminada por va renal. Cuando se presenta un compromiso importante de la funcin heptica, como en la cirrosis, la destoxificacin del amonio se compromete seriamente,esto se debe al dao de los hepatocitos y por lo tanto no podrn lograr la conversin a urea. Adems, por el desarrollo de hipertensin portal y aparicin de circulacin colateral portosistmica, se va a presentar derivacin de sangre rica en amonio de origen intestinal desde el sistema porta a la circulacin sistmica. El exceso de amonio que llega al torrente sanguneo sistmico logra pasar al cerebro a travs de la barrera hematoenceflica, lo cual se hace ms evidente cuando se presenta un aumento del pH ya que esto permite un incremento del amonio no ionizado el cual es ms permeable. La alteracin del estado de conciencia se debe a que en el cuerpo hay una toxicidad del amonio, cuando la concentracin de esta aumenta en la sangre y otros lquidos biolgicos el amonio difunde a las clulas y a travs de la barrera hematoenceflica. Este aumento produce un incremento de la sntesis de glutamato a partir del -cetoglutarato y un aumento de la sntesis de glutamina. Aunque esto es una reaccin normal de desintoxicacin en las clulas, cuando las concentraciones de amonio estn significativamente aumentadas las reservas -cetoglutarato en las clulas del SNC pueden agotarse dando lugar a una inhibicin del ciclo de los ATC y de la produccin de ATP. Bien el glutamato, un neurotransmisor excitador importante, o su derivado, el acido cido gamma-aminobutrico (GABA), un neurotransmisor

inhibidor las concentraciones excesivas de este acido en el SNC influyen en la reduccin del nivel de conciencia que se observa en la encefalopata heptica. El aumento del GABA en el SNC puede poner de manifiesto el fracaso del hgado para depurar eficazmente los aminocidos precursores o para eliminar el GABA que se produce en el intestino. 12. Que implicaciones tiene la dieta en estos pacientes. Es fundamental que el mdico controle la dieta ya que a los pacientes con casos repetitivos y graves de encefalopata se les puede solicitar que reduzcan la protena en la dieta con el fin de bajar la produccin de amonaco. Sin embargo, es importante la asesora de un nutricionista, ya que muy poca protena en la alimentacin puede causar desnutricin. Asimismo, los pacientes gravemente enfermos pueden necesitar alimentacin especialmente formulada por sonda o por va intravenosa. La lactulosa se puede suministrar para evitar que las bacterias intestinales produzcan amonaco y como un laxante para eliminar la sangre de los intestinos. La neomicina tambin se puede utilizar para reducir la produccin de amonaco por parte de las bacterias intestinales. La rifaximina, un nuevo antibitico, tambin es efectiva en la encefalopata heptica.

13.De qu depende el aumento de la presin de la vena porta? De toda la sangre que llega al hgado, el 75% la trae la porta y el 25% la arteria heptica, este volumen de sangre pasa a travs del hgado, en donde se produce todo un metabolismo que beneficia al ser humano normal. En el caso de la hipertensin portal se produce un incremento de la presin en el rbol portal por dos factores primordialmente: a) Resistencia en su paso por el hgado, b) Incremento en el flujo vol/min sobrepasando la capacidad normal del hgado para el manejo de un supervit de volumen. Los ejemplos ms significativos seran de: a) Cirrosis heptica y b) Fstula arteriove-nosa en el bazo u otro sector esplcnico. El incremento de la Resistencia portal vascular al flujo, incrementa la presin portal (Hipertensin Portal), reduce el pasaje efectivo de la sangre a travs del hgado, propicia la bsqueda de la fuga de este volumen retenido creando nuevas rutas o colaterales.

14.Cmo se explica el efecto de desviacin portosistmica que se relaciona con efectos en la funcin cerebral? La hipertensin portal se produce con el nico fin de que llegue la sangre portal a la circulacin sistmica evitando pasar por el hgado que est fibrtico. La ruptura de las dilataciones varicosas en cada sector origina procesos de hemorragia de vrices esof-gicas con sangrado digestivo, con hematemesis y melena, esta sangre en el tubo digestivo se metaboliza y las bacterias de la flora intestinal normal producen amonio, el cual es absorbido y pasado al sistema general a travs de la circulacin colateral, llegando al cerebro sin pasar por el hgado (quita la accin txica); al suceder esto la resultante ser una encefalopata txica, que de no controlarse a tiempo puede provocar el Coma Heptico.

15. Explique qu implicaciones tienen las alteraciones en los valores normales de laboratorio descritos en la presentacin del caso clnico: Valores encontrados Valores Normales N. de Urea 120 mg/dl N. de Urea De 7 a 20 mg/dL Creatinina 4.5 mg/dl Creatinina 0.8 a 1.4 mg/dL Conc. De amoniaco 800 Conc. De amoniaco 10-80 mol/L NITROGENO DE UREA: El incremento en la concentracin de glutamato estimula la sntesis de Nacetilglutamato. La activacin resultante de la carbomoil fosfato sintetasa acelera la velocidad de produccin de urea, de esta manera, el nitrgeno en exceso producido por la degradacin de los aminocidos se excreta de forma deficiente. Los valores superiores a lo normal pueden deberse a: - Insuficiencia renal (Un BUN elevado con valores normales de la creatinina puede ser el reflejo de una respuesta fisiolgica a la disminucin del flujo sanguneo hacia los riones) - Shock - Obstruccin de las vas urinarias CREATININA: Por lo general, un nivel alto de creatinina en la sangre significa que el valor de depuracin de la creatinina es inferior al normal. Los niveles altos de creatinina en la sangre pueden indicar la presencia de dao o enfermedad graves en los riones. El dao en los riones puede estar causado por una infeccin que pone la vida en peligro, choque ("shock"), cncer o flujo de sangre bajo a los riones. Otras afecciones que pueden causar niveles altos de creatinina en la sangre incluyen la obstruccin del tracto urinario (por ejemplo, por un clculo renal), insuficiencia cardaca, deshidratacin, prdida excesiva de sangre que causa choque, gota o afecciones musculares. CONCENTRACION DE AMONIACO: Enfermedad heptica severa la lesin incapacita al hgado para metabolizar el amonio. Puede observarse aumentos marcados del amonio en pacientes con enfermedades hepticas estables, especialmente despus de un proceso desencadenante como puede serlo un sangrado gastrointestinal o un desequilibrio electroltico. Enfermedades con niveles elevados de amonaco, la concentracin de amonaco en la sangre puede aumentar en las enfermedades del hgado siguientes: - Cirrosis heptica en una fase avanzada - La hepatitis viral aguda

Carbomoil Fosfato Sintetasa: Enzima de la que se conocen dos clases: (1) carbamoil fosfato sintetasa I, enzima dependiente de la glutmina y localizada en la matriz mitocondrial que cataliza el proceso de sntesis de la urea (ureognesis). Y (2) carbamoil fosfato sintetasa II, enzima citoplasmtica que cataliza la formacin de carbamilfosfato en la biosntesis de las pirimidinas, y que utiliza glutmina como donador de nitrgeno.

Cirrosis: Es una histopatologa en la que las clulas del parnquima de un rgano interno cualquiera son sustituidas, al morir, por un tejido anormal de tipo cicatricial formado a partir del tejido estromal del propio rgano. Creatinina: Es un compuesto orgnico generado a partir de la degradacin de la creatina (que es un nutriente til para los msculos). Es un producto de desecho del metabolismo normal de los msculos que usualmente es producida por el cuerpo en una tasa muy constante (dependiendo de la masa de los msculos), y normalmente filtrada por los riones y excretada en la orina. 16.Explique cul sera el mejor manejo de pacientes cirrticos, desde el punto de vista bioqumicofisiolgico. En los pacientes cirrticos las vas de sntesis normales para obtener energa se encuentran deterioradas.El hgado constituye una de las principales reservas de glucgeno a partir del cual se obtiene la glucosa necesaria para los procesos de sntesis en el organismo. En esta enfermedad existe un desorden en la arquitectura del parnquima heptico, por lo que la reserva glucognica desaparece y comienzan a activarse otras vas metablicas para obtener energa como es la gluconeognesis. En el paciente cirrtico se debe aportar hasta 1,2 - 1,5 g de protenas/Kg/da para lograr un balance nitrogenado adecuado. De esta forma se evita la deplecin proteica endgena por la va gluconeognica: el beneficio que se obtiene dando pobres cantidades de protenas en la dieta es mnimo comparado con la gran cantidad de aminocidos que entran en la circulacin sistmica debido a la degradacin proteica endgena. Es necesario modificar el rgimen alimentario para prevenir la malnutricin y el patrn de ayuno en estos pacientes.

Conclusiones
1. En el hgado se dan muchos procesos importantes como la eliminacin de toxinas, procesar nutrientes para nuestro organismo. 2. En un paciente con cirrosis la obtencin de energa es a travs de la gluconeogenesis ya que por el dao que existe en el hgado no se puede almacenar la glucosa en forma de glucgeno. 3. El aumento de amoniaco en el torrente sanguneo puede llegar a daar el sistema nervioso central. 4. El dao cerebral es causado por una serie de fallas hepticas que llevan a la acumulacin de amoniaco en el circuito vascular. 5. Las personas alcohlicas tienen una gran probabilidad de padecer cirrosis heptica por lo cual es una de las principales causas de esta enfermedad. 6. El regulador de la eliminacin del ciclo de la Urea se da mediante la concentracin de N-acetilglutamato.

Glosario
Encefalopata Heptica: Es un empeoramiento de la funcin cerebral que ocurre cuando el hgado ya no es capaz de eliminar las sustancias txicas de la sangre. Plasma: fraccin lquida y acelular de la sangre. Est compuesto por un 90% de agua, un 7% de protenas, y el 3% restante por grasa, glucosa, vitaminas, hormonas, oxgeno, gas carbnico y nitrgeno, adems de productos de desecho del metabolismo como el cido rico. Es el componente mayoritario de la sangre, representando aproximadamente el 55% del volumen sanguneo total, mientras que el 45% restante corresponde a los elementos formes (tal magnitud est relacionada con el hematocrito). Creatinina: compuesto orgnico generado a partir de la degradacin de la creatina (que es un nutriente til para los msculos). Es un producto de desecho del metabolismo normal de los msculos que usualmente es producida por el cuerpo en una tasa muy constante (dependiendo de la masa de los msculos), y normalmente filtrada por los riones y excretada en la orina. Urea: Compuesto que se forma a partir del amoniaco, a nivel heptico. Amoniaco: gas venenoso de olor irritante, incoloro, soluble en agua. Formado por tres tomos de hidrogeno y uno de nitrgeno. Coma heptico: dao al cerebro y sistema nerviosos que se presenta como una complicacin de trastornos hepticos usualmente causado por una hiperamonemia.

Bibliografa
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