Los orgenes de la teora de la seleccin clonal de la inmunidad

Un estudio de caso para la Evaluacin de la Ciencia

Por DR Forsdyke

( A partir de FASEB. Diario febrero de 1995, vol 9 , 164-166, con permiso de
copyright del editor, Sandra Jacobson )
Introduccin
T l advenimiento de la teora de la seleccin clonal de la inmunologa
transformado de 1950. Las implicaciones de la teora se exploraron
extensamente por el australiano Macfarlane Burnet F., quien recibi el premio
Nobel en 1960 (1, 2). Sin embargo, el premio fue otorgado por "el
descubrimiento de la tolerancia inmunolgica", y no por la teora de la seleccin
clonal (3). Sin embargo, la teora es ampliamente reconocida como "teora de la
seleccin clonal de Burnet" (4-6).
En una revisin monumental de la evolucin de las ideas en la inmunologa en
la primera mitad del siglo 20, Silverstein en 1989 traz cuidadosamente los
orgenes de la teora de la seleccin clonal y el papel de Paul Ehrlich, Niels
Jerne, David Talmage, y Burnet (6) . Recientemente, los inmunlogos Cruse y
Lewis (7) sealaron que "Talmage nunca recibi el reconocimiento que mereca
por su contribucin seminal" y que intent "corregir este descuido. " Su artculo
consta de dos partes. La primera parte ofrece una resea histrica similar a
Silverstein; la segunda es una transcripcin de una conversacin con Talmage.
Me parece que Cruse y Lewis han logrado admirablemente en llamar la
atencin sobre el papel de Talmage. Al hacerlo, sin embargo, pueden haber
prestado suficiente atencin a diversos factores polticos y humanos, pueden
haber tenido en cuenta los actos de omisin, as como actos de comisin, y
que pueden haber sido menos que justo a Paul Ehrlich y su colaboradores. Es
evidente que el enfoque dialctico, mediante el cual los partidarios de
diferentes cientficos ofrecen apreciaciones unilaterales de papel de su
campen ( "promocin descarada" , 8), no es la mejor manera para atribuir
correctamente el crdito en la ciencia. Existe un registro objetivo, que debe
estar abierto a la razonada y anlisis desapasionado.
Quiero dejar en claro que soy un investigador de laboratorio que ha tenido un
inters de larga data tanto en inmunologa terica (9) y en la evaluacin
objetiva del desempeo cientfico (10). Yo no soy un historiador profesional de
la ciencia. No he examinado exhaustivamente los escritos de Ehrlich, pero
estoy lo suficientemente familiarizado con sus escritos y los de los otros
protagonistas para poder ofrecer una perspectiva diferente de la de Cruse y
Lewis. La atribucin de crdito por la teora de la seleccin clonal demuestra
dramticamente la propensin al error de la evaluacin cientfica, y refuerza la
opinin de que hay que redisear nuestros sistemas de evaluacin teniendo
este error propensin en cuenta.

El papel de Ehrlich

Que forma n sencilla, la teora de la seleccin clonal de la inmunidad indica que
un antgeno selecciona de entre una variedad de linfocitos aquellos con
receptores capaces de reaccionar con parte del antgeno. Como resultado de
esta interaccin, los linfocitos especficos se activan para proliferar
(clonalmente ampliar). A continuacin, pueden secretar molculas de
anticuerpo que pueden combinarse con el antgeno. Si el antgeno es parte de
la superficie de un virus o una bacteria, el anticuerpo marca ese organismo
como extrao (" no-yo "). El organismo se ingeridas por las clulas fagocticas y
degradado.

frotis de clulas sanguneas

Algunas clulas del sistema inmune, tal como aparecen en la sangre. Linfocitos
en la parte inferior. Las clulas fagocticas en la parte superior.
Ehrlich sugiere que los antgenos interactan con los receptores soportados
por clulas (11, 12) y esto resulta en la secrecin de los receptores de exceso
(de anticuerpos). l no sugieren que las clulas individuales tendran
receptores homogneos de una especificidad (el postulado clave de la teora
de la seleccin clonal), ni tampoco sugieren que la respuesta de esta manera al
antgeno podra ser una funcin especfica de una clula o tejido particular
(tejido linfoide ). A este respecto, se diferenci de su contemporneo
Metchnikoff que atribuye la produccin de anticuerpos a los macrfagos.

Ehrlich hizo sugerir que los eritrocitos no tendran esta funcin y que la
funcin podra ser una caracterstica especializada de "tejido hematopoytico."
Tambin da a entender que algunos tejidos pueden responder mejor a ciertos
antgenos que otros. Por lo tanto, su colaborador Von Dungern escribi (12),
"las ms variadas clulas, de acuerdo con el tipo de cadenas laterales [
receptores ] que poseen y las afinidades con ello provocaron , probablemente
son capaces de producir el cuerpo inmune [ anticuerpo ] "(mi cursiva y
parntesis).

Esto implica que Ehrlich reconoce la posibilidad de alguna diferenciacin
entre las clulas que forman anticuerpos, pero esta idea no se extrapol hasta
el extremo de un receptor y anticuerpo de especificidad por clula.

La caracterstica clave de "de Ehrlich selectiva modelo "era que haba una
preexistente repertorio de especificidades para una variedad de antgenos. Los
antgenos entonces actuaran para seleccionar de entre las especificidades. Es
poco probable que Ehrlich tena ningn aprecio por el nmero de receptores
que una clula puede soportar, as que no haba razn para que l piense que
una sola clula puede no llevar a los receptores de una amplia variedad de
especificidad. Ehrlich no, sin embargo, apreciar que algunos anticuerpos
(anticuerpos naturales) puede ser liberado sin la necesidad de la interaccin
anterior de la clula con el antgeno. Adems, se apreciar que este anticuerpo
libre podra servir para amortiguar las clulas que llevan el receptor contra la
interaccin con el antgeno. Se entiende que las molculas de anticuerpos
tendran una estructura distinta, y que las partes de la molcula que reacciona
con el complemento pueden diferir de partes que reaccionan con el antgeno
especfico. Tambin reconoci que los propios anticuerpos son antgenos
potenciales y que los anti-anticuerpos distintos que podran plantearse contra
diferentes partes de la molcula de anticuerpo. Tambin introdujo la idea de un
mecanismo de auto / discriminacin no-yo :


"Que impide la produccin en el organismo de amboceptors [anticuerpos]
dirigida contra sus propios tejidos. En este autoxicus horror, se trata de una
invencin de regulacin bien adaptada" (12) .

El principal problema de Ehrlich fue, en palabras de Cruse y Lewis (7), que:
"Es inconcebible que no habra ser preformado receptores para los antgenos
que el organismo animal no volvera a ver."

O, en palabras de Ehrlich (11):
"No sera razonable suponer que no estaban presentes en el organismo de
muchos cientos de grupos atmicos destinados a unirse con toxinas, cuando
ste apareci, pero en funcin de jugar de verdad no participan en los procesos
de la vida normal, y slo trajo arbitrariamente en relacin con ellos por la
voluntad del investigador. efectivamente sera muy superfluo, por ejemplo, para
todos nuestros animales nativos poseen en sus tejidos grupos atmicos
deliberadamente adaptadas para unirse con abrina, ricina, y crotina, sustancias
procedentes del lejano trpicos. "

Fue entonces bien conocido que los anticuerpos pueden ser producidos
contra estas sustancias. Por lo tanto, en este respeto que haba desacreditada
su propia hiptesis antes de que el trabajo de Landsteiner descrito por Cruse y
Lewis (7).

Teoras vez concebidos deben ser comercializados. Esto requiere que los
puntos en los que encajan con los conocimientos actuales que destacar y ad
hoc evitar suposiciones. Haber postulado que los receptores o tejidos jugaron
un papel especfico en la formacin de anticuerpos habra sido un gran paso en
el final del siglo 19. La idea de que las clulas tendran que absorber los
nutrientes se estableci, y si crea o no, que era ms fcil para Ehrlich a
postular que los receptores de nutrientes tambin se sirve el papel de
anticuerpos. De hecho, ahora sabemos que era parcialmente correcta.
Despus de la reaccin con el anticuerpo, las bacterias se digieren por clulas
fagocticas y sus productos de degradacin son reciclados para su uso por el
organismo husped. En cuanto a la concepcin global de Ehrlich, la fuente de
los receptores es un detalle sin importancia.

El papel de Jerne

J erne en 1955 (13) present una teora que Talmage (14) reconoci 2 aos
ms tarde como "un concepto bsicamente similar" al de Ehrlich. Sin embargo,
debido a la posicin de Ehrlich con respecto a si los anticuerpos son molculas
especficas o tienen alguna otra funcin, en la entrevista con Cruse y Lewis,
Talmage invierte esta posicin: "Las ideas de Ehrlich y Jerne son
fundamentalmente diferentes" (7). Sin embargo, "de Jerne teora de la
seleccin natural "simplemente reiter el punto de vista de Ehrlich que hay un
repertorio preexistente de la que selecciona el antgeno. En realidad, Ehrlich
fue ms all de Jerne, la introduccin de la idea de las clulas est activada
como resultado de receptor-ligando (antgeno) interaccin. Sospecho que si la
teora de Ehrlich se reescribe la actualidad el uso de trminos modernos y
luego presentados junto con papel de Jerne a un observador ingenuo para
encontrar pareja, es casi seguro que estar fechado despus Jerne y antes de
Talmage y Burnet

Jerne propuso que los complejos antgeno-anticuerpo se tienen en clulas
en las que se replica a continuacin el anticuerpo. Un comentarista ha
encontrado que es "inconcebible" que Jerne "podra proponer una protena
auto-replicante, dado lo que se sabe acerca de la estructura del ADN y la
gentica en el ao 1955" y est "sorprendido" de que el editor de transmisin
(Delbrck) acord someter el documento a la Actas de la Academia Nacional
de Ciencias de EE.UU. (15).

Hay mucho que no sabemos y nunca lo sabremos. Jerne no cit el trabajo
de Ehrlich en 1955 (13). Tal vez l no estaba al tanto de l (16, 17). Algunos
inmunlogos, sin embargo, eran plenamente conscientes de ello y han
contribuido a la celebracin del centenario del nacimiento de 1954 Ehrlich (18).
No sabemos cuntos editores de revistas haban rechazado papeles como
Jerne de sobre la base de que los documentos se limit a reiterar Ehrlich.
Tampoco sabemos cuntos autores Jerne-como potenciales no pudieron
escribir sus ideas, ya que reconocieron que eran derivados de Ehrlich.
Tampoco sabemos si lo Cruse y Lewis describen como "el abandono de la
teora selectiva de Ehrlich" en los aos 1930 y 1940 se haba completado, o si
muchos inmunlogos todava tard el punto de vista de Ehrlich, pero senta que
era polticamente correcto a guardar silencio. Actos de omisin reciben menos
atencin por parte de los historiadores de la ciencia que hacen actos de
comisin. Aunque debemos tratar de utilizar una prueba positiva
(documentacin) para reconstruir el pasado, tambin hay que seguir
explorando las probabilidades de lo que no documentado.

Los roles de Talmage y Burnet

Talmage, en una revisin a principios de 1957 (14), escribi:
"... Es tentador considerar que una de las unidades que se multiplican en la
respuesta de anticuerpos es la propia clula. De acuerdo con esta hiptesis, se
seleccionan slo aquellas clulas para la multiplicacin cuyo producto
sintetizado tiene afinidad por el antgeno inyectado. Esto tendra la desventaja
de requerir una especie diferente de clula para cada especie de protena
producidos, pero no aumentara la cantidad total de informacin configuracional
requerida sobre el proceso hereditario ".

Fotografa de David Talmage, alrededor de 1970, suministr amablemente por
el Dr. Talmage
Se refiri a las pruebas correspondientes de:
1) La cintica de la respuesta de anticuerpos.

2) La memoria inmunolgica.

3) El hecho de que los tumores de mieloma a menudo resultan en lo que
Putnam y Udine haban descrito (19) como la: "la produccin masiva de una
globulina seleccionados al azar de la familia de las globulinas normales. "
Por lo tanto, las observaciones dispares en una variedad de reas de repente
se unifican. En redaccin de la revisin, Silverstein dijo Talmage haba "
primera alusin a "la teora de la seleccin clonal (6). Burnet ya haba
desestimado la revisin como una " breve sugerencia "(20). Aunque se puede
objetar a la definicin de la teora de la seleccin clonal, me parece a m que la
contribucin de 1.957 Talmage, a pesar de que no hizo uso de la frase "
seleccin clonal ", fue mucho ms que una insinuacin o sugerencia breve.

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Es probable que Burnet haba concebido de forma independiente la
seleccin clonal antes de recibir una copia avanzada de 1957 el manuscrito de
Talmage (14). Pero por lo que yo s, no haba documentacin de ningn tipo.
Wallace, en el siglo 19 centro, fue el primero en publicar formalmente la teora
de la evolucin. Sin embargo, Darwin haba concebido la idea de algunos aos
antes, y esto fue documentado.

Ciertamente, Burnet haba pensado profundamente acerca de los problemas
inmunolgicos durante muchos aos, fue un principal terico y experimentador
principal, y era un hombre de gran integridad (4, 5). En la entrevista con Cruse
y Lewis, Talmage da la opinin de que Burnet "la verdad se haba desarrollado
la idea antes de que recibiera mi papel" (7).

Burnet bien pudo haber credo esto. Hay una zona de penumbra en que las
ideas vagan por la mente, cristalizando y redisolucin en la cara de la duda y la
incertidumbre. Poco a poco, las incertidumbres se desvanecen y algn tipo de
documentacin comienza. El artculo de Talmage puede haber eliminado
algunas de las incertidumbres. Parece poco probable que si Burnet haba
escrito nada antes de la llegada de la obra de Talmage, no se habra quedado.
Por otro lado, Talmage debe haber pasado por el proceso de cristalizacin de
muchos meses, incluso aos, antes. Manuscrito final de Talmage (14) es
bastante largo, tiene 117 referencias incluyendo uno de Ehrlich, y haba ido
probablemente a travs de muchas corrientes de aire.

Breve documento de Burnet (1), de 21 de octubre de 1957, se describe como
una "cuenta preliminar "y cita el artculo de Talmage. Parece probable que todo
el documento fue redactado despus de la recepcin del manuscrito Talmage.
En 1956 Burnet haba publicado un libro el mantenimiento de la posicin de
que un antgeno dirige la formacin de (en lugar de selecciona) anticuerpo
especfico (21). Este punto de vista haba dominado la inmunologa durante
gran parte del siglo (6). Puede ser que, incluso con el manuscrito Talmage en
Burnet mano estaba todava demasiado apegado al enfoque directivo para
echar a un lado con facilidad. Estas dudas son confesados en su autobiografa
(3) en la que Burnet dice que l public en el "oscuro" Australian Journal de la
Ciencia como:

"Un intento de comer una torta y de tenerlo." "Si, Dios nos libre, haba algo muy
malo en el concepto de seleccin clonal, la publicacin en un out-of-the-way
revista australiana significara que muy pocas personas en Estados Unidos o
en Inglaterra lo vera."

La sumisin a un peridico australiano tambin garantiza una rpida
publicacin; sumisin a Estados Unidos o Europa podra haber dado lugar a
retrasos postales y revisin.

Parece que Burnet no estaba solo en jugar con las ideas clonales.
Recientemente, Cohn ha reportado (15) que en 1953 Pollock se haba
preguntado:

"Por qu no inmunlogos consideran la posibilidad de que el antgeno se
selecciona para las clulas?"

En 1955 Cohn y Lennox:
"Haba discutido la idea de que una clula hizo un anticuerpo, y haba llegado
con dos enfoques para medir el anticuerpo secretado por las clulas
individuales."

Si no se documentar en su caso parece haber sido motivada por el deseo de
hacer los dos experimentos antes de que otros pensaban de hacerlas. Por esta
razn Cohn:
"Jugado ideas como un juego de pker que gana, cerca del pecho."

Ms tarde fue a ser ms abierto con las ideas (15).
Es de inters que, a pesar de mencionar Ehrlich y su obra, en 1957 ni a su
cuenta (1), ni su libro 1959 (2) no Burnet realidad citar Ehrlich en su lista de
referencias. En su autobiografa (3) Burnet dedica un captulo a la seleccin
clonal. Afirma que:

"Considero que el desarrollo de la teora de la seleccin clonal de la inmunidad
como mi ms importante logro cientfico. "

Ms tarde se reitera que:
"Creo que mi contribucin ms importante a la ciencia fue el concepto de
seleccin clonal como se aplica a la teora inmunolgica. "
Las calificaciones que he cursiva implican que Burnet reconoci que su papel
era de desarrollo. Sin embargo, en su autobiografa que l no menciona
Talmage, y menciona Ehrlich slo en el contexto de una lnea de carcinoma
que haba introducido. Una biografa posterior de Sexton igualmente no
menciona Ehrlich o Talmage (5). Tanto Burnet (3) y Sexton (5) mencionan
Jerne, a quien se le atribuye un papel importante en llamar la atencin de
Burnet al trabajo de Ehrlich (pero no a Ehrlich). En un relato autobiogrfico
1966 (16), Jerne menciona ni Ehrlich ni Talmage.
Conclusin
T que la correcta evaluacin de las funciones de los principales protagonistas
en la concepcin y desarrollo de la teora de la seleccin clonal es una tarea
continua para los historiadores profesionales de la ciencia (17). Con su
experiencia en virologa e inmunologa, Burnet est idealmente preparado para
el mtodo de seleccin clonal. Es posible que el veredicto de la historia ser
que se extendi a s mismo demasiado ampliamente en sus intereses
cientficos. En 1957 fue mucho ms involucrado en el problema del cncer (5).
Talmage parece haber sido ms centrado. Sin embargo, esas mismas
cualidades que negaban prioridad Burnet en la concepcin de la teora de la
seleccin clonal parecen haberlo calificado de forma nica para la posterior
tarea de explorar sus implicaciones. Aqu el genio de Burnet entr en su
cuenta.
Realmente importa quien origin el concepto de seleccin clonal en
inmunologa? La pregunta complacer a los peores rasgos de competitividad
que puedan constituir un obstculo para la comunicacin y la colaboracin
entre los cientficos? No, si la evaluacin de la contribucin de un individuo
hacia un gran avance la investigacin es vista como parte de un proceso
continuo de evaluacin que se encuentra en el corazn del esfuerzo de
investigacin. Cada da miles de decisiones son tomadas por los compaeros.
Como autores, los compaeros deciden cuyos trabajos sern citados y cuya
no. Como usuarios, deciden cuyos trabajos sern publicados y cuya voluntad
no es as, y cuyos proyectos de investigacin se financiarn y cules no lo
harn. Al parecer, de vital importancia para el sano desarrollo de la ciencia que
los pares consiguen estas decisiones derecha. Hacer las cosas bien en cuanto
a los pocos, temas altamente visibles deberan servir como una gua para
hacer las cosas bien con respecto a la multiplicidad de problemas menos
visibles. El error de la propensin de la evaluacin en la ciencia ha demostrado
aqu tiene implicaciones importantes para el diseo de sistemas de evaluacin,
como se discute en otra parte (10, 22-24).
Resumen
E valuacin de alto logro forma parte de un proceso continuo de evaluacin que
opera en toda la empresa cientfica. Evaluacin correcta de las personas y su
trabajo significa que el mejor trabajo se publica y los individuos ms capaces
de obtener becas de investigacin y premios. Es importante que las
evaluaciones se llevarn a cabo de manera justa y objetiva. Este documento
considera las evaluaciones de los roles de Ehrlich, Jerne, Talmage, y Burnet en
la concepcin y desarrollo de la teora de la seleccin clonal, que revolucion
nuestro entendimiento de las defensas del cuerpo contra organismos extraos.
Estas evaluaciones muestran distintos grados de sesgo; en particular, el
importante papel de Ehrlich tiende a ser pasado por alto. En contradiccin con
la sabidura convencional, el registro objetivo muestra que Talmage, no Burnet,
concibi por primera vez la seleccin clonal. El error de la propensin de la
evaluacin en la ciencia sugiere que los procesos de evaluacin deben ser
rediseados para tener esto en cuenta.