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ALCALIDES

O termo alcalide deriva do rabe lcali, que significa bsico, com o sufixo -oide,
semelhante a.

muito difcil estabelecer um conceito preciso para os alcalides, visto que eles
formam um grupo heterogneo de compostos, salvo pelo fato de serem substncias
nitrogenadas orgnicas, de distribuio restrita na natureza.

A definio de alcalide utilizada atualmente foi estabelecida por Pelletier em 1983,
e at o momento continua sendo a mais adequada para o termo. Ele definiu alcalide
como: substncia orgnica cclica, de carter bsico e origem natural (quase
exclusivamente vegetal), que apresenta atividade biolgica, contendo em sua frmula
basicamente de nitrognio (N), oxignio (O), hidrognio (H) e carbono (C).

Os alcalides representam um grupo de substncias que influenciou muito a
histria mdica, econmica, poltica e social da humanidade. Estes compostos
apresentam tanto atividade teraputica quanto txica. Os alcalides j estiveram
envolvidos em epidemias de envenenamento acidental em massa, como nas milhares de
mortes causadas pela ingesto de po de centeio contaminado com o fungo Claviceps
purpurea, ocorridas na Europa, durante a Idade Mdia. Estas substncias tambm j fora
utilizadas com o propsito de matar, como por exemplo, na execuo do filsofo Scrates
(S sei que nada sei 470 390 a.C.), envenenado com o ch de cicuta, contendo o
alcalide coniina. Alm disso, os indgenas brasileiros tambm tiravam proveito da
atividade dos alcalides atravs da utilizao de extrato seco de curare em lanas e
flechas para caar e guerrear.

A tabela abaixo apresenta a cronologia da descoberta de alguns alcalides:



So conhecidos mais de 5000 alcalides com atividade biolgica, representando
cerca de 20% das substncias naturais descritas e estudadas quanto a suas propriedades
teraputicas.

A tabela abaixo apresenta alguns alcalides de interesse teraputico que so
obtidos exclusivamente a partir de suas fontes naturais:

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Por conveno, os alcalides recebem o sufixo ina em seus nomes e o prefixo
(geralmente) escolhido de acordo com a famlia, gnero, espcie, funo, nome popular
ou outras peculiaridades do vegetal em que so encontrados, como nos exempolos:
Atropina (gnero Atropa + sufixo ina)
Cocana (espcie E. coca + sufixo ina)
Vincristina (nome vulgar Vinca + sufixo ina)
Nicotina (gnero Nicotiana + sufixo ina)

Isto no significa que toda e qualquer substncia com denominao terninada em ina
seja um alcalide. Por exemplo, difenidramina um anti-histamnico H1, que no pertence
classe dos alcalides, bem como heparina, um anticoagulante.

Nos vegetais, os alcalides desempenham as seguintes funes:
Fonte de reserva de nitrognio
Reguladores do crescimento (hormnios)
Auxiliar na manuteno do equilbrio cido/base (carter alcalino)
Proteo contra raios UV compostos aromticos dissipam ou absorvem
radiao UV
Defesa contra microorganismos e predadores


Propriedades fsico-qumicas:

O tomo de nitrognio (azoto) confere o carter bsico dos alcalides. Ele
trivalente (3 ligaes) e nas ligaes qumicas apresenta um par de eltrons livres (no
compartilhados), que podem interagir com prtons (H+) formando pontes de hidrognio e
consequentemente sais.


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Os sais de alcalides possuem elevada hidrossolubilidade, enquanto que a forma
bsica praticamente insolvel em gua.

Os alcalides oxigenados so geralmente slidos brancos cristalinos, inodoros e
no volteis, enquanto que os que no possuem oxignio so lquidos, odorferos e
volteis (nicotina e coniina). So pouco ou nada hidrossolveis, porm so solveis em
solventes orgnicos (ter, clorofrmio e outros apolares).



Todos os alcalides formam precipitados quando em contato com reagentes
contendo metais pesados, conhecidos como reagentes gerais dos alcalides (RGA). So
exemplos de RGAs:
Draggendorff (soluo de carbonato de bismuto com iodeto de potssio)
Bertrand (soluo de slico-tungstico)
Mayer (soluo de cloreto de mercrio com iodeto de potssio)
Bouchardat (soluo de iodo em iodeto de potssio)




















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Extrao em meio cido e identificao

A extrao dos alcalides fundamentada na solubilidade diferencial da base livre
e dos seus sais



A formao de precipitado na reao com os RGA indica a presena de alcalides na
droga vegetal.








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Biognese
Os alcalides so sintetizados no retculo endoplasmtico das clulas vegetais e
armazenados em vacolos das clulas de reserva. Eles no so armazenados
necessariamente nos tecidos que os sintetizam, como o caso da nicotina, sintetizada
nas razes da Nicotiana tabacum (tabaco) e armazenada em suas folhas.

De um modo geral, os alcalides so derivados de aminocidos, ou ento de
outros precursores como os terpenos e esterides. No caso dos derivados dos
aminocidos, o tomo de nitrognio presente nestes alcalides derivado do aminocido
ao qual lhe deu origem. J nos derivados dos terpenos e esterides, a incorporao do
nitrognio ocorre em etapas mais tardias. Portanto, os alcalides podem ser classificados
quanto sua origem biossinttica em:

Alcalides verdadeiros: possuem anel heterocclico com um ou mais tomos de nitrognio
e sua biossntese se d atravs de um aminocido. Ex. nicotina


Protoalcalides: o(s) tomo(s) de nitrognio se origina de um aminocido, mas no
formam um anel heterocclico. Ex. efedrina


Pseudo-alcalides: compostos nitrogenados derivados de terpenos ou esterides e no
de aminocidos. Ex. solasodina (encontrado no tomate)














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Quanto rota metablica que origina os alcalides, podemos traar o seguinte
esquema:


















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Sumarizando, podemos dizer que de acordo com o aminocido que d origem ao
alcalide ele pode ser novamente classificado. Os principais aminocidos envolvidos na
sntese dos alcalides so: triptofano, fenilalanina, tirosina, ornitina e lisina.








1. ALCALIDES TROPNICOS
Os alcalides tropnicos so derivados da ornitina e contm em suas molculas o
anel tropnico formado a partir do anel pirrolidnico com acetoacetato. So encontrados
principalmente nas plantas das famlias Solanaceae e Erythroxylaceae.











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Seus principais representantes so atropina, escopolamina e cocana.






















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BELADONA Atropa belladona

A Atropa belladonna (beladona) a principal
fonte de extrao de atropina (hiosciamina) e
escopolamina (hioscina). So utilizadas as folhas e
as flores para obteno dos alcalides.

Ambos alcalides extrados da beladona
possuem atividade anticolinrgica, ou seja, so
antagonistas dos receptores da acetilcolina.

1.1. ATROPINA


A atropina usada na forma de sulfato por ser mais estvel. Apesar da sua sntese
ser possvel, obtida industrialmente das suas fontes naturais, pois o custo menor que
o da sntese,

Consiste em um bloqueador muscarnico potente com ao tanto central quanto
perifrica, com durao de 4 horas, exceto quando administrado no epitlio ocular que
pode durar alguns dias os seus efeitos.

Os efeitos da atropina consistem em: antiespasmdico (no trato gastrintestinal),
broncodilatador, midritico, anti-secretrio do trato respiratrio superior e inferior,
antiarrtmico.

Utilizado no exame oftalmolgico como midritico, pelo epitlio ocular, para
investigar melhor a retina (as aes midriticas da atropina podem persistir por uma
semana aps a aplicao ocular, assim, tem sido preferidas, atualmente, outras drogas
como ciclopentolato, e, a tropicamida, pois a recuperao completa da acomodao visual
ocorre, respectivamente, entre 6 a 24 horas, e, 2 a 6 horas).

Na intoxicao por anticolinestersicos, a atropina utilizada tambm como
antdoto aos efeitos dos inibidores da acetilcolinesterase e praguicidas organofosforados,
podendo ser administrada por via intravenosa.

utilizada na bradicardia e na parada cardaca (associada adrenalina).

Entre os efeitos adversos da atropina destacam-se: xerostomia, polidipsia,
dificuldade em urinar e rubor facial. No SNC, pode provocar confuso, inquietao,
alucinaes e delrio.



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1.2. ESCOPOLAMINA OU HIOSCINA



Apresenta efeitos semelhantes aos da atropina, porm a escopolamina tem aes
e efeitos mais pronunciados no SNC, com a durao mais prolongada do que a atropina.

utilizada principalmente nos casos de hipermotilidade gastrointestinal (clicas).

* Alm da beladona, o estramnio (Datura stramonium) contm quantidades apreciveis
de escopolamina e atropina, podendo tambm servir de fonte de extrao destes
alcalides.


1.3. COCANA



A cocana uma substncia extrada das folhas da Erythroxylon coca, uma planta
nativa da Bolvia e do Peru, que apesar de ser considerada droga ilcita de abuso tem
papel importantssimo no desenvolvimento dos anestsicos locais. Ela foi a precursora
desta classe de frmacos.

A cocana inibe a recaptao de dopamina e noradrenalina no SNC, especialmente
no sistema mesocorticolmbico (centro de recompensa), produzindo estado de prazer e
euforia.

No mercado ilcito, a cocana
extrada das folhas da coca em laboratrios
clandestinos atravs da extrao em meio
bsico. Neste tipo de extrao, as folhas da
Erythroxylon coca so misturadas a um
solvente apolar (geralmente gasolina ou
querosene), logo adicionado um
alcalinizante (soda custica hidrxido de
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sdio; ou cal xido de clcio) com o intuito de extrair a cocana na forma de base livre,
ou seja, no protonada, portanto, lipoflica. Depois faz-se a adio de gua acidulada,
com cido sulfrico ou cido muritico, visando formar sal de cocana, que posteriormente
precipitado, formando uma pasta. Esta pasta ento purificada atravs de uma srie de
reaes de precipitao, dando origem cocana.



2. ALCALIDES INDLICOS

Os alcalides indlicos so derivados do aminocido triptofano, que
descarboxilado pela enzima triptofano-descarboxilase, formando triptamina. A triptamina
se condensa com um monoterpeno, dando origem aos Alcalides Indlicos.

Da, a explicao para a complexidade estrutural desta classe de alcalides de
difcil sntese.


Os principais representantes deste grupo so:
Reserpina (Rauvolfia serpentina)
Vincristina e Vimblastina (Catharanthus roseus)
Ioimbina (Pausinystalia yohimbe)
Ergotamina e Ergometrina (Claviceps purpurea)












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2.1. RESERPINA


A reserpina um alcalide extrado das razes da Rauvolfia serpentina com ao
anti-hipertensiva. Ela se liga membrana das vesculas que armazenam noradrenalina,
impedindo a entrada da noradrenalina para o interior da vescula. Desta forma a
noradrenalina permanece no citoplasma celular, onde metabolizada pela MAO. Isso
causa a reduo dos nveis de noradrenalina na fenda sinptica, e, consequentemente,
h diminuio da frequncia cardaca e da resistncia perifrica, ocorrendo o controle da
hipertenso arterial.


2.2. VINCRISTINA E VIMBLASTINA



A vincristina e a vimblastina so frmacos antineoplsicos potentes, extrados das
partes areas (folhas, flores e caule) da Vinca (Catharanthus roseus), uma planta
originria da ilha de Madagascar na frica.

Elas agem inibindo a diviso mittica das clulas neoplsicas na metfase,
impedindo a polimerizao da tubulina. A supresso da formao dos microtbulos
conduz desorganizao da formao cromossmica, impedindo, portanto, a
multiplicao das clulas cancerosas.

So indicadas para o tratamento de leucemias e de linfomas (Hodgkin e no
Hodgkin).

Para a produo de 1g de vincristina so necessrios cerca de 500 Kg de planta.




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2.3. IOIMBINA



A ioimbina um alcalide extrado da casca da rvore Pausinystalia yohimbe,
originria da frica Ocidental. Apesar de ser indicado como estimulante sexual masculino,
h controvrsias quanto eficcia desta substncia na melhora da funo ertil. Sua ao
como antagonista dos receptores alfa-2 parece ser mais central, pois o corpo cavernoso
humano possui baixo nmero de receptores alfa-2.


2.4. ERGOTAMINA



Apesar da ergotamina ser produzida por um fungo, o Claviceps purpurea
(conhecido como erg), ela estudada pela farmacognosia e no pela microbiologia, pois
este microorganismo parasita diversas espcies vegetais, sendo o centeio o mais
susceptvel.

Sua ao decorrente do bloqueio dos receptores alfa-adrenrgicos e
serotoninrgicos, causando vasoconstrio dos vasos sanguneos da meninge.

A ergotamina classificada como um potente vasoconstritor indicado como
antienxaquecoso. Normalmente em suas formulaes esto associadas a analgsicos.
Tais medicamentos so contra-indicados para pacientes hipertensos.







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2.5. FISOSTIGMINA



A fava-de-calabar uma planta originria da frica, cujas sementes eram utilizadas
pelos nativos para decidir julgamentos de criminosos, pois acreditava-se que aqueles que
bebiam o extrato e no morriam eram considerados inocentes. Dentre os constituintes
deste extrato estava a fisostigmina (ou eserina), alcalide parassimpaticomimtico de
ao indireta.

A fisostigmina um inibidor reversvel da enzima acetilcolinesterase, tendo
atividade sobre a musculatura esqueltica, facilitando, assim, a transmisso de impulsos
na juno neuromuscular.

A fisostigmina indicada para os casos de atonia do intestino e bexiga; miastenia
grave (prolongando a durao da ao da acetilcolina na placa motora terminal,
consequentemente, aumentando a fora muscular); como antdoto a agentes
bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina), atropina e outros
anticolinrgicos. Ela pode tambm ser utilizada como agente anti-glaucomatoso, pois
favorece a contrao do msculo da ris (miose), promovendo o fluxo adequado de humor
aquoso, reduzindo a hipertenso intra-ocular.

Seus efeitos adversos so muito pronunciados, pois consistem em estimulao
colinrgica generalizada, resultando excesso de salivao (sialorria), rubor cutneo,
nuseas, dor abdominal, diarria, broncoespasmo, hipotenso e bradicardia.

A fisostigmina deu origem aos anticolinestersicos atualmente empregados na
teraputica, neostigmina e piridostigmina, ambos com menor incidncia de efeitos
indesejados.













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3. ALCALIDES QUINOLNICOS

Os alcalides quinolnicos so derivados da lisina. Aps uma srie de modificaes
estruturais, gerado, o anel piperidnico (anel heterocclico com 5 carbonos), o qual a
base dos alcalides quinolnicos, isto , os alcalides extrados da Quina (Cinchona spp.).





QUINA - Cinchona spp.

A quina uma planta nativa da Amrica do Sul utilizada pelos povos nativos para o
tratamento de febre intensa acompanhada de artralgia e calafrios, ou seja, os sintomas
clssicos da malria. Os principais alcalides encontrados nas cascas da quina so a
quinina e a quinidina.










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3.1. QUININA

A quinina um agente antimalrico, que serviu de base para a sntese de novos
frmacos antimalricos como mefloquina e cloroquina.

Sua ao supressiva sobre o Plasmodium spp. (P. falciparum, P. vivax e P.
malarie) decorrente da inibio da polimerizao do heme, uma substncia essencial
para a manuteno da vida do parasita.

Os principais efeitos adversos decorrentes do uso da quinina so hemlise aguda,
coagulao intravascular disseminada, trombocitopenia e agranulocitose. Alm dos
efeitos caractersticos, conhecidos como Cinchonismo: zumbidos, cefalia, nuseas,
vmitos e alteraes da viso.




3.2. QUINIDINA

A quinidina o mais antigo dos frmacos anti-arrtmicos disponveis. Ela regulariza
a conduo do estmulo nervoso atravs das cmaras cardacas, pelo bloqueio de canais
inicos nos cardiomicitos, normalizando os batimentos irregulares.
indicada para o tratamento de arritmias ventriculares e supraventriculares,
taquicardia paroxstica atrial, flutter e fibrilao atrial.
As principais reaes adversas so os sintomas de cinchonismo, como zumbido,
cefalia, nuseas e distrbios visuais.







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4. ALCALIDES ISOQUINOLNICOS

Os alcalides isoquinolnicos so derivados da fenilalanina e da tirosina. Ocorre
condensao do precursor proveniente do aminocido com unidades alifticas para
formar as isoquinolinas.



Os principais representantes desta classe de alcalides so aqueles encontrados
no ltex das cpsulas da flor da Papoula (Papaver sominiferum). Este ltex, quando
dessecado denominado pio, cuja utilizao causa euforia e pode levar dependncia.




Dentre os alcalides isoquinolnicos destacam-se a morfina, a codena e a
papaverina.

4.1. MORFINA


A morfina o mais importante alcalide do pio. Ela derivada da condensao de
duas molculas de tirosina. Os sais disponveis so o sulfato de morfina (comprimidos) e
o cloridrato de morfina (ampolas). A morfina um analgsico central opiide narctico e
sedativo. Exerce seus efeitos principais sobre o sistema nervoso central, mas tambm
tem importante ao sobre o trato gastrintestinal e a musculatura lisa.

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A morfina atua como droga agonista sob os receptores opiides no sistema
nervoso central e perifrico, modulando a sensao de dor. Apresenta tempo de meia
vida de eliminao de 1,5 a 4 horas; a taxa de ligao s protenas plasmticas de
cerca de 30%; biotransformada no fgado, sendo convertido a metablitos ainda ativos,
e a sua eliminao principalmente renal. As reaes adversas observadas com maior
freqncia so constipao, sonolncia, tonturas, sedao, nuseas, vmitos e sudorese.

Apesar de tanta tecnologia nas cincias farmacutica ainda no desenvolveram
analgsico melhor. A morfina foi obtida a partir do pio h 200 anos na Alemanha, mas
tm sido usada como remdio h mais de 2.000 anos. Os mdicos do Imprio Romano
receitavam o pio, bem como na Idade Mdia o pio tambm fez parte de elixires e
tnicos usados como panacia para muitas doenas.

A sntese da morfina um processo difcil e oneroso, ao contrrio do seu
isolamento do pio, motivo pelo qual justifica sua origem natural.


4.2. CODENA


A codena um alcalide do pio com atividade analgsica central e antitussgena.
Seus efeitos so similares aos da morfina. Sua eficcia analgsica devida ao
metabolismo heptico, pois aps biotransformao a codena convertida morfina, cuja
potncia analgsica 5 vezes maior. A codena apresenta uma afinidade relativamente
baixa pelos receptores opiides e grande parte de seu efeito analgsico se deve sua
converso morfina.


4.3. PAPAVERINA



A papaverina um alcalide extrado da Papaver somniferum com atividade
vasodilatadora perifrica e cerebral. Ela atua relaxando os msculos lisos dos vasos
sanguneos, causando vasodilatao, aumentando assim o fluxo sanguneo no crebro; e,
o relaxamento do msculo estriado cardaco.

indicada para o tratamento de isquemia cerebral e cardaca.





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5. PILOCARPINA Alcalide imidazlico



A pilocarpina um alcalide encontrado nas folhas do Jaborandi, uma planta
natural do Brasil chamada Pilocarpus spp. Ela veiculada na forma de colrio, indicado
para o controle do glaucoma.
A pilocarpina um parassimpaticomimtico que estimula de forma direta os
receptores muscarnicos colinrgicos. Produz a contrao do msculo da ris, que origina
a constrio do msculo pupilar (miose), constrio do msculo ciliar (que ocasiona
aumento da acomodao visual) e uma reduo da presso intra-ocular associada com
diminuio da resistncia ao fluxo de sada do humor aquoso.