Actualizacion en Infeccion por

Citomegalovirus: lo que debemos saber

CIRENA - HUV
Miguel ngel Osorio Ruiz
Cartagena, noviembre 18 de 2012
Declaro que no tengo conflicto de intereses
en la presente conferencia, ni soy
patrocinado por la industria farmacutica
para la realizacin de la misma.
Citomegalovirus
Virus DNA, Familia herpesvirus

Las clulas infectadas son grandes
(citomeglica) y contienen inclusiones
intranucleares y citoplasmticas

Distribucin universal por evidencia
serolgica
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Citomegalovirus
Infeccin
Fibroblastos
Macrfagos
Leucocitos
Clulas epiteliales
Infecciones de larga Latencia-Reactivacin
Intermitente
Mltiples Serotipos
Revello Pathogenesis and prenatal diagnosis of human cytomegalovirus infection Journal of Clinical Virology 29 (2004)
La Infeccin Congnita por CMV
La infeccin viral congnita ms comn

~ 1% de los nacidos vivos en los Estados Unidos:
15% "sintomtico"
85% "asintomtico"

Impacto en la salud pblica en Estados Unidos:
~ 40.000 bebs nacen infectados cada ao
> 8000 con resultados fatales o secuelas
Rev Med. Virol. 2011; 21: 54-61
Infeccin congnita por CMV
Porcentaje de Mujeres Embarazadas que
conocen estas Enfermedades
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
VIH-SIDA del 98%
Sndrome de Down del 97%
Sndrome de Muerte Sbita Infantil (SIDS) del 94%
Sndrome de Alcoholismo Fetal (FAS) del 83%
Espina Bfida del 76%
Estreptococo del grupo B (GNS) del 59%
Sndrome de rubola congnita (SRC) del 53%
La toxoplasmosis congnita del 37%
El parvovirus B19 del 32%
El citomegalovirus (CMV) del 22%
CDC
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
CMV: Transmisin Perinatal
En tero:
La infeccin primaria materna: 40%

Recurrentes (reaccin): 0,2%

La re-infeccin: ?%

Durante el parto: 30-50% (reactivacin)

Despus del parto:

La lactancia materna (30% -70%); recin nacido prematuro

Transfusin de sangre (10-30%, de peso corporal <1250 gr)

Horizontales (adquirida en UCI s): raro
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Citomegalovirus
Leche materna
Secreciones Vaginales
Semen
Orina
Fuentes de Contagio
Contacto
Virus Fcilmente eliminado por Calor . Jabn , Desinfectantes
Factores de Riesgo
Inmunodeficiencia ( VIH- Corticoides)
Bajo nivel socioeconmico
Exposicin a Nios Lactantes
Nigro, MD,Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections
Semin Perinatol 31:10-18 2007
Epidemiologa
Seroprevalencia
Situacin Socioeconmica
Contactos Sexuales
Lactancia Materna
Seroprevalencia Pases Subdesarrollados 80-95%
Prevalencia 0.15 2 %
Citomegalovirus Congnito
Infeccin Primaria Afeccin RN 40%
Reinfeccion Afeccin RN 1%
Infeccin y Severidad de RN varia segn Edad Gestacional
Afeccin Fetal
30 40% de los hijos infectados Madre con Infeccin Primaria
10 15% sintomticos 85 90% asintomtico
20 30% mueren

90% de los sobrevivientes
con secuelas

10% de los sobrevivientes
normales
5 10% con secuelas
Audicin

85 95% normales
Clasificacin de Infeccin CMV
50% 10%
Infeccin Maternal: 1-5%
Ocurri en 0.5 -2.2%
De todos los recin nacidos vivos

Congnita
(Aislamiento de virus < 3 Semanas
Mujer de alto
grupo socioeconmico
Mujer de bajo
grupo socioeconmico
No inmune
50% Inmune
90% Inmune
Infeccin Fetal: 50%
S.D.O.M
Clasificacin de Infeccin CMV
90% Asintomtico
No Enfermedad
S.D.O.M
10% Sintomtico
Perinatal
(Aislamiento de virus > 3 Semanas
Fisiopatologa de la enfermedad por CMV
The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 121 Number 5 May 2011
Fisiopatologa
Afeccion
SNC fetal
Diseminacion
Hematogena
fetal

Adhesion a
Cel
SincitioTrofo
blasto-
Citotrofoblas
to
Infeccion
Placentaria

Leucocito
Materno
infectado
Prevencin Infeccin
Materna Vacuna
Tratamiento
Perinatal
X X
Dao en el Feto y el Recin Nacido
EMBARAZO TEMPRANO: Efecto teratognico, disturbios
en la migracin neuronal, malformaciones.

EMBARAZO TARDIO: No hay malformaciones solo
procesos inflamatorios

CMV Adquirido durante el nacimiento,leche Materna y
transfusiones: NO DAO EN EL NEURODESARROLLO

Si es prematuro < de 32 semanas: SE COMPORTA COMO
UNA SEPSIS

Organos Blancos en El SRIS Fetal
Anormalidades
Hematolgicas
Activacin
Endocrina
Disfuncin
Cardiaca
Injuria
Pulmonar
Disfuncin
Renal
Enzimas
Digestivas
Piel
Semianrs in fetal Et Neonatal Medicine Oct 2006
Factores que Determinan Pobre Pronostico
Congnoscitivo
Microcefalia
Anormalidades en el CAT Cerebral
Lesiones mltiples
Ventriculomegalia
Calcificaciones
Atrofia Cerebral
Carga viral
Seminars in Fetal Neonatal Medicine June 2007
Secuelas de Infeccin Congnita por CMV
Sintomtico Asintomtico
Secuelas % (N = 104) % (n = 330)
Corioretinitis 20 2
IQ <70 55 4
Microcefalia 38 2
Convulsiones 23 1
Paresia / parlisis 13 0
Muerte 6 0,3
Algunas secuelas 90 10
Stagno, 1994
Secuelas de Infeccin Congnita por CMV
Sintomtico Asintomtico
Secuelas % (N = 104) % (n = 330)
Perdida Auditiva:* 0 0
Neurosensorial 58 7
Bilateral 37 3
Mod - profundo 27 2
Total: 22-65% 8-15%
Stagno, 1994 Fowier, Boppana, 2006
Fallas en la Audicin
PRINCIPAL CAUSA DE SORDERA EN LA NIEZ
10-15 % de todos los R.N. infectados con CMV.
30-65% si la infeccin es sintomtica en el nacimiento

EL INICIO DE LA PRDIDA DE LA AUDICIN PARA
SINTOMATICOS Y ASINTOMTICOS PUEDE SER
TARDA: De 6 meses a 6 aos
Patognesis de Perdida de Audicin
Secundario a CMV
ESTUDIOS EN HUMANOS Y ANIMALES

RESPALDAN UN MODELO QUE INCLUYE:

FACTORES DEL HUESPED
Susceptibilidad gentica
Estado de diferenciacin

DETERMINANTES VIRALES
Trofismo por el tejido
Factores de virulencia
Polimorfismo gentico

Falla Visual
LA FALLA VISUAL Y EL ESTRABISMO SON COMUNES EN
NIOS CON INFECCIN POR CMV. CLINICA

CAUSADAS POR:
Corioretinitis
Retinitis pigmentaria
Cicatriz de la mcula
Atrofia ptica
Defectos cortical - central

Hallazgos al Examen Fsico
Alta mortalidad perinatal
Hepatoesplenomegalia
Microcefalia
Retardo Crecimiento Intrauterino
Ictericia, Petequias
Anormalidades Neurolgicas
Coriorretinitis
Secuelas Neurolgicas
Perdida de Audicin
Retardo Mental
Perdida de la Visin
Gunilla Malm*, Congenital cytomegalovirus infections Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2007)
Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007
Advances in Neonatal Care Vol 7 No. 5, 2007
Diagnstico Infeccin Fetal
Invasivo
Amniocentesis 0.5- 1% perdida fetal
Cordocentesis 1-2 % perdida fetal
Mtodos
No invasivo
Ecografia baja sensibilidad
Nigro, MD,Recent Advances in the Prevention and Treatment of Congenital Cytomegalovirus Infections Semin Perinatol
31:10-18 2007
Diagnstico Infeccin Fetal
Amniocentesis
LA sem 20-22
Mayor sensibilidad
Orina fetal carga viral
Liquido Amnitico
PCR + DNA viral
POSITIVO
PCR cuantitativa
Severidad de Infeccin
10 copias
Bajo riesgo secuelas
El CMV Congnito: diagnstico

Aislamiento del virus: orina o saliva

PCR: orina, sangre, lquido cefalorraqudeo

CMV antigenemia: anticuerpos monocional para pp 65 en
Leucocitos

La infeccin congnita requiere la deteccin de virus en las
primeras 2-3 semanas de edad.

Dried Blood Spot (DBS) CMV

PCR en saliva
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
N Engl J Med. 2011 June 2
Evaluacin de RN Asintomtico con
Diagnstico de Infeccin Congnita por CMV
Leucocitos, plaquetas

Pruebas de funcin heptica

Ecografa cerebral

Evaluacin visual: diagnstico, seguimiento a los 3-6
meses

Evaluacin auditiva: 6 meses 1 y 3 aos
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Prevencin Infeccin Materna
NEJM.ORG March 19 del 2009
Tratamiento Perinatal
Prevencin de infeccin fetal
Reduce carga viral Fetal -- Placentaria
Afeccin Fetal instaurada menor eficiencia
Mejora circulacin placentaria
Mejora niveles de IgG fetal
Disminuye inflamacin Placentaria
Tratamiento Perinatal
Efectos Patogenicos Virales
Respuesta Inmune Fetal Dao Tisular
Carga Viral
Mejora Flujo Placentario
No Efectos adeversos


CMV Globulina Hiperinmune

Tratamiento Perinatal
NEJM.ORG septiembre 29 del 2005
Tratamiento Perinatal
Estudio Prospectivo 1995-2003
Grupo Prevencin no se Realizo amniocentesis
157 embarazadas infeccin primaria confirmada
Seroconversin

Grupo Tratamiento Amniocentesis LA + PCR CMV
Se presumio NO infeccin Fetal

Tratamiento Perinatal
Grupo tratamiento
Inmunoglobulina semanal hasta 9 ciclos
Grupo Prevencin
Inmunoglobulina Mensual
Tratamiento Perinatal
Resultados
Grupo Tratamiento
1/31 vs 7/ 14 OR 0.02 IC- 0.27;
P=0.001
Disminucin afeccin fetal 98 %
Grupo Prevencin
6/37 vs 19/47 OR 0,32 IC 0.10-0.94 P=
0,04
Disminucin Infeccin Fetal 68 %
Tratamiento Perinatal
Tamao de Muestra No concluyente
Estudios de costo efectividad
Prevalencia 0,2 2 %
Seroconversin 2%
Infeccin Fetal 40 %
Afectacin Fetal 15%
Estudios Aleatorizados doble ciegos
CMV congnito: tratamiento?

Datos limitados en los recin nacidos con enfermedad
sintomtica por CMV congnito que afectan al SNC.
Posible beneficio de 6 semanas de terapia con ganciclovir
parenteral, para la proteccin contra el deterioro de la
audicin y neurodesarollo.

"La terapia no se recomienda sistemticamente a causa
de la toxicidad y posibles eventos adversos asociados al
tratamiento prolongado por va intravenosa en los RN,
con un medicamento que causa neutropenia en una
proporcin significativa.
Red Book 2009
CMV congnito: tratamiento?
"... ganciclovir debe limitarse a pacientes con
enfermedad sintomtica por CMV que afectan el
SNC, que puedan iniciar el tratamiento dentro del
primer mes de vida

Existe controversia en los expertos, si la perdida de la
audicin aislada debera ser clasifica como un
sntoma del SNC.
Red Book 2009
Profilaxis y Tratamiento
Los agentes antivirales no pueden ser usados en el embarazo

Ensayo clnico fase III RN. con infeccin congnita por CMV. y
compromiso del SNC: Se trataron con Ganciclovir por 6
semanas, a 6 mgs/k/ da

Mejor la audicin espontnea comparado a los controles
despus de 6 meses

Al ao 68% de los controles: deterioro en su audicin y 21%
del grupo tratado

Mejor la Colestasis y la Corioretinitis en el grupo tratado.
Seminars un Fetal Neonatal Medicine June 2007
Cambios en Audicin Entre el Nacimiento y 6
Meses de Edad
J Pediatr 2003;143:16-25
100%
Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado
Empeoramiento
Mejora o
NO cambio
P < 0.01
> 36.7 dB
59%
41%
Cambios en Audicin Entre Nacimiento y 1
Ao de Edad
J Pediatr 2003;143:16-25
Grupo con Ganciclovir Grupo NO tratado
Empeoramiento
Mejora o
NO cambio
P < 0.01
> 30.6 dB
*25 dB
79%
*21%
32%
68%
El Ganciclovir mejora audicin o mantiene audicin
normal y previene su deterioro luego de 6 meses.

Puede producir un efecto funcional en la prevencin
de deterioro de la audicin en los 1 ao.

Dos tercios de los pacientes tratados con ganciclovir
desarrollaron neutropenia.
Fase I / II evaluacin farmacocintica del
valganciclovir? Acosta et al. Clin Pharmacol Ther, 2007
24 recin nacidos (edad < 30 das; UTSW, 9 sujetos)
El peso al nacer > 1200 g
Edad gestacional > 32 semanas
PK Poblacin: jarabe de valganciclovir vs ganciclovir IV
(6 mg / kg / dosis q 12 h) x 6 semanas, 16 mg / kg /
dosis cada 12 horas PO
Actual estudio: 6 semanas frente a 6 meses de
valganciclovir para "sintomtica" la infeccin congnita
por CMV
CMV: Prevencin
Precauciones bsicas: Higiene de las manos

Transfusin de productos sanguneos:
Donantes Seronegativos
Filtros que remuevan leucocitos

Inmunoprofilaxis
Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Seguimiento del RN con CMV Congnito
Terapia ocupacional y del lenguaje

Audiolgica: audfonos, implantes cocleares

Oftalmolgico: agudeza visual, estrabismo, retinitis

NUTRICIONAL: sonda de gastrostoma, obesidad y aspiracin

Neurodesarrollo / desarrollo psicomotor, trastornos del
sueo, rendimiento escolar

Apoyo a la familia

Miami Neonatology, Nov. 4 -6 Th, 2010
Conclusiones
Infeccin perinatal que mas secuelas neurolgicas
genera
Difcil Prevencin Primaria
Tamizaje a todas las Embarazadas
Identificar
Infeccin Materna
Infeccin Fetal
Afectacin Fetal
Gracias