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Immun gegen Fakten -

Vertrauensmangel als Risiko

Hanspeter Spörri
Publizist

Jan Bonhoeffer
Universitäts-Kinderspital beider Basel (UKBB)

13. St. Galler Infekttag


28 Februar 2008
Impfstoffsicherheit wird wichtiger
• Gesunde Kinder sollen gesund bleiben
• Alle Impfungen haben mögliche Nebenwirkungen
• Impfung ist Infektion – Reaktion erwartet
• Die meisten Reaktionen sind harmlos
• Viele „Reaktionen“ sind Pseudoreaktionen

• Impfstoffsicherheit ein Thema seit Jenner


• Bedenken und Opposition nehmen zu
Krankheit – Impfung– Nebenwirkung

1 2 3 4 5 6

Krankheit ist Zunahme Impfstoff ist Datenmangel Vertrauens- Wiederherstellung


Besorgnis Durchimpfung Besorgnis verlust von Vertrauen
Häufigkeit

Krankheit

Ausbruch
Vermehrter Bedarf an
evidenz basierter
Information

Impfung

Zeit

Bonhoeffer J, et al. Vaccine 2002, nach Chen RT


Meldungen in den USA von
Krankheiten und Unerwünschten Ereignissen

Vor Impfungen 2003 %Änderung


Diphtherie 175,885 1 -99.99%
Masern 503,282 42 -99.99%
Mumps 152,209 197 -99.87%
Pertussis 147,271 8,483 -94.24%
Polio (paralytisch) 16,316 0 -100.00%
Rubella 47,745 7 -99.99%
Congen. Rubella 823 0 -100.00%
Tetanus 1,314 14 -98.93%
H. Influenzae type b und typ 20,000 213 -98.94%
unbekannt (< 5 yrs)
∑ Erkrankungen 1,064,854 8957 -99%
∑ V.a. Nebenwirkung 0 8616 ++

Source: Chen R. ISPE, 2004


Meldungen unerwünschter Ereignisse
South Australia, 1997-2003; n = 1,930
Percent of all reported AEFI symptoms
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30 % 35% 40 % 45%

ISR (no
(no abcess)
abscess)
Skinrash(unspecified)
Persistentscreaming
Fever(< 40c)
Fever(extentunknown)
Irritability
Vomiting
Urticaria/ angioedema
HHE
Seizure
ISR (+ abscess)
Lymphadenitis (cerv/axill)
SelectedAEFI symptoms

Diarrhoea
Fever(>= 40c)
Malaise
Cough
Apnea
Hypotonia
Lymphadenitis(+ discharge)
Vaso-vagalepisode
Pallor
Cyanosis
Bradycardia
Clonicmovement
Parotidswelling
Arthritis
Anaphylaxis
Coryza
Thrombocytopenia
Transaminitis

Source: M. Gold, ISPE 2004


secretariat@brightoncollaboration.org
http://brightoncollaboration.org
Kriterien eines Kausalen Zusammenhangs

Zeitlich 
Kausalzusammenhang
Zeitlich + plausibel  Kausalzusammenhang
1. Consistency 6. Biologic gradient
2. Strength of association 7. Coherence
3. Specificity 8. Experimental evidence
4. Temporality 9. Analogy
5. Biologic Plausibility

Rothman KJ, Causation and causal inference. In: Rothman KJ


and Greenland S. Modern Epidemiology. Lippincott 1998;7-28
Folb P. Am J Pub Health.2004.94:1926-31
Nachweis einer Kausalität

• Pathogenetischer Mechanismus
• Isolation des Impfvirus aus steriler Körperflüssigkeit

• Berechnung des Relativen Risikos


• Randomisierte kontrollierte Studie
• Ereignis in Exponierten vs Nicht-exponierten
Information der Gesamten
Vierfeldertafel Benötigt

Unerw. Ereignis
Risk ratio
ja nein
a
Impfung(en)

ja a b
a+b
nein c d c
c+d
Fallberichte und Fallserien = nur a
RCT, Kohorten, Fall-Kontroll = a+b+c+d
Keine Evidenz
für Kausale Beziehung zu Impfungen
Ereignis Impfung
Atopie Mehrere
Autismus MMR
M. Crohn MMR
Chron. Arthritis Rubella
Diabetes (IDDM) Hib, Hep B
Enzephalopathie Pertussis, Masern
Guillain-Barrée Syndrom Influenza, Meningokokken
Invagination Rotavirus (WC3,HRV)
Thiomersal Mehrere
Macrophagic myofasciitis Al - adjuvant
Multiple Sklerose Hep B
Squalene toxicity Anthrax, Influenza
SUD/SIDS Mehrere
Atopie

IL - 5
Th2 IgG
Humorale Immunität
IL - 4 IL - 10
B
Allergische Reaktionen
IL - 4
CD4 IgE
IL - 13
HL A2

APC IL - 12
Zelluläre Immunität
HL
A1
Th1 IL - 2
IF- γ
CD8 …

Differenzierung abhängig von:


Antigen, Dosis, Appl., Co-stimulat., Genet. Faktoren, …..
nach C-A Siegrist
Atopie und Impfung
• Prävalenz 10-35%
• > 85% der Kinder sind geimpft

• Hygiene-Hypothese
• Natürliche Infektionen schützen vor Atopie
• Mikrobieller Druck: präferezielle Th1 Antwort
• Impfungen vermindern mikrobiellen Druck

Aber
• Impfungen verhindern die meisten Infektionen nicht
• Keinen Einfluss auf gastrointestinale Kolonisation
• Prävalenz unabhängig von Impfplanänderungen
• IgE spezifisch für Impfantigen

Ryan EJ. Clin Exp Immunol. 2000


Atopie und Impfung – Kein Zusammenhang
Pa5 WCP DT
% RR(95%CI) % RR(95%CI) % P-value
Prevalence 25 0.88 (0.6-1.3) 28 0.96 (0.6-1.4) 29 0.62
Incidence 34 0.96 (0.7-1.3) 37 1.05 (0.7-1.5) 36 0.89

Positiver Prick Test be i ge impften

15
p=.97 p=.18
% positive Tests

10
p=.56 Pa5
WCP
5 DT

0
7 mo 2.5 yrs 7 yrs
Alte r

Nilsson L. Arch Pediatr Adolesc Med. 2003


Atopiker haben Stärkere Th2 Antwort
Vor und Nach Impfung
Pa booster von DTPa geprimeten 5-jährigen
IL- IL- IFN-γ
4 5

Antigen IgG IgE


PT  
Katze  
Birke  
Eiweiss  
Keine Ausdehnung auf Umweltantigene
nach C-A Siegrist Ryan, Clin Exp Immunol, 2000
Atopiker haben
haben mehr
mehr Infektionen
von Impfungen
• N > 500.000, im Finnischen MMR Impfprogramm

Paunio M, et al. Clin Exp Allergy, 2006


Autismus und MMR Imfung

• Inzidenz 5/10‘000 (1-6/1000)


• 85% der Bevölkerung geimpft

• Gastroenterologe beobachtet
• 12 Patienten mit M. Crohn: MMR erhalten
• Einige Patienten mit M.Crohn wurden austistisch
• Masernantigen in gastrointestinaler Mukosa
• Kausale Beziehung postuliert
In zahlreichen Studien nicht reproduzierbar

Study Year Design N


Madsen 2002 Cohort 738
Taylor 2002 Case x-over 278
Farrington 2000 Self-matched case series 357
Taylor 1999 Case x-over 498
Kaye 2001 Ecologic 305
Fombonne 2001 Ecologic 262
Gilberg 1998 Ecologic 5

Global advisory committee on vaccine safety


„No evidence for causal association“
nach Davis, GACVS, 2003
Keine Masernvirus Persistenz
bei Kindern mit Autismus

• Methodische Mängel früherer Studien


• Technische Fehler früherer Studien (PCR)
• 69 autistische Kinder
• Keine Kopie von Masernvirus DNA in Leukozyten

Keine Evidenz für Kausalen Zusammenhang

D'Souza Y, et al, 2006


Afzal MA, et al, 2006
Autismus nimmt zu
trotz abnehmender Thiomersal Exposition

Keine Evidenz für Kausalen Zusammenhang


Fombonne E, et al. 2006
Enzephalopathie

• Fall-Kontroll, 452 Fälle (57 wP, Masern)


• OR <1.2 CI < 1 > p > 0.05
Ray P, PIDJ 2006

• Schwere Frühkindliche Myoklonische Epilepsie


• Mutationen im SCN1A Gen
• Na-Kanal Funktion und Dichte auf Zelloberfläche
• 11 von 14 Fällen tragen Mutation im SCN1A Gen
Berkovic SF, Lancet 2006

• Enzephalopathie bestehendes Epilepsie Syndrom?


• Impfung, Infekt als Trigger?
Multiple Sklerose (MS)
und Hepatitis B-Impfung

• In F: 50% der Adoleszenten Hep B geimpft

Neurologe beobachtet
• MS Patienten erhielten Hep B Impfung
• Kausaler Zusammenhang wir postuliert

• Vermehrt Meldungen an das Meldesystem


• In zahlreichen Studien nicht reproduzierbar
Studien zu MS und Hep B Impfung

Studie Population Design Ergebnis

Sturkenboom U.K. GPRD Fall-Kontroll “No association”


1999
Touze 2002 Franz. neurol. Kliniken Fall-Kontroll “No association”

Ascherio 2001 U.S. Pflegende Fall-Kontroll “No association”


Confavreux 2001 EU MS patienten MS relapse “No association”
Zipp 1999 U.S. health plan Retr. cohort “No association”
Sadovnick 2000 Adoleszente in Canada Ecological “No association”

DeStefano 2002 U.S. VSD Fall-Kontroll “No association”

WHO 2002: “no evidence for causal association”


Neue Evidenz?
Methodik
• Fall-Kontroll Studie
• General Practice Research Database (GPRD), UK
Ergebnisse
• eingeschlossen
713 Patienten rekrutiert, 163
•  6.7%)
Hep B geimpft (11/163,
• Risikozeit:
3 Jahre
•  für Hep B
Patienten mit hohem Risiko
• - 6.3)
OR 3.1 (CI 1.5

Schlussfolgerungen
• Kausaler
 Zusammenhang: HepB Impfung - MS
• Aluminium
 oder Thiomersal
 sind Ursache

Hernán MA. Neurology 2004;63:838-42


Hepatitis B Impfung und MS Risko

•276 Fälle, 599 “matched controls”

Odds Ratio (95% CI)*


Befragung + Akte
Geimpft Nur Akte
Ja 0.4 (0.1-1.5) 0.8 (0.4-1.4)
Nein 1.0 (referent) 1.0 (referent)
*Controlled for HMO, sex, and age

WHO 2004: “no evidence for causal association”


Hernan 2006: “no evidence for causal assosciation”

F DeStefano, et al ISPE 2004


Guillain-Barrée-Syndrom und Impfung
• Influenza 1992–94, RR 1.7 (CI 1.0–2.8; P = 0.04)
  1: 1 Mio Dosen
• Seither Anzahl Dosen ↑, aber Melderate gleich
Lasky, NEJM 1998

• VAERS 2005: 15 Fälle nach Menactra (MCV4)


  0.2 : 100’000 Personen-Monate
• Hintergrundhäuffigkeit  0.1 :100’000
• RR 1.77 (CI 0.96–3.07)
CDC, MMWR, 2007

• 228 GBS Fälle in UK, 7 (3%) nach Impfung


• RR 1.03 (CI 0.48–2.18)
Hughes, Arch Int Med, 2006

Keine Evidenz für Kausalen Zusammenhang


SIDS/SUD und Hexavalente Impfungen

• Nach allen Impfungen beobachtet

• Protektiver Effekt von Impfungen

• 5 Meldungen nach Zulassung von


hexavalenten Impfstoffen durch EMEA

EMEA, 2003
Daten aus Deutschem Meldesystem

• Meldesystem, 3 Jahre nach Zulassung


• Infanrix Hexa: Kein Signal
• Hexavac: Kein Signal im 1. Lebensjahr

Signal im 2. Lebensjahr
• T1: 2 Fälle, 0.06 erwartet, SMR 313 (CI 3.8–113.1)
• T2: 3 Fälle, 0.13 erwartet, SMR 23.5 (CI 4.8– 68.6)

v.Kries, Eur J Paed 2005


Daten aus Deutscher Fall-Kontroll Studie

• 129 SIDS in 2 Jahren nach Zulassung


• 22 geimpft, 100 Kontrollen (107/278)
• OR 0.77 (CI 0.26–2.24)

• T2: 2 (5) Fälle, 2 erwartet


• SMR 2.38 (CI 0.77–5.55)

Vennemann, Vaccine 2007


Evidenz
für Kausale Beziehung zu Impfungen

Ereignis Impfung Pathogenese

Anaphylaxis MMR (Gelatin) Coombs Typ 1


Thrombozytopenie MMR X-reagierende Ak??
Invagination RRTV - Rotavirus ???
Meningitis Mumps (Urabe, L-Z) Lebend virus replic.
Schlaffe Lähmung OPV Lebend virus replic.
Starke Schwellung der Extremität
• 4. und 5. Dosis azelluläre Pertussis Impfung
• Dosisabhängig (15-27 Monate alte Kinder)
Knuf, Vaccine 2006

• Subcutane Applikation (?)


• Sensibilisierung von Langerhanszellen (?)
Marshall, Paediatrics 2006
Sekaran, PIDJ 2006
• DTPw-Hib + MenC (N=696)
• Reaktogenität  25-50% mit 25mm vs 16mm Nadel
Diggle, BMJ 2006

• Effekt auf “Starke Schwellung der Extremität” ?


Was ist gesichert - was spekulativ ?

Gesichert:
• Zeichen der kontrollierten Infektion häuffig
• Anaphylaxie ist DIE relevante Nebenwirkung
• Nennenswerte Assoziationen durch Studien
wiederlegt

Nutzen-Risko deutlich zugunsten von Impfungen


Was ist gesichert - was spekulativ ?

Spekulativ:
• Die nächste Assoziation
• Krankheit hoher/zunehmender Prävalenz
• Einzelne postulieren Zusammenhang
• Methodik der Studie inadaequat
• Öffentliche Kommunikation vor Klarheit
• Resonanz bei betroffenen Patienten
• Ergebnisse nicht reproduzierbar
• Wiederaufbau von Vertrauen langwierig
Können wir voraussagen welche es wird?
Phänomen

Je sicherer unser Leben wird


umso mehr sind wir besorgt -
um unsere Sicherheit.
Impfberatung
Herausforderungen an die Kommunikation

• Umgang mit Emotionen und Ängsten


• Verständnisabgleich (Eltern/Arzt)
• Patientengerechte Darstellung von
Zahlen
• Risikoeinschätzung
Frage 1

1. Wie oft kommt es in Ihrer Praxis


vor, dass Eltern Sorge vor
Impfungen haben?
1. Nie
2. 2 mal pro Jahr
3. 1x pro Monat
4. 1x pro Woche
Fall 1
• Vorsorgeuntersuchung von Sabine (2 Mo)
• Sie möchten Hexavac impfen
• Eltern: „Ich weiss nicht…“

? Was ist Ihr nächster Schritt?

1. Daten zur Kapazität des Immunsystems


2. Daten zu Kombinationsimpfungen
3. Warten
Vertrauen durch Verständnis - WWSZ

A: ..So dann wollen wir heute mal


impfen…
M:..ich weiss nicht (Pause)..
A: Warten
M: ..ja,Sabine ist doch noch so klein..
A: Klein? Wiederholen
M: ..ja sie wiegt doch gerade einmal
viereinhalb Kilo, da kann der Körper
das doch nicht schaffen
WWSZ

A: Sie können sich nicht vorstellen,


dass so ein kleiner Körper schon mit
einer Impfung fertig wird (Spiegeln)
M: ja genau

• Mutter fühlt sich verstanden


• Gezielte Information kann erfolgen
Überforderung des Immunsystems
• 2006: Angst bei 35% -> Ablehnung/ Verschiebung
• Kapazität  109 antigene gleichzeitig, ab Geburt
• Anzahl Antigene durch Impfung  101-2
• Impfung, 100 ag à 10 Epitope  10’000 Vakzine max.
• Immunogenität Polyvalenter Vakzine - gleich gut
• Immunogenität bei febrilen Kindern - gleich gut
• Unspezifische Stimulation - Schutz vor
Krankheiten, die nicht in der Vakzine enthalten sind

Heininger, Vaccine 2006, Gregson, Imm All Clin N Am, 2003, Miller, Arch Dis
Child, 2003, Offit, Paediatrics 2002, Cohn, Imm Rev 1990
Anzahl Antigene and Impfstoffe
1960-2008
10000
3217 3041

1000
Number

Impfungen
100 49 35 44
Antigene
7 9
10 5 4 4

1
1960 1980 2000 2004 2008

Modified from: Offit P. Paediatrics. 2002;109:124-29


Kindliche Infektionsroutine

• >10 neue Anatigene mit jedem Infekt der OLW

• 25-50 neue Antigene mit Strep –A Infektion

• 17 Antigene nachweisbar bei Moraxella


catarrhalis Kolonization.
Zusammenfassung:
„Arbeit“ für Immunsystem:
Impfung = banaler Infekt = Training
Goldblatt et al, J Infect Dis 1990;162:1128
Fall 2
• Vorsorgeuntersuchung von Felix (6 Mo)
• Sie möchten Hexavac impfen
• Eltern: „Muss das mit dem Impfen
wirklich sein, letztes mal ist Felix ja
unmächtig geworden, war zyanotisch und
ganz schlaff “

?
Was ist Ihre Diagnose?
Ihr nächster Schritt?
1. Anaphylaxie
Die Angst der Eltern ansprechen
2. Krampfanfall
Impfung im Spital anbieten
3. Hypotone-Hyporesonsive Episode (HHE)
NURS
A: Sie machen sich sorgen, dass Felix
wieder so reagiert? (Naming - warten)
M: Ja das kann doch nicht sein, dass
mein Kind nur wegen einer Impfung
krank wird, die soll es doch vor dem
Krankwerden schützen
NURS
A: Sie machen sich Gedanken - ob sie
es zulassen sollen, dass das
nochmal passiert? (Understanding –
warten)
M: Ja genau, denn Felix war sonst nie
krank und das ist mir wichtig
A: Das ist Ihnen ja auch bisher sehr
gut gelungen (Respekt-warten)
A: Ich kann Ihnen anbieten, Felix im
Spital zu impfen… (Support)
Unerwünschte Ereignisse nach Impfung in
einer Impfklinik in Australien (n = 421/469)
Vaccines administered
DTPw DTPa Hib MMR Other TOTAL
Pa
Minor events 17 231 6 7 7 269 (92%)
HHE 2 66 1 3 72 (89%)
Convulsions 1 28 4 2 35 (85%)
Skin Rash 6 18 2 3 4 33 (94%)
Anaphylaxis 1 2 3 (60%)
Apnea 3 1 4 (75%)
Other 4 1 5 (63%)
TOTAL 26 341 8 16 30 421 (90%)

Gold M et al. Arch Dis Child 2000


Ereignisse nach Re-Immunisierung

Keine Reaktion 350 83 %


Minime Reaktion 70 17 %
Ernste reaktion
HHE 1* 0.2 %

* HHE nicht noch einmal nach dritter Impfung


• Re-Immunisierung möglich im Spital

• Eltern sind motiviert die Risiken im


Vergleich zum Benefit in Kauf zu
nehmen. Gold M et al. Arch Dis Child 2000
Techniken der Kommunikation

• Warten-Wiederholen-Spiegeln-
Zusammenfassen WWSZ
• Naming-Understanding-Respect-
Support NURS
• Umsetzen von Zahlenbeispielen-
laienverständlich
Zeitpunkt der Information
Nocebo Effekt ?

• Positiver Glaube an Effektivität kann


positive Effekte haben (Placebo ~ 30%)

• Negativer Glaube an Nebenwirkungen


negative Effekte haben?

Beratung vor Impftermin als Prävention