Dinmica da absoro, da distribuio e da

eliminao dos frmacos

Grant R. Wilkinson
P
ara produzir seus efeitos caractersticos, umfrmaco deve estar
presente em concentraes apropriadas em seus locais de ao.
Embora sejam evidentemente proporcionais quantidade de subs-
tncia administrada, as concentraes de frmaco ativo, no-ligado
(livre) obtidas tambm dependem da extenso e da taxa de sua
absoro, sua distribuio (que reflete principalmente a ligao
relativa s protenas plasmticas e teciduais), seu metabolismo (bio-
transformao) e sua excreo. Estes fa to r e s de distribuio esto
representados na Fig. L i e so descritos neste captulo.
FATORES FSICO-QUMICOS NA TRANSFERNCIA DOS
FRMACOS ATRAVS DAS MEMBRANAS
A absoro, a distribuio, o metabolismo e a excreo de um
frmaco envolvem sua passagem atravs das membranas celulares.
Os mecanismos pelos quais os frmacos atravessam as membranas
e as propriedades fsico-qumicas das molculas e das membranas
que influenciam essa transferncia so, portanto, importantes. As
caractersticas determinantes de um frmaco so o tamanho e a
forma moleculares, o grau de ionizao, a lipossolubilidade relativa
de suas formas ionizadas e no-ionizadas, e sua ligao s protenas
teciduais.
Quando uma substncia penetra na clula, ela evidentemente
tem de atravessar a membrana plasmtica celular. Outras barreiras
ao movimento dos frmacos podem ser uma nica camada celular
(epitlio intestinal) ou vrias camadas celulares (pele). Apesar des-
sas diferenas estruturais, a difuso e o transporte de substncias
atravs desses diversos limites podem apresentar caractersticas co-
muns, j que os frmacos em geral passam atravs das clulas em
vez de entre elas. A membrana plasmtica representa assim a bar-
reira comum.
Membranas celulares. A membrana plasmtica consiste em uma cama-
da dupla de lipdios anfipticos com suas cadeias de hidrocarboneto orienta-
das para o interior de modo a formar uma fase hidrofbica contnua e suas
extremidades hidroflicas orientadas para o exterior. Cada molcula lipdica
na camada dupla varia de acordo com cada membrana e pode se mover
lateralmente, conferindo membrana fluidez, flexibilidade, alta resistncia
eltrica e impermeabilidade relativa a molculas altamente polares. As pro-
tenas de membrana embutidas na camada dupla atuam como receptores,
canais inicos ou transportadores para produzir vias de sinalizao eltrica
ou qumica e fornecer alvos seletivos para a ao dos frmacos.
A maioria das membranas celulares relativamente permevel gua
por difuso ou pelo fluxo resultante das diferenas hidrostticas ou osmti-
cas atravs da membrana, e o volume do fluxo de gua pode trazer consigo
molculas de frmacos. Este transporte o principal mecanismo pelo qual os
frmacos passam atravs da maioria das membranas do endotlio capilar. No
entanto, as protenas e as molculas de frmacos a elas ligadas so muito
grandes e polares para que ocorra esse tipo de transporte; assim, o movimen-
to transcapilar se limita aos frmacos livres. O transporte paracelular atravs
de fendas intercelulares suficientemente grande, de modo que a passagem
atravs da maioria dos capilares limitada pelo fluxo sanguneo e no por
outros fatores (ver adiante). Como descrito adiante, esse tipo de transporte
um fator importante de filtrao alravs das membranas glomerulares do rim.
No entanto, h importantes excees nesse tipo de difuso capilar, j que
existem junes intercelulares de ocluso em determinados tecidos e o
transporte paracelular neles limitado. Os capilares do sistema nervoso
central (SNC) e em diversos tecidos epiteliais tm junes de ocluso (ver
adiante). Embora o fluxo do volume de gua possa carrear pequenas substn-
cias hidrossolveis, se a massa molecular desses compostos for maior do que
100-200 Da esse transporte limitado. Conseqentemente, a maioria dos
frmacos lipoflicos grandes tem de passar atravs da prpria membrana
celular por um ou mais processos.
Transporte passivo na membrana. Os frmacos atravessam as mem-
branas por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participao
ativa de componentes da membrana. No primeiro caso, a molcula do frma-
co geralmente penetra por difuso passiva ao longo de um gradiente de
concentrao em virtude de sua solubilidade na camada dupla lipdica. Essa
passagem diretamente proporcional amplitude do gradiente de concentra-
o atravs da membrana, ao coeficiente de partio lipdio: gua da subs-
tncia e rea de superfcie celular. Quanto maior o coeficiente de partio,
maior a concentrao do frmaco na membrana e mais rpida sua difuso.
Aps alcanar um estado de estabilizao, a concentrao de frmaco livre
a mesma em ambos os lados da membrana se o frmaco no for um eletrlito.
No caso dos compostos inicos, as concentraes estveis iro depender das
diferenas de pH atravs da membrana, que podem influenciar o estado de
ionizao da molcula em cada lado da membrana, e do gradiente eletroqu-
mico do on.
Fig. 1.1 Representao esquemtica das inter-relaes entre absoro,
distribuio, ligao, metabolismo e excreo de um frmaco e sua
concentrao em seu local de ao.
No esto representadas as possveis distribuies e ligaes dos metablitos.
RECEPTORES
LOCAIS DE AO
l igada s ' l ivres
C : \
RESERVATORIOS
TECIDUAIS
livres * l igadas
3
Farmacocintica, Dinmica da absoro, da
distribuio e da eliminao dos frmacos - Grant R.
Wilkinson. In; Goodman & Gilman, As bases
farmacolgicas da teraputica, 10 ed. Rio de Janeiro
McGraw-Hill, 2005
4 Seo I PRINCPIOS GERAIS
Ele t r li t o s f r ac o s e i nf lu ncia do pH. A maioria dos frmacos
consiste em cidos ou bases fracas presentes nas solues tanto sob
a forma no-ionizada como ionizada. As molculas no-ionizadas
geralmente so lipossolveis e podem se difundir atravs da mem-
brana celular. Em contraste, de modo geral as molculas ionizadas
so incapazes de penetrar a membrana lipdica devido sua baixa
lipossolubilidade.
Portanto, a distribuio transmembrana de um eletrlito fraco
geralmente determinada por seu pKa e pelo gradiente de pH atra-
vs da membrana. O pK(, o pH no qual metade do frmaco (eletr-
lito fraco) est ionizada. Para ilustrar o efeito do pH na distribuio
dos frmacos, a separao de um cido fraco (pKa = 4,4) entre o
plasma (pH = 7,4) e o suco gstrico (pH = 1,4) representada na
Fig. 1.2. Admite-se que a membrana da mucosa gstrica se compor-
te como uma barreira lipdica simples permevel apenas forma
lipossolvel no-ionizada do cido. A proporo de frmacos no-
ionizados/ionizados em cada pH rapidamente calculada pela equa-
o de Henderson-Hasselbalch. Desse modo, no plasma, a pro-
poro entre frmacos no-ionizados/ionizados de 1 : 1.000; no
suco gstrico, a proporo de 1 :0,001, valores mostrados entre
colchetes na Fig. 1.2. A proporo total da concentrao entre o
plasma e o suco gstrico seria de 1.000:1 se o sistema se estabilizas-
se. Para uma base fraca com um pKu de 4,4, a proporo seria
inversa, assim como as setas horizontais espessas na Fig. 1.2, que
indicam a espcie predominante em cada pFI. Conseqentemente,
em estado de equilbrio, um frmaco cido se acumula no lado mais
bsico da membrana e um frmaco bsico no lado mais cido
fenmeno denominado seqestro inico. Tais consideraes tm
implicaes evidentes para a absoro e a excreo de frmacos,
como discutido em mais detalhes adiante. O estabelecimento de
gradientes de concentrao de eletrlitos fracos atravs de membra-
nas com gradiente de pH um processo exclusivamente fsico que
no requer um sistema de transporte ativo. S necessria uma
membrana com permeabilidade preferencial para uma forma do
eletrlito fraco e um gradiente de pH atravs da membrana. O esta-
belecimento do gradiente de pH , no entanto, um processo ativo.
Transporte de membrana mediado por carreadores. Embora a difu-
so passiva atravs da camada dupla predomine na distribuio da maioria
dos frmacos, os mecanismos mediados por carreadores tambm podem
desempenhar um papel importante. O transporte ativo se caracteriza pela
necessidade de energia, movimento contra um gradiente eletroqumico, sa-
turabilidade, seletividade e inibio competitiva por compostos co-transpor-
tados. A expresso difuso facilitada descreve um processo de transporte
mediado por carreador no qual no h gasto de energia e portanto o principal
movimento da substncia envolvida a favor do gradiente eletroqumico.
Esses mecanismos, que podem ser altamente seletivos para uma determinada
estrutura de conformao de um frmaco, esto envolvidos no transporte de
[11
HA
[1 0 0 0 ]
Plasma
Suco gstrico
A + H+ T0,al
1001
Total
[HA] + [A-
pH = 7,4
Barreira lipdica da mucosa
pH = 1,4
[ 1]
HA
[0,001] 1,001
: A + h +
cido fraco HA A"+ H'
ionizado
p K , = 4,4
Fig. 1.2 Influncia do pH na distribuio de um cido fraco entre o
plasma e o suco gstrico, separados por uma barreira lipdica.
compostos endgenos cuja taxa de transporte por difuso passiva seria, de
outro modo, demasiado lenta. Em outros casos, funcionam como um sistema
de barreiras para proteger as clulas de substncias potencialmente txicas.
As protenas responsveis pelo transporte muitas vezes so expressas no
interior das membranas celulares em domnios especficos, de modo que
medeiam a recaptao ou o efluxo do frmaco e muitas vezes esse arranjo
facilita o transporte vetorial atravs das clulas. Desse modo, no fgado,
vrios transportadores de localizao basolateral, com especificidade dife-
rente para os substratos, esto envolvidos na recaptao dos sais biliares e
nions e ctions orgnicos anfipticos para o interior dos hepatcitos, com
uma variedade semelhante de transportadores dependentes de ATP na mem-
brana canalicular exportando esses compostos para a bile. Situaes anlo-
gas tambm esto presentes nas membranas intestinal e tubular renal. Um
importante transportador de efluxo presente nesses locais e tambm no
endotlio capilar cerebral a glicoprotena P, codificada pelo gene 1 de
resistncia a mltiplos frmacos (MDR1), importante na resistncia aos
quimioterpicos antineoplsicos (Cap. 52). A glicoprotena P localizada no
entercito tambm limita a absoro oral dos frmacos transportados, j que
ela exporta o composto de volta para o trato intestinal aps sua absoro por
difuso passiva.
ABSORAO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE
ADMINISTRAO DE FRMACOS
A absoro descreve a taxa de sada do frmaco de seu local de
administrao e a extenso em que isso ocorre. No entanto, o mdi-
co preocupa-se primariamente com um parmetro denominado bio-
disponibilidade. em vez de com a absoro. Biodisponibilidade
um termo utilizado para indicar a extenso em que a frao de uma
dose de um frmaco alcana o seu local de ao ou um lquido
biolgico a partir do qual o frmaco tem acesso ao seu local de ao.
Por exemplo, um frmaco administrado por via oral precisa ser
absorvido primeiro no estmago e no intestino, mas isso pode ser
limitado pelas caractersticas da apresentao da dose e/ou pelas
propriedades fsico-qumicas do frmaco. Alm disso, o frmaco
passa ento pelo fgado, onde pode haver metabolismo e/ou excre-
o biliar antes que ele alcance a circulao sistmica. Conseqen-
temente, parte da dose administrada e absorvida ser inativada ou
desviada antes de alcanar a circulao geral e ser distribuda para
seus locais de ao. Se a capacidade metablica ou excretora do
fgado para o agente em questo for grande, a biodisponibilidade
ser consideravelmente reduzida (o chamado efeito de primeira pas-
sagem). Essa diminuio da disponibilidade existe em funo do
local anatmico a partir do qual ocorre a absoro; outros fatores
anatmicos, fisiolgicos e patolgicos podem influenciar a biodis-
ponibilidade (ver adiante), e a escolha da via de administrao do
frmaco deve se basear na compreenso desses fatos.
A d m i n is tr a o o r a l ( e n te r a l ) versus p a r e n t e r a l . Muitas vezes
h possibilidade de escolha da via de administrao de um agente
teraputico, e o conhecimento das vantagens e desvantagens das
diferentes vias de administrao tem ento importncia fundamen-
tal. Algumas caractersticas das principais vias utilizadas para efei-
tos sistmicos dos frmacos so comparadas no Quadro 1.1.
A ingesto oral o mtodo mais comum de administrao de
frmacos. Tambm o mais seguro, o mais conveniente e o mais
econmico. As desvantagens da via oral so a limitao da absoro
de alguns frmacos devido a suas caractersticas fsicas (p. ex., so-
lubilidade na gua), mese como conseqncia da irritao da mu-
cosa gastrintestinal, destruio de alguns frmacos pelas enzimas
digestivas ou pelo baixo pH gstrico, irregularidades de absoro ou
propulso na presena de alimentos ou outros frmacos e necessida-
de de cooperao por parte do paciente. Alm disso, os frmacos no
trato digestivo podem ser metabolizados pelas enzimas da flora
intestinal, pela mucosa ou pelo fgado antes de alcanar a circulao
sistmica.
1 FA RM A COCINTICA 5
Quadro 1.1 Algumas caractersticas das vias comuns de administrao de frmacos*
VIA PADRO DE ABSORO VALOR ESPECIAL LIMITAES E PRECAUES
Intravenosa Absoro contornada
Efeitos potencialmente imediatos
Bom para o uso em emergncia
Permite a titulao da dose
Geralmente necessria para frmacos com
protenas de alto peso molecular e peptdios
Adequada para grandes volumes e para
substncias irritantes, quando diludas
Aumento do risco de efeitos adversos
Em regra, a aplicao das solues deve ser lenta
No apropriada para solues oleosas ou
substncias insolveis
Subcutnea Imediata, com soluo aquosa
Lento e prolongado, com apresentaes
de depsito
Adequada para algumas suspenses
insolveis e para o implante de pellets
No apropriada para grandes volumes
Possibilidade de dor ou necrose por substncias
irritantes
Intramuscular Imediata, com soluo aquosa
Lento e prolongado, com apresentaes
de depsito
Adequada apenas para volumes moderados,
veculos oleosos e algumas substncias
irritantes
Evitar durante terapia anticoagulante
Pode interferir no resultado de certos exames
diagnsticos (p. ex., creatinocinase)
Ingesto oral Varivel; depende de muitos fatores
(ver o texto)
Mais conveniente e econmica; geralmente
mais segura
Requer a cooperao do paciente.
A disponibilidade potencialmente errtica e
incompleta para os frmacos pouco solveis, de
absoro lenta, instveis ou amplamente
metabolizados pelo fgado e/ou intestino
* Ver no texlo uma discusso mais abrangente e outras vias de administrao.
A injeo parenteral de frmacos possui algumas vantagens dis-
tintas com relao administrao oral. Em alguns casos, a admi-
nistrao parenteral fundamental para a liberao do frmaco em
sua forma ativa. A disponibilidade geralmente mais rpida, ampla
e previsvel que quando o frmaco dado por via oral. A dose
eficaz, portanto, pode ser administrada de modo mais preciso. No
atendimento de emergncia e quando o paciente est inconsciente,
no coopera ou incapaz de reter qualquer coisa administrada por
via oral, pode ser necessrio o tratamento parenteral. A injeo de
frmacos, no entanto, tem suas desvantagens: deve-se manter a
assepsia; pode ser dolorosa; s vezes difcil para os pacientes
aplicarem as injees nos casos de necessidade de automedicao;
e h risco de administrao intravascular inadvertida. O custo tam-
bm deve ser levado em conta.
Ingesto oral. A absoro a partir do trato digestivo regulada
por fatores como a rea de superfcie de absoro, o fluxo sanguneo
no local de absoro, o estado fsico do frmaco (apresentao em
soluo, suspenso ou slida), sua solubilidade na gua e a concen-
trao no local de absoro. Para os frmacos administrados em
forma slida, a taxa de dissoluo pode ser o fator de limitao de
sua absoro, especialmente se tiverem baixa solubilidade na gua.
Uma vez que a maior parte da absoro de frmacos no trato diges-
tivo ocorre atravs de processos passivos, a absoro favorecida
quando a substncia est sob forma no-ionizada e mais lipoflica.
Com base no conceito de partio do pH apresentado na Fig. 1.2,
seria previsvel que os cidos fracos seriam mais bem absorvidos no
estmago (pH 1-2) que no intestino proximal (pH 3-6) e vice-versa
para as bases fracas. No entanto, o epitlio do estmago revestido
por uma espessa camada de muco e sua rea de superfcie pequena;
em contraste, as vilosidades do intestino proximal oferecem uma rea
de superfcie extremamente grande (cerca de 200 m2). Conseqente-
mente, a taxa de absoro de um frmaco no intestino ser maior do
que no estmago, mesmo se o frmaco for predominantemente ioni-
zado no intestino e amplamente no-ionizado no estmago. Desse
modo, qualquer fator que acelere o esvaziamento gstrico provavel-
mente ir aumentar a taxa de absoro do frmaco, enquanto qual-
quer fator que retarde o esvaziamento gstrico provavelmente ter
efeito contrrio, independentemente das caractersticas do frmaco.
Os frmacos destrudos pelo suco gstrico, ou que provocam
irritao gstrica, so s vezes administrados em apresentaes com
um revestimento que evita a dissoluo no contedo cido do est-
mago. No entanto, algumas apresentaes de frmacos com revesti-
mento entrico tambm podem resistir dissoluo no intestino e
muito pouco do frmaco pode ser absorvido.
Apresentaes de liberao controlada. A taxa de absoro de um
frmaco administrado em comprimido ou outra apresentao oral slida
depende em parte de sua taxa de dissoluo nos lquidos digestivos, o que
constitui a base das apresentaes farmacuticas de liberao controlada,
liberao aumentada, liberao mantida ou ao prolongada, projetadas
para produzir uma absoro lenta e uniforme do frmaco durante 8 horas ou
mais. As potenciais vantagens dessas apresentaes so a reduo da fre-
qncia de administrao do frmaco comparado com as apresentaes
convencionais (possivelmente com melhora da obedincia do paciente),
manuteno do efeito teraputico durante a noite inteira e diminuio da
incidncia e/ou intensidade de efeitos indesejados pela eliminao dos nveis
mximos de concentrao do frmaco que freqentemente ocorrem aps a
administrao das apresentaes de liberao imediata.
Muitas apresentaes de liberao controlada correspondem a estas ex-
pectativas. No entanto, esses produtos tm algumas desvantagens. Geral-
mente a variabilidade entre os pacientes, em termos da concentrao sistmi-
ca alcanada do frmaco, maior nas apresentaes de liberao controlada
do que nas de liberao imediata. Durante a administrao repetida do
frmaco, as concentraes mnimas resultantes de apresentaes de libera-
o controlada podem no ser diferentes das observadas com as apresenta-
es de liberao imediata, embora o intervalo de tempo entre as concen-
traes mnimas seja maior para um produto bem planejado de liberao
controlada. possvel que a apresentao da dose falhe, podendo ocorrer
liberao imediata levando a toxicidade, uma vez que a dose total de frmaco
ingerido em uma s tomada pode ser vrias vezes maior do que a quantidade
contida na apresentao convencional. As apresentaes de liberao contro-
lada so mais apropriadas para frmacos com meia-vida curta (menos de
4 h). Algumas vezes desenvolvem-se as chamadas apresentaes de libera-
o controlada para frmacos com meia-vida longa (maior do que 12 h). Tais
produtos, geralmente mais caros, no devem ser prescritos, exceto nos casos
em que tenham sido comprovadas vantagens especficas.
Administrao sublingual. A absoro pela mucosa oral tem significa-
do especial para alguns frmacos, apesar de a rea de superfcie disponvel
ser pequena. Por exemplo, a nitroglicerina eficaz quando retida sob a lngua
porque no ionizada e altamente lipossolvel. Desse modo, a substncia
absorvida muito rapidamente. A nitroglicerina tambm muito potente;
relativamente poucas molculas precisam ser absorvidas para produzir o
efeito teraputico. Como a drenagem venosa da cavidade oral para a veia
cava superior, o frmaco tambm protegido do rpido metabolismo hep-
tico de primeira passagem, o que suficiente para evitar o aparecimento de
6 Seo I PRINCPIOS GERAIS
qualquer quantidade de nitroglicerina ativa na circulao sistmica se o
comprimido sublingual tiver sido deglutido.
Administrao retal. A via retal muitas vezes til quando a ingesto
oral no possvel porque o paciente est inconsciente, ou quando h
vmitos caso especialmente relevante em se tratando de crianas peque-
nas. Aproximadamente 50% do frmaco absorvido pelo reto passar pelo
fgado, de modo que o potencial de metabolismo heptico de primeira passa-
gem menor do que na dose oral. No entanto, a absoro retal muitas vezes
irregular e incompleta e muitos frmacos causam irritao na mucosa retal.
Inje o p a r e n t e r a l . As principais vias de administrao paren-
teral so intravenosa, subcutnea e intramuscular. A absoro sub-
cutnea e intramuscular ocorre por difuso simples ao longo do
gradiente entre o depsito do frmaco e o plasma. A taxa limitada
pela rea de absoro das membranas capilares e pela solubilidade
das substncias no lquido intersticial. Canais aquosos relativamen-
te grandes na membrana endotelial respondem pela difuso indiscri-
minada de molculas, independentemente de sua lipossolubilidade.
As molculas maiores, como as protenas, alcanam lentamente a
circulao atravs dos canais linfticos.
Os frmacos administrados na circulao sistmica por qualquer
via, exceto a intra-arterial, esto sujeitos a uma possvel eliminao
de primeira passagem no pulmo antes da distribuio para o resto
do corpo. Os pulmes servem como local de armazenamento tem-
porrio para vrios agentes, especialmente os frmacos que so
bases fracas e predominantemente no-ionizados no pH do sangue,
aparentemente por sua partio em lipdios. Os pulmes tambm
servem de filtro para partculas que podem ser administradas por via
intravenosa e, evidentemente, fornecem uma via de eliminao de
substncias volteis.
Intravenosa. Os fatores relevantes para a absoro so contor-
nados pela injeo intravenosa de frmacos em soluo aquosa,
porque a biodisponibilidade completa e rpida. A liberao do
frmaco tambm controlada e alcanada com uma acurcia e uma
proximidade que no so possveis por quaisquer outros meios. Em
alguns casos, como na induo anestsica em cirurgias, a dose de
um frmaco nc predeterminada, mas ajustada de acordo com a
resposta do paciente. Algumas solues irritantes tambm podem
ser administradas apenas desse modo, pois as paredes dos vasos
sanguneos so relativamente insensveis e o frmaco, se injetado
lentamente, em grande parte diludo pelo sangue.
Assim como h vantagens no uso dessa via de administrao,
tambm h desvantagens. H probabilidade de ocorrncia de rea-
es desfavorveis, visto que podem ser rapidamente alcanadas
altas concentraes do frmaco no plasma e nos tecidos. Por isso,
aconselhvel administrar lentamente um frmaco intravenoso em
infuso lenta em vez de injeo rpida e com um controle estrito da
resposta do paciente. Alm disso, no existe recuperao depois que
o frmaco injetado. A repetio de injees intravenosas depende
da possibilidade de manter um acesso venoso. Os frmacos em
veculos oleosos ou aqueles que precipitam os constituintes do san-
gue ou provocam hemlise eritrocitria no devem ser administra-
dos por essa via.
Subcutnea. A injeo subcutnea de frmacos utilizada com
freqncia. Pode ser utilizada apenas para frmacos que no irritem
o tecido; seno, pode ocorrer dor intensa, necrose e descamao
tecidual. A taxa de absoro de um frmaco aps injeo subcutnea
costuma ser suficientemente constante e lenta para oferecer um
efeito mantido. Alm do mais, pode ser variada intencionalmente.
Por exemplo, a taxa de absoro de uma suspenso de insulina
insolvel lenta comparada com a de uma apresentao solvel do
hormnio. O acrscimo de um vasoconstritor soluo de um fr-
maco a ser injetado por via subcutnea tambm retarda a absoro.
A absoro de frmacos implantados sob a pele na forma de pellets
slidos ocorre lentamente durante semanas ou meses; alguns hor-
mnios so administrados de modo eficaz por essa via.
Intramuscular. Os frmacos em soluo aquosa so absorvidos
muito rapidamente aps injeo intramuscular, dependendo da taxa
de fluxo sanguneo no local da injeo, o que pode ser modulado at
certo ponto pela aplicao de calor local, massagem ou exerccio. Por
exemplo, correr pode provocar uma queda abrupta da glicemia quan-
do se injeta insulina na coxa, em vez de no brao ou na parede do
abdome, j que a corrida aumenta acentuadamente o fluxo sanguneo
na perna. Geralmente, a taxa de absoro aps a injeo de um
preparado aquoso no deltide ou no vasto lateral mais rpida que
quando a injeo aplicada no glteo mximo. A taxa particular-
mente lenta em mulheres aps a injeo no glteo mximo. Isto foi
atribudo diferena de distribuio da gordura subcutnea entre
homens e mulheres, j que a perfuso na gordura relativamente
baixa. Os pacientes muito obesos ou emaciados podem apresentar
padres incomuns de absoro aps injeo intramuscular ou subcu-
tnea. Obtm-se uma absoro muito lenta e constante da aplicao
intramuscular se o frmaco for injetado em uma soluo oleosa ou
estiver em suspenso cm diversos outros veculos de depsito. Os
antibiticos so freqentemente administrados desse modo. As subs-
tncias demasiado irritantes para serem injetadas por via subcutnea
algumas vezes podem ser administradas por via intramuscular.
Intra-arterial. Ocasionalmente um frmaco injetado diretamente em
uma artria para ter um efeito localizado em determinado tecido ou rgo
por exemplo, no tratamento de tumores hepticos e cnceres de cabea/pes-
coo. Agentes diagnsticos s vezes so administrados por essa via. A
injeo intra-arterial exige muita cautela e deve ser reservada aos especialis-
tas. No h efeito de primeira passagem nem eliminao pulmonar quando
se utiliza essa via de administrao.
Intratecal. A barreira hematenceflica e a barreira hematoliqurica mui-
tas vezes impedem ou reduzem a penetrao de frmacos no SNC. Portanto,
quando se deseja um efeito local rpido do frmaco nas meninges ou no eixo
cerebroespinhal, como em raquianestesia ou nas infeces agudas do SNC,
s vezes se injetam os frmacos no espao subaracnide. Os tumores do
crebro tambm podem ser tratados por administrao intraventricular direta
de frmacos.
Absoro pulmonar. Contanto que no provoquem irritao, os frma-
cos gasosos e volteis podem ser inalados e absorvidos atravs do epitlio
pulmonar e das mucosas do trato respiratrio. O acesso circulao rpido
por essa via porque a rea de superfcie pulmonar grande. Os princpios que
regem a absoro e a excreo de anestsicos e outros gases teraputicos so
discutidos nos Caps. 13, 14 e 16.
Alm disso, solues de frmacos podem ser atomizadas e as gotculas
finas suspensas no ar (aerossis), inaladas. As vantagens so a absoro
quase instantnea do frmaco no sangue, evitar a perda pela primeira passa-
gem heptica e, no caso de doena pulmonar, a aplicao do frmaco no local
de ao desejado. Por exemplo, podem-se administrar frmacos desse modo
para o tratamento da asma brnquica (ver Cap. 28). As desvantagens exis-
tentes no passado, como pequena capacidade de regular a dose e o incmodo
dos mtodos de administrao foram em grande parte ultrapassadas pelos
avanos tecnolgicos, incluindo os nebulizadores com regulao de dose e
vaporizadores mais confiveis.
A absoro pulmonar uma importante via de entrada de certas drogas
ilcitas e substncias txicas ambientais de vrias composies e estados
fsicos. Podem ocorrer reaes tanto locais como sistmicas aps a inalao.
Aplicao tpica. Membranas mucosas. Existem frmacos aplicados
nas mucosas da conjuntiva, da nasofaringe, da orofaringe, da vagina, do colo
intestinal, da uretra e da bexiga, primariamente devido a seus efeitos locais.
Ocasionalmente, como na aplicao de hormnio antidiurtico sinttico na
mucosa nasal, o objetivo a absoro sistmica. A absoro atravs das
mucosas ocorre rapidamente. Na verdade, os anestsicos locais aplicados
para se obter efeito local s vezes podem ser absorvidos to rapidamente que
provocam toxicidade sistmica.
Pele. Poucos frmacos penetram rapidamente na pele ntegra. A absor-
o dos que o fazem depende da rea de superfcie sobre a qual so aplicados
e de sua lipossolubilidade, j que a epiderme se comporta como uma barreira
I FARMACOCINTICA 7
lipdica (ver Cap. 65). A derme, no entanto, livremente permevel a muitos
solutos; conseqentemente, a absoro sistmica dos frmacos ocorre muito
mais rapidamente atravs da pele irritada, queimada ou exposta. A inflama-
o e outras condies que aumentam o fluxo sanguneo cutneo tambm
aumentam a absoro. Algumas vezes ocorrem efeitos txicos pela absoro
atravs da pele de substncias altamente lipossolveis (p. ex um inseticida
lipossolvel em um solvente orgnico). A absoro cutnea pode ser aumen-
tada pela suspenso do frmaco em um veculo oleoso e ao se esfregar o
preparado resultante na pele. Como a pele hidratada mais permevel que a
seca, a posologia pode ser modificada ou se utilizar um curativo oclusivo
para facilitar a absoro. Os emplastros tpicos de liberao controlada esto
se tornando cada vez mais disponveis. Um emplastro contendo escopolami-
na colocado atrs da orelha, onde a temperatura do corpo e o fluxo sanguneo
aumentam a absoro, libera uma quantidade suficiente de frmaco para a
circulao sistmica para proteger o paciente das nuseas de movimento. A
terapia de reposio transdrmica de estrognio fornece baixos nveis de
manuteno de estradiol enquanto minimiza os altos nveis do metablito
estrona observados aps a administrao oral.
Olhos. Os frmacos oftlmicos de aplicao tpica so utilizados prima-
riamente por seus efeitos locais (ver Cap. 6 6 ). A absoro sistmica que
resulta da drenagem pelo canal nasolacrimal costuma ser indesejvel. Alm
disso, o frmaco absorvido aps essa drenagem no sofre eliminao de
primeira passagem heptica. Por isso, podem ocorrer efeitos farmacolgicos
sistmicos indesejados ao se administrarem antagonistas |3-adrenrgicos em
gotas oftlmicas. Os efeitos locais geralmente requerem a absoro do fr-
maco pela crnea; assim, a infeco ou o traumatismo da crnea podem levar
a uma absoro mais rpida. Os sistemas de liberao oftlmica que propor-
cionam durao prolongada da ao (p. ex., suspenses e pomadas) so
acrscimos teis ao tratamento oftlmico. Os implantes oculares, desenvol-
vidos mais recentemente, fornecem liberao contnua de baixas quantidades
de frmaco, perdendo-se muito pouco atravs da drenagem, da os efeitos
sistmicos colaterais serem minimizados.
Bioequivalncia. Os frmacos no so administrados como tais; em vez
disso, so formulados em apresentaes posolgicas. Os produtos dos frma-
cos so considerados equivalentes farmacuticos quando contm os mesmos
princpios ativos e potncia ou concentrao, posologia e via de adminis-
trao idnticas. Dois produtos de substncias farmacologicamente equi-
valentes so considerados bioequivalentes quando a taxa e a extenso de
biodisponibilidade do princpio ativo dos dois produtos no forem significa-
tivamente diferentes em condies de teste adequadas. Antigamente, a poso-
logia de um frmaco de diferentes laboratrios e at mesmo de diferentes
lotes de um mesmo laboratrio s vezes diferia quanto biodisponibilidade.
Tais diferenas eram observadas principalmente nas apresentaes orais de
substncias de baixa solubilidade e absoro lenta, sendo resultantes de
diferenas entre as formas dos cristais, o tamanho das partculas ou outras
caractersticas fsicas do frmaco que no so rigidamente controladas na
manipulao e na fabricao das apresentaes. Esses fatores alteram a
desintegrao da apresentao e a dissoluo do frmaco e, por conseguinte,
a taxa e a extenso de sua absoro.
A no-equivalncia potencial de diferentes apresentaes tem sido uma
razo de preocupaes. Maiores exigncias de regulamentao resultaram na
reduo ou eliminao de casos documentados de no-equivalncia entre
produtos de frmacos aprovados. O significado de possveis no-equivaln-
cias entre apresentaes discutido mais detalhadamente com relao
nomenclatura das substncias e escolha do nome comercial nas prescries
escritas (ver Apndice I).
DISTRIBUIO DOS FRMACOS
Aps absoro ou administrao na circulao sistmica, o fr-
maco se distribui nos lquidos intersticial e intracelular, processo
que reflete diversos fatores fisiolgicos e propriedades fsico-qumi-
cas especficas de cada frmaco. O dbito cardaco, o fluxo sangu-
neo regional e o volume tecidual determinam a taxa de liberao e
a quantidade potencial de frmaco distribuda para os tecidos. Ini-
cialmente, fgado, rins, crebro e outros rgos com boa perfuso
recebem a maior parte do frmaco, enquanto a liberao para os
msculos, a maioria das vsceras, pele e gordura mais lenta. Essa
segunda fase de distribuio pode levar minutos ou vrias horas
antes que a concentrao do frmaco no tecido esteja distribuda em
equilbrio com a do sangue. A segunda fase tambm envolve uma
parte muito maior de massa corporal que a fase inicial, e geralmente
responde pela maior parte do frmaco distribudo no compartimento
extravascular. Com excees, como o crebro, a difuso do frmaco
no lquido intersticial ocorre rapidamente devido natureza alta-
mente permevel da membrana do endotlio capilar. Desse modo, a
distribuio tecidual determinada pela partio do frmaco entre
o sangue e um determinado tecido. A lipossolubilidade um impor-
tante determinante dessa recaptao, assim como qualquer gradiente
de pH entre os lquidos intra e extracelulares para cidos ou bases
fracos. No entanto, em geral o seqestro inico associado ao ltimo
fator no grande, j que a diferena de pH (7,0 versus 7.4)
pequena. O determinante mais importante da partio sangue: teci-
do a ligao relativa de um frmaco s protenas plasmticas e s
macromolculas teciduais.
P r o t e n a s p l as m t ic as . Muitos frmacos se ligam a protenas
plasmticas, principalmente albumina plasmtica no caso dos ci-
dos, e ai-glicoprotena cida no caso das bases; a ligao a outras
protenas plasmticas geralmente ocorre em escala muito menor. A
ligao costuma ser reversvel; ocasionalmente ocorre uma ligao
covalente de frmacos reativos como os agentes alquilantes.
A frao ligada do total de frmaco no plasma determinada por
sua concentrao, sua afinidade pelos locais de ligao e pelo n-
mero de locais de ligao. Relaes simples de ao de massa de-
terminam as concentraes livres e ligadas (ver Cap. 2). Em baixas
concentraes de frmacos (menores do que a constante de disso-
ciao de ligao s protenas plasmticas), a parte ligada propor-
cional concentrao nos locais de ligao e constante de disso-
ciao. Em altas concentraes de frmacos (maiores do que a
constante de dissociao), a parte ligada proporcional ao nmero
de locais de ligao e concentrao de frmaco. Portanto, a ligao
plasmtica um processo saturvel e no-linear. No entanto, para a
maioria dos frmacos, a faixa teraputica de concentrao plasm-
tica limitada, de modo que a extenso das partes ligadas e livres
relativamente constante. Os percentuais listados no Apndice II se
referem apenas a essa situao, a menos que especificado de outro
modo. A extenso da ligao plasmtica tambm pode ser alterada
por fatores relacionados com a doena. Por exemplo, a hipoalbumi-
nemia secundria a doena heptica grave ou a sndrome nefrtica
levam diminuio da ligao e ao aumento da frao livre. Do
mesmo modo, as afeces que levam a uma resposta de reao de
fase aguda (cncer, artrite, infarto do miocrdio, doena de Crohn)
levam a altos nveis de ai- glicopr otena cida e aumento da ligao
de frmacos bsicos.
Como a ligao dos frmacos s protenas plasmticas princi-
palmente no-seletiva, muitos frmacos com caractersticas fsico-
qumicas semelhantes podem competir entre si e com substncias
endgenas por esses locais de ligao. Por exemplo, o deslocamento
da bilirrubina no-conjugada de sua ligao albumina pelas sulfo-
namidas e outros nions orgnicos sabidamente aumenta o risco de
encefalopatia por bilirrubina em recm-nascidos. As questes sobre
toxicidade farmacolgica, baseadas na competio de frmacos pe-
los locais de ligao foram, no passado, exageradas. Como as res-
postas aos frmacos, tanto as eficazes como as txicas, ocorrem em
funo das c o n c e n tr a e s l ivr e s, em e stado de e q u il b r io as
concentraes livres s sero alteradas quando a administrao do
frmaco (a freqncia das doses) ou a depurao do frmaco livre
forem alteradas [ver Equao (1.1) e a discusso adiante neste cap-
tulo]. Desse modo. as concentraes livres em estado de equilbrio
independem da extenso da ligao protica. No entanto, no caso
dos frmacos de baixo ndice teraputico, uma alterao transitria
nas concentraes livres imediatamente aps a dose de um frmaco
competidor pode ser preocupante. Um problema mais comum de-
corrente da competio dos frmacos pelos locais de ligao nas
8 Seo / PRINCPIOS GERAIS
protenas plasmticas a interpretao equivocada das concentra-
es dosadas de frmacos no plasma, j que a maioria dos testes no
diferencia o frmaco livre do ligado.
importante frisar que a ligao de um frmaco s protenas
plasmticas limita sua concentrao nos tecidos e em seu local de
ao, visto que apenas o frmaco livre est em equilbrio atravs das
membranas. Conseqentemente, depois de alcanada uma distribui-
o equilibrada, a concentrao de frmaco ativo, livre, na gua
intracelular igual do plasma, exceto quando h envolvimento de
transporte mediado por carreadores. A ligao tambm limita a
filtrao glomerular do frmaco, pois esse processo no altera ime-
diatamente a concentrao de frmaco livre no plasma (a gua tam-
bm filtrada). No entanto, a ligao s protenas plasmticas ge-
ralmente no limita a secreo tubular renal ou a biotransformao,
j que esses processos diminuem a concentrao de frmaco livre,
e isso rapidamente seguido pela dissociao do complexo frma-
co-protena. O transporte e o metabolismo dos frmacos tambm
so limitados pela ligao plasmtica. exceto quando so especial-
mente eficazes e a depurao do frmaco, calculada com base na
substncia livre, ultrapassa o fluxo plasmtico dos rgos. Em tais
casos, a ligao do frmaco s protenas plasmticas pode ser enca-
rada como um mecanismo de transporte que estimula a eliminao
do frmaco liberando-o para os locais de eliminao.
Ligao tecidual. Muitos frmacos se acumulam nos tecidos
em concentraes mais elevadas que aquelas dos lquidos extrace-
lulares e do sangue. Por exemplo, durante a administrao prolon-
gada do antimalrico quinacrina, a concentrao do frmaco no
fgado pode ser milhares de vezes maior do que a do sangue. Tal
acmulo pode ser resultante do transporte ativo ou, mais comumen-
te, da ligao. A ligao tecidual dos frmacos geralmente ocorre
com componentes celulares como protenas, fosfolipdios ou prote-
nas nucleares, sendo geralmente reversvel. Uma grande frao do
frmaco no corpo pode estar ligada desse modo e servir de reserva-
trio que prolonga a ao do frmaco no mesmo tecido ou em um
local distante alcanado pela circulao.
Tecido adiposo como reservatrio. Muitos frmacos lipossolveis so
armazenados por solubilizao na gordura neutra. Nas pessoas obesas, o
contedo de gordura do corpo pode ser de at 50% e, mesmo nos casos de
desnutrio grave, constitui 1 0 % do peso corporal; por conseguinte, a gordu-
ra pode constituir um importante reservatrio para os frmacos lipossol-
veis. Por exemplo, at 70% do barbitrico tiopental altamente lipossolvel
podem estar presentes na gordura corporal 3 h aps a administrao. No
entanto, a gordura um reservatrio bastante estvel por ter um fluxo
sanguneo relativamente baixo.
Osso. As tetraciclinas (e outros quelantes de ons metlicos divalentes)
e os metais pesados podem se acumular nos ossos por adsoro na superfcie
dos cristais sseos e finalmente pela incorporao no arcabouo do cristal.
Os ossos podem se tornar um reservatrio de liberao lenta de substncias
txicas como o chumbo ou o rdio para o sangue; seus efeitos podem assim
persistir muito aps o trmino da exposio. A destruio local da medula
ssea tambm pode levar reduo do fluxo sanguneo e ao prolongamento
do efeito de reservatrio, j que as substncias txicas permanecem isoladas
da circulao, o que pode aumentar ainda mais a leso direta ao osso,
resultando em um crculo vicioso, no qual quanto maior a exposio
substncia txica, mais lenta sua taxa de eliminao.
Re dis tr i bui o. O trmino do efeito do frmaco costuma ocor-
rer por metabolismo e excreo, mas tambm pode resultar da redis-
tribuio do frmaco de seu local de ao para outros tecidos ou
locais. A redistribuio um fator para o trmino do efeito do
frmaco principalmente quando um frmaco altamente lipossolvel
que atua no crebro ou no sistema cardiovascular administrado por
injeo intravenosa rpida ou por inalao. Um bom exemplo disso
o uso intravenoso do anestsico tiopental, um frmaco altamente
lipossolvel. Como o fluxo sanguneo cerebral muito alto, o fr-
maco alcana sua concentrao mxima no crebro 1 min aps sua
injeo intravenosa. Aps o trmino da injeo, a concentrao
plasmtica cai medida que o tiopental se difunde para outros
tecidos, como o msculo. A concentrao do frmaco no crebro
segue a do plasma, porque h pouca ligao do frmaco aos compo-
nentes cerebrais. Desse modo, o incio da anestesia rpido, mas o
trmino tambm. Ambos esto diretamente relacionados com a con-
centrao da substncia no crebro.
Sistema nervoso c e n t r a l e lquido c e f a lo r r a q u i d ia n o . A dis-
tribuio de frmacos no SNC a partir do sangue peculiar, porque
h barreiras funcionais que restringem a penetrao dos frmacos
nesse local crtico. Uma causa disso que as clulas endoteliais dos
capilares do crebro tm junes de ocluso contnuas; portanto, a
penetrao dos frmacos no crebro depende mais do transporte
transcelular que do paracelular entre as clulas. As caractersticas
exclusivas das clulas gliais pericapilares tambm contribuem para
a barreira hematenceflica. No plexo coride. h uma barreira he-
matoliqurica semelhante, exceto que so as clulas epiteliais que
esto unidas por junes de ocluso, em vez de clulas endoteliais.
Como resultado, a lipossolubilidade de substncias no-ionizadas e
no-ligadas do frmaco um determinante importante de sua recap-
tao pelo crebro; quanto mais lipoflicas forem, maior a probabi-
lidade de atravessar a barreira hematenceflica. Tal circunstncia
costuma ser utilizada na concepo de frmacos para alterar a dis-
tribuio cerebral; por exemplo, os anti-histamnicos no-sedativos
alcanam concentraes cerebrais muito menores do que os outros
agentes dessa classe. Um nmero crescente de evidncias tambm
indica que os frmacos podem penetrar no SNC atravs de transpor-
tadores especficos de recaptao normalmente envolvidos no trans-
porte de nutrientes e compostos endgenos do sangue para o crebro
e o LCR. Recentemente, foi descoberto que outro fator funcional
importante na barreira hematenceflica tambm envolve transporta-
dores de membrana que, no caso, so carreadores de efluxo presen-
tes nas clulas do endotlio capilar cerebral. A glicoprotena P o
mais importante desses fatores e atua tanto no permitindo que o
frmaco no sofra translocao atravs das clulas endoteliais como
exportando qualquer frmaco que penetre na barreira por outros
meios. Esse transporte pode ser a razo de o crebro e outros tecidos
nos quais a glicoprotena P expressa de modo semelhante (p. ex.,
testculos) constiturem santurios farmacolgicos nos quais as
concentraes de frmacos so aqum do necessrio para se obter o
efeito desejado, mesmo com nveis sricos adequados. E o que
aparentemente ocorre com os inibidores da protease do HIV (Kim
et a i , 1998) e tambm com a loperamida um opiceo potente de
ao sistmica que no exerce quaisquer efeitos centrais caracters-
ticos de outros opiceos (ver Cap. 23). Os transportadores de efluxo
que secretam ativamente substncias do LCR para o sangue tambm
esto presentes no plexo coride. Independentemente de um frma-
co ser retirado do LCR por transportadores especficos ou sofrer
difuso retrgrada para o sangue, os frmacos tambm saem do
SNC ao longo do volume do fluxo de LCR atravs das vilosidades
aracnides. Em geral, a funo da barreira hematenceflica bem
preservada; no entanto, a inflamao menngea e enceflica aumen-
ta a permeabilidade local. Tambm h a possibilidade de a barreira
hematenceflica ser modulada de modo propcio a melhorar o trata-
mento de infeces ou tumores cerebrais. At hoje, no entanto, tal
abordagem ainda no teve sua utilidade clnica comprovada.
T r a n s f e r n c i a p l a c e n t r i a de f rma cos . A transferncia po-
tencial de frmacos atravs da placenta importante, j que os
frmacos podem causar anormalidades congnitas. Administrados
logo antes do parto, tambm podem ter efeitos adversos no recm-
nascido. A lipossolubilidade, a extenso da ligao plasmtica e o
grau de ionizao dos cidos e bases fracos so determinantes gerais
importantes, como discutido anteriormente. O plasma do feto
1 FARMAC0CINT1CA 9
ligeiramente mais cido que o da me (pH 7,0-7,2 versus 7,4), de
modo que ocorre seqestro inico das substncias bsicas. Como no
crebro, a glicoprotena P est presente na placenta e funciona como
um transportador de exportao para limitar a exposio fetal a
substncias potencialmente txicas. Mas a concepo de que a pla-
centa seja uma barreira intransponvel aos frmacos no exata.
Uma viso mais apropriada a de que at certo ponto o feto menos
exposto a fundamentalmente todos os frmacos tomados pela me.
EXCREO DE FRMACOS
Os frmacos so eliminados do corpo inalterados pelo processo
de excreo ou convertidos em metablitos. Os rgos excretores,
com exceo do pulmo, eliminam os compostos polares de modo
mais eficiente que as substncias altamente lipossolveis. Desse
modo, os frmacos lipossolveis no so eliminados rapidamente
at serem metabolizados em compostos mais polares.
O rim o rgo mais importante para a excreo de frmacos e
seus metablitos. As substncias excretadas nas fezes so principal-
mente frmacos no-absorvidos, ingeridos por via oral ou metab-
litos excretados na bile ou secretados diretamente para o trato intes-
tinal e, subs eq e n t em en t e , no reab s o r v i d o s . A e xcr eo de
frmacos no leite materno importante, no pelas quantidades eli-
minadas, mas porque os frmacos excretados so fontes potenciais
de efeitos farmacolgicos indesejados no lactente. A excreo pul-
monar importante principalmente para a eliminao de gases anes-
tsicos e vapores (ver Caps. 13, 14 e 16); eventualmente, pequenas
quantidades de outros frmacos ou metablitos so excretados por
essa via.
Excreo renal. A excreo de frmacos e metablitos na urina
envolve trs processos: filtrao glomerular, secreo tubular ativa
e reabsoro tubular passiva. As alteraes gerais da funo renal
geralmente alteram os trs processos de modo semelhante. A funo
renal baixa comparada ao tamanho corporal nos recm-nascidos,
mas amadurece rapidamente nos primeiros meses aps o nascimen-
to. Durante a idade adulta h um lento declnio da funo renal,
cerca de 1% por ano, de modo que nos idosos geralmente h um
grau importante de comprometimento.
A quantidade de frmaco que entra na luz do tbulo atravs da
filtrao depende da taxa de filtrao glomerular e da extenso de
ligao plasmtica do frmaco; apenas os frmacos livres so filtra-
dos. No tbulo renal proximal, a secreo tubular ativa, mediada por
carreadores, tambm pode acrescentar frmacos ao lquido tubular.
Os transportadores como a glicoprotena P e a protena tipo 2 asso-
ciada a multirresistncia (MRP2) localizados na membrana apical
com borda em escova so amplamente responsveis pela secreo
de nions anfipticos e metablitos conjugados (como glicuron-
deos, sulfatos e produtos da glutationa), respectivamente. Sistemas
de transporte semelhantes, porm mais seletivos, para frmacos ca-
tinicos orgnicos (FCO) esto envolvidos na secreo de bases
orgnicas. Os transportadores de membrana, principalmente locali-
zados no tbulo renal distai, tambm so responsveis por qualquer
reabsoro ativa de frmacos da luz tubular de volta para a circula-
o sistmica. No entanto, a maior parte dessa reabsoro ocorre por
difuso no-ionizada.
Nos tbulos proximal e distai, as formas no-ionizadas de cidos
e bases fracos sofrem reabsoro passiva. O gradiente de concentra-
o para a difuso retrgrada criado pela reabsoro de gua com
Na+ e outros ons inorgnicos. Como as clulas tubulares so menos
permeveis s formas ionizadas dos eletrlitos fracos, a reabsoro
passiva dessas substncias depende do pH. Quando a urina tubular
se torna mais alcalina, os cidos fracos so excretados mais rapida-
mente e em maior proporo, principalmente por serem mais ioni-
zados e a reabsoro passiva estar diminuda. Quando a urina tubu-
lar se torna mais cida, a excreo de cidos fracos reduzida. A
alcalinizao e a acidificao da urina tm efeitos contrrios na
excreo de bases fracas. No tratamento da intoxicao farmacol-
gica, a excreo de alguns frmacos pode ser apressada por uma
alcalinizao ou acidificao adequada da urina. Se a alterao do
pH urinrio leva ou no a uma alterao significativa da eliminao
de frmacos depende da amplitude e da persistncia da alterao do
pH, bem como da contribuio da reabsoro passiva dependente
do pH para a eliminao total do frmaco. O efeito maior para os
cidos e bases fracos com valores de pKa na faixa do pH urinrio
(5-8). No entanto, a alcalinizao da urina pode resultar em um
aumento de 4 a 6 vezes na excreo de um cido relativamente forte,
como o salicilato, quando o pH urinrio alterado de 6,4 para 8,0.
A frao de substncia no-ionizada diminuiria de 1% para 0,04%.
Excreo biliar e fecal. Sistemas de transporte anlogos aos do
rim tambm esto presentes na membrana canalicular do hepatcito
e secretam ativamente frmacos e metablitos para a bile. A glico-
protena P transporta uma pletora de frmacos anfipticos, liposso-
lveis, enquanto a MRP2 est envolvida principalmente na secreo
de metablitos conjugados dos frmacos (conjugados de glutationa,
glicurondeos e alguns sulfatos). A MRP2 tambm est envolvida
na excreo de compostos endgenos, com a sndrome de Dubin-
Johnson sendo causada pela ausncia gentica desse transportador.
A secreo biliar ativa de ctions orgnicos tambm envolve trans-
portadores. Por fim, os frmacos e metablitos presentes na bile so
liberados no trato intestinal durante o processo digestivo. Como
transportadores secretores como a glicoprotena P tambm so ex-
pressos na membrana apical dos entercitos, pode ocorrer secreo
direta de frmacos e metablitos da circulao sistmica para a luz
intestinal. Subseqentemente, os frmacos e os metablitos podem
ser reabsorvidos de volta para o corpo a partir do intestino que, no
caso dos metablitos conjugados como os glicurondeos, pode re-
querer sua hidrlise enzimtica pela flora do intestino. Essa recicla-
gem enteroeptica, se extensa, pode prolongar significativamente a
presena de um frmaco e seus efeitos no corpo antes de sua elimi-
nao por outras vias.
Outras vias de excreo. A excreo de frmacos atravs de suor, saliva
e lgrimas quantitativamente sem importncia. A eliminao atravs dessas
vias depende principalmente da difuso das formas no-ionizadas, liposso-
lveis dos frmacos atravs das clulas epiteliais das glndulas e depende do
pH. Os frmacos excretados na saliva penetram na boca, onde costumam ser
deglutidos. A concentrao de alguns frmacos na saliva equivale do
plasma. A saliva pode ento ser um lquido biolgico til para determinar a
concentrao de frmacos quando difcil ou inconveniente obter amostras
de sangue. Os mesmos princpios se aplicam excreo de frmacos no leite
materno. Como o leite mais cido que o plasma, os compostos bsicos
podem estar ligeiramente concentrados nesse lquido e a concentrao de
compostos cidos no leite menor do que no plasma. Os no-eletrlitos,
como o etanol e a uria, penetram rapidamente no leite materno, atingindo a
mesma concentrao que no plasma, independentemente do pH do leite.
Embora a excreo para os cabelos e a pele tambm seja quantitativamente
sem importncia, mtodos sensveis de deteco de frmacos nesses tecidos
tm importncia jurdica.
METABOLISMO DOS FRMACOS
As caractersticas lipoflicas dos frmacos que promovem sua
passagem atravs das membranas biolgicas e acesso subseqente a
seu local de ao dificultam sua excreo do corpo. A excreo
renal de frmacos inalterados desempenha um papel apenas modes-
to na eliminao geral da maioria dos agentes teraputicos, j que
os compostos lipoflicos filtrados atravs do glomrulo so ampla-
mente reabsorvidos de volta para a circulao sistmica durante a
passagem atravs dos tbulos renais. O metabolismo de frmacos e
outros xenobiticos em metablitos mais hidroflicos portanto
fundamental para a eliminao desses compostos do corpo e o tr-
10 Seo 1 PRINCPIOS GERAIS
mino de sua atividade biolgica. Em geral, as reaes de biotrans-
formao geram metablitos mais polares, inativos, que so rapida-
mente excretados do corpo. No entanto, em alguns casos, so gera-
dos metablitos com atividade biolgica potente ou propriedades
txicas. Muitas das reaes de biotransformao metablica levan-
do a metablitos inativos de frmacos tambm geram metablitos
biologicamente ativos de compostos endgenos. A discusso a se-
guir se concentra na biotransformao dos frmacos, mas geral-
mente aplicvel ao metabolismo de todos os xenobiticos, assim
como ao de diversos compostos endgenos, incluindo esterides,
vitaminas e cidos graxos.
Metabolismo de fase I e II. As reaes de biotransformao dos
frmacos so classificadas em reaes funcionais de fase I ou rea-
es biossintticas (conjugao) de fase II. As reaes de fase I
introduzem ou expem um grupo funcional no frmaco parental. As
reaes de fase I geralmente levam perda da atividade farmacol-
gica, embora haja exemplos de manuteno ou aumento da ativida-
de. Em raros casos, o metabolismo est associado alterao da
atividade farmacolgica. Os pr-frmacos so compostos farmaco-
logicamente inativos, projetados para maximizar a quantidade da
espcie ativa que alcana o local de ao. Os pr-frmacos inativos
so rapidamente convertidos em metablitos biologicamente ativos,
freqentemente pela hidrlise de uma ligao ster ou amida. Quan-
do no so rapidamente excretados na urina, os produtos das reaes
de biotransformao de fase I podem reagir com compostos end-
genos formando um conjugado altamente hidrossolvel.
As reaes de conjugao de fase II levam formao de uma
ligao covalente entre um grupo funcional no frmaco parental ou
metablito de fase I com cido glicurnico, sulfato, glutationa, ami-
nocidos ou acetatos endgenos. Tais conjugados altamente polares
em geral so inativos e excretados rapidamente na urina ou nas
fezes. Um exemplo de um conjugado ativo o metablito 6-glicu-
rondio da morfina, um analgsico mais potente que o frmaco do
qual se origina.
Local de biotransformao. A converso metablica dos frma-
cos geralmente de natureza enzimtica. Os sistemas enzimticos
envolvidos na biotransformao dos frmacos esto localizados no
fgado, embora qualquer tecido examinado tenha alguma atividade
metablica. Outros rgos com capacidade metablica importante
so o trato digestivo, os rins e os pulmes. Aps a administrao
no-parenteral de um frmaco, uma parte significativa da dose pode
ser metabolicamente inativada no epitlio intestinal ou no fgado
antes de alcanar a circulao sistmica. Esse metabolismo de pri-
meira passagem limita de modo importante a disponibilidade oral de
frmacos altamente metabolizados. No interior de determinada clu-
la, a maior parte da atividade do metabolismo dos frmacos se en-
contra no retculo endoplasmtico e no citosol, embora tambm pos-
sam ocorrer biotransformaes nas mitocndrias, no invlucro
nuclear e na membrana plasmtica. Com a homogeneizao e a cen-
trifugao diferencial dos tecidos, o retculo endoplasmtico se que-
bra e os fragmentos da membrana formam microvesculas, denomi-
nadas microssomos. As enzimas que metabolizam as substncias no
retculo endoplasmtico costumam ser, portanto, classificadas como
enzimas microssmicas. Os sistemas enzimticos envolvidos nas
reaes de fase I se localizam primariamente no retculo endoplas-
mtico, enquanto os sistemas enzimticos de conjugao de fase II
esto principalmente no citosol. Muitas vezes, os frmacos biotrans-
formados por reaes de fase I no retculo endoplasmtico so con-
jugados nesse mesmo local ou no citosol da mesma clula.
Sistema do citocromo P450 nionoxigenase. As enzimas do citocromo
P450 so uma superfamlia de protenas heme-tiolato amplamente distribu-
das atravs de todos os reinos vivos. As enzimas esto envolvidas no meta-
bolismo de uma variedade de compostos quimicamente diferentes, endge-
nos e exgenos, incluindo frmacos, substncias ambientais e outros
xenobiticos. Geralmente funcionam como um terminal oxidase em uma
cadeia de transferncia de eltrons com mltiplos componentes que introduz
um nico tomo de oxignio molecular ao substrato, com o outro tomo
sendo incorporado na gua. Nos microssomos, os eltrons so fornecidos dc
NADPH via a redutase do citocromo P450, que est estreitamente associada
ao citocromo P450 na membrana lipdica do retculo endoplasmtico liso. O
citocromo P450 catalisa muitas reaes, inclusive a hidroxilao aromtica
e de cadeia lateral; dealquilao N, O e 5; /V-oxidao; /V-hidroxilao;
sulfoxidao; desaminao; desalogenao e dessulfurao. Os detalhes e
exemplos do metabolismo mediado pelo citocromo P450 so mostrados no
Quadro 1.2. Vrias reaes de reduo tambm so catalisadas por essas
enzimas, geralmente em condies de baixa tenso de oxignio.
Das aproximadamente 1.000 enzimas conhecidas atualmente do citocro-
mo P450, cerca de 50 tm atividade funcional nos seres humanos, sendo
categorizadas em 17 famlias e muitas subfamlias segundo as semelhanas
entre as seqncias de aminocidos das protenas previstas; a sigla CYP
utilizada para sua identificao. As seqncias iguais em mais de 40%
pertencem mesma famlia, identificada por um algarismo arbico; no
interior de uma famlia, as seqncias iguais em mais de 55% esto na
mesma subfamflia, identificada por uma letra; e as diferentes isoformas
isoladas na subfamlia so identificadas por um algarismo arbico. Cerca de
8 a 10 isoformas nas famlias CYP1, CYP2 e CYP3 esto primariamente
envolvidas na maior parte das reaes metablicas de todos os frmacos nos
seres humanos; os membros das outras famlias so importantes para a
biossntese e a degradao de esterides, cidos graxos, vitaminas e outros
compostos endgenos. Cada isoforma isolada de CYP parece ter especifici-
dade caracterstica para um substrato com base nas manifestaes estruturais
do substrato; no entanto, muitas vezes h uma superposio considervel.
Como resultado, duas ou mais isoformas CYP e outras enzimas que metabo-
lizam frmacos freqentemente esto envolvidas no metabolismo geral de
um frmaco, levando formao de muitos metablitos primrios e secun-
drios. As diversas isoformas tambm possuem perfis caractersticos de
inibio e induo, como descrito adiante. Em acrscimo, o metabolismo
catalisado pela CYP muitas vezes regional e estereosseletivo; a ltima
caracterstica pode ser importante se o frmaco administrado for um racema-
to e os enantimeros tiverem atividade farmacolgica diferente.
As contribuies relativas das vrias isoformas CYP no metabolismo
dos frmacos esto ilustradas na Fig. 1.3. A CYP3A4 e a CYP3A5, que so
isoformas muito semelhantes, juntas esto envolvidas no metabolismo de
cerca de 50% dos frmacos; alm disso, a CYP3A expressa no epitlio
intestinal e no rim. Atualmente se reconhece que o metabolismo pela CYP3A
durante a absoro pelos entercitos intestinais um fator importante, junto
com o metabolismo heptico de primeira passagem, na pouca biodisponibi-
iidade oral de muitos frmacos. Isoformas da famlia CYP2C e da subfamlia
CYP2D6 tambm esto envolvidas em grande escala no metabolismo dos
frmacos. Embora isoformas como a CYP 1A 1/2, CYP2A6, CYP2BI e
CYP2E1 no estejam grandemente envolvidas no metabolismo de medica-
mentos, elas, no entanto, catalisam a ativao de muitos agentes ambientais
pr-cancergenos at sua forma cancergena final. Conseqentemente, so
consideradas importantes na sensibilidade a vrias neoplasias, como o cncer
de pulmo associado ao tabagismo.
Outras enzimas oxidativas como as desidrogenases e as monoxigenases
contendo flavina tambm so capazes de catalisar o metabolismo de deter-
minados frmacos, mas em geral tm pouca importncia no conjunto.
Enzimas hidrolticas. As reaes das principais enzimas hidrolticas
esto ilustradas no Quadro 1.2. Foram identificadas muitas esterases e ami-
dases inespecficas no retculo endoplasmtico do fgado, do intestino e de
outros tecidos humanos. Os grupos lcool e amina expostos aps a hidrlise
dos steres e amidas so substratos adequados para as reaes de conjugao.
A epxido-hidrolase microssmica encontrada no retculo endoplasmtico
de fundamentalmente todos os tecidos, estando muito perto das enzimas do
citocromo P450. A epxido-hidrolase geralmente considerada uma enzima
de detoxificao, hidrolisando xidos arene (xidos derivados de compostos
aromticos, ou seja, com estruturas semelhantes a do anel benznico) alta-
mente reativos gerados atravs das reaes de oxidao do citocromo P450
em metablitos transdiidrodio! inativos hidrossolveis. As enzimas protease
e peptidase so amplamente distribudas em muitos tecidos, e esto envolvi-
das na biotransformao de frmacos polipeptdios. A passagem desses
frmacos atravs das membranas biolgicas exige a inibio dessas enzimas
ou o desenvolvimento de anlogos estveis.
I FA RM A COCINTICA 11
Quadro 1.2 Principais reaes envolvidas no metabolismo dos frmacos
REAO EXEMPLOS
1. REAES OXIDATIVAS
/V-desalqu ilao
O-desalquilao
Hidroxilao aliftica
Hiroxilao aromtica
/v-oxidao
S-oxidao
RNHCH3
ROCH3
RCH2 CH3
R
RNH5
NH
R2
R 1
r n h 2 + c h 2o
ROH + CH20
OH
I
RCHCH3
RNHOH
Ri
\
NOH
S = 0
Imipramina, diazepam, codena, eritromicina, morfina, tamoxifeno,
teofilina, cafena
Codena, indometacina, dextrometorfano
Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, meprobamato, ciclosporina,
midazolam
Fenitona, fenobarbital, propanolol, fenilbutazona, etinilestradiol,
anfetamina, varfarina
Clorfeniramina, dapsona, meperidina
Quinidina, paracetamol
Cimetidina, clorpromazina, tioridazina, omeprazol
Desam inao OH O
I II
RCHCH3 >RCCH3 > R CCH3 + NH2
NH, NHp
II. REAES DE HIDRLISE
R1 COR2 ^ R 1COOH + R2OH
O
II
r 1 c n r 2 - ^ - r 1c o o h + r 2 n h 2
III. REAES DE CONJUGAO
Glicuronidao
COOH
O R
Sulfatao
OH I ~\
OH UDP
UDP-cido glicurnico
ROH
+
Acetilao
3'-fosfadcnosina-
5-fosfossulfato (PAPS)
O
II
c
O
II
R O S OH
II
O
+
3-fosfadenosina-
5'-fosfato
O
II
c
X + RNH2 - > + CoA-SH
CoAS CH3 RNH Ona
acetil-coenzima A
Diazepam, anfetamina
Procana, cido acetilsaliclico, clofibrato, meperidina,
enalapril, cocana
Lidocana. procainamida. indometacina
Paracetamol, morfina, oxazepam,
lorazepam
Paracetamol, esterides, metildopa
Sulfonamidas, isoniazida, dapsona, clonazepam
Reaes de conjugao. Tanto a forma ativada de um composto end-
geno como uma enzima transferase apropriada so necessrias para a forma-
o de um metablito conjugado. No caso da glicuronidao a mais
importante reao de conjugao (Fig. 1.3) as difosfato de uridina glicu-
ronosiltransferases (UGT) catalisam a transferncia de cido glicurnico
para alcois aromticos e alifticos, cidos carboxlicos, aminas e grupos
sulfidrila livres de compostos tanto exgenos como endgenos para formar
glicurondeos , N e 5, respectivamente. A glicuronidao tambm impor-
tante na eliminao de esterides endgenos, bilirrubina, cidos biliares e
vitaminas lipossolveis. A maior solubilidade na gua de um glicurondeo
conjugado promove sua eliminao na urina ou na bile. Diferente da maior
parte das reaes de fase II, que ocorrem no citosol, as UGT so enzimas
microssmicas, localizao que facilita o acesso direto de metablitos de
fase I formados no mesmo local. Alm de no fgado, as UGT tambm so
encontradas no epitlio intestinal, nos rins e na pele. Foram identificadas
cerca de 15 UGT humanas e, com base na semelhana entre os aminocidos
12 Seo I PRINCPIOS GERAIS
Fase I Fase II
CYP1B1 -
CYP2A6*
CYP2B6
CYP1A1/2
Outras
CYP2C19
Esterases
CYP2D6
CYP2E1
do epxido
CYP3A4/5
DPYD*
TPMT*
Outras
UGT*
Fig. 1.3 Proporo de frmacos metabolizados pelas principais enzimas das fases I e II.
O tamanho relativo de cada fatia do grfico indica o percentual estimado do metabolismo de fase I {figura
esquerda) ou de fase II {figura direita) para o qual cada enzima contribui para o metabolismo de frmacos
com base na literatura. As enzimas que possuem variaes funcionais allicas esto indicadas por um asterisco.
Em muitos casos, h mais de uma enzima envolvida no metabolismo de determinado frmaco: CYP, citocromo
P450; DPYD, diidropirimidina desidrogenase; GST, glutationa S-transferases; NAT, JV-acetiltransferases; ST,
sulfotransferases; TPMT, tiopurina metiltransferase; UGT, UDP-glicuronosiltransferases.
(> 50% de identidade), foram classificadas duas famlias principais. Os
membros da famlia UGT1A humana so todos codificados por um comple-
xo de genes e as isoformas isoladas so produzidas pela juno alternativa de
12 promotores/xon 1 com xons 2-5 comuns para a produo de vrias
protenas diferentes. Ao contrrio, a UGT2 contm apenas trs subfamlias:
2A, 2B e 2C. Embora parea que cada UGT tenha especificidades caracters-
ticas para determinado substrato, h considervel superposio, de modo que
vrias isoformas podem ser responsveis pela formao de um determinado
metablito glicurondeo. A sulfatao citoslica tambm uma reao de
conjugao importante que envolve uma transferncia cataltica pelas sulfo-
transferases (ST) de enxofre inorgnico a partir de 3'-fosfadenosina-5'-fos-
fossulfato para o grupo hidroxila dos fenis e alcois alifticos. Portanto, os
frmacos e os metablitos primrios com um grupo hidroxila freqentemen-
te formam metablitos glicurondio e sulfato. Duas /V-acetiltransferases
(NAT1 e NAT2) esto envolvidas na acetilao de aminas, hidrazinas e
sulfonamidas. Ao contrrio da maioria dos conjugados de frmacos, os
metablitos acetilados muitas vezes so menos hidrossolveis que o frmaco
parental, o que pode causar cristalria, a menos que uma alta laxa de fluxo
urinrio seja mantida.
Fatores que alteram o metabolismo dos frmacos. A marca
do metabolismo dos frmacos uma grande variabilidade interindi-
vidual que freqentemente leva a acentuadas diferenas na extenso
do metabolismo e, conseqentemente, na taxa da eliminao do
frmaco e outras caractersticas de seu perfil de tempo de concen-
trao plasmtica. Tal variabilidade a principal razo pela qual os
pacientes diferem em suas respostas a uma dose padronizada e deve
ser considerada ao se estabelecer a posologia ideal para um deter-
minado paciente. Uma associao de fatores genticos, ambientais
e mrbidos altera o metabolismo dos frmacos, com a contribuio
relativa de cada um dependendo do frmaco em questo.
Variao gentica. Os avanos na biologia molecular mostra-
ram que a diversidade gentica a regra, e no a exceo, para todas
as protenas, incluindo as enzimas que catalisam as reaes metab-
licas aos frmacos. Em um nmero crescente dessas enzimas, foram
identificadas variaes allicas com atividades catalticas diferentes
da forma selvagem. As diferenas envolvem diversos mecanismos
moleculares que acarretam perda completa da atividade, reduo da
capacidade cataltica ou, no caso de duplicao do gene, aumento
da atividade. Alm do mais, geralmente esses traos so herdados
de modo recessivo autossmico mendeliano e, se forem suficiente-
mente prevalentes, resultam em subpopulaes com diferentes ca-
pacidades de metabolizao de frmacos, i. e., polimorfismo gen-
tico. Alm disso, a freqncia de determinadas variaes allicas
muitas vezes varia segundo a ascendncia racial do indivduo.
possvel obter o fentipo ou gentipo de uma pessoa para determi-
nada variao gentica e provvel que essa classificao se torne
cada vez mais til para a individualizao do tratamento farmacol-
gico, especialmente no caso de frmacos com baixo ndice terapu-
tico. Evidncias crescentes tambm sugerem que a sensibilidade
individual para doenas associadas a agentes qumicos ambientais,
como o cncer, pode refletir a variao gentica das enzimas que
metabolizam os frmacos.
Vrios polimorfismos genticos esto presentes em muitas enzimas do
sistema do citocromo P450, levando a uma capacidade de metabolizao de
frmacos alterada. O mais bem caracterizado dentre estes est associado
CYP2D6. Foram identificados cerca de 70 polimorfismos isolados de nu-
cleoldeos (SNP) e outras variaes genticas de importncia funcional no
gene da CYP2D6, muitos dos quais resultam em uma enzima inativa, en-
quanto outros reduzem a atividade cataltica; tambm ocorre duplicao dos
genes. Como resultado, existem quatro subpopulaes fenotpicas de meta-
bolizadores: baixa (PM), intermediria (IM), extensa (EM) e ultra-rpida
(UM). Algumas das variaes so relativamente raras, enquanto outras so
mais comuns e, o que importante, sua freqncia varia segundo a herana
racial. Por exemplo, 5%-10% dos caucasianos de ascendncia europia so
PM, enquanto a freqncia deste fentipo homozigtico em indivduos ori-
ginrios do Sudeste Asitico de apenas cerca de 1%-2%. Mais de 65 dos
frmacos comumente utilizados so metabolizados pela CYP2D6, incluindo
antidepressivos tricclicos, neurolpticos, inibidores seletivos da recaptao
da serotonina, alguns antiarrtmicos, antagonistas P-adrenrgicos e certos
opiceos. A importncia clnica do polimorfismo da CYP2D6 principal-
mente a maior probabilidade de reaes adversas entre os PM quando a via
metablica alterada for um componente principal na eliminao geral do
frmaco. Nos UM, as posologias habituais tambm podem ser ineficazes, ou
no caso de formao de metablitos ativos, por exemplo, a formao de
morfina catalisada pela CYP2D6 a partir da codena, pode ocorrer uma
resposta exacerbada. Os inibidores do CYP2D6, como a quinidina e os
inibidores seletivos da recaptao da serotonina, podem converter um EM
genotpico em um PM fenotpico, fenmeno denominado fenocpia, que
constitui um importante aspecto das interaes medicamentosas com essa
isoforma da CYP em particular.
A CYP2C9 catalisa o metabolismo de alguns dos 16 frmacos comu-
mente utilizados, como varfarina e fenitona, ambos com ndices teraputi-
cos baixos. Duas das variaes allicas mais comuns da CYP2C9 reduziram
acentuadamente a atividade cataltica (5%-12%) comparadas com a enzima
do tipo selvagem. Conseqentemente, os pacientes hetero ou homozigticos
para os alelos mutantes precisam de uma dose de anticoagulante mais baixa
de varfarina, especialmente os do ltimo grupo, que os indivduos homozi-
1 FARMAC0CINT1CA 13
gticos, do tipo selvagem. Iniciar o tratamento com varfarina tambm mais
difcil e h aumento do risco de sangramentos. De modo semelhante, altas
concentraes plasmticas de fenitona e efeitos adversos associados ocor-
rem nos pacientes com variaes nos alelos da CYP2C9. Tambm ocorre
polimorfismo gentico com a CYP2C19, no qual foram identificadas 8
variaes allicas que resultam em uma protena cataliticamente inativa.
Cerca de 3% dos caucasianos tm fentipo PM, enquanto a freqncia
muito mais alta entre aqueles do Sudeste Asitico, 13%-23%. Os inibidores
da bomba de prtons como o omeprazol e o lansoprazol esto entre os 18
frmacos metabolizados de modo importante pela CYP2C19, em uma exten-
so determinada pela gentica. A eficcia da dose recomendada de 20 mg de
omeprazol associado a amoxicilina para a erradicao do Helicobacterpylori
acentuadamente reduzida nos pacientes homozigticos para o gentipo do
tipo selvagem, comparados com a taxa de 100% de cura entre os PM homo-
zigticos, refletindo as diferenas do efeito do frmaco na secreo de cido
gstrico. Embora a atividade da CYP3A mostre uma variabilidade interindi-
vidual acentuada ( > 1 0 vezes), no foram observados polimorfismos funcio-
nais importantes na regio que codifica o gene; portanto provvel que
fatores reguladores desconhecidos determinem primariamente essa variabi-
lidade. A variabilidade gentica tambm est presente na diidropirimidina
desidrogenase (DPYD), a enzima-chave do metabolismo do 5-fluorouracil.
Conseqentemente, h um risco acentuado de desenvolvimento de toxicida-
de grave induzida por frmacos em l%-3% dos pacientes com cncer trata-
dos com esse antimetablito, que reduziu substancialmente a atividade da
DPYD, em comparao com a populao geral.
Um polimorfismo em uma enzima de metabolismo farmacolgico de
conjugao, especialmente na NAT2, foi um dos primeiros observados como
tendo base gentica h cerca de 50 anos. Esta isoforma est envolvida no
metabolismo de cerca de 16 frmacos comuns, incluindo isoniazida, procai-
namida, dapsona, hidralazina e cafena. Foram identificadas cerca de 15
variaes allicas, algumas das quais sem efeitos funcionais, mas outras
associadas a reduo ou ausncia de atividade cataltica. H uma heteroge-
neidade considervel na freqncia destes alelos na populao mundial, de
modo que a freqncia do fentipo de acetilao lenta de aproximadamente
50% nos norte-americanos brancos e negros, 60%-70% nos europeus do
norte, mas apenas 5%-10% entre os oriundos do Sudeste Asitico. Especula-
se que o fentipo de acetilao possa estar associado a doenas induzidas por
fatores ambientais, como no cncer de bexiga e colorretal; no entanto, ainda
no h evidncias incontestveis disponveis. De modo semelhante, a varia-
bilidade gentica da atividade cataltica das glutationa 5-transferases pode
estar relacionada com uma sensibilidade individual a essas doenas. A tio-
purina metiltransferase (TPMT) tem uma importncia fundamental no meta-
bolismo da 6 -mercaptopurina, o metablito ativo da azatioprina. Como re-
sultado, os homozigticos para os alelos que codificam TPMT inativa
(0,3%-1 % da populao), apresentam de modo previsvel pancitopenia grave
se receberem doses padronizadas de azatioprina; tais pacientes podem tipi-
camente ser tratados com 10%-15% da dose habitual.
Determinantes ambientais. A atividade da maioria das enzimas
que metabolizam os frmacos pode ser modulada pela exposio a
certos compostos exgenos. Em alguns casos, pode tratar-se de um
frmaco que, se administrado concomitantemente com um segundo
agente, leva interao entre os frmacos. Alm disso, os micronu-
trientes da dieta e outros fatores ambientais podem fazer modulao
positiva ou negativa das enzimas, denominadas induo e inibio,
respectivamente. Acredita-se que tal modulao tenha uma contri-
buio fundamental para a variao interindividual no metabolismo
de muitos frmacos.
Inibio do metabolismo dos frmacos. Uma conseqncia da inibio
das enzimas que metabolizam os frmacos o aumento da concentrao
plasmtica do frmaco parental e a reduo dos metablitos, efeitos farma-
colgicos exagerados c prolongados, alm de aumento da probabilidade de
toxicidade farmacolgica, alteraes que ocorrem rapidamente e fundamen-
talmente sem aviso, sendo mais crticas para os frmacos extensamente
metabolizados e com baixo ndice teraputico. O conhecimento das isofor-
mas do citocromo P450 que catalisam as principais vias do metabolismo dos
frmacos fornece uma base para a previso e a compreenso da inibio,
especialmente no que diz respeito s interaes medicamentosas. Isso ocorre
porque muitos inibidores so mais seletivos para algumas isoformas que para
outras. Freqentemente a inibio ocorre pela competio entre dois ou mais
substratos pelo mesmo local ativo na enzima, cuja extenso depende das
concentraes relativas dos substratos e de suas afinidades pela enzima. No
entanto, em certos casos, a enzima pode sofrer inativao irreversvel; por
exemplo, o substrato ou um metablito forma um complexo adstrito com o
ferro-heme do citocromo P450 (cimetidina, cetoconazol) ou o grupo heme
pode ser destrudo (noretindrona, etinilestradiol). Um mecanismo comum de
inibio de algumas enzimas de fase II a depleo dos co-fatores necess-
rios.
A inibio do mecanismo catalisado pela CYP3A comum e importante.
Devido ao alto nvel de expresso da CYP3A no epitlio intestinal e ao fato
de a ingesto oral ser a via mais comum de penetrao de frmacos e agentes
ambientais no corpo, a inibio da atividade da isoforma nesse local muitas
vezes particularmente acarreta conseqncias, mesmo se sua atividade no
fgado estiver inalterada. Isso ocorre devido ao grande aumento potencial da
biodisponibilidade associado reduo do metabolismo de primeira passa-
gem para frmacos que de modo geral exibem esse efeito em uma extenso
importante. Os antifngicos como o cetoconazol e o itraconazol, os inibido-
res da protease do HIV (especialmente o ritonavir), os macroldeos como a
eritromicina e a claritromicina, mas no a azitromicina, todos so potentes
inibidores da CYP3A. Determinados bloqueadores do canal de clcio como
o diltiazm, a nicardipina e o verapamil, tambm inibem a CYP3A, assim
como um componente do suco de toranja. Muitos inibidores da CYP3A
tambm reduzem a funo da glicoprotena P, de modo que as interaes
medicamentosas podem envolver um mecanismo duplo. At a distribuio
de frmacos que no so significativamente metabolizados, porm so elimi-
nados por transporte mediado pela glicoprotena P, tambm pode ser alterada
por um inibidor da CYP3A. Por exemplo, o comprometimento da excreo
de digoxina pela quinidina e por um grande nmero de outros frmacos sem
relao causado pela inibio da glicoprotena P. Para a CYP2D6, a
quinidina e os inibidores seletivos da recapiao da serotonina so inibidores
potentes que podem produzir fenocpia. Em contrapartida, outros frmacos
so inibidores mais gerais do metabolismo catalisado pelo citocromo P450.
Por exemplo, a amiodarona, a cimetidina (mas no a ranitidina), a paroxetina
e a fluoxetina reduzem a atividade metablica de vrias isoformas da CYP.
As enzimas metablicas da fase I, exceto as do citocromo P450, tambm
podem ser inibidas pela administrao de frmacos, como exemplificado
pelo efeito potente do cido valprico na epxido-hidrolase microssmica, e
pela inibio da xantina-oxidase pelo alopurinol, que pode resultar em toxi-
cidade potencialmente fatal para pacientes recebendo 6 -mercaptopurina con-
comitantemente.
Induo do metabolismo dos frmacos. A modulao positiva da ativi-
dade de metabolizao de frmacos geralmente ocorre pelo aumento da
transcrio gentica aps exposio prolongada a um agente indutor, embora
a estabilizao pela CYP2E1 da protena contra a degradao seja o principal
mecanismo. Como resultado, as conseqncias da induo levam um tempo
considervel para aparecer totalmente, c f inibio do metabolismo. Alm do
mais, as conseqncias da induo so aumento da taxa de metabolismo,
aumento do metabolismo oral de primeira passagem e reduo da biodispo-
nibilidade, bem como diminuio correspondente da concentrao plasmti-
ca do frmaco, todos fatores que reduzem a exposio do frmaco. Em
contraste, no caso dos frmacos metabolizados em metablitos ativos ou
reativos, a induo pode estar associada ao aumento dos efeitos ou da
toxicidade do frmaco, respectivamente. Em alguns casos, um frmaco pode
induzir tanto o metabolismo de outros compostos como seu prprio metabo-
lismo; essa auto-induo ocorre com o anticonvulsivante carbamazepina.
Em muitos casos envolvendo induo, a dose do frmaco alterado tem de ser
aumentada para manter o efeito teraputico. particularmente o caso quando
a induo extensa aps a administrao de um indutor altamente eficaz; na
realidade, as mulheres so orientadas a utilizar uma alternativa aos contra-
ceptivos orais para a contracepo durante o tratamento com rifampicina
porque sua eficcia no pode ser garantida. O risco teraputico associado
induo metablica mais critico quando a administrao do agente indutor
interrompida enquanto se mantm a mesma dose do frmaco que estava
sendo administrado. Nesse caso, medida que o efeito indutor desaparece,
as concentraes plasmticas do segundo frmaco iro aumentar, a menos
que haja reduo da dose, com um aumento no potencial de efeitos adversos.
Os indutores geralmente so seletivos para certas subfamlias e isofor-
mas do CYP. mas ao mesmo tempo vrias outras enzimas podem sofrer
simultaneamente modulao positiva por um mecanismo molecular comum.
14 Seo I PRINCPIOS GERAIS
Por exemplo, os hidrocarbonetos policclicos aromticos derivados de po-
luentes ambientais, fumaa de cigarro e carnes defumadas produzem uma
induo acentuada da famlia de enzimas CYP1A tanto no fgado como em
outros locais do corpo, envolvendo a ativao do receptor aril-hidrocarbone-
to (AhR) no citosol, que interage com outra protena reguladora, a AhR
translocadora nuclear (Arnt); o complexo funciona como um fator de trans-
crio para fazer a modulao positiva da expresso da CYP1 A. Alm disso,
a expresso de enzimas de fase II como UGT, GST e NAD(P)H: quinona
oxidorredutase aumenta simultaneamente. Um tipo semelhante de mecanis-
mo receptor envolvendo o receptor X do pregnano (PXR) est envolvido na
induo da CYP3A por uma ampla gama de agentes qumicos diferentes,
incluindo frmacos como rifampicina e rifabutina, barbitricos e outros
anticonvulsivantes, alguns glicocorticides e at mesmo medicamentos al-
ternativos como a erva-de-So Joo. Os ltimos frmacos tambm podem
alterar outras isoformas da CYP; por exemplo, a rifampicina e a carbamaze-
pina induzem a CYP1A2, a CYP2C9 e a CYP2C19. O uso crnico de lcool
tambm leva induo enzimtica, especialmente da CYP2E1; entre os
alcolatras, o risco de efeitos adversos hepatotxicos do paracetamol mais
alto devido formao do metablito reativo iV-acetil-/?-benzoquinoneimina
mediada pela CYP2E1.
Fatores mrbidos. Como o fgado o principal local de enzimas meta-
bolizadoras de frmacos, a disfuno desse rgo nos pacientes com hepati-
te, doena heptica por lcool, cirrose biliar, esteatose heptica e hepatocar-
cinomas pode levar potencialmente ao comprometimento do metabolismo
dos frmacos. Em geral, a gravidade da leso heptica determina a extenso
da reduo do metabolismo; infelizmente, os exames de funo heptica de
rotina tm pouco valor para essa avaliao. Alm do mais, mesmo nos casos
de cirrose grave, a extenso do comprometimento de apenas aproximada-
mente 30%-50% da atividade dos pacientes sem doena heptica. No entan-
to, a biodisponibilidade oral dos frmacos que sofrem intenso metabolismo
heptico de primeira passagem pode estar duas a quatro vezes aumentada na
doena heptica, o que, junto com a presena prolongada dos frmacos 1 1 0
corpo, aumenta o risco de exacerbao das respostas farmacolgicas e dos
efeitos adversos. Parece que as isoformas do citocromo P450 so mais
alteradas pela doena heptica que as enzimas que catalisam as reaes de
fase II como as glicuronosiltransferases.
A insuficincia cardaca grave e o choque podem levar tanto diminui-
o da perluso heptica como ao comprometimento metablico. O melhor
exemplo disso a reduo em quase duas vezes do metabolismo da lidocana
na insuficincia cardaca, tambm acompanhada por uma alterao na distri-
buio de amplitude semelhante. Como resultado, a dose de ataque e a de
manuteno de lidocana utilizadas para tratar arritmias cardacas em tais
pacientes so substancialmente diferentes daquelas utilizadas nos pacientes
sem essa afeco.
Idade e sexo. As isoformas funcionais do citocromo P450 e, em menor
grau, as enzimas do metabolismo de fase II aparecem cedo no desenvolvi-
mento fetal, porm seus nveis, mesmo ao nascimento, so menores do que
os encontrados no perodo ps-natal. Tanto as enzimas de fase I como as de
fase II comeam a amadurecer gradativamente aps as primeiras 2-4 sema-
nas aps o parto, embora o padro de desenvolvimento seja varivel para as
diferentes enzimas. Desse modo, os recm-nascidos e os lactentes so capa-
zes de metabolizar os frmacos com relativa eficcia, mas geralmente em
uma taxa mais lenta que os adultos. Uma exceo a isso o comprometimen-
to da glicuronidao da bilirrubina ao nascimento, que contribui para a
hiperbilirrubinemia dos recm-nascidos. A maturidade completa parece
ocorrer na segunda dcada de vida, com um lento declnio subseqente
associado ao envelhecimento. Infelizmente, poucas generalizaes so pos-
sveis diante da extenso da importncia clnica dessas alteraes relaciona-
das com a idade em cada paciente. Isso particularmente verdadeiro para os
pacientes idosos que, devido a vrias doenas, podem tomar um grande
nmero de frmacos, muitos dos quais podem produzir interaes medica-
mentosas. Alm disso, 0 aumento da sensibilidade dos rgos-alvo e o
comprometimento dos mecanismos de controle fisiolgico complicam ainda
mais o uso de frmacos na populao de idosos. As enzimas do metabolismo
de fase I parecem ser mais alteradas que aquelas que catalisam as reaes de
fase II. No entanto, as alteraes muitas vezes so modestas com relao a
outras causas de variao interindividual metablica. Em contrapartida, no
caso dos frmacos que apresentam um grande efeito de primeira passagem,
at mesmo uma pequena reduo da capacidade metablica pode aumentar
significativamente a biodisponibilidade oral. O uso de frmacos nos idosos,
portanto, geralmente exige redues moderadas na posologia e ateno para
a possibilidade de exacerbao das respostas farmacodinmicas.
Muitos exemplos indicam que o tratamento farmacolgico e/ou a respos-
ta a certos frmacos possam ser diferentes entre homens e mulheres. Tam-
bm foram observadas diferenas relacionadas com o sexo na atividade do
metabolismo de frmacos, especialmente o catalisado pela CYP3A. No
entanto, tais diferenas so pequenas e desprezveis diante de outros fatores
envolvidos na variao interindividual do metabolismo. Uma exceo a essa
generalizao a gestao, em que ocorre induo de certas enzimas do
metabolismo dos frmacos no segundo e no terceiro trimestres. Como resul-
tado, a posologia pode ter de ser aumentada durante esse perodo e voltar a
seus nveis anteriores aps o parto. Isso particularmente importante no
tratamento de pacientes com convulses utilizando fenitona durante a ges-
tao. Muitos contraceptivos orais tambm so inibidores potentes e irrever-
sveis das isoformas da CYP atravs de um mecanismo de inativao suicida.
FARMACOCINTICA CLNICA
Urna hiptese fundamenta] da farmacocintica clnica que
existe uma relao entre os efeitos farmacolgicos de um frmaco e
uma concentrao alcanvel do frmaco (p. ex., no sangue ou plas-
ma). Tal hiptese foi documentada para muitos frmacos, embora
para alguns frmacos no tenha sido observada qualquer relao
clara ou simples entre o efeito farmacolgico e a concentrao plas-
mtica. Na maioria dos casos, como representado na Fig. 1.1, a
concentrao de um frmaco na circulao sistmica estar relacio-
nada com a concentrao do frmaco em seus locais de ao. O
efeito farmacolgico resultante pode ser o efeito clnico desejado,
um efeito txico ou, em alguns casos, um efeito no relacionado
com a eficcia teraputica ou com a toxicidade. A farmacocintica
clnica tenta fornecer tanto uma relao quantitativa entre a dose e
o efeito como uma e strutura para inte r pr eta r as dosagens das
concentraes de frmacos nos lquidos biolgicos. A importncia
da farmacocintica no atendimento ao paciente se baseia na melhora
da eficcia teraputica que pode ser obtida pela aplicao de seus
princpios ao escolher e modificar a posologia.
As diversas variveis fisiolgicas e fisiopatolgicas que deter-
minam o ajuste da dose para cada paciente freqentemente o fazem
em funo da modificao de parmetros farmacocinticos. Os qua-
tro parmetros mais importantes so: a depurao, a medida da
eficcia do corpo na eliminao do frmaco; o volume de distribui-
o, a medida do aparente espao do corpo disponvel para conter o
frmaco; a meia-vida de eliminao, a medida da taxa de remoo
do frmaco do corpo; e a biodisponibilidade, a frao de frmaco
absorvido tal e qual na circulao sistmica. De menor importncia
so as taxas de disponibilidade e distribuio do agente.
D e p u r a o
A depurao o conceito mais importante que precisa ser con-
siderado quando se planeja um esquema racional para a administra-
o prolongada de frmacos. O mdico costuma querer manter
concentraes estveis de frmaco em uma janela teraputica asso-
ciada eficcia teraputica e a uma toxicidade mnima. Admitindo-
se uma biodisponibilidade total, a estabilidade ser alcanada quan-
do a taxa de eliminao do frmaco for igual taxa de administrao
do frmaco:
Velocidade da dose = CL !Css (1.1)
onde CL a depurao da circulao sistmica e Css a concentra-
o estvel do frmaco. Desse modo, se a concentrao estvel
desejada do frmaco no plasma ou sangue for conhecida, a taxa de
depurao do frmaco pelo paciente ir ditar a taxa na qual o frma-
co deve ser administrado.
O conceito de depurao extremamente til na farmacocinti-
ca clnica, devido ao seu valor para um determinado frmaco ser
constante na faixa de concentraes encontradas na clnica. Isso
I FARMACOCINTICA 15
verdade porque os sistemas para a eliminao de frmacos, como as
enzimas de metabolizao e os transportadores, de modo geral no
esto saturados e, portanto, a taxa absoluta de eliminao do frma-
co fundamentalmente uma funo linear de sua concentrao plas-
mtica. Uma afirmao idntica a de que a eliminao da maioria
dos frmacos segue uma cintica de primeira ordem uma f ra o
constante do frmaco no corpo eliminada por unidade de tempo.
Se os mecanismos de eliminao de determinado frmaco ficarem
saturados, a cintica se aproxima da ordem zero uma quantidade
constante do frmaco eliminada por unidade de tempo. Nesse
caso, a depurao ir variar segundo a concentrao do frmaco,
freqentemente de acordo com a seguinte equao:
CL - vm/{Km + O
( 1.2)
onde K, representa a concentrao na qual alcanada metade da
taxa mxima de eliminao (em unidades de massa/volume) e vm
igual taxa mxima de eliminao (em unidades de massa/tempo).
Essa equao anloga equao de Michaelis-Menten para a
cintica enzimtica. O planejamento da posologia para esses frma-
cos mais complexo que quando a eliminao de primeira ordem
e a depurao independe da concentrao do frmaco (ver adiante).
Os princpios de depurao do frmaco so semelhantes queles
da fisiologia renal, onde, por exemplo, a depurao da creatinina
definida como a taxa de eliminao da creatinina na urina relativa
sua concentrao plasmtica. No nvel mais simples, a depurao de
um frmaco sua taxa de eliminao por todas as vias reguladas
pela concentrao do frmaco, C, em algum lquido corporal:
CL = taxa de eliminao/C (1.3)
desse modo, quando a depurao constante, a taxa de eliminao
do frmaco diretamente proporcional concentrao do mesmo.
importante observar que a depurao no indica quanto do frma-
co est sendo removido mas, em vez disso, o volume do lquido
biolgico, como sangue ou plasma, do qual o frmaco ter de ser
completamente removido para ser eliminado. A depurao expres-
sa em volume por unidade de tempo. A depurao geralmente ainda
definida como depurao sangunea (CL/,), depurao plasmtica
(CLp) ou depurao baseada na concentrao de frmaco livre
( CLU), dependendo da concentrao medida (Q* Cp ou Cu).
A depurao atravs de diversos rgos de eliminao comple-
mentar. A eliminao dos frmacos pode ocorrer como resultado de
processos renais, hepticos ou em outros rgos. A diviso da taxa
de eliminao por cada rgo pela concentrao de frmaco (p. ex.,
concentrao plasmtica) ir demonstrar a depurao respectiva
pelo rgo em questo. Ao serem somadas, essas depuraes sepa-
radas representaro a depurao sistmica:
CLrenaf + CLhepticu + CLoutras CL (1.4)
outras vias de eliminao poderiam incluir a da saliva ou a do suor,
a secreo no trato intestinal e o metabolismo em outros locais.
A depurao sistmica pode ser determinada em estado de equilbrio
utilizando a Equao (1.1). Para uma dose nica de um frmaco com biodis-
ponibilidade total e cintica de eliminao de primeira ordem, a depurao
sistmica pode ser determinada pelo equilbrio de massa e a integrao da
Equao ( 1.3) no tempo.
CL = Dose/A UC (1.5)
onde a AUC a rea total sob a curva descrevendo a concentrao de frmaco
na circulao sistmica em funo do tempo (de zero ao infinito).
Exemplos. No Apndice II, a depurao plasmtica da cefalexina
descrita como 4,3 m. min' 1 !kg-1, com 90% do frmaco excretado inaltera-
dos na urina. Para um homem de 70 kg, a depurao do plasma seria de
300 m/min, com a depurao renal respondendo por 90% dessa eliminao.
Em outras palavras, o rim capaz de excretar cefalexina em uma taxa tal que
completamente removida (depurada) de aproximadamente 270 m de plas-
ma por minuto. Como se costuma admitir que a depurao permanece cons-
tante em um paciente estvel, a taxa de eliminao de cefalexina ir depender
da concentrao do frmaco no plasma [Equao (1.3)]. O propranolol
depurado do sangue em uma taxa de 16 rnt min- 1 - kg- 1 (ou 1 . 1 2 0 m/min
em um homem de 70 kg), quase exclusivamente pelo fgado. Assim, o fgado
capaz de remover a quantidade de frmaco contida em 1 . 1 2 0 m(. de sangue
por minuto. Embora o fgado seja o principal rgo de eliminao, a depura-
o plasmtica de alguns frmacos excede a taxa de fluxo plasmtico (e
sanguneo) para esse rgo. Muitas vezes isso ocorre porque a distribuio
do frmaco rapidamente para os eritrcitos e a taxa de frmaco liberado para
o rgo de eliminao so consideravelmente maiores do que a esperada pela
dosagem de sua concentrao plasmtica. A relao entre a depurao plas-
mtica e sangunea em estado de equilbrio dada por:
CLp Ci,
cLb =c : = 1+H
Crbc
(1.6)
portanto, a depurao do sangue pode ser estimada pela diviso da depurao
plasmtica pelo ndice de concentrao do frmaco do sangue para o plasma,
obtido pelo conhecimento hematcrito (H = 0,45) e pelo ndice entre os
eritrcitos e o plasma. Na maioria dos casos, a depurao do sangue ser
menor do que o fluxo sanguneo no fgado (1,5 /min) ou, se tambm houver
excreo renal, que a soma dos fluxos dos dois rgos de eliminao. Por
exemplo, a depurao plasmtica do tacrolimo, cerca de 2 /min, duas
vezes maior do que a taxa do fluxo sanguneo heptico, excedendo at o fluxo
sanguneo do rgo, apesar do fato de o fgado ser o local predominante do
extenso metabolismo desse frmaco. No entanto, aps levar em considerao
a extensa distribuio do tacrolimo para os eritrcitos, sua depurao do
sangue de apenas cerca de 63 m<?/min. na verdade um frmaco de depura-
o lenta em vez de rpida, como poderia ser interpretado pelo valor da
depurao plasmtica. Algumas vezes, no entanto, a depurao do sangue
pelo metabolismo ultrapassa o fluxo sanguneo heptico, o que indica um
metabolismo extra-heptico. No caso do esmolol (11,9 Urcnn), o valor de
depurao sangunea maior do que o dbito cardaco, porque o frmaco
metabolizado de modo eficaz pelas esterases presentes nos eritrcitos.
Outra definio de depurao til para a compreenso dos efeitos das
variveis patolgicas e fisiolgicas na eliminao dos frmacos, particular-
mente no que diz respeito a um determinado rgo. A taxa de apresentao
do frmaco para o rgo o produto do fluxo sanguneo (Q) e da concentra-
o arterial do frmaco (Ca ), e a taxa de sada do frmaco do rgo o
produto do fluxo sanguneo e da concentrao venosa do frmaco (Cy). A
diferena entre estas taxas em estado de equilbrio a taxa de eliminao do
frmaco:
Taxa de eliminao = Q !Ca - Q - Cy
= Q(Ca - Cy)
(1.7)
A diviso da Equao (1.7) pela concentrao de frmaco penetrando no
rgo de eliminao, CA, resulta na expresso da depurao do frmaco pelo
rgo em questo:
CL(jrg(lo Q
Ca - Cy
CA
= Q E (1.8)
A expresso (Ca - Cy)/CA na Equao (1.8 ) pode ser referida como a taxa de
extrao do frmaco (E).
Depurao heptica. Os conceitos desenvolvidos na Equao
( 1 .8 ) tm implicaes importantes para os frmacos eliminados pelo
fgado. Considerar um frmaco removido de modo eficaz por pro-
cessos hepticos metabolismo e/ou excreo do frmaco na bile.
Nesse caso, a concentrao de frmaco no sangue que deixa o fgado
ser baixa, a taxa de extrao ser prxima da unidade e a depurao
do frmaco do sangue ser limitada pelo fluxo sanguneo heptico.
Os frmacos depurados com eficincia pelo fgado (p. ex., frmacos
16 Seo l PRINCPIOS GERAIS
no Apndice II com depurao sistmica maior que 6 m^ min-1
kg-1, como diltiazm, imipramina, lidocana, morfina e propranolol)
tm sua taxa de eliminao restrita, no pelos processos intra-hep-
ticos, mas pela taxa na qual podem ser transportados pelo sangue
para o fgado.
Tambm foram consideradas outras complexidades. Por exemplo, as
equaes apresentadas anteriormente no levam em conta a ligao do fr-
maco aos componentes do sangue e dos tecidos, nem permitem uma estima-
tiva da capacidade intrnseca do fgado de eliminar o frmaco sem as limita-
es impostas pelo fluxo sanguneo, denominada depurao intrnseca. Em
termos bioqumicos e em condies de primeira ordem, a depurao intrn-
seca a medida da taxa dos parmetros cinticos de Michaelis-Menten para
os processos de eliminao, i. e., vm/Km. Foram propostas extenses das
relaes da Equao (1.8) para incluir expresses de ligao protica e
depurao intrnseca por meio de vrios modelos de eliminao heptica (ver
Morgan e Smallwood, 1990). Todos esses modelos indicam que, quando a
capacidade do rgo de eliminao de metabolizar o frmaco grande em
comparao taxa de apresentao do frmaco, a depurao ser prxima do
fluxo sanguneo do rgo. Pelo contrrio, quando a capacidade metablica
for pequena com relao taxa de apresentao do frmaco, a depurao ser
proporcional frao de frmaco livre no sangue e depurao intrnseca do
frmaco. A avaliao desses conceitos permite a compreenso de muitos
resultados experimentais possivelmente intrigantes. Por exemplo, a induo
enzimtica ou a doena heptica podem alterar a taxa de metabolismo do
frmaco em um sistema isolado de enzimas hepticas microssmicas, porm
no alterar a depurao no organismo como um todo. Para um frmaco com
alta taxa de extrao, a depurao limitada pelo fluxo sanguneo, e as
alteraes na depurao intrnseca por induo enzimtica ou doena hep-
tica devem ter pouco efeito. Do mesmo modo, para os frmacos com altas
taxas de extrao, as alteraes na ligao protica devidas a doena ou
interaes por ligao competitiva devem ter pouco efeito na depurao. Em
contraste, mudanas na depurao intrnseca e na ligao protica afetaro a
depurao de frmacos com baixa depurao intrnseca e em conseqncia,
taxa de extrao, mas alteraes no fluxo sanguneo teriam pouco efeito
(Wilkinson e Shand, 1975).
Depurao renal. A depurao renal de um frmaco leva ao seu
aparecimento como tal na urina; as alteraes nas propriedades
farmacocinticas dos frmacos por doena renal tambm podem ser
explicadas em termos de conceitos de depurao. No entanto, as
complicaes relacionadas com filtrao, secreo ativa e reabsor-
o devem ser consideradas. A taxa de filtrao de um frmaco
depende do volume de lquido filtrado no glomrulo e da concen-
trao de frmaco livre no plasma, j que o frmaco ligado s
protenas no filtrado. A taxa de secreo de um frmaco pelo rim
ir depender da depurao intrnseca do frmaco pelos transporta-
dores envolvidos na secreo ativa conforme alterado pela ligao
do frmaco s protenas plasmticas, pelo grau de saturao desses
transportadores e pela taxa de liberao do frmaco no local da
secreo. Alm disso, os processos envolvidos na reabsoro do
frmaco a partir do lquido tubular devem ser considerados. As
influncias das alteraes em ligao protica, fluxo sanguneo e a
quantidade de nfrons funcionais so anlogos aos exemplos dados
anteriormente para a eliminao heptica.
Distribuio
Volume de distribuio. O volume o segundo parmetro
fundamental til ao considerar os processos de distribuio dos
frmacos. O volume de distribuio (V) relaciona a quantidade de
frmaco no corpo com a concentrao de frmaco (C) no sangue ou
plasma, dependendo do lquido dosado. Esse volume no se refere
necessariamente a um volume fisiolgico identificvel, porm me-
ramente ao volume lquido que seria necessrio para conter todo o
frmaco no corpo na mesma concentrao que no sangue ou plasma:
V = quantidade de frmaco no corpo/C (1.9)
O volume de distribuio de um frmaco, portanto, reflete a extenso em
que ele est presente nos tecidos extravasculares. O volume plasmtico tpico
de um homem de 70 kg de 3 , o volume sanguneo de cerca de 5,5 o
volume de lquido extracelular fora o plasma de 1 2 f. e o volume de gua
corporal total de aproximadamente 42 L No entanto, muitos frmacos
apresentam volumes de distribuio muito acima desses valores. Por exem-
plo, se houver 500 p.g de digoxina no corpo de uma pessoa de 70 kg, seria
observada uma concentrao plasmtica de aproximadamente 0,75 ng/m.
Ao dividir a quantidade de frmaco no corpo pela concentrao plasmtica,
se obtm um volume de distribuio para a digoxina de cerca de 650 , ou
um valor quase 1 0 vezes maior do que o volume corporal total de um homem
de 70 kg. Na verdade, a digoxina se distribui preferencialmente para o tecido
muscular e adiposo, e para seus receptores especficos, deixando uma quan-
tidade muito pequena de frmaco no plasma. Para os frmacos extensamente
ligados s protenas plasmticas, mas que no se ligam aos componentes
teciduais, o volume de distribuio ir se aproximar do volume plasmtico.
Em contrapartida, certos frmacos tm grandes volumes de distribuio,
embora a maior parte do frmaco na circulao esteja ligada albumina,
porque esses frmacos tambm so seqestrados em outros locais.
O volume de distribuio pode variar amplamente, dependendo
dos graus relativos de ligao s protenas plasmticas e teciduais,
do coeficiente de partio lipdica do frmaco etc. Como se poderia
esperar, o volume de distribuio de determinado frmaco pode ser
diferente em funo da idade, do sexo, da compleio fsica do
paciente e da presena de doena.
Diversos termos de volume so comumente utilizados para des-
crever a distribuio do frmaco, tendo sido derivados de vrias
maneiras. O volume de distribuio definido na Equao (1.9) con-
sidera o corpo como um nico compartimento homogneo. Neste
modelo de compartimento nico, toda a administrao de frmacos
ocorre diretamente no compartimento central e sua distribuio
instantnea atravs do volume (VO. A depurao do frmaco desse
compartimento ocorre de modo de primeira ordem, como definido
na Equao (1.3); quer dizer, a quantidade de frmaco eliminada por
unidade de tempo depende da quantidade (concentrao) do frma-
co no compartimento corporal. A Fig. 1.44 e a Equao (1.10)
descrevem a reduo da concentrao plasmtica com o tempo para
um frmaco introduzido nesse compartimento.
C = (dose/V) !exp(-kt) (1-10)
onde k a taxa constante de eliminao refletindo a frao do
frmaco removida do compartimento por unidade de tempo. Essa
taxa constante inversamente proporcional meia-vida do frmaco
(k = 0,693/fi/2).
O modelo ideal de compartimento nico discutido anteriormen-
te no descreve toda a evoluo temporal da concentrao plasm-
tica. Ou seja, certos reservatrios teciduais podem ser diferenciados
do compartimento central e a concentrao de frmaco parece dimi-
nuir de um modo que pode ser descrito por mltiplos termos expo-
nenciais (ver Fig. 1.4,8). Todavia, o modelo de compartimento ni-
co suficiente para ser aplicado maioria de situaes clnicas para
a maior parte dos frmacos.
Taxa de distribuio dos frmacos. A queda multiexponencial observa-
da para um frmaco eliminado do corpo pela cintica de primeira ordem
resulta das diferenas nas taxas de estabilizao do frmaco nos tecidos. A
taxa de estabilizao depende do ndice de perfuso da razo de perfuso do
tecido com relao distribuio do frmaco no tecido. Em muitos casos,
grupos de tecidos com razes semelhantes de perfuso/distribuio se esta-
bilizam todos fundamentalmente na mesma taxa, de modo que s se observa
uma fase de distribuio aparente (queda rpida inicial da concentrao,
como na Fig. 1.45). como se o frmaco iniciasse em um volume central,
consistindo em reservatrios plasmlicos e teciduais nos quais o frmaco se
estabiliza rapidamente e se distribui em um volume final, ponto em que as
concentraes plasmticas diminuem de um modo linear em log com uma
taxa constante de k (ver Fig. 1.46).
1 FARMACOCINTICA
17
Se o padro ou a razo do fluxo sanguneo para vrios tecidos se alterar
em uma pessoa ou for diferente entre as pessoas, as taxas de distribuio
tecidual do frmaco tambm iro se alterar. No entanto, as alteraes no
fluxo sanguneo tambm podem fazer com que alguns tecidos originalmente
do volume central se estabilizem suficientemente mais lentamente de
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TEMPO (h)
TEMPO (h)
Fig. 1.4 Curvas de concentrao plasmtica/tempo aps a administrao
intravenosa de um frmaco (500 mg) em um homem de 70 kg.
A. Neste exemplo, as concentraes do frmaco so dosadas no plasma 2 h
aps a administrao da dose. O grfico em semilogaritmo da concentrao
plasmtica versus tempo parece indicar que o frmaco eliminado de um
nico compartimento por um processo de primeira ordem [Equao (1.10)],
com uma meia-vida de 4 h (k = 0,693//i/2= 0,173 h_l). O volume de distribui-
o (V) pode ser determinado pelo valor de Cp obtido por extrapolao para
t = 0 (C = 16 lag/m). O volume de distribuio [Equao (1.9)] para o
modelo de um compartimento de 31,3 i ou 0,45 <?/kg ( V= dose/C^). A
depurao desse frmaco de 90 m//min; para o modelo de um compartimen-
to, CL = kV. B. A amostra antes de 2 h indica que, na verdade, o frmaco segue
uma cintica multiexponencial. A meia-vida de distribuio terminal de 4 h,
a depurao de 84 m/min [Equao (1.5)], Vrea de 29 [Equao (1.11)],
e V de 26,8 t. O volume de distribuio inicial ou central do frmaco (Vj
= dose/C^) de 16,1 L O exemplo escolhido indica que a cintica multicom-
partimental pode passar despercebida quando a amostra precoce negligen-
ciada. Nesse caso em particular, h um erro de apenas 10% na estimativa de
depurao quando as caractersticas multicompartimentais so ignoradas. A
cintica multicompartimental de muitos frmacos pode ser observada durante
perodos significativos de tempo e a falha em considerar a fase de distribuio
pode levar a erros importantes das estimativas de depurao e da previso da
posologia apropriada. Do mesmo modo, a diferena entre o volume de distri-
buio central e outros termos que refletem uma distribuio mais ampla
importante para a deciso da estratgia da dose de ataque.
modo que s aparecem no volume final. Isso significa que os volumes
centrais parecero variar uos estados patolgicos que provocam aVvcrao do
fluxo sanguneo regional. Aps uma dose intravenosa em aplicao rpida,
as concentraes plasmticas do frmaco podem ser mais altas nos indiv-
duos com m perfuso (p. ex., choque) que seriam caso a perfuso fosse
melhor. Essas altas concentraes sistmicas podem, por sua vez, levar a
maiores concentraes (e maior efeito) em tecidos como o crebro e o
corao, cuja perfuso geralmente alta no foi reduzida pela alterao hemo-
dinmica. Desse modo, o efeito de um frmaco em diversos locais de ao
pode ser varivel, dependendo da perfuso desses locais.
Termos de volume de multicompartimentos. Dois termos diferentes
foram utilizados para descrever o volume de distribuio de frmacos que
sofrem reduo multiexponencial. O primeiro, denominado Va-re, calcula-
do como a razo de depurao com relao taxa de diminuio da concen-
trao durante a fase (final) de eliminao da concentrao logartmica
versus a curva temporal:
CL dose
Vrea = = '
k - AUC
( 1. 11)
A avaliao por esse parmetro direta e o termo do volume pode ser
determinado aps a administrao de uma nica dose de frmaco por via
intravenosa ou oral (na qual a dose deve ser corrigida quanto biodisponibi-
lidade). No entanto, outro volume de distribuio de multicompartimento
pode ser mais til, especialmente quando os efeitos dos estado patolgico na
farmacocintica devem ser determinados. O volume de distribuio em
estado de equilbrio ( V) representa o volume no qual um frmaco pareceria
estar distribudo durante o estado de equilbrio se o frmaco existisse em
todo o volume na mesma concentrao que a encontrada no lquido dosado
(plasma ou sangue). Aps uma dose intravenosa, a avaliao de Vss mais
complicada que a Equao (1.11), mas factvel (Benet e Galeazzi, 1979).
mais difcil estimar Vss aps uma dose oral. Embora a Vreaseyd um parme-
tro conveniente e facilmente calculado, varia quando a taxa constante de
eliminao do frmaco se altera, mesmo quando no houve alteraes no
espao de distribuio. Isso ocorre porque a taxa de reduo da concentrao
termina" do frmaco no sangue ou plasma depende no apenas da depurao,
mas tambm das taxas de distribuio do frmaco entre os volumes central
e final. A Vss no sofre tal desvantagem. Ao utilizar a farmacocintica para
tomar decises sobre a posologia, as diferenas entre V^reat geralmente
no so importantes. Apesar disso, ambas esto descritas no quadro de dados
farmacocinticos no Apndice II, dependendo da disponibilidade na literatu-
ra publicada.
Meia-vida
A meia-vida (t 1/2) o tempo necessrio para as concentraes
plasmticas ou a quantidade de frmaco no corpo serem reduzidas
em 50%. No caso mais simples, o modelo de compartimento nico
(Fig. 1.4A), a meia-vida pode ser rapidamente determinada e utili-
zada para tomar decises sobre a posologia. No entanto, como indi-
cado na Fig. 1.48, as concentraes plasmticas do frmaco muitas
vezes seguem um padro de declnio multiexponencial; pode-se
ento calcular dois ou mais termos de meia-vida.
Antigamente, a meia-vida que costumava ser registrada correspondia
fase de eliminao de log linear terminal. No entanto, medida que se
alcanou maior sensibilidade nas anlises, as menores concentraes dosa-
das pareceram representar meias-vidas terminais cada vez mais longas. Por
exemplo, observada uma meia-vida terminal de 53 h para a gentamicina
(versus um valor de 2-3 h com maior relevncia clnica apresentado no
Apndice II) e o ciclo biliar provavelmente responsvel pelo valor terminal
de 120 h da indometacina (comparado com a meia-vida de 2,4 h listada no
Apndice II). A relevncia dessa meia-vida em particular pode ser definida
em termos da frao de depurao e do volume de distribuio relacionados
com cada meia-vida, e se as concentraes plasmticas ou quantidades de
frmaco no corpo esto mais bem relacionadas com as medidas de resposta.
Os valores nicos de meia-vida dados para cada frmaco no Apndice II
foram escolhidos por representarem a meia-vida de maior relevncia clnica.
Estudos iniciais das propriedades farmacocinticas dos frma-
cos nas doenas foram comprometidos por confiar na meia-vida
18 Seo I PRINCPIOS GERAIS
como a nica medida das alteraes da distribuio de frmacos.
Observa-se atualmente que a meia-vida um parmetro derivado
que se altera em funo tanto da depurao como do volume de
distribuio. Uma relao aproximada til entre a meia-vida com
relevncia clnica, a depurao e o volume de distribuio em estado
de equilbrio dada por:
t m = 0,693 VSS/CL ( 1. 12)
A depurao a medida da capacidade corporal de eliminar um
frmaco; portanto, medida que a depurao diminui, devido a um
processo patolgico, por exemplo, seria esperado que a meia-vida
aumentasse. No entanto, essa relao recproca s vlida quando
a doena no altera o volume de distribuio. Por exemplo, a meia-
vida do diazepam aumenta com a idade; no entanto, no a sua
depurao que se altera em funo da idade, mas o volume de
distribuio (Klotz et al., 1975). De modo semelhante, as alteraes
na ligao protica do frmaco podem alterar sua depurao, assim
como seu volume de distribuio, levando a alteraes imprevis-
veis da meia-vida em funo da doena. A meia-vida da tolbutami-
da, por exemplo, diminui nos pacientes com hepatite virai aguda,
exatamente o oposto do que se poderia esperar. A doena altera a
ligao protica do frmaco tanto no plasma como nos tecidos, no
provocando alteraes no volume de distribuio, porm aumentan-
do a depurao, porque h maiores quantidades presentes de frma-
co livre (Williams et a i , 1977).
Embora possa ser um mau indicador da eliminao de frmacos,
a meia-vida fornece uma boa indicao do tempo necessrio para
alcanar o estado de equilbrio aps o incio ou a alterao de um
esquema posolgico (i. e., quatro meias-vidas para obter aproxima-
damente 94% de um novo estado de equilbrio), o tempo de remoo
de um frmaco do corpo e meios de avaliar o intervalo adequado
entre as doses (ver adiante).
Estado de equilbrio. A Equao (1.1) indica que um estado de
equilbrio da concentrao acaba sendo alcanado quando um frma-
co administrado em uma taxa constante. Nesse ponto, a eliminao
do frmaco (o produto da depurao e da concentrao; Equao
[ 1.3]) ser igual sua taxa de disponibilidade. Este conceito tambm
se estende s doses intermitentes (p. ex., 250 mg de frmaco a cada
8 h). Durante cada intervalo de dose a concentrao de frmaco
aumenta e diminui. Em estado de equilbrio, todo o ciclo se repete de
modo idntico em cada intervalo. A Equao (1.1) tambm aplic-
vel para as doses intermitentes, mas agora descreve a concentrao
mdia de frmaco (CS) durante um intervalo de doses. A posologia
em estado de equilbrio est ilustrada na Fig. 1.5.
Extenso e taxa de biodisponibilidade
Biodisponibilidade. importante diferenciar entre a taxa e a
extenso da absoro do frmaco e a quantidade de frmaco que
finalmente alcana a circulao sistmica, como discutido anterior-
mente. A quantidade de frmaco que alcana a circulao sistmica
depende no apenas da dose administrada, mas tambm da frao
da dose, F, que absorvida e escapa de qualquer eliminao de
primeira passagem. Esta frao muitas vezes denominada biodis-
ponibilidade. As razes para a absoro incompleta j foram discu-
tidas. Da mesma forma, como observado anteriormente, se o frma-
co for metabolizado no epitlio intestinal ou no fgado, ou excretado
na bile, parte do frmaco ativo absorvido do trato digestivo ser
eliminada antes de poder alcanar a circulao geral e ser distribu-
da para seus locais de ao.
Conhecendo-se a taxa de extrao (EH) de um frmaco atravs do fgado [ver
Equao (1.8)], possvel prever a disponibilidade oral mxima (Fmc^ , admi-
tindo-se que a eliminao heptica ocorra aps os processos de primeira ordem:
Assim, se a depurao heptica do frmaco for grande com relao ao
fluxo sanguneo heptico, a extenso da disponibilidade ser pequena quan-
do o frmaco for administrado por via oral (p. ex., lidocana). Essa reduo
da disponibilidade existe em funo do local fisiolgico no qual ocorre a
absoro, com nenhuma modificao de dose melhorando a disponibilidade
em condies de cintica linear. A absoro incompleta e/ou o metabolismo
intestinal aps uma dose oral iro, na prtica, reduzir esse valor mximo de
F previsto.
Quando os frmacos so administrados por uma via sujeita a
perda por primeira passagem, as equaes apresentadas anterior-
mente contendo os termos dose ou velocidade da dose [Equaes
(1.1), (1.5), (1.10) e (1.11)] tambm tm de incluir o termo biodis-
ponibilidade F, de modo que a dose ou velocidade da dose dispon-
vel sejam utilizadas. Por exemplo, a Equao (1.1) modificada
para:
F velocidade da dose = CL !C? (1.14)
Taxa de absoro. Embora a taxa de absoro do frmaco no
influencie de um modo geral a mdia da concentrao de equilbrio
no plasma, pode influenciar a terapia farmacolgica. Se um frmaco
for rapidamente absorvido (p. ex., a dose administrada em infuso
intravenosa rpida) e tiver uin volume central pequeno, a concen-
trao de frmaco ser inicialmente alta. A seguir diminuir me-
dida que o frmaco seja distribudo para seu volume final (maior)
(ver Fig. 1AB). Se o mesmo frmaco for distribudo mais lentamen-
te (p. ex., por infuso lenta), ser distribudo medida que for
administrado, as concentraes mximas sero mais baixas e iro
2 -,
O
><
O
<
cc
I-
z
LU
o
2
O
o
1 -
Estado de equilbrio
Obtido aps aproximadamente quatro meios-tempos
Tempo at o estado de equilbrio independente da
dose [utilizada]
\
J
/ Concentraes em estado de equilbrio
/ Proporcionais a dose/intervalos de doses
Proporcionais a F/CL
Flutuaes
Proporcionais ao intervalo de doses/meio-tempo
Prejudicadas pela absoro lenta
----------1------------1------------1------------1----------- 1------
1
F/iix 1 F][ 1 (C^A/ric/heptic) (1.13)
TEMPO (mltiplos do meio-tempo de eliminao)
Fig. 1.5 Relaes farmacocinticas fundamentais para a administrao
repetida de frmacos.
A linha cinza o padro de acmulo de frmaco durante a administrao
repetida de um frmaco em intervalos iguais ao seu meio-tempo de elimina-
o, quando a absoro 1 0 vezes mais rpida que a eliminao. A medida
que a taxa de absoro aumenta, a concentrao mxima se aproxima de 2 e a
mnima se aproxima de 1 durante o estado de equilbrio. A linha contnua
representa o padro durante a administrao de uma dose equivalente por
infuso intravenosa contnua. As curvas se baseiam no modelo de um compar-
timento.
Concentrao mdia (C) quando o estado de equilbrio alcanado
durante a administrao intermitente de frmacos:
_ F !dose
C = ----------
CL !T
onde F = biodisponibilidade fracionria da dose cT= intervalo entre as doses
(tempo). Pela substituio da taxa de infuso por F dose/T, a frmula
equivalente Equao (1.1) e fornece a concentrao mantida em estado de
equilbrio durante a infuso intravenosa contnua.
I FARM A COCINTICA 19
ocorrer mais tarde. As apresentaes de liberao controlada so
projetadas para fornecer uma taxa de absoro lenta e mantida, de
modo a produzir um perfil menor de flutuao concentrao plas-
mtica-tempo durante os intervalos entre s doses, comparadas com
as apresentaes de liberao mais imediata. Determinado frmaco
pode agir de modo a produzir efeitos desejveis e indesejveis em
diversos locais no corpo, e as taxas de distribuio de frmacos
nesses locais podem no ser iguais. A intensidade relativa desses
diferentes efeitos de um frmaco pode assim variar transitoriamente
quando sua taxa de administrao for alterada.
Farmacocintica n o - li n ea r
A no-linearidade na farmacocintica (i. e., alteraes em parmetros
como depurao, volume de distribuio e meia-vida, em funo da dose ou
da concentrao do frmaco) geralmente ocorre por saturao da ligao
protica, metabolismo heptico ou transporte ativo renal do frmaco.
Ligao protica saturvel. medida que a concentrao molar do
frmaco aumenta, a frao livre acabar por aumentar tambm (j que todos
os locais de ligao se tornam saturados), o que em geral s ocorre quando
as concentraes plasmticas do frmaco esto na faixa de dezenas a milha-
res de microgramas por milmetro. Para um frmaco metabolizado pelo
fgado com uma baixa taxa de depurao intrnseca/extrao, a saturao da
ligao protica no plasma ir provocar o aumento tanto de V como da
depurao, medida que as concentraes do frmaco aumentam; a meia-
vida pode assim permanecer constante [ver Equao (1.12)]. Para um tal
frmaco a Css no ir aumentar de modo linear medida que a taxa de
administrao do frmaco aumentar. Para os frmacos que sofrem depurao
com altas taxas de depurao intrnseca/extrao, a Css pode permanecer
linearmente proporcional taxa de administrao do frmaco. Nesse caso, a
depurao heptica no seria alterada e o aumento de V aumentaria o meio-
tempo de desaparecimento pela reduo da frao de frmaco total no corpo
liberada para o fgado por unidade de tempo. A maioria dos frmacos cai
entre esses dois extremos e os efeitos da ligao protica no-linear podem
ser difceis de prever.
Eliminao saturvel. Neste caso, a equao de Michaelis-Menten
[Equao (1-2)] geralmente descreve a no-linearidade. Todos os processos
ativos so indubitavelmente saturveis, porm iro parecer lineares se os
valores das concentraes de frmaco encontradas na prtica forem muitos
inferiores Km. Quando ultrapassam a K observa-se uma cintica no-li-
near. As principais conseqncias da saturao do metabolismo ou do trans-
porte so opostas s da saturao da ligao protica. Quando ambas as
situaes esto presentes ao mesmo tempo, elas podem praticamente cance-
lar o efeito uma da outra e surpreendentemente resultar em uma cintica
linear, como ocorre em uma certa faixa de concentrao com o cido salic-
lico.
O metabolismo saturvel torna o metabolismo oral de primeira passa-
gem menos esperado (elevao de F), e h maior aumento fracionado em C
que o aumento fracionado correspondente na taxa de administrao do fr-
maco. Este ltimo pode ser observado com mais facilidade ao substituir a
Equao (1.2) pela Equao (1.1) e resolvendo para a concentrao de
equilbrio:
Css = !
velocidade da dose Km
- velocidade da dose
(1.15)
medida que a velocidade da dose se aproxima da taxa de eliminao
mxima (v,), o denominador da Equao (1.15) se aproxima de zero e a Css
aumenta de modo desproporcional. Como a saturao do metabolismo no
deve ter efeito no volume de distribuio, a depurao e a taxa relativa de
eliminao do frmaco diminuem medida que a saturao aumenta; portan-
to, o log da curva de nveis plasmticos-tempo cncavo e decrescente at o
metabolismo se tornar suficientemente dessaturado e tiver ocorrido elimina-
o de primeira ordem. Deste modo, o conceito de uma meia-vida constante
no aplicvel ao metabolismo no-linear ocorrendo nas faixas habituais de
concentrao clnica. Conseqentemente, alterar a velocidade da dose com
um metabolismo no-linear difcil e imprevisvel, j que o estado de
equilbrio resultante alcanado mais lentamente e, o mais importante, o
efeito desproporcional alterao da velocidade da dose.
A fenitona oferece o exemplo de um frmaco para o qual o metabolismo
se torna saturado na faixa de concentrao teraputica (ver Apndice II). A
Km(5-10 mg/t) tipicamente prxima da extremidade mais baixa da faixa
teraputica (10-20 mg/). Para algumas pessoas, especialmente crianas, a
Kmpode ser at de 1 mg/t Se, para esta pessoa, a concentrao-alvo for de
15 mg/t, e esta for obtida com uma velocidade da dose de 300 mg/dia, ento,
pela Equao (1.15), a v, ser de 320 mg/dia. Para tal paciente, uma dose
10% aqum da tima (i. e., 270 mg/ dia) produziria uma Css de 5 mg/l, bem
abaixo do valor desejado. Contrariamente, uma dose 10% acima da tima
(330 mg/dia) excederia a capacidade metablica (em 10 mg/dia) e causaria
um longo e lento, porm infinito, aumento da concentrao at haver toxici-
dade. A dose no pode ser controlada de modo to preciso (menos de 10%
de erro). Portanto, nos pacientes para os quais a concentrao-alvo de feni-
tona mais de 10 vezes maior do que a K,, a alternncia de tratamento
ineficaz e toxicidade quase inevitvel. Para um frmaco como a fenitona,
com baixo ndice teraputico e exibindo metabolismo no-linear, a monito-
rao farmacolgica teraputica (ver adiante) extremamente importante.
E s t r a t g i a e otimizao dos esquemas posolgicos
Aps a administrao de uma dose de frmaco, seus efeitos
geralmente mostram um padro temporal caracterstico (Fig. 1.6). O
incio do efeito precedido por um perodo de atraso, aps o qual a
amplitude do efeito cresce at o mximo e a seguir declina; se no
for administrada outra dose, o efeito acabar por desaparecer. Tal
evoluo temporal reflete alteraes na concentrao do frmaco
determinadas pela farmacocintica de sua absoro, sua distribuio
e sua eliminao. Conseqentemente, a intensidade do efeito de um
frmaco est relacionada com sua concentrao acima de uma con-
CEM para
respostas
adversas
Efeito mximo
Incio do
efeito
Intensidade
Durao da ao
Janela
teraputica
CEM para
a resposta
desejada
Tempo
Fig. 1.6 Caractersticas temporais dos efeitos dos frmacos e relao
com a janela teraputica
H um perodo de lapso antes que a concentrao de frmaco ultrapasse a
concentrao eficaz mnima (CEM) para o efeito desejado. Aps o incio da
resposta, a intensidade do efeito aumenta medida que o frmaco continua a ser
absorvido e distribudo. Isso alcana um mximo, a partir do qual a eliminao
do frmaco leva a uma diminuio da intensidade do efeito que desaparece
quando a concentrao do frmaco cai abaixo da CEM. Conseqentemente, a
durao da ao de um frmaco determinada pelo perodo de tempo durante
o qual as concentraes permanecem acima da CEM. Existe uma CEM seme-
lhante para cada resposta adversa e, se a concentrao de frmaco ultrapass-la,
haver toxicidade. Desse modo. o efeito teraputico deve ser o de obter e manter
concentraes dentro da janela teraputica para a resposta desejada, com um
mnimo de toxicidade. A resposta ao frmaco abaixo da CEM para o efeito
desejado ser subteraputica e, enquanto acima da CEM, para os efeitos adver-
sos, a probabilidade de toxicidade ir aumentar. O aumento ou a diminuio da
dose de frmaco alteram a curva de resposta para cima ou para baixo da escala
de intensidade, sendo utilizados para modular o efeito do frmaco. O aumento
da dose tambm prolonga a durao da ao do frmaco, mas com o risco de
aumentar a probabilidade de efeitos adversos. Conseqentemente, a menos que
o frmaco no seja txico (p. ex., penicilinas), o aumento da dose no uma boa
estratgia para aumentar a durao da ao de um frmaco. Em vez disso, deve
ser administrada outra dose de frmaco para manter as concentraes nos
limites da janela teraputica.
20 Seo I PRINCPIOS GERAIS
centrao mnima eficaz, enquanto a durao desse efeito um
reflexo da extenso de tempo no qual o nvel de frmaco est acima
desse valor. Em geral, tais consideraes se aplicam tanto aos efei-
tos desejados como aos indesejados (adversos) dos frmacos e,
como resultado, existe uma janela teraputica refletindo a faixa de
concentrao eficaz sem toxicidade inaceitvel. Consideraes se-
melhantes se aplicam aps vrias doses associadas ao tratamento
prolongado; portanto, elas determinam a quantidade e a freqncia
de administrao dos frmacos para se obter o efeito teraputico
timo. Em geral, o limite inferior da faixa teraputica parece ser
aproximadamente igual concentrao do frmaco que produz cer-
ca de metade do maior efeito teraputico possvel, e o limite supe-
rior da faixa teraputica tal que apenas 5%-10% dos pacientes
apresentaro efeitos txicos. Para alguns frmacos, isso pode signi-
ficar que o limite superior da faixa de apenas duas vezes o limite
inferior. Evidentemente, esses valores podem ser muito variveis e
alguns pacientes podem se beneficiar muito de concentraes do
frmaco que ultrapassam a faixa teraputica, enquanto outros po-
dem sofrer toxicidade importante com valores muito mais baixos.
Para um nmero limitado de frmacos, alguns de seus efeitos
so facilmente mensurveis (p. ex., presso arterial, glicemia), o
que pode ser utilizado para otimizar a dose mediante uma aborda-
gem do tipo tentativa e erro. Mesmo neste caso ideal, surgem algu-
mas questes quantitativas, como com que freqncia e quanto al-
terar a dose, o que em geral pode ser determinado de acordo com
regras simples baseadas nos princpios discutidos (p. ex., alterar a
dose em no menos de 50% e abaixo de 3 ou 4 meias-vidas). De
modo alternativo, alguns frmacos apresentam muito pouca toxici-
dade relacionada com a dose e costuma-se desejar eficcia mxima.
No caso de tais frmacos, doses bem acima da mdia necessria iro
assegurar a eficcia (caso seja possvel) e prolongar a ao do fr-
maco. Essa estratgia de dose mxima tipicamente utilizada
para as penicilinas e a maioria dos antagonistas dos receptores (3-
adrenrgicos.
No entanto, os efeitos de muitos frmacos so difceis de medir
(ou o frmaco administrado para profilaxia), a toxicidade e a
ineficcia constituem riscos potenciais e/ou o ndice teraputico
baixo. Em tais casos, as doses devem ser rigorosamente tituladas e
a dose de frmaco ser limitada pela toxicidade e no pela eficcia.
Desse modo, o objetivo teraputico o de manter nveis de estado
de equilbrio nos limites da j a n el a teraputica. Para a maioria dos
frmacos, as concentraes reais associadas a essa faixa almejada
no so, e no precisam ser, conhecidas. Basta compreender que a
eficcia e a toxicidade geralmente dependem da concentrao e
como as doses e a freqncia de administrao do frmaco alteram
seus nveis. No entanto, para um pequeno nmero de frmacos, para
os q u a is h uma pe quena d i f e r e n a (2 ou 3 vezes) e n tr e as
concentraes eficazes e txicas (p. ex., digoxina, teofilina, lidoca-
na, aminoglicosdeos, ciclosporina e anticonvulsivantes), foi defini-
da uma faixa de concentrao plasmtica associada a uma terapu-
tica eficaz. Nesse caso, a estratgia de determinar um nvel-alvo
sensata, na qual escolhida uma concentrao de estado de equil-
brio desejada (alvo) do frmaco (geralmente no plasma) associada
a eficcia e efeitos txicos desprezveis, sendo computada uma dose
que se espera que alcance esses valores. As concentraes de frma-
cos so medidas subseqentemente e a posologia ajustada quando
necessrio para se aproximar o mximo possvel do alvo ( ver tam-
bm Cap. 3).
Dose de manuteno. Na maioria das situaes clnicas, os frma-
cos so administrados em uma srie de doses repetidas ou em infuso
contnua para manter o estado de equilbrio da concentrao de frmaco
associada janela teraputica. Desse modo, o clculo da dose de ma-
nuteno adequada um objetivo primrio. Para manter o estado de
equilbrio escolhido, ou concentrao-alvo, a taxa de administrao do
frmaco ajustada de modo que a taxa de entrada seja igual taxa
de perda, relao j definida nas Equaes (1.1) e (1.14), sendo
expressa aqui em termos da concentrao-alvo desejada:
Velocidade da dose = C alvo !CL/F (1.16)
Se o mdico escolher a concentrao desejada de frmaco no
plasma e conhecer a depurao e a biodisponibilidade desse frma-
co em determinado paciente, possvel calcular a dose e o intervalo
de doses apropriados.
Exemplo. A digoxina oral deve ser utilizada como dose de manuteno
para digitalizar gradativamente um paciente de 69 kg com insuficincia
cardaca congestiva. Uma concentrao plasmtica em estado de equilbrio de
1,5 ng/m? escolhida como alvo adequado. Com base no fato que a depurao
de creatinina do paciente (CL^r) de 1 0 0 m/min, a depurao da digoxina
pode ser estimada a partir dos dados [encontrados] no Apndice II.
1 . L-o- 1
CL = 0,88 CLc r + 0,33 min- 1 kg
= 0,88 x 100/69 + 0,33 m !m
= 1 , 6 nu? min- 1 kg- 1
= H O m !min- 1 = 6 , 6 t !h- 1
-\ . kg-i
A Equao (1.16) utilizada ento para calcular a velocidade da
dose apropriada, sabendo que a biodisponibilidade oral da digoxina de 70%
(F = 0,7).
Velocidade da dose = Cp alvo !CL/F
= 1,5 ng m^_l x 1,6/0,7 m min- 1 kg- 1
= 3,43 ng min- 1 kg- 1
= 236 ng !min- 1 para um paciente de 69 kg
= 236 ng min- 1 x 60 min x 24 h
= 340 pg = 0,34 mg/24 h
Na prtica, a velocidade da dose seria arredondada para a dose mais
prxima, quer 0,375 mg/24 h, que resultaria em uma concentrao plasmti-
ca de equilbrio de 1,65 ng/m (1,5 x 375/340), ou 0,25 mg/24 h, que
forneceria um valor de 1,10 ng/m^ (1,5 x 250/340).
Intervalo entre as doses para doses intermitentes. Em geral, no so
desejadas acentuadas flutuaes nas concentraes entre as doses. Se a
absoro e a distribuio fossem instantneas, a flutuao das concentraes
de frmaco entre as doses seria regida inteiramente pela meia-vida de elimi-
nao do frmaco. Se o intervalo entre as doses (T) escolhido fosse igual
meia-vida, ento a flutuao total seria de duas vezes, o que costuma ser uma
variao tolervel.
Consideraes farmacodinmicas modificam esse fato. Se um frmaco
for relativamente atxico, dc modo que a concentrao muitas vezes maior
do que a necessria para a terapia possa ser facilmente tolerada, pode-se
utilizar a estratgia de dose mxima e o intervalo entre as doses pode ser
muito maior do que a meia-vida de eliminao (por convenincia). A meia-
vida da amoxicilina de aproximadamente 2 h, mas freqentemente so
administradas doses maiores a cada 8 ou 1 2 h.
No caso de alguns frmacos com uma faixa teraputica estreita, pode ser
importante estimar as concentraes mxima e mnima que iro ocorrer em
determinado intervalo entre as doses. A concentrao mnima em estado de
equilbrio Cis. pode ser razoavelmente determinada usando-se a Equao
(1.17):
F !dose/V
Css. min = ----------- j z r !exp (-kT) (1.17)
1 - exp ( - k T )
onde k igual a 0,693 dividido pela meia-vida plasmtica de relevncia
clnica e T o intervalo entre as doses. O termo exp(-kT) , na verdade, a
frao da ltima dose (corrigida pela biodisponibilidade) que permanece no
corpo ao final de um intervalo entre as doses.
Para os frmacos que apresentam cintica multiexponencial e que so
administrados por via oral, a estimativa da concentrao mxima em estado
de equilbrio Css nu-,x envolve um conjunto complicado de constantes expo-
nenciais de distribuio e absoro. Se esses termos forem ignorados para
vrias doses orais, pode-se facilmente prever uma concentrao mxima em
estado de equilbrio omitindo o termo exp(-kT) do numerador da Equao
1 FARMACOCINTICA 21
(1.17) [ver Equao (1.18), adiante]. Devido aproximao, a concentrao
mxima prevista pela Equao (1.18) ser maior do que a observada de fato.
Exemplo. No paciente com insuficincia cardaca congestiva discutido
anteriormente, foi calculada uma dose de manuteno oral de 0,375 mg/24 h
de digoxina para se obter uma concentrao plasmtica mdia de 1,65 ng/m
durante o intervalo entre as doses. A digoxina tem um baixo ndice terapu-
tico e nveis plasmticos entre 0 , 8 e 2 , 0 ng/m esto geralmente associados
a eficcia e toxicidade mnima. Portanto, importante conhecer quais as
concentraes mxima e mnima que seriam previstas com o esquema ante-
rior, o que requer primeiro a estimativa do volume de distribuio da digo-
xina com base nos dados encontrados no Apndice II.
V =3,12 CLc r + 3,84 !kg" 1
= 3,12 x (100/69) + 3,84 l kg->
= 8,4 e - kg- 1
= 580 i para um paciente de 69 kg
A associao desse valor com o da depurao da digoxina fornece uma
estimativa da meia-vida de eliminao da digoxina no paciente [Equaes
(1 - 1 ) a ( 1 - 1 2 )].
11/2 = 0,693 VSS/CL
0,693 x 580 (.
6,6 e - f r [
= 61 h
Conseqentemente, a taxa fracionada da constante de eliminao igual
a 0,01136 h_ 1 (0,693/61 h). As concentraes plasmticas mxima e mnima
da digoxina podem ento ser previstas pelo intervalo entre as doses. Se este
intervalo fosse de 2 dias:
F !d o s e / Vw
C " = l - e x p ( - k T )
0,7 x 0,375 x 2 mg / 5 8 0 1
= 2,15 ng/rnf
Css.min Css,mx ' xp( kT) (1.19)
= (2,15 ng/m)(0,58)
= 1,25 ng/m/
Conseqentemente, as concentraes plasmticas iro sofrer flutuaes
de cerca de 2 vezes, compatveis com a semelhana do intervalo entre as
doses e a meia-vida da digoxina. Inclusive, a concentrao mxima estar
acima do valor da faixa teraputica, expondo o paciente a possveis efeitos
adversos e, ao final do intervalo entre as doses, a concentrao estar acima,
mas prxima, do limite inferior. Utilizando a mesma velocidade da dose mas
diminuindo a freqncia das doses, se obteria um perfil mais ntido da
concentrao plasmtica versus o tempo, mantendo um valor mdio de
estado de equilbrio de 1,65 ng/m. Por exemplo, com uma dose de 0,375 mg
a cada 24 h, as concentraes mxima e mnima previstas seriam de 1,90 e
1,44 ng/m^, respectivamente, que so a parte superior da janela teraputica.
Em contrapartida, a administrao de uma dose mais conservadora de 0.25 a
cada 24 h produziria valores mximos e mnimos de 1,26 e 0,96 ng/m,
respectivamente, que estariam associados a um valor de estado de equilbrio
de 1,10 ng/m. Evidentemente o mdico deve ponderar o problema da
obedincia a esquemas com doses freqentes contra o problema dos perodos
em que o paciente pode estar sujeito a concentraes demasiado altas ou
baixas do frmaco.
Dose de a t a q u e . A dose de ataque uma ou uma srie de
doses que podem ser administradas no incio do tratamento com o
objetivo de alcanar rapidamente a concentrao-alvo. A amplitude
apropriada da dose de ataque :
Dose de ataque = Cp alvo Vss/F (1.20)
Uma dose de ataque pode ser desejvel se o tempo necessrio
para obter o estado de equilbrio pela administrao de um frmaco
em uma taxa constante (quatro meias-vidas de eliminao) longo
com relao s demandas temporais da afeco tratada. Por exem-
plo, a meia-vida da lidocana geralmente de 1-2 horas. As arrit-
mias aps infarto do miocrdio podem evidentemente ser fatais, no
se podendo esperar 4-8 horas para obter uma concentrao terapu-
tica de lidocana pela infuso do frmaco na taxa necessria para
obter essa concentrao. Por conseguinte, o uso de uma dose de
ataque de lidocana na unidade coronariana o padro.
O uso de uma dose de ataque tambm apresenta desvantagens
importantes. Primeiro, o indivduo sensvel pode ser subitamente
exposto a uma concentrao txica do frmaco. Alm disso, se o
frmaco em questo tiver uma meia-vida longa, ir demorar at a
concentrao cair, caso os nveis alcanados tenham sido excessi-
vos. As doses de ataque tendem a ser grandes e muitas vezes so
administradas rapidamente por via parenteral, o que pode ser parti-
cularmente perigoso se os efeitos txicos ocorrerem em funo das
aes do frmaco em locais onde h um rpido equilbrio com o
plasma. Isso ocorre porque a dose de ataque calculada com base na
y aps a distribuio do frmaco inicialmente forada para o
volume central inicial e menor de distribuio. Portanto, acon-
selhvel dividir a dose de ataque em vrias fraes de doses admi-
nistradas em um perodo de tempo. Alternativamente, a dose de
ataque deve ser administrada em infuso intravenosa contnua du-
rante um perodo de tempo. O ideal que seja administrada de modo
exponencial decrescente para refletir o acmulo concomitante da
dose de manuteno do frmaco, o que agora tecnicamente poss-
vel com o emprego de bombas infusoras computadorizadas.
Exemplo. A digitalizao do paciente descrito anteriormente
gradual apenas se for administrada uma dose de manuteno (por
um mnimo de 10 dias, com base na meia-vida de 61 h). Pode-se
obter uma resposta mais rpida (caso seja considerada necessria
pelo mdico; ver Cap. 34) utilizando uma estratgia de dose de
ataque e a Equao (1-20):
Dose de ataque = 1,5 ng m _1 x 580 V.10,1
= 1.243 (ig ~ 1 mg
Para evitar toxicidade, essa dose de ataque oral, que tambm
poderia ser administrada por via intravenosa, seria administrada em
dose inicial de 0,5 mg seguida por uma dose de 0,25 mg 6-8 h
depois, com monitorao rigorosa do paciente. Tambm seria pru-
dente administrar a frao final de 0,25 mg da dose, se necessrio,
em duas doses divididas de 0,125 mg separadas por 6-8 h para evi-
tar a digitalizao excessiva, particularmente se houver um plano de
iniciar uma dose oral de manuteno nas primeiras 24 h do incio da
terapia com digoxina.
Dose in d iv i d u a l. Um esquema de dose racional se baseia no
conhecimento de F, CL, e 11/2, bem como em algumas informa-
es sobre as taxas de absoro e distribuio do frmaco. Os es-
quemas de dose recomendados geralmente so concebidos para o
paciente mdio ; os valores habituais para os parmetros de deter-
minao importantes e ajustes adequados que possam ser necess-
rios devido a doena ou a outros fatores so apresentados no Apn-
dice II. No entanto, essa abordagem tamanho nico faz passar
despercebida a considervel, e imprevisvel, variabilidade interpa-
ciente, geralmente presente nesses parmetros farmacocinticos.
Para muitos frmacos, um desvio-padro nos valores observados de
F, CL e Vss de cerca de 20%, 50% e 30%, respectivamente. Isso
significa que em 95% do tempo a Css alcanada estar entre 35% e
270% do alvo, faixa inaceitavelmente alta para um frmaco com
baixo ndice teraputico. A personalizao do esquema de doses
para determinado paciente , portanto, fundamental para o tratamen-
22 Seo I PRINCPIOS GERAIS
to ideal. Os princpios de farmacocintica descritos fornecem uma
base para modificar o esquema de doses para obter o grau desejado
de eficcia com um mnimo aceitvel de efeitos adversos. Nos casos
em que a concentrao plasmtica do frmaco possa ser dosada e
relacionada com a janela teraputica, obtm-se uma orientao adi-
cional para a modificao das doses. Essa dosagem e o ajuste so
apropriados para muitos frmacos com baixos ndices teraputicos
(p. ex., glicosdeos cardacos, antiarrtmicos, anticonvulsivantes,
teoflina e outros).
Monitor a o farmacolgica t e r a p u t i c a
A principal utilizao da dosagem das concentraes de frma-
cos (em estado de equilbrio) a de refinar a avaliao de CL/F para
o paciente sendo tratado (utilizando a Equao [1.14] como reorga-
nizada adiante):
CL/F (paciente) = velocidade da dose/Cw (medida) (1.21)
A nova avaliao de CL/F pode ser utilizada na Equao (1.16)
para ajustar a dose de manuteno de modo a obter a concentrao-
alvo almejada.
Certos detalhes prticos e armadilhas associados monitorao farma-
colgica teraputica no devem ser esquecidos. O primeiro est relacionado
com o momento da obteno da amostra para a dosagem da concentrao de
frmacos. Se estiver sendo utilizada uma dosagem intermitente, em que
momento do intervalo entre as doses as amostras devem ser obtidas?
preciso diferenciar entre duas utilizaes possveis da dosagem da concen-
trao de frmacos para compreender as possveis respostas. A concentrao
de um frmaco dosada em uma amostra obtida em qualquer momento duran-
te o intervalo entre as doses ir fornecer informaes que podem ajudar a
avaliar a toxicidade farmacolgica, o que constitui um tipo de monitorao
farmacolgica teraputica. No entanto, deve-se ressaltar que essa utilizao
da concentrao dosada repleta de dificuldades devido variabilidade
interindividual na sensibilidade ao frmaco. Quando h problemas de toxici-
dade, a concentrao de frmacos somente um dos muitos itens que servem
para interpretar a situao clnica.
As alteraes nos efeitos dos frmacos podem ser retardadas com rela-
o s alteraes da concentrao plasmtica devido a uma baixa taxa de
distribuio ou a fatores farmacodinmicos. As concentraes de digoxina,
por exemplo, excedem regularmente 2 ng/m (valor potencialmente txico)
logo aps uma dose oral, e no entanto essas concentraes mximas no
causam toxicidade; na verdade, ocorrem muito antes dos efeitos mximos.
Desse modo, as concentraes de frmacos em amostras obtidas logo aps a
administrao podem no ser informativas ou at enganosas.
Quando as concentraes de frmacos so utilizadas com o propsito de
ajustar esquemas de doses, as amostras obtidas logo aps a administrao
de uma dose so quase invariavelmente enganosas. O objetivo da obten-
o de amostras durante o suposto estado de equilbrio o de modificar a
estimativa dc CL/F o, assim a escolha da dose. Concentraes ps-absortivas
precoces no refletem a depurao, sendo determinadas primariamente pela
taxa de absoro, pelo volume de distribuio central (em vez do estado de
equilbrio) e pela taxa de distribuio, todas manifestaes farmacocinticas
de praticamente nenhuma relevncia na escolha da dose de manuteno
prolongada. Quando o objetivo da medida o ajuste da dose, a amostra deve
ser obtida bem depois da dose anterior em regra logo antes da prxima
dose prevista, quando a concentrao atingiu seu mnimo. H uma exceo
a essa abordagem: alguns frmacos so quase totalmente eliminados entre as
doses e s agem durante a parte inicial de cada intervalo entre as doses. Se
houver questes sobre o fato de uma concentrao eficaz do frmaco ser ou
no alcanada, uma amostra obtida logo aps a dose pode ser til. Por outro
lado, se a questo for se uma baixa depurao (como na insuficincia renal)
pode ou no causar acmulo do frmaco, as concentraes medidas logo
antes da prxima dose iro revelar tal acmulo, sendo consideravelmente
mais teis para esse fim que o conhecimento da concentrao mxima. Para
esses frmacos, recomenda-se portanto a determinao das concentraes
mxima e mnima.
Um segundo aspecto importante do momento de obteno da amostra
sua relao com o incio das doses do esquema de manuteno. Quando se
administra uma dose constante, o estado de equilbrio alcanado apenas
aps terem passado 4 meias-vidas. Se a amostra for obtida cedo demais aps
o incio da dose, no refletir com preciso esse estado e a depurao do
frmaco. No entanto, para os frmacos txicos, se a amostra for adiada at o
estado de equilbrio ser assegurado, o dano pode j ter ocorrido. Podem-se
oferecer algumas diretrizes simples. Quando importante manter um contro-
le rigoroso das concentraes, a primeira amostra deve ser obtida aps duas
meias-vidas (como calculado e esperado para o paciente), admitindo-se que
no foi administrada uma dose de ataque. Se a concentrao j exceder 90%
da mdia esperada da concentrao em estado de equilbrio, a taxa de doses
deve ser reduzida pela metade, obtendo-se outra amostra aps outras duas
(supostas) meias-vidas e reduzindo mais uma vez a dose pela metade se essa
amostra exceder o alvo. Se a primeira concentrao no for to alta, a taxa
inicial da dose mantida; mesmo se a concentrao for menor do que a
esperada, geralmente sensato esperar a obteno do estado de equilbrio por
mais duas meias-vidas estimadas e ento proceder ao ajuste da dose descrito
anteriormente.
Se a dose for intermitente, h uma terceira questo sobre o momento em
que as amostras so obtidas para a determinao da concentrao do frma-
co. Se a amostra tiver sido obtida logo antes da prxima dose, como reco-
mendado, a concentrao estar em seus valores mnimos, e no mdios. No
entanto, como discutido anteriormente, a concentrao mnima estimada
pode ser calculada utilizando a Equao (1.14).
Se o frmaco sofrer uma cintica de primeira ordem, as concentraes
mdia, mnima e mxima em estado de equilbrio tm uma relao linear
com a dose e a taxa de dose (ver Equaes [1.14], [ 1.17] e [ 1.18]). Portanto,
a proporo entre a concentrao medida e a almejada pode ser utilizada para
ajustar a dose de acordo com as doses disponveis:
Css (medida) dose (anterior)
----------------- = ----------------------- ( 1.22)
Css (almejada) dose (nova)
No paciente descrito anteriormente recebendo 0,375 mg de digoxina a cada
24 h, por exemplo, se a concentrao em estado de equilbrio dosada encon-
trada tiver sido de 1,65 ng/m em vez do nvel desejado de 1,3 ng/mf, uma
alterao prtica adequada do esquema de doses seria reduzir a dose diria
para 0,25 mg de digoxina.
Css (almejada)
Dose (nova) = ------------- ------- x dose (anterior)
Css (medida)
1,3
= x 0,375 = 0,295 ~ 0,25 mg/24 h
Obe dinc ia pr e s cr i o
Em ltima instncia, o sucesso teraputico depende de o pacien-
te de fato tomar o frmaco de acordo com o esquema prescrito
Frmacos no funcionam se voc no os tomar . A no-obedincia
ao esquema posolgico uma das principais, e freqentemente ne-
gligenciada, razes de falha teraputica, especialmente nas doenas
de tratamento prolongado com anti-hipertensivos, anti-retrovirais e
anticonvulsivantes. Quando no feito um esforo especial para
abordar essa questo, apenas cerca de 50% dos pacientes seguem os
esquemas prescritos de modo razoavelmente satisfatrio, aproxima-
damente 33% o faz apenas em parte e cerca de 1 em cada 6 pacientes
fundamentalmente no segue o esquema prescrito. mais comum
deixar de tomar uma ou mais doses que tom-las em excesso. 0
nmero de frmacos no parece ser to importante quanto o nmero
de vezes que as doses tm de ser lembradas por dia (Farmer, 1999).
A reduo do nmero de ocasies de doses ir melhorar a obedin-
cia ao esquema prescrito. Igualmente importante a necessidade de
envolver os pacientes na responsabilidade por sua prpria sade,
utilizando diversas estratgias baseadas na melhora da comunicao
quanto natureza da doena e ao plano teraputico geral.
I FAKMACOCINTICA 23
BIBLIOGRAFIA
Benet, L.Z., and Galeazzi, R.L. Noncompartmental determination of the steady-
state volume of distribution. J. Pharm. Sci., 1979, 6H\ 1071-1074.
Farmer, K.C. Methods for measuring and monitoring medication regimen adheren-
ce in clinical trials and clinical practice. Clin. Ther., 1999. 27:1074-1090.
Kim, R.B., Fromm, M.F., Wandel, C., Leake, B Wood, A.J.J.. Roden, D.M., and
Wilkinson, G.R. The drug transporter P-glycoprotein limits oral absorption
and brain entry of HIV-1 protease inhibitors. J. Clin. Invest., 1998, 101:289-
294.
Klotz, U., Avant, G.R., Hoyumpa. A., Schenker, S., and Wilkinson, G.R. The
effects of age and liver disease on the disposition and elimination of diazepam
in adult man. J. Clin. Invest., 1975, 55:347-359.
Morgan, D.J., and Smallwood, R.A. Clinical significance of pharmacokinetic
models of hepatic elimination. Clin. Pharmacokinet., 1990, 18:61-76.
Wilkinson, G.R., and Shand, D.G. Commentary: a physiological approach to
hepatic drug clearance. Clin. Pharmacol. Ther., 1975, /#:377-390.
Williams, R.L., Blaschke, T.F., Meffin, P.J., Melmon, K.L., and Rowland, M.
Influence of acute viral hepatitis on disposition and plasma binding of tolbu-
tamide. Clin. Pharmacol. Ther., 1977, 27:301-309.
Wormhoudt, L.W., Commandeur, J.N., and Vermeulen, N.P. Genetic polymorp-
hisms of human jV-acetyltransferase, cytochrome P450, glutathione-S-transfe-
rase, and epoxide hydrolase enzymes: relevance to xenobiotic metabolism and
toxicity. Crit. Rev. Toxicol., 1999. 29:59-124.
MONOGRAFIAS E ARTIGOS
Birkett, D.J. Pharmacokinetics Made Easy. McGraw-Hill, Sydney, Australia, 1998.
Carruthers, S.G.. Hoffman, B.B., Melmon, K.L., and Nierenberg, D.W., eds. Melmon
and Morelli s Clinical Pharmacology, 4th ed. New York, McGraw-Hill, 2000.
Evans, W.E., Schentag, J.J., and Jusko, W.J., eds. Applied Pharmacokinetics:
Principles of Therapeutic Drug Monitoring, 3rd ed. Vancouver, WA, Applied
Therapeutics Inc., 1992.
Levy, R.H., Thummel, K.E., Trger, W.F., Hansten, P.D., and Eichelbaum, M., eds.
Metabolic Drug Interactions. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,
2000.
Parkinson, A. Biotransformation of xenobiotics. In, Casarett & Doulls Toxicology:
The Basic Science of Poisons, 5 th ed. New York, McGraw-Hill, 1996.
Pratts, W.B., and Taylor, P., eds. Principles of Drug Action: The Basis of Pharma-
cology, 3rd ed. New York, Churchill Livingstone, 1990.
Rowland, M., and Tozer, T.N., eds. Clinical Pharmacokinetics: Concepts and
Applications, 3rd ed. Philadelphia, Williams & Wilkins, 1995.
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer aos Drs. Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz e Lewis B. Sheiner, autores deste
captulo na 9S edio de Goodman & Gilman A Bases Farmacolgicas da Teraputica, McGraw-Hill, Rio de
Janeiro, 1998, do qual alguns trechos foram mantidos nesta edio.