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TEMA 10:
PSICOFARMACOLOGA DE LA ANSIEDAD
1.- APROXIMACIN CONCEPTUAL AL MIEDO Y LA ANSIEDAD
2.- NEUROANATOMA DE LA CONDUCTA EMOCIONAL
3.- NEUROBIOLOGA DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES
HUMANOS
3.1.- ANSIEDAD GENERALIZADA
3.2.- TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO
3.3.- TRASTORNO DE PNICO
3.4.- ANSIEDAD POR ESTRS POSTRAUMTICO
3.5.- TRASTORNOS FBICOS
4.- TRATAMIENTO FARMACOLGICO DE LOS TRASTORNOS
EMOCIONALES
TEMA 10:
PSICOFARMACOLOGA DE LA ANSIEDAD
BIBLIOGRAFA:
1.- LeDoux, J. (2000). El cerebro emocional. Barcelona: Ariel.
2. Kolb, B. y Whishaw (2006). Neuropsicologa Humana.
Captulo 20. Madrid: Panamericana.
3.- Stahl (2002). Psicofarmacologa esencial. Barcelona: Ariel.
Captulos 8 y 9
4.- Navarro, J.F. (2000). Bases biolgicas de las
psicopatologas. Captulos 4, 5 y 6. Madrid: Sntesis.
5.- Teixid, F. (2003). Biologa de las emociones. Captulos 1, 2
y 3.
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4.- TRATAMIENTO FARMACOLGICO
DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES
4.1.- Modelos animales de ansiedad
4.2.- Bases neuroqumicas de la
ansiedad
4.3.- Aproximacin teraputica
4.1.- Modelos animales de ansiedad
Exposicin a estmulos aversivos incondicionados o
condicionados que provocan en el animal respuestas
manifiestas de ansiedad:
Sobre conductas aprendidas (respuesta operante de presin de
palanca, respuesta de evitacin, etc.)
Sobre conductas consumatorias (exploracin, interaccin social,
ingesta, etc.)
Cambios conductuales espontneos (defecacin, huida, ataque,
grooming, freezing, etc.)
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4.1.- Modelos animales de ansiedad
Modelos de conflicto
Modelos relacionados con al exposicin a estmulos
novedosos: laberinto elevado, open-field, evitacin
pasiva, interaccin social, etc.
Modelos relacionados con la reduccin u omisin de una
recompensa esperada: contraste sucesivo negativo,
extincin, efecto de reforzamiento parcial sobre la
resistencia a la extincin
Otros modelos: sobresalto condicionado, enterramiento
condicionado, freezing.
4.2.- Neuroqumica de la ansiedad
Sistemas neuroqumicos relacionados con la ansiedad:
Noradrenalina
Serotonina
GABA
Otros: CCK
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NORADRENALINA
Los cientficos han establecido una estrecha relacin entre noradrenalina
(NA) y la etiopatogenia de los trastornos de ansiedad:
La estimulacin del Locus Coeruleus provoca activacin simptica y sntomas
somticos relacionados con ansiedad
Los frmacos que aumentan la tasa de disparo de las clulas del LC
(yohimbina) inducen ansiedad en humanos, mientras que las sustancias que la
reducen (clonidina) atenan los sntomas de ansiedad
Los betabloqueantes (propanolol) son beneficiosos en el tratamiento de las
manifestaciones fisiolgicas de la ansiedad humana
Los antidepresivos que regulan la transmisin NE pueden ser beneficiosos en
el tratamiento de algunas alteraciones relacionadas con la ansiedad
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Hiperactividad de las neuronas noradrenrgicasANSIEDAD
Reduccin de la ansiedad mediante administracin de un agonista de los:
Autorreceptores alfa 2 presinpticos
Estos autorreceptores, son reguladores de la liberacin de NA, es decir,
cuando los receptores alfa 2 presinpticos reconocen la NA, interrumpen
su liberacin.
As, la administracin de un agonista alfa 2 debera actuar de una manera
similar a la accin de la propia NA en sus autorreceptores alfa 2
presinpticos, pisando el freno de la liberacin de NA.
ANSIOLTICOS NORADRENRGICOS
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Agonista alfa 2CLONIDINA
Especialmente til para bloquear los aspectos noradrenrgicos de la
ansiedad (taquicardia, pupilas dilatadas, sudoracin y temblor)
Estas mismas propiedades de la clonidina se han utilizado con xito para
reducir los sntomas adrenrgicos provocados por la desintoxicacin del
alcohol, barbitricos, opiceos, etc.
Sin embargo, la clonidina resulta menos potente a la hora de bloquear los
aspectos subjetivos y emocionales de la ansiedad.
De hecho, en humanos el Locus Ceruleus podra ms bien ocuparse del
control del estado de alerta y aprendizaje y no estar implicado directamente en
los fenmenos relacionados con la ansiedad.
ANSIOLTICOS NORADRENRGICOS
GABA
El neurotransmisor GABA ejerce efectos
inhibidores sobre las sinpsis serotoninrgicas y
noradrenrgicas, a travs de los receptores
GABA-A.
Los receptores GABA-A estn dispuestos como
columnas helicoidales alrededor de un canal del
cloro.
Tras la ocupacin del receptor GABA-A por las
molculas de GABA, las columnas del receptor
interactan a su vez con el canal de cloro para
abrirlo un poco.
Ello conlleva una hiperpolarizacin de la
membrana, disminuyendo la excitabilidad de la
misma.
GLUTAMATO
Glutamato
Descarboxilasa
GABA
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GABA
Los receptores GABA-A estn modulados alostricamente por una
mezcla de receptores cercanos.
Entre ellos se incluye el conocido receptor benzodiacepnico.
Los sitios de unin del receptor benzodiacepnico tambin afectan a
la conductancia del cloro a travs del canal de cloro.
Sin embargo, el sitio de unin del receptor benzodiacepnico no logra esto
modulando directamente el canal de cloro, sino modulando alostricamente
el receptor GABA-A, que a su vez modula al canal de cloro.
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De este modo, cuando una BZ se liga
a su receptor, no ocurre nada si el
GABA no se encuentra unido tambin
a su receptor GABA-A.
Por otra parte, cuando el GABA est unido a
su receptor GABA-A, la unin simultnea de
la BZ a su receptor benzodiacepnico, causa
un gran aumento en la capacidad del GABA
para incrementar la conductancia del cloro a
travs del canal.
GABA
El receptor GABA-A es hipotticamente responsable de
la mediacin de funciones del SNC tan diversas como:
Ataques convulsivos.
Efectos conductuales del alcohol
Efectos ansiolticos, sedantes-hipnticos, relajantes
musculares y anticonvulsivantes de las BZ.
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Pueden existir hasta cinco subtipos de receptores benzodiacepnicos,
incluyendo tres con perfiles farmacolgicos claramente diferenciados:
Benzodiacepina-1 (omega 1)accin ansioltica y accin sedante-hipntica.
Benzodiacepina-2 (omega 2)acciones relajantes musculares
Benzodiacepina-3 (perifrica)papel ansioltico an sin esclarecer.
Efectos secundarios indeseables normalmente asociados a las BZ:
Amnesia
Administrados crnicamente Adaptaciones en el receptor benzodiacepnico
que probablemente son las responsables de la produccin de dependencia y
del sndrome de abstinencia respecto a dichos agentes.
ANSIOLTICOS BENZODIACEPNICOS
Agonistas parciales benzodiacepnicos
Tanto las acciones farmacolgicas deseables, como las acciones
indeseables de las BZ, tienen lugar porque las BZ son agonistas completos
en el sitio de las benzodiacepinas.
Los agonistas parciales tienen la posibilidad terica de separar los efectos
deseados (es decir, ansiolticos) de los efectos no deseados (como
sedacin diurna, ataxia, alteracin de la memoria, dependencia y sndrome
de abstinencia).
Los avances en esta lnea son decepcionantes, aunque es una posibilidad
que an sigue siendo estudiada (ej., zolpidem).
ANSIOLTICOS BENZODIACEPNICOS
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SEROTONINA
El ncleo del raf dorsal:
Representa la principal fuente de
serotonina (5-HT)
Establece amplias conexiones con
la corteza cerebral, sistema
lmbico, tlamo, hipotlamo y
ganglios basales, a travs de las
cuales ejerce una influencia
marcada sobre la conducta y los
estados de nimo
SEROTONINA
Relacin entre las BZ y la serotonina: reduccin de la tasa de disparo de las
clulas del raf dorsal; reduccin del ndice de recambio cerebral de
serotonina; los antagonistas 5-HT bloquean el efecto anticonflicto de las BZ.
Los datos son contradictorios
Los tratamientos farmacolgicos que reducen la disponibilidad central de
serotonina tienen efectos ansiolticos en modelos animales: antagonistas 5-
HT (metisergida), inhibidores de la sntesis (paraclorofenilalanina), lesiones
del raf, etc.
La elevacin de las concentraciones cerebrales de 5-HT ofrece resultados
contradictorios
Existencia de heterogeneidad en los receptores de 5-HT: 5-HT1A, 5-HT2, 5-
HT3
Pruebas en favor de la implicacin de la serotonina en la ansiedad:
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SEROTONINA
Frmacos con afinidad por los receptores:
buspirona, gepirona, ipsapirona, 8-OH-DPAT
Estos frmacos muestran efectos inconsistentes en
modelos animales de ansiedad
Cul es el mecanismo de accin de estas
sustancias? Presinptico o postsinptico?
agonista o antagonista? BUSPIRONA
RECEPTOR 5-HT
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SEROTONINA
El efecto ansioltico de los agonistas parciales 5-HT1A se desarrolla gradualmente
a lo largo de semanas. Esto sugiere que se requiere una modulacin crnica de los
receptores 5-HT para que se manifieste la actividad teraputica.
La buspirona puede ejercer sus efectos mediante acciones tanto sobre los
autorreceptores somatodendrticos presinpticos (ansilisis) como sobre los
receptores postsinpticos (nuseas, mareos)
La buspirona ejerce una accin antagonista sobre los autorreceptores, lo que
produce una adaptacin en stos, que aumentan su nmero hasta valores
normales. Esta adaptacin reestablece la capacidad de la neurona 5HT de
interrumpir el flujo de impulso neuronal y por ello hace que la ansiedad se mitigue
ANSIOLTICOS SEROTONINRGICOS: BUSPIRONA
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SEROTONINA
El mecanismo de accin de los agonistas 5HT1A es anlogo al de los
antidepresivos y distinto al de las benzodiacepinas (BZ), que actan de forma
relativamente aguda por ocupacin de los receptores de BZ. La buspirona
actuara como agonista parcial/antagonista siendo capaz de normalizar tanto
el exceso como la deficiencia de 5-HT en diferentes regiones cerebrales.
Ventajas respecto a las BZ:
Falta de interacciones con alcohol, BZ y otros agentes sedantes.
Ausencia de dependencia farmacolgica o sndrome de abstinencia
Desventajas:
Retardo en el inicio de su accin
ANSIOLTICOS SEROTONINRGICOS: BUSPIRONA
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SEROTONINA
La Buspirona tiende a utilizarse preferentemente en pacientes con ansiedad
crnica y persistente, en pacientes con abuso de sustancia comrbido y en
pacientes ancianos, puesto que es bien tolerada y no presenta interacciones
farmacocinticas significativas.
La buspirona tiene tambin un importante papel como agente potenciador
para el tratamiento de la depresin persistente.
ANSIOLTICOS SEROTONINRGICOS: BUSPIRONA
4.3.- APROXIMACIN TERAPUTICA
Meprobamato (1955)
Barbitricos
Tolerancia, abuso, dependencia, sndrome de
abstinencia retirada del mercado
Benzodiacepinas (Sternbach, 1957:Ro5-0690, CDP -Librium, 1960)
Entre 1965 y 1975 las BZ fueron los frmacos ms vendidos en todo
el mundo
A mediados de los 70 empiezan a conocerse las propiedades
adictivas de estas sustancias, y los problemas de la automedicacin,
su empleo errneo en otras patologas y sus efectos potencialmente
adversos
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4.3.- APROXIMACIN TERAPUTICA
BENZODIACEPINAS
AZAPIRONAS (agonistas parciales 5-HT1A): buspirona
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA
(ISRS):, fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS: imipramina, clomipramina
INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN DUALES: venlafaxina
BETABLOQUEANTES ADRENRGICOS: propanolol
ANTIHISTAMNICOS
AGONISTAS -2: clonidina
MEDICACIN ANSIOLTICA ACTUAL:
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Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
Los pacientes con TOC responden bien a medicamentos
especficos que afectan el neurotransmisor serotonina, lo que
sugiere que el trastorno tiene una base neurolgica:
Inhibidores de la recaptacin de Serotonina (IRS):
clomipramina
Inhibidores selectivos de la recaptacin de Serotonina
(ISRS): fluoxetina, sertralina, paroxetina y fluvoxamina
ISRS ms potenciadores serotoninrgicos: agonistas 5-HT1A
(buspirona), facilitadores de la liberacin (fenfluramina), etc
Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
Neurotransmisor dopamina:
La terapia con neurolpticos, aadidos a continuacin del
tratamiento con ISRS, reduce la gravedad de los sntomas del
TOC en pacientes resistentes al tratamiento con ISRS
nicamente.
Existen importantes interacciones funcionales entre el sistema
serotoninrgico y el dopaminrgico. Es posible que la
disminucin de la influencia tnica inhibitoria de la 5-HT sobre
las neuronas de DA pudiera conducir a un aumento en la
funcin dopaminrgica, debido a las conexiones existentes
entre ellos en los ganglios basales.
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Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
TRATAMIENTOS COADYUVANTES DEL TOC
Los ISRS son la base del tratamiento del TOC. Sin embargo, muchos pacientes son
refractarios al tratamiento con ISRS o sus respuestas son incompletas. Esto ha llevado a
una variedad de estrategias farmacolgicas para aumentar el efecto de los ISRS.
ESTRATEGIAS DE AUMENTO SEROTONINRGICO
Si la serotonina est agotada (en este caso la inhibicin de la recaptacin
es intil). Opciones: Enlentecer el disparo mediante un agonista de los
receptores 5HT1A (menor liberacin de serotonina, mayor acumulacin de
la misma en el terminal). BUSPIRONA
Si la neurona es incapaz de liberar la serotonina. FENFLUORAMINA
Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)
ESTRATEGIAS DE COMBINACIN DE NEUROTRANSMISORES
La adicin de un neurolptico que bloquea los receptores de DA puede ser til
en algunos casos de TOC (particularmente en aquellos con un Sndrome de la
Tourette concurrente)
Otra posibilidad para reforzar los ISRS es aadir una BZ, especialmente el
clonacepam. El efecto reforzante del ISRS por el clonacepam puede deberse:
a que este frmaco facilita la tolerancia de una mayor dosis de ISRS
a que reduce sntomas de ansiedad no especficos asociados con el TOC
y/o a su accin directa, potenciadora de la serotonina.
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Trastorno de pnico
Alteracin de los neurotransmisores
NORADRENALINASe cree que hay un exceso inicial de NA.
Los pacientes con TP son hipersensibles a los antagonistas alfa 2 e
hiposensibles a los agonistas alfa 2.
Yohimbina- antagonista alfa 2-, acta como un promotor de la liberacin de NA,
(cortando el cable de freno del autorreceptor presinptico de NA). respuesta
exagerada en los pacientes con TP, incluyendo el desencadenamiento
de claros ataques de pnico.
Agonistas alfa 2 presinpticos (p.ej. Clonidina) respuesta aplanada debido
a la hipoactividad del sistema noradrenrgico.
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Trastorno de pnico
Alteracin de los neurotransmisores
GABA y su moderacin alostrica por las BZ la habilidad de las BZ
para modular el receptor de GABA se encuentra al parecer desequilibrada
en los pacientes con TP.
Debido a cambios en la cantidad de las BZ endgenas
A alteraciones en la sensibilidad del propio receptor benzodiacepnico
O a una produccin aberrante de un ligando endgeno
El sistema de GABA tambin se ha relacionado con la teora de la
hiperventilacin y de la falsa alarma por asfixia
Otros tratamientos farmacolgicos para el TP
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)
(fluoxetina, paroxetina, sertralina y fluvoxamina).
se usan habitualmente para el tratamiento del TP
principal desventaja: empeoramiento significativo de la ansiedad al inicio del tratamiento. Esto ha conducido a su
uso conjunto con las benzodiacepinas.
Antidepresivos tricclicos. La imipramina y la clomipramina han sido los ms
ampliamente estudiados y los que han demostrado mayor eficacia en el tratamiento del
TP.
Ventajas: una dosis nica al da, ausencia de dependencia fisiolgica o sndrome de abstinencia, no requieren
ninguna restriccin alimentaria (a diferencia del siguiente grupo de frmacos).
Inconvenientes: hipertensin y aumento de peso (causas del abandono a largo plazo de este tratamiento)
Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Eficaces en el tratamiento
del TP. Restricciones alimentarias (dieta baja en tiramina)
Trastorno de pnico
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El estudio neuroqumico del PTSD se ha centrado fundamentalmente en el
sistema noradrenrgico del LC, defendindose la existencia de una
hiperreactividad NA en este trastorno:
Se han hallado aumentos en los niveles plasmticos de NA y A tras la
induccin del PTSD en ex-combatientes
Se han encontrado niveles urinarios de NA anormalmente altos en veteranos
de guerra con PTSD
Se ha observado una regulacin a la baja del receptor alfa-adrenrgico
perifrico, lo que podra constituir un mecanismo compensatorio debido a la
elevacin crnica de los niveles circulantes de catecolaminas
Trastorno por estrs postraumtico
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TRATAMIENTO FARMACOLGICO:
BENZODIACEPINAS
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS
IMAOs
ISRS
AGENTES ANTICONVULSIVANTES: carbamacepina,
valproato
Trastorno por estrs postraumtico
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