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com o cncer
Descobertas sobre interaes celulares fortalecem a perspectiva
de controlar, em vez de eliminar, os tumores
Estudos recen-
tes, alguns deles
feitos no Brasil
ou com a colabo-
rao de brasilei-
ros, esto mudando
a forma como mdicos
e pesquisadores veem e tratam
o cncer. Aos poucos os especialistas
deixam de olh-lo apenas como um
conjunto de clulas que se reproduzem
descontroladamente dentro de um r-
go e adotam uma viso mais abran-
gente, que valoriza a interao das c-
lulas tumorais com as clulas saudveis
vizinhas. Essa compreenso ampliada
resulta do conhecimento acumulado
sobre as contnuas adaptaes das clu-
las tumorais que lhes permitem viver
em ambientes prejudiciais para as c-
lulas normais e de mapas detalhados
das interaes qumicas das molculas
que levam produo de energia no
interior dos tumores. O resultado
que agora possvel entender melhor
como os medicamentos habitualmente
usados contra o cncer funcionam
nem sempre como esperado e bus-
car tratamentos mais ecazes e menos
agressivos ao organismo. Atualmente
se encontram em testes cerca de 700
compostos contra o cncer, com uma
taxa mdia de sucesso de 7%.
O mapa das interaes bioqumicas
das clulas do tumor levanta a possibi-
lidade de medicamentos hoje indicados
contra outras doenas, como o diabetes,
poderem bloquear o desenvolvimento
das clulas do tumor e at mesmo mat-
-las. Ainda so necessrios anos de tes-
tes para vericar se essa estratgia, que
soma quimioterpicos tradicionais a
outros medicamentos, funcionar com
os seres humanos. Mesmo que funcio-
ne, bem provvel que no elimine de
imediato a necessidade de tratamentos
convencionais como a quimioterapia e
a radioterapia, em vista da gravidade
e do alcance dessa enfermidade. Todo
ano quase 8 milhes de pessoas mor-
rem por causa de cncer no mundo. No
Brasil o cncer, a segunda causa mais
comum de morte (a primeira so as
doenas cardiovasculares), mata cerca
de 130 mil pessoas por ano e gera quase
500 mil novos casos, principalmente de
cncer de prstata e de pulmo entre os
homens e de mama e de colo do tero
entre as mulheres, estima o Instituto
Nacional do Cncer (Inca).
Agora a compreenso mais
detalhada das interaes bio-
qumicas que ocorrem no in-
terior das clulas do tumor e
entre elas e as clulas saudveis dos
tecidos vizinhos sugere que, em
vez de pensar em destruir os tumores
completamente, talvez seja possvel
controlar seu crescimento, de modo
que o cncer se torne uma doena cr-
nica, a exemplo do diabetes, da Aids ou
mesmo de alguns tipos de leucemia.
Os tratamentos atuais contra o cncer
so em geral muito radicais, diz Fer-
nando Soares, pesquisador do Hospital
do Cncer AC Camargo e coordenador
do Centro de Pesquisa, Inovao e Di-
fuso (Cepid) do Cncer nanciado
pela FAPESP. Podemos aceitar que
existe um tecido agressivo e aprender
a conviver com ele.
Roger Chammas, pesquisador da
Faculdade de Medicina da Universida-
capa
Carlos Fioravanti
Convivendo
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mesma
abordagem
em pesquisas que
provavelmen te correriam
mais rapi damente com uma equipe
maior que a dele.
O desao de entender e modicar
o ambiente celular que permite aos
tumores crescerem resgata, integra e
aprofunda estudos publicados h dca-
das. Soares, do Cepid do Cncer, ouviu
falar em ecologia tumoral pela primeira
vez h cerca de dez anos, quando tra-
balhou com o mdico espanhol Jos
Costa, professor da Universidade Yale,
nos Estados Unidos. Costa comparava
os tumores a rvores em uma oresta,
que no cresceriam se isolados entre si
ou cresceriam livremente se no tives-
sem competidores. Na poca, lembra
Soares, o problema era como usar esses
conceitos. Agora os conceitos e os re-
sultados esto convergindo e descorti-
nando novas estratgias de trabalho.
Temos agora a viso geral do ele-
fante, no mais s das partes, celebrou
Bert Vogelstein, diretor de um centro
de pesquisas sobre cncer da Universi-
dade Johns Hopkins, Estados Unidos,
no congresso de maio. Descobrimos
todos os genes que sofrem mutaes
e as principais vias de sinalizao me-
tablica do tumor. Segundo ele, uma
clula tumoral apresenta de 50 a 100
alteraes genticas ou mutaes ,
embora ainda no seja possvel saber
qual
delas
aparece
primeiro
e aciona as
outras. Na USP,
Koike identicou al-
gu mas causas e conse qun-
cias dessas mutaes: As clulas tu-
morais interferem na expresso de ge-
nes que estimulam o crescimento dos
broblastos, que por sua vez tambm
fazem as clulas tumorais crescerem
mais depressa, diz ela. Normalmente
muitos genes agem ao mesmo tempo,
com atividade maior ou menor que
a normal. Em clulas de tumores de
mama, por exemplo, a atividade do
gene SP/int2 menor que nas clulas
normais; em consequncia, a clula
consegue migrar mais facilmente para
outros tecidos do corpo.
Para um tumor dar certo,
muita coisa tem de dar erra-
do, comenta Luiz Fernando Lima
Reis, diretor de pesquisa do Hospital
Srio-Libans. Segundo ele, a capacida-
de do tumor de interagir com as clulas
normais vizinhas o estroma que vai
denir sua habilidade de invadir outros
tecidos (metstase) e tambm sua ani-
dade por rgos distantes. Por exemplo,
tumores de prstata frequentemente
geram metstases em tecidos sseos,
enquanto os tumores de mama podem
gerar focos de proliferao no fgado,
no pulmo, nos ossos e no crebro. A
clula tumoral precisa se comunicar
com o meio externo como parte de sua
estratgia de sobrevivncia, diz Lima
de de So Paulo (USP), observa:
Samos do reducionismo, foca-
do na clula tumoral, para uma
viso que valoriza as interaes
das clulas tumorais com outras
clulas e molculas prximas.
Sua equipe, uma das que adotam
essa abordagem no Brasil, estuda os
mecanismos pelos quais as clulas de
defesa conhecidas como macrfagos
beneciam, em vez de combaterem, as
clulas anormais que formam os tumo-
res. Em outro laboratrio no mesmo
andar do prdio histrico impecavel-
mente preservado, Maria Aparecida
Koike Folgueira e seu grupo vericaram
que clulas de sustentao de tecidos
chamadas broblastos tambm podem
favorecer a multiplicao de clulas tu-
morais, ao mesmo tempo que as clulas
tumorais estimulam o crescimento dos
broblastos, de acordo com um estu-
do recm-publicado no International
Journal of Cancer, realizado por Patrcia
Rozenchan.
Na Faculdade de Cincias Mdicas
da Universidade Esta dual de Campinas
(Unicamp), Jos Barreto Carvalheira
testa uma combinao de dois medi-
camentos um usado normalmente
para controlar o diabetes, a metformi-
na, e outro para eliminar tumores, o
paclitaxel para conter o crescimento
de tumores reduzindo a quantidade de
glicose que eles recebem. A estratgia
tinha apresentado bons resultados em
clulas de tumores de pulmo cultiva-
das em laboratrio quando ele foi ao
encontro anual da Sociedade Americana
de Oncologia Clnica (Asco, na sigla em
ingls), realizado no nal de maio em
Orlando, na Flrida. Ali ele viveu uma
situao que o fez sentir-se ao mesmo
tempo graticado e atropelado: grati-
cado por ver que a pesquisa da Uni-
camp com a metformina era realmen te
ino vadora, atropelado por ver outros
pesquisado res dispostos a adotar essa
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Reis, que aplica
esses conceitos
para encontrar
molculas que
indiquem como
leses de est-
mago e de esfago
podem evoluir para
tu mores. A inter face
entre o tumor e as clulas
normais do estroma, segundo ele,
pode contribuir para essa evoluo e,
mais ainda, para o comportamento do
tumor. O tumor um desastre, que
pode morrer de tanto erro que as clu-
las tumorais acumulam em seu DNA,
diz ele. Dados recentes sugerem que
o estroma que faz com que
algumas clulas das mar-
gens do tumor se mante-
nham menos alteradas que
as restantes como forma
de sobreviver. Sempre me
pareceu que o estroma era
parte do tumor.
Carvalheira est conante.
Vai sair tratamento novo daqui, diz,
em sua sala na Unicamp, apreciando um
esquema de reaes bioqumicas que faz
parte de um artigo publicado em maio
na Science. Coordenado por Matthew
Heiden, do Instituto de Cncer Dana-
Farber, em Boston, Estados Unidos, es-
se estudo detalha um fenmeno que o
siologista alemo Otto Warburg havia
apresentado em 1924: a capacidade de as
clulas tumorais produzirem a energia
que lhes permite sobreviver a partir do
consumo da glicose livre no citoplasma,
a regio da clula entre a membrana e o
ncleo celular. As clulas normais em ge-
ral quebram as molculas de glicose en-
contradas em um dos compartimentos
do citoplasma a mitocndria , em-
bora em situaes especcas tambm
possam usar a glicose do citoplasma
para gerar energia. Clulas sadias fun-
cionam desse modo, quando corremos,
por exemplo, e a necessidade de produ-
zir energia para manter os movimentos
maior que a entrada de oxignio.
Um dos resduos dessa sequncia
de reaes que convertem a glicose
em energia um composto chamado
lactato. O lactato tambm fragmen-
tado, liberando ons de hidrognio
(H
+
) que se acumulam no interior das
clulas tumorais. Em consequncia, o
tumor torna-se levemente cido, com
um pH (potencial hidrogeninico, que
mede a abundncia de H
+
) de 6,5 a 6,9,
prximo ao pH do leite (6,3 a 6,6). A
diferena com as clulas normais, que
vivem sob um pH bsico (7,2 a 7,5),
pode parecer pequena, mas cada ponto
do pH signica uma quantidade dez
vezes maior ou menor de H
+
no inte-
rior da clula. A acidez o resultado
de um metabolismo anormal de gli-
cose observado em virtualmente todo
tumor, diz o oncologista matemtico
Robert Gatenby, frente de um grupo
de pesquisas do Moftt Cancer Center,
na Flrida. Por sua vez, diz Gatenby,
a acidez permite aos tumores invadi-
rem o tecido normal.
Apoiado nesse raciocnio, Gatenby
empregou uma substncia neutraliza-
dora de acidez, o bicarbonato de sdio,
usado normalmente contra azia e m
digesto, para reduzir a acidez e evitar
que o tumor originasse metstases em
camundongos. Deu certo. Os animais
que tomaram uma soluo com bicarbo-
nato apresentaram metstases em menor
quantidade e tamanho no pulmo, no
intestino e no diafragma, em compa-
rao com os que se alimentaram com
alimentos cidos ou que no tomaram
nada. De acordo com o estudo publicado
em junho na revista cientca Cancer
Research, 80% dos animais tratados
continuavam vivos aps 120 dias; do
grupo controle, s 40%.
Apenas os resultados
ex perimentais no bas-
taram. Em busca de ex-
plicaes, Ariosto Silva,
engenheiro formado pe-
lo Instituto Tecnolgico
da Aeronutica (ITA) com
doutorado em biologia pela
Unicamp e membro da equipe
de Gatenby desde o ano passa-
do, construiu um programa de
computador que reproduz os ca-
minhos bioqumicos pelos quais
as clulas tumorais e as normais
aproveitam a glicose. Os resultados
a que chegou, publicados na mesma
edio da Cancer Research, conr-
mam matematicamente os resultados
obtidos em animais.
Somados, os dois trabalhos reforam
a argumentao de Gatenby para ver se
o bicarbonato poderia funcionar em se-
res humanos do mesmo modo que em
camundongos. Ariosto aponta uma van-
1. Antonio Prudente Cancer
Research Center
2. Papel da via
Irs/Pi 3-quinase/akt/mtor no
desenvolvimento tumoral
3. Expresso gnica em tumores
do estmago e do esfago:
da biologia ao diagnstico
4. Caracterizao molecular
de fibroblastos originrios de tecido
mamrio neoplsico
MODALIDADE
1. Centros de Pesquisa, Inovao
e Difuso (Cepids)
2. Programa Jovem Pesquisador
3. Projeto Temtico
4. Bolsa de Ps-doutorado
CO OR DE NA DORES
1. Fernando Augusto Soares -
Hospital AC Camargo
2. Jos Barreto Carvalheira-
Unicamp
3. Luiz Fernando Lima Reis -
Hospital Srio-Libans
4. Maria Mitzi Brentani - USP
(bolsista Patrcia Rozenchan)
INVESTIMENTO
1. R$ 2.375.938,62
2. R$ 485.435,69
3. R$ 1.039.696,62
4. R$ 154.362,64
OS PROJETOS
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tagem dessa estratgia: O bicarbonato
j produzido pelo organismo e no
txico para outras clulas, diferente-
mente de medicamentos sintticos. H,
porm, um limite. De acordo com suas
simulaes, a dose extra de bicarbonato
no pode exceder 40% da quantidade j
em circulao no organismo. Em con-
centraes mais elevadas, o bicarbonato
pode gerar desidratao e
perda de peso,
alerta.
O tumor tornou-se um pouco mais
previsvel, arma Jos Andrs Yunes,
pesquisador do Centro Infantil Boldri-
ni, hospital de Campinas que atende
crianas com leucemia, frente aos re-
sultados que ajudou a construir por ter
orientado Ariosto no doutorado. Mais
previsvel, mas no necessariamente
controlvel. O bicarbonato de sdio
j usado em pessoas com leu-
cemia para apressar a
eliminao de
resduos
de clu las deixados por medicamentos
que matam clulas em multiplicao
acelerada, mas os novos resultados ain-
da no indicam com segurana que se
trata de uma substncia efetivamente
til para tratar o cncer.
Temos agora de examinar se o
bicarbonato no reduz a eccia ou
amplia a toxicidade dos medicamentos
usados no tratamento de cncer, diz
Yunes. Chammas imagina que o con-
trole da acidez poderia em princpio
ajudar a deter tumores cercados por
clulas sadias, mas dicilmente as mais
distantes de vasos sanguneos: O bicar-
bonato poderia aniquilar as populaes
de clulas tumorais sensveis acidez,
mas no controlar as metstases,
porque as populaes de clulas
tumorais so muito diferen-
tes entre si e podem utilizar
diferentes mecanismos de
sobrevivncia.
A possibilidade de
usar uma substncia
utilizada contra a azia
gerada s vezes pelo
excesso de caf para
conter o crescimento
de tumores, embora
possa parecer sim-
ples demais para
funcionar, resulta
de uma longa ar-
gumentao cien-
tca.
Gatenby lanou
em 1995 em dois
artigos, um na Can-
cer Research e outro
na revista Journal of
Theoretical Biology, sua
hiptese de que a inten-
sicao da gliclise em
clulas tumorais poderia
gerar acidez. Essa acidez, por
sua vez, poderia modicar o
ambiente do tumor a ponto de
selecionar as clulas tumorais, dei-
xando apenas as mais resistentes. Se-
ria decisiva tambm para determinar o
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desenvolvimen-
to do tumor,
por causar a
morte das c -
lulas sa dias
prximas e
permitir s
clulas tu-
morais mi -
grarem para
outras regies
do or ganismo.
A hiptese inicial
foi recebida com ce-
ticismo e falta de inte-
resse, comentou Gatenby.
Seus trabalhos seguintes levaram
em conta tambm as seis caractersticas
tpicas das clulas tumorais que Douglas
Hanahan, da Universidade da Califrnia
em So Francisco, e Robert Weinberg, do
Instituto de Tecnologia de Massachuset-
ts, apresentaram em um artigo de reviso
de uma edio especial da revista Cell em
janeiro de 2000. Comuns a mais de cem
tipos de cncer, essas seis caractersticas
correspondem a sucessivas adaptaes
ambientais de uma clula normal at
se transformar em uma clula tumoral
capaz de migrar e alojar-se em outros
tecidos. A primeira a habilidade de
produzir, com independncia, molculas
que estimulam o crescimento celular. A
segunda, de escapar da ao das mol-
culas que inibem a proliferao celular.
A terceira, de se multiplicar indenida-
mente, bloqueando os mecanismos que
normalmente limitam a diviso celular.
A quarta habilidade a de escapar da
morte celular programada, um meca-
nismo que as clulas disparam toda vez
que detectam algo anormal, como a di-
viso acelerada. A quinta habilidade a
de induzir a formao de vasos sangu-
neos, que trazem sangue com nutrientes
e oxignio indispensveis para o tumor
em crescimento. Por m, a sexta habili-
dade: invadir outros tecidos.
O conhecimento acumulado sobre
as clulas tumorais e o ambiente em
que vivem abre outras possibilidades
de ao. Carva-
lheira cogita a
possibilidade
de selecio-
nar os tra-
t ament os
mais eca-
zes s pesso-
as com cn-
cer: as que
apresentarem
resistncia
insulina devem
apresentar tambm
mais resistncia aos
antitumorais hoje mo.
Podem sair da tambm dietas es-
peccas, atualmente em testes, com
menos carboidratos e mais protenas,
de modo a fortalecer as clulas normais
e a enfraquecer as tumorais. Ou ainda
dietas capazes de aumentar a ecin-
cia de tratamentos j usados contra o
cncer, como a radioterapia.
As descobertas mais recentes leva-
ram Chammas a repensar os prprios
medicamentos usados hoje para tra-
tar o cncer. Se o oxignio, que uma
molcula relativamente pequena, no
chega s clulas tumorais, anticorpos e
medicamentos, que so muito maiores,
podem tambm no chegar, diz ele.
Temos de estudar melhor como e se
as drogas chegam aos tumores.
Diagnsticos mais precisos e
precoces poderiam emergir desses
estudos sobre a ecologia tumoral.
Carlos Alberto Buchpiguel, diretor
do centro de medicina nuclear do
Hospital das Clnicas da Facul-
dade de Medicina da USP, conta
que por enquanto impossvel
detectar reas do organismo
de baixa acidez, mas as de bai-
xa oxigenao mais aptas a
abrigar tumores podem
ser localizadas por meio da
aplicao de uma molcula
de glicose com or em exa-
mes de tomograa por emis-
so de psitrons (PET). Se
pudssemos fazer esse tipo de exame
de modo mais amplo, poderamos des-
cobrir focos novos de tumores e dire-
cionar melhor os tratamentos, diz ele.
O problema que esses exames custam
caro, cerca de R$ 3,5 mil cada um, e o
sistema pblico de sade ainda no os
paga. Outro desao , no mundo in-
teiro, a longa trajetria da descoberta
e testes de novas molculas capazes de
identicar tumores com preciso sem
causar danos ao organismo. S avan-
aremos com a integrao de especia-
listas de reas diferentes.
Soares, do Hospital do Cn-
cer, recomenda: o momen-
to de manter os ps no cho.
Os resultados experimentais
podem demorar de 10 a
15 anos para se con-
verterem efetiva-
mente em novos
tratamentos.
A busca de me-
dicamentos
salvado-
O foco muda
da clula tumoral
para a interao dela
com as vizinhas
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res j pre gou muitas peas e levan-
tou esperanas que depois no foram
atendidas. Em 1998, por meio de uma
reportagem do New York Times, Judah
Folkman, pesquisador de um hospital
de Boston, anunciou que duas prote-
nas produzidas naturalmente pelo or-
ganismo, a angiostatina e a endostatina,
haviam bloqueado em camundongos a
formao dos vasos sanguneos de que
o tumor necessita para crescer.
Folkman havia alertado que os re-
sultados eram iniciais, mas James Wat-
son, um dos desco-
bridores da estrutura da molcula de
DNA e ganhador do Prmio Nobel,
comentou na mesma reportagem do
New York Times que Folkman curaria o
cncer em dois anos. Como se sabe, no
curou. Mas hoje cerca de 1,2 milho de
pessoas tomam algum dos cerca de dez
medicamentos inspirados na possibi-
lidade de bloquear o envio de sangue
para os tumores em crescimento; pelo
menos 50 compostos esto sendo testa-
dos com base nesse mesmo princpio.
Um dos maiores desaos atuais
da pesquisa em
cncer, debatido no congresso de onco-
logia dos Estados Unidos, exatamente
o de transformar esse conhecimento
cientco em aplicaes que possam
beneciar as pessoas. Richard Schilsky,
presidente do congresso e professor da
Universidade de Chicago, enfatizou a
necessidade de mudanas nos mode-
los atuais de desenvolvimento de novos
medicamentos. Segundo ele, ser dif-
cil avanar sem levar em conta que os
testes em animais so pouco ecazes,
que as populaes de pessoas so he-
terogneas e que falta consenso sobre o
signicado da expresso benefcios cl-
nicos. Chammas sugere: Temos de
aprender a pensar diferente
e aceitar os desaos
nossa capaci dade
criativa. n