Liposomas un reto en

Liposomas un reto en
tecnologa farmacutica
tecnologa farmacutica
QFB Ma. Antonieta lvarez Polo
Dra. Ma. J osefa Bernad Bernad
Laboratorio 1 Laboratorio 1- -F (Anexo) Edif. A Facultad de Qumica CU UNAM, F (Anexo) Edif. A Facultad de Qumica CU UNAM,
qfbtoni@correo.unam.mx qfbtoni@correo.unam.mx
Qu es un
Qu es un
liposoma
liposoma
?
?

Los liposomas son
Los liposomas son
vesculas huecas que
vesculas huecas que
encapsulan parte del
encapsulan parte del
disolvente en el que se
disolvente en el que se
han preparado y cuya
han preparado y cuya
membrana esta formada
membrana esta formada
por una o varias
por una o varias
bicapas
bicapas
lipdicas
lipdicas
, generalmente
, generalmente
de fosfolpidos
de fosfolpidos
Liposomes a practical approach, New
R,R,C.,1997
Desarrollo de los
Desarrollo de los
liposomas
liposomas
Fast Fast bodies bodies
(1854) (1854)
Kunstliches Kunstliches Zellen Zellen
(Clulas artificiales) (Clulas artificiales)
Otto Otto Lehmann Lehmann
(1911) (1911)
Drug Drug depot depot
patentado patentado
(1934) (1934)
Liposomas Liposomas
Alec Alec Bangham Bangham
(60s) (60s)
Liposomas Liposomas
aspectos fsicos aspectos fsicos
y mdicos y mdicos
(70s) (70s)
Danilo Lasic
1952-2000
Gregory Gregoriadis
Liponex
D. Papahadjopoulos
1934-1998
Preparacin de liposomas
Preparacin de liposomas
Fase acuosa +
disolucin en
disolventes orgnicos
REV
SPLV
MVV
Emulsin agua-aceite
Remocin del
disolvente
orgnico
Freeze-dried
apartir de
disolvente orgnico
MLV
Hidratacin
Formacin de pelcula
va disolvente
orgnico
MLV, SUV
Hidratacin
Partculas
lipdicas en
disolucin acuosa
MLV, SUV, ULV
Agitacin
burbujeo
sonicacin
Estructura
Estructura
Tipo de componente
Tipo de componente
Tipo de interaccin
Tipo de interaccin
Clasificacin por estructura
Clasificacin por estructura

Tamao
Tamao
SUV 20 SUV 20- -50 50 nm nm
LUV 200 LUV 200- -1000 1000 nm nm
MLV, MVV 400 MLV, MVV 400- -3500 3500 nm nm

Nmero de capas
Nmero de capas

Inclusin de vesculas
Inclusin de vesculas
SUV: Small unilamellar vesicles
LUV: Large unilamellar vesicles
MLV: Multilamellar vesicles
MVV: Multivesicular vesicles
Tamao de los liposomas
Tamao de los liposomas
Capilar
pulmonar
Quilomicrones
Virus
Plaquetas
Glbulos
rojos 25 nm
0.025 micras
SUV
2500nm
2.5 micras
LUV
> 10
micras
MLV
250 nm
0.25 micras
LUV
Clasificacin por tipo de
Clasificacin por tipo de
componente
componente
Target
Convencional
Stealth
Catinico

Convencionales
Convencionales
Fosfolpidos naturales (lecitina) Fosfolpidos naturales (lecitina)

Niosomas
Niosomas
Fosfolpidos sintticos ( Fosfolpidos sintticos (Tween Tween) )

Liposomas
Liposomas
Stealth
Stealth
Recubiertos por polmero (PEG) Recubiertos por polmero (PEG)

Liposomas
Liposomas
target
target

Recubiertos por antgenos Recubiertos por antgenos

Liposomas
Liposomas
catinicos
catinicos
Fosfolpidos Fosfolpidos cargas positivas cargas positivas
( DOPE) ( DOPE)
Circulacin prolongada
liposomas
Clasificacin por tipo de
Clasificacin por tipo de
interaccin
interaccin
Inmunoliposomas
Convencionales Convencionales
+
+
Catinicos
Porqu usar liposomas?
Porqu usar liposomas?

Componentes no
Componentes no
t
t

xicos.
xicos.

Biodegradables
Biodegradables

Capacidad para
Capacidad para
contener, transportar
contener, transportar
y ceder principios
y ceder principios
activos terap
activos terap

uticos.
uticos.
Liposomas
Liposomas
y frmacos
y frmacos

Fcil produccin
Fcil produccin

Direccin
Direccin

Duracin
Duracin

Proteccin
Proteccin

Amplificacin
Amplificacin
Agglomeratedvesicle technology: a newclass of particles for controlledandmodulatedpulmonary drug
delivery, J ournal of Controlled Release, Volume 93, Issue 1, 18 November 2003, Pages 15-28
Preparaciones
Preparaciones
con
con
liposomas
liposomas
Malaria, Hepatitis B Vacunas
Amphotericin B Fungicidas
In-111*, Tc-99m Radionucletidos
Hexosaminidasa A
Glucocerebrosidasa, Peroxidasas
Enzimas
AZT Antiviral
Triclosn, Clindamicina, Ampicilina Antibacterial
Duanorrubicina, Doxorrubicina,
Epirrubicina, Metotrexato, Cisplatin
Anticancergenos
Doxil

Inyeccin de liposomas con

Doxorubicina
Estructuradel Doxil
85-100 nm
85-100 nm
Polietilenglicol
Polietilenglicol
Membrana
Membrana
lipdica
lipdica
(
(
Fosfolpido
Fosfolpido
+
+
Colesterol
Colesterol
)
)
Doxorrubicina
Doxorrubicina
Niveles de Doxorrubicina en
plasma con y sin liposomas
Tiempo [Das]
0 1 2 3 4 5 6 7
0.25
0.50
2.50
5.00
25.00
1.00
10.00
Doxorrubicina sin liposomas
Doxorrubicina con liposomas
D
o
x
o
r
r
u
b
i
c
i
n
a
(

g
/
m
L
)
Dosis nica 50 mg/m
2
, Valores promedio DS para 14 pacientes, Gabizon et al, Cancer Res (1994)
Actividad
Actividad
del
del
Doxil
Doxil
en
en
carcicoma
carcicoma
ovrico
ovrico
VaageJ, et al, Cancer (1993)
Das despus de implantacin del tumor
0 7 14 21 28 35 42 49
V
o
l
u
m
e
n
p
r
o
m
e
d
i
o
t
u
m
o
r

m
m
3
0
20
40
60
80
100
120
140
Control con
solucin salina
Doxorrubicina
(6 mg/Kg)
Doxil
(6 mg/Kg)
Porqu son un reto?
Porqu son un reto?
ESTABILIDAD sobretodo porque se tienen que
almacenar por largos periodos despus de su preparacin.
Depende de la naturaleza de la molcula
encapsulada y su interaccin con los
componentes del liposoma.
Depende de las caractersticas de cada
liposoma (composicin de fosfolpidos, tipo
de liposoma, tamao, nmero, carga en
superficie porcentaje de encapsulacin,
hidrlisis)
ESTUDIO DE LIPOSOMAS COMO
ESTUDIO DE LIPOSOMAS COMO
SISTEMAS DE LIBERACIN DE
SISTEMAS DE LIBERACIN DE
TETRACICLINAS CON APLICACIN EN
TETRACICLINAS CON APLICACIN EN
MEDICINA VETERINARIA
MEDICINA VETERINARIA
Tetraciclinas
Tetraciclinas
2
12 1
3
11
6 4 5
O O
N
10
OH
O OH
OH
O H
NH
2
7
CH
3
OH
8
9
C H
3
CH
3
2
12 1
3
11
6 4 5
O O
N
10
OH
O OH
OH
O H
NH
2
7
CH
3
OH
8
9
C H
3
CH
3
Antibiticos de amplio espectro indicados para el
tratamiento y control de condiciones infecciosas del
tracto digestivo, respiratorio y urogenital causadas por
microorganismos sensibles a la accin de las
tetraciclinas.
Porqu usar liposomas en
medicina veterinaria?
OBJ ETIVO GENERAL
Estudiar los factores
fisicoqumicos que influyen en
la elaboracin de liposomas
como sistemas de liberacin
de tetraciclinas as como su
influencia en la velocidad de
liberacin a partir de la forma
farmacutica.
Variables de estudio
Variables de estudio

Tamao de liposomas
Tamao de liposomas

Nmero de liposomas
Nmero de liposomas

Porcentaje de
Porcentaje de
encapsulacin
encapsulacin

Potencial zeta
Potencial zeta

Modelaje
Modelaje
molecular
molecular

Velocidad de liberacin
Velocidad de liberacin
in
in
vitro
vitro

Velocidad de liberacin
Velocidad de liberacin
in vivo
in vivo
Infraestructura
Infraestructura
Resultados
Resultados
Tamao de partcula y
Tamao de partcula y
potencial zeta
potencial zeta
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
T
a
m
a

o

p
r
o
m
e
d
i
o

n
m
Concentracin de sales (M)
Tamao de los liposomas
1:1
1:10
1:100
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
T
a
m
a

o

p
r
o
m
e
d
i
o

n
m
Concentracin de sales (M)
Tamao de los liposomas
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
T
a
m
a

o

p
r
o
m
e
d
i
o

n
m
Concentracin de sales (M)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
650
700
T
a
m
a

o

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r
o
m
e
d
i
o

n
m
Concentracin de sales (M)
Tamao de los liposomas
1:1
1:10
1:100
1:1
1:10
1:100
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
P
o
t
e
n
c
i
a
l

z
e
t
a

m
V
Concentracin de sales (M)
1:1
1:10
1:100
Potencial zeta
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
P
o
t
e
n
c
i
a
l

z
e
t
a

m
V
Concentracin de sales (M)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
P
o
t
e
n
c
i
a
l

z
e
t
a

m
V
Concentracin de sales (M)
1:1
1:10
1:100
Potencial zeta
Liberacin de
Liberacin de
oxitetraciclina
oxitetraciclina
0 200 400 600 800
1000
0.0
5.0x10
-5
1.0x10
-4
1.5x10
-4
2.0x10
-4
2.5x10
-4
3.0x10
-4
3.5x10
-4
Velocidad de liberacin
Relacin 1:1
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

d
e

o
x
i
t
e
t
r
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c
i
c
l
i
n
a

e
n

d
o
n
a
d
o
r
(
M
)
Tiempo (min)
Oxitetraciclina 3.087e-4 A1:1
2B1:1 3B1:1 4B1:1 6B1:1
0 200 400 600 800
1000
0.0
5.0x10
-5
1.0x10
-4
1.5x10
-4
2.0x10
-4
2.5x10
-4
3.0x10
-4
3.5x10
-4
Velocidad de liberacin
Relacin 1:1
C
o
n
c
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n
t
r
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c
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n

d
e

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x
i
t
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c
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c
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a

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n

d
o
n
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(
M
)
Tiempo (min)
Oxitetraciclina 3.087e-4 A1:1
2B1:1 3B1:1 4B1:1 6B1:1
0 200 400 600 800
1000
0.0
5.0x10
-5
1.0x10
-4
1.5x10
-4
2.0x10
-4
2.5x10
-4
3.0x10
-4
3.5x10
-4
Velocidad de liberacin
Relacin 1:1
C
o
n
c
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n
t
r
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c
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n

d
e

o
x
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c
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i
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a

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d
o
n
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(
M
)
Tiempo (min)
Oxitetraciclina 3.087e-4 A1:1
2B1:1 3B1:1 4B1:1 6B1:1