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HEMOGLOBINOPATIAS E ANEMIAS HEMOLTICAS

A alterao de membrana geralmente sinaliza aos macrfagos do sistema


reticuloendotelial para que removam o eritrcito danificado da circulao. Em
circunstncias extraordinrias, todavia, o dano membrana to grande que o
contedo intracelular, incluindo a hemoglobina, liberado no plasma. Este captulo
descreve os aspectos estruturais e funcionais dos eritrcitos normais e das doenas
que envolvem a arquitetura da membrana, protenas eritrocitrias e fatores
extracorpusculares que levam ao encurtamento da sobrevida das hemcias.

Desenvolvimento, estrutura e fisiologia do eritrcito
As clulas precursoras dos eritrcitos sofrem 4 ou 5 divises na medula ssea
e, em seguida, expelem seus ncleos e transformam-se em reticulcitos. medida que
estas clulas enucleadas amadurecem, a sntese de hemoglobina diminui. As clulas
perdem a maioria de seus receptores de transferrina e entram na circulao sangunea
perifrica, onde sobrevivem por cerca de 4 meses.
Conforme se movem pela circulao, os eritrcitos precisam enfrentar
intensos estresses mecnicos e metablicos, sofrem deformao durante a passagem
por capilares com dimetro equivalente metade do prprio dimetro, resistem a
altas foras de cisalhamento ao se moverem atravs das vlvulas cardacas,
sobrevivem a episdios repetitivos de depleo de substrato e acidemia estase-
induzida e tm de evitar a remoo pelos macrfagos do sistema reticuloendotelial. Os
eritrcitos tambm precisam manter um ambiente interno que proteja a hemoglobina
do ataque oxidativo, bem como uma concentrao ideal de 2,3-difosfoglicerato (2,3-
DPG) necessrio funo da hemoglobina.

Hemoglobina
O eritrcito de um adulto normal contm 3 formas de hemoglobina: HbA
(96%), HbA2 (2 a 3%) e HbF (< 2%). A HbA normal (alfa-2-beta-2) composta por 2
cadeias alfa (codificadas por 4 genes localizados no cromossomo 16) e 2 cadeias beta
(codificadas no cromossomo 11). A HbA2 constituda por 2 cadeias alfa e 2 cadeias
delta (alfa-2-delta-2), enquanto a hemoglobina fetal (HbF) composta por 2 cadeias
alfa e 2 cadeias gama (alfa-2-gama-2). Os genes codificadores das cadeias beta, delta e
gama esto estreitamente ligados entre si no cromossomo 11. A concentrao
extraordinariamente alta de hemoglobina existente no eritrcito 33 a 35 g/dL
(concentrao de hemoglobina corpuscular mdia [CHCM]) produz uma soluo
intracelular viscosa.

Citosol no hemoglobina
Os eritrcitos utilizam principalmente a glicose para manter o potencial de
reduo que protege a clula contra o ataque oxidativo, gerar 2,3-DPG necessrio
modulao da funo da hemoglobina e controlar o contedo de sais e,
consequentemente, de gua do eritrcito por ao do trifosfato de adenosina (ATP) e
das adenosina trifosfatases transportadoras (ATPases) [Tabela 1]. O contedo de gua
e hemoglobina do eritrcito determina o volume corpuscular mdio (VCM) e a CHCM.

Tabela 1. Metabolismo do eritrcito
Via Produto Funes dos produtos metablicos
Gliclise pela
via de
Embden-
Meyerhof
ATP
Serve de substrato para todas as reaes envolvendo
quinases, bomba de sdio/potssio acoplada ATPase,
bomba de efluxo de clcio acoplada ATPase e outras
ATPases existentes na membrana eritrocitria, entre as
quais a aminofosfolipdio translocase
Mantm o estado deformvel da membrana do eritrcito
2,3-DPG
Interage com a desoxiemoglobina, deslocando o equilbrio
em favor do descarregamento de O2 a partir da
oxiemoglobina
Atua como nion intracelular incapaz de cruzar a
membrana eritrocitria
NADH
Atua como substrato da metemoglobina redutase,
capacitando-a a reduzir a metemoglobina (Fe
3+
) em
hemoglobina (Fe
2+
)
Via da
pentose-
fosfato
(desvio da
hexose
monofosfato) NADPH
Serve de substrato para outra metemoglobina redutase na
reduo da metemoglobina (mecanismo contra falhas)
Serve de coenzima para a glutationa redutase na reduo
da glutationa oxidada; a glutationa reduzida protege a
hemcia contra a desnaturao oxidativa
ATP = trifosfato de adenosina; ATPase = adenosina trifosfatase; 2,3-DPG = 2,3-
difosfoglicerato; NADH = nicotinamida adenina dinucleotdeo reduzido; NADPH =
fosfato de nicotinamida adenina dinucleotdeo reduzido.

Membrana plasmtica
A hemcia normalmente apresenta um formato discoide, com dimetro de 7 a
8 mcm, VCM da ordem de 85 a 90 fL (1 fL = 10
-15
L) e uma rea de superfcie igual a 140
mcm
2
[Figura 1]. O formato exclusivo permite que a hemcia se esprema entre
capilares com dimetros da ordem de 3 mcm.
Lipdios (fosfolipdios e colesterol) so responsveis por 50% do peso
damembrana superficial. Os fosfolpidos so distribudos assimetricamente na
bicamada da membrana; os carregados com carga positiva ficam na parte externa e
aqueles carregados com carga negativa ficam predominantemente na parte
interna. Esta assimetria permite apassagem seletiva de pequenas molculas
carregadas, seja para o exterior ou para o interior da bicamada,
produzindo equincitos ou estomatcitos [Figura 1].



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Figura 1. O eritrcito normal (ou disccito) sofre alteraes de formato em resposta
s condies criadas pelo tratamento com certos agentes. A maioria das alteraes
reversvel, desde que os agentes sejam removidos antes da perda permanente de
material de membrana.
ATP = trifosfato de adenosina.

As protenas da membrana das hemcias incluem protenas integrais e
perifricas. As protenas integrais interagem e estendem-se sobre a bicamada
fosfolipdica hidrofbica [Figura 2]. As principais protenas integrais da membrana
eritrocitria so as glicoforinas (que contm a maior parte do cido silico e carregam
os antgenos do grupo sanguneo MNS) e a faixa 3, que um transportador de nion e
bicarbonato.
As protenas perifricas so todas encontradas na face citoslica da
membrana. A interao destas protenas perifricas, que incluem a espectrina e a
actina, resulta no citoesqueleto resistente e, contudo, elstico das hemcias. O
citoesqueleto perifrico, por sua vez, est conectado s protenas integrais [Figura 2].
1,2





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Figura 2. A faixa 3, um canal de transporte de nions (laranja), e as outras protenas
integrais, glicoforina A (no mostrada), glicoforina B (no mostrada) e glicoforina C
(verde), estendem-se sobre a membrana eritrocitria. As cadeias laterais de
carboidrato externas ramificadas esto fixas a estas protenas. As cabeas polares
hidroflicas das molculas de fosfolipdio que compem a bicamada esto orientadas
na direo da superfcie celular, enquanto as cadeias laterais de cidos graxos
hidrofbicos esto direcionadas para o interior da bicamada. O colesterol est
intercalado entre as cadeias de cidos graxos. A faixa 3 est ligada hemoglobina e
gliceraldedo-3-fosfato desidrogenase em sua superfcie citoslica. A espectrina
(amarelo), actina (vermelho), tropomiosina (azul) e faixa 4,1 (verde-claro) formam
uma rede entrelaada sobre a superfcie interna da membrana. Os heterodmeros de
espectrina associam-se para formar heterotetrmeros. A figura inferior representa a
rede entrelaada do citoesqueleto hexagonal junto superfcie interna da
membrana. A faixa 2,1 (ancirina) liga a protena integral faixa 3 ao citoesqueleto
perifrico atravs da cadeia beta da espectrina. Ligaes extras so fornecidas pela
glicoforina C e pela faixa 4,1.

Os carboidratos da membrana contribuem para a carga negativa externa da
membrana e atuam parcialmente como antgenos de grupo sanguneo. Alguns destes
glicolipdios se associam ao fosfatidilinositol para formar uma ncora glicolipdica,
denominada ncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI). Estas ncoras de GPI fornecem
um stio de ancoragem de membrana para vrias classes de protenas que exercem
funes biolgicas importantes junto s superfcies de membrana, entre as quais as
diversas protenas controladoras da ao do complemento [ver Hemoglobinria
paroxstica noturna (HPN), adiante].
3


Controle da hidratao e volume
O controle do volume das hemcias possui uma considervel importncia
patofisiolgica, porque o contedo de gua e ctions destas clulas determinam a
viscosidade intracelular e a proporo da rea de superfcie em relao ao volume. O
contedo de Na
+
e K
+
determinado pela difuso passiva e pelo transporte ativo,
primariamente via Na
+
/K
+
ATPase. O principal nion intracelular o Cl
-
, que entra na
hemcia com alta permeabilidade atravs da faixa 3. O cotransportador de K
+
/Cl
-
dirige
o gradiente de K
+
/Cl
-
e ativado pelo inchao da hemcia e pelo baixo pH intracelular,
causando uma perda lquida de K
+
e Cl
-
. A ATPase de Ca
2+
bombeia ativamente o
Ca
2+
para fora da hemcia, tornando o contedo de Ca
2+
citoslico livre inferior a 0,1
mcM 4 ordens de magnitude abaixo da concentrao plasmtica de 1 mM. O canal
de Gardos, que um canal de efluxo de K
+
ativado por Ca
2+
, exerce papel importante na
regulao do volume. A gua entra e sai atravs de um canal de gua denominado
CHIP28 (protena de membrana integral formadora de canal de 28 kDa) ou aquaporina.
Outros nions intracelulares importantes so o 2,3-DPG e a hemoglobina, que so
incapazes de penetrar a membrana celular. Quando a concentrao de Ca
2+
citoslico
livre sobe e atinge nveis da ordem de 0,3 mcM, o canal ativado, e isto resulta em
uma perda lquida de K
+
. Se esta perda no for corrigida, a hemcia afetada se torna
desidratada.
4


Alteraes de formato
A depleo de ATP, o acmulo de ons de clcio ou o tratamento com
lisolecitina ou compostos anfipticos aninicos transformam o eritrcito normal (ou
disccito) em equincito uma clula espiculada, crenulada, por vezes chamada de
hemcia crenada [Figura 1]. O clcio, atuando sozinho ou aliado protena ligadora de
clcio (calmodulina), pode afetar a alterao de formato equinoctica. Quando o
processo equinoctico persiste, a fragmentao ou brotamento das extremidades do
equincito acarretam perda de componentes de membrana, particularmente de faixa
3 e fosfolipdios. Isto resulta em perda de rea de superfcie, diminuio da proporo
da rea de superfcie em relao ao volume e formao de esferoequincitos pouco
derformveis.

Princpios do fluxo sanguneo
Os principais determinantes do fluxo sanguneo so: o hematcrito; a
concentrao plasmtica de protenas (p. ex., fibrinognio e imunoglobulinas) que
influenciam no grau de formao de rouleau ou agregao; a deformabilidade das
hemcias; o calibre dos vasos sanguneos; e a taxa de cisalhamento (proporo
velocidade de fluxo/raio do tubo). Diante das taxas de cisalhamento menores
encontradas nas vnulas ps-capilares, as hemcias tendem a se aglomerar como
massas assimtricas, com consequente aumento da viscosidade do sangue e
resistncia ao fluxo.

Envelhecimento e morte celular
Na medula ssea, os reticulcitos em desenvolvimento perdem
progressivamente seu RNA residual no decorrer de um perodo de 4 dias aps a
extruso nuclear. Ao final deste estgio, o reticulcito torna-se incapaz de sintetizar
protenas. O cotransporte ativo de K
+
/Cl
-
atua para diminuir o volume celular. Com a
montagem de protenas de membrana completa, a clula madura resultante entra na
circulao e sobrevive durante um perodo de 100 a 120 dias.
5
A morte do eritrcito
um fenmeno dependente da idade, podendo estar relacionada aos estresses
mecnicos e qumicos com que a clula se depara na circulao. Conforme envelhece,
o eritrcito perde gua, e sua rea de superfcie diminui. A proporo entre rea de
superfcie e volume diminui, e a CHCM aumenta, comprometendo a deformabilidade
celular. Alm disso, a atividade enzimtica reduzida diminui a capacidade celular de
resistncia ao estresse metablico. A manifestao do envelhecimento pode ocorrer
via alteraes na superfcie do eritrcito, como uma diminuio da densidade ou do
tipo de carga de superfcie ou o aparecimento de um neoantgeno de senescncia
(talvez, um agrupamento oxidativo de faixa 3 [Figura 2]) que se liga a imunoglobulinas
especficas e componentes do complemento.
6
Por meio destas alteraes, o eritrcito
senil sinaliza sua incapacidade ao sistema reticuloendotelial, deflagrando sua prpria
remoo pelos macrfagos.
Sob condies fisiolgicas, pouco menos de 1% das hemcias so destrudas
diariamente e substitudas por um nmero quase idntico de clulas novas. Em um
homem pesando 70 kg e cujo volume de sangue aproximado seja de 5 L, cerca de 50
mL de sangue total (contendo cerca de 22 mL de eritrcitos concentrados) so
destrudos e repostos todos os dias. Considerando que 1/3 de cada eritrcito
hemoglobina, a substituio destas clulas requer a sntese de cerca de 7 g de
hemoglobina por dia. A medula ssea de um adulto normal consegue quintuplicar
prontamente seu dbito eritroide. Aps um extensivo e prolongado estresse anmico,
possvel aumentar a produo em at 7 a 8 vezes. O suprimento de ferro, contudo,
impe uma limitao significativa reposio de hemcias: 3/4 do ferro utilizado na
sntese celular em um dia provm das clulas destrudas no dia anterior.

Aspectos gerais das anemias hemolticas
A severidade da anemia determinada pela taxa de destruio de hemcias e
pela capacidade da medula de aumentar a produo eritroide. Quando um indivduo
conta com uma medula sadia, o tempo de sobrevida do eritrcito pode ser reduzido de
120 para 20 dias sem induo de anemia nem ictercia. Entretanto, nestes casos, pode
haver uma reticulocitose substancial.
A maioria das formas de hemlise extravascular. Atravs da membrana, a
clula danificada sinaliza sua condio alterada ao sistema reticuloendotelial e
removida. Sob circunstncias inusitadas, quando o dano ao eritrcito devastador
como ocorre em algumas formas de lise mediada pelo complemento ou em situaes
em que o sistema reticuloendotelial no consegue lidar com a carga de clulas
danificadas, h desenvolvimento de uma lise intravascular que leva hemoglobinemia.
A hemoglobina liberada no plasma degradada em dmeros alfa-beta que,
por sua vez, ligam-se haptoglobina. Os complexos hemoglobina-haptoglobina so
removidos pelo sistema reticuloendotelial. Quando a capacidade de ligao da
haptoglobina excedida, os dmeros alfa-beta passam para dentro do filtrado
glomerular. Alguns dmeros alfa-beta so excretados diretamente na urina e produzem
hemoglobinria, enquanto outros so captados pelas clulas dos tbulos renais. As
clulas dos tbulos renais que contm ferro podem ser excretadas durante vrios dias
aps um episdio de hemlise intravascular. A hemossidenria pode ser identificada
pela colorao com azul da Prssia. A hemoglobina plasmtica livre pode se dissociar
em globina e hemina. A hemina pode se ligar hemopexina e, nesta forma ligada,
alcanar as clulas tubulares renais, ou pode se ligar albumina plasmtica e produzir
metemalbuminemia.
A hemlise intravascular pode produzir uma anemia severa, de maneira
aguda. Alm disso, as partculas da membrana eritroctica liberadas no plasma podem
atuar como poderosos estmulos de coagulao intravascular disseminada. A hemlise
severa aguda tambm causa insuficincia renal aguda [ver 10:VI Insuficincia renal
aguda]. Quando um paciente em estado de compensao de um aumento acentuado
da hemlise adquire uma infeco que compromete agudamente a atividade eritroide
da medula,
7
os nveis de hemoglobina podem sofrer uma queda dramtica uma
condio denominada crise aplsica. Com a hemlise crnica, frequentemente h
desenvolvimento de clculos de pigmento junto vescula biliar.

Classificao das anemias hemolticas
As causas de hemlise podem ser classificadas como extra ou
intracorpusculares. As causas intracorpusculares, que so essencialmente defeitos
eritrocitrios, abrangem as anomalias de membrana, distrbios metablicos e
distrbios relacionados estrutura ou biossntese da hemoglobina. As causas
extracorpusculares representam os elementos anormais encontrados junto ao leito
vascular, que atacam e destroem os eritrcitos normais. Como os eritrcitos com
defeitos intracorpusculares causadores de hemlise so intrinsecamente anormais, ao
serem transfundidos em receptores normais, apresentam um tempo de sobrevida
curto caracterstico. Dentre os defeitos intracorpusculares, somente um distrbio a
hemoglobinria paroxstica noturna (HPN) no hereditrio.

Anemia hemoltica decorrente de defeitos da membrana
celular das hemcias
Distrbios do metabolismo de sais e gua
Hidrocitose (estomatocitose hereditria)
A hidrocitose um distrbio hereditrio que costuma se manifestar nas
primeiras fases da vida, sob a forma de uma anemia hemoltica compensada.
Ocasionalmente, o bao apalpvel. O VCM em geral alto. O esfregao de sangue
perifrico contm estomatcitos [Figura 3]. H aumento significativo do fluxo passivo
tanto de Na
+
como de K
+
. A Na
+
/K
+
ATPase est inibida. A concentrao de ctions e,
portanto, o contedo de gua das hemcias aumentam, provocando aumento do VCM
e diminuio da proporo entre rea de superfcie e volume. Os estomatcitos
parecem aderir com maior avidez do que as hemcias normais, e este achado pode ser
responsvel pelo aumento descrito do nmero de eventos tromboemblicos.
8
Talvez
de modo mais significativo, o nmero de hemcias com fosfatidilserina exposta na
superfcie da membrana est aumentado. A fosfatidilserina um fosfolipdio com
carga relativamente negativa e que normalmente predomina na camada interna da
membrana proporciona um foco de formao de trombina e, assim, tambm pode
contribuir para a tendncia ao desenvolvimento de trombose.
9
A esplenectomia pode
conduzir melhora da anemia, porm os pacientes devem ser seguidos atentamente,
dada a possibilidade de trombose ps-operatria.
10
Outras terapias eventualmente
podem se mostrar teis. Em um paciente, os eventos vaso-oclusivos foram controlados
com transfuso prolongada de hemcias, e, em outro, com terapia base de
pentoxifilina.
8





Figura 3. Os estomatcitos so identificados pela observao de reas claras,
semelhantes a fendas (a); o esfregao tambm mostra microesfercitos, que
correspondem a um estgio mais avanado da estomatocitose. Na varredura por
microscopia eletrnica ou no exame de preparaes a fresco, os microesfercitos so
demonstrados como sendo estomatcitos. Os microesfercitos so observados na
esferocitose hereditria e na anemia hemoltica autoimune, bem como em outras
condies caracterizadas por uma perda relativamente seletiva de material de
membrana ou por um aumento do volume celular. A colorao supravital dos
eritrcitos (b) revela a presena de corpsculos de Heinz corados em azul, isolados
ou mltiplos, junto aos eritrcitos contracorados. A microscopia de fase pode ser
utilizada para demonstrar os corpsculos de Heinz. Os eliptcitos so visualizados
em um esfregao obtido de um paciente com eliptocitose (c).

Xenocitose
A xenocitose, outro distrbio hemoltico hereditrio, caracterizada por um
defeito de membrana que acarreta perda de ctions, em particular de K
+
. Os eritrcitos
sofrem desidratao porque o vazamento de K
+
excede o influxo de Na
+
, possivelmente
como resultado da ao de um cotransportador de K
+
/Cl
-
hiperativo. Os pacientes
desenvolvem uma hemlise com graus variveis de compensao. A esplenomegalia
no constitui um aspecto proeminente. O esfregao de sangue perifrico varivel,
apresentando clulas-alvo, estomatcitos, equincitos ou as conhecidas poas de
hemoglobina (isto , hemoglobina acumulada em torno da circunferncia da clula).
A CHCM est aumentada. Como estas clulas rgidas so removidas em muitas partes
do sistema reticuloendotelial, a esplenectomia tem pouca utilidade.
11
Em raros casos, a
xerocitose pode causar hidropsia fetal no imune.
12


Anormalidades proteicas
Eliptocitose hereditria
Em uma populao de 1 milho de indivduos, talvez existam 250 a 500 casos
de eliptocitose hereditria.
11
Trs variantes morfolgicas foram observadas nesta
condio: (1) eliptocitose hereditria comum; (2) eliptocitose hereditria esferoctica;
e (3) eliptocitose hereditria estomatoctica.
13
A maioria dos pacientes com eliptocitose
hereditria comum so heterozigotos para este distrbio autossmico dominante e
apresentam apenas eritrcitos elpticos ou, na pior das hipteses, uma hemlise
compensada. Os indivduos homozigotos para o distrbio podem apresentar anemia
hemoltica descompensada.
Diante da aplicao de um estresse de cisalhamento, os eritrcitos assumem
uma conformao elptica. Quando este estresse retirado, a clula normalmente
retrocede a seu formato discoide. Foi hipotetizado que os defeitos de membrana
observados na eliptocitose hereditria interferem no retrocesso ao formato normal. O
defeito de membrana parece ser uma leso afetando o citoesqueleto da membrana.
As membranas eritrocitrias de pacientes com eliptocitose hereditria so quase
sempre mecanicamente frgeis.
O diagnstico estabelecido em casos de pacientes com hemlise
intracorpuscular extravascular, que apresentam eliptcitos no esfregao de sangue
perifrico. A eliptocitose tambm pode ser observada em casos de deficincia de ferro
severa, distrbios mieloproliferativos e mielodisplsicos e, s vezes, deficincias de
cobalamina e folato.
13
Os resultados do teste de fragilidade osmtica geralmente so
normais. A esplenectomia tem sido til em casos de pacientes com eliptocitose
hereditria comum severa.

Pr-poiquilocitose hereditria
A sndrome hereditria (autossmica recessiva) da piropoiquilocitose, uma
variante da eliptocitose hereditria, causa hemlise severa em crianas pequenas. A
doena produzida por uma espectrina alfa anormal ou por uma mutao envolvendo
a espectrina beta. O esfregao sanguneo mostra a ocorrncia de uma extrema
microcitose e de uma extraordinria variao de tamanho e formato dos eritrcitos
[Figura 3]. A esplenectomia pode diminuir a taxa de hemlise.

Esferocitose hereditria
Em geral, a esferocitose hereditria herdada como um trao autossmico
dominante e afeta cerca de 220 indivduos a cada 1 milho de pessoas em todo o
mundo. Foi descrita uma rara variante autossmica recessiva da esferocitose
hereditria.
14

Devido perda de membrana de superfcie, os eritrcitos assumem um
formato microesferoctico e, assim, no conseguem se deformar o suficiente para
passar pela vasculatura esplnica. Como consequncia, h captura esplnica dos
eritrcitos, hemlise e aumento compensatrio da produo de hemcias. Os defeitos
de membrana subjacentes levam ao brotamento de vesculas de membrana sob
condies de depleo metablica. Estas vesculas de membrana so enriquecidas com
fosfolipdios oriundos da bicamada, assim como as protenas transmembrnicas
associadas [Figura 2]. As leses moleculares subjacentes parecem consistir em
deficincias de espectrina, espectrina-anquirina, faixa 3 e faixa 4,2 (paladina).
13,15

Cerca de 25% dos pacientes com esferocitose hereditria apresentam
hemlise totalmente compensada e sem anemia. Nestes pacientes, o distrbio
diagnosticado somente diante da existncia de uma condio concomitante (p. ex.,
infeco ou gestao) que aumenta a taxa de hemlise ou diminui a capacidade
compensatria da medula. Em outros pacientes, pode haver desenvolvimento de uma
anemia branda, clculos pigmentados, lceras na perna e ruptura esplnica. As crises
aplsicas podem ser precipitadas por infeces comuns no trato respiratrio,
especialmente a infeco pelo parvovrus.
7
importante lembrar que esta doena
pode se tornar evidente durante o 1 ano de vida, quando uma aumentada maturao
esplnica com consequente remoo de eritrcitos e combinada a uma lenta resposta
eritropotica pode produzir uma anemia severa o bastante para fazer o paciente
necessitar de transfuso de hemcias.
16

Este diagnstico sugerido pela predominncia de microesfercitos no
esfregao perifrico [Figura 3b], uma CHCM = 35 g/dL, reticulocitose, ictercia leve,
esplenomegalia e histria familiar positiva, ainda que pelo menos a metade dos
pacientes recm-diagnosticados no possua histria familiar. A confirmao do
diagnstico feita por meio do teste de fragilidade osmtica com incubao de 24
horas. Um teste de Coombs negativo e histria familiar positiva para esferocitose
hereditria contam contra um diagnstico de anemia hemoltica autoimune adquirida.
Em casos de hemlise moderada a severa, deve ser feita a administrao de folato (1
mg/dia). A esplenectomia erradica as manifestaes clnicas do distrbio, incluindo as
crises aplsicas. Deve-se realizar uma colecistectomia concomitante, se forem
observados sintomas de doena da vescula biliar.

Hemoglobinria paroxstica noturna (HPN)
A HPN consiste em um distrbio clonal somtico de clulas-tronco
hematopoticas. A HPN envolve o gene PIG-A, que foi mapeado junto ao brao curto
do cromossomo X.
17
A mutao deste gene resulta na deficincia de uma protena
ancoradora de membrana, a fosfatidilinosil glicana de classe A. A maioria das clulas
hematopoticas maduras resultantes quimrica. Os eritrcitos humanos normais e
provavelmente as plaquetas e os neutrfilos modulam o ataque do complemento
por pelo menos 3 protenas GPI ligadas membrana: DAF (CD55), protena ligadora de
C8 (C8BP) e MIRL (CD59). Na ausncia da ncora de GPI, todas as protenas que usam
esta ncora de membrana tornam-se invariavelmente deficientes nas hemcias dos
indivduos com HPN.
18
Como a sntese defeituosa de GPI afeta todas as clulas
hematopoticas, os pacientes com HPN podem apresentar graus variveis de anemia,
neutropenia ou trombocitopenia, ou podem desenvolver uma falncia total de medula
ssea.
19


Diagnstico
Classicamente, os episdios agudos de hemlise intravascular se sobrepem a
um fundo de hemlise crnica. O paciente tipicamente nota uma hemoglobinria
durante a mico, aps ter dormido.
20,21
As obstrues venosas recorrentes acarretam
embolia, alm de trombose heptica e mesentrica, possivelmente como resultado da
liberao de micropartculas pr-coagulantes derivadas das plaquetas.
22
Uma reviso
da literatura demonstrou que os eventos trombticos foram responsveis por 22% dos
casos de morte de pacientes com HPN.
23
Ocasionalmente, a condio dos pacientes
com HPN que sofrem trombose confundida com distrbios psicossomticos, porque
estes indivduos se queixam de dores severas recorrentes no abdome e nas costas,
sem causa evidente ou acompanhadas de impotncia.
24
Nestes casos, a anemia e a
hemlise associadas podem ser bastante leves, sendo que os episdios de hemlise
no necessariamente esto correlacionados aos sintomas.
Um diagnstico de HPN deve ser considerado para qualquer paciente que
apresente hemlise crnica ou episdica. O diagnstico tambm deve ser considerado
em casos de pacientes que apresentam tromboembolismo venoso recorrente,
sobretudo quando o trombo se forma em um local como a veia cava inferior ou o
sistema mesentrico portal, ou quando se produz a sndrome de Budd-Chiari. O
diagnstico sugerido por evidncias de hemlise intravascular, como
hemoglobinemia, nveis sricos de haptoglobina diminudos, nveis sricos de
metemalbumina aumentados, hemoglobinria ou hemossidenria. A combinao de
hipoplasia medular e hemlise constitui um indcio importante. A HPN pode ocorrer
associada anemia aplsica, sndrome mielodisplsica ou outros distrbios primrios
da medula ssea. A morfologia eritrocitria geralmente normal. O diagnstico
estabelecido por meio da realizao de exames especficos baseados na anlise de
separao de clulas ativadas por fluorescncia utilizando anticorpos que avaliam
quantitativamente a DAF (CD55) e, particularmente, a MIRL (CD59), alm de outras
protenas ligadas ao GPI nas hemcias ou na superfcie de granulcitos.
25
importante
testar mais de uma linhagem celular, especialmente no contexto das transfuses. As
clulas totalmente deficientes de protenas ligadas ao GPI so classificadas como
clulas de HPN de tipo III, enquanto aquelas com deficincia parcial so classificadas
como clulas de HPN de tipo II, e aquelas que apresentam expresso normal so as
clulas de HPN de tipo I.
24
As clulas de HPN de tipo III so mais suscetveis lise
mediada pelo complemento do que as clulas de HPN de tipo II.
26
O risco de trombose
est correlacionado ao tamanho do clone de HPN entre os granulcitos.
27


Tratamento
Na HPN, a anemia ocasionalmente to severa (nveis de hemoglobina < 8
g/dL) que o paciente necessita de transfuses regulares.
21
Por isso, a escolha do
componente a ser transfundido decisiva. Acredita-se que a infuso de produtos do
sangue contendo complemento pode intensificar a hemlise. A infuso de leuccitos
doadores, que comumente esto presentes em uma unidade de hemcias
concentradas, em um receptor imunizado contra o antgeno leucocitrio humano (HLA
em ingls, human leukocyte antigen), pode provocar uma reao antgeno-anticorpo
que ativa a via clssica do complemento. Neste caso, pode ser benfico usar unidades
especiais contendo poucos leuccitos [ver Medicina transfusional].
Um teste com prednisona (p. ex., 60 mg/dia com desmame rpido; ou 20 a 60
mg em dias intercalados) pode diminuir os requerimentos da transfuso, alm de ser
til para aliviar a anemia de uma exacerbao aguda. Os benefcios proporcionados
pela esplenectomia so bastante questionveis. A cirurgia constitui um procedimento
arriscado em casos de pacientes com HPN, porque a estase e o trauma acentuam a
hemlise e a obstruo venosa. Se for necessrio realizar uma cirurgia, deve ser
considerada a instituio de uma anticoagulao profiltica base de varfarina
durante o perioperatrio.
Os pacientes com HPN frequentemente so deficientes de ferro. A simples
administrao de ferro para corrigir este defeito, todavia, muitas vezes agrava a
hemlise, pois a terapia base de ferro produz uma coorte de clulas novas, das quais
uma ampla parte de clulas suscetveis lise mediada pelo complemento. A
realizao da transfuso antes da instituio da terapia base de ferro pode ajudar a
contornar este problema, porque diminuir a estimulao eritropotica sobre a
medula. A administrao de 5 mg/dia de folato igualmente recomendada.
24

O eculizumab um anticorpo monoclonal que se liga ao componente C5 do
complemento e inibe a ativao terminal deste sistema. Em um estudo de fase III,
duplo-cego, randomizado e placebo-controlado, envolvendo pacientes com HPN que
haviam necessitado de transfuses nos ltimos 12 meses, os indivduos tratados com
eculizumab durante 26 semanas apresentaram requerimentos bem menores de
transfuso de hemcias (em mdia, 0 unidades vs. 10 unidades); nveis diminudos de
lactato desidrogenase (DHL de uma mdia de 2.199 U/L no momento basal a 327 U/L
aps 26 semanas); e melhora da qualidade de vida, em comparao ao observado no
grupo tratado com placebo.
28
O eculizumab tambm pode ter ao protetora contra a
trombose.
29
Os pacientes tratados com eculizumab devem ser vacinados contra
Neisseria meningitidis.
A trombocitopenia resultante de uma produo precria de plaquetas pode
requerer transfuses de plaquetas [ver Medicina transfusional].
20
A sndrome de Budd-
Chiari e a trombose da veia cava inferior devem ser diagnosticadas e tratadas
rapidamente com heparina, seguida da administrao de varfarina por tempo
prolongado. Se a heparinizao for ineficaz, pode ser utilizada uma terapia
tromboltica (p. ex., estreptoquinase).
38
Crianas e adolescentes com HPN complicada
por anemia aplsica devem ser considerados para um possvel transplante de medula
ssea alognica.
21,31
Em relatos de caso, a anemia associada HPN respondeu
eritropoetina,
32
sendo que 4 pacientes com trombocitopenia e neutropenia severa
responderam ao uso combinado de fator estimulador de colnias de granulcitos (G-
CSF em ingls, granulocyte colony-stimulating factor) e ciclosporina.
33


Prognstico
Em um estudo envolvendo 80 pacientes com HPN, a mdia do tempo de
sobrevida foi 10 anos.
20
As causas das mortes associadas HPN foram:
trombocitopenia, hemlise da HPN, tromboses ou anemia aplsica associada HPN
[ver Anemia: defeitos de produo]. interessante notar que 15% dos pacientes
apresentaram remisso espontnea.
20
Em casos raros, pode haver uma perda de ferro
severa e prolongada, decorrente da hemossidenria crnica, com consequente
desenvolvimento de deficincia de ferro. Alguns pacientes desenvolvem
hemocromatose associada transfuso.
21

A leucemia mieloide aguda pode se desenvolver ao longo do curso da HPN.
Em uma srie, foi isto que aconteceu em 3 dos 80 pacientes estudados. Em outra srie,
que envolveu 220 pacientes, a incidncia de sndromes mielodisplsicas foi de 5%, e a
incidncia de leucemia aguda foi igual a 1%.
21


Anemia hemoltica por defeitos metablicos eritrocitrios
Poder redutor defeituoso
O poder redutor do eritrcito dado pela glutationa reduzida (GSH) e pelas
coenzimas reduzidas nicotinamida adenina dinucleotdeo (NADH em
ingls, nicotinamide adenine dinucleotide) e fosfato de nicotinamida adenina
dinucleotdeo (NADPH em ingls, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)
[Tabela 1]. Quando as reservas eritrocitrias destes materiais so inadequadas, a
hemoglobina e as protenas associadas membrana podem ser oxidadas, com
consequente produo de corpsculos de Heinz, que, por sua vez, so
predominantemente constitudos de produtos da degradao oxidativa da
hemoglobina [Figura 3b]. Os eritrcitos que contm corpsculos de Heinz so rgidos e,
portanto, seletivamente removidos pelo sistema reticuloendotelial.

Sntese defeituosa de GSH
As deficincias de certas enzimas envolvidas na sntese de GSH acarretam
ataques oxidativos aos eritrcitos e hemlise. Vrios relatos descreveram famlias
cujos membros apresentavam uma sntese de GSH quase desprezvel e hemlise
associada produo de corpsculos de Heinz. A deficincia de glutationa peroxidase
parece contribuir para a hemlise em recm-nascidos.

Deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD em ingls, glucose-6-phosphate
dehydrogenase) a primeira enzima atuante na via da pentose fosfato, ou desvio da
hexose monofosfato. Esta enzima catalisa a converso de NADP+ em NADPH, que um
poderoso agente redutor. O NADPH um cofator da glutationa redutase e, como tal,
atua na proteo da clula contra o ataque oxidativo, reduzindo a glutationa oxidada
formada na reao catalisada pela glutationa peroxidase. As hemcias deficientes de
G6PD so, portanto, suscetveis oxidao e hemlise.
34,35

A deficincia de G6PD constitui um dos distrbios mais frequentes em todo o
mundo. Cerca de 10% dos homens afrodescendentes que vivem nos Estados Unidos
so afetados, assim como nmeros significativos de africanos e alguns habitantes do
litoral Mediterrneo. Este distrbio confere uma vantagem seletiva contra a malria
endmica. Exemplificando, em um estudo realizado em Gana envolvendo gestantes
(que eram altamente suscetveis malria falcpara e suas consequncias), a
prevalncia da infeco foi igual a 66% entre as mulheres normais, 58% entre as
mulheres heterozigotas para G6PD, e 50% entre as mulheres homozigotas.
36

O gene codificador da G6PD est localizado no cromossomo X, banda q28.
Indivduos do sexo masculino carregam apenas 1 gene para esta enzima, de modo que
os homens afetados pelo distrbio so hemizigotos. As mulheres so afetadas bem
menos frequentemente, porque tm de carregar 2 genes de G6PD defeituosos para
apresentarem uma doena clnica com a mesma severidade da doena que se
manifesta nos homens. Entretanto, a expresso de um gene de G6PD defeituoso no
totalmente mascarada nas mulheres heterozigotas. De fato, estas mulheres exibem
uma atividade enzimtica de G6PD altamente varivel. De acordo com a hiptese de
inativao do X, ou hiptese de Lyon-Beutler, indivduos do sexo feminino
heterozigotos para G6PD apresentam 2 linhagens celulares: uma que contm um
cromossomo X ativo com um gene codificador de G6PD normal e outra contendo um
cromossomo X ativo com um gene determinante de deficincia de G6PD.
34
O acaso
determina parcialmente as propores relativas destas 2 linhagens celulares que, por
sua vez, controlam a severidade clnica do defeito.
A deficincia de G6PD causa comum de ictercia neonatal no sexo masculino
e pode acarretar uma complicao devastadora conhecida como kernicterus.
37
Isto
parece ser devido nem tanto ao grau de hemlise, mas principalmente reduzida
capacidade do fgado neonatal de conjugar a bilirrubina. O risco maior diante da co-
herana do polimorfismo do promotor do gene da UDP glicuronosil transferase 1, que
leva ao desenvolvimento da sndrome de Gilbert.
38


Classificao
Existem 3 classes de deficincia de G6PD: classe I, que consiste em uma
anemia hemoltica no esferoctica congnita crnica incomum; classe II, em que a
deficincia enzimtica severa e a hemlise tende a ser episdica; e classe III, a
variante mais comum, em que a deficincia enzimtica moderada e a hemlise
causada pelo ataque oxidativo. A severidade da hemlise e a anemia esto
diretamente relacionadas magnitude da deficincia enzimtica. Esta, por sua vez,
determinada pela meia-vida da enzima. A meia-vida normal da G6PD 62 dias. Na
deficincia de G6PD de classe III, a enzima possui meia-vida de 13 dias, enquanto na
deficincia de classe II, a meia-vida da G6PD de vrias horas. A clonagem e o
sequenciamento do gene da G6PD esclareceram a classificao da deficincia de G6PD.
Antes do sequenciamento deste gene, mais de 300 variantes de deficincia de G6PD
haviam sido descritas.
34


Etiologia
A hemlise ocorre em indivduos com deficincia de G6PD classe III aps a
exposio a frmacos ou substncias que produzem estresse oxidativo. A ingesta ou
exposio aos feijes da fava pode causar uma hemlise intravascular devastadora
(conhecida como favismo) em pacientes com deficincia de G6PD, no entanto esta
reao geralmente ocorre apenas em indivduos com a variante Mediterrnea da
deficincia de classe II. A fava contm isouramil e divicina, que so 2 agentes
fortemente redutores, cujas aes resultam na oxidao das protenas de membrana.
Como consequncia, a clula torna-se rgida, e a hemoglobina fica confinada em uma
poro do citosol. A outra parte do citosol exibe uma aparncia de sombra clara (isto
, a clssica clula mordida, hemibolha ou de ligao cruzada) [Figura 4]. Estes defeitos
de membrana produzem hemlise extra e intravascular.
35
Tambm h relatos de casos
de hemlise deflagrada por infeces severas, cetoacidose diabtica e insuficincia
renal.




Clique na imagem para ampliar

Figura 4. Clulas mordidas, hemibolhas ou clulas de ligao cruzada so indicativas
de ataque oxidativo, com consequente hemlise oxidativa.

Diagnstico
A anemia hemoltica caracterizada pelo aparecimento de clulas mordidas e
corpsculos de Heinz aps a administrao de certos frmacos sugere a possibilidade
de uma deficincia de G6PD [Tabela 2]. A dapsona, que capaz de induzir hemlise do
tipo oxidante, tem sido cada vez mais utilizada na profilaxia contra pneumonia por
Pneumocystis carinii em pacientes infectados pelo HIV [ver HIV e Aids]. Desta forma,
importante submeter os potenciais usurios de dapsona a um rastreamento para
deteco de deficincia de G6PD empregando os testes enzimticos padro. Outros
agentes dotados de potencial oxidante, como o amil nitrito (poppers), podem causar
hemlise.
39


Tabela 2. Frmacos produtores de hemlise em pacientes com deficincia de G6PD
Classe Exemplo
Antimalricos
Primaquina
Cloroquina
Sulfonamidas
Sulfametoxazol
Sulfapiridina
Sulfonas Dapsona
Analgsicos
Acetanilida
Fenacetina
cido acetilsaliclico (10 g/dia)
Nitrofuranas
Nitrofurantona
Furazolidona
Derivados de vitamina K hidrossolveis Menadiol
G6PD = glucose-6-fosfato desidrogenase.

Outros distrbios a serem considerados no diagnstico diferencial da
hemlise oxidativa so a hemoglobinopatia instvel, a doena da hemoglobina M e
deficincias de outras enzimas essenciais ao metabolismo da glutationa. Um teste para
G6PD ou um ensaio enzimtico geralmente resolvem esta questo. Pacientes com
deficincia de G6PD de tipo A (deficincia de tipo III) e reticulocitose ativa, contudo,
podem apresentar nveis de G6PD quase normais, porque suas hemcias jovens
contm nveis de G6PD relativamente altos. Nesses casos, melhor repetir os testes
quando a contagem de reticulcitos voltar ao normal. Informaes sobre o teste
gentico para deficincia de G6PD podem ser encontradas na internet
(www.geneclinics.org).

Tratamento
Evitar o uso de frmacos que possam produzir hemlise uma medida
decisiva no tratamento. O favismo agudo requer suporte circulatrio, manuteno de
um fluxo sanguneo renal adequado e realizao de transfuses de eritrcitos que no
sejam deficientes de G6PD. O mdico tambm deve estar alerta para o possvel
aparecimento de coagulao intravascular disseminada.

Defeitos de gliclise
As reaes em srie que constituem a via glicoltica geram vrios produtos,
como o ATP, que exercem diversas funes essenciais no metabolismo eritrocitrio
[Tabela 1]. Os defeitos envolvem a principal via glicoltica (via de Embden-Meyerhof) e
geralmente interferem na produo de ATP.
A piruvato quinase (PK) catalisa a formao de piruvato em uma reao
associada sntese de ATP. Depois da deficincia de G6PD, a deficincia de PK
(autossmica recessiva) a 2 enzimopatia hereditria mais frequente. A hemlise,
ictercia branda e, ocasionalmente, uma esplenomegalia palpvel so os problemas
apresentados pelo paciente. O exame do esfregao de sangue perifrico geralmente
revela a presena de hemcias normais, porm h alguns casos em que as hemcias
so extremamente espiculadas. Pode haver crises aplsicas.
40

A ocorrncia de hemlise no esferoctica congnita levanta a possibilidade
de deficincia de PK. Um ensaio enzimtico estabelece o diagnstico. A esplenectomia
deve ser considerada para pacientes que necessitam de transfuses.
A deficincia de glicose-6-fosfato isomerase constitui a 3 enzimopatia mais
comum a resultar em hemlise. Outras enzimopatias so bastante raras. Existem
testes e ensaios especficos disponveis para a deteco de deficincias de enzimas
como hexoquinase, fosfofrutoquinase, triose fosfato isomerase, fosfoglicerato quinase
e aldolase.

Defeitos do metabolismo de nucleotdeos
Na anemia hemoltica associada deficincia de pirimidina 5-nucleotidase,
observa-se a persistncia de um pontilhado basoflico grosseiro nos eritrcitos
maduros, provavelmente porque a deficincia enzimtica impede a degradao do
RNA do reticulcito. Este acmulo resulta na expanso do pool de nucleotdeos
eritrocitrios total, que atinge nveis 5 vezes maiores do que o nvel normal. Os
nucleotdeos pirimidnicos acumulam-se, enquanto a concentrao de nucleotdeos de
adenina diminui. A gliclise comprometida por um mecanismo desconhecido.

Anemia hemoltica decorrente de anormalidades
envolvendo a prpria hemoglobina ou sua produo
Classificao das hemoglobinopatias
As hemoglobinopatias de importncia clnica so classificadas em 5
categorias, com base no defeito subjacente. Estes defeitos so:

1. Tendncia da hemoglobina a virar gel ou sofrer cristalizao (p. ex., anemia falciforme ou doena da
hemoglobina C).
2. Instabilidade da hemoglobina (p. ex., anemias por corpsculos de Heinz congnitas).
3. Hemoglobina com propriedades anormais de ligao ao oxignio (p. ex., distrbio causado pela
hemoglobina de Chesapeake).
4. Pronta oxidao da hemoglobina em metemoglobina (p. ex., metemoglobinemia).
5. Diferentes taxas de sntese das cadeias da hemoglobina (p. ex., talassemias).

Defeitos da hemoglobina causadores de gelificao ou cristalizao
Anemia falciforme
Definio. A anemia falciforme uma doena autossmica recessiva causada
pela substituio do aminocido valina pela glutamina na 6 posio da cadeia beta-
hemoglobina, resultando na produo de HbS.

Epidemiologia. De 8 a 10% dos afro-americanos e um percentual menor de
indivduos descendentes de povos do leste do Mediterrneo, ndia ou Arbia Saudita
possuem o gene falciforme (HbS). A doena desenvolve-se em indivduos homozigotos
para este gene (HbSS), nos quais 70 a 98% da hemoglobina do tipo S. Cerca de 0,2%
dos afro-americanos tm anemia falciforme. O fato de o gene falciforme estar
presente nas populaes que vivem em regies endmicas de malria falcpara sugere
que a heterozigose falciforme confere uma vantagem protetora contra a malria.
41

As anlises com endonuclease de restrio indicam que a mutao no gene
falciforme provavelmente ocorre de maneira espontnea, pelo menos em 5 regies
geogrficas. Estas variaes so denominadas como sendo do Senegal, Benin,
Repblica da frica Central (ou Bantu), Saudita-Asitica, Camares e ndia (que pode
ser idntica variante Saudita-Asitica). Estas variantes possuem importncia clnica,
porque algumas esto associadas a uma produo aumentada de cadeias gamaglobina
(e, assim, a nveis maiores de HbF), enquanto outras esto mais frequentemente
associadas expresso de um gene determinante de alfatalassemia-2 [ver As
talassemias, adiante]. Qualquer uma destas associaes pode suavizar alguns aspectos
do processo de falcizao.
41


Patofisiologia. Existem 2 aspectos clnicos principais que caracterizam a
anemia falciforme: (1) hemlise crnica; e (2) crises vaso-oclusivas episdicas agudas,
que causam insuficincia de rgos e so responsveis pela maior parte da morbidade
e mortalidade associadas a esta doena.
A HbS ligada ao oxignio ou monxido de carbono apresenta solubilidade
quase normal. Quando a molcula libera seu oxignio e se transforma em
desoxiemoglobina S, contudo, sua solubilidade diminui. Em um ambiente com nveis
de oxignio reduzidos, a HbS sofre polimerizao e origina longas fibras semelhantes a
tubos que induzem a falcizao eritroctica.
42

O polmero da desoxi-hemoglobina S est em equilbrio com as molculas
solveis circundantes de desoxi-hemoglobina S. Um aumento da concentrao de HbS,
uma diminuio do pH ou a elevao da concentrao de 2,3-DPG tendem a estabilizar
a forma de desoxi-hemoglobina S e intensificar a gelificao.
42
Alm disso, os eritrcitos
falciformes retm a funo de cotransporte de K
+
/Cl
-
e contm clcio intracelular em
quantidade suficiente para ativar o canal de efluxo de Gardos
43
[ver Controle da
hidratao e volume, anteriormente]. Estes 2 mecanismos atuam juntos para produzir
uma populao de eritrcitos falciformes bastante densos, com CHCM que chegam a
50 g/dL.
43
A HbF inibe a polimerizao,
43
de modo que os pacientes com valores altos de
HbF (p. ex., indivduos com a variante Saudita-Asitica da anemia falciforme)
desenvolvem uma doena mais branda.
41
Quando a hipoxemia e a CHCM atingem
nveis crticos, a polimerizao passa a ocorrer aps um perodo varivel de
atraso.
43
Este atraso representa o perodo em que os tetrmeros de desoxi-
hemoglobina S se associam lentamente para formar um ncleo. Quando o ncleo
atinge um tamanho crtico, ocorre uma gelificao rpida, quase explosiva. Os
tetrmeros de desoxi-hemoglobina S livres rapidamente se fixam ao ncleo para
produzir as fibras longas semelhantes a tubos que, por sua vez, alinham-se para formar
estruturas semelhantes a tubos que torcem a clula e lhe conferem um formato de
foice [Figura 5].


Figura 5. A anemia falciforme caracterizada pela
presena de clulas falciformes acentuadamente
torcidas, entre as quais so encontradas formas
alongadas (a). As clulas-alvo (b) so observadas em
diversas condies, como hipocromia decorrente da
deficincia de ferro, hemoglobinopatias (p. ex.,
variantes de HbC) e talassemias, alm da doena
heptica. A anemia de Cooley (c), ou betatalassemia
major, indicada por uma profunda hipocromia,
alvejamento, variao de tamanho e forma dos
eritrcitos, bem como presena de hemcias nucleadas.

A maioria das clulas encontradas na circulao
venosa no falciforme. Entretanto, a falcizao ocorre
no momento em que a polimerizao abreviada para
menos de 1 segundo ou quando as hemcias so
capturadas junto microcirculao. Algumas hemcias
contm hemoglobina falciforme polimerizada mesmo
estando na circulao arterial. Outra manifestao do
dano membrana nas clulas falciformes consiste na clula irreversivelmente
falciforme, que retm o formato de foice mesmo quando reoxigenada.
44
Algumas
destas hemcias pouco deformveis derivam diretamente de uma subpopulao de
reticulcitos pobres em HbF44 e so removidas de maneira predominante no sistema
reticuloendotelial. A rpida remoo destas clulas jovens, assim como das clulas
rgidas, densas e mais velhas que so incapazes de atravessar o sistema de moncitos-
macrfagos, resulta em hemlise extravascular crnica.
Devido extrema sensibilidade da falcizao ao ambiente local, tm sido
enfocados os fatores celulares. A extrema hiperosmolaridade da medula renal (1.200
mOsm) desidrata as hemcias e eleva a CHCM. Em consequncia, uma falcizao
suficiente para anular a capacidade de concentrao da medula renal pode ser
observada at mesmo em pacientes que apresentam apenas o trao falciforme.
Foi proposto que a hemlise intravascular resulta na presena de quantidades
aumentadas de hemoglobina livre no plasma. Esta, por sua vez, captura e remove
xido ntrico (NO). A reduo do NO leva diminuio da vasodilatao, podendo
ampliar ainda mais os problemas de hipertenso pulmonar, priapismo e, talvez,
acidente vascular cerebral (AVC).
45


Crise falciforme e infarto isqumico. A crise falciforme constitui uma
complicao vaso-oclusiva da anemia falciforme, que potencialmente prejudicial
vida. O evento iniciador da crise falciforme desconhecido, e tambm no se sabe por
que apenas alguns pacientes apresentam crises severas.
Aglomerados de clulas falciformes cada vez mais rgidas acabam obstruindo
a microvasculatura, nas seguintes circunstncias: (1) queda de pH, aumento da
desoxigenao ou elevao da CHCM; (2) diminuio da produo de NO ou captura e
remoo do NO pela hemoglobina livre existente no plasma;
46
(3) existncia de doena
microvascular; ou (4) prolongamento do tempo de trnsito capilar. A trombose
tambm pode exercer um papel na ocluso falciforme. Ocorre certo grau de
desorganizao da bicamada fosfolipdica da membrana, com a fosfatidilserina se
movendo para o folheto externo e possivelmente intensificando as manifestaes
tromboemblicas da anemia falciforme.
47
Na anemia falciforme, tambm parece haver
um aumento do nmero de clulas endoteliais circulantes, que apresentam expresso
anormal de fator tecidual e podem fornecer uma base adicional ao
tromboembolismo.
48

O bloqueio acarreta infarto isqumico, liberao de citocinas inflamatrias e
uma sequncia de amplificao da obstruo estase-induzida, que pode progredir para
crise falciforme. As circulaes portais onde a tenso de oxignio baixa, como no
fgado ou nos rins, esto particularmente expostas ao risco de sofrer obstruo.
Os fatores de risco predisponentes ao desenvolvimento de crises dolorosas
incluem nveis de hemoglobina acima de 8,5 g/dL, gestao, tempo frio e uma
contagem de reticulcitos elevada. A hipoxemia noturna representa um fator risco
importante em crianas.
49
Contudo, o hematcrito baixo observado na anemia
falciforme diminui a viscosidade do sangue e tem ao protetora. Os pacientes com
anemia falciforme tambm apresentam nveis plasmticos de fibrinognio
caracteristicamente altos. Isto intensifica a agregao dos eritrcitos j rgidos e
aumenta a viscosidade do sangue, sobretudo diante das baixas velocidades de
cisalhamento encontradas junto microcirculao.
50
Quando comparadas s hemcias
normais, as hemcias falciformes tambm tendem mais a aderir s clulas
endoteliais.
51
O papel dos leuccitos neste processo de adeso est se tornando mais
ntido. A administrao de G-CSF provocou crises falciformes e at a morte de
pacientes.
52,53
O fator estimulador de colnias de granulcitos-macrfagos (GM-CSF
em ingls, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) tem causado crises
similares. A severidade da anemia falciforme parece ser paralela ao nvel de contagem
de leuccitos, enquanto as molculas de adeso celular leucocitrias parecem ser
essenciais ocorrncia da vaso-ocluso falciforme.
54,55


Diagnstico da anemia falciforme. Antigamente, o diagnstico de anemia
falciforme costumava ser estabelecido com base nas manifestaes clnicas ocorridas
durante a infncia. A criana afetada apresentava limitaes de tolerncia ao exerccio,
falta de ar, taquicardia, infeces severas frequentes e episdios de dactilia bastante
dolorosos. Atualmente, muitos casos so identificados por meio de testes de
rastreamento, que podem ser prontamente indicados pelo diagnstico da condio em
um familiar ou realizados como procedimento de rotina neonatal. Na Califrnia, assim
como em muitos estados norte-americanos, todas as amostras de sangue de cordo
umbilical fetal so examinadas por cromatografia lquida de alto desempenho (HPLC
em ingls, high-performance liquid chromatography). Em raros casos, o distrbio
diagnosticado na fase adulta, s vezes durante a 1 gestao, quando os exames de
pr-natal revelam a existncia de anemia. Os sintomas gerais so: tolerncia limitada
ao exerccio, dispneia por esforo, crises dolorosas, ataques de ictercia e at mesmo
clica biliar.
O aspecto clnico do paciente e um esfregao sanguneo mostrando clulas
falciformes, clulas em formato de folha de azevinho e eritrcitos contendo corpsculo
de Howell-Jolly so bastante sugestivos de anemia falciforme. Os corpsculos de
Jowell-Jolly representam os resqucios de cromatina nuclear que normalmente so
removidos pelo bao. As contagens de plaquetas e leuccitos em geral esto altas.
Exceto diante de uma crise aplsica em progresso que esteja levando praticamente
ausncia de normoblastos, a medula apresenta hiperplasia eritroide. O diagnstico
confirmado por meio do exame de uma preparao falciforme: uma gota de sangue
incubada com metabissulfito de sdio a 2% e a proporo de clulas falciformes
medida imediatamente e tambm aps 1 hora. Kits de teste comerciais, como o
Sickledex, baseiam-se na relativa insolubilidade da HbS em tampes fosfato 1 M para
fornecer o diagnstico. Os testes mais definitivos para anemia falciforme, todavia, so
a eletroforese de hemoglobina ou o HPLC, que indicam os percentuais relativos de HbS
e HbF. Todos estes testes tambm so teis na avaliao de familiares para deteco
do trao da clula falciforme. Pacientes heterozigotos para os genes da HbS e da
betatalassemia podem parecer serem homozigotos para HbS. Outras variedades de
hemoglobina falciforme so observadas muito raramente. Os mtodos baseados em
anlise de DNA tambm podem ser utilizados para apontar a anomalia gentica
especfica e identificar as subpopulaes das quais o paciente
descendente.
41
Descries e informaes adicionais sobre exames diagnsticos so
disponibilizadas no website www.geneclinics.org. Indivduos com anemia falciforme e
alfatalassemia apresentam nveis maiores de hemoglobina, contagens de reticulcitos
mais baixas, CHCM menor, VCM menor e hemcias menos densas do que os indivduos
que sofrem apenas de anemia falciforme. Tais pacientes podem apresentar
expectativa de vida maior e, talvez, um padro diferente de manifestaes de
complicaes veno-oclusivas.
56
A combinao de deficincia de G6PD e anemia
falciforme produz resultados que no so benficos nem prejudiciais.
57,58


Tratamento da anemia falciforme
Crise falciforme. O tratamento conservador padro da crise falciforme
concentra-se em repouso, hidratao e analgesia. Em pacientes com acidose
demonstrvel, deve-se induzir uma leve alcalinizao por meio da administrao de
uma soluo de bicarbonato. Esta soluo preparada pela adio de uma ampola de
bicarbonato de sdio a 1 L de soluo de dextrose a 5% em gua ou soluo salina
hipotnica (NaCl 0,45%). A soluo de bicarbonato deve ser infundida a uma
velocidade de 5 a 7 mL/kg/h durante as primeiras 4 horas, e a 4 mL/kg/h durante as
prximas 20 horas. Ainda no foi avaliado o papel do oxignio suplementar em casos
de pacientes com tenso de oxignio arterial (PaO2) normal e sem problemas
cardiopulmonares.

Tratamento da dor. A dor [ver Dor] a principal preocupao de 10 a 20% dos
pacientes que sofrem de anemia falciforme. A necrose avascular da medula ssea
produz uma dor aflitiva que pode durar 8 a 10 dias. A necessidade de aliviar a dor s
vezes resulta em habituao ou vcio, embora isto seja relativamente incomum.
O paciente com anemia falciforme deve receber analgsicos orais para usar
em casa, na tentativa de eliminar a crise de dor no momento em que surgir. Os
frmacos anti-inflamatrios no hormonais (AINH), como o naproxeno (500 mg) e o
cetorolaco (10 mg), podem ser utilizados no incio. Se o uso isolado dos AINH no for
suficiente, possvel instituir o uso subsequente de uma combinao narctica-
analgsica, como a hidrocodona e o acetaminofeno ou a oxicodona e a aspirina. O
cetorolaco pode precipitar a insuficincia renal
59
e deve ser utilizado com cautela em
casos de pacientes com doena renal preexistente ou em estado de desidratao.
Adjuvantes, como a difenidramina oral (50 mg) ou o lorazepam (1 a 2 mg) podem
acalmar o paciente e, talvez, antagonizar as aes da histamina liberada.
60
Quando tais
aes (talvez repetidas a cada 6 horas) no controlam a dor, comum o paciente
acabar necessitando de tratamento parenteral. O fornecimento de tratamento pelo
mdico habitual do paciente certamente prefervel a ter que contar com prestadores
de assistncia pouco familiares em departamentos de emergncia.
60
O paciente precisa
passar por uma rpida avaliao para deteco de uma possvel infeco, sndrome
torcica aguda, infarto sseo e outras complicaes. A dor severa deve ser considerada
uma emergncia mdica,
61
sendo essencial a rpida instituio de uma terapia base
de opiceos. importante observar o regime de opiceos crnico do paciente, bem
como as doses de opiceos que foram previamente efetivas no tratamento de dores
moderadas a severas. Uma dose de carga inicial de 5 a 10 mg de morfina endovenosa
ou uma dose equivalente de um opiceo alternativo podem ser utilizadas no
tratamento de dores moderadas a severas de pacientes opiceos-naive com peso
corporal mnimo de 50 kg.
61,62
Caso no haja alvio da dor ou o alvio da dor seja
inadequado decorridos 30 minutos da administrao da 1 dose, podem ser
administrados 50% da dose inicial de opiceos. Outras doses adicionais, administradas
a cada 15 a 30 minutos, devem ser tituladas para obteno de uma analgesia
adequada. A frequncia respiratria deve ser monitorada atentamente, em particular
se estiver prxima de 10 respiraes/minuto. Algumas unidades que tm utilizado a
analgesia controlada pelo paciente vm obtendo bons resultados. importante
continuar a administrar a analgesia parenteral a intervalos regulares e fornecer doses
maiores em caso de dores adicionais. O paciente provavelmente precisar de um
laxante e poder necessitar de um antiemtico, como a proclorperazina (10 mg, por
via oral ou intramuscular). Quando o paciente responde, a terapia realizada em casa
com morfina oral de liberao controlada costuma ser efetiva. Se a dor persistir por
mais de 8 a 12 horas, o paciente provavelmente ter de ser internado para receber
tratamento prolongado com doses maiores de analgesia e lquidos parenterais, aliado
observao.
60
O uso do opiceo meperidina contraindicado para pacientes com
insuficincia renal ou histria de convulses, devido ao acmulo de seu metablito
txico a normeperidina
63
e, em geral, no adotado de forma rotineira no
tratamento da dor associada anemia falciforme.

Alterao da patofisiologia da clula falciforme. Uma compreenso mais
ntida acerca da cintica da falcizao sugere algumas perspectivas futuras para a
terapia da anemia falciforme. A diminuio da CHCM deve reduzir a gelificao. Uma
abordagem que tenta bloquear o efluxo de K
+
dependente de Ca
2+
(canal de Gardos)
[ver Controle da hidratao e volume, anteriormente] foi testada em um modelo
experimental murino de doena falciforme e mostrou-se promissora em termos de
preveno da desidratao das hemcias.
64,65
Em um estudo de fase II de um
bloqueador de canal de Gardos, o Senicapoc, envolvendo indivduos adultos com
doena da HbSS, aqueles que foram tratados com o frmaco apresentaram aumento
significativo dos nveis de Hb (de 0,68 g/dL), bem como diminuio da contagem de
reticulcitos e dos nveis de DHL e bilirrubina indireta, embora os grupos de
tratamento no tenham diferido quanto ao nmero de crises de dor apresentadas
pelos pacientes.
66

Terapias destinadas a interferir na falcizao esto sendo ativamente
buscadas. A presena de 20 a 30% de HbF nas hemcias falciformes retarda
acentuadamente a gelificao, do mesmo modo como agiria um mecanismo que
ligasse os genes controladores da sntese de hemoglobina fetal. Isso faz a amenizao
da severidade da anemia falciforme parecer vivel.
67,68
A hidroxiureia produz um
aumento dos nveis de reticulcito F e HbF. Em um estudo de fase III, os pacientes
tratados com hidroxiureia (dose inicial de 15 mg/kg/dia) apresentaram menos crises
dolorosas, menos admisses hospitalares em decorrncia das crises e menos episdios
de sndrome torcica aguda, alm de terem necessitado de menos transfuses do que
os pacientes que receberam placebo.
69
O tratamento no teve efeitos sobre a
ocorrncia de AVC. No entanto, aps 8 anos de seguimento, a mortalidade foi reduzida
em 40%.
70
O efeito benfico da hidroxiureia adveio depois de cerca de 8 semanas de
terapia e foi acompanhado de aumento do VCM e da proporo de clulas F. Alm
disso, houve uma diminuio do nmero de neutrfilos e da adeso das hemcias
falciformes s clulas endoteliais.
71
A hidroxiureia causa uma diminuio dose-
associada e reversvel das contagens sanguneas, que deve ser monitorada
regularmente ao longo do tratamento. Embora existam relatos de caso de
desenvolvimento de leucemia em pacientes com anemia falciforme tratados com
hidroxiureia,
72,73
o seguimento prolongado de adultos
70
e crianas
74
no demonstrou a
existncia de um risco aumentado de leucemia. Diante da existncia de aspectos
preocupantes quanto a uma possvel teratogenicidade, recomenda-se que homens e
mulheres sob tratamento com hidroxiureia adotem mtodos anticoncepcionais.
75

Tambm esto sendo realizados estudos com butirato, que capaz de
aumentar a produo de cadeias gama e, assim, elevar os nveis de HbF e interferir na
gelificao.
76,77
Os agentes hipometiladores, como 5-azacitidina e decitabina, tambm
podem aumentar os nveis de HbF a valores terapeuticamente teis. Como as clulas
falciformes aderem de maneira anormal ao endotlio, foram realizadas tentativas de
bloquear a adeso. At agora, estes esforos ainda no se mostraram produtivos.
As citocinas inflamatrias parecem exercer um papel importante na crise
falciforme, e isto evidenciado pelo fato de um preditor de sucesso da terapia com
hidroxiureia ser a ocorrncia de diminuio da contagem de leuccitos.
70,71
Outros
pesquisadores esto estudando o possvel papel vasodilatador do NO.
O transplante de medula ssea alognica de doador irmo pode resultar em
cura ou levar substituio do trao falciforme pela anemia falciforme. Costuma-se
reservar o transplante para casos de doena severa, e sua indicao inclui as crises
vaso-oclusivas frequentes e persistentes e/ou a sndrome torcica aguda, mesmo com
a terapia base de hidroxiureia, bem como resultados anormais de exames de Doppler
transcranianos, mesmo com terapia de transfuso crnica. Na maior srie de
transplantes realizada at hoje, envolvendo 87 pacientes com HbSS ou HbS/beta-0
com idades entre 2 e 22 anos, a maioria dos quais recebeu enxertos de doador irmo
de HLA idntico, a sobrevida de 5 anos livre de eventos foi de 86%,
78
de modo similar s
taxas observadas em outros estudos.
79
Houve 6 casos de morte associada ao
transplante primariamente atribuveis doena do enxerto vs. hospedeiro (DEVH),
alm de 6 casos de rejeio, dos quais 4 ocorreram antes da adio de globulina
antitimcito ao regime de condicionamento. Convulses associadas ao transplante
foram observadas em 16 (24%) pacientes, sendo que 7 pacientes desenvolveram
leucoencefalopatia posterior reversvel atribuvel toxicidade da ciclosporina; 20% dos
pacientes desenvolveram DEVH aguda de grau II ou maior; e a incidncia cumulativa
da DEVH crnica foi igual a 13%. O uso do transplante limitado em funo da
disponibilidade de doadores irmos compatveis. A limitada experincia com
transfuso de sangue de cordo existente at o momento encorajadora.
78


Terapia transfusional prolongada. Foi demonstrado que esta terapia previne
o AVC.
80
Alguns pesquisadores demonstraram que as transfuses preventivas
diminuem ou eliminam as crises de dor, episdios de sndrome torcica aguda,
infeco bacteriana e internao.
81
Outros autores, contudo, alertam quanto aos
perigos da sobrecarga de ferro,
82,83
hepatite associada ao transplante, problemas com
acesso venoso e aloimunizao eritrocitria.
84
Estudos adicionais podem esclarecer o
papel da terapia transfusional prolongada.

Complicaes e seu tratamento
Problemas esquelticos. A necrose assptica (osteonecrose) da cabea do
femur ocorre em cerca de 10% dos pacientes, particularmente naqueles que tambm
sofrem de alfatalassemia. A artroplastia tem sido um procedimento relativamente
inefetivo, em parte devido existncia de osso rgido adjacente, que interfere na
colocao da prtese, e tambm por causa do risco aumentado de infeco.
85


Problemas cardacos. As complicaes cardacas associadas anemia
resultam do aumento significativo do dbito cardaco. Estas complicaes incluem o
aumento das cmaras, cardiomegalia, hipertrofia ventricular esquerda e murmrios de
fluxo.
86
O infarto do miocrdio agudo ocorre em indivduos adultos relativamente
jovens e sem doena coronariana.
87


Problemas pulmonares. As complicaes pulmonares agudas constituem a
principal causa de morbidade e mortalidade. Estas complicaes incluem infeco
local, obstrues vasculares em vasos pulmonares (trombose in situ e embolia) e
embolia gordurosa pulmonar a partir da necrose gordurosa da medula isqumica.
88
Um
amplo estudo sobre a sndrome torcica aguda constatou que os pacientes adultos
eram afebris, mas apresentavam falta de ar, calafrios e dor no trax, bem como dor
em pelo um dos membros.
89
Os infartos das vrtebras torcicas contribuem de maneira
significativa para a manifestao da dor.
90
O exame fsico frequentemente no revela
achados torcicos anormais. Em um estudo, constatou-se que a PaO2 estava baixa,
atingindo em mdia 71 mmHg, porm caindo a nveis abaixo de 60 mmHg em 25% dos
pacientes.
89
Neste estudo, a taxa de morte entre adultos foi de 4,3%. A morte foi
precedida de valores mais baixos de hemoglobina, contagens mais altas de leuccitos e
envolvimento multilobar. A autpsia de 16 casos mostrou que 9 pacientes tiveram
embolia pulmonar e formao de mbolos fatais, sendo que possivelmente 20%
apresentavam infeces bacterianas. Em pacientes com sndrome torcica aguda e
infeco pulmonar, o organismo infeccioso mais comumente encontrado foi Chlamydia
pneumoniae (30%), seguida por Mycoplasma pneumoniae (21%), vrus sincicial
respiratrio (10%), Staphylococcus aureus (4%) e Streptococcus pneumoniae (3%).
91

Geralmente, a terapia para casos de sndrome torcica aguda deve incluir a
espirometria de incentivo,
90
terapia antimicrobiana para pacientes com evidncias de
infeco, analgesia, reposio de lquidos para euvolemia e considerao da
possibilidade de realizar um lavado broncoalveolar para identificar infeces
microbianas ou detectar macrfagos repletos de gordura em mbolos gordurosos.
necessrio realizar um monitoramento meticuloso. Devem ser realizadas medies
repetidas da oxigenao e, quando clinicamente necessrio, transfuses. Se uma
transfuso simples no proporcionar benefcios, a exsanguneo transfuso deve ser
realizada para diminuir o percentual de HbS para menos de 30% e manter os nveis de
Hb total < 10 g/dL.
92
Um dos benefcios mais importantes da terapia com hidroxiureia
reside em sua habilidade de diminuir a frequncia da sndrome torcica aguda.
69,93
As
crianas tambm podem precisar de suplementao profiltica de penicilina.
94

A hipertenso pulmonar, definida como uma velocidade de jato regurgitante
tricspide = 2,5 m/s ou uma presso arterial pulmonar sistlica = 35 mmHg, ocorre em
30 a 40% dos pacientes adultos com HbSS ou HbS/beta-0.
95,96
A hipertenso pulmonar
est associada a uma mortalidade aumentada.
95,97
Em um estudo, a hipertenso
pulmonar foi a causa da morte de 1/4 dos pacientes com anemia falciforme
avaliados.
98
Dada a alta prevalncia e mortalidade associada, alguns especialistas
recomendam que todos os pacientes sejam submetidos a um rastreamento com
ecocardiografia.
99
Os nveis plasmticos de pr-peptdeo natriurtico cerebral N-
terminal tambm podem ser teis como ferramenta de estudo. Em um estudo, nveis
acima de 160 pg/mL apresentaram um valor preditivo de 78% para a hipertenso
pulmonar.
100
A avaliao para deteco de hipertenso pulmonar deve ser realizada
quando o paciente estiver clinicamente estvel, uma vez que as presses pulmonares
podem subir durante as crises de dor.
101
A avaliao da hipertenso pulmonar em
pacientes com anemia falciforme deve seguir a avaliao padro para hipertenso
pulmonar em pacientes sem anemia falciforme,
99
e devem ser investigadas as causas
adicionais de hipertenso pulmonar. Esto sendo conduzidos estudos para determinar
o tratamento ideal da hipertenso pulmonar na anemia falciforme.

Doena hepatobiliar. A colelitase ocorre em 30 a 70% dos pacientes, alguns
dos quais exibem sinais e sintomas de colecistite.
102
Existem dados conflitantes sobre a
frequncia da colecistite ou obstruo do ducto biliar comum.
102,103
Se for necessrio
realizar uma colecistectomia, ser preciso esperar a crise dolorosa terminar. Antes da
cirurgia, devem ser realizadas transfuses para elevar os nveis de Hb para 10 g/dL,
quando necessrio, e o procedimento deve ser realizado por laparoscopia.
102

As complicaes hepticas incluem hepatopatia congestiva secundria
insuficincia cardaca e hepatite viral decorrente de transfuses frequentes. A
ocorrncia falcizao no fgado tambm pode produzir hepatopatia. Os nveis sricos
de bilirrubina frequentemente excedem 30 mg/dL em pacientes com colestase intra-
heptica, sendo que as anomalias de coagulao podem levar ao desenvolvimento de
complicaes hemorrgicas e morte.

Complicaes renais e urolgicas. A perda de gua como resultado de uma
incapacidade de concentrar a urina pode intensificar o processo de falcizao. O milieu
extremamente hipertnico da medula renal induz um severo processo de falcizao e
destruio dos vasos retos. Tm lugar a hematria e a necrose papilar. Estas
complicaes tambm so observadas em pacientes com trao falciforme e naqueles
com anemia falciforme/doena da hemoglobina C. O defeito que afeta a capacidade de
concentrao renal parece ser dependente da quantidade de polmero HbS contidos
nas clulas e, portanto, menos severo em pacientes que tambm apresentam
variantes de alfatalassemia.
104

As complicaes incluem acidose tubular renal, hipercalemia e proteinria.
Em um estudo, 42% dos pacientes com HbSS apresentaram albuminria microscpica
(definida como nveis na faixa de 30 a 299 mg/g de creatinina), e 26% tinham
albuminria macroscpica (definida como nveis de albuminria = 300 mg/g de
creatinina).
105
O tratamento com enalapril diminui a proteinria, sugerindo a existncia
de um componente de hipertenso capilar glomerular.
106
A insuficincia renal, que est
associada piora da anemia, contribui para a morte de cerca de 1/5 dos pacientes com
mais de 40 anos de idade homozigotos para anemia falciforme.
O priapismo constitui uma complicao extraordinariamente dolorosa da
anemia falciforme e pode resultar em impotncia.
107
Um estudo realizado no Reino
Unido relatou uma resposta satisfatria em 13 dentre 18 pacientes tratados com
etilefrina (um agonista alfa-adrenrgico) para priapismo. No entanto, este agente no
disponibilizado para uso nos Estados Unidos.
108


Distrbios neurolgicos. As complicaes neurolgicas da anemia falciforme
so o AVC, a hemorragia subaracnidea e perdas funcionais isoladas sugestivas de uma
obstruo focal. A patognese da obstruo de grandes artrias cerebrais
provavelmente diferente daquela associada aos eventos oclusivos microvasculares
que ocorrem nos leitos capilares hipxicos. As causas subjacentes mais provveis so o
dano ao endotlio vascular, seguido de uma extensiva proliferao da ntima e, ento,
trombose junto ao leito vascular danificado.
56
Em um estudo multi-institucional
envolvendo 4.082 pacientes, a prevalncia dos AVC foi de 4 a 5%, com uma incidncia
de 0,61 a cada 100 pacientes-anos.
109
Dentre os AVC, 54% foram infartos, 34% tiveram
natureza hemorrgica, 11% foram ataques isqumicos transitrios e 1% apresentaram
aspectos de infarto e hemorragia. Dentre os pacientes sobreviventes, a taxa de
recidivas de AVC foi igual a 14%. A mortalidade foi de 11%. Quase todos os pacientes
que morreram tiveram AVC hemorrgicos.
Em um estudo prospectivo, que utilizou ultrassonografia com Doppler
transcraniana para apontar crianas que apresentavam risco de sofrer AVC, o
tratamento com terapia-padro ou terapia transfusional (para diminuir a concentrao
de HbS < 30%) resultou na ocorrncia de apenas 1 caso de AVC, em comparao aos 10
casos de AVC e 1 caso de hematoma intracerebral observados no grupo de controle (p
< 0,002).
80
O estudo foi encerrado precocemente. Em outro estudo de seguimento,
crianas cujos exames de Doppler transcraniano reverteram para a normalidade foram
randomizadas para continuar ou parar de receber transfuses. No grupo de 41
crianas randomizadas para interromper as transfuses, 14 apresentaram sonogramas
de Doppler anormais, e 2 desenvolveram AVC, enquanto aquelas que continuaram
recebendo transfuso no apresentaram nenhum evento.
110
Este estudo tambm foi
encerrado precocemente. importante notar que os pacientes randomizados para
prosseguirem com as transfuses apresentaram nveis mdios de ferritina da ordem de
3.562 ng/mL, apesar da quelao com deferoxamina. Estes resultados levantaram
muitas questes srias acerca da frequncia ideal de avaliaes com Doppler
transcraniano; durao ideal da terapia transfusional; consequncias inevitveis da
hemocromatose transfusional [ver Betatalassemia major (anemia de Cooley), adiante]
e a necessidade de sangue eticamente compatvel para minimizar a reao de
alotransfuso; disposio do paciente e seus familiares em aceitar a terapia
transfusional; e o papel do transplante de medula ssea alognica como possvel
alternativa.
80,111
O risco de eventos cerebrovasculares maior em pacientes submetidos
terapia transfusional prolongada que tm mltiplos vasos colaterais cerebrais
resultantes da doena moyamoya (taxa de risco = 2,4).
112


Complicaes oculares. Os principais problemas oculares associados anemia
falciforme so a retinopatia, a hemorragia vtrea e a neovascularizao. Recomenda-se
a realizao de avaliaes oftalmolgicas anuais. Atualmente, est sendo investigada a
eficcia da fotocoagulao a laser no tratamento das alteraes oculares induzidas
pelas clulas falciformes.

Complicaes dermatolgicas. lceras mal cicatrizadas na perna podem ser
causa importante de morbidade entre pacientes com anemia falciforme. O grau de
anemia no parece estar correlacionado presena ou severidade destas lceras, mas
a incompetncia das vlvulas venosas e a resultante insuficincia venosa foram
associadas ulcerao.
113
O tratamento-padro inclui desbridamento, controle da
infeco local, uso de curativos do tipo wet-dry (umedecidos em salina e deixados
secar para serem removidos) e, possivelmente, transfuso de hemcias. O tratamento
local com GM-CSF intensifica a cicatrizao, talvez por estimular o desenvolvimento
local de macrfagos.
114
O GM-CSF pode ser tanto injetado perilesionalmente como
aplicado topicamente na ferida, contudo o mtodo de aplicao mais bem-sucedido
envolve a injeo subcutnea de 100 mcg de GM-CSF em 4 stios estabelecidos
circunferencialmente em torno da lcera, a uma distncia de 5 mm de sua borda
(resultando na aplicao de uma dose total de 400 mcg na ferida). Em alguns casos 1
tratamento foi suficiente, enquanto em outros foi necessrio instituir tratamentos
semanais por um perodo de 4 a 12 semanas. Esta terapia no teve o uso aprovado
pelo Food and Drug Administration.

Crise aplsica. A crise aplsica diminui rapidamente os nveis de hemoglobina
e hematcrito, alm de produzir reticulocitopenia, do mesmo modo como atua em
qualquer estado hemoltico crnico. Constatou-se que a infeco pelo parvovrus,
assim como a necrose de medula ssea, causa crise aplsica.
115


Suscetibilidade a infeces. Pacientes com anemia falciforme so
hipoesplnicos e exibem anormalidades de sistema complemento. Uma atividade
opsonizadora srica deficiente para micro-organismos de Salmonella pode conferir
maior suscetibilidade a infeces, inclusive ao desenvolvimento de osteomielite.

Complicaes da anestesia. A hipoxemia e a estase vascular que podem
ocorrer durante a anestesia geral intensificam a falcizao e podem acarretar crise
falciforme durante o perodo ps-operatrio. Em uma anlise de quase 4.000
pacientes, 12 mortes estavam associadas realizao de 1.079 procedimentos, sendo
que houve mais complicaes aps a aplicao de anestesia regional do que
subsequentemente anestesia geral.
116
Um programa simples de transfuso para
elevar os nveis de hemoglobina para 10 g/dL foi to eficaz quanto os programas pr-
operatrios mais agressivos, em termos de reduo da taxa de complicaes.
117


Gestao e contracepo. Os riscos da gestao para mulheres com anemia
falciforme incluem problemas pulmonares e uma incidncia aumentada de infeco no
trato urinrio, hematria, pr-eclmpsia e morte materna. Provavelmente, a
hipoxemia plvica e a sobrecarga vascular associadas gestao levam intensificao
da falcizao, com as consequentes complicaes associadas. A vaso-ocluso
placentria pode ser responsvel pela morte fetal e pelo baixo peso ao nascimento.
Os clnicos experientes diferem quanto ao modo de abordar as pacientes
gestantes com anemia falciforme. Alguns defendem apenas a instituio de um
meticuloso tratamento conservador, enquanto outros recomendam a realizao de
transfuses profilticas. Um estudo controlado indicou que as transfuses profilticas
no proporcionam nenhuma vantagem.
118

A amostragem de vilosidades corinicas (que podem fornecer DNA para
anlise durante o 1 trimestre da gestao), tcnicas de amplificao de DNA e sondas
que identificam a alterao nucleotdica especfica da anemia falciforme podem
fornecer um diagnstico pr-natal relativamente seguro e bastante confivel.
119

Os anticoncepcionais orais podem impor um risco especial s mulheres com
anemia falciforme, porque foram associados a um discreto aumento da incidncia de
AVC, tromboembolia venosa e infarto do miocrdio. No entanto, as evidncias
emergentes de que o uso dirio de anticoncepcionais orais contendo menos de 50 mg
de estrognios sintticos relativamente seguro sugerem que as pacientes com
anemia falciforme podem tomar esta medicao com um grau razovel de confiana.
O uso de alguns dispositivos anticoncepcionais implantveis constitui outra alternativa
para algumas pacientes. Em qualquer dos casos, tanto a gestao como o aborto esto
associados a um alto risco na anemia falciforme.
118


Aconselhamento gentico. Um elemento essencial a ser considerado na
prestao de aconselhamento gentico a pacientes com trao falciforme ou anemia
falciforme a morbidade significativa entre crianas e adultos afetados. Casais com
anemia falciforme ou trao falciforme podem desejar ter filhos, mesmo com os riscos
maternos e fetais implicados. Ocorrem cerca de 4.000 a 5.000 gestaes desse tipo nos
Estados Unidos, a cada ano.
129
Em um estudo, 286 das 445 gestaes (64%) em mes
com anemia falciforme prosseguiram at o parto; 21% dos bebs eram pequenos, e,
assim, j se esperava que necessitassem de cuidados adicionais, os quais as mes
poderiam ter dificuldade para fornecer. Neste estudo, houve apenas uma morte
materna causada pela anemia falciforme
120
[ver Aconselhamento gentico e
diagnstico pr-natal, adiante].

Prognstico da anemia falciforme. Embora no passado se afirmasse que a
maioria dos pacientes com anemia falciforme morreria ao redor dos 20 anos de idade,
atualmente se considera que a mdia da idade em que a morte ocorre 42 anos entre
os homens e 48 anos entre as mulheres.
67
Esta expectativa de vida 25 a 30 anos
menor do que a expectativa de vida para a populao afro-americana em geral. Dentre
as causas de morte identificadas, somente 18% envolveram insuficincia orgnica
principalmente doena renal, insuficincia cardaca, doena pulmonar ou as
consequncias de AVC crnicos; 33% dos pacientes morreram durante as crises de dor
aguda, as quais frequentemente estavam associadas sndrome torcica aguda e, com
menos frequncia, ao AVC. A existncia de alfatalassemia no produziu nenhum efeito
mensurvel. Os fatores preditores de um resultado precrio foram uma contagem de
leuccitos > 15.000/mL, nveis baixos de HbF e envolvimento orgnico manifestado por
doena renal, sndrome torcica aguda e eventos neurolgicos. Tomar hidroxiureia
afetou significativamente o prognstico, produzindo uma diminuio de 40% na
mortalidade e uma reduo dos episdios de crise dolorosa.
70
significativo que
existam muitas barreiras prestao de um tratamento efetivo para os pacientes com
anemia falciforme, tais como o acesso limitado a centros de tratamento da anemia
falciforme, dependncia dos departamentos de emergncia para tratamento das crises
lgicas, alm dos desafios inerentes mudana de um prestador de assistncia
peditrico para um prestador de atendimento para adultos.
75


Trao falciforme. A heterozigose para o gene determinante da clula
falciforme resulta na expresso do trao falciforme (HbAS). As hemcias de indivduos
com trao falciforme possuem concentrao de HbS inferior a 50% (com frequncia,
nveis da ordem de 30%).
Em geral, os indivduos com trao falciforme levam vidas normais e sadias.
Algumas complicaes so observadas: hipostenria, hematria renal e, durante a
gestao, bacteriria e pielonefrite. O infarto esplnico ocorre sob condies de
hipxia, bem como em altitudes elevadas, predominantemente em indivduos no
afrodescendentes que tm anemia falciforme.
O trao falciforme foi identificado como um dos principais fatores de risco de
ocorrncia de morte sbita durante o treinamento bsico do exrcito.
121
Nestes casos, a
morte resultou de uma parada cardaca inexplicvel, termoplegia, estresse do calor ou
rabdomilise. A idade crescente foi correlacionada ao risco aumentado de morte
sbita. Entretanto, estes eventos ocorreram sob condies extremas: atividade fsica
bastante extenuante, geralmente envolvendo indivduos despreparados e, s vezes,
associada a altas altitudes ou calor extremo. A maioria dos indivduos com trao
falciforme acostumados atividade fsica no apresenta risco aumentado de morte
sbita. Exemplificando, a incidncia de morte sbita entre jogadores de futebol afro-
americanos com trao falciforme no maior do que entre os demais jogadores.
122

As opes teraputicas para hematria renal incluem a administrao de
diurticos, bicarbonato por via parenteral, transfuses ou cido psilon-
aminocaproico.

Variantes falciformes
Clula falciforme/betatalassemia. Quando combinado ao trao falciforme,
um defeito no gene determinante da betatalassemia produz uma doena bastante
semelhante anemia falciforme. O gene determinante da betatalassemia diminui a
taxa de sntese da cadeia beta-A, resultando na predominncia de beta-S em pacientes
com trao falciforme. Dependendo de o paciente ter beta-0 ou beta+-talassemia, as
hemcias contm quantidades variveis de HbS, HbA, HbA2 e HbF. Pacientes com
beta-0-talassemia no possuem HbA, mas apenas HbS, HbF e HbA2. Por isso, estes
pacientes desenvolvem uma doena severa. O diagnstico baseado na elevao dos
nveis de HbA2, HbF ou ambas detectada por eletroforese de hemoglobina, bem como
pela histria familiar positiva de talassemia e presena de gene falciforme. Em um
estudo envolvendo 55 pacientes gregos, o tratamento com hidroxiureia resultou em
uma distinta melhora clnica.
123,124
Descries e informaes adicionais sobre testes
diagnsticos so disponibilizadas on-line, no websitewww.geneclinics.org.

Doena da clula falciforme/hemoglobina C. Na doena da clula
falciforme/hemoglobina C (HbSC), quantidades quase iguais de HbS e HbC so
formadas. Entre 1 e 2% da hemoglobina HbF, e tambm h pequenas quantidades de
HbA2. Entretanto, a HbA est ausente. A falcizao aumentada observada nestes
pacientes resulta do efeito patolgico da HbC [ver Doena da hemoglobina C,
adiante].
125
At 30 a 50% dos pacientes com este distrbio no so anmicos e
apresentam apenas uma modesta reticulocitose. Os pacientes podem ser identificados
somente quando o prprio distrbio se manifesta sob a forma de crise vaso-oclusiva
durante uma cirurgia, gestao ou emergncia mdica.
126
Tambm pode haver
esplenomegalia, retinopatia proliferativa, necrose assptica em ossos longos e
sndrome torcica aguda.
125
O paciente pode sofrer AVC, embora esta ocorrncia seja
menos frequente do que na doena da HbSS.
109
Alm disso, os benefcios
proporcionados pelo rastreamento com Doppler transcraniano e pela terapia
transfusional, em termos de preveno de AVC, ainda no foram comprovados junto a
esta populao.
127
O esfregao de sangue perifrico [Figura 5] mostra a presena de
clulas irreversivelmente falciformes, alm de clulas-alvo, estomatcitos e eritrcitos
com deposies excntricas de hemoglobina, provavelmente representando
agregados de HbC ou cristais. O diagnstico confirmado por eletroforese de
hemoglobina ou HPLC.
126
Informaes adicionais sobre testes diagnsticos so
disponibilizadas on-line, no websitehttp://www.geneclinics.org.
O tratamento realizado do mesmo modo como na anemia falciforme. Em
um estudo envolvendo 6 pacientes com doena da HbSC, o tratamento com
hidroxiureia (1.000 mg/dia) resultou em aumento do VCM, diminuio do nmero dos
reticulcitos do estresse, aumento dos nveis de hemoglobina e, provavelmente,
diminuio da densidade celular. Ainda que no seja definitivo, este pequeno estudo
sugere que a hidroxiureia beneficia pacientes com doena da HbSC.
128
A expectativa de
vida para os pacientes com doena da HbSC quase 20 anos maior do que para
aqueles com Doena da HbSS.
67


Outras hemoglobinopatias
Doena da hemoglobina C. A molcula HbC a alfa-2-beta-2
6gli-lis
. A mutao
gentica provavelmente teve origem em um nico lugar, em Burkina Faso, na frica
Ocidental.
126
A presena desta hemoglobina praticamente no produz doena no
estado heterozigoto, mas causa uma hemlise compensada branda e esplenomegalia
palpvel no estado homozigoto.
A relativa insolubilidade da HbC responsvel pelas alteraes patolgicas
associadas a sua presena. provvel que a HbC interaja com o cotransportador de
K
+
/Cl
-
, mantendo-o ativo. Este cotransportador normalmente desligado nas hemcias
aps o estgio de reticulcito. O resultado a perda de K
+
, desidratao celular com
elevada CHCM e, ento, agregao e cristalizao da HbC pouco solvel.
126
A relativa
insolubilidade da HbC faz com que os eritrcitos se tornem rgidos e, assim, fiquem
sujeitos fragmentao e perda de material de membrana, com consequente
observao de microesfercitos no esfregao de sangue perifrico [Figura 3].
As clulas-alvo, que representam um importante achado morfolgico,
constituem cerca de 80% dos eritrcitos. Os cristais de HbC esto presentes no estado
de oxiemoglobina e so dissolvidos quando as hemcias so desoxigenadas, sendo
provavelmente responsveis pela ausncia de episdios vaso-oclusivos.
O diagnstico da doena da HbC baseia-se nos achados do esfregao
sanguneo e na ausncia de evidncias de deficincia de ferro ou de talassemia. A
confirmao do diagnstico feita por eletroforese de hemoglobina. Nenhuma terapia
necessria.

Doena da hemoglobina E. Na doena da HbE, a lisina substituda por cido
glutmico na posio 26 da cadeia de betaglobina, resultando em uma molcula
instvel em termos oxidativos. O trao HbE encontrado de maneira predominante no
Sudeste Asitico e na ndia subcontinental a frequncia da HbE pode chegar a 60%
em certas regies do Sudeste Asitico.
129
Nos Estados Unidos, esta condio despertou
a ateno clnica em decorrncia do influxo de indivduos oriundos daquela regio.
Pacientes heterozigotos para HbE apresentam valores normais de
hemoglobina, microcitose e ausncia de esplenomegalia. A eletroforese revela que
70% da hemoglobina HbA, 25% HbE, e o restante HbA2 ou HbF. Laboratrios
inexperientes podem confundir a HbE com a HbA2. O indcio deste erro est no fato de
a HbA2 jamais corresponder a mais de 8% do contedo total de hemoglobina. Um
relatrio laboratorial de nveis de HbA2 da ordem de 25% requer a imediata reviso
dos dados.
Os pacientes homozigotos para HbE apresentam anemia branda, com nveis
de hemoglobina aproximados de 12 a 13 g/dL, VCM baixo e contagens de hemcias
elevadas, contudo sem reticulocitose. Estes indivduos exibem micrcitos e clulas-
alvo. A eletroforese mostra apenas a HbE. No ocorre hemlise crnica. Frmacos
oxidantes, como a dapsona, devem ser evitados por indivduos hetero e homozigotos.
Um srio problema clnico tem lugar diante da heterozigosidade duvidosa
para HbE e betatalassemia. Pacientes deste tipo apresentam uma ampla variabilidade
clnica de manifestaes. Os pacientes mais gravemente afetados se parecem com os
pacientes com betatalassemia major e correm risco de apresentar complicaes
relacionadas sobrecarga de ferro, doena cardiopulmonar e hipercoagulabilidade
(ver adiante).
129
Os nveis de HbF constituem um poderoso fator prognstico da
morbidade e da resposta hidroxiureia.
129
Informaes adicionais sobre testes
diagnsticos so disponibilizadas on-line, no website www.geneclinics.org.

Hemoglobinopatias instveis
Muitas variantes individuais caracterizam as hemoglobinopatias instveis. As
instabilidades da hemoglobina decorrem de substituies de aminocidos que
deprivam a molcula de seu grupo heme, alteram a bolsa do heme, afrouxam a ligao
existente entre suas cadeias alfa e beta, ou enfraquecem a estrutura da subunidade
[ver Abordagem de distrbios hematolgicos]. O resultado a ruptura e precipitao
da hemoglobina, particularmente quando sujeita ao ataque oxidativo. A hemoglobina
precipitada forma os corpsculos de Heinz, que so observados inclusive em indivduos
heterozigotos para a variante instvel da hemoglobina. Devido aos efeitos deletrios
produzidos pelos corpsculos de Heinz sobre o eritrcito e sua membrana, pode haver
uma hemlise significativa at mesmo no estado de heterozigose.
O diagnstico de uma hemoglobinopatia instvel sugerido pela ocorrncia
de uma hemlise no esferoctica crnica parcialmente compensada. Os corpsculos
de Heinz so observados nos eritrcitos de pacientes submetidos esplenectomia. Os
eritrcitos de pacientes que no se submeteram esplenectomia apresentam
corpsculos de Heinz ao serem incubados com corante azul de cresil brilhante. O
diagnstico diferencial de uma hemoglobinopatia inclui a deficincia de G6PD. Este
distrbio geralmente pode ser excludo por meio do ensaio direto para deteco da
enzima.
O tratamento implica em evitar o uso de frmacos oxidantes. A esplenectomia
pode ser considerada em casos de hemlise severa e inadequadamente compensada.

Hemoglobinas com anomalia de capacidade de ligao ao oxignio
A presena de hemoglobina com afinidade aumentada pelo oxignio uma
hiptese a ser considerada no diagnstico diferencial da eritrocitose de causa
inexplicada, em especial se houver associao familiar [ver As policitemias]. A
eletroforese de hemoglobina pode revelar o distrbio, mas a determinao da curva
de dissociao da oxiemoglobina [ver Abordagem de distrbios hematolgicos]
prefervel como base do diagnstico, em casos de suspeita. A hemoglobina de
Chesapeake e a hemoglobina de Rainier exemplificam algumas formas que apresentam
afinidade pelo oxignio particularmente aumentada.
Os raros casos em que a hemoglobina apresenta baixa afinidade pelo
oxignio, como a hemoglobina de Kansas, resultam de mutaes. Os pacientes com
hemoglobinopatia de baixa afinidade pelo oxignio s vezes so cianticos devido ao
maior descarregamento de oxignio.

Oxidao metemoglobina
A metemoglobina consiste no produto da oxidao da hemoglobina, em que o
ferro encontrado na forma frrica. Assim, a molcula incapaz de se ligar ao
oxignio de maneira reversvel. Comumente, 1% da hemoglobina encontrada no
estado frrico. Diariamente, entre 0,5 e 3% da desoxiemoglobina normalmente
oxidada de modo espontneo e transforma-se em metemoglobina. O poder redutor
normal dos eritrcitos [Tabela 1] mantm o equilbrio entre oxidao e reduo. O
sistema enzimtico que reduz 95% da metemoglobina a hemoglobina envolve 2
protenas, NADH-citocromo b5 redutase e citocromo b5, alm de tambm requerer
NADH. Conforme o nome sugere, a NADH-citocromo b5 redutase usa NADH para
reduzir o citocromo b5 e, ento, reduz a metemoglobina.
130,131
Foram descritas novas
mutaes nos genes afetados.
132

Mais frequentemente, a metemoglobinemia adquirida pela ingesta ou
exposio a agentes oxidantes que oxidam o Fe
2+
to rpido que os sistemas redutores
acabam sendo vencidos [ver Mecanismo do ataque oxidativo, adiante].
Existem 2 formas congnitas de metemoglobinemia. Na forma enzimopnica
hereditria de metemoglobinemia, os pacientes so homozigotos ou duplo-
heterozigotos para uma deficincia de NADH-citocromo b5 redutase.
133
Estes pacientes
exibem uma cor azulada mesmo quando apenas cerca de 10% do contedo de
hemoglobina est na forma de metemoglobina. No entanto, estes indivduos no esto
doentes e toleram facilmente nveis de metemoglobina iguais ou superiores a 25%. Em
contraste, a presena de cerca de 5 g/dL de hemoglobina reduzida, desoxigenada,
produz cianose. Pacientes com esta forma de metemoglobinemia no apresentam
hemlise e geralmente dispensam tratamento. O diagnstico pode ser estabelecido
por ensaio de NADH-citocromo b5 redutase, realizado em laboratrio especial.
Havendo interesse, pode ser feita a administrao oral de azul de metileno (100 a 300
mg/dia), porm este composto causa desconforto urinrio.
130
O azul de metileno
transfere eltrons do NADPH para a metemoglobina.
A outra forma hereditria de metemoglobinemia causada pela HbM, que
possui 5 variantes raras. Cada uma dessas variantes contm uma substituio de
aminocido junto bolsa do heme, que permite a formao de ligaes estveis entre
o ferro do heme e as cadeias laterais de aminocidos. Estas ligaes mantm a
hemoglobina na forma de Fe
2+
que incapaz de se ligar ao oxignio e inacessvel s
enzimas redutoras. O distrbio observado apenas em indivduos heterozigotos. Cerca
de 30% da hemoglobina anormal, conforme detectado por eletroforese. A cianose
observada ao nascimento. A hemlise mnima, e no h necessidade de terapia.

Sntese desigual de hemoglobina: as talassemias
As talassemias apresentam uma distribuio mundial. Em muitas regies, so
responsveis por perturbaes mdicas, sociais e econmicas significativas. Em todo o
mundo, as regies em que as talassemias ocorrem so consguas s regies endmicas
de malria, indicando que as formas heterozigotas de talassemia conferem proteo
contra a malria.
134
As tcnicas de biologia molecular tm ajudado a elucidar a
patofisiologia destas sndromes,
134
o que, por sua vez, tem permitido aos pesquisadores
estabelecer diagnsticos pr-natais sem ambiguidade. Utilizando estes dados, os
futuros pais podem fazer escolhas pensadas e bem informadas acerca do resultado de
gestaes nas quais os fetos sero gravemente afetados.

Gentica molecular
As talassemias resultam de deleo gentica, de anormalidades de transcrio
e translao [ver Gentica bsica para clnicos] e de instabilidade do RNA mensageiro
direcionador da sntese de globina ou da prpria globina. Os genes que controlam a
sntese das cadeias alfa e no alfa da hemoglobina esto localizados nos cromossomos
11 e 16 [Figura 6].




Clique na imagem para ampliar

Figura 6. Os genes codificadores de cadeias alfa e no alfa que se unem para formar
o tetrmero da hemoglobina esto localizados nos cromossomos 16 e 11,
respectivamente. Os genes da cadeia alfa esto presentes como loci duplicados.
Foram descritas 6 espcies distintas de hemoglobina normal, das quais 3 so
sintetizadas apenas durante os estgios embrionrios do desenvolvimento (Hb
Gower 1, Hb Portland e Hb Gower 2). A HbF predomina durante o desenvolvimento
fetal, sendo que uma pequena quantidade continua sendo sintetizada durante a vida
adulta. A HbA e a HbA2 constituem as principais formas de hemoglobina no adulto.
Diferentes genes de hemoglobina so ativados nos vrios estgios do
desenvolvimento. No embrio, as cadeias zeta se combinam s cadeias psilon para
produzir a Hb Gower 1, bem como s cadeias gama para forma a Hb Portland. As
cadeias alfa e psilon ligam-se para formar a Hb Gower 2. Duas variedades de
cadeias gama derivam de loci separados e diferem quanto a um nico aminocido. G-
gama contm glicina na posio 136, enquanto A-gama contm alanina nesta
posio. Os genes codificadores de outras 2 cadeias no alfa delta e beta que so
requeridos para a sntese das hemoglobinas do adulto, so ativados em fases
posteriores do desenvolvimento fetal. Ainda so desconhecidos os fatores que
regulam este processo e coordenam com preciso a sequncia de alteraes na
produo de hemoglobina. Algumas evidncias sugerem que segmentos de DNA
interpostos entre os vrios genes da hemoglobina podem controlar as taxas relativas
de sntese dos produtos dos genes adjacentes.

Patofisiologia
Em um indivduo sadio, a sntese das cadeias alfa e beta meticulosamente
coordenada para produzir a HbA do adulto (alfa-2-beta-2). Em contraste, pacientes
com talassemia geralmente apresentam uma sntese desequilibrada de cadeias de
globina normais. Em alguns casos, todavia, sndromes do tipo talassemia podem
resultar da produo diminuda de uma cadeia estruturalmente anormal.
135
Como uma
das cadeias de globina est presente em quantidade reduzida, a cadeia no pareada
acumula-se na clula precursora eritroide em desenvolvimento, com consequente
toxicidade [Figura 6]. Em consequncia, as clulas eritroides morrem na medula e do
origem forma clssica de eritropoese inefetiva [ver Anemia: defeitos de produo].
Os eritrcitos afetados sofrem hemlise no sangue perifrico.
As betatalassemias so caracterizadas pela produo diminuda das cadeias
de betaglobina, que causa acmulo e agregao das cadeias de alfaglobina sem par.
Estes agregados de cadeias alfa precipitam, causando diminuio da sntese de ATP,
vazamento de potssio e reduo das quantidades de cido silico de superfcie. Os
eritrcitos afetados so deformados e relativamente rgidos. A barreira de membrana
entrada do Ca
2+
rompida, permitindo a entrada do ction. Esses agregados de
alfaglobina tambm parecem manter o cotransportador de K
+
/Cl
-
funcionando. Como
resultado, nas formas severas de betatalassemia, observam-se graus variveis de
desidratao.
136
As membranas das hemcias so instveis e fragmentam-se com
facilidade. H evidncias de oxidao das protenas 4,1 e espectrina, localizadas na
membrana das hemcias [Figura 2]. Alm disso, a fosfatidilserina migra para a camada
externa da membrana, talvez formando um ninho para eventos
tromboemblicos.
137,138
Estas alteraes destrutivas da membrana, que podem ser
detectadas pelos macrfagos, podem ser parcialmente causadas pela oxidao
local.
139,140
O acmulo anormal de cadeias alfa provavelmente responsvel pela
apoptose acelerada e eritropoese inefetiva observadas nos precursores eritroides
medulares.
140
A diminuio geral da sntese de hemoglobina por clula produz a
hipocromia e a formao de clula-alvo observadas.
Os pacientes com alfatalassemia apresentam acmulos de cadeias beta em
excesso que, quando esto presentes em quantidade suficiente, formam tetrmeros
beta-4 (HbH) [Figura 6]. Estes tetrmeros possuem alta afinidade pelo oxignio e so
instveis, agregando-se diante de estresses oxidativos (p. ex., infeco). Os agregados
de betaglobina tambm se fixam ao esqueleto da membrana do eritrcito, contudo
produzem leses diferentes daquelas produzidas pelos agregados de alfaglobina. Nas
alfatalassemias severas, a eritropoese inefetiva menos proeminente. Em vez disso, a
principal caracterstica a destruio perifrica de hemcias. Nas alfatalassemias
severas, as hemcias so rgidas e, em contraste com o observado na betatalassemia,
suas membranas so mais estveis do que o normal.
137,138
Do mesmo modo, em
contraste com a betatalassemia, as hemcias so uniformemente super-hidratadas na
alfatalassemia.
136

Ambas as talassemias, alfa e beta, caracterizam-se por graus variveis de
anemia. Esta variao atribuvel a graus variveis de eritropoese inefetiva e
hemlise.
140
Quando a anemia severa, a hipxia associada induz uma vigorosa
eritropoese compensatria, levando expanso da cavidade medular, osteopenia e
ampliao dos rgos reticuloendoteliais. Pode haver aparecimento de tumores nos
stios com atividade eritropotica extramedular. A destruio dos eritroblastos e
eritrcitos pode predispor ao desenvolvimento de colelitase e ictercia obstrutiva. Os
pacientes que apresentam as formas mais severas de talassemia necessitam de
transfuses regulares, que eventualmente podem gerar uma sobrecarga de ferro
significativa do ponto de vista clnico [ver Funo das hemcias e distrbios do
metabolismo do ferro].

Diagnstico e tratamento da talassemia
As quantificaes de HbF e HbA2 auxiliares no diagnstico das
betatalassemias so prontamente disponibilizadas nos laboratrios clnicos que
empregam eletroforese de hemoglobina e, mais recentemente, HPLC. Em contraste, os
exames requeridos para diagnosticar as alfatalassemias so bastante sofisticados; no
passado, eram realizados somente em instituies especificamente dedicadas
pesquisa das talassemias. Na poca atual, os laboratrios especializados podem
detectar o nmero e a posio dos genes de alfaglobina deletados.
As ferramentas de diagnstico clnico utilizadas para avaliar pacientes com
suspeita de terem alfatalassemia incluem a histria clnica, avaliao de esfregao,
clculo de ndices, colorao com azul de cresil brilhante e estudos familiares. Na
prtica, o trao alfatalassmico diagnosticado com base no achado de microcitose
em um paciente com repleo de ferro, cujos nveis de HbA2 e HbF so normais.
O diagnstico da alfatalassemia e da betatalassemia deve ser suspeitado
diante VCM < 75 fL e contagem de hemcias > 5 milhes de clulas/mcL. Um paciente
que apresente estes 2 achados apresenta 85% de chances de ter uma sndrome
talassmica.
141
Em um estudo, o diagnstico da talassemia no foi considerado em cerca
da metade dos casos de pacientes que tinham a doena.
141


Betatalassemia
A sntese deficiente de betaglobina caracterstica da betatalassemia leva ao
acmulo de cadeias alfa sem par. Na betatalassemia, um desenvolvimento significativo
em termos de diagnstico consiste no aumento compensatrio parcial das cadeias
delta e gama, que resulta em nveis elevados de HbA2 (alfa-2-delta-2) e HbF (alfa-2-
gama-2), respectivamente [Figura 5]. As variantes da betatalassemia produzem 3
sndromes clnicas: betatalassemia major, betatalassemia minor e talassemia
intermediria.

Betatalassemia major (anemia de Cooley)
A betatalassemia major geralmente uma condio homozigota ou
duplamente heterozigota. Ambos os pais do indivduo afetado carregam o trao
betatalassmico. Na beta-0-talassemia, a variante mais severa, nenhuma cadeia beta
sintetizada. Somente HbF e HbA2 so encontradas. A beta+-talassemia um pouco
menos severa e caracteriza-se por pequenas quantidades de cadeias beta e de HbA,
alm de HbF e HbA2. A delta-betatalassemia ainda mais branda; causada pela
deleo dos genes codificadores de deltaglobina e betaglobina. Esta mutao impede a
produo de HbA2 e HbA e permite a sntese isolada de hemoglobina fetal.
A betatalassemia major caracteriza-se por uma severa anemia que surge
ainda no 1 ano de vida. Os pacientes tambm apresentam ictercia,
hepatoesplenomegalia, expanso da medula eritroide com alteraes corporais
secundrias (incluindo retardo do crescimento) e maior suscetibilidade a infeces.
O diagnstico simples. No existe outra condio que seja semelhante
anemia de Cooley. O exame do esfregao de sangue perifrico revela a presena de
hemcias nucleadas, eritrcitos hipocrmicos distorcidos e pontilhado basoflico, que
representa agregados de RNA ribossmico [Figura 5]. A colorao supravital mostra a
existncia de acmulos de cadeias alfa em excesso no pareadas.

Tratamento da betatalassemia major
Suporte geral. Terapia transfusional. A estratgia envolve a realizao de
transfuses para atingir nveis de hemoglobina de aproximadamente 12 g/dL e, ento,
permitir que estes nveis caiam para cerca de 9 g/dL, pouco antes de realizar a prxima
transfuso. Este procedimento evita complicaes, como insuficincia cardaca,
sobrecarga de lquidos e deformidade esqueltica. Geralmente, necessrio realizar
uma esplenectomia para aumentar a sobrevida das hemcias do prprio paciente, bem
como das hemcias transfundidas.
142
A vacinao com vacina pneumoccica indicada,
devido ao risco de sepse pneumoccica aps a esplenectomia. A terapia transfusional
est associada ao risco de aloimunizao.

Quelao do ferro. As transfuses prolongadas eventualmente geram
sobrecarga de ferro que, quando no tratadas, causam a morte por hemocromatose
cardaca durante a adolescncia. A sobrecarga de ferro leva ao acmulo de ferro ligado
protena no transferrina e ampliao do pool de ferro lbil intracelular. Estas
espcies reativas do ferro estimulam a formao de radicais livres que, por sua vez,
danificam os lipdios de membrana e causam leso celular.
143
Para prevenir esta leso,
necessrio tratar profilaticamente a sobrecarga de ferro utilizando quelantes de ferro.
Atualmente, existem 2 quelantes de ferro disponibilizados para uso nos Estados
Unidos: deferoxamina (administrada por via subcutnea ou endovenosa) e deferasirox
(um agente de uso oral). Outro quelante de ferro adicional, a deferiprona,
disponibilizado para uso fora dos Estados Unidos. A deferoxamina subcutnea (50
mg/kg/dia) pode promover perdas de ferro da ordem de 50 a 200 mg/dia, mas apenas
ao ser infundida de modo contnuo, ao longo de 8 a 12 horas, durante 5
dias/semana.
144
Esta terapia no s previne a disfuno ventricular esquerda, como
tambm reverte as anormalidades j estabelecidas.
145
Os efeitos benficos da quelao
do ferro tm melhorado o prognstico de pacientes com anemia de Cooley:
145
a morte
dos pacientes em torno dos 20 anos de idade em decorrncia de arritmia ou
insuficincia ventricular esquerda deixou de ser inevitvel. Graas atual terapia com
deferoxamina, 61% dos pacientes nascidos antes de 1976 no apresentam doena
cardiovascular. Os pacientes complacentes, cujos nveis de ferritina esto
principalmente abaixo de 2.500 ng/mL, apresentam uma taxa de sobrevida de 91%
aps 15 anos.
146
Entretanto, a complacncia com a terapia base de deferoxamina
constitui um problema, ao passo que o custo do frmaco, aliado ao custo da bomba e
das tubulaes necessrias administrao, tornam o tratamento invivel para a
maioria dos pacientes que vivem nos pases em desenvolvimento. A deferiprona, cuja
molcula menor e mais lipoflica, pode ser mais efetiva do que a deferoxamina em
termos de quelao do ferro intracelular. Desta forma, a deferiprona tambm pode ser
mais efetiva na remoo do ferro cardaco, em comparao deferoxamina.
147,148
Foi
proposto que o tratamento combinado com deferoxamina-deferiprona permite que o
ferro seja deslocado para fora das clulas pela deferiprona e, ento, transferido para a
deferoxamina, propiciando uma quelao mais efetiva do ferro miocrdico, mesmo
diante de uma sobrecarga de ferro severa.
149
Em um estudo envolvendo pacientes com
sobrecarga leve a moderada de ferro miocrdico, aqueles que foram randomizados
para receber tratamento com combinao deferoxamina-deferiprona, vs. aqueles que
receberam apenas deferoxamina, apresentaram uma reduo relativa significativa da
sobrecarga de ferro miocrdico detectada por imagem de T2* (tempo de relaxamento,
transversal, ou spin-spin).
150
Os pacientes tratados com deferoxamina devem ser
monitorados quanto ototoxidade e toxicidade oftalmolgica, enquanto os pacientes
tratados com deferiprona devem ser monitorados quanto neutropenia ou
agranulocitose e hepatotoxicidade.
Os mtodos utilizados para diagnosticar a sobrecarga de ferro incluem
tcnicas invasivas (bipsia de fgado) e no invasivas (quantificao dos nveis sricos
de ferritina, dispositivo supercondutor de interferncia quntica [SQUID em ingls,
superconducting quantum interference device] e imagem de ressonncia magntica
[RM]). Embora o exame de bipsia heptica seja considerado o padro-ouro para a
determinao do grau de sobrecarga de ferro, est sujeito a erros de amostragem e
traz um risco associado de 0,5% de sangramento severo.
151
Os nveis sricos de ferritina
so rapidamente disponibilizados, e sua determinao de execuo simples, alm de
ser um teste til para acompanhar as tendncias ao longo do tempo. Entretanto, esses
valores estaro falsamente elevados nos estados de inflamao. O SQUID, uma das
primeiras tcnicas no invasivas empregadas para medir a carga de ferro, possui
disponibilidade limitada e no pode ser utilizado para deteco de ferro cardaco.
151
O
uso de T2*, uma varivel da ressonncia magntica inversamente relacionada
concentrao tecidual de ferro, tem sido diretamente validado contra as bipsias
hepticas,
152
apresenta alta reprodutibilidade no fgado e no corao
153
e recentemente
emergiu como principal ferramenta no invasiva para quantificao do ferro em
rgos cardacos, hepticos e endcrinos.
151,154
importante avaliar os rgos-alvo de
maneira independente, uma vez que a deposio de ferro em um rgo pode no
refletir o grau de deposio em outros rgos.
155


Problemas mdicos especficos. Como o tratamento e, consequentemente, a
sobrevida tm melhorado entre os pacientes com betatalassemia, os indivduos se
tornaram suscetveis a doenas crnicas e complicaes associadas terapia.
Doena ssea. A osteoporose e a osteopenia afetam 52 a 96% dos pacientes
com talassemia.
156
As causas destas condies so multifatoriais e incluem
endocrinopatias associadas, expanso da medula ssea e sobrecarga de ferro.
157
As
sequelas incluem baixa estatura e dor ssea, que pode ser severa. Em um estudo
envolvendo pacientes com talassemia e osteoporose, 59% dos quais tinham histria de
fraturas patolgicas, o tratamento com cido zoledrnico (4 mg/3 meses) promoveu
aumento significativo da densidade mineral ssea da espinha lombar, diminuio dos
marcadores de reabsoro e formao ssea e melhora da dor ssea.
158

Doena endcrina. As endocrinopatias so comuns na talassemia e em
grande parte devidas deposio de ferro em rgos endcrinos, principalmente a
hipfise anterior. Um estudo descreveu a ocorrncia de baixa estatura em 39% dos
casos, alm de hipogonadismo em 22,9% dos meninos e 12,2% das meninas,
hipotireoidismo primrio em 7,7% dos casos e hipoparatireoidismo em 7,6% da
populao.
159

Doena cardiopulmonar. A doena cardaca a principal causa de morte de
pacientes com talassemia major dependente de transfuso.
143
Os principais fatores
contribuidores para o desenvolvimento de doena cardaca so a sobrecarga de ferro e
o dbito cardaco aumentado, secundrio anemia e expanso da medula. Alm do
acompanhamento da condio do ferro por RM T2*, recomenda-se a realizao de uma
ecocardiografia anual. Uma diminuio de 10% na frao de ejeo ventricular
esquerda ou um decrscimo para menos de 45% requerem uma quelao de ferro
imediata e agressiva com o intuito de melhorar a sobreviva.
157,160
Assim como na anemia
falciforme, a hipertenso pulmonar uma complicao cada vez mais reconhecida em
pacientes com talassemia.
161
A patofisiologia subjacente no totalmente
compreendida, embora a esplenectomia parea ser um fator de risco.
162
Relatos
anedticos sugerem que o sidenafil ou epoprostenal podem ser benficos para a
reduo da hipertenso pulmonar.
163,164

Vrus da hepatite C (HCV). Os pacientes com talassemia que dependem de
transfuses correm o risco de contrair patgenos transmissveis pelo sangue. O
rastreamento de produtos do sangue para deteco do vrus da hepatite C (HCV) foi
implantada em 1990, e os adultos que receberam transfuses antes desta poca
apresentam risco de exposio ao HCV. Em uma pesquisa recente sobre pacientes
adultos talassmicos, realizada na Amrica do Norte, 70% dos indivduos avaliados
eram soropositivos ou positivos para RNA de HCV,
165
sendo que nos pases
industrializados at mesmo a exposio de pacientes jovens ainda pode ser alta.
166
Os
indivduos com infeco por HCV crnica, particularmente aqueles que sofriam de
sobrecarga de ferro crnica, correm risco de desenvolvimento de cirrose e carcinoma
hepatocelular. O tratamento da infeco pelo HCV em pacientes com talassemia
complicado pelo risco de hemlise induzida por ribavirina.
155

Hipercoagulabilidade. Tem sido cada vez mais reconhecido que a talassemia,
particularmente a betatalassemia, pode aumentar a ocorrncia de eventos
tromboemblicos. Em um estudo envolvendo 8.860 pacientes com betatalassemia, a
prevalncia de eventos tromboemblicos foi de 1,65% entre aqueles com talassemia
major e de 4% entre aqueles com talassemia intermediria.
167
A patofisiologia pode
incluir trombocitose em pacientes esplenectomizados, ativao plaquetria
aumentada, intensificao da expresso de fosfatidilserina na membrana celular
externa e nveis diminudos de protenas C e S.
157,168,169
Atualmente, no h um consenso
quanto s recomendaes referentes profilaxia anticoagulante de rotina para
pacientes com betatalassemia.
169


Tratamento. Agentes modificadores de doena. A meta da terapia com estes
agentes aumentar a sntese das cadeias de gamaglobina (consequentemente, os
nveis de HbF) e diminuir o excesso de cadeias alfa.
157
O mecanismo pelo qual a
hidroxiureia aumenta os nveis de HbF no totalmente compreendido.
157
Entretanto,
os relatos recentes sobre o uso de hidroxiureia por esta populao foram
encorajadores, uma vez que os pacientes dependentes de transfuso se tornaram
independentes.
170,171
Os agentes hipometiladores de DNA podem sobrepujar a inibio
da sntese de cadeias gama,
157
sendo que tanto a 5-azacitidina como a 5-aza-2-
desoxicitidina (decitabina) foram empregadas no tratamento de pacientes com
talassemia, promovendo respostas variveis em termos de aumento dos nveis de HbF
e/ou hemoglobina.
157
A variabilidade da resposta clnica pouco compreendida. Alm
disso, as preocupaes com a toxicidade tm limitado as pesquisas investigativas em
grande escala sobre a 5-azacitidina.
172
H evidncias de que os inibidores de histona
desacetilase (HDAC) tambm podem aumentar a expresso da transcrio da cadeia
de gamaglobina.
173
Os inibidores de HDAC incluem o butirato de arginina administrado
por via endovenosa e o fenilbutirato de sdio administrado por via oral. Os pacientes
tratados com estes agentes tambm apresentaram respostas variveis. No foi
possvel predizer o sucesso alcanado com estas terapias, tendo como base os
parmetros conhecidos dos pacientes.
174
A eritropoetina tambm tem sido utilizada
com certo benefcio, apesar das limitaes de seu uso envolverem o custo, a
inconvenincia da administrao por via subcutnea e o efeito passageiro.
174

Terapia gentica. Embora a transferncia de um gene de globina para clulas-
tronco hematopoticas autlogas seja um objetivo promissor, ainda existem
numerosos desafios a serem enfrentados para se tentar trazer essa modalidade
teraputica para a prtica clnica.
174
As dificuldades incluem o potencial de mutagnese
associado ao uso de vetores virais, particularmente aps o desenvolvimento de um
distrbio linfoproliferativo T observado em 2 crianas com imunodeficincia ligada ao
X tratadas com terapia gentica,
175
alm das atuais restries impostas pesquisa com
clulas-tronco embrionrias.
174

Transplante. O transplante da medula ssea tem sido realizado com doadores
irmos HLA-compatveis. At agora, mais de 1.000 pacientes foram submetidos ao
transplante alognico de medula ssea fornecida por doadores irmos normais ou com
trao betatalassmico.
157
Alguns pacientes com betatalassemia por HbE exibem um
fentipo to severo quanto a betatalassemia major e requer a mesma terapia,
incluindo o transplante de medula ssea alognica.
176
A experincia com transfuso de
sangue de cordo mais limitada.
177
Dependendo da condio do paciente no
momento do transplante, a taxa de mortalidade associada ao transplante foi de 5 a
19%. A taxa de cura foi de 54 a 90%.
178,179


Tratamento do ps-transplante ex-talassmico. Embora o transplante de
clulas-tronco proporcione a possibilidade de cura da talassemia, as complicaes pr-
transplante ainda persistem. As sequelas importantes so: sobrecarga de ferro,
infeco pelo HCV, disfuno endcrina e complicaes relacionadas ao
transplante.
157
Um regime de flebotomia em geral iniciado 18 meses aps o
transplante, com o objetivo de diminuir os nveis sricos de ferritina para menos de
100 mcg/L.
180
A infeco pelo HCV pode ser tratada com interferon.
181


Betatalassemia minor (trao betatalassmico)
Pacientes com betatalassemia minor geralmente so heterozigotos para uma
mutao envolvendo a betaglobina e podem ter ou no uma anemia leve. O esfregao
perifrico mostra uma hipocromia distinta e microcitose com pontilhado basoflico. A
esplenomegalia um achado ocasional.
Os nveis de HbA2 sobem para mais de 5% em 90% dos pacientes, enquanto
os nveis de HbF esto acima de 2% em 50% dos pacientes. Este aumento dos nveis de
HbF proporcionalmente varivel para cada hemcia (um fenmeno conhecido como
distribuio heterocelular), conforme demonstra a colorao de Kleihauer-Betke. Os
pacientes com nveis de HbF mais altos apresentam uma anemia menos severa. Os
heterozigotos para deltabetatalassemia produzem quantidades aumentadas de HbF,
mas apenas quantidades normais de HbA2.
A possibilidade de anemia ferropriva (por deficincia de ferro) deve ser
excluda do diagnstico diferencial de trao betatalassmico [ver Funo da hemcia e
distrbios do metabolismo do ferro]. Em geral, fcil distinguir os 2 distrbios. Ambos
esto associados hipocromia e microcitose, mas a deficincia de ferro produz
hipoproliferao de hemcias, enquanto a betatalassemia minor causa apenas uma
reduo mnima do nmero de eritrcitos. A um nvel de hemoglobina de 9 g/dL, o
paciente com deficincia de ferro apresenta uma contagem de hemcias aproximada
de 3 milhes de clulas/mcL, enquanto um paciente com trao betatalassmico
apresenta uma contagem de hemcias de cerca 5 milhes de clulas/mcL. Se o
diagnstico continuar duvidoso, a quantificao dos nveis sricos de ferro e a
determinao da capacidade de ligao de ferro ou dos nveis sricos de ferritina
podem ser utilizadas para distinguir estes distrbios. importante lembrar, todavia,
que um paciente com trao talassmico tambm pode ter deficincia de ferro em
consequncia de sangramento vaginal, gastrintestinal ou ambos.

Talassemia intermediria. Conforme implica a denominao, a talassemia
intermediria caracterizada por manifestaes clnicas de severidade moderada. Os
pacientes com esta sndrome apresentam uma anemia distinta, com nveis de
hemoglobina mnimos de 6 a 7 g/dL. Esses indivduos exibem graus variveis de
hepatoesplenomegalia, mas geralmente dispensam a realizao de transfuses
regulares. Durante as infeces ou outras agresses eritropoticas, contudo, pode
haver uma necessidade passageira de realizar transfuses. Em 2 estudos clnicos
pequenos, constatou-se que a isobutiramida proporciona benefcios.
182,183
Apesar da
ausncia de requerimentos vigentes para as transfuses, os pacientes com talassemia
intermediria podem desenvolver uma severa sobrecarga de ferro. Isto se deve em
parte ao da hepcidina, um peptdeo modulador do ferro produzido no fgado. A
hepcidina atua prevenindo a absoro do ferro pelo entercito duodenal e a liberao
de ferro pelos macrfagos na medula ssea.
184
A sntese de hepcidina negativamente
regulada em resposta ao impulso eritropotico aumentado, sendo que os nveis de
hepcidina so indevidamente suprimidos em pacientes com talassemia intermediria,
apesar da sobrecarga de ferro heptico.
184


Variantes do tipo betatalassmico
A hemoglobinopatia associada hemoglobina Lepore constitui outra variante
betatalassmica. Os pacientes homozigotos para este distrbio apresentam anemia de
Cooley ou talassemia intermediria, uma vez que suas hemcias contm apenas
hemoglobina Lepore e HbF.
135


Persistncia hereditria da HbF
As hemcias dos pacientes heterozigotos para a persistncia da hemoglobina
fetal (PHHF) contm cerca de 50% de HbF, enquanto as hemcias dos indivduos
homozigotos possuem 100% de HbF. No passado, acreditava-se que os pacientes com
PHHF viviam bem e tinham anemia mnima ou inexistente. Contudo, foram descritas
algumas variantes clnicas da PHHF associadas a um tipo de anemia distinto.

Alfatalassemia
Os genes da alfaglobina e da betaglobina diferem quanto a 2 aspectos
principais. Primeiro, no existem substituies fetais, neonatais ou adultas para os
genes da alfaglobina. Segundo, existem apenas 2 genes codificadores de betaglobina,
porm 4 genes codificadores de alfaglobina 2 genes de alfaglobina em cada
cromossomo 16 [Figura 6]. O gentipo da alfaglobina normal denominado alfa-
alfa/alfa-alfa. Os pacientes portadores da variante alfatalassemia-1 exibem uma
deleo de 2 genes de cadeia alfa junto ao mesmo cromossomo e, assim, apresentam
o hapltipo / ou alfa-0. Esta deleo comum entre pacientes asiticos. Os
pacientes que exibem a variante alfatalassemia-2 perderam 1 gene alfa junto a 1
cromossomo e apresentam hapltipo -alfa/ ou alfa+. Apesar de esta mutao ser
particularmente frequente entre afrodescendentes, tambm observada nas
populaes asitica e mediterrnea. Cinco sndromes clinicamente distintas foram
reconhecidas entre pacientes com gentipos diferentes para o gene da alfaglobina:
hemoglobina de Barts ou hidropsia fetal (/); doena da hemoglobina H (/-alfa);
alfatalassemia-1 heterozigota (/alfa-alfa); alfatalassemia-2 homozigota (-alfa/-alfa); e
sndrome do portador silencioso (-alfa/alfa-alfa).

Hemoglobina de Barts (hidropsia fetal). Crianas com sndrome da
hemoglobina de Barts so homozigotas para alfatalassemia-1 (/) e, portanto, no
produzem cadeias alfa. As cadeias gama no pareadas formam tetrmeros gama-4
(hemoglobina de Barts). Todos os bebs com esta condio nascem hidrpicos, e a
maioria morre, exceto quando so salvos pelo transplante intrauterino de clulas-
tronco. Os pais geralmente so heterozigotos para a condio (/alfa-alfa).

Doena da hemoglobina H. O quadro clnico da doena da HbH o de anemia
hemoltica varivel, que ocorre em pacientes originrios da sia, do Oriente Mdio ou
do Mediterrneo. A HbH, que precipita mediante colorao com azul de cresil
brilhante, geralmente pode ser detectada nas hemcias recm-coletadas do paciente.
Os mecanismos moleculares podem envolver a deleo de 3 genes alfa, como seria o
caso de um paciente duplamente heterozigoto para alfatalassemia-1 (/) e
alfatalassemia-2 (-alfa/), rendendo um gentipo /-alfa. comum haver
esplenomegalia. Os pacientes em geral no necessitam de transfuses regulares,
porm podem requerer um suporte transiente de hemcias diante de infeces ou
estresses oxidativos que levem precipitao da HH instvel e intensificao da
hemlise. Durante a gestao, a anemia pode tornar-se clinicamente severa, e a
paciente pode necessitar de transfuso de hemcias. Os parceiros de gestantes com
doena da HbH devem ser submetidos a um rastreamento, pois se tiverem o trao
alfatalassmico, o feto pode apresentar hidropsia fetal alfatalassmica homozigota.
Ocasionalmente, ocorre retardo do crescimento associado condio e at mesmo
acmulo de ferro na ausncia de transfuses de hemcia.
185


Alfatalassemia heterozigota. A alfatalassemia-1 heterozigota (/alfa-alfa),
que constitui um gentipo comumente encontrado em asiticos, pode causar uma
anemia branda. A condio produz hemcias distintamente hipocrmicas e
microcticas. Nos pacientes homozigotos para alfatalassemia-2 (-alfa/-alfa), um
gentipo comum em afrodescendentes, faltam 2 genes alfa. As manifestaes clnicas
apresentadas pelos pacientes com este gentipo so semelhantes quelas exibidas por
pacientes heterozigotos para alfatalassemia-1. O estado de heterozigose para a
alfatalassemia-2 (-alfa/alfa-alfa) clinicamente indetectvel e, assim, representa a
sndrome do portador silencioso.

Sndrome do tipo alfatalassmica
A hemoglobina de Constant Spring (HbCS) consiste em uma hemoglobina
estruturalmente anormal, comumente encontrada em algumas populaes asiticas. O
gene da alfaglobina apresenta uma mutao no cdon de terminao que resulta na
sntese de uma alfaglobina contendo 31 aminocidos adicionais. Os pacientes
heterozigotos para este defeito desenvolvem um quadro clnico semelhante ao quadro
clnico dos pacientes homozigotos para alfatalassemia-2. Os pacientes homozigotos
para HbCS tendem a apresentar manifestaes clnicas discretamente mais severas do
que aquelas observadas nos pacientes heterozigotos para alfatalassemia-1. Em
pacientes duplamente heterozigotos para alfatalassemia-1 e alfa-CS (/alfa-CS alfa),
bem como em indivduos com HbH/HbCS, a doena levemente mais severa do que
em pacientes com doena por HbH.
140


Aconselhamento gentico e diagnstico pr-natal
compreensvel que pais de um beb hidrpico natimorto ou de uma criana
com anemia de Cooley relutem em repetir a experincia. Indivduos adultos oriundos
de famlias com casos de talassemia e que j sabem de sua prpria condio
heterozigota para talassemia muitas vezes anseiam por receber aconselhamento
gentico quando formam suas prprias famlias. O aconselhamento gentico est
vinculado a um estudo prospectivo sobre os pais, baseado na realizao de exames
diagnsticos de rotina e estudos familiares. Alm disso, os avanos ocorridos na rea
de gentica molecular podem atualmente fornecer diagnsticos pr-natais de
talassemia, sem ambiguidades e com acurcia. Durante o 1 trimestre, a amostragem
das vilosidades corinicas aliada ao uso de marcadores de DNA polimrficos e sondas
oligonucleotdicas sintticas podem estabelecer o diagnstico definitivo em cerca de
80% dos casos de betatalassemia [ver Gentica bsica para clnicos].
186,187
De fato, a
incidncia de nascimentos de bebs com talassemia major sofreu uma queda em
vrias partes do mundo. Diferentes grupos tnicos respondem de maneiras diferentes
ao aconselhamento gentico.

Anemia hemoltica decorrente de mecanismos
extracorpusculares
Os eritrcitos podem ser danificados por traumatismo ou pela ao de
anticorpos, frmacos, rgos funcionalmente anormais e toxinas. Estas causas de
defeitos extracorpusculares devem ser consideradas sempre que houver
desenvolvimento de hemlise em um paciente sem histria pessoal ou familiar de
anemia.

Leso mecnica: hemlise microangioptica
A hemlise microangioptica caracteriza-se pelo aparecimento de eritrcitos
fragmentados e bizarros (p. ex., esquistcitos ou clulas em capacete) em esfregaos
de sangue perifrico, bem como por sinais de hemlise intra e extravascular.

Patofisiologia
O eritrcito normal pode resistir a alongamentos e torses considerveis,
porm se desintegra ao ser submetido a um estiramento forte ou a foras de
cisalhamento. Estresses desta magnitude foram observados em jatos produzidos por
vlvas articas deformadas, shunts arteriovenosos, defeitos septais ventriculares ou
com o uso de prteses valvares antigas.
Considera-se que a coagulao intravascular localizada, em que os filamentos
de fibrina formam uma ponte junto ao lmen arteriolar, ocorre nas arterolas que
suprem os tecidos inflamados ou neoplsicos. Os filamentos de fibrina podam os
fragmentos de hemcias, cujas membranas so imediatamente vedadas de novo.
Entretanto, uma parte do contedo dos eritrcitos vaza e produz vrios graus de
hemlise intravascular. As hemcias distorcidas so, ento, removidas pelo sistema
reticuloendotelial.

Diagnstico
A hemlise, aliada aos achados tpicos no esfregao sanguneo, diagnstica
da hemlise microangioptica [Figura 5]. Quando a angiopatia extensa, h
desenvolvimento de trombocitopenia e coagulao intravascular disseminada. As
causas incluem os jatos hemodinmicos, vasculite,
186
hemangiomas gigantes, prpura
trombocitopnica trombtica (PTT)/sndrome hemoltica-urmica, cncer
metastsico,
189
certas infeces (em especial a meningocococemia, doenas causadas
por riqutsias e infeco por hantavrus), a sndrome do anticorpo antifosfolpide
catastrfica, coagulao intrasvascular disseminada, frmacos (cocana, ciclosporina,
mitomicina e tacrolimo) e at mesmo o uso de cateteres subclvios.
189,190
A quinina foi
identificada como sendo uma causa bastante comum de PTT trombtica frmaco-
induzida e sndrome hemoltica-urmica.
191
Foi descrito um caso de hemlise
microangioptica em um beb com antraz cutneo.
192


Tratamento
No tratamento da hemlise microangioptica, os clnicos devem se concentrar
principalmente na causa subjacente. Os pacientes podem desenvolver deficincia de
ferro e necessitar de terapia base de ferro. A suplementao das reservas de folato
depletadas pode estimular a eritropoese. Em casos raros, a anemia causada por uma
prtese de vlvula artica antiga pode ser severa o bastante para justificar a troca da
vlvula. A PTT constitui uma emergncia mdica e requer uma plasmafrese urgente
[ver Medicina transfusional; Distrbios plaquetrios e vasculares].

Hemoglobinria de March
A hemoglobinria de March, um distrbio um tanto semelhante hemlise
microangioptica, geralmente acomete indivduos jovens aps um perodo prolongado
de caminhada, corrida ou tocando bong. Acredita-se que o traumatismo severo e
repetitivo nos ps ou nas mos destri as hemcias circulantes no interior dos vasos
das solas e palmas. O paciente percebe que sua urina est vermelha, a qual volta a
ficar lmpida em at 1 dia aps a atividade. A hemoglobinemia transiente e a
hemoglobinria sem anemia, bem como as anormalidades observadas no esfregao ou
a reticulocitose confirmam o diagnstico. Usar calados acolchoados e evitar
superfcies pavimentadas podem prevenir as recidivas em indivduos que continuam a
praticar corrida.

Hemlise imune
Mecanismos gerais
Um exemplo clssico e bem delineado de hemlise imune (no autoimune)
envolve a incompatibilidade feto-materna ao nvel do locus D do Rh. Neste caso, a me
D negativa, aps entrar em contato com os eritrcitos D positivos, pode passar a
produzir anticorpos IgG anti-D. Estes anticorpos atravessam a placenta, atacando e
destruindo os eritrcitos fetais. O feto torna-se ictrico e apresenta eritrcitos
esferocticos.
As hemcias fetais, agora recobertas com anticorpos maternos IgG anti-D,
fixam-se aos macrfagos e moncitos fetais que contm receptores para a poro Fc
destas molculas de IgG. A digesto macrofgica de pores da membrana eritrocitria
acarreta uma considervel perda de rea de superfcie. Os esfercitos rgidos
resultantes voltam para a circulao e so capturados pelo sistema reticuloendotelial,
particularmente no bao. Como consequncia, h hemlise. O anticorpo IgG ativo
em seu mximo a 37 C. Em geral, a IgG no consegue promover uma ativao
extensiva da via do complemento nem aglutinar as hemcias atacadas suspensas em
salina.
O teste de antiglobulina de Coombs direto [Figura 7] utilizado na prtica
clnica para detectar a IgG que recobre as hemcias. Este teste resulta negativo na
me, cujos eritrcitos no possuem o antgeno D e, por isso, no so recobertos pelos
anticorpos anti-D. O teste de Coombs indireto [Figura 7], que detecta no soro os
anticorpos livres reativos contra as hemcias, resulta positivo para o soro materno,
porque a me possui anticorpos anti-D circulantes. No feto, em contraste, o teste de
Coombs direto resulta fortemente positivo, pois as hemcias fetais (que expressam o
antgeno D) esto recobertas com anticorpos anti-D maternos. Os resultados fetais no
teste de Coombs indireto podem ser positivos ou negativos, dependendo da
quantidade de anticorpos anti-D transferida pela me, da avidez do anticorpo anti-D
pelas hemcias D positivas fetais e da disponibilidade de stios no antgeno D das
hemcias do feto.
Estes anticorpos so descritos como quentes (atividade mxima a 37 C
[habitualmente, IgG1 ou IgG3]) ou frios (atividade mxima a 5 C [habitualmente,
IgM]). Os anticorpos tambm foram classificados como completos (isto , capazes de
aglutinar hemcias suspensas em salina) e incompletos (isto , incapazes de aglutinar
hemcias suspensas em salina). Sua deteco requer o uso de certas tcnicas, como o
teste de antiglobulina de Coombs direto [Figura 7] ou o tratamento enzimtico das
hemcias.
193
Os autoanticorpos quentes costumam ser incompletos, enquanto as
aglutininas frias (que so na maioria IgM) geralmente so completas.
194




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Figura 7. O teste de Coombs detecta a presena de anticorpos ou componentes do
complemento humano em eritrcitos, ou a presena de anticorpos no soro. O teste
til para o diagnstico da doena hemoltica do recm-nascido associada ao Rh,
hemlise autoimune ou potenciais reaes hemolticas transfusionais. A figura
ilustra a doena hemoltica do recm-nascido associada ao Rh. No teste de Coombs
direto (a), os eritrcitos fetais (hemcias) foram representados com o antgeno D fixo
na superfcie. Os anticorpos maternos anti-D ligam-se aos eritrcitos fetais nos stios
do antgeno D, in utero. O antissoro de Coombs, que contm anticorpos contra IgG
humana, liga-se aos anticorpos anti-D existentes em uma amostra de eritrcitos
fetais de lavado, fazendo-os se aglomerar (reao positiva). Os eritrcitos de lavado
maternos, que no possuem antgeno D, no tero anticorpos anti-D fixos e,
portanto, no sero aglutinados pelo soro de Coombs (reao negativa). No teste de
Coombs indireto (b), o soro materno ou fetal adicionado s hemcias de outra
pessoa ou a painis de eritrcitos de especificidade antignica conhecida. Em
seguida, o antissoro de Coombs adicionado. Neste caso, ocorre aglutinamento
somente quando o soro testado (p. ex., soro materno) contm anticorpos anti-D e se
as hemcias selecionadas expressarem antgeno D. O teste de Coombs direto
utilizado para detectar molculas de imunoglobulina j fixas nas hemcias, como se
observa nos eritrcitos fetais em casos de doena hemoltica do recm-nascido
associada ao Rh ou na anemia hemoltica autoimune. Desta forma, o teste utiliza os
eritrcitos totalmente lavados do paciente. O teste de Coombs indireto empregado
para determinar se anticorpos especficos esto presentes em uma amostra de soro,
sendo realizado com o soro do paciente.

Anemia hemoltica autoimune
A anemia hemoltica autoimune geralmente consiste em um distrbio agudo
caracterizado por hemlise extravascular. A hemlise intravascular raramente ocorre
nesta condio; ela indica o andamento de uma destruio de hemcias a uma
velocidade extremamente rpida ou que os mecanismos de remoo extravascular
foram subjugados.

Patofisiologia. Na anemia hemoltica autoimune, por motivos ainda obscuros,
h formao de autoanticorpos que so dirigidos contra componentes centrais dos
eritrcitos (p. ex., antgeno Rh, antgeno de Kell,
193
glicoforina A).
195
Como alternativa, as
hemcias do paciente so sensibilizadas com anticorpo IgG e com um componente do
complemento (habitualmente, C3d). Em outras circunstncias, todavia, parece haver
fixao do complemento na superfcie das hemcias por um anticorpo IgM, que
subsequentemente eliminado por lavagem. Ocasionalmente, as hemcias exibem
apenas componentes do complemento, no sendo possvel detectar nenhuma IgG pelo
teste de Coombs. A fixao do complemento, nestes casos, pode ser explicada pela
presena contnua de IgG em nveis abaixo do detectvel pelo teste de antiglobulina
direto usual. Como alternativa, um anticorpo IgG ou IgM fixador de complemento fixa-
se clula, mas eludo durante os procedimentos de execuo do teste.
194

A severidade da hemlise est correlacionada ao nmero e classe de IgG e,
em raros casos, de molculas de IgA fixas superfcie da hemcia. As hemcias
recobertas com anticorpos fixam-se aos receptores dos macrfagos (FcRI, FcRII ou
FcRIII) via poro Fc dos anticorpos. A ligao firme da hemcia a estes receptores de
macrfagos, ento, sucedida pela remoo de uma parte da membrana da hemcia,
resultando na produo de um esfercito, ou pela fagocitose de toda a
hemcia.
193
Nveis relativamente baixos de fixao de IgG1 s hemcias produzem um
resultado positivo no teste de antiglobulina de Coombs direto, sem evidncias de
hemlise (cerca de 1.000 molculas/hemcia). Contudo, nveis significativamente mais
altos de autoanticorpos IgG1 por hemcia esto associados a uma franca hemlise.
193
A
presena combinada de IgG e componentes do complemento pode intensificar a
severidade da hemlise.
Eritrcitos sensibilizados apenas contra a IgG costumam ser removidos no
bao, enquanto as hemcias sensibilizadas contra IgG e complemento ou apenas
contra o complemento geralmente so destrudas no fgado, uma vez que as clulas de
Kupffer possuem receptores especficos para o componente do complemento C3b.

Diagnstico diferencial. Foram descritas 2 variedades: uma anemia hemoltica
autoimune idioptica e uma variedade secundria a outros distrbios. Estes distrbios
primrios incluem: lpus eritematoso sistmico, linfoma no Hodgkin (em especial, a
leucemia linfoctica crnica), doena de Hodgkin, cncer, mieloma, cisto dermoide,
infeco pelo HIV, linfadenopatia com disproteinemia, hepatite C
196
e colite ulcerativa
crnica.

Diagnstico. As manifestaes apresentadas pelo paciente variam
notavelmente, de assintomticas a severas. Pode ocorrer de um indivduo apresentar
resultado positivo no teste de Coombs ao passar pela avaliao do banco de sangue ou
em doaes de sangue. Em geral, possvel demonstrar que esses indivduos possuem
complemento ou a combinao de complemento e IgG (habitualmente, IgG1 ou IgG4)
em suas hemcias, que, todavia, geralmente no sofrem hemlise. Em contraste, um
episdio hemoltico agudo pode diminuir o hematcrito de 45% para 15% em 2 dias.
Diante destas manifestaes extremas, h desenvolvimento de fadiga severa e
sintomas cardiorrespiratrios, aliados a ictercia, linfadenopatia e
hepatoesplenomegalia.
Nos casos graves, o esfregao sanguneo revela a ocorrncia de macrocitose,
policromatofilia, esferocitose varivel e autoaglutinao de hemcias. A contagem de
plaquetas ocasionalmente tambm est deprimida (sndrome de Evans), e pode haver
leucopenia. Cerca de 1/3 dos pacientes podem apresentar reticulocitopenia no
momento da apresentao.
197
O teste de Coombs direto resultar positivo. Qualquer
um ou todos estes achados podem estar ausentes na doena branda.
A presena de complemento, IgG ou ambos nas hemcias deve ser
determinada pelo uso dos reagentes de Coombs especificamente dirigidos contra IgG,
IgA ou componentes do complemento. Em alguns casos, h suspeita de anemia
hemoltica autoimune, porm o teste de Coombs direto resulta negativo repetidas
vezes. Nestes casos, os nveis de autoanticorpos podem estar abaixo dos nveis de
detectabilidade para autoanticorpos bastante ativos, como os autoanticorpos da
subclasse IgG3, ou os autoanticorpos podem ser IgA ou IgM.
193

Os pacientes com evidncias de anemia hemoltica devem ser submetidos a
um rastreamento para deteco de doenas autoimunes (p. ex., lpus eritematoso
sistmico) e outras formas de hemlise, como HPN, doena da aglutinina fria e
hemoglobinria paroxstica fria.

Tratamento. O tratamento de pacientes clinicamente afetados voltado para
a diminuio da produo de autoanticorpos e minimizao do ataque macrofgico s
hemcias. A terapia inicial geralmente consiste na administrao de 60 a 100 mg/dia
de prednisona, em doses divididas. Esta abordagem costuma produzir uma lenta
diminuio da cobertura das hemcias com anticorpos, e parece interferir no ataque
fagoctico aos eritrcitos recobertos. Uma resposta satisfatria ao uso de
corticosteroide indicada pela elevao da contagem de reticulcitos e pela melhora
dos nveis de hemoglobina e hematcrito pode ser evidente em 1 a 2 dias.
Recomenda-se o uso da suplementao com 1 mg/dia de cido flico.
Aps a resposta inicial terapia, que costuma ser satisfatria, os nveis de
hemoglobina e a contagem de reticulcitos podem voltar ao normal. O teste de
Coombs, ento, repetido para determinar se a resposta enfraqueceu. Caso seja
detectado um enfraquecimento, a dosagem de prednisona desmamada com
cuidado. Cerca de 20% dos pacientes permanecem bem por tempo indefinido, no
entanto a maioria sofre de uma doena crnica traioeira que pode produzir recadas
sbitas com anemia abrupta. A prednisona deve ser titulada de acordo com os nveis
de hemoglobina, a contagem de reticulcitos (cuja elevao indica a ocorrncia de
uma hemlise contnua) e o ttulo de Coombs direto. A terapia em dias alternados
deve ser considerada com o intuito de minimizar os efeitos colaterais do esteroide. Se
os pacientes forem irresponsivos terapia-padro com prednisona, uma alternativa
possivelmente efetiva consiste na administrao de altas doses de dexametasona (p.
ex., 40 mg/dia, por via oral, durante 4 dias consecutivos em ciclos de 28 dias).
198

Se a dose de corticosteroide requerida para a terapia de longa durao
produzir uma morbidade significativa, uma alternativa agir de maneira emprica e
proceder esplenectomia ou ao uso de agentes imunossupressores. As medidas do
sequestro esplnico de eritrcitos marcados com cromo 51 (51Cr-eritrcitos) no so
indicadores confiveis dos benefcios da esplenectomia. A esplenectomia raramente
resulta em remisso estendida, porm valiosa como medida poupadora de
prednisona. Depois que este procedimento realizado, a administrao de uma baixa
dose de prednisona (5 a 10 mg/dia) pode estabilizar a concentrao de hemoglobina.
A azatioprina, que um agente imunossupressor, ou a ciclofosfamida podem
ser utilizadas como alternativas esplenectomia. No existem evidncias confiveis
que sustentem a preferncia pelo uso de um destes agentes em relao ao outro. Em
casos de pacientes com doena agressiva severa, a ciclosporina tem sido utilizada com
sucesso.
199
O curso de azatioprina deve ser iniciado a uma dosagem de 100 a 200
mg/dia. A contagem sangunea perifrica deve ser monitorada com o intuito de
prevenir uma reticulocitopenia ou neutropenia. O curso de ciclofosfamida iniciado a
uma dosagem de 100 a 200 mg/dia, com monitoramento das contagens sanguneas e
da urina. Entretanto, como a ciclofosfamida pode causar leucemia mieloide aguda ou
sndrome mielodisplsica associadas terapia, seu uso deve ser limitado [ver Leucemia
mielgena crnica e outros distrbios mieloproliferativos].
As doses de azatioprina ou ciclofosfamida precisam ser ajustadas para reduzir
a contagem de leuccitos para aproximadamente 3.000/mm
3
. A melhora geralmente
observada em 3 a 4 semanas. Quando uma resposta obtida, a dose de prednisona
pode ser reduzida, e os nveis de hemoglobina, contagem de reticulcitos e ttulo de
Coombs podem ser monitorados para determinar a terapia mnima necessria. Em
casos de pacientes com doena bastante refratria, pode ser experimentada a terapia
com ciclofosfamida endovenosa nas doses utilizadas no transplante alognico de
medula ssea. Esta abordagem nitidamente mielotxica, e sua utilidade ainda
precisa de confirmaes adicionais. A administrao endovenosa de uma dose alta de
IgG foi utilizada no tratamento da anemia hemoltica autoimune. Em um relato, apenas
1/3 dos pacientes apresentaram uma resposta transiente, sendo necessrias doses
maiores do que aquelas utilizadas em casos de PTT idioptica (isto , 1 g/kg/dia,
durante 5 dias).
200,201

Existem relatos anedticos sobre a utilidade do rituximabe para o tratamento
de casos refratrios e recidivantes.
202,203
Entre estes relatos, h uma srie retrospectiva
envolvendo 11 indivduos, dos quais 8 foram completamente responsivos
administrao de 4 doses de rituximabe, com um tempo mdio de seguimento de 604
dias.
204
Entretanto, foi relatado 1 caso de anemia hemoltica autoimune subsequente
terapia com rituximabe para um distrbio linfoproliferativo.
205

Os pacientes com anemia sintomtica necessitam de uma transfuso de
hemcias, mas o banco de sangue frequentemente relata incompatilidade. Muitos
bancos de sangue executam regularmente o teste de antiglobulina de Coombs direto
nos receptores de hemcias. Um paciente que tenha anticorpos livres no soro exibir
uma reatividade bastante ampla e extensiva contra os painis de doadores de
hemcias e geralmente produzir uma prova cruzada importante incompatvel ao ser
testado com a antiglobulina reagente. Se no forem necessria transfuses para
sustentar as funes cardiorrespiratria e do sistema nervoso central, recomenda-se
uma consulta imediata a um servio de medicina transfusional.
194
inadmissvel deixar
que um paciente morra porque o banco de sangue no possui uma unidade de
hemcias perfeitamente compatvel. Se a transfuso for clinicamente indicada, o
mdico deve administrar as unidades menos incompatveis de sangue disponveis, pois
foi demonstrado que estes pacientes conseguem tolerar bem at mesmo as hemcias
de compatibilidade imperfeita.
206


Hemlise imune iniciada por frmacos
Esta condio frequentemente indistinguvel da anemia hemoltica
autoimune. Existem 2 variantes: o tipo hapteno e a hemlise resultante da alterao
de um antgeno de membrana.
207


Tipo hapteno. Frmacos como as penicilinas e ciclosporinas ligam-se
firmemente membrana do eritrcito. Nas raras circunstncias em que dosagens
macias de frmaco (p. ex., mais de 10 x 10
6
unidades/dia de penicilina) so
necessrias, um frmaco acoplado a uma protena pode atuar como hapteno e
deflagrar uma resposta imune. Um anticorpo IgG que parece ser dirigido contra o
complexo frmaco-hemcia produzido.
208,209
Isto leva obteno de um resultado
positivo no teste de Coombs direto com reagente anti-IgG, bem como a um resultado
negativo com o uso de um reagente anti-C3d. Quando o curso de um frmaco agressor
interrompido, a hemlise cessa em poucos dias. Em contraste, o frmaco pode ligar-
se de modo frouxo e produzir um neoantgeno que gera a resposta imune.
207
Nesta
situao, o resultado do teste de Coombs direto com reagente anti-C3d geralmente
positivo, enquanto o resultado do teste realizado com reagente anti-IgG pode ser
negativo.
Se o soro do paciente for testado contra clulas normais (ou seja, se o teste
de Coombs indireto for usado), no ocorrer nenhuma reao, a menos que o frmaco
agressor e uma fonte de complemento sejam adicionados primeiro s hemcias
normais. Suspender ou trocar o frmaco uma ao efetiva para eliminar a hemlise,
pois o anticorpo costuma ser bastante especfico.

Alterao de um antgeno de membrana. Alguns frmacos podem alterar um
antgeno de membrana e, deste modo, estimular a produo de anticorpos IgG que
apresentam reao cruzada com o antgeno nativo. A metildopa constitui o exemplo
clssico de um frmaco que causa anemia hemoltica autoimune. Outros exemplos so
a levodopa, o cido mefenmico e a procainamida. A administrao do frmaco leva
obteno de resultado positivo no teste de Coombs direto com reagentes anti-IgG em
15 a 20% dos pacientes tratados. Contudo, a hemlise observada em menos de 1%
dos casos. O anticorpo eludo parece ser um autoanticorpo IgG clssico dirigido contra
componentes Rh. O mecanismo da hemlise idntico ao da anemia hemoltica
autoimune.
210

H relatos de que um AINH, o diclofenaco de sdio, causa uma anemia
hemoltica aguda devastadora, com evidncias de hemlise intra e extravascular
acompanhada ocasionalmente de choque, insuficincia orgnica e at mesmo
coagulao intravascular disseminada.
211
Os pacientes desenvolvem autoanticorpos
contra as hemcias e anticorpos frmaco-dependentes. Acredita-se que o diclofenaco
de sdio se liga superfcie das hemcias e forma neoantgenos que levam gerao
de autoanticorpos verdadeiros, bem como de anticorpos frmaco-dependentes. O
teste de Coombs direto resulta positivo com o uso de reagentes contra IgG e contra
C3d. Observa-se reatividade adicional de anticorpos com o acrscimo de metablitos
de diclofenaco de sdio obtidos a partir da urina de pacientes tratados com o frmaco.
A terapia consiste na identificao da causa, suspenso do uso de diclofenaco de sdio
e fornecimento de suporte ao paciente durante vrios dias, at o processo cessar.
211


Hemlise tardia de eritrcitos transfundidos
O sangue geralmente tipado apenas para os antgenos ABO e Rh-D. No
entanto, outros antgenos tambm esto presentes nas hemcias. Portanto, um
paciente que recebe transfuses extensivas ao longo de 1 a 2 semanas pode
desenvolver uma resposta de anticorpos contra um ou mais destes outros antgenos.
Os antgenos de Kell, Duffy, Kidd e Rh, alm dos antgenos D, geralmente so os
agentes agressores usuais. Quando o paciente com anticorpos recebe hemcias que
expressam estes antgenos, pode haver uma hemlise autolimitada aguda, na maioria
das vezes extravascular. Os indcios so uma histria de transfuso, esferocitose em
esfregao perifrico, resultado positivo no teste de Coombs direto e aparecimento
recente de um anticorpo no soro do paciente (teste de Coombs indireto positivo). Em
geral, no h necessidade de terapia, porm as transfuses adicionais devem ser
submetidas prova cruzada com o soro do paciente [ver Medicina transfusional].
Problemas similares so encontrados no transplante de medula ssea e outro tecido.
212


Doena da aglutinina fria
A doena da aglutinina fria apresenta diversas variantes. Uma variante rara
afeta adultos jovens e geralmente ocorre aps a infeco por M. pneumoniae ou a
mononucleose infecciosa, embora tambm haja relatos de vrios casos associados
malria falcpara crnica. Uma variante mais comum acomete indivduos com idade
em torno de 60 anos e pode estar presente como doena da aglutinina fria idioptica,
como um prdromo de um distrbio linfoproliferativo ou imunoproliferativo, ou
associada a um distrbio linfoproliferativo j estabelecido.
213


Patofisiologia. Em termos de sorologia, a doena da aglutinina fria
caracterizada por ttulos elevados de aglutininas IgM (> 1:1.000 e geralmente >
1:10.000) no soro. Estes anticorpos so ativos em seu mximo a 4 C, capazes de ativar
a sequncia do complemento e dirigidos contra antgenos polissacardicos.
Provavelmente, a IgM reage com os eritrcitos circulantes no sangue resfriado junto
ao nariz, orelhas e queixo, onde fixa o complemento e, em seguida, se dissocia das
hemcias quando estas atingem reas mais quentes do corpo.
Na variedade ps-infecciosa deste distrbio, a aglutinina fria IgM oligoclonal
e de curta durao. Ao contrrio, a IgM monoclonal na doena da aglutinina fria
idioptica crnica ou nos casos associados macroglobulinemia de Waldenstrm,
leucemia linfoctica crnica ou outros linfomas. A IgM contm predominantemente
cadeias leves lmbda em pacientes com doena da aglutinina fria idioptica ou
macroglobulinemia de Waldenstrm. Em pacientes com linfoma, todavia, a IgM
contm sobretudo cadeias leves capa. Ocasionalmente, a aglutinina fria IgM
detectvel como um pico de protena M na eletroforese de protenas sricas [ver
Leucemia linfoide crnica e distrbios de plasmcitos].
Na variante ps-Mycoplasma, os micoplasmas parecem ligar-se superfcie
das hemcias no stio de antgeno I. Esta interao receptor-ligante resulta na
apresentao do antgeno I sob a forma imunognica.
214
Listeria monocytogenes
contm antgeno I,
213
e isto sustenta ainda mais a ideia de que alguns agentes
infecciosos estimulam as aglutininas frias de ocorrncia natural, assim como causam a
doena da aglutinina fria ps-infecciosa.

Diagnstico. A sndrome clnica da doena da aglutinina fria bastante
varivel. Os pacientes ocasionalmente mostram apenas baixos ttulos de aglutininas
frias e no exibem outros sintomas nem apresentam histria de pneumonia recente.
Em pacientes com anemia hemoltica autoimune quente-e-fria, a hemlise associada
tende a ser severa e crnica. As hemcias destes pacientes so recobertas com IgG e
componentes do complemento, enquanto o soro contm ttulos relativamente baixos
de aglutininas frias que atuam a 30 C e, talvez, inclusive, a temperaturas de at 37 C.
O diagnstico sugerido pela deteco de anemia hemoltica acompanhada
de sinais e sintomas acrais. Pode ser difcil extrair sangue, e as hemcias podem estar
visivelmente aglutinadas dentro de uma seringa fria e no esfregao sanguneo. Os
contadores de clulas automticos podem contar as hemcias aglutinadas como
clulas nicas e, assim, relatar valores absurdamente altos de VCM e CHCM.
Geralmente, o laboratrio detecta uma aglutinina fria amplamente ativa. O teste de
Coombs direto resulta positivo com o uso de reagentes anticomplemento, porm
menos frequentemente resulta positivo com anti-IgG.
Os achados que sustentam o diagnstico de doena da aglutinina fria
idioptica incluem um ttulo elevado de aglutinina fria IgM acompanhado de ampla
reatividade trmica
193
e especificidade para I (reao com eritrcitos de adultos, mas
ausncia de reao com eritrcitos de cordo), composio puramente de cadeias
leves capa, elevao ocasional dos nveis sricos de IgM absolutos e padro de
protena M na eletroforese de protenas sricas. A investigao deve ser voltada para a
descoberta de um possvel linfoma ou outro distrbio subjacente nestes pacientes. Ao
contrrio, as aglutininas frias da mononucleose ps-infecciosa e ps-Mycoplasma so
policlonais. O anticorpo associado mononucleose ps-infecciosa costuma ser dirigido
contra os antgenos I (hemcias de cordo).

Tratamento. As variantes ps-Mycoplasma ou mononucleose ps-infecciosa
geralmente so brandas e autolimitadas e no requerem tratamento especfico. Os
pacientes com a variedade idioptica e que apresentam sintomas acrais devem mudar
o estilo de vida, seja mudando-se para uma regio de clima mais quente ou mantendo
as orelhas, nariz, mos e ps cobertos durante os perodos de frio. Tipicamente, os
pacientes apresentam uma anemia crnica branda a moderada.
215
Os pacientes
severamente anmicos podem necessitar de transfuses de hemcias concentradas.
Nestes casos, o sangue precisa passar por uma cuidadosa prova cruzada e ser aquecido
para minimizar a aglutinao a frio.
A esplenectomia e o uso de corticosteroides em geral no proporcionam
benefcios em termos de controle da hemlise associada doena da aglutinina fria.
Provavelmente, as clulas recobertas com complemento so substancialmente
removidas pelos macrfagos hepticos, em vez dos macrfagos esplnicos, e as clulas
produtoras de IgM so relativamente insensveis aos efeitos dos corticosteroides. Em
alguns casos, entretanto, altas doses de corticosteroides (p. ex., 100 mg/dia de
prednisona) resultam em diminuio da taxa hemoltica em pacientes com ttulos
relativamente baixos de aglutininas frias. Na variante relativamente rara produzida
pelas aglutininas frias IgG, o uso de corticosteroides e a esplenectomia podem ser
benficos. O uso de penicilamina ou outros agentes redutores contendo grupos
sulfidrila no promove benefcios. Respostas satisfatrias ocasionalmente so obtidas
com o uso de clorambucil em doses de 4 a 6 mg/dia. A transfuso de troca e a
plasmafrese parecem ser as terapias lgicas para a doena aguda, porm estudos
clnicos adicionais so necessrios para avaliar estas tcnicas. Foi relatado que a
administrao de interferon-alfa (3 x 10
6
U/m
2
, 3 vezes/semana) produz uma queda
impressionante nos ttulos de aglutinina fria, com diminuio dos nveis sricos de
protena monoclonal IgM e dos sintomas acrais ao longo de um perodo de 1 ms.
193
O
tratamento com rituximabe nas doses utilizadas para tratamento do linfoma no
Hodgkin tem sido benfico,
216,217
sendo que a ciclofosfamida e a fludarabina tambm
tm sido utilizadas.
215


Hemoglobinria paroxstica fria
Os pacientes que sofrem do raro distrbio de hemoglobinria paroxstica fria,
mais comum em crianas, apresentam sinais e sintomas de hemlise intravascular. A
hemlise est associada presena de anticorpos IgG no soro, os quais so dirigidos
contra o sistema P de hemcias. O anticorpo IgG mais bem demonstrado por meio
do teste de Donath-Landsteiner. O soro misturado s clulas sanguneas do prprio
paciente ou de um indivduo normal. A mistura resfriada a 4 C. Se o anticorpo IgG
associado a este distrbio estiver presente, ocorre hemlise aps o aquecimento a 37
C. Antigamente, a hemoglobinria paroxstica fria em geral era vista como uma
complicao da sfilis. Contudo, recentemente, a condio foi observada associada a
infeces virais e ao linfoma no Hodgkin.
218
Embora a doena possa ser agudamente
severa, comum haver resoluo espontnea em crianas.
215
O tratamento inclui a
evitao do frio. A terapia imunossupressora tambm adotada.
215


Hiperesplenismo
Os distrbios hiperesplnicos constituem um grupo diverso de condies
clnicas que compartilham aspectos comuns de esplenomegalia e hemlise. A
ampliao esplnica e a hemlise ocorrem em muitos distrbios, entre os quais:
cirrose heptica com esplenomegalia congestiva, doena de Gaucher, linfoma,
distrbios do tecido conectivo, sndrome de Felty, sarcoidose, tuberculose e outras
doenas infecciosas.

Patofisiologia
A estrutura nica do bao responsvel por vrios dos aspectos
patofisiolgicos do hiperesplenismo. As arterolas esplnicas possuem alguns ramos
diretos que levam aos sinusoides, porm a maioria das arterolas terminais se abre nos
cordes esplnicos. As clulas sanguneas seguem dos cordes para a polpa atravs de
fendas existentes nas paredes sinusais. As dimenses destas fendas so de
aproximadamente 1 x 3 mcm.
219
As clulas sanguneas precisam se espremer atravs
dos espaos longitudinais, que so revestidos por fibras reticulares, bem como entre as
clulas adventcias localizadas fora do seio. Os macrfagos e as clulas endoteliais
revestem o interior do seio. Contatos ntimos repetidos ocorrem entre as clulas
sanguneas e estes macrfagos.
No bao, o fluxo sanguneo lento. O pH e o nvel de tenso de oxignio nos
eritrcitos diminuem, h consumo de glicose e o metabolismo celular
comprometido. O hematcrito pode aumentar, elevando ainda mais a viscosidade e a
resistncia ao fluxo. Em consequncia, as clulas sanguneas so expostas a estresses
metablicos e mecnicos na presena dos macrfagos e de outros leuccitos capazes
de reconhecer danos membrana celular. Conforme os eritrcitos envelhecem, os
fagcitos removem as reas defeituosas de suas superfcies, transformando os
eritrcitos bicncavos em esfercitos rgidos ou em fragmentos de hemcias. Estas
partculas so posteriormente capturadas e removidas pelo sistema reticuloendotelial.
Um bao grande possui um fluxo sanguneo maior do que normal e expe uma
proporo inusitadamente ampla de clulas sanguneas s suas atividades
selecionadoras. Desta forma, no hiperesplenismo, o problema essencialmente
quantitativo. Pode haver um crculo vicioso em pacientes que sofrem de hemlise,
porque a prpria hemlise pode causar a esplenomegalia.

Diagnstico
Se o bao no for apalpvel, mas a situao clnica for fortemente sugestiva
de esplenomegalia, pode ser til realizar anlises de ultrassonografia ou tomografia
computadorizada. Como outras clulas sanguneas, alm dos eritrcitos, sofrem os
efeitos de um bao grande, o paciente pode desenvolver pancitopenia. A menos que a
doena subjacente envolva especificamente a medula ssea, a medula dos pacientes
com hiperesplenismo geralmente hiperplsica, devido rpida regenerao de todas
as linhagens celulares afetadas. O esfregao de sangue perifrico no diagnstico de
hiperesplenismo.

Tratamento
Se o hiperesplenismo estiver produzindo complicaes clinicamente
significativas e a terapia para a doena primria do paciente no promover o colapso
do bao, pode ser necessrio realizar uma esplenectomia. Entretanto, a anemia no
necessariamente atribuvel ao hiperesplenismo, seja qual for o tamanho do bao. A
hemodiluio outro mecanismo possvel. Pacientes com esplenomegalia macia,
cujos valores de hematcrito e de hemoglobina sejam muito baixos, podem apresentar
uma massa de hemcias normal, demonstrvel via avaliao pela tcnica do 51Cr.
comum a esplenomegalia macia estar associada a um aumento do volume plasmtico
que resulta em uma notvel hemodiluio. Alm disso, baos significativamente
ampliados podem conter um pool de eritrcitos que constitui at 25% da massa total
de hemcias em contraste com os baos normais, que no possuem este pool de
hemcias. Em pacientes com esplenomegalia que apresentam uma diminuio real da
massa de eritrcitos, a doena subjacente pode atuar reduzindo a produo de
hemcias por meio da supresso da produo de eritropoetina, em vez da destruio
acelerada. Sendo assim, prudente determinar a massa de hemcias antes de
estabelecer o diagnstico de hiperesplenismo.

Frmacos e toxinas como causas de hemlise
Frmacos causadores de ataque oxidativo
Patognese. Dapsona, sulfassalazina, fenacetina, perclorato de sdio,
nitroglicerina, fenazopiridina, primaquina,
130
paraquate e anlogos da vitamina K
podem se inserir na fenda de ligao ao oxignio existente na molcula de
hemoglobina. Ao agirem deste modo, estes compostos conseguem gerar radicais livres
oxidantes, como superxido, radicais hidroxila livres e perxido. Se os mecanismos
redutores de proteo do eritrcitos forem vencidos [Tabela 1], a hemoglobina sofre
oxidao e ocorre formao dos corpsculos de Heinz e de metemoglobina. A
sulfemoglobina tambm produzida pelo ataque oxidativo. A molcula contm 1
tomo de enxofre no anel porfirnico, que confere a cor azul-esverdeada. A fonte de
tomos de enxofre obscura, mas a presena de enxofre no anel do heme o
transforma em um transportador precrio de oxignio.
220
A membrana eritrocitria
tambm pode sofrer ataque oxidativo. As clulas danificadas so removidas junto ao
sistema reticuloendotelial. A hemlise costuma ser (porm, no invarialvemente)
extravascular e possvel observar os corpsculos de Heinz em esfregaos sanguneos
tratados com corante especial. O esfregao tambm pode mostrar as clulas
mordidas, de hemibolha ou em ligao cruzada, que so tipicamente produzidas no
ataque oxidativo aos eritrcitos [Figura 4]. Diversos danos oxidativos aparentemente
fazem com que a hemoglobulina se acumule em um dos lados do eritrcito, deixando
uma hemissombra encerrada junto membrana plasmtica como remanescente. Essas
hemissombras podem ser detectadas no sangue perifrico. Uma destruio oxidativa
severa est associada a nveis aumentados de metemoglobina e diminuio dos
nveis eritrocitrios de GSH. Os nveis de metemoglobina esto aumentados. Uma
concentrao da ordem 1,5 g/dL de metemoglobina ou de 0,5 g/dL de sulfemoglobina
pode produzir o achado fsico de cianose. Em contraste, 5 g/dL de desoxiemoglobina
reduzida so necessrios para produzir uma cianose comparvel.
130

Os nitritos podem oxidar a hemoglobina em metemoglobina.
Consequentemente, o uso recreativo de nitritos de butil ou isobutil como
estimulantes, psicodlicos e afrodisacos tem causado problemas clnicos. Quando
inalados nas quantidades habituais, estes agentes podem produzir um aumento leve a
moderado dos nveis de metemoglobina, elevando os nveis normais de 1 a 2% para
at 20%. Uma inalao ou ingesta mais extensiva destes agentes tem induzido uma
severa metemoglobinemia, caracterizada por nveis de metemoglobina de
aproximadamente 62%. Como a metemoglobina no transporta oxignio, estes nveis
elevados so acompanhados por manifestaes de hipxia tecidual, como cefaleia,
falta de ar, letargia e estupor. O exame fsico revela a ocorrncia de taquicardia,
hipotenso postural e cianose. O sangue venoso tem cor prpura-acastanhada.
221
Se a
condio no for tratada, provavelmente ser fatal.

Diagnstico. O diagnstico baseia-se na histria de exposio a um frmaco
ou outra toxina oxidante, aliada a achados caractersticos no esfregao de sangue
perifrico e nveis elevados de metemoglobina.

Tratamento. O tratamento deve restaurar os nveis normais de
metemoglobina. O tratamento tem incio com a identificao e retirada do agente
agressor. Os pacientes com metemoglobinemia severa devem ser tratados
imediatamente com azul de metileno (1 a 2 mg/kg), cuja infuso feita por via
endovenosa em uma soluo de 1 g/dL, durante 5 minutos. Na presena da enzima
eritrocitria NAPDH-metemoglobina redutase e quantidades adequadas de NADPH
doador de eltrons [Tabela 1], o azul de metileno rapidamente reduzido a azul de
leucometileno. Este produto, por sua vez, reduz rapidamente a metemoglobina a
hemoglobina. A cianose, portanto, revertida, e o paciente deve voltar a apresentar
cor rosada imediatamente aps a infuso. Decorridas vrias horas, todavia, possvel
que o paciente volte a ficar ciantico, provavelmente porque os nitratos liberados a
partir dos tecidos tero reentrado no sangue perifrico neste momento. A
readministrao de azul de metileno a uma dosagem de 1 mg/kg durante 5 minutos
deve restaurar os nveis normais de hemoglobina.
O sucesso da terapia com azul de metileno requer o fornecimento adequado
de NADPH. Os pacientes que apresentam anormalidades envolvendo a via da pentose
fosfato, como deficincia de G6PD, so irresponsivos a esta abordagem e devem
receber transfuses de troca emergenciais.
221
Pacientes com nveis bastante altos de
metemoglobina (pelo menos 60%) ou aqueles cujos esfregaos contm muitas
hemissombras devem ser submetidos transfuso de troca, talvez com
hemodilise.
130,221


Hemlise induzida por chumbo
A exposio ao chumbo resulta em encefalopatia hipertensiva, neuropatia e
anemia hemoltica caracterizada pela presena de um pontilhado basoflico grosseiro
nas hemcias. O mecanismo da hemlise induzida pelo chumbo complexo, porque
este metal exerce diversas aes: bloqueia a sntese de heme e, assim causa acmulo
de protoporfirina nas hemcias; produz deficincia de pirimidina 5-nucleotidase;
222
e
ataca os fosfolipdios da membrana dos eritrcitos, produzindo vazamento de potssio
e interferindo na atividade da ATPase de Na
+
/K
+
. As fontes de exposio do chumbo
incluem tintas, tinturas de cabelo e coberturas esmaltadas de cermica.
223


Diagnstico. A avaliao para deteco de envenenamento com chumbo
envolve a determinao dos nveis de protoporfirina eritrocitria livre (s vezes,
denominados nveis de zinco protoporfirina), que esto aumentados em decorrncia
do bloqueio da ltima etapa da sntese do heme por ao do chumbo. O diagnstico
confirmado pela medida dos nveis de chumbo no sangue e na urina.

Tratamento. Aps a suspenso da exposio ao chumbo, pode-se considerar
o uso de um agente quelante como o edetato de clcio dissdico (CaNa2EDTA). O
tratamento iniciado com 0,5 a 1 g de CaNa2EDTA por via endovenosa, administrados
ao longo de um perodo de 6 a 8 horas. O composto administrado diariamente, por 5
dias.
Aps este curso inicial, so administrados 0,5 g de CaNa2EDTA como bolo
endovenoso ou injeo intramuscular, a cada 2 dias, durante 2 semanas. Neste
perodo, os nveis de chumbo na urina devem ser monitorados. Como alternativa, o
curso inicial de 5 dias de CaNa2EDTA pode ser sucedido pela administrao oral de
penicilamina: 1 g/dia durante os primeiros 7 dias; manuteno do frmaco durante os
prximos 7 dias; e diminuio da dose de 1 g/dia nos ltimos 7 dias do regime, quando
os nveis de chumbo na urina so medidos ao final do dia. Outro estudo recomenda o
fornecimento de 500 mg/dia de penicilamina e a continuidade desta dosagem por 60
dias aps o paciente se tornar assintomtico.
224


Venenos e agentes fsicos como causas de hemlise
Agentes causadores de ataque enzimtico
Os exemplos clssicos de ataque enzimtico so o veneno de cobra ou as
lecitinases clostridiais (p. ex., fosfolipase C). Estas enzimas atacam os fosfolipdios da
bicamada da membrana e produzem fragmentao das hemcias, esferocitose e
hemlise intra e extravascular. Pode haver coagulao disseminada intravascular e
choque. O pronto reconhecimento e tratamento do distrbio primrio so aes
decisivas, bem como a instituio de uma terapia de suporte.
O veneno da aranha marrom, Loxosceles intermedia, libera esfingomielinases
e metaloproteinases que clivam as glicoforinas da membrana dos eritrcitos. Isto, por
sua vez, facilita a ativao do complemento e a lise das hemcias afetadas.
225


Causas fsicas de hemlise
O afogamento com gua fresca ou a administrao endovenosa acidental de
gua estril podem causar hemlise intravascular por lise osmtica. Nestes casos, as
hemcias incham e tornam-se esferoidais. O afogamento com gua salgada pode
induzir hemlise por desidratao de hemcias. As queimaduras causam desnaturao
termoinduzida dos polipeptdeos da membrana eritrocitria, com consequente
hemlise.

Doenas infecciosas causadoras de hemlise
A malria a causa infecciosa mais importante de hemlise. A anemia severa
resultante causa a morte de um grande nmero de gestantes e de crianas com 2 a 5
anos de idade na frica subsaariana. As espcies de Plasmodium, em particular P.
falciparum, paralisam e destroem diretamente as hemcias, porm a anemia consiste
em uma mistura complexa de produo comprometida de hemcias, eritropoese
inefetiva e hemlise de hemcias parasitadas e no parasitadas.
226,227
O diagnstico
estabelecido com base em achados patognomnicos fornecidos pelo esfregao
sanguneo. O tratamento dirigido contra o parasita malrico, com fornecimento de
suporte circulatrio via transfuses de hemcias, quando necessrio [ver Infeces por
protozorios].

Outras causas infecciosas de hemlise. A infeco por M. pneumoniae e a
mononucleose infecciosa podem causar hemlise por aglutininas frias. A infeco por
Haemophilus influenzae do tipo b pode causar hemlise. O principal fator e virulncia
do H. influenzae, o polirribose ribosil fosfato [PRRP em ingls, polyribose ribosyl
phosphate], permite que o organismo escape da fagocitose. Ao ser liberado na
circulao, o PRRP liga-se s hemcias. A ligao de anticorpos anti-PRRP, ento,
resulta na hemlise dependente do complemento.
228
Os pacientes infectados por HIV
ou citomegalovrus podem apresentar anemia hemoltica autoimune (ver
anteriormente).
229

A sepse clostridial pode ser devastadora. O aparecimento de hemoglobina
livre no plasma ou a ocorrncia de hemoglobinria devem ser sugestivas da ocorrncia
desta infeco frequentemente letal. As espcies de Clostridium conseguem crescer de
forma sbita e explosiva. Estes organismos liberam muitas enzimas, incluindo
fosfolipases e proteases, que digerem as hemcias e produzem hemlise intravascular.
Algumas infeces podem causar esplenomegalia e hemlise hiperesplnica.
A meningococcemia ou uma septicemia gram-negativa marcante com frequncia
produzem coagulao intravascular disseminada e hemlise microangioptica.
A babesiose causada por um parasita que invade as hemcias e
transmitido a partir de um roedor-reservatrio pelo mesmo carrapato causador da
doena de Lyme e da erliquiose granuloctica humana. Esta doena vem sendo
diagnosticada com maior frequncia, particularmente em New England, Estados
Unidos. Indivduos imunocomprometidos, como aqueles infectados pelo HIV, so mais
propensos a desenvolver infeces crnicas e severas. O diagnstico estabelecido
com base no exame do esfregao de sangue perifrico, porm os mtodos que
empregam reao em cadeia da polimerase so mais sensveis.
230


Hemlise associada doena heptica
Em pacientes com doena heptica, a anemia mais frequentemente o
resultado de um defeito de produo do que de hemlise, contudo os pacientes
cirrticos podem apresentar esplenomegalia congestiva com hemlise hiperesplnica.
Os macrfagos (com ou sem deficincia de vitamina B12 ou de folato) e as clulas-alvo
(produzidas pela elevao do colesterol) tambm so achados comuns nestes casos.

Anemia acantoctica
A doena heptica severa, incluindo a cirrose alcolica, pode resultar na
formao de hemcias irregularmente espiculadas, conhecidas como acantcitos
(clulas com esporo).
231
Os acantcitos apresentam alteraes de membrana
(proporo diminuda de fosfolipdios em relao ao colesterol)
232
que abreviam seu
tempo de sobrevida e resultam no desenvolvimento de anemia hemoltica.

Outras causas de hemlise
Acmulo de cobre
Em casos raros, a doena de Wilson um distrbio metablico associado
deposio excessiva de cobre detectada pela primeira vez durante um episdio
coincidente de uma dramtica hemlise aguda. Um indcio do diagnstico subjacente
a existncia de insuficincia heptica acompanhada de nveis baixos de fosfatase
alcalina. A liberao de cobre livre no soro e sua entrada subsequente nas hemcias
so consideradas o mecanismo hemoltico subjacente. Alm dos nveis de hexoquinase
dramaticamente afetados, o cobre intracelular parece promover a formao de
radicais de oxignio que reagem e oxidam os componentes da membrana. A
penicilamina pode ser administrada a uma dosagem de 2 a 4 g/dia, por via oral, para
reduzir os nveis de cobre livre, enquanto a troca de plasma pode ser utilizada nos
casos severos.
233
A administrao de 1.000 a 2.000 UI/dia de vitamina E (alfatocoferol),
durante vrios dias, tambm pode ser til, caso um ataque oxidativo represente um
fator importante.

Circulao extracorprea
Os nveis plasmticos de hemoglobina livre aumentam aps a realizao de
um cirurgia de revascularizao miocrdica com circulao extracorprea. Acredita-se
que este aumento seja causado pela ativao da via do complemento, que leva
deposio do complexo de ataque C5b-C9 na superfcie das hemcias.
234


Tratamento Anemia Falciforme
Frmaco
Hidroxiureia (HU): cpsulas em gel slido com 500 mg do princpio ativo Para a
manipulao da preparao lquida para crianas, recomenda-se dissolver a cpsula de
500 mg de HU em 10 ml de gua destilada, obtendo a concentrao de 50 mg/ml, o
que facilita a administrao da dose correta por quilograma de peso.
A estabilidade qumica e funcional do frmaco mantida por aproximadamente 6
meses em temperatura ambiente40. Por tratar-se de um frmaco citotxico,
altamente recomendvel que sejam seguidas as boas prticas de manipulao de
preparaes magistrais e oficinais.
Esquema de administrao
Dose inicial: 15 mg/kg/dia, por via oral, em dose nica. Para o clculo da dose, utiliza-
se o peso real ou o ideal, aquele que for menor.
Dose mxima tolerada (DMT): A DMT no deve ser > 35 mg/kg/dia. Ela definida como
a maior dose capaz de promover a melhora mais proeminente no curso clnico e
laboratorial da doena, sem a ocorrncia de toxicidade hematolgica.
Conduta durante a ocorrncia de toxicidade: A HU deve ser descontinuada at a
recuperao hematolgica, renal, heptica ou gastrointestinal24. A dose de reincio da
teraputica 5 mg/kg menor do que a dose que estava sendo utilizada quando
ocorreu a intoxicao, seguindo os mesmos critrios de controle at a dose mxima
tolerada para cada caso especfico, que poder ser de 20, 25 ou 35 mg/kg/dia.
Tempo de tratamento critrios de interrupo
O tratamento deve ter durao de pelo menos 2 anos e ser mantido por tempo
indeterminado de acordo com a resposta clnica e laboratorial. importante lembrar
que cerca de 25% das pessoas no apresentam resposta satisfatria HU, condio
que determina a suspenso do tratamento.
Benefcios esperados
Abolio ou diminuio dos episdios de dor
Aumento da produo de HbF
Aumento, mesmo que discreto, da concentrao total da Hb
Diminuio dos episdios de sndrome torcica aguda
Diminuio do nmero de hospitalizaes
Diminuio do nmero de transfuses sanguneas
Regresso ou estabilizao de danos em rgos ou tecidos
Melhora do bem-estar e da qualidade de vida e maior sobrevida
MONITORIZAO
Devem ser realizados os seguintes exames basais (antes do incio do tratamento):
hemograma com contagem de plaquetas e reticulcitos para avaliar a possibilidade
de incluso do paciente neste protocolo e a toxicidade da HU;
eletroforese de Hb com dosagem de HbF para avaliar os possveis efeitos benficos
do tratamento;
sorologias para hepatites B e C e para HIV;
dosagem srica de transaminases (AST, ALT) e creatinina;
dosagem de cido rico;
beta-hCG srico.
Para monitorizao laboratorial, devem ser realizados:
hemograma completo e contagem de reticulcitos.
at a dose de manuteno: a cada 2 semanas
aps a dose de manuteno: a cada 4 semanas
creatinina e transaminases (AST e ALT) (consideram-se toxicidade renal quando a
dosagem de creatinina > 50% do valor basal e toxicidade heptica quando o valor de
ALT duas vezes maior do que o limite superior)
at a dose de manuteno: a cada 4 semanas
aps a dose de manuteno: a cada 12 semanas
hemoglobina fetal (ver Tabela 1)
at a dose de manuteno: a cada 8 semanas
aps a dose de manuteno: a cada 24 semanas
Devido aos possveis efeitos adversos, a relao entre risco e benefcio deve ser
cuidadosamente avaliada nos seguintes casos:
uricosria o uso de HU pode aumentar os nveis sricos de cido rico. Nveis
basais acima do limite normal devem ser monitorizados mensalmente;
cido flico o uso de HU produz macrocitose, dificultando a suspeita laboratorial de
deficincia de cido flico. Desta forma, recomendado o emprego profiltico
concomitante de 5 mg/dia de cido flico, 3 vezes por semana. Cabe ressaltar que a
deficincia de cido flico aumenta o risco de defeitos congnitos, especialmente
fechamento do tubo neural;
interaes medicamentosas no h estudos adequados sobre interao entre HU e
outros frmacos. Portanto, seu uso concomitante com outros medicamentos,
principalmente com os que tambm podem produzir depresso da medula ssea, deve
ser cuidadosamente monitorizado;
sorologia positiva para HIV a associao de HU com os antirretrovirais didanosina e
estavudina est contraindicada;
sorologia positiva para hepatites B e C as provas de funo heptica devem ser
monitorizadas mensalmente durante o uso da HU. No caso de insuficincia heptica,
no h recomendao de ajuste da dose. O uso de HU pode diminuir os efeitos
colaterais provocados por frmacos antivirais usados no tratamento das hepatites;
insuficincia renal embora poucos estudos tenham avaliado o uso de HU em
pacientes com insuficincia renal, recomenda-se o ajuste da dose conforme o valor de
depurao da creatinina: de 10-50 ml/min, administrar 50% da dose; < 10 ml/min,
administrar 20% da dose.
recomendvel a avaliao em conjunto com o nefrologista. Pacientes em
hemodilise devem receber HU aps o procedimento;
medidas antropomtricas peso, altura e permetro ceflico das crianas devem ser
monitorizados a cada 2 semanas durante os 2 primeiros meses de tratamento ou
enquanto a dose estiver sendo ajustada. Quando a criana estiver fazendo uso da dose
de manuteno, a monitorizao deve ser feita a cada ms. De acordo com Tompson e
cols., crianas com idade entre 9 e 17 meses devem realizar testes de desenvolvimento
neuropsicomotor, pois dados no publicados de pesquisas em animais sugerem que
HU pode provocar um efeito deletrio no crescimento e no desenvolvimento cerebral.
Todos os eventos adversos relacionados ao uso de HU devem ser valorizados43, pois
podem contribuir para uma m adeso ao tratamento. O emprego de HU pode ser
mantido na vigncia de efeito adverso leve desde que haja acompanhamento regular
de um especialista, porm a ocorrncia de efeito adverso moderado ou grave exige
suspenso do uso passvel de reintroduo na dependncia do dano causado e da
vontade do usurio.
J foram relatados os seguintes eventos adversos:
neurolgicos letargia, cefaleia, tonturas, desorientao e alucinaes (raramente);
gastrointestinais estomatite, anorexia, nuseas, vmitos, diarreia e constipao;
dermatolgicos erupo maculopapular, eritema facial e perifrico, alopecia,
hiperpigmentao dos anexos (pele e unhas), pele seca, ulcerao da pele ou
agravamento de lcera j existente. lcera isqumica um possvel efeito adverso do
uso crnico de HU. Para pacientes com histria prvia ou atual de lcera isqumica,
no h contraindicao formal; entretanto, em caso de aparecimento de lcera
isqumica sem histria anterior desta complicao, a suspenso do frmaco deve ser
considerada;
renais elevao dos nveis sricos de ureia e creatinina;
heptico elevao das aminotransferases;
reprodutivos oligospermia, azoospermia, efeito teratognico fetal;
hematolgicos mielotoxicidade e hiperesplenismo em crianas;
outros edema, febre, calafrios, mal-estar, astenia.