Laboratorio de Farmacologa I

Determinacin de la ventana biolgica y la dosis efectiva 50 en un sistema simulado

Equipo de trabajo:
Arreola Rendn Mara Elena
Caldera Cruz Enrique
Chirinos Cern Anaisa
Torres Paz Yazmn Estela
Grupo: 06
Fecha de realizacin: 10/02/2011
Fecha de entrega: 17/02/2011

Introduccin
Un problema fundamental en la Farmacologa consiste en
determinar cul dosificacin de un medicamento producir la
accin teraputica deseada sin provocar efectos adversos. Se
acostumbra comparar estas cantidades (dosis y efecto) en
grficas donde se registra el efecto del medicamento en funcin
del logaritmo de la dosis que lo causo, es decir una Curva de
dosis-respuesta es una representacin cuantitativa que expresa
el efecto biolgico en funcin de la concentracin de un
frmaco.

La intensidad del efecto que se designa generalmente es el 50%
de la intensidad mxima. La dosis correspondiente se denomina
dosis efectiva 50 o DE es la que produce un efecto farmacolgico
determinado en el 50% de una poblacin; la dosis mortal media,
dosis letal 50 o DL 50 es la que provoca la muerte en el 50% de
los individuos; este parmetro se toma como ndice de toxicidad
de un frmaco. La curva dosis-efecto se construye graficando en
las ordenadas los Efectos (E) causados en el organismo expuesto
a una substancia qumica y en las abscisas las Dosis (D) a las que
fue expuesto. La curva pasa por el origen del sistema de
coordenadas cartesianas y la pendiente mxima se presenta en
el origen. La pendiente permanece aproximadamente constante
durante un rango amplio de la dosis (cintica de primer orden),
despus la pendiente disminuye con la dosis hasta que se vuelve
cero (cintica de orden cero) y la respuesta adquiere su valor
mximo.

Objetivos
- Establecer la ventana biolgica de tres frmacos mediante el
uso del sistema simulado Software SimCDR ver. 2.0
- Dar tratamiento matemtico a los datos obtenidos a travs
- del sistema simulado haciendo uso de la Ecuacin de Hill y la
Ecuacin de
- Obtener los valores de DE
50
correspondientes a cada frmaco
analizado.
Hiptesis
Al realizar la grfica de porcentaje de efecto contra la dosis, se
obtendr una curva creciente, que presentar un
comportamiento constante al acercarse al Efecto mximo.
Mientras que, al realizar el tratamiento matemtico a los datos
de dosis y porcentaje de efecto obtenidos, usando la Ecuacin de
Linewear-Burk y la Ecuacin de Hill, se obtendrn grficas de
comportamiento lineal. Por otro lado, la Ecuacin de Hill ser la
ms efectiva para determinar el valor de Dosis efectiva 50.
Metodologa
Despus de dar inicio al software SimCDR ver. 2.0 en la casilla de
Frmaco se seleccion cada uno de los frmacos que se usaron
para la simulacin. Enseguida, se seleccionaron el nmero de
dosis (cinco), as como las unidades empleadas para dichas dosis
(mg/Kg) en las casillas correspondientes. Posteriormente, se
llenaron las casillas de Dosis a probar y se oprimi Calcular el %
de efecto.
Para el tratamiento matemtico de los resultados obtenidos, con
el cual se construy las curvas dosis-respuesta de cada uno de
los frmacos analizados y empleando la Ecuacin de Hill y la
Ecuacin de Lineweaver y Burke se obtuvo, de igual manera el
valor de DE
50
para cada frmaco.
Resultados




Frmaco N 1: HALOPERIDOL
A) Uso de la ecuacin de Linewear-Burk para determinar la
Dosis Efectiva 50 y el Efecto mximo del Haloperidol.






Figura 1. Curva dosis-respuesta del Haloperidol usando la
ecuacin de Linewear-Burk.
- DE
50
= mg/kg

B) Uso de la ecuacin de Hill para determinar la Dosis
Efectiva 50 y el Efecto mximo del Haloperidol.







Figura 2. Curva dosis-respuesta del Haloperidol usando la
ecuacin de Hill
- DE
50
= mg/kg
Frmaco N 2: MORFINA
A) Uso de la ecuacin de Linewear-Burk para determinar la
Dosis Efectiva 50 y el Efecto mximo de la Morfina







Figura 3. Curva dosis-respuesta de la Morfina usando la ecuacin
de Linewear-Burk
y = 1.3199x + 0.5111
R = 1
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
-1.5 -1 -0.5 0 0.5 1
l
o
g
(
E
i
/
E
m

x
-
E
i
)


Log D
Curva dosis-respuesta Haloperidol: Ecuacin
de Hill
Series1
Linear
(Series1)
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0 5 10 15
1
/

%
E

1/D
Curva dosis-respuesta Haloperidol:
Linewear-Burk
Series1
Linear
(Series1)
y = 0.0791x + 0.0096
R = 1
0
0.5
1
1.5
0 5 10 15 20
1
/
%
E
f
e
c
t
o

1/Dosis
Curva dosis-respuesta Morfina:
Linewear-Burk
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Determinacin de la ventana biolgica y la dosis efectiva 50 en un sistema simulado

- DE
50
= 8.239 mg/kg

B) Uso de la ecuacin de Hill para determinar la Dosis Efectiva
50 y el Efecto mximo de la Morfina.








Figura 4. Curva dosis-respuesta de la Morfina usando la ecuacin
de Hill
- DE
50
= 7,87 mg/kg
Frmaco N 3: HESPEREDINA
A) Uso de la ecuacin de Linewear-Burk para determinar
la Dosis Efectiva 50 y el Efecto mximo de la Morfina







Figura 5. Curva dosis-respuesta de la Morfina usando la ecuacin
de Linewear-Burk
-

B) Uso de la ecuacin de Hill para determinar la Dosis
Efectiva 50 y el Efecto mximo de la Morfina.








Figura 5. Curva dosis-respuesta de la Hesperedina usando la
ecuacin de Hill

Discusin de Resultados
De acuerdo a las grficas obtenidas a partir del uso de la
Ecuacin de Linerwear-Burk y la Ecuacin de Hill, podemos
observar que, esta ltima proporciona un factor de correlacin
igual a uno, lo cual nos indica que es posible obtener valores de
DE
50
ms confiables.
Conclusin
Los sistemas simulados son una herramienta til para la
cuantificacin de los efectos de frmacos en desarrollo, de los
efectos de frmacos ya comercializados a los cuales se les ha
detectado nuevos mecanismos de accin, etc. As mismo, estos
sistemas, nos permite estudiar mayor diversidad de frmacos sin
recurrir a la experimentacin con animales, lo cual es un objetivo
importante en el progreso de la Farmacologa.
Bibliografa
- Farmacia, Remington, TOMO 1, Editorial Medica
Panamericana, 19
a
edicin, pp. 1034-1039
- Compendio de farmacologa, Litter, Editorial EL ATENEO,
Cuarta Edicin, pp. 62-63
- http://superfund.pharmacy.arizona.edu/toxamb/c2-5-1.html
























y = 1.0002x - 0.8963
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
1
1.5
2
-2 -1 0 1 2 3
l
o
g

(
E
i
/
E
m
a
x
-
E
i
)

log D
y = 0.7174x - 0.9864
R = 1
-3
-2
-1
0
1
2
3
-5 0 5
l
o
g

(
E
i
/
E
m
a
x
-
E
i
)


Log D
Curva dosis-respuesta Hesperedina: Ecuacin de
Hiil
Series1
Series2
Linear (Series1)
Linear (Series2)
y = 0.026x + 0.0571
R = 1
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
-50 0 50 100 150
1
/
%

E
f
e
c
t
o

1/ Dosis
Curva Dosis-respuesta Hesperedina:
Linewear-Burk
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Determinacin de la ventana biolgica y la dosis efectiva 50 en un sistema simulado

ANEXO: Tablas para cada una de las grficas obtenidas
TABLA 1.
Uso de la ecuacin de Linewear-Burk para determinar la Dosis
Efectiva 50 y el Efecto mximo del Haloperidol.

TABLA 2.
Uso de la ecuacin de Hill para determinar la Dosis Efectiva 50 y
el Efecto mximo del Haloperidol.

TABLA 3.
Uso de la ecuacin de Linewear-Burk para determinar la Dosis
Efectiva 50 y el Efecto mximo de la Morfina

TABLA 4.
Uso de la ecuacin de Hill para determinar la Dosis Efectiva 50 y
el Efecto mximo de la Morfina.







TABLA 5.
Uso de la ecuacin de Linewear-Burk para determinar la Dosis
Efectiva 50 y el Efecto mximo del Hesperedina.

TABLA 6.
Uso de la ecuacin de Hill para determinar la Dosis Efectiva 50 y
el Efecto mximo del Hesperedina.

ANEXO: Clculos de Dosis Efectiva 50 y Efecto Mximo.
EJEMPLO: Haloperidol
Ecuacin de Lineweaver-Burk

1
E
=
DE
50
E
max
|
\

|
.
|
1
D
+
1
E
max

y = m x + b
m= 0.0067

()() ()()

Con Emx= 100

()() ()()


Ecuacin de Hill


log
E
i
E
max
E
i
|
\

|
.
|
= hlogDhlog(DE
50
)


m=h= 1.32

1/D X 10.00 3.33 2.00 1.43 0.91 0.50 0.28
1/%
Efecto
y 0.074 0.025 0.018 0.01
5
0.013 0.011 0.01
1
log D log(Ei/Emx-Ei) Emx-Ei Ei/Emx-Ei
-1.000 -0.809 86.56 0.15526802
-0.523 -0.179 60.16 0.66223404
-0.301 0.114 43.49 1.29937917
-0.155 0.307 33.05 2.02571861
0.041 0.566 21.37 3.67945718
0.301 0.908 10.99 8.09918107
0.556 1.245 5.38 17.5873606
log D Dosis
(mg/Kg)
% Efecto 1/D 1/E
-1,200659451 0,063 0,79 15,8730159 1,26582278
-0,801342913 0,158 1,97 6,32911392 0,50761421
-0,397940009 0,4 4,84 2,5 0,20661157
0 1 11,27 1 0,08873114
0,397940009 2,5 24,11 0,4 0,04147657
0,799340549 6,3 44,46 0,15873016 0,02249213
1,198657087 15,8 66,75 0,06329114 0,01498127
1,599883072 39,8 83,49 0,02512563 0,01197748
2 100 92,7 0,01 0,01078749
2,399985056 251,18 96,96 0,00398121 0,01031353
Emax-Ei Ei/Emax-Ei log ( " )
99,21 0,00796291 -2,0989284
98,03 0,02009589 -1,6968928
95,16 0,05086171 -1,2936091
88,73 0,12701454 -0,8961466
75,89 0,31769667 -0,4979873
55,54 0,80050414 -0,0966364
33,25 2,0075188 0,30265962
16,51 5,05693519 0,70388739
7,3 12,6986301 1,10375687
3,04 31,8947368 1,50371902
Log D Dosis (D) % Efecto ( E ) 1/D (X) 1/E (Y)
-2.00 0.01 0.38 100 2.6316
-1.00 0.1 1.93 10 0.5181
0.00 1 9.33 1 0.1072
1.00 10 34.97 0.1 0.0286
2.00 100 73.75 0.01 0.0136
3.00 1000 93.62 0.001 0.0107
4.00 10000 98.71 0.0001 0.0101
4.30 20000 99.21 0.00005 0.0101
Dosis
(D)
% Efecto (
E )
Ei/(Emx-Ei) X= Log D Y=Log
Ei/(Emx-Ei)
0.01 0.38 0.0038145 -2 -2.41856294
0.1 1.93 0.01967982 -1 -1.70597887
1 9.33 0.10290063 0 -0.98758197
10 34.97 0.53775181 1 -0.26941812
100 73.75 2.80952381 2 0.44863272
1000 93.62 14.6739812 3 1.16654796
10000 98.71 76.5193798 4 1.88377144
20000 99.21 125.582278 4.30103 2.09892836